JP2514283B2 - フルオロメチル−置換ピリジンカルボジチオエ―ト化合物の製造方法 - Google Patents
フルオロメチル−置換ピリジンカルボジチオエ―ト化合物の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】２，６−ビス（フッ素化メチル）
−ピリジンジカルボキシレート化合物およびピリジンジ
カルボチオエート化合物の製造方法は、米国特許第４，
６９２，１８４号および同第４，６１８，６７９号、な
らびにヨーロッパ特許第１３５，４９１号に記載されて
いる。これらの化合物は、除草剤として有用である。
−ピリジンジカルボキシレート化合物およびピリジンジ
カルボチオエート化合物の製造方法は、米国特許第４，
６９２，１８４号および同第４，６１８，６７９号、な
らびにヨーロッパ特許第１３５，４９１号に記載されて
いる。これらの化合物は、除草剤として有用である。
【０００２】米国特許第４，７８５，１２９号には、こ
れらのピリジンジカルボチオエート化合物の製造におい
て、出発物質として、化合物メチル４，４，４−トリフ
ルオロ−３−オキソブタンチオエート（ここでは、チオ
メチルトリフルオロアセトアセテート、もしくはＴＭＴ
ＦＡＡと記することもある）があげられている。
れらのピリジンジカルボチオエート化合物の製造におい
て、出発物質として、化合物メチル４，４，４−トリフ
ルオロ−３−オキソブタンチオエート（ここでは、チオ
メチルトリフルオロアセトアセテート、もしくはＴＭＴ
ＦＡＡと記することもある）があげられている。
【０００３】
【従来の技術】本明細書で使用するものとして、下記の
用語は、次の意味を有するものとする： Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒ−２−ジフルオロメチル−４−（２
−メチルプロピル）−６−トリフルオロメチル−３，５
−ジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステル ＤＡＢＣＯ−１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−
オクタン ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−ウン
デク−７−エン ＥＴＦＡＡ−エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オ
キソ−ブタノエート ＴＭＴＦＡＡ−メチル４，４，４−トリフルオロ−３−
オキソ−ブタンチオエート ＩＶＡ−イソバレルアルデヒド、もしくは３−メチル−
ブタナル ＮＭＲ−核磁気共鳴 ＧＬＣ−気体−液体クロマトグラフィ 分析％−所望の生成化合物の重量％ 収率％−１００×所望の生成物モル／初期ＩＶＡ出発物
質モル 註：処理パラメーターの変更による効果の検討におい
て、ここで収率が示されている場合には、変更すること
が特に示されていない処理変更因子はいずれも一定に維
持されるものとする。
用語は、次の意味を有するものとする： Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒ−２−ジフルオロメチル−４−（２
−メチルプロピル）−６−トリフルオロメチル−３，５
−ジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステル ＤＡＢＣＯ−１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−
オクタン ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−ウン
デク−７−エン ＥＴＦＡＡ−エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オ
キソ−ブタノエート ＴＭＴＦＡＡ−メチル４，４，４−トリフルオロ−３−
オキソ−ブタンチオエート ＩＶＡ−イソバレルアルデヒド、もしくは３−メチル−
ブタナル ＮＭＲ−核磁気共鳴 ＧＬＣ−気体−液体クロマトグラフィ 分析％−所望の生成化合物の重量％ 収率％−１００×所望の生成物モル／初期ＩＶＡ出発物
質モル 註：処理パラメーターの変更による効果の検討におい
て、ここで収率が示されている場合には、変更すること
が特に示されていない処理変更因子はいずれも一定に維
持されるものとする。
【０００４】合成経路Ｉに概述されているように、ジメ
チル２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピ
ル）−６−トリフルオロメチル−３，５−ピリジン ジ
カルボチオエートの製造は、エチル４，４，４−トリフ
ルオロ−３−オキソ−ブタノエート（エチル トリフル
オロアセトアセテート、もしくはＥＴＦＡＡ）およびイ
ソバレルアルデヒドを、塩基触媒を用いるＨａｎｔｚｓ
ｃｈ型分子内環形成による置換ジヒドロキシピランの生
成、引続くアンモニア分解によって行なわれている。生
成したジヒドロキシピペリジン化合物を脱水させ、１，
４−および３，４−ジヒドロピリジン異性体の混合物を
生成させる。このジヒドロピリジン化合物を、有機塩
基、たとえばＤＢＵまたは２，６−ルチジンを使用し
て、脱フッ化水素化させると、良好な収率（総合で８０
％）で、ピリジンジエチルエステル化合物が得られる。
チル２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピ
ル）−６−トリフルオロメチル−３，５−ピリジン ジ
カルボチオエートの製造は、エチル４，４，４−トリフ
ルオロ−３−オキソ−ブタノエート（エチル トリフル
オロアセトアセテート、もしくはＥＴＦＡＡ）およびイ
ソバレルアルデヒドを、塩基触媒を用いるＨａｎｔｚｓ
ｃｈ型分子内環形成による置換ジヒドロキシピランの生
成、引続くアンモニア分解によって行なわれている。生
成したジヒドロキシピペリジン化合物を脱水させ、１，
４−および３，４−ジヒドロピリジン異性体の混合物を
生成させる。このジヒドロピリジン化合物を、有機塩
基、たとえばＤＢＵまたは２，６−ルチジンを使用し
て、脱フッ化水素化させると、良好な収率（総合で８０
％）で、ピリジンジエチルエステル化合物が得られる。
