JP2026515630A - ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン化合物

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、医薬品におけるそれらの使用；それらを含有する組成物；それらを調製するためのプロセス；ならびにそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。本発明の化合物は、がんなどの疾患、障害および状態の処置、予防、抑制および寛解において有用であり得る。

Description

本発明は、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）阻害薬としての新規のピリド［４，３－ｄ］ピリミジン化合物に関する。本発明はまた、化合物の調製、その調製において使用される中間体、化合物を含有する組成物、およびがんなどのＫＲＡＳ関連疾患を処置するための化合物の使用に関する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス）およびＮＲＡＳ（神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）は、複雑なシグナル伝達カスケードを通じた細胞の生存および増殖において非常に重要であるＧＴＰアーゼの群に属する。すべてのがんのうちのおよそ３０％において、変異ＲＡＳ遺伝子が見出される（Ｈｙｕｎら、２０２１ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２２（２２）、１２１４２）。ＫＲＡＳが、がん細胞において最も頻繁に変異しているＲＡＳアイソフォーム（最高８５％）であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸および膵臓癌を含むがんの発生をもたらし、それらは集団でも個人でも、罹患した患者にとって著しく満たされていない医学的必要性を有する。ＫＲＡＳ変異は、膵臓管状腺癌（ＰＤＡＣ）において広く見られる。肺癌の主な形態（８０％）であるＮＳＣＬＣ症例の３０％において、ＫＲＡＳにおける変異が観察されている。ＮＳＣＬＣにおいて見られるＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃを３９％、Ｇ１２Ｖを１８～２１％、およびＧ１２Ｄを１７～１８％含む。ＫＲＡＳ変異は、結腸癌の３５～４５％において起こり、薬物耐性をもたらす。
ＫＲＡＳの阻害薬が、数十年間にわたって捜し求められており、最近の前進は、試験においてソトラシブおよび後続のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ標的化合物の承認が見られたことである（Ｐａｌｍｅｒら、２０２１ ＮＰＪ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、５、９８）。ソトラシブは、１２位にある変異体システインの共有結合修飾によりＫＲＡＳの変異を特異的に標的とする。そのため、同じ作用機序に依存するソトラシブおよび他の現在公知のＫＲＡＳ阻害薬は、Ｇ１２ＶおよびＧ１２Ｄなどの他の主なＫＲＡＳ変異を考慮すると、処置範囲が狭く、使用が限られ得る。
Ｇ１２Ｃ以外の変異を標的とすることができる活性なＫＲＡＳ変異体阻害薬の大多数は、フェノール構成成分に依存して、適正な結合効力を得ている。フェノールは、腸および肝臓において抱合代謝を受ける性向を有し、それにより、生物学的利用能の低下が生じ得る。したがって、フェノールを欠いた化学型は、生物学的利用能および投薬に関して利点を有し得る（Ｆｅｌｌら、２０２０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ６３、６６７９～６６９３）。
したがって、より広い範囲のがんを処置するために使用することができる新しいＫＲＡＳ阻害薬が依然として必要とされている。
本発明は一部では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩を提供する。本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、および ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体のすべての活性を阻害することができ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体、またはそれらの組合せのいずれかにより媒介されるがん、障害および病態などの疾患の処置、予防、抑制、および寛解において有用であり得る。特に、本発明は、１つまたは複数のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体に対して予想外に高い細胞効力を有する、インダゾール構成成分を含有する化合物を提供する。本発明の化合物または塩を単独で、または追加の抗がん治療薬との組合せで含む医薬組成物も提供する。本発明はまた一部では、本発明のそのような化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製する方法、ならびに上述のものを使用する方法を提供する。この概要は、詳細な説明で下でさらに記載される概念のうちの選択されたものを、簡略化された形態で導入するために提供されている。この概要は、特許請求の範囲に記載された主題の重要な特徴または必須の特徴を同定するために意図されたものではなく、また、特許請求の範囲に記載された主題の範囲を決定する際の助けとして孤立して使用されることを意図されたものでもない。
本発明の一実施形態により、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容できる塩を提供する
［式中、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたは４～１２員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成してもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルは、１、２または３個のＲ１１置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈであるか、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－ＳＨ、－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＳＨ、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｓ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（ＳＯ２）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６フルオロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、
であり、
Ｒ３は、１、２または３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、またはＣ１～Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ２、ＣＮであるか、またはそれぞれ－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＳＨ、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｓ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（ＳＯ２）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６フルオロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ５が結合している炭素、ならびにＲ２およびＲ２が結合している窒素は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（Ｓ＝Ｏ）－、および－（ＳＯ２）－からなる群から選択されるヘテロ原子含有基を含む４～８員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記４～８員ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＣＮ、および－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＯＨからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、出現するごとに独立に、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮであるか、または－ＯＨ、－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６フルオロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｌは、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、結合、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－（ここで、ｎは、０または１である）、－Ｓ－、－ＮＲ７－、および－ＣＲ８Ｒ９－からなる群から独立に選択されるが、ただし、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも１個は結合ではないことを条件とし、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０は、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよく、あるいは、２個のＲ１０は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、１、２または３個のＲ１２でさらに置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、メチル、－ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－シクロプロピル、－オキセタン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ９およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、２個のＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１２は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
ｌは、１または２であり、
ｘは、１または２である］。
本発明の実施形態を下に記載するが、便宜的に、実施形態１（Ｅ１）は、上に提示された式（Ｉ）の実施形態と同一である。
上述の一般的な説明および次の詳細な説明は両方とも例示で、説明に過ぎず、特許請求の範囲に記載されているとおりの本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。
本明細書に含まれる本発明の実施形態および実施例の次の詳細な説明を参照することにより、本発明は、より容易に理解され得る。本発明は、作製する具体的な合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることは理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的としたものに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことも理解されるべきである。
Ｅ１
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２
リンカーＬが、－（Ｏ－ＣＨ２）－である、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３
Ｒ１が、ＮおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記５～１０員ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成していてもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルは、１、２または３個のＲ１１置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ａ
Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成していてもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい
であり、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルが、１、２または３個のＲ１１置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ｂ
Ｌ－Ｒ１が、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい
である、実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ｃ
Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
であり、アルキリデニルが、１または２個のＲ１１置換基でさらに置換されていてもよい、実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ｄ
Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
であり、Ｒ１１が、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、メチル、－ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－シクロプロピル、－オキセタン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ９およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ１１が、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ｅ
Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
である、実施形態Ｅ３ｄの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４
Ｌ－Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４ｂ
Ｌ－Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５
Ｌ－Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ６
Ｌ－Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ３の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ７
Ｒ２が、Ｈであるか、または－ＯＨ、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）－ＯＨおよびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択される、実施形態Ｅ１からＥ６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ８
Ｒ３が、１、２または３個のＲ１０で置換されていてもよい
である、実施形態Ｅ１からＥ７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ９
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１からＥ８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ９ａ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１からＥ８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ９ｂ
Ｒ３が、
であり、Ｒ１０が、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、実施形態Ｅ１からＥ８もしくはＥ９ａのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１０
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１からＥ９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１０ａ
Ｒ３が、
である、Ｅ９ａからＥ９ｂの実施形態のいずれか１つの化合物、またはその薬学的塩。
Ｅ１１
Ｒ３が、１個のＲ１０または１、２もしくは３個のＲ１２でさらに置換されていてもよい
である、実施形態Ｅ１からＥ９ａのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ａ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｂ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｃ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｄ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｅ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１もしくはＥ１１ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｆ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１もしくはＥ１１ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｇ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１もしくはＥ１１ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ｈ
Ｒ３が、
である、実施形態Ｅ１１もしくはＥ１１ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１２
Ｒ４が、ＣｌまたはＦである、実施形態Ｅ１からＥ１１ｈのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１３
Ｒ５およびＲ６が、出現するごとに、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、出現するごとに、－（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）－ＯＨおよびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択され、－（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）－ＯＨおよびＣ１～Ｃ５アルキルがそれぞれ、－ＯＨ、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ｅ１からＥ１２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１４
式（ＩＩ）：
［式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｓ、（Ｓ＝Ｏ）、および（ＳＯ２）からなる群から選択され、Ｒ１３は出現するごとに、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＣＮ、および－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立に選択され、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、０、１、２または３であり、ｙは、１、２、または３であり、ｍ＋ｎは、１、２、３、４、または５である］
を有する、実施形態Ｅ１からＥ１３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１５
Ｙが、－ＣＨ２－またはＯである、実施形態Ｅ１４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１６
ＹがＯである、実施形態Ｅ１５の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１７
Ｒ３が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１からＥ８もしくはＥ１４からＥ１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１７ａ
Ｒ３が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１からＥ８もしくはＥ１４からＥ１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１７ｂ
Ｒ３が、
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１からＥ８もしくはＥ１４からＥ１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１８
式（ＩＩＩ）：
を有する、実施形態Ｅ１からＥ１７ｂのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１８ａ
ではない、実施形態Ｅ１からＥ１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１９
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２０
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ａ
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ｂ
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ｃ
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ｄ
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ｅ
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２２
