JP2531989B2 - Pyridine compound - Google Patents
Pyridine compoundInfo
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- JP2531989B2 JP2531989B2 JP23663989A JP23663989A JP2531989B2 JP 2531989 B2 JP2531989 B2 JP 2531989B2 JP 23663989 A JP23663989 A JP 23663989A JP 23663989 A JP23663989 A JP 23663989A JP 2531989 B2 JP2531989 B2 JP 2531989B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用を示
し、健忘症治療に有用なピリジン化合物またはその塩に
関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a pyridine compound or a salt thereof, which exhibits a prolyl endopeptidase inhibitory action and is useful for treating amnesia.
プロリルエンドペプチダーゼは神経伝達物質とされて
いるサブスタンスＰ、TRH（甲状腺刺激ホルモン）およ
びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられている
バゾプレッシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、中島らおよび芳本らは、プロリル
エンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物がラットのス
コポラミンによる実験的健忘症を予防することを見出
し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤が
関与すると推論した（中島ら、日本薬理学雑誌第82巻、
154頁、1983年および芳本ら、生化学第55巻、831頁、19
83年）。このことはプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
が抗健忘症薬の利用できる可能性を示唆している。Prolyl endopeptidase is known to act on and inactivate substance P, TRH (thyroid stimulating hormone) and neurotensin, which are neurotransmitters, and vasopressin, which is thought to be related to memory. ing. On the other hand, Nakajima et al. And Yoshimoto et al. Found that a compound that inhibits prolyl endopeptidase activity prevents experimental amnesia caused by scopolamine in rats, and reasoned that prolyl endopeptidase inhibitor is involved in memory consolidation ( Nakajima et al., Japanese Pharmacology Journal Vol. 82,
154, 1983 and Yoshimoto et al., Biochemistry 55, 831, 19
(83 years). This suggests that a prolyl endopeptidase inhibitor may be used as an antiamnestic drug.
これまでに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤とし
ては、特開昭63-130579号、特開昭63-162672号に報告さ
れているように、ペプチド結合を有するプロリン誘導体
が知られている。As prolyl endopeptidase inhibitors, proline derivatives having a peptide bond have been known so far, as reported in JP-A-63-130579 and JP-A-63-162672.
一方、特開昭56-100765号、同61-91172号およびジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第８巻、72
2頁（1965年）には、ベンゾイル基等で置換されたピリ
ジン化合物が報告されている。さらに、特開昭57-56476
号には、抗不安または鎮静作用を示すω−アミノアルコ
キシベンゾイルチオフェンが開示されている。On the other hand, JP-A-56-100765, 61-91172 and Journal of Medicinal Chemistry Vol. 8, 72
On page 2 (1965), pyridine compounds substituted with a benzoyl group and the like are reported. Furthermore, JP-A-57-56476
The publication discloses ω-aminoalkoxybenzoylthiophenes which exhibit anxiolytic or sedative effects.
本発明者らは、新規な非ペプチドタイプのプロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害剤を開発することを目的とし、鋭
意検討を行なった。The present inventors have conducted earnest studies for the purpose of developing a novel non-peptide type prolyl endopeptidase inhibitor.
その結果、本発明者らは、優れたプロリルエンドペプ
チダーゼ阻害作用を有する新規なピリジン誘導体を見出
し、本発明を完成した。As a result, the present inventors have found a novel pyridine derivative having an excellent prolyl endopeptidase inhibitory action, and completed the present invention.
本発明は一般式 〔式中、R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシまたは置換してしてもよいフェニ
ルを、Arは置換していてもよいアリールまたはヘテロア
リールを、Ｙは単結合または鎖内に二重結合を有してい
てもよいアルキレンを、Ｗは式、 （ここで、R12、R13は同一または異なって水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換していてもよい
フェニルまたは置換していてもよいアラルキルもしくは
ヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原子
と結合して複素環を形成する基を示す。Ｐは−Ｏ−また
は−Ｓ(O)p−（ｐは０〜２の整数を示す）を、Ｑはメチ
ルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
オクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン、テト
ラデカメチレン、−(CH2)2S(CH2)3−、１−オキソオク
タメチレンまたは１−オキソデカメチレンを示す。）に
より表される基により表されるピリジン化合物またはそ
の医薬上許容されうる塩、それを含有するプロリルエン
ドペプチダーゼ阻害剤、およびそれを含有する健忘症の
予防または治療薬に関する。The present invention has the general formula [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen,
Alkyl, alkoxy or optionally substituted phenyl, Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, Y is a single bond or alkylene which may have a double bond in the chain, W Is the expression, (Wherein R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted aralkyl or heteroaralkyl, or an adjacent nitrogen atom. Represents a group which forms a heterocycle by combining with P. P represents -O- or -S (O) p- (p represents an integer of 0 to 2), and Q represents methyltetramethylene, pentamethylene, hexamethylene. ,
Octamethylene, decamethylene, dodecamethylene, tetradecamethylene, - (CH 2) 2 S (CH 2) 3 -, showing a 1-oxo-octamethylene or 1-oxo decamethylene. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prolyl endopeptidase inhibitor containing the same, and a prophylactic or therapeutic agent for amnesia containing the same.
