JP2543949B2 - Platinum complex with antitumor activity - Google Patents
Platinum complex with antitumor activityInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は、抗腫瘍作用を有する新規な白金錯体に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Object of the Invention] The present invention relates to a novel platinum complex having an antitumor effect.
従来より、種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有するこ
とが知られており、たとばシスプラチン（B.Rosenberg
et al,Nature222,385,1965）またはマロナート（1,2−
ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（特開昭53-3164
8）などが報告されている。しかしこれら白金錯体の多
くは、腎臓毒性か強く、水に対する溶解度が低い為、製
剤が困難である。It has been conventionally known that various platinum compounds have an antitumor effect, and it is known that tobacco cisplatin (B. Rosenberg
et al, Nature 222 , 385,1965) or malonate (1,2-
Diaminocyclohexane) platinum (II) (JP-A-53-3164)
8) etc. have been reported. However, many of these platinum complexes have strong nephrotoxicity and low solubility in water, and thus are difficult to formulate.
本発明者等はアゼチジン−２−オン−カルボン酸誘導
体が配位した白金錯体が適度な水溶性を有し、腎毒性、
骨髄抑制等の副作用が低く、高い抗腫瘍活性を有する化
合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。The present inventors have found that a platinum complex coordinated with an azetidin-2-one-carboxylic acid derivative has appropriate water solubility, nephrotoxicity,
The inventors have found that the compound has low side effects such as bone marrow suppression and high antitumor activity, and completed the present invention.
本発明は、式 〔式中Ａ及びＢは同一又は異なるNH3、一級アルキル
アミン、二級アルキルアミン、芳香族アミンまたはＡと
Ｂが一緒になってジアミンを示し、Ｒ1は水素原子、置
換基を有してもよい低級アルキル基、ニトリル基または
アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2は水素原子、置換
基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、置換基を有してもよい複素環基、アシル
アミノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、ハロゲン原子またはアラルキル基を示
し、Ｘは単結合、−CH2−， を示す〕 を有する４配位、２価の白金錯体である。The present invention has the formula [Wherein A and B are the same or different NH 3 , primary alkyl amine, secondary alkyl amine, aromatic amine or A and B together represent a diamine, and R 1 is a hydrogen atom or a substituent Is a lower alkyl group, a nitrile group or an alkoxycarbonyl group, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent Represents a heterocyclic group, an acylamino group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a halogen atom or an aralkyl group, X is a single bond, -CH 2- , Is a tetracoordinated and divalent platinum complex.
上記式中 ＡおよびＢの一級アルキルアミンは、たとえばCH3N
H2,C2Ｈ5NH2,C3Ｈ7NH2,iso−Ｃ3Ｈ7NH2,C4Ｈ9NH2,sec−
Ｃ4Ｈ9NH2,tert−Ｃ4Ｈ9NH2があげられる。In the above formula, the primary alkyl amines of A and B are, for example, CH 3 N
H 2, C 2 H 5 NH 2, C 3 H 7 NH 2, iso-C 3 H 7 NH 2, C 4 H 9 NH 2, sec-
C 4 H 9 NH 2, tert -C 4 H 9 NH 2 and the like.
ＡおよびＢの二級アルキルアミンは、たとえば（C
H3）2NH,（Ｃ2Ｈ5）2NH,（Ｃ3Ｈ7）2）NH,（iso−Ｃ3Ｈ
7）2NHがあげられる。Secondary alkyl amines of A and B are, for example, (C
H 3) 2 NH, (C 2 H 5) 2 NH, (C 3 H 7) 2) NH, (iso-C 3 H
7 ) 2 NH can be given.
ＡおよびＢの二級アルキルアミン、たとえば があげられる。Secondary alkyl amines of A and B, for example Is raised.
A,Bが一緒になって示すジアミンは、たとえばＨ2Ｎ
（CH2）NH2,H2Ｎ（CH2）3NH2， Ｈ2NCH2CH（CH3）（CH2）2NH2,H2NCH2Ｃ（Ｃ2Ｈ5）2CH2
NH2 があげられる。A diamine represented by A and B together is, for example, H 2 N
(CH 2) NH 2, H 2 N (CH 2) 3 NH 2, H 2 NCH 2 CH (CH 3) (CH 2) 2 NH 2, H 2 NCH 2 C (C 2 H 5) 2 CH 2
NH 2 Is raised.
Ｒ1の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチルがあげられる。The lower alkyl group for R 1 is, for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert
-Butyl is mentioned.
Ｒ1の低級アルキル基の置換基は、たとえばメトキシ
のような低級アルコキシ；メチルチオのような低級アル
キルチオ；フルオロ、ブロモのようなハロゲンがあげら
れる。Examples of the substituent of the lower alkyl group for R 1 include lower alkoxy such as methoxy; lower alkylthio such as methylthio; and halogen such as fluoro and bromo.
Ｒ1のアルコキシカルボニル基は、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。Examples of the alkoxycarbonyl group for R 1 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Ｒ2の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチルがあげられる。The lower alkyl group for R 2 is, for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert
-Butyl is mentioned.
Ｒ2の低級アルキル基の置換基は、たとえばヒドロキ
シ；トリメチルシリルオキシ、tert−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなシリルオキシ基；メトキシ、メトキ
シメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシ、２−メトキ
シエトキシ、２−メトキシエトキシメトキシのようなア
ルコキシ基；、OPO（OR3）2（式中Ｒ3は、メチル、エチ
ル、プロピルのようなアルキル基またはフェニル、トリ
ルのようなアリール基を示す。）のようなホスホノオキ
シ基;OSO2Ｒ3（式中Ｒ3は、前述したものと同意義を示
す）のようなスルホニルオキシ基;OCOR4（式中Ｒ4は、
Ｃ1〜Ｃ9のアルキル基；メオキシメチル、エトキシメチ
ル、２−メトキシエチルのようなアルコキシアルキル
基；フェノキシメチル、２−フェノキシエチルのような
フェノキシアルキル基；ベンジル、フェネチルのような
アラルキル基またはフェニル、チエニル、フリルのよう
な芳香環基を示す）があげられる。The substituent of the lower alkyl group of R 2 is, for example, hydroxy; a silyloxy group such as trimethylsilyloxy or tert-butyldimethylsilyloxy; methoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy or 2-methoxyethoxymethoxy. Such an alkoxy group; a phosphonooxy group such as OPO (OR 3 ) 2 (wherein R 3 represents an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or an aryl group such as phenyl, tolyl); OSO 2 A sulfonyloxy group such as R 3 (wherein R 3 has the same meaning as described above); OCOR 4 (wherein R 4 is
Alkyl C 1 -C 9; Meokishimechiru, ethoxymethyl, 2-alkoxyalkyl groups such as methoxyethyl; phenoxymethyl, phenoxy alkyl groups such as 2-phenoxyethyl; benzyl, aralkyl or phenyl, such as phenethyl, It represents an aromatic ring group such as thienyl and furyl).