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ２３
である、化合物。
Ｅ２４
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ２５
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ２６
である、化合物。
Ｅ２７
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ２８
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ２９
である、化合物。
Ｅ３０
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ３１
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ３２
である、化合物。
Ｅ３３
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ３４
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ３５
である、化合物。
Ｅ３６
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ３７
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ３８
である、化合物。
Ｅ３９
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４０
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４１
である、化合物。
Ｅ４２
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ａ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｂ
である、化合物。
Ｅ４２ｃ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｄ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｅ
である、化合物。
Ｅ４２ｆ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｇ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｈ
である、化合物。
Ｅ４２ｉ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｊ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｋ
である、化合物。
Ｅ４２ｌ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｍ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｎ
である、化合物。
Ｅ４２ｏ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｐ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｑ
である、化合物。
Ｅ４２ｒ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｓ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｔ
である、化合物。
Ｅ４２ｕ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｖ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ｗ
である、化合物。
Ｅ４２ｘ
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２ｙ
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。
Ｅ４２ａ１
である、化合物。
Ｅ４２ａ２
である、化合物の薬学的に許容できる塩。
Ｅ４３
実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
Ｅ４４
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、がんを処置するための方法。
Ｅ４５
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単一の薬剤として投与することを含む、がんを処置するための方法。
Ｅ４６
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、さらに、治療有効量の追加の抗がん治療薬を投与することを含む、がんを処置するための方法。
Ｅ４７
がんが小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、または結腸直腸癌である、実施形態Ｅ２２からＥ４２のいずれか１つのがんを処置するための方法。
Ｅ４８
医薬として使用するための、実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４９
がんの処置において使用するための、実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５０
前記がんが小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、または結腸直腸癌である、実施形態Ｅ２２からＥ４２のいずれか１つによるがんの処置において使用するための化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５１
がんを処置するための医薬を製造するための、実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ５２
がんが小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、または結腸直腸癌である、実施形態Ｅ２２からＥ４２のいずれか１つによるがんを処置するための医薬を製造するための、化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ５３
対象において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体の阻害により媒介される障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、障害を処置するために有効である量で投与することを含む方法。
Ｅ５４
実施形態Ｅ１からＥ４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの追加の治療薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組合せであって、固定された、または固定されていない組合せである、医薬組合せ。
Ｅ５５
実施形態Ｅ５４の医薬組合せと、少なくとも１つの添加剤とを含む、医薬組成物。
本明細書において記載される実施形態のそれぞれは、本明細書において記載される、組み合わされる実施形態と矛盾しない任意の他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、実施例において記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容できる塩を個別に、または実施例の１つもしくは複数の他の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と一緒にグループとして特許請求することもある。
さらに、本明細書において記載される実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本明細書において記載される化合物の薬学的に許容できる塩、化合物の立体異性体、化合物の水和物、および立体異性体の薬学的に許容できる塩を企図している。
定義
本明細書において別段に定義されていない限り、本発明と関連して使用される科学および専門用語は、当業者により共通して理解される意味を有する。
本明細書において記載される本発明は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素の非存在下でも適切に実行することができる。
「本発明の化合物」には、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびその調製において使用される新規の中間体が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物には、存在し得る場合には、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、そのような異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体および他の混合物、その互変異性体が含まれることを認めるであろう。当業者であれば、本発明の化合物には、形成され得る場合には、その溶媒和物、水和物、同形体、多形体、エステル、塩形態、プロドラッグ、および同位体標識されたバージョンが含まれることも認めるであろう。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段に示されていない限り、複数形の言及も含む。例えば、「ａ」置換基は、１個または複数の置換基を含む。
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、数値で定義されるパラメーター（例えば、５ｍｇの用量）を修飾するために使用される場合、パラメーターが、そのパラメーターについて記述された数値よりも１０％上か、または下に変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇの用量は、５ｍｇ±１０％を意味し、すなわち、４．５ｍｇから５．５ｍｇの間で変動していてもよい。
置換基が群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は、他とは独立に選択される。したがって各置換基は、他の置換基とは同一でも、または異なってもよい。
「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載される事象または状況が、起きてもよいが、起きる必要はなく、その記載が、その事象または状況が起こる事例と、起こらない事例とを含むことを意味する。
「置換されていてもよい」および「置換されている、または非置換である」という用語は、記載されている特定の基が非水素置換基を有さなくてもよいし（すなわち、非置換である）、またはその基が１個または複数の非水素置換基を有してもよい（すなわち、置換されている）ことを示すために互換的に使用される。別段に指定されていない場合、存在し得る置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在するＨ原子の数に等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基など、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、その基は、２つの利用可能な価を占めており、したがって含まれる他の置換基の総数は、２個減少する。任意選択の置換基が選択肢のリストから独立に選択される場合、選択される基は、同じでも、または異なってもよい。本開示を通じて、任意選択の置換基の個数および性質は、そのような置換が、当業者にとって化学的な意味を成す限りに限定されるであろうことは理解されるであろう。明確さのために、「置換されていてもよい」は、ゼロ個の置換基またはそれ以上で置換されていることを意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。
「シアノ」は、三重結合により窒素原子と一緒になっている炭素原子を有する置換基、すなわち、－Ｃ≡Ｎ（本明細書では「－ＣＮ」とも示される）を指す。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を指す。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖基を含む、指定された数の炭素原子を有する飽和した一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、これに限定されないが、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）、または１～２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）を含有していてもよい。例には、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、および同様のものが含まれる。
「フルオロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個から全部がフッ素原子により置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を指す。例には、これに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびテトラフルオロエチルが含まれる。完全に置換されているフルオロアルキル基（ペルフルオロアルキル基とも称される）の例には、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）およびペンタフルオロエチル（－Ｃ２Ｆ５）が含まれる。
「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキレン基は、これに限定されないが、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」）、または１～２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２アルキレン」）を含有していてもよい。例には、－（ＣＨ２）－（メチレン）および－（ＣＨ２－ＣＨ２）－（エチレン）が含まれる。
「アルコキシ」は、酸素原子に単結合している、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を指す。分子へのアルコキシラジカルの結合点は、酸素原子を介してである。アルコキシラジカルは、アルキル－Ｏ－と示されることもある。アルコキシ基は、これに限定されないが、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」）、または１～３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」）を含有していてもよい。アルコキシ基には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、および同様のものが含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を指す。アルキニルは、２～３個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」）を含有していてもよい。例には、これに限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、および同様のものが含まれる。
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、シクロアルキル環の炭素原子を介して基礎分子に連結している単環式架橋または縮合二環式または多環式環系であってよい完全に飽和した炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、これに限定されないが、３～１０個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）、３～８個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）、３～５個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル」）または３～４個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル」）を含有していてもよい。例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンタニル、および同様のものが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書においてさらに定義されるとおり、置換されていてもよいし、非置換であってもよいし、置換されていてよい。
「アルキリデニル」は、式＝ＣＲ’Ｒ”を有し、Ｒ’およびＲ”が、Ｈまたはアルキル基から独立に選択されてよい直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例示的なアルキリデニルラジカルには、これに限定されないが、メチリデニル（＝ＣＨ２）、エチリデニル（＝ＣＨＣＨ３）、イソ－プロピリデニル（＝Ｃ（ＣＨ３）２、およびプロピリデニル（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）が含まれる。Ｒ’およびＲ”は、上で記載されたとおりにさらに置換されていてもよい。
「ハロアルキリデニル」は、式＝ＣＲ’Ｒ”を有し、Ｒ’またはＲ”が、アルキリデニルについて定義されるとおりであり、少なくとも１個のハロゲン原子をさらに含む直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例示的なハロアルキリデニルラジカルには、これに限定されないが、フルオロメチリデニル（＝ＣＨＦ）、ジフルオロメチリデニル（＝ＣＦ２）、フルオロエチリデニル（＝ＣＦＣＨ３）、およびフルオロプロピリデニル（＝ＣＦ－ＣＨ２－ＣＨ３）が含まれる。Ｒ’およびＲ”は、上で記載されたとおりにさらに置換されていてもよい。
「アルキリデニルシクロプロピル」は、式＝ＣＲ’Ｒ”を有し、Ｒ’またはＲ”が、アルキリデニルについて定義されるとおりであり、Ｒ’およびＲ’が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピル環を構成している直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
「アルキリデニルオキセタン」は、式＝ＣＲ’Ｒ”を有し、Ｒ’またはＲ”が、アルキリデニルについて定義されるとおりであり、Ｒ’およびＲ’が、それらが結合している炭素と一緒に、オキセタンを構成している直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。
「フルオロシクロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個から全部がフルオロ原子により置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキル基を指す。例には、これに限定されないが、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチルおよびフルオロシクロヘキシルが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」は、指定された数の環原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有し、環Ｓ原子が１または２個のオキソ基により置換されていてもよく（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑ、ここで、ｑは０、１または２である）、ヘテロシクロアルキル環が、ＣまたはＮであってよい環原子を介して基礎分子に連結している、完全に飽和した環系を指す。ヘテロシクロアルキル環には、二環式環などの単環式または多環式が含まれる。ヘテロシクロアルキル環には、スピロ環式であり、架橋しており、および／または１つもしくは複数の他のヘテロシクロアルキル、もしくは炭素環式環に縮合しており、そのようなスピロ環式、架橋、および／または縮合環自体も、飽和しているか、不飽和または芳香族性が化学的意味を成す程度まで部分的に不飽和であるか、または芳香族であってよい環も含まれるが、ただし、基礎分子への結合点は、その環系のヘテロシクロアルキル部分の原子であることを条件とする。ヘテロシクロアルキル環は、環員としてＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される１～４個のヘテロ原子、または１～３個の環ヘテロ原子、または１～２個の環ヘテロ原子を含有していてもよいが、ただし、そのようなヘテロシクロアルキル環が、２個の隣接する酸素または硫黄原子を含有しないことを条件とする。
ヘテロシクロアルキル環は、本明細書においてさらに定義されるとおり、置換されていてもよいし、非置換であってもよいし、または置換されていてよい。そのような置換基は、基礎分子に結合している複素環式環上に、またはそれに結合している単環式、二環式、三環式、スピロ環式、架橋もしくは縮合環上に存在していてもよい。
ヘテロシクロアルキル環には、これに限定されないが、本明細書における定義に従って４～１２員ヘテロシクリル基、例えば５～８または４～６員ヘテロシクロアルキル基が含まれ得る。本発明のヘテロシクロアルキル環基の例には、これに限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサアゼパニル、チエアゼパニル（ｔｈｉｅａｚｅｐａｎｙｌ）、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン環のラジカル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環のラジカル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環のラジカル、６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環のラジカル、または３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン環のラジカルが含まれ得る。
「アリール」または「芳香族」は、指定された数の環原子を含有し、環中のすべての炭素原子がｓｐ２ハイブリダイズしていて、パイ電子が共役している、単環式、二環式（例えば、ビアリール、縮合）または多環式環系を指す。アリール基は、これに限定されないが、６～１０個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１０アリール」）を含有していてもよい。縮合アリール基は、別のアリール環に縮合しているアリール環（例えば、フェニル環）を含んでもよい。例には、これに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、およびインデニルが含まれる。アリール基は、本明細書においてさらに定義されるとおり、置換されていてもよいし、非置換であってもよいし、または置換されていてよい。