本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素を、アルキルとは炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖
状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル、オクチルなどを、アルコキシとは炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであっ
て、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシなどを、置
換していてもよいフェニルとは、フェニルまたは置換基
としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
メチル、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフ
ェニル（クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチル
フェニル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチル
フェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフ
ェニルなど）を、置換していてもよいアリールとは、フ
ェニル、ナフチルなど、または置換基としてハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル
チオ（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキル
チオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オク
チルチオなどである。）、アルキルスルフィニル（炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニ
ルであって、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、第
３級ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニル、オクチルスルフィニルなどであ
る。）、アルキルスルホニル（炭素数１〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルスルホニルであって、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、第３級ブチルスルホニル、ペンチルスルホ
ニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オク
チルスルホニルなどである。）、アミノ、ニトロ、シア
ノの１〜３個を有するフェニル、ナフチル（クロロフェ
ニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、トリメト
キシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルチ
オフェニル、メチルスルフィニルフェニル、アミノフェ
ニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メトキシナフ
チルなど）を、置換していてもよいヘテロアリールとは
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リルなど、または置換基としてハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、ニト
ロ、シアノの１〜３個を有するフリル、チエニル、ピロ
リル、イソダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、ビラゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリルなど、アシルとは、炭
素数２〜５個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであ
って、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ル、バレリルなどを、アルコキシカルボニルにおけるア
ルコキシ部は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アル
コキシであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル
などを、ヒドロキシアルキルにおけるアルキル部は炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルであって、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル、６−ヒドロキシヘキシル、８−ヒドロキシオク
チルなどを、置換していてもよいアラルキルもしくはヘ
テロアラルキルとは、置換基としてハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、トルフルオロメチル、アミノ、ニト
ロ、シアノを１〜３個有していてもよいベンジル、２−
フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、
８−フェニルオクチル、２−ピリジルメチル、３−ピリ
ジルメチル、４−ピリジルメチル、2-（２−ピリジル）
エチルなど、隣接する窒素原子と結合して形成される複
素環とは１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ホモピペラ
ジニル、モルホリノ、チオモルホリノ（これらはホルミ
ル、アルキル、アシルなどで置換されていてもよい）な
どを、鎖内に二重結合を有していてもよいアルキレンと
は、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキレン
であって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、オクタメチレン、ビニレン、ブタジエン、ヘキサト
リエンなど、アルキレンとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレンなどを意
味する。In the present specification, halogen is chlorine, bromine, fluorine or iodine, and alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl and the like, and alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Phenyl which may be substituted, such as tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, is phenyl or a substituent of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, amino, nitro, cyano Phenyl having 3 (chlorophenyl, difluorophenyl, methylphenyl, trimethoxy Eniru, trifluoromethylphenyl, aminophenyl, halogen nitro phenyl, cyanophenyl, etc.), the aryl optionally substituted phenyl, as naphthyl, or a substituent,
Alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, alkylthio (a linear or branched alkylthio having 1 to 8 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio,
Examples include tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and octylthio. ), Alkylsulfinyl (a linear or branched alkylsulfinyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, tertiary butylsulfinyl, Pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, octylsulfinyl, etc.), alkylsulfonyl (a straight-chain or branched alkylsulfonyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tertiary butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl, etc.), amino, nitro Phenyl having 1 to 3 cyano groups, naphthyl (chlorophenyl, difluorophenyl, methylphenyl, trimethoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, methylthiophenyl, methylsulfinylphenyl, aminophenyl, nitrophenyl, cyanophenyl, methoxynaphthyl, etc.) , And optionally substituted heteroaryl are furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl,
1 to 3 of pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, etc., or halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, nitro and cyano as a substituent. Having furyl, thienyl, pyrrolyl, isodazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, virazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl,
Acyl, such as pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl, is a linear or branched alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, valeryl and the like. The alkoxy moiety in the alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxy. Carbonyl, pentyloxycarbonyl,
Hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl and the like, the alkyl part in hydroxyalkyl is a straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and is hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxyalkyl. The optionally substituted aralkyl or heteroaralkyl of hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 8-hydroxyoctyl and the like is halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, amino, nitro as a substituent. Benzyl optionally having 1 to 3 cyano, 2-
Phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl,
8-phenyloctyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl)
Heterocycle formed by bonding to adjacent nitrogen atoms such as ethyl is 1-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino (these are formyl, alkyl , Optionally substituted by acyl, etc.) and the like, which may have a double bond in the chain, are alkylene having 1 to 8 carbon atoms, which is linear or branched. , Methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, vinylene, butadiene, hexatriene and the like, alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms. Methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexa Styrene, means such as octamethylene.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において、たとえば、
2-〔2-（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１−メチ
ルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン、2-（６
−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（２−テノイル）
ピリジン、2-（７−ジメチルアミノヘプチルチオ）−3-
（２−テノイル）ピリジン、2-〔2-（３−ジメチルアミ
ノプロピルチオ）エチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピ
リジン、2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）エ
チルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン、2-〔2-（６
−ジメチルアミノヘキシルチオ）−１−メチルエチルチ
オ〕−3-（２−テノイル）ピリジン、2-〔2-（６−ジメ
チルアミノヘキシルチオ）−1,1−ジメチルエチルチ
オ〕−3-（２−テノイル）ピリジン、2-（７−ジメチル
アミノ−１−メチルヘプチルチオ）−3-（２−テノイ
ル）ピリジン、2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−メチル−3-（２−テノイル）ピリジン、2-（６−
ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イソプロピル−3-
（２−テノイル）ピリジン、３−ベンゾイル−2-〔2-
（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１−メチルエチ
ルチオ〕−６−メチルピリジン、2-（６−ジメチルアミ
ノヘキシルチオ）−６−イソプロピル−3-（５−メチル
−２−テノイル）ピリジン、2-〔6-（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）
−６−イソプロピルピリジン、2-〔6-（N-（3,4−ジメ
トキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチオ〕
−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン、2-
（６−ベンジルアミノヘキシルチオ）−3-（２−テノイ
ル）−６−イソプロピルピリジン、2-（６−エチルアミ
ノヘキシルチオ）−3-（２−テノイル）−６−イソプロ
ピルピリジン、2-〔6-（４−ベンジルピペリジノ）ヘキ
シルチオ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピ
リジン、2-〔6-（４−ジメチルアミノピペリジノ）ヘキ
シルチオ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピ
リジン、2-〔6-（２−フェニルエチルアミノ）ヘキシル
チオ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン、2-〔6-（N-（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−６
−イソプロピルピリジンまたはそれらの医薬上許容され
うる塩が好ましい化合物として挙げられる。In the compound of general formula (I) of the present invention, for example,
2- [2- (3-dimethylaminopropylthio) -1-methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6
-Dimethylaminohexylthio) -3- (2-thenoyl)
Pyridine, 2- (7-dimethylaminoheptylthio) -3-
(2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (3-dimethylaminopropylthio) ethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) ethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6
-Dimethylaminohexylthio) -1-methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) -1,1-dimethylethylthio] -3- (2 -Thenoyl) pyridine, 2- (7-dimethylamino-1-methylheptylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6-dimethylaminohexylthio)
-6-Methyl-3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6-
Dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3-
(2-Thenoyl) pyridine, 3-benzoyl-2- [2-
(3-Dimethylaminopropylthio) -1-methylethylthio] -6-methylpyridine, 2- (6-dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3- (5-methyl-2-thenoyl) pyridine, 2 -[6- (N-benzyl-N
-Methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl)
-6-isopropylpyridine, 2- [6- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylamino) hexylthio]
-3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2-
(6-benzylaminohexylthio) -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- (6-ethylaminohexylthio) -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6 -(4-benzylpiperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (4-dimethylaminopiperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl)- 6-isopropylpyridine, 2- [6- (2-phenylethylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N -Methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6
-Isopropylpyridine or pharmaceutically acceptable salts thereof are mentioned as preferred compounds.
本発明のピリジン化合物は、以下の方法により製造す
ることができる。The pyridine compound of the present invention can be produced by the following method.
方法1:一般式 （式中、Ha1はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物と一般式 Ｈ−Ｗ （III） （式中、Ｗは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。Method 1: General formula (In the formula, Ha1 represents halogen and other symbols have the same meanings as described above.) And a compound represented by the general formula H-W (III) (wherein W has the same meanings as described above). A method of reacting with a compound.