Ｒ2のアリール基は、たとえばフェニル、ナフチルが
あげられる。Examples of the aryl group of R 2 include phenyl and naphthyl.
Ｒ2の複素環基は、たとえばフリル、チエニル、テト
ラゾリルがあげられる。Examples of the heterocyclic group for R 2 include furyl, thienyl and tetrazolyl.
Ｒ2のアリール基および複素環の置換基は、たとえば
メチル、エチル、プロピルのようなアルキル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシのようなアルコキシ基または
フルオロ、クロロ、ブロモのようなハロゲン原子があげ
られる。Examples of the substituent of the aryl group and heterocycle of R 2 include an alkyl group such as methyl, ethyl and propyl; an alkoxy group such as methoxy, ethoxy and propoxy, or a halogen atom such as fluoro, chloro and bromo.
Ｒ2のアシルアミノ基は、たとえばアセチルアミノ、
フェニルアセトアミノまたはフタルイミドがあげられ
る。The acylamino group of R 2 is, for example, acetylamino,
Examples include phenylacetamino or phthalimide.
Ｒ2のアルコキシカルボニル基は、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。Examples of the alkoxycarbonyl group for R 2 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Ｒ2のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシがあげられる。Examples of the alkoxy group of R 2 include methoxy, ethoxy and propoxy.
Ｒ2のアルキルチオ基は、たとえばメチルチオ、エチ
ルチオがあげられる。Examples of the alkylthio group for R 2 include methylthio and ethylthio.
Ｒ2のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素、臭素原
子があげられる。Examples of the halogen atom of R 2 include fluorine, chlorine and bromine atoms.
Ｒ2のアラルキル基は、たとえばベンジル、フェネチ
ルがあげられる。Examples of the aralkyl group of R 2 include benzyl and phenethyl.
好適なA,Bは、NH3，（CH3）2CHNH2,H2Ｎ（CH2）2NH2,
H2Ｎ（CH2）3NH2， Ｎ2NCH2CH（CH3）（CH2）2NH2,H2NCH2Ｃ（Ｃ2Ｈ5）2CH2
NH2， があげられる。Suitable A and B are NH 3 , (CH 3 ) 2 CHNH 2 , H 2 N (CH 2 ) 2 NH 2 ,
H 2 N (CH 2) 3 NH 2, N 2 NCH 2 CH (CH 3) (CH 2) 2 NH 2, H 2 NCH 2 C (C 2 H 5) 2 CH 2
NH 2 , Is raised.
好適なＲ1は、H,CH3,C2Ｈ5,CN,CO2Ｃ2Ｈ5があげられ
る。Suitable R 1 includes H, CH 3 , C 2 H 5 , CN, CO 2 C 2 H 5 .
好適なＲ2はH,CH3,C2Ｈ5，（CH3）2CH−， −CH2（OCH3）,CH3CH（OH）−,CH3CHO（Si（CH3）3）
−， CH3CH（OSi（CH3）2But）−,CH3CH（OPO（OR3）2）− （Ｒ3:CH3,C2Ｈ5,Ph）,CH3CHOR5−（Ｒ5:CH3， −CH2OCH3，−CH2Ｏ（CH2）2OCH3，−CH2OC2Ｈ5）， CH3CHOCOR4−（Ｒ4:CH3,C2Ｈ5−,C3Ｈ7−,C4Ｈ9−， Ｃ5Ｈ11−,C6Ｈ13,C7Ｈ15,C8Ｈ17，−CH2OCH3， −CH2OPh,Ph−,CH2Ph, CH3CH（OSO2Ｒ3）−， −OCH3,Cl,Brがあげられる。Suitable R 2 is H, CH 3, C 2 H 5, (CH 3) 2 CH-, -CH 2 (OCH 3), CH 3 CH (OH) -, CH 3 CHO (Si (CH 3) 3)
-, CH 3 CH (OSi ( CH 3) 2 Bu t) -, CH 3 CH (OPO (OR 3) 2) - (R 3: CH 3, C 2 H 5, Ph), CH 3 CHOR 5 - ( R 5: CH 3, -CH 2 OCH 3, -CH 2 O (CH 2) 2 OCH 3, -CH 2 OC 2 H 5), CH 3 CHOCOR 4 - (R 4: CH 3, C 2 H 5 - , C 3 H 7 -, C 4 H 9 -, C 5 H 11 -, C 6 H 13, C 7 H 15, C 8 H 17, -CH 2 OCH 3, -CH 2 OPh, Ph-, CH 2 Ph, CH 3 CH (OSO 2 R 3 ) -, -OCH 3, Cl, Br and the like.
好適なＸは、単結合、−CH2−，−CH（CH3）−， −Ｃ（CH3）2−があげられる。Suitable X is a single bond, -CH 2 -, - CH ( CH 3) -, -C (CH 3) 2 - and the like.
好適化合物（１）を以下に例示する。 Suitable compound (1) is exemplified below.
上記式中 Ｒ1はH,CO2Etを示す。 In the above formula, R 1 represents H, CO 2 Et.
Ｒ2はH,CH3,OCH3,Cl,Br,を示す。R 2 represents H, CH 3 , OCH 3 , Cl, Br.