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定された数の環原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環中の環員として含み、環中のすべての炭素原子がｓｐ２ハイブリダイズしていて、パイ電子が共役している、単環式、二環式（例えば、ヘテロビアリール、縮合）または多環式環系を指す。ヘテロアリール基は、これに限定されないが、５～１４個の環原子（「５～１４員ヘテロアリール」）、５～１２個の環原子（「５～１２員ヘテロアリール」）、５～１０個の環原子（「５～１０員ヘテロアリール」）、５～９個の環原子（「５～９員ヘテロアリール」）、または５～６個の環原子（「５～６員ヘテロアリール」）を含有していてもよい。ヘテロアリール環は、ヘテロ芳香族環の環原子を介して基礎分子に結合している。したがって、５または６員ヘテロアリール環のいずれかが単独で、または縮合構造で、環ＣまたはＮ原子を介して基礎分子に結合していてよい。ヘテロアリール基の例には、これに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、トリアジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリジニル（ｐｙｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、アザキナゾリニル、フタラジニル、（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、（ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニルが含まれる。５－または６員ヘテロアリール基の例には、これに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル環が含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書においてさらに定義されるとおり、置換されていてもよいし、非置換であってもよいし、または置換されていてよい。
「アミノ」は、非置換である－ＮＨ２基を指す。アミノが置換されている、または置換されていてもよいと記載されている場合、その用語には、－ＮＲｘＲｙの形態の基が含まれ、ここで、ＲｘおよびＲｙのそれぞれは、本明細書においてさらに記載されるとおりに定義される。例えば、「アルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの一方がアルキル部分であり、他方がＨである－ＮＲｘＲｙ基を指し、「ジアルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの両方がアルキル部分であり、そのアルキル部分が指定された数の炭素原子を有する－ＮＲｘＲｙを指す（例えば、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）。
本開示において化学構造中で使用される波線「
」は、置換基の結合点を指す。
「薬学的に許容できる」という用語は、物質（例えば、本明細書において記載される化合物）およびその任意の塩、または本発明の物質もしくは塩を含有する組成物が、対象または患者への投与に好適であることを意味する。
本明細書において使用される場合の「重水素濃縮係数」は、それぞれ水素存在量に対する重水素存在量と重水素の天然存在量との間の比を意味する。重水素を有すると示された原子配置は典型的には、特定の実施形態では、少なくとも１０００（重水素１５％導入）、少なくとも２０００（重水素３０％導入）、少なくとも３０００（重水素４５％導入）、少なくとも３５００（重水素５２．５％導入）、少なくとも３５００（それぞれ示された重水素原子で重水素５２．５％導入）、少なくとも４０００（重水素６０％導入）、少なくとも４５００（重水素６７．５％導入）、少なくとも５０００（重水素７５％導入）、少なくとも５５００（重水素８２．５％導入）、少なくとも６０００（重水素９０％導入）、少なくとも６３３３．３（重水素９５％導入）、少なくとも６４６６．７（重水素９７％導入）、少なくとも６６００（重水素９９％導入）、または少なくとも６６３３．３（重水素９９．５％導入）の重水素濃縮係数を有する。
塩
「薬学的に許容できる塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、一般に、遊離塩基または遊離酸をそれぞれ、好適な有機もしくは無機酸、または好適な有機もしくは無機塩基と反応させて、対象または患者に投与するために好適である本発明の化合物の塩を得ることにより調製される本発明の化合物を指す。
加えて、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物には、そのような化合物の他の塩も含まれ得て、それらは必ずしも薬学的に許容できる塩ではなく、次の１つまたは複数のための中間体として有用であり得る：１）式（Ｉ）の化合物を調製するため；２）式（Ｉ）の化合物を精製するため；３）式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離するため；または４）式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体を分離するため。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、これに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸およびキシノホ酸塩が含まれる。
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、これに限定されないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成され得る。
好適な塩の概説については、Ｐａｕｌｅｋｕｎ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７；５０（２６）、６６６５～６６７２を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、これに限定されないが、次の手順を含む、当業者に周知の方法により調製することができる
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによる手順；
（ｉｉ）酸もしくは塩基不安定性保護基を本発明の化合物の好適な前駆体から除去するか、もしくは所望の酸もしくは塩基を用いて、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる手順；または
（ｉｉｉ）本発明の化合物のある塩を別の塩に変換することによる手順。これは、適切な酸もしくは塩と反応させることによるか、もしくは好適なイオン交換手順を用いることにより達成することができる。
これらの手順は典型的には、溶液中で実施される。得られた塩を沈殿させて濾取することができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。
溶媒和物
本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語を本明細書では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記述するために使用している。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
加えて、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物には、そのような化合物の他の溶媒和物も含まれ得て、それらは必ずしも薬学的に許容できる溶媒和物ではなく、次の１つまたは複数のための中間体として有用であり得る：１）式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を調製するため；２）式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を精製するため；３）式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離するため；または４）式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体を分離するため。
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、有機分子の介在により相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル内に存在し、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有し得る。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右され得る。そのようなケースでは、非化学量論が標準となる。
複合体
薬物および少なくとも１つの他の構成成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。この種類の複合体には、クラスレート（薬物－ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合性相互作用により一緒に結合している中性分子成分の結晶複合体として定義され、例えば、水素結合複合体（共結晶）は、中性分子と、または塩と形成され得る。共結晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または成分同士の物理的粉砕により調製することができる。Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）によるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７；１８８９～１８９６を参照されたい。多成分複合体の一般概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８を参照されたい。
固体形態
本発明の化合物は、完全な非結晶性から完全な結晶性までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。「非結晶性」という用語は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記述される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶性」という用語は、その材料が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような材料は十分に加熱されると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化により特徴づけられる（「融点」）。
本発明の化合物は、好適な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液のいずれか）との中間であり、分子レベルでは二次元秩序からなる。温度変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２の成分を加えると生じるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、または－ＳＯ３ －Ｎａ＋など）または非イオン性（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ． Ｓｔｕａｒｔ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
立体異性体
本発明の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。化合物の立体異性体には、シスおよびトランス異性体（幾何異性体）、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体、および配座異性体が含まれ得る。例えば、１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学的に活性（例えば、ｄ－ラクテートまたはｌ－リシン）またはラセミ（例えば、ｄｌ－タルトレートまたはｄｌ－アルギニン）である対イオンも含有し得る。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離され得る。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィー、分別結晶化により、または前記技術の両方を使用することにより分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィーを使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができ、典型的には、溶離液をＨＰＬＣ濃縮すると、濃縮混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いることができる。一部の本発明の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は、当技術分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３～２４９頁およびそこで引用されている参照文献を参照されたい）。
任意のラセミ体が結晶化すると、２種の異なる種類の結晶が起こり得る。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及されたラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の結晶形態が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方は、同一の物理的特性を有するが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
互変異性
構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ／アミノ、ケト／エノール、またはオキシム／ニトロソ基、ラクタム／ラクチムを含有する本発明の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物が１つよりも多い種類の異性を示し得るということになる。
簡潔にするために、本発明の化合物は本明細書において、単一の互変異性型において図示されているが、起こり得る互変異性型のすべてが、本発明の範囲内に含まれることは強調する必要がある。
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物のすべてを含む。
本発明の化合物に含まれるために好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれ得る。
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物または基質組織分布研究の一方または両方において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび検出の迅速な手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点を与え得る。
陽電子放射性同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
一部の実施形態では、本開示は、そのような化合物および塩の式および変項がそれぞれ、かつ独立に本明細書において記載されるとおりである、重水素標識（または重水素化）化合物および塩を提供する。「重水素化」は、その化合物中の原子のうちの少なくとも１個が、重水素の天然の存在量（典型的には、およそ０．０１５％）よりも高い存在量で、重水素であることを意味する。熟練した実務者が、水素原子を含む化学化合物において、水素原子は実際には、ＨおよびＤの混合物で存在し、約０．０１５％がＤであることを認めた。本発明の重水素標識化合物および塩に組み込まれた重水素の濃度は、重水素濃縮係数により定義され得る。１個または複数の重水素が生理学的条件下で水素と交換され得ることは理解される。
一部の実施形態では、重水素化合物は、実施例セクションにおいて示されている表２に記述されている化合物のいずれか１つから選択される。
一部の実施形態では、本発明の化合物上のある特定の代謝部位上の１個または複数の水素原子を重水素化する。
本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術により、または添付の実施例および調製例に記載されているプロセスと類似のプロセスにより、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであってよいものが含まれる。
プロドラッグ
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または全く有さなくてよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与された場合に、例えば加水分解切断、特にエステラーゼまたはぺプチダーゼ酵素により促進される加水分解切断により、所望の活性を有する本発明の化合物へと変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｔｈｅ Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１７、５５９～５８７（２０１８）（Ｊ． Ｒａｕｔｉｏら）において見出され得る。
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているとおり、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることにより、生成することができる。
したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）本発明の化合物中に存在する場合に、カルボン酸のエステルまたはアミド誘導体；（ｂ）本発明の化合物中に存在する場合に、ヒドロキシル基のエステル、カルボネート、カルバメート、ホスフェートもしくはエーテル誘導体；（ｃ）本発明の化合物中に存在する場合に、アミノ基のアミド、イミン、カルバメートもしくはアミン誘導体；（ｄ）本発明の化合物中に存在する場合に、チオール基のチオエステル、チオカルボネート、チオカルバメートもしくはスルフィド誘導体；または（ｅ）本発明の化合物中に存在する場合に、カルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体であり得る。
本発明によるプロドラッグのいくつかの具体的な例には：
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含有する場合に、そのエステル、例えば、化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ１～Ｃ８アルキル（例えば、エチル）または（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－（例えば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－）により置き換えられている化合物；
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合に、そのエステル、例えば、化合物のアルコール官能基の水素が－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）により置き換えられているか、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物；
（ｉｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合に、そのエーテル、例えば、化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－または－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により置き換えられている化合物；
（ｉｖ）本発明の化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合に、そのホスフェート、例えば、化合物のアルコール官能基の水素が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－）２Ｃａ２＋により置き換えられている化合物；
（ｖ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合に、そのアミド、例えば、場合によって、化合物のアミノ官能基の水素の一方または両方が（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイル、－ＣＯＣＨ２ＮＨ２により置き換えられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物；
（ｖｉ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合に、そのアミン、例えば、場合によって、化合物のアミノ官能基の水素の一方または両方が－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２により置き換えられている化合物
が含まれる。
本発明のある特定の化合物はそれ自体が、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。本発明の２つの化合物が一緒になってプロドラッグの形態になっていることも可能である。ある特定の状況では、本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中の２個の官能基を内部で連結することにより、例えばラクトンを形成することにより作製することができる。
代謝産物
本発明の化合物の活性な代謝産物、すなわち、薬物を投与すると、多くの場合に酸化または脱アルキル化によりｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、これに限定されないが：
（ｉ）本発明の化合物がアルキル基を含有する場合、そのヒドロキシアルキル誘導体（－ＣＨ ＞ －ＣＯＨ）：
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ → －ＯＨ）；
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（－ＮＲＲ’ → －ＮＨＲまたは－ＮＨＲ’）；
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（－ＮＨＲ → －ＮＨ２）；
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（－Ｐｈ → －ＰｈＯＨ）；
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（－ＣＯＮＨ２ → ＣＯＯＨ）；および
（ｖｉｉ）化合物がヒドロキシまたはカルボン酸基を含有する場合、その化合物は、例えばグルクロン酸との共役により代謝されて、グルクロニドを形成し得る