この反応において、ＸおよびＰが酸素、硫黄、アシル
またはアルコキシカルボニルにより置換された窒素であ
る場合には、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナ
トリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等により活性水素をアルカリ金属に置き換えて反応さ
せることが好ましい。また、ＸおよびＰが塩基性の窒素
原子の場合には脱酸剤として第３級アミン（トリエチル
アミン、メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジ
ン等）、無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）の存在下に行うことが好ましい。
反応は一般に溶媒中で行うことができるが、有益な溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、トルエン、キシレン、C1〜C4のアルカノール等があ
り、反応温度も特に限定しないが０〜150℃で十分反応
を完結することができる。In this reaction, when X and P are nitrogen substituted with oxygen, sulfur, acyl or alkoxycarbonyl, active hydrogen is converted to active hydrogen with sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like. It is preferable to substitute the alkali metal for the reaction. When X and P are basic nitrogen atoms, a tertiary amine (triethylamine, methylmorpholine, dimethylaniline, pyridine, etc.), an inorganic base (sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) is used as a deoxidizing agent. Is preferably carried out in the presence of
The reaction can generally be carried out in a solvent, but useful solvents include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, xylene, C 1 -C 4 alkanols, etc., and the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 150 ° C. The reaction can be fully completed.
方法2:一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 Ar-Mg-Ha1 （Ｖ） （式中、Ha1ハロゲンを示し、Arは前記と同義であ
る。） により表わされるグリニヤール試薬、または Ar-Li （VI） （式中、Arは前記と同義である。） により表わされる有機リチウム化合物とを反応させる方
法。Method 2: General formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and the general formula Ar-Mg-Ha1 (V) (in the formula, Ha1 represents a halogen, and Ar has the same meaning as described above). A method of reacting with a Grignard reagent or an organolithium compound represented by Ar-Li (VI) (wherein Ar has the same meaning as described above).
この反応は、非水溶媒中、たとえばエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよび
それらの混合溶媒中、常法に従い反応させ、次いで加水
分解することにより得られる。This reaction can be obtained by reacting in a non-aqueous solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene and a mixed solvent thereof according to a conventional method, followed by hydrolysis.
一般式（IV）の原料化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 Ｈ−Ｗ （ｂ） （式中、Ｗは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
される。The starting compound of the general formula (IV) has the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a compound represented by the general formula H-W (b) (wherein W has the same meaning as defined above) are reacted. Manufactured.
方法3: 一般式（Ｉ）において、Ｙが−(CH2)n−のとき、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、Ｙは鎖内
に二重結合を有するアルキレンを示す。）により表わさ
れる化合物を、常法に従い還元することにより得られ
る。Method 3: In the general formula (I), Y is - (CH 2) n - when the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, provided that Y represents an alkylene having a double bond in the chain.) The compound can be obtained by reducing the compound according to a conventional method.
このようにして製造される一般式（Ｉ）のピリジン化
合物は、必要により塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
およびシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。ま
た、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アルミ
ニウムなどの金属塩、トリエチルアミノなどとのアミン
塩、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩にするこ
とができる。また、水和物などの溶媒和物としても存在
する。The pyridine compound of the general formula (I) thus produced may be combined with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or the like and an organic acid such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid or tartaric acid, if necessary. Acid addition salt thereof. Further, the compound having a carboxyl group can be made into a metal salt such as sodium, potassium, calcium, lithium, magnesium and aluminum, an amine salt such as triethylamino and a salt with an amino acid such as lysine and ornithine. It also exists as a solvate such as a hydrate.
本発明の化合物中、不斉炭素原子を有する場合は、ラ
セミ体または光学異性体として存在する。When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom, it exists as a racemate or an optical isomer.
本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩を前述の医
薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で、
経口的または非経口的に投与することができる。投与量
は対象疾患、症状、用いる化合物によっても異なるが、
経口投与の場合、通常成人１日当たり１〜1000mg程度で
ある。When the compound (I) of the present invention and an acid addition salt thereof are used as the above-mentioned medicine, they are mixed with themselves or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent and the like to prepare powders, granules, In the form of tablets, capsules, injections, etc.,
It can be administered orally or parenterally. The dose varies depending on the target disease, condition, compound used,
In the case of oral administration, it is usually about 1 to 1000 mg per day for an adult.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は公知化
合物では観察されない優れたプロリルエンドペプチター
ゼ阻害作用を有することから、健忘症の予防および治療
に有用である。Since the compound of the general formula (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent prolyl endopeptidase inhibitory action which is not observed with known compounds, it is useful for the prevention and treatment of amnesia.
以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらにより限定されものではな
い。Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例１ ２−アミノ−3-（２−テノイル）ピリジンをピリジン
の存在下ジクロロエタン中で６−ブロモヘキサノイルク
ロライドと反応させることにより、2-（６−ブロモヘキ
サノイルアミノ）−3-（２−テノイル）ピリジンを得
る。Reference Example 1 2-Amino-3- (2-thenoyl) pyridine was reacted with 6-bromohexanoyl chloride in dichloroethane in the presence of pyridine to give 2- (6-bromohexanoylamino) -3- (2 -Thenoyl) pyridine is obtained.
参考例２ ６−ジメチルアミノヘキサノールをトルエン中、水素
化ナトリウムでナトリウム塩とした後、２−クロロ−３
−シアノピリジンと反応させて３−シアノ−２−（ジメ
チルアミノヘキシルオキシ）ピリジンを得る。Reference Example 2 6-Dimethylaminohexanol was converted to a sodium salt with sodium hydride in toluene, and then 2-chloro-3
-Reacting with cyanopyridine to give 3-cyano-2- (dimethylaminohexyloxy) pyridine.