Ｒ6はH,Si（CH3）3,Si（CH3）2But,PO（OC2Ｈ5）2 PO（OPh）2,COCH3,COC2Ｈ5,CO（CH2）2CH3， CO（CH2）3CH3,CO（CH2）4CH3,CO（CH2）5CH3， CO（CH2）6CH3,COPh,COCH2OCH3,COCH2OPh, COCH2Ph,CH3,CH2OCH3,CH2Ｏ（CH2）2OCH3， SO2CH3,SO2Phを示す。R 6 is H, Si (CH 3) 3 , Si (CH 3) 2 Bu t, PO (OC 2 H 5) 2 PO (OPh) 2, COCH 3, COC 2 H 5, CO (CH 2) 2 CH 3 , CO (CH 2 ) 3 CH 3 , CO (CH 2 ) 4 CH 3 , CO (CH 2 ) 5 CH 3 , CO (CH 2 ) 6 CH 3 ,, COPh, COCH 2 OCH 3 ,, COCH 2 OPh, COCH 2 Ph, CH 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 O (CH 2 ) 2 OCH 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 Ph are shown.
本発明の化合物は、次のような方法で合成される。 The compound of the present invention is synthesized by the following method.
式中、A,B,R1,R2,Xは前述したものと同意義を示し、
アルカリとはカセイソーダ、カセイカリ、あるいは塩基
性樹脂などを示す。 In the formula, A, B, R 1 , R 2 and X have the same meanings as described above,
Alkali means caustic soda, caustic potash, or basic resin.
（Ａ法） 白金錯体（２）の水溶液又は水懸濁液に当量又はやや
過剰のアゼチジノン誘導体（３）（特開昭56-142259号
公報記載の方法に準じて合成しうる）及び２当量のアル
カリを加え、０℃乃至50℃で20分乃至20日間攪拌したの
ち、析出した結晶を取することにより目的物が得られ
る。目的物が結晶として析出しない場合は反応液を減圧
濃縮し、残留物にアセトン等の反応に関与しない有機溶
媒を加え目的物を結晶せしめるか又は残留物をダイヤイ
オンCHP−20P、セファデックスまたはイオン交換樹脂な
どを用いて精製することにより目的物を得ることが出来
る。(Method A) An equivalent or slightly excessive amount of the azetidinone derivative (3) (which can be synthesized according to the method described in JP-A-56-142259) and 2 equivalents of the platinum complex (2) in an aqueous solution or suspension. The desired product is obtained by adding an alkali and stirring at 0 ° C to 50 ° C for 20 minutes to 20 days, and then collecting the precipitated crystals. If the desired product does not precipitate as crystals, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and an organic solvent that does not participate in the reaction such as acetone is added to the residue to crystallize the desired product or the residue is Diaion CHP-20P, Sephadex or ion. The target product can be obtained by purification using an exchange resin or the like.
（Ｂ法） Ａ法の出発物質（２）をあらかじめカセイソーダのよ
うなアルカリ又はイオン交換樹脂等を用いて（４）の化
合物に変換したのち、アゼチジノンカルボン酸（３）を
反応せしめ（Ａ）法と同様の方法により目的化合物を得
ることが出来る。(Method B) After converting the starting material (2) of Method A into the compound of (4) in advance by using an alkali such as caustic soda or an ion exchange resin, the azetidinonecarboxylic acid (3) is reacted (A). The target compound can be obtained by the same method as described above.
本発明によって得られる化合物は、マウス白血病L121
0に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍作用を有
し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病L1210に対
しても十分有効である。また腎臓毒性、骨髄抑制などの
副作用は弱く、適度な水溶性を有するため、投与が容易
である。The compound obtained by the present invention is a mouse leukemia L121.
Against 0, it has an antitumor effect equivalent to or higher than cisplatin, and is sufficiently effective against cisplatin-resistant mouse leukemia L1210. Moreover, side effects such as renal toxicity and bone marrow suppression are weak, and since it has appropriate water solubility, administration is easy.
本発明に係る白金錯体を制癌剤として投与するに当っ
ては、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。
その投与量は年齢・病状等によっても異なるが、通常成
人１日量10mg乃至数ｇを数回に分けて投与する。When the platinum complex according to the present invention is administered as an anticancer agent, it is usually applied parenterally, for example, as an injection.
Although the dose varies depending on the age, medical condition, etc., the usual adult daily dose is 10 mg to several g in divided doses.
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソア
ゼチジン−４−イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（1.9g）を水（100ml）
に懸濁させ、28℃で一夜攪拌する。この反応液に２当量
のカセイソーダ水に溶解した（3S,4R）−３−（（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（1.3g）の溶液を加
えるとただちに結晶が析出する。結晶取し水洗、乾燥
すると目的化合物（1.6g）が淡黄色粉末として得られ
た。Example 1 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-((R) -1-tert
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2-oxoazetidin-4-yl acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (1.9 g) was added to water (100 ml).
And stir overnight at 28 ° C. The reaction solution was dissolved in 2 equivalents of caustic soda water (3S, 4R) -3-((R)).
-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2
A solution of -oxoazetidin-4-ylacetic acid (1.3 g) was added and crystals immediately precipitated. The crystals were collected, washed with water and dried to obtain the target compound (1.6 g) as a pale yellow powder.
NMR（270MHz,CD3OD）δppm;0.09（3H,s）,0.10（3H,
s）,0.90（9H,s）,1.1〜1.4（2H,m）,1.29（3H,d,J＝6.
5Hz）,1.5〜1.8（2H,m）,1.9〜2.2（2H,m）,2.2〜2.4
（2H,m）,2.45（1H,dd,J＝14,10Hz）,2.57（1H,dd,J＝1
4,5.5Hz）,2.86（1H,dd）,4.09（1H,m）,4.29（1H,m） 実施例２ cis−（trans−（ｄ）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソア
ゼチジン−４−イルアセテート cis−（trans−（ｄ）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（1.9g）より実施例１と
全く同様の反応、処理により目的化合物（1.56g）が得
られた。NMR (270MHz, CD 3 OD) δppm; 0.09 (3H, s), 0.10 (3H,
s), 0.90 (9H, s), 1.1 to 1.4 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.