が含まれる。接合代謝の他の経路が存在する。これらの経路は、第２相代謝として多くの場合に公知であり、例えば、硫酸化またはアセチル化が含まれる。ＮＨ基などの他の官能基も、共役を受け得る。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。医薬組成物の目的では、化合物そのものまたはその薬学的に許容できる塩を単純に、本発明の化合物と称することとする。
「医薬組成物」は、活性成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤との混合物を指す。
「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用される。添加剤の選択は、投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存することとなる。
本明細書において使用される場合、「添加剤」には、生理学的に適合性であるあらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤、担体、希釈剤および同様のものが含まれる。添加剤の例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールおよび同様のもののうちの１種または複数、さらにはそれらの組合せが含まれ、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えばマンニトール、またはソルビトールを組成物中に含んでもよい。添加剤の例には、様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）も含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、追加の添加剤、例えば、着香剤、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）／結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および同様のものを含有してもよい。例えば、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複雑ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。限定ではないが、添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が多くの場合に、製錠の目的では有用である。同様の種類の固体組成物を、充填軟および硬ゼラチンカプセル内で用いることもできる。したがって、添加剤の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、その中の活性化合物を様々な甘味剤または着香剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と共に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの追加の添加剤と一緒に組み合わせることができる。
添加剤の例には、化合物の貯蔵寿命または有効性を増強する薬学的に許容できる物質、例えば、湿潤剤または少量の補助物質、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、または緩衝剤も含まれる。
本発明の組成物は、様々な形態であってよい。これらには、例えば、液体液剤（例えば、注射用および注入用液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、リポソーム剤および坐剤などの液体、半固体および固体剤形が含まれる。形態は、意図されている投与様式および治療適用に依存する。
典型的な組成物は、一般に抗体でのヒトの受動免疫化のために使用されるものと同様の組成物などの注射用または注入用液剤の形態である。投与様式の１つは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、化合物を静脈内注入または注射により投与する。また別の実施形態では、化合物を筋肉内または皮下注射により投与する。
固体剤形の経口投与は、例えば、所定の量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有する硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態では、経口剤形は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下用である。そのような固体剤形では、本発明の化合物は普通、１種または複数の補助剤と組み合わされる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよいし、または腸溶コーティングを伴って調製されてもよい。
別の実施形態では、経口投与は、液体剤形であってよい。経口投与用の液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、または芳香剤の１種または複数などの補助剤を含んでもよい。
別の実施形態では、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、腹腔内、筋肉内注射剤、胸骨内注射剤、および注入剤が含まれる。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水性または油性懸濁剤）は、公知の技術に従って好適な分散化剤、湿潤剤、または懸濁化剤の１種または複数を使用して製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明は局所剤形を含む。「局所投与」には、例えば、経皮貼付剤もしくはイオン泳動デバイスを介するような皮膚および経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与のための組成物には、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも含まれる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでよい。本発明の化合物を経皮デバイスにより投与する場合、投与は、レザバーおよび多孔膜タイプ、または固体マトリックス変種のいずれかの貼付剤を使用して達成されることとなる。この目的での典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な添加剤には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、ｖｏｌ．８８、９５５～９５８頁、１９９９を参照されたい。
眼への局所投与に好適な製剤には、例えば、本発明の化合物が好適な添加剤に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼または耳投与に好適な典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁液または溶液の滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に好適な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウェハ剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤をイオン泳動により送達することもできる。
鼻腔内投与では、本発明の化合物を好都合には、患者が絞るか、もしくはポンピングするポンプ型スプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または好適な噴射剤を用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエアロゾルスプレー給付として送達する。鼻腔内投与に好適な製剤を典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独か、混合物としてのいずれか、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合構成成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細なミストを生じさせるために電機流体力学を使用するアトマイザー）、または１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を用いるか、もしくは用いないネブライザーからエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内使用では、粉末は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
別の実施形態では、本発明は、直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターが従来の坐剤基剤であるが、適切であれば様々な代替物を使用することができる。
医薬分野で公知の他の添加剤および投与様式も使用することもできる。本発明の医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの薬学の周知の技術のいずれかにより調製することができる。有効な処方および投与手順に関する上記の検討は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第三版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論述されている。
許容できる添加剤は、使用される投薬量および濃度で対象に対して非毒性であり、次の１種または複数を含んでよい：１）リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；２）塩化ナトリウムなどの塩；３）アスコルビン酸およびメチオニンなどの抗酸化剤；４）オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコールなどの防腐剤；５）メチルもしくはプロピルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、もしくはｍ－クレゾールなどのアルキルパラベン；６）低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；７）血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；８）ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；９）グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；１０）グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；１１）ＥＤＴＡなどのキレート化剤；１２）スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；１３）ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、または１４）ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０）、ポロキサマーもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤。
経口投与では、組成物を、患者に対する投与量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、５００または１０００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。医薬は典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇを、または別の実施形態では、活性成分約１ｍｇ～約１００ｍｇを含有する。静脈内では、用量は、定速度注入中に約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
本発明の化合物を含有するリポソームを、当技術分野で公知の方法により調製することができる（例えば、Ｃｈａｎｇ，Ｈ．Ｉ．；Ｙｅｈ，Ｍ．Ｋ．；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇｓ：ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ；Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２；７；４９～６０を参照されたい）。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法により生成することができる。リポソームを、規定の空孔サイズのフィルターを通して押し出して、所望の直径を有するリポソームを得る。
本発明の化合物を、例えば、コアセルベーション技術により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリラート）マイクロカプセル中に、それぞれ、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル剤）で、またはマクロエマルジョンで封入することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）において開示されている。
持続放出調製物を使用することができる。持続放出調製物の好適な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリラート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸および７エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、デポー懸濁液のために酢酸ロイプロリドにおいて使用されているものなどの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用マイクロスフェア）、スクロースアセテートイソブチレート、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が含まれる。
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは例えば、滅菌濾過膜を通しての濾過により容易に達成される。本発明の化合物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針により貫通され得るストッパーを有する静脈液バッグまたはバイアル内に入れられる。
好適な乳剤は、市販の脂質エマルジョン、例えば、ダイズ油を含む脂質エマルジョン、静脈内投与のための脂質エマルジョン（例えば、水中のベニバナ油、ダイズ油、卵リン脂質およびグリセリンを含む）、大豆油および中鎖トリグリセリドを含有するエマルジョン、ならびに綿実油の脂質エマルジョンを使用して調製することができる。活性成分を、事前混合されたエマルジョン組成物に溶解することができるか、または別法では、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油または扁桃油）ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水と混合すると形成するエマルジョンに溶解することができる。エマルジョンの張性を調整するために、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加することができることは分かるであろう。好適なエマルジョンは典型的には、最大２０％、例えば、５～２０％の間の油を含有するはずである。脂質エマルジョンは０．１～１．０μｍの間、特に０．１～０．５μｍの間の脂肪滴を含み、５．５～８．０の範囲のｐＨを有し得る。
例えば、エマルジョン組成物は、本発明の化合物を、ダイズ油またはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）を含む脂質エマルジョンと混合することにより調製されるものであり得る。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上に提示されたとおりの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有していてもよい。一部の実施形態では、組成物を、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路により投与する。好ましくは滅菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物を、ガスの使用により噴霧化することができる。噴霧化溶液を噴霧化デバイスから直接呼吸することができるか、または噴霧化デバイスを、フェイスマスク、テントまたは間欠的正圧人工呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を、製剤を適切な手法で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
製剤中間体（ＤＰＩ）は、バルクの製剤になる前に、さらなる処理ステップを施される必要がある、部分的に処理された物質である。本発明の化合物は、活性成分を結晶形態よりも高い自由エネルギー形態で含有する製剤中間体ＤＰＩに製剤化することができる。ＤＰＩを使用する理由の１つは、低い溶解性に起因する経口吸収の特徴、緩慢溶解、上皮細胞に隣接するムチン層を介しての改善された物質輸送、ならびに一部の場合には、代謝および輸送体などの生物学的障壁に起因する制限を改善することである。他の理由は、固体状態安定性および下流での製造可能性の改善が含まれ得る。一実施形態では、製剤中間体は、非結晶性状態で単離および安定化された本発明の化合物（例えば、非結晶性固体分散物（ＡＳＤ））を含有する。バルク製剤、例えば、噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）、溶融押出物（多くの場合に、ＨＭＥと称される）、共沈殿物、非結晶性薬物ナノ粒子、およびナノ吸着質に組み込むために好適な物質を生産するＡＳＤを製造するために、当技術分野で公知の多くの技術が存在する。一実施形態では、非結晶性固体分散物は、本発明の化合物およびポリマー添加剤を含む。他の添加剤、さらには、前記添加剤および本発明の化合物の濃度は当技術分野で周知であり、標準的な教科書において記載されている。例えば、Ｎａｖｎｉｔ Ｓｈａｈらによる「Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」を参照されたい。
投与および投薬
本明細書において使用される場合の「処置すること」、「処置する」または「処置」という用語は、予防的、すなわち、保護的、および姑息的処置の両方を、すなわち、患者の疾患（もしくは病態）または疾患に関連する何らかの組織損傷を軽減する、それを緩和する、またはその進行を減速させることを包含する。
本明細書において使用される場合、互換的に使用される「対象」、「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含む任意の動物を指す。本発明による哺乳類には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類、ヒトおよび同様のものが含まれ、子宮内の哺乳類を包含する。一実施形態では、ヒトが好適な対象である。ヒト対象は、任意の性別で、任意の発生段階であってよい。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語句は、次のうちの１つまたは複数が含まれる、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬作用物質の量を指す：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、病態、または障害に罹患しやすいが、病理または総体的症状をまだ経験または呈示していない個体において、疾患、病態、または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体的症状を経験または呈示している個体において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病理もしくは総体的症状またはその両方のさらなる展開を阻止すること（または減速させること））；および
（３）疾患を寛解すること；例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体的症状を経験または呈示している個体において、疾患、病態、または障害を寛解すること（すなわち、病理もしくは総体的症状またはその両方を逆転させること）。
典型的には、本発明の化合物を、本明細書において記載されるとおりの病態を処置するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、化合物自体として、または別法では、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および投薬の目的では、化合物自体またはその薬学的に許容できる塩を単純に、本発明の化合物と称することとする。
本発明の化合物を任意の好適な経路により、そのような経路に適応させた医薬組成物の形態で、かつ意図されている処置に有効な用量で投与する。本発明の化合物は、経口、直腸、膣、非経口、局所、鼻腔内で、または吸入により投与することができる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を伴ってもよいし、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物を非経口で、例えば、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に好適なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮で投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物を鼻腔内で、または吸入により投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物を直腸または膣で投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を眼または耳に直接投与することもできる。
本発明の化合物または前記化合物を含有する組成物での投与レジメンは、患者の種、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を含む、様々な因子に基づく。したがって、投与レジメンは広く変化し得る。一実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は典型的には、本明細書において論述されている適応条件の処置で約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態では、約０．５～約３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の投与を１日に複数回（典型的には４回以内）繰り返すことは珍しいことではない。所望の場合には、総１日用量を増加させるために、１日あたり複数回の用量を典型的には使用することができる。