実施例１ ジメチルホルムアミド50mlに２−メルカプト−3-（２
−テノイル）ピリジン4.4gおよびナトリウムエトキシド
1.5gを加え、室温にて30分間攪拌する。次に、６−ジメ
チルアミノヘキシルクロライド4.0gを加え、室温にて24
時間攪拌後、氷水中に注ぎ、トルエンにて抽出する。水
洗後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、イソプロピ
ルエーテルから結晶化させると、2-（６−ジメチルアミ
ノヘキシルチオ）−3-（２−テノイル）ピリジンが得ら
れる。融点69〜71℃ 実施例２ トルエン10mlに60％水素化ナトリウム1.0gを懸濁さ
せ、これに6-（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ヘキ
サノール5.7gのトルエン20ml溶液を滴下し、70℃で１時
間攪拌する。次に、氷冷下、２−クロロ−3-（２−テノ
イル）ピリジン4.1gのトルエン10ml溶液を滴下し、70℃
にて4.5時間攪拌後、氷水中に注ぎ、トルエンを加え
る。トルエン層を希塩酸にて抽出し、炭酸カリウムでア
ルカリ性とし、遊離する油状物をトルエンで抽出する。
水洗し、無水硫酸マグネシウムて乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエタノール中、フマール酸で塩とし、エタノ
ールから再結晶すると、2-〔6-（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）ヘキシルオキシ〕−3-（２−テノイル）ピ
リジン・フマール酸塩が得られる。融点122〜124℃（分
解） 実施例３ トルエン10mlに60％水素化ナトリウム1.3gを懸濁さ
せ、これに６−アミノヘキサノール5.3gを滴下し、70℃
で1.5時間攪拌する。次に、氷冷下、２−クロロ−3-
（２−テノイル）ピリジン6.7gのトルエン10ml溶液を滴
下し、40℃にて1.5時間攪拌後、氷水中に注ぎ、トルエ
ンを加え、トルエン層を希塩酸にて抽出し、炭酸カリウ
ムでアリカリ性とし、遊離する油状物をクロロホルムで
抽出する。水洗し、炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチル中、マレイン酸で塩とし、酢酸
エチル−イソプロピルアルコールの混合溶媒から再結晶
すると、2-（６−アミノヘキシルオキシ）−3-（２−テ
ノイル）ピリジン・マレイン酸塩が得られる。融点120
〜121℃ 実施例４ ２−ブロモピリジン3.5gの無水エーテル20ml溶液に、
−50〜−70℃でｎ−ブチルリチウム16.9mlを滴下し、30
分間攪拌する。−50〜−60℃で３−シアノ−2-（６−ジ
メチルアミノヘキシルオキシ）ピリジン4.9gの無水エー
テル5ml溶液を滴下し、１時間攪拌する。氷冷下、水お
よび酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣に希硫酸を加
え、40℃で10分間攪拌する。反応後、４規定水酸化ナト
リウムでアルカリ性とし、トルエンで抽出する。水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をエタノール中、フマール塩とし、エタノールから
再結晶すると、2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）−３−ピコリノイルピリジン・3/2フマール酸塩が
得られる。融点132〜134℃（分解） 実施例５ トルエン10mlに60％水素化ナトリウム1.3gを懸濁さ
せ、これに６−ジメチルアミノヘキサノール6.5gを滴下
し、70℃で１時間攪拌する。次に、氷冷下、２−クロロ
−3-（２−テノイル）ピリジン6.7gを加え、40℃にて１
時間攪拌する。反応終了後、氷水中に注ぎ、トルエンを
加え、トルエン層を希塩酸にて抽出する。炭酸カリウム
でアルカリ性とし、遊離する油状物をクロロホルムで抽
出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をイソプロピルアルコール中、フマー
ル酸で塩とし、イソプロピルアルコールから再結晶する
と、2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-（２
−テノイル）ピリジン・3/2フマール酸塩が得られる。
融点104〜105℃（分解） 上記実施例と同様にして以下の化合物が得られる。Example 1 2-Mercapto-3- (2
-Thenoyl) pyridine 4.4 g and sodium ethoxide
Add 1.5 g and stir at room temperature for 30 minutes. Next, 4.0 g of 6-dimethylaminohexyl chloride was added, and the mixture was added at room temperature to 24
After stirring for an hour, it is poured into ice water and extracted with toluene. After washing with water, the solvent was evaporated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with chloroform, and crystallized from isopropyl ether to give 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (2-thenoyl). Pyridine is obtained. Melting point 69-71 ° C. Example 2 1.0 g of 60% sodium hydride was suspended in 10 ml of toluene, and a solution of 5.7 g of 6- (N-benzyl-N-methylamino) hexanol in 20 ml of toluene was added dropwise to 70 ° C. Stir for 1 hour. Next, under ice-cooling, a solution of 4.1 g of 2-chloro-3- (2-thenoyl) pyridine in 10 ml of toluene was added dropwise to 70 ° C.
After stirring for 4.5 hours, pour into ice water and add toluene. The toluene layer is extracted with diluted hydrochloric acid, made alkaline with potassium carbonate, and the liberated oily substance is extracted with toluene.
After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was salted with fumaric acid in ethanol and recrystallized from ethanol to give 2- [6- (N-benzyl-N-methylamino) hexyloxy] -3- (2-thenoyl) pyridine fumarate. To be Melting point 122-124 ° C. (decomposition) Example 3 1.3 g of 60% sodium hydride was suspended in 10 ml of toluene, 5.3 g of 6-aminohexanol was added dropwise thereto, and 70 ° C.
Stir for 1.5 hours. Next, under ice cooling, 2-chloro-3-
A solution of 6.7 g of (2-thenoyl) pyridine in 10 ml of toluene was added dropwise, the mixture was stirred at 40 ° C for 1.5 hours, poured into ice water, toluene was added, and the toluene layer was extracted with diluted hydrochloric acid to make it alkaline with potassium carbonate. The liberated oil is extracted with chloroform. After washing with water and drying over potassium carbonate, the solvent is distilled off. The residue is salted with maleic acid in ethyl acetate and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-isopropyl alcohol to give 2- (6-aminohexyloxy) -3- (2-thenoyl) pyridine maleate. . Melting point 120
~ 121 ° C Example 4 In a solution of 3.5 g of 2-bromopyridine in 20 ml of anhydrous ether,
Add 16.9 ml of n-butyllithium at -50 to -70 ° C, and add 30
Stir for minutes. A solution of 4.9 g of 3-cyano-2- (6-dimethylaminohexyloxy) pyridine in 5 ml of anhydrous ether was added dropwise at -50 to -60 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. Water and ethyl acetate are added under ice cooling, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated. Dilute sulfuric acid is added to the residue and stirred at 40 ° C for 10 minutes. After the reaction, the mixture is made alkaline with 4N sodium hydroxide and extracted with toluene. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off.
The residue is made into a fumaric salt in ethanol and recrystallized from ethanol to obtain 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-picolinoylpyridine / 3/2 fumaric acid salt. Melting point 132-134 ° C (decomposition) Example 5 1.3 g of 60% sodium hydride is suspended in 10 ml of toluene, 6.5 g of 6-dimethylaminohexanol is added dropwise thereto, and the mixture is stirred at 70 ° C for 1 hour. Next, under ice-cooling, 6.7 g of 2-chloro-3- (2-thenoyl) pyridine was added, and the mixture was stirred at 40 ° C.
Stir for hours. After the reaction is completed, it is poured into ice water, toluene is added, and the toluene layer is extracted with diluted hydrochloric acid. It is made alkaline with potassium carbonate and the liberated oil is extracted with chloroform. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was salted with fumaric acid in isopropyl alcohol and recrystallized from isopropyl alcohol to give 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3- (2
-Thenoyl) pyridine 3/2 fumarate is obtained.
Melting point 104-105 ° C. (decomposition) The following compounds are obtained in the same manner as in the above example.