【０００５】このジエステル化合物をケン化し、生成す
るジ酸をジ酸クロライドに変換し、引続いてチオエステ
ル化すると、所望のピリジンジカルボチオエート除草
剤、Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒが得られる。
るジ酸をジ酸クロライドに変換し、引続いてチオエステ
ル化すると、所望のピリジンジカルボチオエート除草
剤、Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒが得られる。
【０００６】この７工程方法は、従来技術で開示されて
いる反応条件に従い、開示されている溶媒および反応剤
を使用して行なわれ、出発ＩＶＡにもとずき６０％の程
度の収率でＤｉｔｈｉｏｐｙｒを生成させる。
いる反応条件に従い、開示されている溶媒および反応剤
を使用して行なわれ、出発ＩＶＡにもとずき６０％の程
度の収率でＤｉｔｈｉｏｐｙｒを生成させる。
【化１】
【化２】
【化３】
【０００７】合成経路Ｉの方法と同様の方法によって、
ＥＴＦＡＡの代りに、ＴＭＴＦＡＡを出発物質として、
公知刊行物に記載の条件と同一の、または類似の処理条
件を使用しながら、７工程の代りに４つの反応工程を使
用し、所望のピリジンジカルボチオエートを直接に得る
ことができる方法を開発することができることが予想さ
れる。
ＥＴＦＡＡの代りに、ＴＭＴＦＡＡを出発物質として、
公知刊行物に記載の条件と同一の、または類似の処理条
件を使用しながら、７工程の代りに４つの反応工程を使
用し、所望のピリジンジカルボチオエートを直接に得る
ことができる方法を開発することができることが予想さ
れる。
【０００８】しかしながら、合成経路ＩＩに記載の総反
応経路に従い、合成経路Ｉの初めの４つの工程で使用さ
れる溶媒および反応剤を使用し、中間体としてピラン化
合物を経る方法を実施すると、所望のピリジンジカルボ
チオエートの出発物質ＴＭＴＦＡＡに基づく収率は低下
する。これを、下記の比較例に示す。
応経路に従い、合成経路Ｉの初めの４つの工程で使用さ
れる溶媒および反応剤を使用し、中間体としてピラン化
合物を経る方法を実施すると、所望のピリジンジカルボ
チオエートの出発物質ＴＭＴＦＡＡに基づく収率は低下
する。これを、下記の比較例に示す。
【０００９】比較例 ＴＭＴＦＡＡ（２当量）とイソバレルアルデヒド（１当
量）とを、トルエン中で触媒量ピペリジンの存在の下に
反応させた場合には、発熱が見られた。２５℃で１２時
間攪拌した後に、１９Ｆ ＮＭＲはピラン化合物の存在
を示した。
量）とを、トルエン中で触媒量ピペリジンの存在の下に
反応させた場合には、発熱が見られた。２５℃で１２時
間攪拌した後に、１９Ｆ ＮＭＲはピラン化合物の存在
を示した。
【００１０】このピラン化合物生成反応が実質的に完了
した時点で（約１２時間後）、このトルエン溶液中にＮ
Ｈ３を、飽和に達するまで吹き込んだ。生成する溶液
を、室温で一夜にわたり攪拌した後に、１９Ｆ ＮＭＲ
スペクトルは、ジヒドロキシピペリジンのシスおよびト
ランス異性体の存在を示した。
した時点で（約１２時間後）、このトルエン溶液中にＮ
Ｈ３を、飽和に達するまで吹き込んだ。生成する溶液
を、室温で一夜にわたり攪拌した後に、１９Ｆ ＮＭＲ
スペクトルは、ジヒドロキシピペリジンのシスおよびト
ランス異性体の存在を示した。
【００１１】このジヒドロキシピペリジン化合物のトル
エン溶液を、米国特許第３，６９２，１８４号に記載さ
れているように、低温で脱水剤として濃Ｈ２ＳＯ４で処
理し、ジヒドロピリジン化合物異性体の混合物を生成さ
せた。この反応混合物を、さらに２時間攪拌し、次いで
氷上に注ぎ入れた。乾燥させた後に、このトルエン溶液
を還流の下に、トリブチルアミンで処理し、このジヒド
ロピリジン化合物を脱フッ化水素化させ、所望の生成物
Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒを得た。この所望の生成物の存在は
分析により確認されるが、その収率は、非常に低い（２
０重量％より少ない）。
エン溶液を、米国特許第３，６９２，１８４号に記載さ
れているように、低温で脱水剤として濃Ｈ２ＳＯ４で処
理し、ジヒドロピリジン化合物異性体の混合物を生成さ
せた。この反応混合物を、さらに２時間攪拌し、次いで
氷上に注ぎ入れた。乾燥させた後に、このトルエン溶液
を還流の下に、トリブチルアミンで処理し、このジヒド
ロピリジン化合物を脱フッ化水素化させ、所望の生成物
Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒを得た。この所望の生成物の存在は
分析により確認されるが、その収率は、非常に低い（２
０重量％より少ない）。
【００１２】
【発明の構成】本発明の説明 上記比較例と同様に、所定のピリジンジカルボチオエー
ト化合物の製造に関して、本発明の方法を、以下に詳細
に説明する。
ト化合物の製造に関して、本発明の方法を、以下に詳細
に説明する。
【００１３】所望のピリジンジカルボチオエート生成物
の収率を改善するために、本発明の方法は一般に、合成
経路ＩＩと同一の反応工程を使用するが、各工程間の溶
媒の変更を最低にし、かつまた、各工程で出発物質およ
び生成物として追過するチオエステル化合物に対してさ
らに適する反応剤を使用する。さらにまた、かなりの場
合に、回収の必要がない反応剤を使用することによっ
て、本発明の方法においては製造の効率および経済性が
改善される。
の収率を改善するために、本発明の方法は一般に、合成
経路ＩＩと同一の反応工程を使用するが、各工程間の溶
媒の変更を最低にし、かつまた、各工程で出発物質およ
び生成物として追過するチオエステル化合物に対してさ
らに適する反応剤を使用する。さらにまた、かなりの場
合に、回収の必要がない反応剤を使用することによっ
て、本発明の方法においては製造の効率および経済性が
改善される。
【００１４】ＴＭＴＦＡＡからの所望のピリジンジカル
ボチオエート生成物の製造に係る前記の総合方法は、中
間体化合物を単離することなく、１個だけの反応容器で
行なうことができる、３つの操作よりなる。これらの３
つの操作は、ピペリジン生成、脱水および脱フッ化水素
であり、これらの操作をそれぞれ、以下に詳細に説明す
る。