治療方法および使用
本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体のうちの１つまたは複数の活性を阻害することができ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体、またはそれらの組合せのいずれかにより媒介されるがん、障害および病態などの疾患の処置、予防、抑制、および寛解において有用であり得る。
処置されるがんには、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（ｔｒａｃｔ）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、多形性神経膠芽腫、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、筋層非侵襲性膀胱癌を含む膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、および頭頚部癌が含まれる。
好ましくは、本発明の化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、血液がん、婦人科癌、前立腺癌、または皮膚癌を処置するために有用であり得る。Ｍｕｓｔａｃｈｉｏ，Ｌ．、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＫＲＡＳ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｃａｎｃｅｒｓ、２０２１、１３、１２０４を参照されたい。
より好ましくは、本発明の化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、および結腸直腸癌を処置するために有用であり得る。
共投与
本発明の化合物は単独でも、または１種または複数の他の治療薬と組み合わせても使用することができる。本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において論述される１種または複数の他の治療用抗がん薬と組み合わせて使用する、本明細書において定義されるとおりの使用、方法または組成物のいずれかを提供する。
「組合せでの」２種またはそれ以上の化合物の投与は、化合物のすべてを、対象の処置に影響を及ぼすために時間的に十分に近接させて投与することを意味する。２種またはそれ以上の化合物を処置レジメンに応じて、同じか、または異なる投与経路を介して、同じか、または異なる投与スケジュールで、具体的な時限を伴って、または伴わずに同期に、または連続的に投与することができる。加えて、同期投与を、投与前に化合物を混合することにより、または化合物を同じ時点で、ただし同じか、または異なる投与部位で別々の剤形で投与することにより実施することができる。「組合せでの」の例には、これに限定されないが、「同時投与」、「共投与」、「同期投与」、「連続投与」および「同期で投与される」が含まれる。
本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬を、活性成分の固定または非固定組合せとして投与することができる。「固定組合せ」という用語は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、１種または複数の治療薬とを両方とも、単一の組成物または投薬量で同期で対象に投与することを意味する。「非固定組合せ」という用語は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、１種または複数の治療薬を別々の組成物または投薬として製剤化して、それらを、それを必要とする対象に同期で、またはそのような投与が対象の体内で２種またはそれ以上の化合物の有効なレベルをもたらすことができる変動する介在時限で異なる時間に投与できるようにすることを意味する。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる追加の化学療法薬の群には、これに限定されないが：アルキル化薬、代謝拮抗薬、キナーゼ阻害薬、紡錘体阻害植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、光増感薬、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；ＩＬ－２受容体アゴニスト（組換えサイトカインまたはサイトカイン受容体のためのアゴニスト）；ならびに異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体が含まれる。
他の追加の化学治療薬には、タキサンまたは白金製剤だけではなく、ＨＥＲ２標的薬、例えば、トラスツズマブも含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、次の群から誘導される化合物が含まれる：有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、植物アルカロイド、紡錘体阻害植物アルカロイド、ＭＣＴ４阻害薬；ＭＡＴ２ａ阻害薬；ａｌｋ／ｃ－Ｍｅｔ／ＲＯＳ阻害薬（クリゾチニブまたはロルラチニブを含む）；ｍＴＯＲ阻害薬（テムシロリムスまたはゲダトリシブを含む）；ｓｒｃ／ａｂｌ阻害薬（ボスチニブを含む）；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害薬（パルボシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００を含む）；ｅｒｂ阻害薬（ダコミチニブを含む）；ＰＡＲＰ阻害薬（タラゾパリブを含む）；ＳＭＯ阻害薬（グラスデギブを含む）；ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害薬；ＰＲＭＴ５阻害薬；ＴＧＦβＲ１阻害薬；成長因子阻害薬；細胞周期阻害薬、生体応答修飾物質；酵素阻害薬；ならびに細胞傷害薬。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、例えば、チロシンキナーゼ／血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害薬を含む抗血管新生薬（スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、およびチボザニブを含む）、ＴＩＥ－２阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、アンギオポエチン阻害薬、ＰＫＣβ阻害薬、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、およびＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害薬から誘導される化合物が含まれる。好ましい抗血管新生薬には、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（商標））、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。追加の抗血管新生薬には、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブダータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２）、およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。他の抗血管新生薬には、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）が含まれる。抗血管新生薬の他の例には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））が含まれる。まださらなる抗血管新生薬には、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が含まれる。まださらなる抗血管新生薬には、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が含まれる。まださらなる抗血管新生薬には、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフギノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、ホルモン薬およびアンタゴニストから誘導される化合物が含まれる。例には、抗ホルモン薬が腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する場合、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、ならびに選択的エストロゲン受容体デグレーダー（ＳＥＲＤ）が含まれ、それには、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、およびフルベストラントが含まれる。例には、副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬も含まれ、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロール酢酸塩、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾール；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、フルリジル、アパルタミド、エンザルタミド、シメチジンおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲンのような化合物が含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬などのシグナル伝達阻害薬：シグナル伝達阻害薬（例えば、細胞内で伝達される細胞増殖、分化、および生存の基本的なプロセスを調節分子がそれにより支配する手段を阻害）から誘導される化合物が含まれる。シグナル伝達阻害薬には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害薬には、例えば、キナーゼ阻害薬（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬）および細胞周期阻害薬が含まれる。より具体的には、シグナル伝達阻害薬には、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬、ＥｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＭＥＫ（ビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（商標））を含む）、ｃ－Ｋｉｔ阻害薬、ＦＬＴ－３阻害薬、Ｋ－Ｒａｓ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、ＳＴＡＴ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ＢＲＡＦ（エンコラフェニブ（Ｂｒａｆｔｏｖｉ（商標））を含む）、Ａｋｔ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害薬、ＷＮＴ経路の阻害薬および多標的キナーゼ阻害薬が含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、カペシタビン、ゲムシタビンまたはビノレルビンが含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、エピジェネティックモジュレーターから誘導される化合物が含まれ、その際、例には、ＥＺＨ２（ＰＦ－０６８２１４９７を含む）、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＭＬＬ１／２／３、ＮＳＤ１／２、ＳＥＴＤ２、ＢＲＤ４、ＤＯＴ１Ｌ、ＨＫＭＴｓａｎｔｉ、ＰＲＭＴ１－９、ＬＳＤ１、ＵＴＸ、ＩＤＨ１／２またはＢＣＬ６の阻害薬が含まれる。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、免疫調節薬を含むがん免疫薬である化合物が含まれる。
別の実施形態では、パターン認識受容体（ＰＲＲ）との組合せが企図される。ＰＲＲは、免疫系の細胞により発現されて、病原体および／または細胞損傷もしくは死と関連する様々な分子を認識する受容体である。ＰＲＲは、自然免疫応答および適応免疫応答の両方に関与している。ＰＲＲアゴニストを使用して、対象において免疫応答を刺激することができる。ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、およびインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質を含む複数の群のＰＲＲ分子が存在する。
ＳＴＩＮＧタンパク質は、１型インターフェロンシグナル伝達においてサイトゾルＤＮＡセンサーおよびアダプタータンパク質の両方として機能する。「ＳＴＩＮＧ」および「インターフェロン遺伝子刺激因子」という用語は、ＳＴＩＮＧタンパク質の任意の形態、さらには、ＳＴＩＮＧの活性の少なくとも一部を維持しているバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを指す。ヒトＳＴＩＮＧへの具体的な言及などにより別に示されていない限り、ＳＴＩＮＧには、天然配列ＳＴＩＮＧのすべての哺乳類種が含まれ、例えば、ヒト、サル、およびマウスＳＴＩＮＧも、－ＴＭＥＭ１７３として公知である。
本明細書において使用される場合の「ＳＴＩＮＧアゴニスト」は、ＳＴＩＮＧに結合すると（１）ＳＴＩＮＧを刺激する、もしくは活性化する、（２）ＳＴＩＮＧの活性、機能、もしくは存在を増強する、増大させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＳＴＩＮＧの発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する任意の分子を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用なＳＴＩＮＧアゴニストには、例えば、ＳＴＩＮＧに結合する核酸リガンドが含まれる。
本発明の処置方法、医薬および使用において有用なＳＴＩＮＧアゴニストの例には、合成二本鎖ＤＮＡなどの様々な免疫賦活性核酸、環式ジ－ＧＭＰ、環式－ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、ＭＫ－１４５４およびＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）などの合成環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、ならびにＷＯ２０１９０２７８５８、ＷＯ２０１８００９３９６４、ＷＯ２０１７１７５１５６、ＷＯ２０１７１７５１４７などの低分子が含まれる。
治療用抗体は、様々な異なる抗原に対して特異性を有し得る。例えば、治療用抗体は腫瘍関連抗原を指向することができ、その抗体の抗原への結合が、抗原を発現している細胞の死滅を促進する。他の例では、治療用抗体は免疫細胞上の抗原を指向することができ、その抗体の結合が、抗原を発現している細胞の活性の下方制御を予防する（そしてそれにより、抗原を発現している細胞の活性を促進する）。一部の状況では、治療用抗体は、複数の異なる機構を介して機能し得る（例えば、ｉ）抗原を発現している細胞の死滅を促進すること、およびｉｉ）抗原が、抗原を発現している細胞と接触している免疫細胞の活性の下方制御を引き起こすことを妨げることの両方が可能である）。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、標的において遮断性または阻害性であろう抗体が含まれる：ＣＴＬＡ－４（イピリムマブまたはトレメリムマブを含む）、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１（アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ササンリマブ、またはペムブロリズマブを含む）、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、またはＴＩＧＩＴ。
別の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、またはＣＤ４０のアゴニストである抗体が含まれる。
別の実施形態では、抗がん治療は、ＣＡＲ－Ｔ－細胞治療であってもよい。
治療用抗体の例には、抗ＯＸ４０抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体（抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む）、二重特異性抗ＣＤ４７／抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および二重特異性抗Ｐ－カドヘリン／抗ＣＤ３抗体が含まれる。ＡＤＣに組み込むことができる細胞傷害薬の例には、アンスラサイクリン、オーリスタチン、ドラスタチン、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノ－ベンゾジアゼピン二量体、エンジイン、ゲルダナマイシン、メイタンシン、ピューロマイシン、タキサン、ビンカアルカロイド、カンプトテシン、ツブリシン、ヘミアスタリン、スプリセオスタチン、プラジエノライド、およびその立体異性体、同配体、類似体、または誘導体が含まれる。ＡＤＣに組み込むことができる例示的な免疫調節薬には、ガンシクロビル、エタネルセプト、タクロリムス、シロリムス、ボクロスポリン、シクロスポリン、ラパマイシン、シクロフォスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、グルココルチコイドおよびその類似体、サイトカイン、幹細胞成長因子、リンホトキシン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、造血因子、インターロイキン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、およびＩＬ－２１）、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球－コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）および顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、インターフェロン（例えば、インターフェロン－アルファ、－ベータおよび－ガンマ）、「Ｓ１因子」と呼ばれている幹細胞成長因子、エリスロポイエチンおよびトロンボポイエチン、またはそれらの組合せが含まれる。
治療用抗体の追加の例は、次の抗原を含むことができ、その際、その抗原を指向する例示的な抗体も下には（抗原の後ろの括弧（ｂｒａｃｋｅｔｓ）／（ｐａｒｅｎｔｈｅｓｉｓ）内に）含まれる。次の抗原は、本明細書において「標的抗原」などと称されることもある。本明細書における治療用抗体のための標的抗原には、例えば：４－１ＢＢ（例えば、ウトミルマブ）；５Ｔ４；Ａ３３；アルファ－葉酸受容体１（例えば、ミルベツキシマブ・ソラブタンシン）；Ａｌｋ－１；ＢＣＭＡ［例えば、ＵＳ９９６９８０９を参照されたい］；ＢＴＮ１Ａ１（例えば、ＷＯ２０１８２２２６８９を参照されたい）；ＣＡ－１２５（例えば、アバゴモマブ）；カルボアンヒドラーゼＩＸ；ＣＣＲ２；ＣＣＲ４（例えば、モガムリズマブ）；ＣＣＲ５（例えば、レロンリマブ）；ＣＣＲ８；ＣＤ３［例えば、ブリナツモマブ（ＣＤ３／ＣＤ１９二重特異性）、ＣＤ３／Ｐ－カドヘリン二重特異性、ＣＤ３／ＢＣＭＡ二重特異性］ＣＤ１９（例えば、ブリナツモマブ、ＭＯＲ２０８）；ＣＤ２０（例えば、イブリツモマブ・チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ウブリツキシマブ）；ＣＤ２２（イノツズマブ・オゾガマイシン、モキセツモマブ・パスドトックス）；ＣＤ２５；ＣＤ２８；ＣＤ３０（例えば、ブレンツキシマブ・ベドチン）；ＣＤ３３（例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン）；ＣＤ３８（例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ）、ＣＤ４０；ＣＤ－４０Ｌ；ＣＤ４４ｖ６；ＣＤ４７（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＳＲＦ２３１、Ｂ６Ｈ１２）；ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）；ＣＤ５６；ＣＤ６３；ＣＤ７９（例えば、ポラツズマブベドチン）；ＣＤ８０；ＣＤ１２３；ＣＤ２７６／Ｂ７－Ｈ３（例えば、オムブルタマブ）；ＣＤＨ１７；ＣＥＡ；ＣｌｈＣＧ；ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、ＣＸＣＲ４；デスモグレイン４；ＤＬＬ３（例えば、ロバルピツズマブ・テシリン）；ＤＬＬ４；Ｅ－カドヘリン；ＥＤＡ；ＥＤＢ；ＥＦＮＡ４；ＥＧＦＲ（例えば、セツキシマブ、デパツキシズマブ マホドチン、ネシツムマブ、パニツムマブ）；ＥＧＦＲｖＩＩＩ；エンドシアリン；ＥｐＣＡＭ（例えば、オポルツズマブ・モナトクス）；ＦＡＰ；胎児アセチルコリン受容体；ＦＬＴ３（例えば、ＷＯ２０１８／２２０５８４を参照されたい）；ＧＤ２（例えば、ジヌツキシマブ、３Ｆ８）；ＧＤ３；ＧＩＴＲ；ＧｌｏｂｏＨ；ＧＭ１；ＧＭ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ［例えば、マルゲツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ；ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン、トラスツズマブ・デュオカルマジン、［ＵＳ８８２８４０１を参照されたい］；ＨＥＲ３；ＨＥＲ４；ＩＣＯＳ；ＩＬ－１０；ＩＴＧ－ＡｖＢ６；ＬＡＧ－３（例えば、レラトリマブ）；ルイス－Ｙ；ＬＧ；Ｌｙ－６；Ｍ－ＣＳＦ［ＵＳ７３２６４１４を参照されたい］；ＭＣＳＰ；メソテリン；ＭＵＣ１；ＭＵＣ２；ＭＵＣ３；ＭＵＣ４；ＭＵＣ５ＡＣ；ＭＵＣ５Ｂ；ＭＵＣ７；ＭＵＣ１６；Ｎｏｔｃｈ１；Ｎｏｔｃｈ３；ネクチン－４（例えば、エンフォルツマブ・ベドチン）；ＯＸ４０［ＵＳ７９６０５１５を参照されたい］；Ｐ－カドヘリン［ＷＯ２０１６／００１８１０を参照されたい］；ＰＣＤＨＢ２；ＰＤＧＦＲＡ（例えば、オララツマブ）；形質細胞抗原；ポリＳＡ；ＰＳＣＡ；ＰＳＭＡ；ＰＴＫ７［ＵＳ９４０９９９５を参照されたい］；Ｒｏｒ１；ＳＡＳ；ＳＣＲｘ６；ＳＬＡＭＦ７（例えば、エロツズマブ）；ＳＨＨ；ＳＩＲＰａ（例えば、ＥＤ９、Ｅｆｆｉ－ＤＥＭ）；ＳＴＥＡＰ；ＴＧＦ－ベータ；ＴＩＧＩＴ；ＴＩＭ－３；ＴＭＰＲＳＳ３；ＴＮＦ－アルファ前駆体；ＴＲＯＰ－２（例えば、サシツズマブ・ゴビテカン）；ＴＳＰＡＮ８；ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ、ブロルシズマブ）；ＶＥＧＦＲ１（例えば、ラニビズマブ）；ＶＥＧＦＲ２（例えば、ラムシルマブ、ラニビズマブ）；Ｗｕｅ－１が含まれる。