（６）2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−１
−メチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・
シュウ酸塩、融点94〜97℃ （７）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−メ
チル−3-（２−テノイル）ピリジン・3/2フマール酸
塩、融点99〜100℃ （８）2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）エチ
ルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、
融点92〜95℃ （９）2-〔2-（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１
−メチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・
シュウ酸塩、融点85〜88℃ （10）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イ
ソプロピル−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点135〜137℃ （11）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イ
ソプロピル−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点135〜137℃ （12）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（４−クロロベンゾイル）ピリジン・3/2フマール酸
塩、融点135〜137℃ （13）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・マレイン酸塩、
融点101〜103℃ （14）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６−
メチル−3-（２−テノイル）ピリジン・マレイン酸塩、
融点87〜89℃ （15）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（５−メチル−２−テノイル）ピリジン・3/2フマール
酸塩、融点153〜155℃ （16）2-（４−ジメチルアミノ−１−メチルブチルアミ
ノ）−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点
98〜102℃ （17）N.N−ジメチル−6-〔3-（２−テノイル）−２−
ピリジルチオ〕ヘキサンアミド、融点37〜39℃ （18）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−３−
ニコチノイルピリジン・3/2フマール酸塩、融点127〜13
1℃ （19）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（２−フロイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点115〜118
℃ （20）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（３−テノイル）−２−ピリジン・3/2フマール酸塩、
融点109〜111℃ （21）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンゾイル）
ピリジン・フマール酸塩、融点149〜150℃ （22）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（3,4−ジメトキシベンゾイル）ピリジン、融点60〜61
℃ （23）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン、融点67〜68℃ （24）2-〔4-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）フ
ェニルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・フマール
酸塩、融点121〜123℃ （25）2-（７−ジメチルアミノヘプチルオキシ）−3-
（２−テノイル）ピリジン （26）2-（８−ジメチルアミノオクチルオキシ）−3-
（２−テノイル）ピリジン （27）2-（１−メチル−６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）−3-（２−テノイル）ピリジン （28）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（４−メチルスルフィニルベンゾイル）ピリジン （29）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−5-
（２−テノイル）ピリジン （30）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６−
フェニル−3-（２−テノイル）ピリジン・フマール酸塩
・1/4水和物、融点146〜149℃ （31）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピリジン・フマール
酸塩・１水和物、融点140〜144℃ （32）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（２−ピロリルカルボニル）ピリジン・フマール酸塩、
融点148〜150℃ （33）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（３−インドリルカルボニル）ピリジン・フマール酸
塩、融点161〜162℃ （34）2-〔4-（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ〕
−3-（２−テノイル）ピリジン、融点95〜97℃ （35）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−３−
ベンゾイルピリジン・3/2フマール酸塩、融点119〜121
℃ （36）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−5-
（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・フマール酸塩・
1/4水和物、融点95〜97℃ （37）2-（４−ジメチルアミノメチルシクロヘキシルメ
トキシ）−3-（２−テノイル）ピリジン・フマール酸
塩、融点135〜136℃ （38）2-（６−アミノヘキシルオキシ）−3-（２−テノ
イル）ピリジン・フマール酸塩、融点151〜154℃ （39）2-〔2-（３−ジメチルアミノプロピルチオ）エチ
ルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、
融点117〜118℃ （40）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（５−ホルミル−２−テノイル）ピリジン・3/2フマー
ル酸塩、融点126〜129℃ （41）2-（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−3-
（２−チアゾリルカルボニル）ピリジン・シュウ酸塩、
融点137〜138℃ （42）2-（７−ジメチルアミノヘプチルオキシ）−3-
（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩・1/4水和物、
融点150〜154℃ （43）2-（７−ジメチルアミノヘプチルチオ）−3-（２
−テノイル）ピリジン・フマール酸塩、融点100〜103℃ （44）2-（５−ジメチルアミノ−１−メチルペンチルオ
キシ）−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融
点147〜148℃ （45）2-（５−ジメチルアミノ−１−メチルペンチルチ
オ）−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点
87〜89℃ （46）2-（６−ジメチルアミノ−１−メチルヘキシルチ
オ）−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩・1/4
水和物、融点97〜99℃ （47）2-（７−ジメチルアミノ−１−メチルヘプチルチ
オ）−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩・1/4
水和物、融点96〜99℃ （48）2-〔3-（３−ジメチルアミノプロポキシ）エチル
チオ〕−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融
点132〜135℃ （49）2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−1,
1−ジメチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジ
ン・シュウ酸塩、融点95〜97℃ （50）３−ベンゾイル−2-（６−ジメチルアミノヘキシ
ルチオ）−６−メチルピリジン・3/2フマール酸塩、融
点101〜103℃ （51）３−ベンゾイル−2-〔2-（３−ジメチルアミノプ
ロピルチオ）−１−メチルエチルチオ〕−６−メチルピ
リジン・3/2フマール酸塩、融点150〜152℃ （52）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−4,6−
ジメチル−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩・
1/4水和物、融点151〜152℃ （53）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イ
ソプロピル−3-（５−メチル−２−テノイル）ピリジン
・シュウ酸塩、融点104〜106℃ （54）３−ベンゾイル−2-（６−ジメチルアミノヘキシ
ルチオ）−１−イソプロピルピリジン・シュウ酸塩、融
点129〜132℃（分解） （55）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（４
−クロロベンゾイル）−６−イソプロピルピリジン・シ
ュウ酸塩・1/2水和物、融点107〜109℃ （56）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イ
ソペンチル−3-（２−テノイル）ピリジン・フマール酸
塩、融点107〜110℃ （57）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−ｔ
−ブチル−3-（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、
融点131〜133℃ （58）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソブチルピリジン・フマール酸塩
・3/2水和物、融点79〜81℃ （59）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソプロポキシピリジン （60）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−クロロピリジン （61）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（５
−エチル−２−テノイル）ピリジン （62）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（５
−モルホリノ−２−テノイル）ピリジン （63）2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-（５
−メトキシカルボニルメチル−２−テノイル）ピリジン （64）2-〔6-（４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル）ピペリジノヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−
６−イソプロピルピリジン （65）2-〔6-（４−モルホリノカルボニルメチル−１−
ピペラジニル）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−
６−イソプロピルピリジン （66）2-〔6-（4-（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイ
ル）−６−イソプロピルピリジン （67）2-〔6-（4-（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペリジノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−６
−イソプロピルピリジン （68）2-（６−ジプロピルアミノヘキシルチオ）−3-
（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン1 H‐NMR（CDCl3）δ:0.88（t,6H）;1.34（d,6H）;1.04
〜1.09（m,12H）； 2.34（t,2H）;2.36（t,4H）;3.06（m,1H）； 3.20（t,2H）;6.90,7.70（各々d,2H）;7.12（m,H）； 7.50,7.70（各々dd,2H） （69）2-（６−メチルアミノヘキシルチオ）−3-（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン （70）2-（６−エチルアミノヘキシルチオ）−3-（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ酸塩、
融点170〜172℃（分解） （71）2-〔6-（２−フェニルエチルアミノ）ヘキシルチ