5Hz), 1.5 to 1.8 (2H, m), 1.9 to 2.2 (2H, m), 2.2 to 2.4
(2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 14,10Hz), 2.57 (1H, dd, J = 1)
4,5.5 Hz), 2.86 (1H, dd), 4.09 (1H, m), 4.29 (1H, m) Example 2 cis- (trans- (d) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ( (3S, 4R) -3-((R) -1-tert
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2-oxoazetidin-4-yl acetate The target compound (1.56 g) was obtained from cis- (trans- (d) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (1.9 g) by the same reaction and treatment as in Example 1.
NMR（270MHz,CD3OD）δppm:0.088（3H,s）,0.095（3
H,s）,0.90（9H,s）,1.1〜1.4（2H,m）,1.23（3H,d,J＝
6.3Hz）,1.5〜1.8（2H,m）,1.9〜2.2（2H,m）,2.2〜2.4
（2H,m）,2.4〜2.7（2H,m）,2.84（1H,dd）,4.01（1H,
m）,4.21（1H,m） 実施例３ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イルアセ
テート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（866mg）の水（30ml）
懸濁液に（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（350m
g）、２当量の1Nカセイソーダ水を加え室温下18日間攪
拌する。反応終了後減圧下濃縮し残留物をCHP-20カラム
で精製（水で溶出）すると目的化合物（100mg）が無色
粉末として得られた。NMR (270MHz, CD 3 OD) δppm: 0.088 (3H, s), 0.095 (3
H, s), 0.90 (9H, s), 1.1 to 1.4 (2H, m), 1.23 (3H, d, J =
6.3Hz), 1.5 to 1.8 (2H, m), 1.9 to 2.2 (2H, m), 2.2 to 2.4
(2H, m), 2.4 to 2.7 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 4.01 (1H,
m), 4.21 (1H, m) Example 3 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-((R) -1-hydroxyethyl) ) -2-Oxoazetidin-4-yl acetate Water (30 ml) of cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (866 mg)
In the suspension, (3S, 4R) -3-((R) -1-hydroxyethyl) -2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (350 m
g) Add 2 equivalents of 1N caustic soda water and stir at room temperature for 18 days. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by CHP-20 column (eluted with water) to obtain the target compound (100 mg) as a colorless powder.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.8〜1.3（4H,m）,1.12（3
H,d,J＝6.2Hz）,1.3〜1.5（2H,m）,1.8〜2.0（2H,m）,
2.1〜2.5（5H,m）,3.48（1H,m）,4.5（1H,m） 実施例４ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−メト
キシメチルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４
−イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（199mg）及び（3S,4R）
−３−（（Ｒ）−１−メトキシルメチルオキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（100mg）より
実施例３と同様の反応，処理により目的化合物（64mg）
が得られた。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.8 to 1.3 (4H, m), 1.12 (3
H, d, J = 6.2Hz), 1.3 to 1.5 (2H, m), 1.8 to 2.0 (2H, m),
2.1 to 2.5 (5H, m), 3.48 (1H, m), 4.5 (1H, m) Example 4 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R ) -3-((R) -1-methoxymethyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4
-Yl acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (199mg) and (3S, 4R)
-3-((R) -1-methoxylmethyloxyethyl)
By the same reaction and treatment as in Example 3 from 2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (100 mg), the target compound (64 mg) was obtained.
was gotten.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.9〜1.1（4H,m）,1.07（3
H,d,J＝6Hz）,1.3〜1.5（2H,m）,1.8〜1.9（2H,m）,2.1
〜2.2（2H,m）,2.35（1H,dd,J＝15,8Hz）,2.41（1H,dd,
J＝15,6Hz）,2.91（1H,dd,J＝5,2Hz）,3.19（3H,s）,3.
76（1H,ddd,J＝8,6,2Hz）,3.95（1H,q,d,J＝6,5Hz） 実施例５ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−（２
−メトキシエトキシメトキシ）エチル）−２−オキソア
ゼチジン−４−イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（166mg）及び（3S,4R）
−３−（（Ｒ）−１−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル）−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（100mg）
より実施例３と同様の反応，処理により目的化合物（83
mg）が得られた。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.9 to 1.1 (4H, m), 1.07 (3
H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.5 (2H, m), 1.8 to 1.9 (2H, m), 2.1
~ 2.2 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 15,8Hz), 2.41 (1H, dd,
J = 15.6Hz), 2.91 (1H, dd, J = 5.2Hz), 3.19 (3H, s), 3.
76 (1H, ddd, J = 8,6,2Hz), 3.95 (1H, q, d, J = 6.5Hz) Example 5 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum ( II) ((3S, 4R) -3-((R) -1- (2
-Methoxyethoxymethoxy) ethyl) -2-oxoazetidin-4-yl acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (166mg) and (3S, 4R)
-3-((R) -1- (2-methoxyethoxy) ethyl) -2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (100 mg)
By the same reaction and treatment as in Example 3, the target compound (83
mg) was obtained.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.8〜1.2（4H,m）,1.07（3
H,d,J＝6.6Hz）,1.3〜1.5（2H,m）,1.7〜1.9（2H,m）,
2.1〜2.2（2H,m）,2.35（1H,dd,J＝15,8Hz）,2.40（1H,
dd,J＝15,6Hz）,2.91（1H,dd,J＝4.4,1.8Hz）,3.19（3
H,s），〜3.45（2H,m），〜3.54（2H,m）,3.75（1H,dt,
J＝2.2,5.8Hz）,3.98（1H,dq） 実施例６ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−ジエ
チルホスホノオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（188mg）及び（3S,4R）
−３−（（Ｒ）−１−ジエチルホスホノオキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（150mg）より
実施例３と同様の反応、処理により目的化合物（27mg）
が得られた。NMR (270 MHz, D 2 O) δppm: 0.8 to 1.2 (4H, m), 1.07 (3
H, d, J = 6.6Hz), 1.3 to 1.5 (2H, m), 1.7 to 1.9 (2H, m),
2.1 ~ 2.2 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 15,8Hz), 2.40 (1H,
dd, J = 15,6Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4,1.8Hz), 3.19 (3
H, s), ~ 3.45 (2H, m), ~ 3.54 (2H, m), 3.75 (1H, dt,
J = 2.2,5.8 Hz), 3.98 (1H, dq) Example 6 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-((R)) -1-Diethylphosphonooxyethyl) -2-oxoazetidine-
4-yl acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (188mg) and (3S, 4R)
-3-((R) -1-diethylphosphonooxyethyl)
From 2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (150 mg), the target compound (27 mg) was obtained by the same reaction and treatment as in Example 3.