ボチオエート生成物の製造に係る前記の総合方法は、中
間体化合物を単離することなく、１個だけの反応容器で
行なうことができる、３つの操作よりなる。これらの３
つの操作は、ピペリジン生成、脱水および脱フッ化水素
であり、これらの操作をそれぞれ、以下に詳細に説明す
る。
【００１５】ピペリジン生成 この方法の最初の操作は、Ｈａｎｔｚｓｃｈ型環形成反
応よりなり、この反応は、好ましくは低級アルキルニト
リルである溶媒中で行なう。アセトニトリルおよびブチ
ロニトリルは特に好適である。この反応は、合成経路Ｉ
の工程１および２を合成経路ＩＩの工程１と組合せたも
のであり、２分子のＴＭＴＦＡＡ、１分子のＩＶＡ（イ
ソバレルアルデヒド）および１分子のアンモニアを配合
し、中間体ジヒドロキシピペリジン化合物を得る反応で
ある。
応よりなり、この反応は、好ましくは低級アルキルニト
リルである溶媒中で行なう。アセトニトリルおよびブチ
ロニトリルは特に好適である。この反応は、合成経路Ｉ
の工程１および２を合成経路ＩＩの工程１と組合せたも
のであり、２分子のＴＭＴＦＡＡ、１分子のＩＶＡ（イ
ソバレルアルデヒド）および１分子のアンモニアを配合
し、中間体ジヒドロキシピペリジン化合物を得る反応で
ある。
【００１６】この反応工程におけるアンモニア（Ｎ
Ｈ３）源は、無水アンモニア、あるいはアンモニアを容
易に生じるアンモニウム塩（水酸化アンモニウムを包含
する）であることができる。水酸化アンモニウムは、そ
の使用によって、水が持ち込まれることから、あまり好
ましくはなく、この場合には、引続く脱水工程の前に、
添加された水を除去しなければならない。
Ｈ３）源は、無水アンモニア、あるいはアンモニアを容
易に生じるアンモニウム塩（水酸化アンモニウムを包含
する）であることができる。水酸化アンモニウムは、そ
の使用によって、水が持ち込まれることから、あまり好
ましくはなく、この場合には、引続く脱水工程の前に、
添加された水を除去しなければならない。
【００１７】ＮＨ３を使用する場合には、全ＴＭＴＦＡ
Ａのうちの小部分に加えて、ＴＭＴＦＡＡのアンモニウ
ム塩を生成させることもでき、この塩を、ＴＭＴＦＡＡ
の残りの部分とＩＶＡとに加えることもできる。このＴ
ＭＴＦＡＡのアンモニウム塩は、ここに記載されている
方法において、いずれの場合にも生成されるが、この技
法は、処理剤の取り扱い上で或る利益をもちらすことが
できる。この塩は式
Ａのうちの小部分に加えて、ＴＭＴＦＡＡのアンモニウ
ム塩を生成させることもでき、この塩を、ＴＭＴＦＡＡ
の残りの部分とＩＶＡとに加えることもできる。このＴ
ＭＴＦＡＡのアンモニウム塩は、ここに記載されている
方法において、いずれの場合にも生成されるが、この技
法は、処理剤の取り扱い上で或る利益をもちらすことが
できる。この塩は式
【化４】 を有し、単離することもできる。
【００１８】この反応において、ＩＶＡは一般に、必須
の反応剤であり、一方、従来技術では、一般にトリフル
オロアセトアセテートエステルが必須反応剤である。製
造費用対収率の観点で、この方法を行なう最も好ましい
方法は、反応剤をそれぞれ、実質的に化学量論量で使用
する方法である。この方法の特に好ましい態様において
は、望ましい量のＴＭＴＦＡＡとともに、反応剤の総重
量に等しい重量のアセトニトリルまたはブチロニトリル
を反応容器に装入する。
の反応剤であり、一方、従来技術では、一般にトリフル
オロアセトアセテートエステルが必須反応剤である。製
造費用対収率の観点で、この方法を行なう最も好ましい
方法は、反応剤をそれぞれ、実質的に化学量論量で使用
する方法である。この方法の特に好ましい態様において
は、望ましい量のＴＭＴＦＡＡとともに、反応剤の総重
量に等しい重量のアセトニトリルまたはブチロニトリル
を反応容器に装入する。
【００１９】次いで、気体状アンモニア（ＮＨ３）を、
２０℃以下の温度で、表面の下に加える。この反応混合
物の温度を２０℃以下に維持しながら、望ましい量のイ
ソバレルアルデヒドを滴下して加える。この反応混合物
を２５℃まで温まるままにおき、次いで６５℃で４時間
加熱する。上記反応処理が完了した後に、揮発性物質を
５０〜６０℃および１０トール（１．３３キロパスカ
ル）において、減圧で除去し、脱水反応のための用意を
する。
２０℃以下の温度で、表面の下に加える。この反応混合
物の温度を２０℃以下に維持しながら、望ましい量のイ
ソバレルアルデヒドを滴下して加える。この反応混合物
を２５℃まで温まるままにおき、次いで６５℃で４時間
加熱する。上記反応処理が完了した後に、揮発性物質を
５０〜６０℃および１０トール（１．３３キロパスカ
ル）において、減圧で除去し、脱水反応のための用意を
する。
【００２０】この直前に記載されている最初の操作にお
いて、反応剤の添加順序、温度および触媒が従米技術の
場合と異なることに気付くべきである。詳細に言えば、
ＴＭＴＦＡＡは、アルデヒド化合物の添加前に、あるい
はＴＭＴＦＡＡとＩＶＡとを反応させてビラン化合物を
生成させる前に、アルデヒド化合物の存在の下に、約３
０℃以下、好ましくは約２０℃以下の温度において、従
来技術の開示に従う触媒としてのピペリジンを添加する
ことなく、アンモニアで処理される。
いて、反応剤の添加順序、温度および触媒が従米技術の
場合と異なることに気付くべきである。詳細に言えば、
ＴＭＴＦＡＡは、アルデヒド化合物の添加前に、あるい
はＴＭＴＦＡＡとＩＶＡとを反応させてビラン化合物を
生成させる前に、アルデヒド化合物の存在の下に、約３
０℃以下、好ましくは約２０℃以下の温度において、従
来技術の開示に従う触媒としてのピペリジンを添加する
ことなく、アンモニアで処理される。
【００２１】この工程における処理パラメーターのいく
つかの、総合収率に対する効果を次表に示す。これらの
実験においては、いずれも溶媒としてアセトニトリルを
使用し、そしてまた、アンモニアの添加は、２０℃以下
で行なった。
つかの、総合収率に対する効果を次表に示す。これらの
実験においては、いずれも溶媒としてアセトニトリルを
使用し、そしてまた、アンモニアの添加は、２０℃以下
で行なった。
【表１】
【００２２】脱水 この方法の第二の操作は、合成経路ＩＩの工程２に相当
し、この方法の第一工程で生成されるジヒドロキシピペ
リジン化合物の脱水を包含する。この工程では、２分子