オ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン
・シュウ酸塩、融点168〜171℃（分解） （72）2-〔6-（N-（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル
アミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−６−イ
ソプロピルピリジン （73）2-〔6-（４−ベンジルピペリジノ）ヘキシルチ
オ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン
・シュウ酸塩、融点113〜115℃ （74）2-〔6-（４−ジメチルアミノピペリジノ）ヘキシ
ルチオ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリ
ジン・２マレイン酸塩、融点172℃ （75）2-（６−ブチルアミノヘキシルチオ）−3-（２−
テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ酸塩、
融点166〜167℃ （76）2-（６−イソプロピルアミノヘキシルチオ）−3-
（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ
酸塩、融点135〜138℃ （77）2-（6-t−ブチルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ酸
塩、融点157〜159℃（分解） （78）2-〔6-（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ヘキ
シルチオ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピ
リジン・シュウ酸塩、融点91〜94℃ （79）2-〔6-（N-（3,4−ジメトキシベンジル）−Ｎ−
メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−
６−イソプロピルピリジン・シュウ酸塩、融点100〜102
℃ （80）2-（６−ジプロピルアミノヘキシルチオ）−3-
（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点106〜108
℃ （81）2-（８−ジメチルアミノオクチルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ酸
塩、融点101〜103℃ （82）2-〔6-（N-（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
メチルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−
６−イソプロピルピリジン・２マレイン酸塩、融点146
〜148℃ （83）2-（６−ベンジルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソプロピルピリジン・シュウ酸
塩、融点188℃ 製剤例 実施例１の化合物 10.0mg 乳糖 50.0mg コーンスターチ 15.5mg 微結晶セルロース 20.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100.0mg 実施例１の化合物、乳糖、コーンスターチおよび微結
晶セルロースを練合機にとり混合した後、５％コーンス
ターチ糊液を加えて造粒し乾燥する。24メッシュの篩を
通し整粒し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを
混合し、直径7mmの杵を用いて１錠100mgの錠剤とする。(6) 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) -1
-Methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine
Oxalate, melting point 94-97 ° C (7) 2- (6-Dimethylaminohexylthio) -6-methyl-3- (2-thenoyl) pyridine / 3/2 fumarate, melting point 99-100 ° C (8 ) 2- [2- (6-Dimethylaminohexylthio) ethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine oxalate,
Melting point 92-95 ° C (9) 2- [2- (3-dimethylaminopropylthio) -1
-Methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine
Oxalate, melting point 85-88 ° C (10) 2- (6-Dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 135-137 ° C (11) 2- (6-Dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 135-137 ° C (12) 2- (6-Dimethylaminohexyloxy) -3-
(4-chlorobenzoyl) pyridine / 3/2 fumarate, melting point 135-137 ° C (13) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(4-fluorobenzoyl) pyridine maleate,
Melting point 101-103 ° C (14) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -6-
Methyl-3- (2-thenoyl) pyridine maleate,
Melting point 87-89 ° C (15) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(5-Methyl-2-thenoyl) pyridine / 3/2 fumarate, melting point 153-155 ° C (16) 2- (4-Dimethylamino-1-methylbutylamino) -3- (2-thenoyl) pyridine Oxalate, melting point
98-102 ° C (17) NN-dimethyl-6- [3- (2-thenoyl) -2-
Pyridylthio] hexanamide, melting point 37-39 ° C (18) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
Nicotinoyl pyridine / 3/2 fumarate, mp 127-13
1 ° C (19) 2- (6-Dimethylaminohexyloxy) -3-
(2-Furoyl) pyridine oxalate, melting point 115-118
℃ (20) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(3-thenoyl) -2-pyridine / 3/2 fumarate,
Melting point 109-111 ° C (21) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzoyl)
Pyridine fumarate, melting point 149-150 ° C (22) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(3,4-dimethoxybenzoyl) pyridine, melting point 60-61
℃ (23) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(4-Methylthiobenzoyl) pyridine, melting point 67-68 ° C (24) 2- [4- (6-Dimethylaminohexyloxy) phenylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine fumarate, melting point 121-123 ° C (25) 2- (7-Dimethylaminoheptyloxy) -3-
(2-Thenoyl) pyridine (26) 2- (8-dimethylaminooctyloxy) -3-
(2-Thenoyl) pyridine (27) 2- (1-Methyl-6-dimethylaminohexyloxy) -3- (2-thenoyl) pyridine (28) 2- (6-Dimethylaminohexyloxy) -3-
(4-Methylsulfinylbenzoyl) pyridine (29) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -5-
(2-Thenoyl) pyridine (30) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -6-
Phenyl-3- (2-thenoyl) pyridine fumaric acid salt 1/4 hydrate, melting point 146-149 ° C (31) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(6-Methoxy-2-naphthoyl) pyridine-fumarate monohydrate, melting point 140-144 ° C (32) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(2-pyrrolylcarbonyl) pyridine fumarate,
Melting point 148-150 ° C (33) 2- (6-Dimethylaminohexyloxy) -3-
(3-Indolylcarbonyl) pyridine fumarate, melting point 161-162 ° C (34) 2- [4- (2-piperidinoethoxy) phenoxy]
-3- (2-thenoyl) pyridine, melting point 95-97 ° C (35) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
Benzoyl pyridine / 3/2 fumarate, melting point 119-121
℃ (36) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -5-
(4-Fluorobenzoyl) pyridine fumarate
1/4 hydrate, melting point 95-97 ° C (37) 2- (4-dimethylaminomethylcyclohexylmethoxy) -3- (2-thenoyl) pyridine fumarate, melting point 135-136 ° C (38) 2- (6-Aminohexyloxy) -3- (2-thenoyl) pyridine fumarate, melting point 151-154 ° C (39) 2- [2- (3-Dimethylaminopropylthio) ethylthio] -3- (2- Thenoyl) pyridine oxalate,
Melting point 117-118 ° C (40) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(5-Formyl-2-thenoyl) pyridine / 3/2 fumarate, melting point 126-129 ° C (41) 2- (6-dimethylaminohexyloxy) -3-
(2-thiazolylcarbonyl) pyridine oxalate,
Melting point 137-138 ° C (42) 2- (7-dimethylaminoheptyloxy) -3-
(2-thenoyl) pyridine oxalate 1/4 hydrate,
Melting point 150-154 ° C (43) 2- (7-dimethylaminoheptylthio) -3- (2
-Thenoyl) pyridine fumarate, melting point 100-103 ° C (44) 2- (5-Dimethylamino-1-methylpentyloxy) -3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 147-148 ° C (45) 2- (5-Dimethylamino-1-methylpentylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point
87-89 ° C (46) 2- (6-Dimethylamino-1-methylhexylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine ・ oxalate ・ 1/4
Hydrate, melting point 97-99 ° C (47) 2- (7-Dimethylamino-1-methylheptylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine ・ oxalate ・ 1/4
Hydrate, melting point 96-99 ° C (48) 2- [3- (3-Dimethylaminopropoxy) ethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 132-135 ° C (49) 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) -1,