was gotten.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.9〜1.2（4H,m）,1.10（4
H,td,J＝7,20Hz）,1.24（3H,d,J＝7Hz）,1.3〜1.5（2H,
m）,1.8〜1.9（2H,m）,2.1〜2.2（2H,m）,2.37（1H,dd,
J＝7,14Hz）,2.42（1H,dd,J＝6,14Hz）,3.02（1H,dd,J
＝2,6Hz）,3.73（1H,quint,J＝7Hz）,3.86（1H,dt,J＝
2,6Hz）,3.9〜4.1（4H,m） 実施例７ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−ジフ
ェニルホスホノオキシエチル）−２−オキソアゼチジン
−４−イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（107mg）及び（3S,4R）
−３（（Ｒ）−１−ジフェニルホスホノオキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸（100mg）より
実施例３と同様の反応、処理により目的化合物（101m
g）が得られた。NMR (270 MHz, D 2 O) δppm: 0.9 to 1.2 (4H, m), 1.10 (4
H, td, J = 7,20Hz), 1.24 (3H, d, J = 7Hz), 1.3 to 1.5 (2H,
m), 1.8 to 1.9 (2H, m), 2.1 to 2.2 (2H, m), 2.37 (1H, dd,
J = 7,14Hz), 2.42 (1H, dd, J = 6,14Hz), 3.02 (1H, dd, J
= 2,6Hz), 3.73 (1H, quint, J = 7Hz), 3.86 (1H, dt, J =
2,6 Hz), 3.9 to 4.1 (4H, m) Example 7 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-((R)- 1-Diphenylphosphonooxyethyl) -2-oxoazetidin-4-yl acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (107 mg) and (3S, 4R)
-3 ((R) -1-diphenylphosphonooxyethyl)
From 2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (100 mg), the desired compound (101 m
g) was obtained.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.8〜1.2（4H,m）,1.27（3
H,d,J＝6Hz）,1.3〜1.5（2H,m）,1.7〜2.0（2H,m）,2.0
〜2.3（2H,m）,2.27（2H,m）,3.00（1H,dd,J＝3,7Hz）,
3.73（1H,dt,J＝2,8Hz）,4.93（1H,m）,7.0〜7.4（10H,
m） 実施例８ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソア
ゼチジン−４−イルカルボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（0.19g）及び（3S,4R）
−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸
（0.13g）より実施例１と同様の反応、処理により目的
化合物（0.16g）が得られた。NMR (270 MHz, D 2 O) δppm: 0.8 to 1.2 (4H, m), 1.27 (3
H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.5 (2H, m), 1.7 to 2.0 (2H, m), 2.0
~ 2.3 (2H, m), 2.27 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 3,7Hz),
3.73 (1H, dt, J = 2,8Hz), 4.93 (1H, m), 7.0 to 7.4 (10H,
m) Example 8 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-((R) -1-tert
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2-oxoazetidin-4-ylcarboxylate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (0.19g) and (3S, 4R)
The target compound (0.16 g) was obtained from -3-((R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (0.13 g) by the same reaction and treatment as in Example 1. Was given.
NMR（270MHz,CD3OD）δppm:0.05（3H,s）,0.09（3H,
s）,0.90（9H,s）,1.1〜1.4（4H,m）,1.29（3H,d,J＝7H
z）,1.5〜1.8（2H,m）,1.95〜2.15（2H,m）,2.2〜2.4
（2H,m）,3.13（1H,t,J＝2Hz）,4.10（1H,d,J＝2Hz）,
4.30（1H,dq,J＝7.2Hz） 実施例９ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4S）−３−（（Ｒ）−１−オク
タノイルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イルカルボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（228mg）を水（10ml）
に懸濁させ26℃で３時間攪拌すると均一溶液となる。こ
の溶液に1Nカセイソーダ水1.05mg及び（3S,4R）−３−
（（Ｒ）−１−オクタノイルオキシエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−カルボン酸（150mg）を加え室温で
1.5時間攪拌する。析出した結晶を取、水洗後アセト
ン、エーテルで洗浄すると目的化合物（84mg）が得られ
た。更に液及び水洗液を室温下２日間放置すると結晶
が析出する。析出した結晶を取、水洗、アセトン、エ
ーテルで洗浄すると目的化合物（12mg）が得られた。NMR (270MHz, CD 3 OD) δppm: 0.05 (3H, s), 0.09 (3H,
s), 0.90 (9H, s), 1.1 to 1.4 (4H, m), 1.29 (3H, d, J = 7H
z), 1.5 to 1.8 (2H, m), 1.95 to 2.15 (2H, m), 2.2 to 2.4
(2H, m), 3.13 (1H, t, J = 2Hz), 4.10 (1H, d, J = 2Hz),
4.30 (1H, dq, J = 7.2Hz) Example 9 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4S) -3-((R) -1- Octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-
Ilcarboxylate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (228 mg) was added to water (10 ml).
And then stirred at 26 ° C for 3 hours to form a uniform solution. 1.05 mg of 1N caustic soda water and (3S, 4R) -3-
((R) -1-Octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (150 mg) was added at room temperature.
Stir for 1.5 hours. The precipitated crystals were washed with water and then with acetone and ether to obtain the target compound (84 mg). Further, when the solution and the washing solution are left at room temperature for 2 days, crystals are precipitated. The precipitated crystals were washed with water, acetone and ether to obtain the target compound (12 mg).