のＨ２Ｏをピペリジン化合物から分離し、ジヒドロピリ
ジン化合物の異性体混合物を得る。
し、この方法の第一工程で生成されるジヒドロキシピペ
リジン化合物の脱水を包含する。この工程では、２分子
のＨ２Ｏをピペリジン化合物から分離し、ジヒドロピリ
ジン化合物の異性体混合物を得る。
【００２３】実施において、この脱水は、溶液中のまた
はそれだけの状態の、工程１からの粗製ジヒドロキシピ
ペリジン残留物を脱水剤で処理することによって行な
う。この脱水は、それだけの状態のピペリジン生成物
（すなわち、溶媒が存在してない形態のピペリジン生成
物）に対して、無水の、または濃縮されたＨＣｌ溶液を
使用して行なうと好ましい。この方法の特に好ましい態
様では、第一工程からの粗製ジヒドロキシピペリジン残
留物を、第一工程で使用されたＩＶＡ１モル当り、約５
〜約１５モルのＨＣｌの割合で、３２％ＨＣｌ水溶液と
混合し、次いで８０℃に１〜２時間加熱する。この混合
物を４０℃に冷却させ、次いで初めのアセトニトリル装
入重量と等しい量のトルエンを加える。
はそれだけの状態の、工程１からの粗製ジヒドロキシピ
ペリジン残留物を脱水剤で処理することによって行な
う。この脱水は、それだけの状態のピペリジン生成物
（すなわち、溶媒が存在してない形態のピペリジン生成
物）に対して、無水の、または濃縮されたＨＣｌ溶液を
使用して行なうと好ましい。この方法の特に好ましい態
様では、第一工程からの粗製ジヒドロキシピペリジン残
留物を、第一工程で使用されたＩＶＡ１モル当り、約５
〜約１５モルのＨＣｌの割合で、３２％ＨＣｌ水溶液と
混合し、次いで８０℃に１〜２時間加熱する。この混合
物を４０℃に冷却させ、次いで初めのアセトニトリル装
入重量と等しい量のトルエンを加える。
【００２４】このトルエン／ＨＣｌ混合物を３０分間攪
拌し、次いで攪拌を止め、２相を分離させる。下の方の
水性酸層は分離する。このトルエン溶液に、８〜１０の
範囲の安定なｐＨを得るのに充分な量の水性塩基を加え
る。
拌し、次いで攪拌を止め、２相を分離させる。下の方の
水性酸層は分離する。このトルエン溶液に、８〜１０の
範囲の安定なｐＨを得るのに充分な量の水性塩基を加え
る。
【００２５】この脱水反応の温度、ＨＣｌ濃度、脱水反
応時間および第一工程で使用されたＩＶＡに対するＨＣ
ｌのモル比の、生成物収率に対する効果を示す追加の実
験を下表に示す。この表中の実験はいずれも、この工程
では有機溶媒を使用することなく、行なった。
応時間および第一工程で使用されたＩＶＡに対するＨＣ
ｌのモル比の、生成物収率に対する効果を示す追加の実
験を下表に示す。この表中の実験はいずれも、この工程
では有機溶媒を使用することなく、行なった。
【表２】
【００２６】この脱水工程の別の態様では、溶媒を使用
する。この場合には、溶媒と脱水剤との好ましい組合せ
は、酢酸とＰＣｌ３である。
する。この場合には、溶媒と脱水剤との好ましい組合せ
は、酢酸とＰＣｌ３である。
【００２７】本発明に係る新規脱水処理において、出発
物質をそれだけで、ＨＣｌを用いて処理する場合に、あ
るいは溶媒としての酢酸とともにＰＣｌ３を使用する場
合に、新規化合物が相当な量で生成されることが、ここ
に予想外に見い出された。この新規化合物は、２−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−メチル
プロピル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−
３，５−ピリジンジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエス
テル（融点：１５４〜１５５℃）である。
物質をそれだけで、ＨＣｌを用いて処理する場合に、あ
るいは溶媒としての酢酸とともにＰＣｌ３を使用する場
合に、新規化合物が相当な量で生成されることが、ここ
に予想外に見い出された。この新規化合物は、２−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−メチル
プロピル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−
３，５−ピリジンジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエス
テル（融点：１５４〜１５５℃）である。
【００２８】脱水剤としてＨＣｌを使用する上記ジヒド
ロキシピペリジンチオエステル化合物の脱水はまた、合
成経路Ｉの化合物のような相当するオキシエステル化合
物の脱水にも適用することができる。このオキシエステ
ル化合物に脱水剤としてＨＣｌを使用すると、公知技術
によるオキシエステル化合物の硫酸脱水方法に比較し
て、相当な操作上の利益をもたらす。
ロキシピペリジンチオエステル化合物の脱水はまた、合
成経路Ｉの化合物のような相当するオキシエステル化合
物の脱水にも適用することができる。このオキシエステ
ル化合物に脱水剤としてＨＣｌを使用すると、公知技術
によるオキシエステル化合物の硫酸脱水方法に比較し
て、相当な操作上の利益をもたらす。
【００２９】脱フッ化水素 本発明に従い、合成経路ＩＩの方法の最終工程、すなわ
ち前工程で生成されるジヒドロピリジン化合物を脱フッ
化水素化し、最終ピリジンジカルボチオエート生成物を
得る工程は、有機塩基としてＤＢＵまたは２，６−ルチ
ジンを使用する公知の脱フッ化水素化とは異なり、ＤＡ
ＢＣＯで処理することによって行なう。
ち前工程で生成されるジヒドロピリジン化合物を脱フッ
化水素化し、最終ピリジンジカルボチオエート生成物を
得る工程は、有機塩基としてＤＢＵまたは２，６−ルチ
ジンを使用する公知の脱フッ化水素化とは異なり、ＤＡ
ＢＣＯで処理することによって行なう。
【００３０】この処理工程において、ＤＡＢＣＯは、化
学量論量または触媒量のどちらかで使用することができ
る。ＤＡＢＣＯは２官能性塩基であるので、化学量論量
でＤＡＢＣＯを使用する方法では、出発物質ＩＶＡ１モ
ルに対してＤＡＢＣＯを少なくとも半モルの量で使用す
る。約１モルのＤＡＢＣＯを使用すると好ましい。
学量論量または触媒量のどちらかで使用することができ
る。ＤＡＢＣＯは２官能性塩基であるので、化学量論量
でＤＡＢＣＯを使用する方法では、出発物質ＩＶＡ１モ