ＡＤＣに含まれてもよい例示的なイメージング剤には、フルオレセイン、ローダミン、ランタニド蛍光体、およびそれらの誘導体、またはキレート薬に結合している放射性同位体が含まれる。フルオロフォアの例には、これらに限定されないが、イソチオシアン酸フルオレセイン（ＦＩＴＣ）（例えば、５－ＦＩＴＣ）、フルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）（例えば、５－ＦＡＭ）、エオシン、カルボキシフルオレセイン、エリスロシン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（例えば、Ａｌｅｘａ３５０、４０５、４３０、４８８、５００、５１４、５３２、５４６、５５５、５６８、５９４、６１０、６３３、６４７、６６０、６８０、７００、または７５０）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）（例えば、５，－ＴＡＭＲＡ）、テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）、およびスルホロダミン（ＳＲ）（例えば、ＳＲ１０１）が含まれる。キレート薬の例には、これらに限定されないが、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－酢酸（デフェロキサミン）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、および１，２－ビス（ｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ酢酸）（ＢＡＰＴＡ）が含まれる。
ＡＤＣに含まれてもよい例示的な治療用タンパク質には、毒素、ホルモン、酵素、および成長因子が含まれる。
ＡＤＣに組み込まれていてもよい例示的な生体適合性ポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体などの水溶性ポリマー、および双性イオン含有生体適合性ポリマー（例えば、ホスホリルコリン含有ポリマー）が含まれる。
ＡＤＣに組み込まれていてもよい例示的な生体適合性ポリマーには、アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。
本発明はまた、本明細書において投与される任意の抗がん治療薬と組み合わせての放射線の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物を、放射線治療および／または化学治療などの追加の治療と組み合わせて投与することができる。
これらの薬剤および本発明の化合物を、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および同様のものなどの薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。特定の投与レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび反復は、特定の個体およびその個体の病歴に依存することとなる。
キット
本発明の別の態様は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の化合物またはその医薬組成物に加えて、診断または治療薬を含んでもよい。キットは、診断または治療方法において使用するための取扱説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、化合物またはその医薬組成物および診断薬を含む。他の実施形態では、キットは、化合物またはその医薬組成物と、１種または複数の治療薬とを含む。
また別の実施形態では、本発明は、本明細書において記載される処置方法を行う際に使用するために好適であるキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するために十分な量の１種または複数の本発明の化合物を含む第１の剤形を含有する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するために十分な量の１種または複数の本発明の化合物と、投薬量のための容器および投薬量のための容器とを含む。
合成方法
本発明の化合物は、化学分野において周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により、特に、本明細書に含まれる説明に照らして合成することができる。出発物質は一般的に、市販品供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して調製することができる。本明細書において使用される化合物の多くは、科学的重要性または商業的必要性の１つまたは複数が生じている化合物に関連しているか、そこから誘導され得る。したがって、そのような化合物は、１）市販されているもの；２）文献において報告されているもの、または３）他の市販の物質から、文献において報告されている材料を使用して当業者により調製されるもののうちの１つまたは複数であってよい。
例示の目的のために、下に示される反応スキームは、本発明の化合物、さらには重要な中間体を合成するための有望な経路を提供する。個別の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発物質および試薬を以下では論じているが、他の出発物質および試薬と置き換えて、様々な誘導体の１つまたは複数または反応条件を得ることができる。加えて、下記の方法により調製される化合物のうちの多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
当業者は、以下のスキームに記載の実験条件は、示されている変換を行うために適切な条件の実例であり、本発明の化合物を調製するために用いられる正確な条件を変えることが必要であるか、または望ましいことがあることが分かるであろう。さらに、スキームに記載されている順序とは異なる順序で変換を実施すること、または変換の１つまたは複数を変更して、所望の本発明の化合物を得ることが必要であるか、望ましいことがあることが分かるであろう。
本発明の化合物の調製において、本明細書において記載される化合物を調製するために有用な調製方法のうちのいくつかは、遠隔の官能基（例えば、本発明の化合物の前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシルなど）の保護を必要とすることがあることに注意する。そのような保護についての必要性は、遠隔の官能基の性質およびその調製方法の条件に応じて変化するはずである。当業者は、そのような保護についての必要性を容易に決定する。そのような保護／脱保護方法の使用も、当技術分野における技能の範囲内である。保護基およびそれらの使用の概説については、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第８版を参照されたい。
例えば、化合物がアミンまたはカルボン酸官能基を含有する場合、そのような官能基は、保護されないままであれば、その分子の他の部位での反応を妨害し得る。したがって、そのような官能基は、その後のステップにおいて除去することができる適切な保護基（ＰＧ）により保護され得る。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基には、ペプチド合成において一般に使用される保護基（アミンではＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ならびにカルボン酸では低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が含まれ、それらは一般に、記載されている反応条件下で化学的に反応性ではなく、典型的には、本発明の化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去することができる。
一般的な実験詳細
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＸＷＩＮ－ＮＭＲ（４００または７００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈおよび１９Ｆ共鳴は、テトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。１Ｈ ＮＭＲデータは、多重性として報告されている（例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎｔ、五重線；ｄｄ、二重二重線； ｄｔ、三重二重線；ｂｒ ｓ、ブロード一重線）。ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、およびＣＤ３ＯＤで得られたスペクトルでは、残留プロトン（それぞれ７．２７、２．５０、および３．３１ｐｐｍ）を内部基準として使用した。観察された結合定数、Ｊはすべて、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。交換可能プロトンは常には観察されていない。
旋光性は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００またはＲｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ ＩＶ旋光計で決定された。最終化合物はすべて、別段に指定されていない限り純度≧９５％まで精製された。絶対立体化学が既知ではない場合には、ソフトウェアが生成した名称は、旋光性に従って接頭辞（＋）－および（－）－を含むように修飾され、相対立体配置を示すためには（Ｒ＊／Ｓ＊）標識が使用される。
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連する場合、別段に述べられていない限り、提示されているｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉについてである。
命名は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により記載されているとおり、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒｓ Ｃｈｅｍｄｒａｗ １８．０．０．２３１内で生成して書かれている。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒｓ Ｃｈｅｍｄｒａｗ １８．０．０．２３１が備えている命名規則は当業者に周知であり、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒｓ Ｃｈｅｍｄｒａｗ １８．０．０．２３１が備えている命名規則は、有機化学命名法についてのＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の勧告およびＣＡＳ Ｉｎｄｅｘ規則とおおむね適合すると考えられる。
略語：
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルであり、
ａｑは、水性であり；
Ｂｎは、ベンジルであり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｂｏｃ２Ｏは、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルであり；
ｂｒは、ブロードであり；
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；
℃は、摂氏温度であり；
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；
δは、化学シフトであり；
ｄは、二重線であり；
ｄｄは、二重二重線であり；
ｄｄｄは、二重線の二重二重線であり；
ｄｔは、三重線の二重線であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；塩化メチレンであり；
ＤＨＰは、ジヒドロピランであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとしても公知のＮ－エチルジイソプロピルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４－ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＤＭＳＯ－ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドであり；
ＥＡは、酢酸エチルであり、
ｅｅは、鏡像異性体過剰率であり；
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；
ｇは、グラムであり；
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；
ｈｒは、時間であり；
Ｌは、リットルであり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり；
ｍは、多重線であり；
Ｍは、モルであり；
ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロ過安息香酸であり；
ＭｅＯＤ＿ｄ４は、重水素化メタノールであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
２－ＭｅＴＨＦは、２－メチルテトラヒドロフランであり；
ｍｇは、ミリグラムであり；
ＭＨｚは、メガヘルツであり；
ｍｉｎは、分であり；
ｍＬは、ミリリットルであり；
ｍｍｏｌは、ミリモルであり；
ｍｏｌは、モルであり；
ＭＯＭは、メトキシメチルエーテル基であり；
ＭＳ（ｍ／ｚ）は、質量スペクトルピークであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
Ｐｄ／Ｃは、炭素上のパラジウムであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＰＥは、石油エーテルであり；
ｐＨは、水素イオン指数であり；
ｐｐｍは、百万分率であり；
ｐｓｉは、ポンド毎平方インチであり；
ｑは、四重線であり；
ｒｐｍは、毎分回転数であり；
ｒｔは、室温であり；
ＲＴは、保持時間であり；
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ：１４４５０８５－７７－７）であり；
ｓは、一重線であり；
ＳＥＭＣｌは、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；
ＳＥＭは、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；
ｔは、三重線であり；
ＴＢＡＦは、ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウムフルオリドであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；
ＴＭＳＣＮは、トリメチルシリルシアニドであり；
ＴｓＯＨは、p-トルエンスルホン酸であり；
ＴｓＣｌは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドであり；
μＬは、マイクロリットルであり；
μｍｏｌは、マイクロモルである。
下に記載されるスキームでは、本発明の化合物の調製において用いられる方法の概説を提供することが意図されている。本発明の化合物のうちの一部は、単一のキラル中心を含有する。次のスキームでは、化合物を調製するための一般方法は、ラセミ体またはエナンチオ濃縮された形態のいずれかで示されている。合成変換はすべて、その物質がエナンチオ濃縮されているか、またはラセミであるかに関わらず、全く同様の手法で行うことができることは、当業者には明らかであろう。さらに、所望の光学的に活性な物質への分割は、シークエンスの任意の所望の時点で、本明細書および化学文献において記載されている方法などの周知の方法を使用して行うことができる。
一般方法：
スキーム１において例示されているとおり、４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを有効な塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下で、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中で、アミノアルコール（環式または非環式）で処理すると、４－クロロ位でのＳｎＡｒ反応により付加物を得ることができ、次いで、ＬｉＯｔＢｕなどの強塩基で処理すると、四環を形成することができる。ジアルキルスズ試薬およびパラジウム触媒作用を使用して、スタンナン形成を達成する。ジオキサンなどの好適な溶媒中でパラジウム触媒（テトラキスなど）および銅ヨウ素を使用しての、好適な保護インダゾールブロミドとのスティル反応は、インダゾール基を導入する。ＮａＨＣＯ３とアセトンまたはメチルエチルケトンのいずれかとを含有する緩衝水性溶媒中で酸化剤（オキソンなど）を使用すると、２－チオメチル基からスルホンへの酸化を達成することができる。得られたスルホン基を、好適な塩基（ＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＯＴＭＳなど）を使用して好適な溶媒（ＣＨ３ＣＮまたはＤＣＭなど）中で、アルコール求核試薬（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール、ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６など）により置き換えることができる。別法では、チオールまたはアミンを使用して、チオエーテルまたはアミノ生成物を得ることができる。脱保護を、当技術分野で公知の標準的な方法（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１０ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）により達成する。各ステップでの化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術により精製することができる。このスキームは、代表に過ぎず、一般的な例示的な経路を示している。
スキーム２において例示されているとおり、別法では、スタンナン化学作用を回避するワン－ポット手順を使用して、インダゾールと核とのカップリングを達成する。クロロ核およびインダゾールを、ホウ素試薬（Ｂ２ｐｉｎ２など）と好適な塩基（ＣｓＦなど）と共に溶媒（ＤＭＦなど）中で、高温で、好適な触媒（ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３など）で処理して、直接、カップリングされた生成物を得る。次いで、これをスキーム１により、実施例に入れることができる。
スキーム３において例示されているとおり、別法では鈴木法を使用して、インダゾールと四環式核とのカップリングを達成する。パラジウム触媒（酢酸パラジウムなど）と塩基（リン酸カリウムなど）と追加のホスフィンリガンド（トリフェニルホスフィンなど）と共に、好適な溶媒（ｔｅｒｔ－アミルアルコールなど）中で、Ｂ２Ｐｉｎ２で処理するなど、当技術分野で公知の標準的な条件下で、臭化アリールからボロン酸エステルへの変換を達成する。パラジウム触媒をホスフィンリガンドおよび好適な塩基と共に、水を含む好適な溶媒中で使用して、ボロン酸エステルとクロロ四環とのカップリングを達成する。次いで、得られた中間体をスキーム１により詳述されているとおり、対応する実施例に入れることができる。
スキーム４において例示されているとおり、塩素化酸化剤（Ｎ－クロロスクシンイミド、ＮＣＳなど）でインダゾール中間体を処理して、３－クロロインダゾール誘導体を、酸化チオエーテルおよび２－クロロ核生成物の混合物として得る。次いで、この粗製の混合物を、記載されているとおりのＳｎＡｒおよび脱保護により、スキーム１により実施例に入れることができる。
スキーム５において例示されているとおり、チオエーテルをオキソンまたはｍＣＰＢＡのいずれかで酸化させて、スルホンを得、これを次いで、溶媒（アセトニトリルなど）中で求核試薬（アルコール）および好適な塩基（ＬｉＯＴＭＳなど）で処理して、ＳｎＡｒ反応により付加物を得た。インダゾールボロン酸またはボロネートのその後のカップリングを、当技術分野で公知の条件下でのパラジウム触媒作用による鈴木化学により達成した。
スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４およびスキーム５における変項および置換基は、本明細書における式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）実施形態において定義されているものと同じである。
上のスキームにおいて一般に定義される合成中間体は、本発明の化合物を調製するために有用であり、そのような市販されていない中間体の合成は、本発明のさらなる態様として提供される。
中間体の合成：
中間体１（Ｉ－１）：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップ１：４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸、Ｉ－１ａの合成。
ジイソプロピルアミン（４４．１ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ １１４ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。混合物を４５分間にわたって撹拌し、２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ：８２６７１－０６－５、３０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液として６分かけて添加した。混合物を３０分間にわたって－７８℃で撹拌した。１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（ＣＡＳ：６３０－２５－１、６９．８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液として１０分かけて添加した。反応物を２時間にわたって－７８℃で維持し、反応物をＬＣＭＳによりチェックした。Ｍ－Ｈ＝２４２（生成物 － ＣＯ２Ｈ）を有する新たなピークが観察された（ネガティブイオンモード）。混合物を、水（１２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。１０分間にわたって－７８℃で撹拌した後に、冷却浴を取り外し、６Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）を添加した。ｐＨ＝１水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去により固体を得、それをヘプタン（２５０ｍＬ）中で１時間にわたって撹拌して、テトラクロロエチレン副産物を除去した。濾過の後に、固体をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸、Ｉ－１ａ、３０．３ｇ（７３％）をクリーム色に着色した固体として得た。19F NMR (376 MHz, DMSO) d -114.17.