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.65（3H,t,J＝6Hz）,0.8-
1.15（12H,m）,1,17（3H,d,J＝6Hz）,1.3-1.5（4H,m）,
1.7-1.85（2H,d,like）,1.95-2.1（2H,m）,2.1-2.3（2
H,m）,3.20（1H,t,J＝3Hz）,3.95（1H,d,J＝3Hz）,5.05
-5.2（1H,m） 実施例10 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4S）−３−（１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イルカル
ボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（594mg）及び（3S,4S）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソ
アゼチジン−４−カルボン酸（218mg）より実施例３と
同様の反応、処理により目的化合物（186mg）が得られ
た。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.65 (3H, t, J = 6Hz), 0.8-
1.15 (12H, m), 1,17 (3H, d, J = 6Hz), 1.3-1.5 (4H, m),
1.7-1.85 (2H, d, like), 1.95-2.1 (2H, m), 2.1-2.3 (2
H, m), 3.20 (1H, t, J = 3Hz), 3.95 (1H, d, J = 3Hz), 5.05
-5.2 (1H, m) Example 10 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4S) -3- (1- (R) -hydroxyethyl)- 2-oxoazetidin-4-ylcarboxylate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (594mg) and (3S, 4S)
The target compound (186 mg) was obtained from -3-((R) -1-hydroxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (218 mg) by the same reaction and treatment as in Example 3.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.9〜1.2（4H,m）,1.10（3
H,d,J＝7Hz）,1.3〜1.5（2H,m）,1.7〜2.0（2H,m）,2.1
〜2.3（2H,m）,3.02（1H,dd,J＝3.4Hz）,3.85（1H,d,J
＝3Hz）,4.04（1H,dq,J＝4,7Hz） 実施例11 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（4S）−２−オキソアゼチジン−４−イ
ルカルボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（735mg）の水懸濁液（5
0ml）に（4S）−２−オキソアゼチジン−４−イルカル
ボン酸（230mg）及び1Nカセイソーダ水溶液（1.8ml）を
加え４日間28℃で攪拌する。反応液を減圧下濃縮した後
アセトンを加え析出した結晶を取する。少量の水、ア
セトンで洗浄したのち減圧下乾燥すると目的化合物（19
5mg）が得られた。NMR (270 MHz, D 2 O) δppm: 0.9 to 1.2 (4H, m), 1.10 (3
H, d, J = 7Hz), 1.3 to 1.5 (2H, m), 1.7 to 2.0 (2H, m), 2.1
~ 2.3 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 3.4Hz), 3.85 (1H, d, J
= 3 Hz), 4.04 (1H, dq, J = 4,7 Hz) Example 11 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) (4S) -2-oxoazetidin-4-yl Carboxylate A suspension of cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (735 mg) in water (5
(4S) -2-oxoazetidin-4-ylcarboxylic acid (230 mg) and 1N aqueous caustic soda solution (1.8 ml) are added to 0 ml) and the mixture is stirred at 28 ° C. for 4 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, acetone is added, and the precipitated crystals are collected. After washing with a small amount of water and acetone and drying under reduced pressure, the target compound (19
5 mg) was obtained.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.9〜1.2（4H,m）,1.3〜1.
5（2H,m）,1.8〜2.0（2H,m）,2.1〜2.3（2H,m）,2.43
（1H,dd,J＝4.0,17.1Hz）,2,52（1H,dd,J＝6.6,17.2H
z）,3.58（1H,dd,J＝4.4,6.6Hz） 実施例12 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4R）−３−（（Ｒ）−１−オク
タノイルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イルアセテート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（579mg）と（3S,4R）−
３−（（Ｒ）−オクタノイルオキシエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル酢酸（400mg）を実施例３と同
様の反応、処理すると目的化合物（100mg）が得られ
た。NMR (270 MHz, D 2 O) δppm: 0.9 to 1.2 (4H, m), 1.3 to 1.
5 (2H, m), 1.8 to 2.0 (2H, m), 2.1 to 2.3 (2H, m), 2.43
(1H, dd, J = 4.0,17.1Hz), 2,52 (1H, dd, J = 6.6,17.2H
z), 3.58 (1H, dd, J = 4.4,6.6Hz) Example 12 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4R) -3-(( R) -1-Octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-
Il acetate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) dinitrate (579 mg) and (3S, 4R)-
3-((R) -Octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidin-4-ylacetic acid (400 mg) was treated and treated in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound (100 mg).
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.68（3H,t,J＝7Hz）,0.8-
1.2（10H,m）,1.14（3H,d,J＝6Hz）,1.25-1.5（4H,m）,
1.7-2.0（2H,m）,2.1-2.3（2H,m）,2.40（2H,d,J＝7.5H
z）,3.03（1H,dd,J＝4,2Hz）,3.86（1H,dt,J＝2,7.5H
z）,5.08（1H,dq,J＝4Hz） 実施例13 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4S）−３−（（Ｒ）−１−ヘキ
サノイルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イルカルボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）ジハイドロキシ白金（II）（274mg）と（3S,4S）−
３−（（Ｒ）−１−ヘキサノイルオキシエチル）−２−
オキソアゼチジン−４−カルボン酸（218mg）を実施例
９と同様の反応、処理すると目的化合物（100mg）が得
られた。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.68 (3H, t, J = 7Hz), 0.8-
1.2 (10H, m), 1.14 (3H, d, J = 6Hz), 1.25-1.5 (4H, m),
1.7-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 7.5H
z), 3.03 (1H, dd, J = 4,2Hz), 3.86 (1H, dt, J = 2,7.5H
z), 5.08 (1H, dq, J = 4Hz) Example 13 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4S) -3-((R)- 1-hexanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-
Ilcarboxylate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) dihydroxyplatinum (II) (274 mg) and (3S, 4S)-
3-((R) -1-hexanoyloxyethyl) -2-
When oxoazetidine-4-carboxylic acid (218 mg) was treated and treated in the same manner as in Example 9, the desired compound (100 mg) was obtained.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.68（3H,t,J＝7Hz）,0.8-
1.25（8H,m）,1.18（3H,d,J＝6.4Hz）,1.3-1.5（4H,
m）,1.75-1.95（2H,m）,1.95-2.05（2H,m）,2.1-2.35
（2H,m）,3.21（1H,dd,J＝3.7,2.5Hz）,3.97（1H,d,J＝
2.5Hz）,5.13（1H,dq,J＝3.7,6.4Hz） 実施例14 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4S）−３−（（Ｒ）−１−ブタ
ノイルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イ
ルカルボキシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）ジハイドロキシ白金（II）（210mg）と（3S,4S）−
３−（（Ｒ）−１−ブタノイルオキシエチル）−２−オ
キソアゼチジン−４−カルボン酸（150mg）を実施例９
と同様の反応、処理すると目的化合物（100mg）が得ら
れた。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.68 (3H, t, J = 7Hz), 0.8-
1.25 (8H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.3-1.5 (4H,
m), 1.75-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.1-2.35
(2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 3.7,2.5Hz), 3.97 (1H, d, J =
2.5Hz), 5.13 (1H, dq, J = 3.7,6.4Hz) Example 14 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4S) -3- ( (R) -1-Butanoyloxyethyl) -2-oxoazetidin-4-ylcarboxylate cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) dihydroxyplatinum (II) (210 mg) and (3S, 4S)-
3-((R) -1-butanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (150 mg) was used in Example 9.