ルに対してＤＡＢＣＯを少なくとも半モルの量で使用す
る。約１モルのＤＡＢＣＯを使用すると好ましい。
【００３１】他方、ＤＡＢＣＯを触媒量で使用する方法
では、脱フッ化水素化を実質的に完全に行なうのに適す
る量の追加の塩基と組合せて、ＤＡＢＣＯを実質的にさ
らに少ない量で、たとえばジヒドロピリジン化合物の理
論的モル（すなわち、出発ＩＶＡの１モル）当り、 約
０．０１〜０．５０モル以下、好ましくは約０．０５〜
約０．２０モルの量で使用する。
では、脱フッ化水素化を実質的に完全に行なうのに適す
る量の追加の塩基と組合せて、ＤＡＢＣＯを実質的にさ
らに少ない量で、たとえばジヒドロピリジン化合物の理
論的モル（すなわち、出発ＩＶＡの１モル）当り、 約
０．０１〜０．５０モル以下、好ましくは約０．０５〜
約０．２０モルの量で使用する。
【００３２】ＤＡＢＣＯを触媒として使用する方法で使
用される追加の塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ト
リエチルアミンおよびトリブチルアミンよりなる群から
選ばれる。従って、ＤＡＢＣＯを触媒量で使用すること
によって、この方法に相当な経済的利益がもたらされ
る。
用される追加の塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ト
リエチルアミンおよびトリブチルアミンよりなる群から
選ばれる。従って、ＤＡＢＣＯを触媒量で使用すること
によって、この方法に相当な経済的利益がもたらされ
る。
【００３３】脱フッ化水素法を使用する場合にはいつで
も、製造工程で生成されることがある塩（たとえば、Ｄ
ＡＢＣＯのフッ化水素酸塩および（または）使用された
場合に、追加の塩基のフッ化水素酸塩など）の溶剤とし
て作用させるために、若干の水を存在させることが望ま
しい。
も、製造工程で生成されることがある塩（たとえば、Ｄ
ＡＢＣＯのフッ化水素酸塩および（または）使用された
場合に、追加の塩基のフッ化水素酸塩など）の溶剤とし
て作用させるために、若干の水を存在させることが望ま
しい。
【００３４】ＤＡＢＣＯを、触媒量または化学量論量の
どちらかで使用し、上記新規化合物の２−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−メチルプロピ
ル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−３，５−
ピリジンジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステルを、
この分子からのＨＣｌおよびＨＦの分離によって、Ｄｉ
ｔｈｉｏｐｙｒに脱フッ化水素化させる。
どちらかで使用し、上記新規化合物の２−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−メチルプロピ
ル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−３，５−
ピリジンジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステルを、
この分子からのＨＣｌおよびＨＦの分離によって、Ｄｉ
ｔｈｉｏｐｙｒに脱フッ化水素化させる。
【００３５】この特別の脱フッ化水素化方法を使用する
場合にはいつでも、この反応工程を不活性の中性溶媒の
存在の下に行なうことが望ましい。このような溶媒に
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、
モノクロルベンゼン、ブチロニトリルなどの溶媒が含ま
れるが、これらに制限されるものではない。
場合にはいつでも、この反応工程を不活性の中性溶媒の
存在の下に行なうことが望ましい。このような溶媒に
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、
モノクロルベンゼン、ブチロニトリルなどの溶媒が含ま
れるが、これらに制限されるものではない。
【００３６】さらにまた、この反応工程に使用する温度
には特別の制限はないが、５０℃〜１２０℃、好ましく
は６０℃〜８０℃の温度を使用すると好ましい。
には特別の制限はないが、５０℃〜１２０℃、好ましく
は６０℃〜８０℃の温度を使用すると好ましい。
【００３７】ＤＡＢＣＯを触媒量で用いる脱フッ化水素
化方法を使用する特に好ましい態様においては、工程２
からのトルエン溶液に、窒素を激しく吹き付け、酸化副
生成物の生成を最少にする。ジヒドロピリジン化合物の
理論的モル（または、出発ＩＶＡのモル）当り、０．６
〜１．０モルのＫ２ＣＯ３を含有する、４０％Ｋ２ＣＯ
３水溶液もまた、窒素で脱気させる。
化方法を使用する特に好ましい態様においては、工程２
からのトルエン溶液に、窒素を激しく吹き付け、酸化副
生成物の生成を最少にする。ジヒドロピリジン化合物の
理論的モル（または、出発ＩＶＡのモル）当り、０．６
〜１．０モルのＫ２ＣＯ３を含有する、４０％Ｋ２ＣＯ
３水溶液もまた、窒素で脱気させる。
【００３８】これらの２つの溶液を一緒に合せ、次いで
触媒量（装入された出発ＩＶＡのモルにもとづき５〜２
０モル％）のＤＡＢＣＯを固形物として加える。生成す
る血赤色の溶液を約６０°〜１００℃で、約４時間加熱
し、冷却させ、次いで水性層を分離する。このトルエン
層を、減圧で蒸留し、粗製のピリジンジカルボチオエー
ト化合物を得る。この生成物の総合収率は、装入された
ＩＶＡの初期量にもとずき６５〜７０％であり、分析重
量％は８０〜８５％の範囲である。
触媒量（装入された出発ＩＶＡのモルにもとづき５〜２
０モル％）のＤＡＢＣＯを固形物として加える。生成す
る血赤色の溶液を約６０°〜１００℃で、約４時間加熱
し、冷却させ、次いで水性層を分離する。このトルエン
層を、減圧で蒸留し、粗製のピリジンジカルボチオエー
ト化合物を得る。この生成物の総合収率は、装入された
ＩＶＡの初期量にもとずき６５〜７０％であり、分析重
量％は８０〜８５％の範囲である。
【００３９】化学量論量のＤＡＢＣＯを用いる脱フッ化
水素化方法を使用する場合には、工程２からのトルエン
溶液に、窒素を激しく吹き付け、酸化副生成物を最少に
する。ジヒドロピリジン化合物の理論的モル当りで、
０．５０モル以上、好ましくは約１モル（あるいは１モ