ステップ２：メチルＮ－（４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）カルバムイミドチオエート、Ｉ－１ｂの合成。
４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸、Ｉ－１ａ（３０．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（２５．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（４０ｍｇ）を添加した。２時間の撹拌の後に、固体がまだ存在し、気泡が形成しているのをまだ見ることができた。そこで、混合物を終夜（１６時間）撹拌した。１６時間にわたって室温で撹拌した後に、固体は溶解していて、混合物は黄色の溶液になった。溶媒を真空中で除去して、酸塩化物３３．３ｇを淡褐色の固体として得た。別の５００ｍＬ丸底フラスコ内で、メチルイミドチオカルバメートスルフェート（３３．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、半飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）と共に撹拌して、透明な溶液を得た。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）をこの溶液に添加し、それを１０℃に冷却した。次いで、Ｉ－１ａの酸塩化物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の溶液としてゆっくり添加し、内部温度計で温度をモニターした。非常にわずかな発熱が観察され、添加が完了した後に、氷浴を取り外した。室温に加温した後に、混合物を３０分間にわたって撹拌し、その間、ネガティブモードイオン化を使用して酸塩化物の消費をモニターし、さらなるＩ－１ａが存在しなくなるのを待った（ＬＣＭＳの間に加水分解が起こり、酸が得られる）。反応が完了した後に、クリーンな生成物の形成が観察され、複数のハロゲンパターンを伴ってＭ＋Ｈ＝３６０で新たなピークが観察された。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、メチルＮ－（４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）カルバムイミドチオエート、Ｉ－１ｂ ３５ｇ（９３％）を淡褐色の固体として得、それをさらに精製せずに次の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br s, 1 H), 9.53 (br s, 1 H), 2.40 (s, 3 H).
ステップ３：５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｉ－１ｃの合成。
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）カルバムイミドチオエート、Ｉ－１ｂ（１４．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１４．２ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下で３時間にわたって９５℃に加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、生成物のクリーンな変換をで示した。室温への冷却後に、混合物溶液を水性ｐＨ５緩衝液および氷１００ｇに注ぎ入れ、得られた溶液を６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節した。冷水溶液に添加した後に、淡黄色の固体が溶液から沈殿した。この沈澱物をブフナー漏斗に収集し、水（×３）で洗浄して、乾燥した後に、５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｉ－１ｃ ９．６ｇ（８４％）を得た。19F NMR (376 MHz, DMSO) d 135.4.
ステップ４：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、Ｉ－１の合成。
５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｉ－１ｃ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＩＥＡ（７．１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ２下で０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、氷浴を取り外した。次いで、混合物を４時間にわたって９０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析（ＭｅＯＨに溶解した試料）は、Ｍ＋Ｈ＝２９４で、Ｃｌ２同位体パターンを伴って２つのモノメタノール付加物を示した。トルエンおよびＤＣＭの混合物（×２）で過剰のＰＯＣｌ３を追い出して、ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。揮発性物質をすべて除去した後に、得られたオレンジ色の固体を８０ｇ ＩＳＣＯシリカカラムにドライローディングし、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、生成物がカラムからゆっくり流出するときには１００％ＥｔＯＡｃを７カラム体積にわたって維持した。画分を濃縮して、４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、Ｉ－１（５．７ｇ、９５％）をオレンジ色の固体として得た。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 165.5, 157.2, 148.6, 146.7, 146.0, 143.2, 137.4, 137.3, 114.8,
12.9; 19F NMR (376 MHz, DMSO) d -135.5.
中間体２（Ｉ－２）：（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－４，７－ジオキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（Ｉ－１、４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（２７６ｕＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ２下で０℃に冷却した。別のバイアルで、［（３Ｒ）－１，４－オキサゼパン－３－イル］メタノールヒドロクロリド（ＣＡＳ１２６２４０９－５５－１－ＨＣｌ塩、２３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（２７６ｕＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加して、アミン－ＨＣｌ塩を溶解した。ＴＨＦ（６ｍＬ）を、得られた溶液に添加して、乳状の混合物を得た。この溶液を、Ｉ－１の冷溶液を含有するフラスコに添加した。０℃での約４５分後に、ＬＣＭＳ分析は、当初反応が完了したことを示した。ＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ ４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、氷浴を取り外した。氷浴を油浴と取り換え、反応物を３０分間にわたって５０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、環化ステップが完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。上に記載されたプロセスを同じ規模で、同じ観察および結果で再度繰り返した。両方の反応からの粗製物を合わせ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、シリカカートリッジ上に粗製物をローディングするためにＤＣＭを使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯留し、濃縮して、（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－４，７－ジオキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン、Ｉ－２ ４８３ｍｇ（７０％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.22 (ddd, J = 2.9, 6.8, 13.8 Hz,
1H), 4.65 (dd, J = 4.6, 13.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.17
(m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.8, 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.24 (m,
2H), 2.62 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H). 19F NMR
(376 MHz, クロロホルム-d) δ = -140.51
(s, 1F).
中間体３（Ｉ－３）：（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－７－オキサ－１，３，６，１２ａ－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（Ｉ－１、１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（０．６６８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメタノール（４２１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（１８ｍＬ）として添加した。ＬＣＭＳにより観察されたとおり、８分後に、第１の窒素－炭素結合が形成された。ＬｉＯｔＢｕ（８７７ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）中の溶液として添加し、混合物を５０℃に加温した。５０℃での４時間後に、ＬＣＭＳ分析は、生成物への変換を示した。次いで、反応混合物を水２００ｍＬで希釈し、生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製の固体を得た。精製を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより達成して、（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－７－オキサ－１，３，６，１２ａ－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン、Ｉ－３（１．１３ｇ、９１％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d,
400 MHz) d 4.8-4.9 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 2.97 (dt, 1H,
J=2.5, 12.8 Hz), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.7-1.8 (m,
3H), 1.5-1.7 (m, 2H), MS: 341.1 [M+H]+.
中間体４（Ｉ－４）：（Ｓ）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（トリブチルスタンニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
トルエン（９８０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－４，７－ジオキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－２、７．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（１１．３８ｇ、９．９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８８０ｍｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２７６ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を９０℃で１６時間にわたって、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（トリブチルスタンニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン、Ｉ－４（５．６５ｇ、４７．１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (ddd, J = 13.7, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz,
1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.97
(m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.60 (s, 3H),
2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.19 (m,
12H), 0.87 (t, J = 7.3Hz,9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.84. MS: 613.2 [M+H]+.
中間体５ｉおよび５ｉｉ（Ｉ－５ｉおよびＩ－５ｉｉ）：４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾールおよび４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール
ステップ１：４－クロロ－５－シクロプロピル－２－フルオロアニリン（Ｉ－５ａ）の合成
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（ＣＡＳ１１１０１０－０７－２、８．０６ｇ ３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（４．６３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃でＮ２下で、８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、有機溶媒を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－５－シクロプロピル－２－フルオロアニリン、Ｉ－５ａ（５．４ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.24 - 2.95 (m,
2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.01 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.48 (m, 2H).
ステップ２：３－ブロモ－１－クロロ－２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン（Ｉ－５ｂ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－５－シクロプロピル－２－フルオロアニリン（Ｉ－５ａ、５．４０ｇ ２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（５．１８ｇ ２９．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で少しずつ添加した。混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣによる分析は、出発物質の消費を示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して、粗製のブロモアニリン中間体を得、それを石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ブロモアニリン中間体（７．２ｇ、９３．６％）を茶色の油状物として得た。水（６５ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（１７ｍＬ）の溶液に、ブロモアニリン（６．５５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５℃に冷却した。水（６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を５℃で２０分間にわたって撹拌した。得られたジアゾ溶液を、水（１４ｍＬ）中のＫＩ（１６．４ｇ ９９．０ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。反応物を５℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温した。撹拌を室温で１８時間にわたって継続した。ＴＬＣによる分析は、ブロモアニリンがほとんど消費されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３－ブロモ－１－クロロ－２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン、Ｉ－５ｂ（６．０３ｇ、６５％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m,
2H), 0.78 - 0.72 (m, 2H).
ステップ３：２－ブロモ－４－クロロ－３－シクロプロピル－６－フルオロベンズアルデヒド（Ｉ－５ｃ）の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－クロロ－２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン（Ｉ－５ｂ、５．０ｇ １３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍの５．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を－７８℃でアルゴン下で滴下添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、無水ＤＭＦ（１．０７ｇ １４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その間、撹拌を－７８℃で２０分間にわたって継続した。ＴＬＣによる分析は、出発物質の消費と、新たなスポットが形成したこととを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、室温にゆっくり加温した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－クロロ－３－シクロプロピル－６－フルオロベンズアルデヒド、Ｉ－５ｃ（２．５５ｇ、６９％）を黄色の固体として得、加えて、３－ブロモ－１－クロロ－２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン（Ｉ－５ｂ、１．０３ｇ、２１％）を回収した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.28 -
1.19 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 277.0 [M+H]+.
ステップ４：４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｄ）の合成
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－３－シクロプロピル－６－フルオロベンズアルデヒド（Ｉ－５ｃ、２．０５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃で、８５％Ｎ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（２．２１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。混合物を、別に実行された同じ反応の粗生成物と合わせた。合わせた反応混合物を水（５０ｍＬ）にゆっくり添加して、クリーム色の懸濁液を得、それを濾過し、水で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮の後に、物質を石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾール、Ｉ－５ｄ（１．８８ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 1.84 (tt, J=5.6, 8.3
Hz, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 271.9
[M+H]+.
ステップ５：４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉ）および４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉｉ）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾールＩ－５ｄ（２．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（９９９ｍｇ １１．９ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＯＨ（１３６ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって３０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、同じ質量を有する２つの生成物の形成を示した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、粗製の混合物を得、それを石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉ、１．９ｇ、６８％）を黄色のゴム状物として、および４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉｉ、３３５ｍｇ、１２％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR I-5i (400MHz, クロロホルム-d) d 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.65 (dd, J=3.0, 9.0 Hz,
1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.80 (dt, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H),
2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.25 - 1.19 (m,
2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), MS: 313.9 [M+H-シクロプロピル]+.
1H NMR
I-5ii (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.62
(s, 1H), 5.62 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m,
1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 5H), 1.24 - 1.17
(m, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H). MS: 354.9, 356.9 [M+H]+.
中間体６（Ｉ６）：４－ブロモ－６－クロロ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ステップ１：３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルアニリン（Ｉ－６ｂ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１１３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルアニリン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１２．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＩＣｌ（７．３６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、２５℃に加温し、２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をＴＥＡ（９．４８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、１５分間にわたって撹拌した。固体をセライト上で濾過により除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を収集し、飽和ＮａＣｌ（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１２０ｇ、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（９．５ｇ、６０％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS: 345.9, 347.8 [M+H]+.
ステップ２：３－ブロモ－５－クロロ－２－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（Ｉ－６ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルアニリン（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で、窒素下で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、所望の化合物が見出された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１０ｇ、石油エーテル中０～７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（８２０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.73 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m,
1H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). MS: 260.0, 262.0 [M+H]+.
ステップ３：３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピル－２－メチルアニリン（Ｉ－６ｄ）の合成
ＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１４ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２１８ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を４５℃で水素雰囲気下で、４ａｔｍで２４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の４０％が見出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１０ｇ、石油エーテル中０～１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（３００ｍｇ、粗製物６０％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1
Hz, 6H). MS: 262.0, 264.0 [M+H]+.
ステップ４：３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピル－２－メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｉ－６ｅ）の合成
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．２１７ｍＬ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で－５℃に冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピル－２－メチルアニリン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を上の反応混合物に添加し、０．５時間にわたって－５℃で撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃にゆっくり加温し、同じ温度で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を０．５ｍＬまで濃縮し、その後、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過して、標題の中間体（２９０ｍｇ、粗製物７０％）を白色の固体として得た。MS: 273.0, 275.0 [M]+。
ステップ５：４－ブロモ－６－クロロ－５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－６ｆ）の合成
クロロホルム（５ｍＬ）中の１８－クラウン－６（６３．６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピル－２－メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（２９０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出され、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル４ｇ、石油エーテル中０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（１２０ｍｇ、５５％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6
Hz, 6H). MS:273.0, 274.9 [M+H]+.
ステップ６：４－ブロモ－６－クロロ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－６）の合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール（１２０ｍｇ ０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（５５．３ｍｇ ０．６５８ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．３４ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル４ｇ、石油エーテル中０～４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（１３０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.08 -
3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 3H),
1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H).MS: 357.0, 359.0 [M+H]+.