1-Dimethylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 95-97 ° C. (50) 3-benzoyl-2- (6-dimethylaminohexylthio) -6-methylpyridine / 3 / 2 fumarate, melting point 101-103 ° C. (51) 3-benzoyl-2- [2- (3-dimethylaminopropylthio) -1-methylethylthio] -6-methylpyridine.3 / 2 fumarate, Melting point 150-152 ° C (52) 2- (6-Dimethylaminohexylthio) -4,6-
Dimethyl-3- (2-thenoyl) pyridine ・ oxalate ・
1/4 hydrate, melting point 151-152 ° C (53) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3- (5-methyl-2-thenoyl) pyridine oxalate, melting point 104- 106 ° C (54) 3-Benzoyl-2- (6-dimethylaminohexylthio) -1-isopropylpyridine oxalate, melting point 129-132 ° C (decomposition) (55) 2- (6-Dimethylaminohexylthio) -3- (4
-Chlorobenzoyl) -6-isopropylpyridine oxalate hemihydrate, melting point 107-109 ° C (56) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -6-isopentyl-3- (2-thenoyl) ) Pyridine fumarate, melting point 107-110 ° C (57) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -6-t
-Butyl-3- (2-thenoyl) pyridine oxalate,
Melting point 131-133 ° C (58) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isobutylpyridine fumarate 3/2 hydrate, melting point 79-81 ° C (59) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isopropoxypyridine (60) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-chloropyridine (61) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (5
-Ethyl-2-thenoyl) pyridine (62) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (5
-Morpholino-2-thenoyl) pyridine (63) 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3- (5
-Methoxycarbonylmethyl-2-thenoyl) pyridine (64) 2- [6- (4-bis (4-fluorophenyl) methyl) piperidinohexylthio] -3- (2-thenoyl)-
6-isopropylpyridine (65) 2- [6- (4-morpholinocarbonylmethyl-1-
Piperazinyl) hexylthio] -3- (2-thenoyl)-
6-isopropylpyridine (66) 2- [6- (4- (3-trifluoromethylphenyl)
-1-Piperazinyl) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine (67) 2- [6- (4- (3-trifluoromethylphenyl))
Piperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6
-Isopropylpyridine (68) 2- (6-dipropylaminohexylthio) -3-
(2-Thenoyl) -6-isopropylpyridine 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (t, 6H); 1.34 (d, 6H); 1.04
~ 1.09 (m, 12H); 2.34 (t, 2H); 2.36 (t, 4H); 3.06 (m, 1H); 3.20 (t, 2H); 6.90, 7.70 (each d, 2H); 7.12 (m, H); 7.50,7.70 (each dd, 2H) (69) 2- (6-methylaminohexylthio) -3- (2-
Thenoyl) -6-isopropylpyridine (70) 2- (6-ethylaminohexylthio) -3- (2-
Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate,
Melting point 170-172 ° C (decomposition) (71) 2- [6- (2-phenylethylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 168-171 ° C (decomposition) ) (72) 2- [6- (N- (2-Phenylethyl) -N-methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine (73) 2- [6- (4- Benzylpiperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 113-115 ° C (74) 2- [6- (4-dimethylaminopiperidino) hexylthio]- 3- (2-Thenoyl) -6-isopropylpyridine dimaleate, melting point 172 ° C (75) 2- (6-butylaminohexylthio) -3- (2-
Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate,
Melting point 166-167 ° C (76) 2- (6-isopropylaminohexylthio) -3-
(2-Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 135-138 ° C (77) 2- (6-t-butylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 157-159 ° C (decomposition) (78) 2- [6- (N-benzyl-N-methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl)- 6-isopropylpyridine oxalate, melting point 91-94 ° C (79) 2- [6- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-
Methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl)-
6-isopropylpyridine oxalate, melting point 100-102
° C (80) 2- (6-dipropylaminohexylthio) -3-
(2-Thenoyl) pyridine oxalate, melting point 106-108
° C (81) 2- (8-dimethylaminooctylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 101-103 ° C (82) 2- [6- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-
Methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl)-
6-isopropylpyridine dimaleate, melting point 146
~ 148 ° C (83) 2- (6-benzylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isopropylpyridine oxalate, melting point 188 ° C Formulation Example Compound of Example 1 10.0 mg Lactose 50.0 mg Corn starch 15.5 mg Microcrystalline cellulose 20.0 mg Talc 4.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg 100.0 mg Example 1 The compound, lactose, corn starch and microcrystalline cellulose are placed in a kneading machine and mixed, then 5% corn starch paste solution is added and granulated and dried. After sizing through a 24-mesh sieve, talc and magnesium stearate are mixed and made into tablets of 100 mg each with a punch having a diameter of 7 mm.
試験例（PPCE阻害活性の測定） プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性の測定は、ラッ
ト大脳可溶性画分を粗酵素として用い、芳本ら（Bioche
m.Biophys.Acta.,第569巻、184頁、1979年）およびKato
ら（J.Neurochem.,第35巻、527頁、1980年）の方法に従
って定量した。すなわち、0.25mMサクシニル−グリシル
−プロリル−メチルクマリンアミド0.1ml、0.1M Na/k燐
酸緩衝液（pH7.0）1.15ml、粗酵素0.1mlおよび本発明の
化合物の溶液（最終ジメチルスルホキサイド濃度0.25
％）0.1mlを含む混合液を30℃、15分間加温した後、0.1
M酢酸緩衝液（pH4.2）1.5mlを加えて反応を止めた。遊
離したメチルクマリンアミドの蛍光強度（ａ）を蛍光光
度計（Ex.370nm,Em.440nm）で測定した。同時に、本発
明の化合物の代わりにジメチルスルホキサイド溶液（最
終濃度0.25％）のみを用いた対照群の蛍光強度（ｂ）を
測定し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次式で計
算し、50％阻害に必要な濃度（IC50）を算出した。Test Example (Measurement of PPCE Inhibitory Activity) The prolyl endopeptidase inhibitory activity was measured by using a soluble fraction of rat cerebrum as a crude enzyme, Yoshimoto et al.
m.Biophys.Acta., 569, 184, 1979) and Kato.
(J. Neurochem., 35, 527, 1980). That is, 0.25 mM succinyl-glycyl-prolyl-methylcoumarinamide 0.1 ml, 0.1 M Na / k phosphate buffer (pH 7.0) 1.15 ml, crude enzyme 0.1 ml and a solution of the compound of the present invention (final dimethyl sulfoxide concentration 0.25
%) 0.1 ml, and the mixture is heated at 30 ℃ for 15 minutes, then 0.1
The reaction was stopped by adding 1.5 ml of M acetate buffer (pH 4.2). The fluorescence intensity (a) of the released methylcoumarinamide was measured with a fluorometer (Ex.370 nm, Em.440 nm). At the same time, the fluorescence intensity (b) of the control group using only the dimethyl sulfoxide solution (final concentration 0.25%) instead of the compound of the present invention was measured, and the prolyl endopeptidase inhibition rate was calculated by the following formula: The concentration required for% inhibition (IC 50 ) was calculated.