ル／出発ＩＶＡモル）の割合で、水溶液、好ましくは飽
和または飽和近くの水溶液の形態のＤＡＢＣＯにも、窒
素を吹き付け、これら２つの溶液を混和する。生成する
血赤色の溶液を７０℃に約２時間加熱し、冷却させ、次
いで水性相は捨てる。このトルエン層を１Ｎ ＨＣｌで
２回洗浄し、残留ＤＡＢＣＯを除去し、次いで減圧で蒸
留し、粗製ピリジンジカルボチオエートを得る。この生
成物の総合収率は、装入されたＴＭＴＦＡＡの初期量に
もとづき６５〜７０％であり、分析重量％は、８０〜８
５％の範囲である。
水素化方法を使用する場合には、工程２からのトルエン
溶液に、窒素を激しく吹き付け、酸化副生成物を最少に
する。ジヒドロピリジン化合物の理論的モル当りで、
０．５０モル以上、好ましくは約１モル（あるいは１モ
ル／出発ＩＶＡモル）の割合で、水溶液、好ましくは飽
和または飽和近くの水溶液の形態のＤＡＢＣＯにも、窒
素を吹き付け、これら２つの溶液を混和する。生成する
血赤色の溶液を７０℃に約２時間加熱し、冷却させ、次
いで水性相は捨てる。このトルエン層を１Ｎ ＨＣｌで
２回洗浄し、残留ＤＡＢＣＯを除去し、次いで減圧で蒸
留し、粗製ピリジンジカルボチオエートを得る。この生
成物の総合収率は、装入されたＴＭＴＦＡＡの初期量に
もとづき６５〜７０％であり、分析重量％は、８０〜８
５％の範囲である。
【００４０】
【実施例】下記の例１および例２は、前記の比較例に示
されているものと同一の特定のピリジンジカルボチオエ
ート化合物、Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒの製造に使用するもの
として、本発明の方法を例示するものである。
されているものと同一の特定のピリジンジカルボチオエ
ート化合物、Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒの製造に使用するもの
として、本発明の方法を例示するものである。
【００４１】例１ この例１は脱フッ化水素工程で、ＤＡＢＣＯを触媒量で
使用し、そしてまた脱水工程で、濃ＨＣｌを使用する例
である。反応フラスコに、ＴＭＴＦＡＡ（０．０２５モ
ル、５ｇ）およびアセトニトリル１５ｇを装入し、次い
で１０℃に冷却させる。このアセトニトリル／ＴＭＴＦ
ＡＡ溶液に、温度を２０℃以下に維持しながら、アンモ
ニア（０．４３ｇ、０．０２５モル）を表面の下に吹き
込む。アンモニアの添加後に、このフラスコに、ＴＭＴ
ＦＡＡ（０．０２５モル、５ｇ）とＩＶＡ（０．０２５
モル、２．１９ｇ）との混合物を滴下して加える。この
間、温度は２０℃以下に維持しつづける。この添加の後
に、この反応混合物を２０℃またはそれ以下で、３０分
間攪拌し、次いで６５℃に４時間加熱する。反応が完了
した時点で、反応容器内の圧力を１０トール（１．３３
キロパスカル）までゆっくり降下させ、アセトニトリル
溶媒を除去し、次に溶媒が完全に除去された時点で、反
応容器の圧力を、窒素により大気圧まで高める。
使用し、そしてまた脱水工程で、濃ＨＣｌを使用する例
である。反応フラスコに、ＴＭＴＦＡＡ（０．０２５モ
ル、５ｇ）およびアセトニトリル１５ｇを装入し、次い
で１０℃に冷却させる。このアセトニトリル／ＴＭＴＦ
ＡＡ溶液に、温度を２０℃以下に維持しながら、アンモ
ニア（０．４３ｇ、０．０２５モル）を表面の下に吹き
込む。アンモニアの添加後に、このフラスコに、ＴＭＴ
ＦＡＡ（０．０２５モル、５ｇ）とＩＶＡ（０．０２５
モル、２．１９ｇ）との混合物を滴下して加える。この
間、温度は２０℃以下に維持しつづける。この添加の後
に、この反応混合物を２０℃またはそれ以下で、３０分
間攪拌し、次いで６５℃に４時間加熱する。反応が完了
した時点で、反応容器内の圧力を１０トール（１．３３
キロパスカル）までゆっくり降下させ、アセトニトリル
溶媒を除去し、次に溶媒が完全に除去された時点で、反
応容器の圧力を、窒素により大気圧まで高める。
【００４２】この蒸留された工程１の生成物に、３２％
ＨＣｌ（２９ｇ、０．２５モル）を加え、混合物を８０
℃に２時間加熱する。この反応容器に、トルエン（１５
ｇ）を加え、反応混合物を３０℃に冷却させ、次いで１
時間の間に、相を分離させる。下の方の水性相を除去し
た後に、このトルエン溶液のｐＨを３０％Ｋ２ＣＯ３に
より８〜９の範囲内に調整する。この反応容器に、３０
％Ｋ２ＣＯ３（１１．３６ｇ、０．０２５モル）および
ＤＡＢＣＯ（０．１４ｇ、０．００１３モル）を加え、
次いで４時間、加熱還流させる（８５℃）。反応が完了
した時点で、内容物を３０℃まで冷却させ、次いで相を
分離させる。下の方の水性相を除去した後に、トルエン
溶媒を減圧の下に除去し、所望の化合物を７９％の分析
％で含有する粗生成物７．７３ｇを得る。ピリジンカル
ボジチオエート化合物の総合収率は６１％であった。
ＨＣｌ（２９ｇ、０．２５モル）を加え、混合物を８０
℃に２時間加熱する。この反応容器に、トルエン（１５
ｇ）を加え、反応混合物を３０℃に冷却させ、次いで１
時間の間に、相を分離させる。下の方の水性相を除去し
た後に、このトルエン溶液のｐＨを３０％Ｋ２ＣＯ３に
より８〜９の範囲内に調整する。この反応容器に、３０
％Ｋ２ＣＯ３（１１．３６ｇ、０．０２５モル）および
ＤＡＢＣＯ（０．１４ｇ、０．００１３モル）を加え、
次いで４時間、加熱還流させる（８５℃）。反応が完了
した時点で、内容物を３０℃まで冷却させ、次いで相を
分離させる。下の方の水性相を除去した後に、トルエン
溶媒を減圧の下に除去し、所望の化合物を７９％の分析
％で含有する粗生成物７．７３ｇを得る。ピリジンカル
ボジチオエート化合物の総合収率は６１％であった。
【００４３】この工程で使用される溶媒の効果を下記の
表に示す。この表において、各実験で、温度は８５℃に
維持し、時間は４時間であり、ＤＡＢＣＯの触媒量はＩ
ＶＡの初期モル量の６％であり、そしてＫ２ＣＯ３の初
期ＩＶＡに対するモル比は、１．０であった。
表に示す。この表において、各実験で、温度は８５℃に
維持し、時間は４時間であり、ＤＡＢＣＯの触媒量はＩ
ＶＡの初期モル量の６％であり、そしてＫ２ＣＯ３の初
期ＩＶＡに対するモル比は、１．０であった。
【表３】
【００４４】例２ 下記の例２は、脱フッ化水素に、化学量論量のＤＡＢＣ
Ｏを使用し、かつまた、脱水にＰＯＣｌ３を使用する場