The target compound (100 mg) was obtained by the similar reaction and treatment.
NMR（270MHz,D2Ｏ）δppm:0.71（3H,t,J＝7.5Hz）,0.
85-1.15（4H,m）,1.18（3H,d,J＝6.6Hz）,1.35-1.4（2
H,m）,1.3-1.5（2H,m）,1.75-1.85（2H,m）,1.95-2.05
（2H,m）,2.1-2.3（2H,m）,3.21（1H,dd,J＝3.6,2.3H
z）,3.96（1H,d,J＝2.3Hz）,5.14（1H,dq,J＝3.6,6.6H
z） 実施例15 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（（3S,4S）−３−（（Ｒ）−１−オク
タノイルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イルカルボキシレート cis−（cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（I
I）ジナイトレート（300mg）と（3S,4S）−３−
（（Ｒ）−１−オクタノイルオキシエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−カルボン酸（197mg）を実施例９と
同様の反応、処理すると目的化合物（40mg）が得られ
た。NMR (270MHz, D 2 O) δppm: 0.71 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.
85-1.15 (4H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.35-1.4 (2
H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05
(2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 3.6,2.3H
z), 3.96 (1H, d, J = 2.3Hz), 5.14 (1H, dq, J = 3.6,6.6H
z) Example 15 cis- (trans- (1) -1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) ((3S, 4S) -3-((R) -1-octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine -4-
Ilcarboxylate cis- (cis-1,2-diaminocyclohexane) platinum (I
I) Dinitrate (300mg) and (3S, 4S) -3-
When ((R) -1-octanoyloxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (197 mg) was treated and treated in the same manner as in Example 9, the target compound (40 mg) was obtained.
NMR（270MHz,CD3OD）δppm:0.90（3H,t,7Hz）,1.25-
1.45（10H,m）,1.39（3H,d,J＝6.6Hz）,1.55-1.75（4H,
m）,1.75-1.9（4H,m）,2.25-2.4（2H,m）,2.6-2.7（2H,
m）,3.42（1H,dd,J＝4.7,2.5Hz）,3.99（1H,d,J＝2.5H
z）,5.31（1H,dq,J＝4.7,6.6Hz） 参考例 （3S,4S）−３−（8R）−１−ヒドロキシエチル）−
２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸 （3S,4S）−３−（2,4−ジメトキシベンジル）−３−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼチ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（テトラヘドロ
ン46 1795頁（1984年）記載の方法で合成、14g）アセト
ニトリル（420ml）水（420ml）の混合溶媒に溶解し、過
硫酸カリ（66.1g）、燐酸二カリ（23.3g）を加え60分間
70℃に加熱攪拌する。反応終了後不溶物を去し、母液
を減圧下濃縮する。残留物を酢酸エチルで抽出、食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶剤を留
去し、残留物をシリカゲルカラムで分画精製すると３−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン−４−カルボン酸ベンジルエステル（6.1g）が得られ
た。NMR (270MHz, CD 3 OD) δppm: 0.90 (3H, t, 7Hz), 1.25-
1.45 (10H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.55-1.75 (4H,
m), 1.75-1.9 (4H, m), 2.25-2.4 (2H, m), 2.6-2.7 (2H,
m), 3.42 (1H, dd, J = 4.7,2.5Hz), 3.99 (1H, d, J = 2.5H
z), 5.31 (1H, dq, J = 4.7,6.6Hz) Reference example (3S, 4S) -3- (8R) -1-hydroxyethyl)-
2-oxoazetidine-4-carboxylic acid (3S, 4S) -3- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-
((R) -1-hydroxyethyl) -2-oxoazetidine-4-carboxylic acid benzyl ester (synthesized by the method described in tetrahedron 46 page 1795 (1984), 14 g) acetonitrile (420 ml) water (420 ml) mixed solvent Dissolve in, add potassium persulfate (66.1g), dipotassium phosphate (23.3g) and add for 60 minutes
Heat and stir to 70 ° C. After completion of the reaction, the insoluble matter is removed and the mother liquor is concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was fractionated and purified by a silica gel column.
((R) -1-hydroxyethyl) azetidin-2-one-4-carboxylic acid benzyl ester (6.1 g) was obtained.
NMR（60MHz,CDCl3）δppm:1.26（3H,d,J＝6.0Hz）,3.
19〜3.45（2H,m）,3.93〜4.49（1H,m）,4.30（1H,d,J＝
3.0Hz）,5.17（2H,s）,6.88（1H,s）,7.33（5H,s） 上記エステル（500mg）をメタノール（5ml）に溶解
し、10％−パラジウム炭素（100mg）とともに室温下２
時間、水添した。反応後、不溶物を去し、溶媒を留去
すると標記化合物（310mg）が無色油状物として得られ
た。NMR (60MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.26 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.
19 to 3.45 (2H, m), 3.93 to 4.49 (1H, m), 4.30 (1H, d, J =
3.0Hz), 5.17 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.33 (5H, s) The above ester (500mg) was dissolved in methanol (5ml) and 10% -palladium on carbon (100mg) at room temperature 2
Hydrogenated for hours. After the reaction, the insoluble material was removed and the solvent was evaporated to give the title compound (310 mg) as a colorless oil.