阻害（％）＝｛（ｂ−ａ）/b｝×100 結果は第１表に示した通りである。Inhibition (%) = {(ba) / b} × 100 The results are shown in Table 1.
公知化合物は、3-（４−クロロベンゾイル）−2-（３
−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジンである。 Known compounds are 3- (4-chlorobenzoyl) -2- (3
-Dimethylaminopropoxy) pyridine.
以上示した実験結果により、本発明化合物はすぐれた
プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用を示し、健忘症の
予防および治療に有用である。From the experimental results shown above, the compound of the present invention exhibits an excellent prolyl endopeptidase inhibitory action and is useful for the prevention and treatment of amnesia.
本発明を上述した実施例および実験例などを含む明細
書により説明したが、これらの内容は本発明の範囲およ
び精神内で種々変更・修飾することができる。Although the present invention has been described by the specification including the above-described examples and experimental examples, the contents can be variously changed and modified within the scope and spirit of the present invention.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１３ 409/06 ２１３ 409/06 ２１３ 413/06 ２１３ 413/06 ２１３ 417/06 ２１３ 417/06 ２１３ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 405/06 213 C07D 405/06 213 409/06 213 409/06 213 413/06 213 413/06 213 417/06 213 417/06 213 C12N 9/99 C12N 9/99
Claims (5)
アルキル、アルコキシまたは置換してしてもよいフェニ
ルを、Arは置換していてもよいアリールまたはヘテロア
リールを、Ｙは単結合または鎖内に二重結合を有してい
てもよいアルキレンを、Ｗは式、 （ここで、R12、R13は同一または異なって水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換していてもよい
フェニルまたは置換していてもよいアラルキルもしくは
ヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原子
と結合して複素環を形成する基を示す。Ｐは−Ｏ−また
は−S(O)p−（ｐは０〜２の整数を示す）を、Ｑはメチ
ルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
オクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン、テト
ラデカメチレン、−(CH2)2S(CH2)3−、１−オキソオク
タメチレンまたは１−オキソデカメチレンを示す。）に
より表される基により表されるピリジン化合物またはそ
の医薬上許容されうる塩。1. A general formula [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen,
Alkyl, alkoxy or optionally substituted phenyl, Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, Y is a single bond or alkylene which may have a double bond in the chain, W Is the expression, (Wherein R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted aralkyl or heteroaralkyl, or an adjacent nitrogen atom. Represents a group which forms a heterocycle by combining with P. P represents -O- or -S (O) p- (p represents an integer of 0 to 2), and Q represents methyltetramethylene, pentamethylene, hexamethylene. ,
Octamethylene, decamethylene, dodecamethylene, tetradecamethylene, - (CH 2) 2 S (CH 2) 3 -, showing a 1-oxo-octamethylene or 1-oxo decamethylene. ) A pyridine compound represented by the group represented by or) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
オ）−１−メチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピ
リジン、2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−3-
（２−テノイル）ピリジン、2-（７−ジメチルアミノヘ
プチルチオ）−3-（２−テノイル）ピリジン、2-〔2-
（３−ジメチルアミノプロピルチオ）エチルチオ〕−3-
（２−テノイル）ピリジン、2-〔2-（６−ジメチルアミ
ノヘキシルチオ）エチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピ
リジン、2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−
１−メチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジ
ン、2-〔2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−1,1
−ジメチルエチルチオ〕−3-（２−テノイル）ピリジ
ン、2-（７−ジメチルアミノ−１−メチルヘプチルチ
オ）−3-（２−テノイル）ピリジン、2-（６−ジメチル
アミノヘキシルチオ）−６−メチル−3-（２−テノイ
ル）ピリジン、2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）
−６−イソプロピル−3-（２−テノイル）ピリジン、３
−ベンゾイル−2-〔2-（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）−１−メチルエチルチオ〕−６−メチルピリジン、
2-（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−イソプロ
ピル−3-（５−メチル−２−テノイル）ピリジン、2-
〔6-（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチ
オ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジ
ン、2-〔6-（N-（3,4−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイル）−６
−イソプロピルピリジン、2-（６−ベンジルアミノヘキ
シルチオ）−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピ
リジン、2-（６−エチルアミノヘキシルチオ）−3-（２
−テノイル）−６−イソプロピルピリジン、2-〔6-（４
−ベンジルピペリジノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノ
イル）−６−イソプロピルピリジン、2-〔6-（４−ジメ
チルアミノピペリジノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノ
イル）−６−イソプロピルピリジン、2-〔6-（２−フェ
ニルエチルアミノ）ヘキシルチオ〕−3-（２−テノイ
ル）−６−イソプロピルピリジン、2-〔6-（N-（２−ジ
メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ヘキシルチ
オ〕−3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジン
またはそれらの医薬上許容されうる塩である請求項１に
記載のピリジン化合物。2. 2- [2- (3-Dimethylaminopropylthio) -1-methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6-dimethylaminohexylthio) -3-
(2-Thenoyl) pyridine, 2- (7-dimethylaminoheptylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2-
(3-Dimethylaminopropylthio) ethylthio] -3-
(2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) ethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio)-
1-methylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- [2- (6-dimethylaminohexylthio) -1,1
-Dimethylethylthio] -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (7-dimethylamino-1-methylheptylthio) -3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6-dimethylaminohexylthio)- 6-methyl-3- (2-thenoyl) pyridine, 2- (6-dimethylaminohexylthio)
-6-isopropyl-3- (2-thenoyl) pyridine, 3
-Benzoyl-2- [2- (3-dimethylaminopropylthio) -1-methylethylthio] -6-methylpyridine,
2- (6-Dimethylaminohexylthio) -6-isopropyl-3- (5-methyl-2-thenoyl) pyridine, 2-
[6- (N-benzyl-N-methylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylamino ) Hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6
-Isopropylpyridine, 2- (6-benzylaminohexylthio) -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- (6-ethylaminohexylthio) -3- (2
-Thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (4
-Benzylpiperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (4-dimethylaminopiperidino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropyl Pyridine, 2- [6- (2-phenylethylamino) hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine, 2- [6- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylamino ) Hexylthio] -3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the pyridine compound according to claim 1.
3-（２−テノイル）−６−イソプロピルピリジンまたは
その医薬上許容されうる塩である請求項１に記載のピリ
ジン化合物。3. 2- (8-Dimethylaminooctylthio)-
The pyridine compound according to claim 1, which is 3- (2-thenoyl) -6-isopropylpyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
化合物またはその医薬上許容されうる塩を含有すること
を特徴とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤。4. A prolyl endopeptidase inhibitor comprising the pyridine compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
化合物またはその医薬上許容されうる塩を含有すること
を特徴とする健忘症の予防または治療薬。5. A prophylactic or therapeutic drug for amnesia, which comprises the pyridine compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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