合を例示するものである。ＴＭＴＦＡＡ（０．０２５モ
ル、５ｇ）およびアセトニトリル１５ｇをフラスコに装
入し、１０℃に冷却させる。この溶液中に、温度を２０
℃以下に維持しながら、アンモニア（０．４３ｇ，０．
０２５モル）を表面の下に吹き込む。このＮＨ３の添加
後に、このアセトニトリル溶液に、ＴＭＴＦＡＡ（０．
０２５モル）とＩＶＡ（０．０２５モル、２．１９ｇ）
との混合物を滴下して加える。この間もまた、温度は２
０℃以下に維持する。この混合物を２５℃またはそれ以
下で、３０分間攪拌し、次いで６５℃に４時間加熱し、
反応を完了させる。
Ｏを使用し、かつまた、脱水にＰＯＣｌ３を使用する場
合を例示するものである。ＴＭＴＦＡＡ（０．０２５モ
ル、５ｇ）およびアセトニトリル１５ｇをフラスコに装
入し、１０℃に冷却させる。この溶液中に、温度を２０
℃以下に維持しながら、アンモニア（０．４３ｇ，０．
０２５モル）を表面の下に吹き込む。このＮＨ３の添加
後に、このアセトニトリル溶液に、ＴＭＴＦＡＡ（０．
０２５モル）とＩＶＡ（０．０２５モル、２．１９ｇ）
との混合物を滴下して加える。この間もまた、温度は２
０℃以下に維持する。この混合物を２５℃またはそれ以
下で、３０分間攪拌し、次いで６５℃に４時間加熱し、
反応を完了させる。
【００４５】この反応容器の圧力を１０トール（１．３
３キロパスカル）までゆっくり下げ、温度を６５℃に維
持することによって、アセトニトリル溶媒を分離する。
この反応容器をＮ２雰囲気の下に、大気圧に戻し、次い
でトリエン１５ｇを加え、引き続いてＰＯＣｌ３（０．
０３モル）を加える。この反応フラスコを７０℃に加熱
し、１時間保持し、次いで３０℃以下に冷却させる。ト
ルエン装入量（１５ｇ）と等重量の水をゆっくり加え、
この間、３０℃の温度を維持する。水層を分離し、そし
て除去し、トルエン溶液のｐＨを次いで、２０％ＮａＯ
Ｈにより８〜９の範囲内に調整し、その後水性層を除去
する。
３キロパスカル）までゆっくり下げ、温度を６５℃に維
持することによって、アセトニトリル溶媒を分離する。
この反応容器をＮ２雰囲気の下に、大気圧に戻し、次い
でトリエン１５ｇを加え、引き続いてＰＯＣｌ３（０．
０３モル）を加える。この反応フラスコを７０℃に加熱
し、１時間保持し、次いで３０℃以下に冷却させる。ト
ルエン装入量（１５ｇ）と等重量の水をゆっくり加え、
この間、３０℃の温度を維持する。水層を分離し、そし
て除去し、トルエン溶液のｐＨを次いで、２０％ＮａＯ
Ｈにより８〜９の範囲内に調整し、その後水性層を除去
する。
【００４６】ＤＡＢＣＯ（０．０２５モル、２．８ｇ）
および水２．８ｇを一緒に合せ、窒素を吹き付け、次い
で窒素吹き付け処理した上記トルエン溶液に加える。こ
の混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで２５〜３０℃
に冷却させ、水性層を分離する。この有機層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２０ｇ）で２回洗浄し、分離し、次いでＭｇＳＯ
４上で乾燥させる。トルエンを減圧の下に除去し、粗生
成物Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒを得る。この例におけるＤｉｔ
ｈｉｐｙｒの総合収率は、６６％である。
および水２．８ｇを一緒に合せ、窒素を吹き付け、次い
で窒素吹き付け処理した上記トルエン溶液に加える。こ
の混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで２５〜３０℃
に冷却させ、水性層を分離する。この有機層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２０ｇ）で２回洗浄し、分離し、次いでＭｇＳＯ
４上で乾燥させる。トルエンを減圧の下に除去し、粗生
成物Ｄｉｔｈｉｏｐｙｒを得る。この例におけるＤｉｔ
ｈｉｐｙｒの総合収率は、６６％である。
【００４７】本発明の方法を、特定のピリジンジカルボ
チオエートに関して詳細に説明したが、本発明の方法
は、その他のピリジン化合物の製造に均等に使用するこ
とができる。アルデヒド出発物質の選択が、最終ピリジ
ン生成物の４−位置に存在する置換基を決定することは
勿論のことである。
チオエートに関して詳細に説明したが、本発明の方法
は、その他のピリジン化合物の製造に均等に使用するこ
とができる。アルデヒド出発物質の選択が、最終ピリジ
ン生成物の４−位置に存在する置換基を決定することは
勿論のことである。
【００４８】同様に、メチルチオ エステル以外の低級
アルキルトリフルオロアセテートチオエステル化合物
も、均等に使用することができる。従って、本発明の範
囲は、特許請求の範囲によってだけ制限される。
アルキルトリフルオロアセテートチオエステル化合物
も、均等に使用することができる。従って、本発明の範
囲は、特許請求の範囲によってだけ制限される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シェロル リー ベイスドン アメリカ合衆国ミズリー州チェスターフ イールド，エメラルド クレスト コー ト 2010 (56)参考文献 特開 昭60−78965（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−58961（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9562（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9563（ＪＰ，Ａ) 米国特許4692184（ＵＳ，Ａ)
Claims (22)
- 【請求項１】 ４−（低級アルキル）−２−ジフルオロ
メチル−６−トリフルオロメチル−３，５−ピリジンジ
カルボチオ酸低級アルキルエステルを、その３−，４
−，５−および６−位置に上記置換基を有し、かつまた
その２−位置にトリフルオロメチル置換基を有するジヒ
ドロピリジン出発物質から製造する方法であって、上記
出発物質を、少なくとも半モル量の１，４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）と、ある