NMR（60MHz,CD3OD）δppm:1.27（3H,d,J＝6.0Hz）,3.
2〜3.4（1H,m）,4.23（1H,d,J＝3.0Hz）,4.0〜4.35（1
H,m）,8.07（1H,bs）NMR (60MHz, CD 3 OD) δppm: 1.27 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.
2 to 3.4 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.0 to 4.35 (1
H, m), 8.07 (1H, bs)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柴田 智之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 村松 重基 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Tomoyuki Shibata 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Shigeki Muramatsu 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Tomio Kobayashi 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd.
Claims (1)
2、Ｃ3Ｈ7NH2、iso−Ｃ3Ｈ7NH2、Ｃ4Ｈ9NH2、sec−Ｃ4
Ｈ9NH2、tert−Ｃ4Ｈ9NH2から選択される一級アルキル
アミン；（CH3）2NH、（Ｃ2Ｈ5）2NH、（Ｃ3Ｈ7）2NH、
（iso−Ｃ3Ｈ7）2−NHから選択される二級アルキルアミ
ン； から選択される芳香族アミンまたはＡとＢが一緒になっ
て、Ｈ2Ｎ（CH2）NH2、Ｈ2Ｎ（CH2）3NH2、 から選択されるジアミンを示し、Ｒ1は水素原子；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチルから選択される低級アルキル基
（該低級アルキルは、下記α群から選択される基で置換
されていてもよい）；ニトリル基またはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルから選択されるアルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ2は水素原子；メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルから選択される低級アルキル基（該低級アルキル
は、下記β群から選択される基で置換されていてもよ
い）；フェニル、ナフチルから選択されるアリール基
（該アリール基は、下記γ群から選択される基で置換さ
れていてもよい）；フリル、チエニル、テトラゾリルか
ら選択される複素環基（該複素環基は、下記γ群から選
択される基で置換されていてもよい）；アセチルアミ
ノ、フェニルアセトアミノ、フタルイミドから選択され
るアシルアミノ基；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ルから選択されるアルコキシカルボニル基；メトキシ、
エトキシ、プロポキシから選択されるアルコキシ基；メ
チルチオ、エチルチオから選択されるアルキルチオ基；
弗素原子、塩素原子、臭素原子から選択されるハロゲン
原子またはベンジル、フェネチルから選択されるアラル
キル基を示し、Ｘは単結合、CH2又は−CH（CH3）−、−
Ｃ（CH3）2−を示す］を有する４配位、２価の白金錯
体。 ［α群］ メトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、
ブロモ。 ［β群］ ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、tert
−ブチルジメチルシリルオキシ、メトキシ、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシ、エトキシ、２−メトキシエ
トキシ、２−メトキシエトキシメトキシ、OPO（OR3）2
基（式中、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、フェニ
ル又はトリル基を示す。）、OSO2Ｒ3（式中、Ｒ3は、前
述したものと同意義を示す。）、OCOR4（式中、Ｒ4は、
Ｃ1−Ｃ9のアルキル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、フェノキシメチル、２−フェ
ノキシエチル、ベンジル、フェネチル、フェニル、チエ
ニル又はフリル基を示す。）。 ［γ群］ メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ。1. A formula [Wherein A and B are the same or different NH 3 ; CH 3 NH 2 , C 3 H 5 NH
2, C 3 H 7 NH 2 , iso-C 3 H 7 NH 2, C 4 H 9 NH 2, sec-C 4
H 9 NH 2, tert-C 4 H 9 primary alkyl amines are selected from NH 2; (CH 3) 2 NH, (C 2 H 5) 2 NH, (C 3 H 7) 2 NH,
Secondary alkyl amine selected from (iso-C 3 H 7) 2 -NH; An aromatic amine selected from A or B together with H 2 N (CH 2 ) NH 2 , H 2 N (CH 2 ) 3 NH 2 , R 1 represents a hydrogen atom; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-
Lower alkyl group selected from butyl and tert-butyl (the lower alkyl may be substituted with a group selected from the following α group); nitrile group or methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
An alkoxycarbonyl group selected from butoxycarbonyl, R 2 is a hydrogen atom; a lower alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl (the lower alkyl is optionally substituted with a group selected from the β group); an aryl group selected from phenyl and naphthyl (the aryl group may be substituted with a group selected from the following γ group); furyl, A heterocyclic group selected from thienyl and tetrazolyl (the heterocyclic group may be substituted with a group selected from the following γ group); an acylamino group selected from acetylamino, phenylacetamino and phthalimide; methoxy Alkoxycarbo selected from carbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl. Nyl group; methoxy,
An alkoxy group selected from ethoxy and propoxy; an alkylthio group selected from methylthio and ethylthio;
Represents a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an aralkyl group selected from benzyl and phenethyl, wherein X is a single bond, CH 2 or —CH (CH 3 ) —, —
C (CH 3 ) 2- ]], and a tetracoordinate divalent platinum complex. [Group α] methoxy, methylthio, fluoro, chloro,
Bromo. [Β group] hydroxy, trimethylsilyloxy, tert
- butyldimethylsilyloxy, methoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-methoxyethoxy methoxy, OPO (OR 3) 2
Group (in the formula, R 3 represents a methyl, ethyl, propyl, phenyl or tolyl group), OSO 2 R 3 (in the formula, R 3 has the same meaning as described above), OCOR 4 ( In the formula, R 4 is
Alkyl of C 1 -C 9, shown methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl, benzyl, phenethyl, phenyl, thienyl or furyl group. ). [Γ group] Methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, fluoro, chloro, bromo.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
| JPS6452790A JPS6452790A (en) | 1989-02-28 |
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Family
ID=26453228
Family Applications (1)
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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| JP4748495B2 (en) * | 2001-07-02 | 2011-08-17 | オーベクス株式会社 | Nib manufacturing method and nib |
-
1988
- 1988-05-12 JP JP63115541A patent/JP2543949B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS6452790A (en) | 1989-02-28 |
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