いは触媒量の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−
オクタン（ＤＡＢＣＯ）および脱フッ化水素化を確実に
実質的に完了させるのに充分の量の追加の塩基と、接触
させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 ４−（低級アルキル）−２−ジフルオロ
メチル−６−トリフルオロメチル−３，５−ピリジンジ
カルボチオ酸低級アルキルエステルを、その３−，４
−，５−および６−位置に上記置換基を有し、かつま
た、その２−位置にトリフルオロメチル置換基を有する
ジヒドロピリジン出発物質から製造する方法であって、
上記出発物質を、触媒量の１，４−ジアザヒシクロ
〔２．２．２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）および脱フッ
化水素化を確実に実質的に完了させるのに充分な量の追
加の塩基と接触させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項３】 ＤＡＢＣＯの触媒量が、ジヒドロピリジ
ン出発物質のモル量の約０．０１〜０．５０以下であ
る、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 ＤＡＢＣＯの触媒量が、ジヒドロピリジ
ン出発物質のモル量の約０．０５〜０．２０である、請
求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 この方法を不活性の中性溶媒中で行な
う、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 中性溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサン、モノクロルベンゼンおよびブチ
ロニトリルから選択される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 追加の塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ
３、トリエチルアミンおよびトリブチルアミンよりなる
群から選択される、請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】 追加の塩基が、Ｋ２ＣＯ３である、請求
項７に記載の方法。 - 【請求項９】 この方法を、分子状酸素の実質的に不存
在の下で行なう、請求項４に記載の方法。 - 【請求項１０】 ピリジンジカルボチオ酸エステル化合
物が、２−ジフルオロメチル−６−トリフルオロメチル
−４−（２−メチルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステルである、請求項２
〜９のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１１】 ４−（低級アルキル）−２−ジフルオ
ロメチル−６−トリフルオロメチル−３，５−ピリジン
ジカルボチオ酸低級アルキルエステルを、その３−，４
−，５−および６−位置に上記置換基を有し、かつまた
その２−位置にトリフルオロメチル置換基を有するジヒ
ドロピリジン出発物質から製造する方法であって、上記
出発物質を、そのモル量の少なくとも半分の量の１，４
−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）と接触させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項１２】 ＤＡＢＣＯの量が、ジヒドロピリジン
出発物質のモル量の約１．０倍である、請求項１１に記
載の方法。 - 【請求項１３】 ＤＡＢＣＯが、水溶液の形態である、
請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 ＤＡＢＣＯが、水溶液の形態である、
請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１５】 中性溶媒が、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、シクロヘキサン、モノクロルベンゼンおよびブ
チロニトリルから選択される、請求項１４に記載の方
法。 - 【請求項１６】 この方法を、分子状酸素の実質的に不
存在の下に行なう、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１７】 ２−ジフルオロメチル−６−トリフル
オロメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，５−ピ
リジンジカルボチオ酸ｓ，ｓ−ジメチルエステルを、そ
の３−，４−，５−および６−位置に上記置換基を有
し、かつまた、その２−位置にトリフルオロメチル置換
基を有するジヒドロピリジン出発物質から製造する方法
であって、上記出発物質を、そのモル量の少なくとも半
分の量の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オク
タン（ＤＡＢＣＯ）と接触させることを特徴とする製造
方法。 - 【請求項１８】 ＤＡＢＣＯの量が、ジヒドロピリジン
出発物質のモル量の約１．０倍である、請求項１７に記
載の方法。 - 【請求項１９】 ＤＡＢＣＯが、水溶液の形態である、
請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 この方法を、不活性の中性溶媒中で行
なう、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２１】 中性溶媒が、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、シクロヘキサン、モノクロルベンゼンおよびブ
チロニトリルから選択される、請求項２０に記載の方
法。 - 【請求項２２】 この方法を、分子状酸素の実質的に不
存在の下に行なう、請求項１７に記載の方法。
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