中間体７（Ｉ－７）：（２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オール
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｂ）の合成
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ａ、２２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９．１６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１７．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１２０ｇ、石油エーテル中０～８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３２ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 27.1, 11.1, 5.4
Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 21.3, 11.1, 3.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.14 -
2.04 (m, 1H), 1.47および1.41 (2 s, 9H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 0.85および0.84 (2 s, 9H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 0.06 - 0.01 (m, 6H). MS: 382.1 [M+Na]+.
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｃ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｂ、５．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１６．７ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間にわたって撹拌し、その後、ＴＨＦ（１７．３ｍＬ）中の３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（４．３５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃にゆっくり加温し、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後に、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｃ、５．０ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.11および5.10 (2 s,
1H, 各々主回転異性体および副回転異性体), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.05 -
3.93 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 2H),
2.65 (dd, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.45および1.44 (2 s, 9H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 0.86および0.85 (2 s, 9H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 0.04 -
0.00 (m, 6H). MS: 470.1 [M+Na]+.
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｄ）の合成
ＴＨＦ（３７．２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｃ、５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１３．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下添加した。反応物を２５℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ×７）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中４５～５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｄ、３．０ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.90
- 3.73 (m, 4H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 2.58 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J =
29.5, 14.5, 5.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). MS: 356.5
[M+Na]+.
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｅ）の合成
ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－７ｄ、６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（３．９７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．２２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４．１３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加した。混合物を２０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１２０ｇ、石油エーテル中１５～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－７ｅ、９．０ｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 5.55 - 5.41 (m, 1H),
5.32および5.24 (2 s, 1H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 5.07および5.04 (2 s, 1H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.78および3.76 (2 s,
3H, 各々主回転異性体および副回転異性体), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.44 -
3.21 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 22.0, 14.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.43 (m, 2H), 1.47 (s,
9H). MS: 505.1 [M+Na]+.
ステップ５：メチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－７ｆ）の合成
ＤＣＭ（４１ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－７ｅ、６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物メチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ７ｆ、８．２ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。MS: 383.1 [M+H]+。
ステップ６：メチル（６Ｓ，７ａＲ）－２－メチレン－６－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－７ｇ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－７ｆ、２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８．６７ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物メチル（６Ｓ，７ａＲ）－２－メチレン－６－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－７ｇ、１７０ｍｇ、９４％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H),
5.02 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd,
J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 16.2 Hz, 2H),
3.08 (dd, J = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J =
16.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 14.6, 2.7 Hz, 1H). MS: 347.1 [M+H]+.
ステップ７：（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸（Ｉ－７ｈ）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル（６Ｓ，７ａＲ）－２－メチレン－６－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－７ｇ、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０００ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸（Ｉ－７ｈ、３００ｍｇ、粗製物）を薄黄色の油状物として得た。MS: 184.1 [M+H]+。
ステップ８：（２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オール（Ｉ－７）の合成
ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸（Ｉ－７ｈ、２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．１９ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を３時間にわたって６０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ固体（０．５ｇ）でクエンチし、２０℃で２時間にわたって撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４ｇ、ＤＣＭ中１５～３０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、（２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オール（Ｉ－７、７０ｍｇ、３０％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.90 (m, 2H), 4.49 (dq, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
15.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.6, 1.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H),
3.25 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 15.8, 1.4 Hz, 1H),
2.41 (dd, J = 15.8, 0.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.77 (dd, J =
13.4, 4.9 Hz, 1H). MS: 170.2 [M+H]+.
中間体８（Ｉ－８）：［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール
ステップ１：エチル（Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－８ａ）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（２３４０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４１７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。懸濁液を０℃で１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２０００ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃まで徐々に加温し、さらに２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗製のエチル（Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１８７０ｍｇ、粗製物）を無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z:310.1 [M+H]+。
ステップ２：（Ｓ）－２－（７ａ－（エトキシカルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（Ｉ－８ｂ）の合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（７ａ－（エトキシカルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（５５０ｍｇ、粗製物）を薄黄色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z:254.1 [M+H]+。
ステップ３：エチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－８ｃ）の合成
ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（７ａ－（エトキシカルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（９７０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７７４ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（７８４ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で４０分間にわたって撹拌した。沈殿が生じ、ＬＣＭＳは、混合無水中間体が形成されたことを示した。固体を濾過した。水（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を濾液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル２５ｇ、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２４％、Ｅ／Ｚ混合物）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 - 5.57 (m, 1H), 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.7 Hz,
0.2H, 副異性体), 3.07 (d, J = 15.8 Hz, 0.8H, 主異性体), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 2H),
2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 240.1 [M+H]+.
ステップ４：エチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－８ｄ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（８７２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１０７０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の約５０％が残留し、所望の生成物の約５０％が形成されたことを示した。別のポーションのＡｇ２Ｏ（４３６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製物、Ｅ／Ｚ混合物）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (d, J = 16.7
Hz, 0.2H, 副異性体), 3.00 (d, J = 15.8 Hz, 0.8H, 主異性体), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H),
2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
ステップ５：エチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－８ｅ）の分離
エチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝９０／１０；流速：１２０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）により分離して、エチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（９１ｍｇ、４６％、Ｒｔ：２．４０６分、ピーク １）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.63 - 5.52 (m, 1H), 4.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H),
3.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J =
13.2, 9.1, 1.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.27 (t, J =
7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
ステップ６：（Ｓ，Ｚ）－（２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（化合物Ｉ－８）の合成
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－メトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．６３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で窒素下で添加した。得られた混合物を７０℃に加温し、７０℃で１時間にわたって撹拌した。
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ヨウ素染色）は、出発物質が消費されたことを示し、新たなポイントが観察された。混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチし、懸濁液を２５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の（Ｓ，Ｚ）－（２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（５８ｍｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 - 5.42 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.68 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 3.36 - 3.21 (m, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H),
2.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.72
- 1.65 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 198.3 [M+H]+.
（注：別に、同様の様式で純粋なＥ－エステルからＬＡＨ還元により、Ｅ異性体も調製された）
中間体９（Ｉ９－ｉおよびＩ９－ｉｉ）：（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾールおよび（５Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール
ステップ１：（Ｅ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（Ｉ－９ａ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の６－フルオロ－１－テトラロン（４．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、塩酸メトキシルアミン（３．０５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（４．９０ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H),
6.82 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 1.88 - 1.77
(m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 194.1 [M+H]+.
ステップ２：（Ｅ）－８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（Ｉ－９ｂ）の合成
酢酸（１２１ｍＬ）中の（Ｅ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（４．９０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５．４２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（４２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。次いで、反応物を９０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、所望の化合物が見出された。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）－８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（５．６０ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H),
4.02 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m,
2H). LCMS (ESI) m/z: 272.1, 274.0 [M+H]+.
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｅ）－８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、希硫酸（９２ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で添加した。混合物を１１０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ８に塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中ＥｔＯＡｃの０～５％勾配）により精製して、８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３．００ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 2.98 (t, J =
6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 243.0,
245.0 [M+H]+.
ステップ４：８－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（Ｉ－９ｄ）の合成
ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３Ｍ、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。添加の完了後に、溶液を２５℃でさらに３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質がほとんど消費され、アルコール中間体が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（５．０１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ）を－６０℃で添加した。反応混合物を３時間にわたって２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中ＥｔＯＡｃの０～２％勾配）により精製して、８－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（２．２５ｇ、７５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 3.23 - 3.14
(m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ５：１－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（Ｉ－９ｅ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．０９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．３ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を、上の溶液に添加した。反応混合物を３０分間にわたって－６０℃で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、上の溶液に添加し、撹拌を－６０℃で３０分間にわたって継続した。次いで、ＤＭＦ（１．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を上の溶液に－６０℃で添加した。混合物を１５℃に加温し、１５℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を別のバッチと合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～１５％石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（９００ｍｇ、４０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 6.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.93
- 2.73 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z:
271.1, 273.0 [M+H]+.
ステップ６：４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－９ｆ）の合成
エチレングリコール（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（７００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（１．６２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、次いで、混合物を１３０℃で４８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水（１０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル４ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）により精製して、４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（３３０ｍｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m,
2H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265.1,
267.0 [M+H]+.
ステップ７：４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾールのキラル分離（Ｉ－９ｆ－ｉおよびＩ－９ｆ－ｉｉを得るため）
ラセミの４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８０／２０；流速：７０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）により分離して、２つの異性体を得た：
（Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ９ｆ－ｉ）（９０ｍｇ、３０％、Ｒｔ：１．４８７分、ピーク１）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.84 (m,
2H), 2.01 - 1.74 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265.0,
267.0 [M+H]+.［α］Ｄ ２５＝－２９．０９（ｃ ０．１１、ＭｅＯＨ）。この異性体を、実施例２９を得るために取り上げた。（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ９ｆ－ｉｉ）（８０ｍｇ、２７％、Ｒｔ：１．８６０分、ピーク２）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m,
2H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265.0,
266.9 [M+H]+.［α］Ｄ ２５＝＋１７．００（ｃ ０．１、ＭｅＯＨ）。この異性体を、実施例３２を得るために取り上げた。
ステップ８：（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－９－ｉ）の合成
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－９ｆ－ｉ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（４７ｍｇ ０．５６ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、別のバッチの粗生成物と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル４ｇ、０から１０％への石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（７０ｍｇ、８９％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.63 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.04 -
3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H),
2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 1.75 (m, 9H), 1.26 - 1.24 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z:
349.1, 351.1 [M+H]+.
ステップ９：（５Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－９－ｉｉ）の合成
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ９ｆ－ｉｉ）（８０ｍｇ ０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（７６ｍｇ ０．９０５ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル４ｇ、０から１０％への石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（５Ｓ＊）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈベンゾ［ｆ］インダゾール）（７２ｍｇ、６８％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.64 (dt, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.99
(m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.59 -
2.45 (m, 1H), 2.18 - 1.77 (m, 9H), 1.26 - 1.24 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 349.0,
351.0 [M+H]+.
中間体１０（Ｉ－１０）：ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（ｃｉｓ－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ステップ１：３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルアニリン（Ｉ－１０ａ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１１３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルアニリン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（１２．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、続いて、一塩化ヨウ素（７．３６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、それを２５℃に加温し、２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をトリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、１５分間にわたって撹拌した。固体を、セライトでの濾過により除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を収集し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルアニリン（９．５ｇ、６０％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 345.9,
347.8 [M+H]+.
ステップ２：３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（Ｉ－１０ｂ）の合成
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．４６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で－５～－１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルアニリン（４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、上の反応混合物に添加し、０．５時間にわたって撹拌した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を－５～－１０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、ＵＶ２５４ｎｍ）は、出発物質（Ｒｆ＝０．１５）が完全に消費されたことを示した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して、沈澱物を形成し、それを真空濾過し、冷ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（４．６ｇ、９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 2.94 (s, 3H).
ステップ３：４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１０ｃ）の合成
クロロホルム（５０ｍＬ）中の１８－クラウン－６（８１９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－２－メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（４．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、石油エーテル中９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（１．９５ｇ、５３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 356.8,
358.7 [M+H]+.
ステップ４：４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１０ｄ）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（１．９５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（６８８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０～５％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．１ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz,
1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.02
(m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 356.8および358.9
[M-THP+H]+.
ステップ５：ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１０）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ｃｉｓ－４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｃｉｓ－２－メチルシクロプロピル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間にわたって脱気し、次いで、１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。別の３つの反応を同じ規模で平行して設定した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物の約２５％が検出されたことを示した（ＵＶ２１４ｎｍ）。４つの反応すべての混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃで溶離）、続いて、フラッシュ逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｃ１８、水（０．１％ＦＡ）中０～７０％ＣＨ３ＣＮの勾配で溶離）により精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（ｃｉｓ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、２７％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.63および5.62 (2
dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H, 各々主ジアステレオマーおよび副ジアステレオマー), 4.08
- 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H),
1.95 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.31
- 1.21 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 1H), 0.81および0.81 (2 d,
J = 6.0 Hz, 3H, 各々主ジアステレオマーおよび副ジアステレオマー). LCMS (ESI)
m/z: 369.0, 370.9 [M+H]+.
注：この中間体を、スキームＡにより最終生成物に入れた。最終の類似体の分離を、キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＫ ２．５ｃｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ、１０μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：３０ｍＬ／分）、続いて、分取ＨＰＬＣ精製により達成して、実施例３０および３１を得た。
中間体１１（Ｉ－１１）：４－ブロモ－６－クロロ－５－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ステップ１：４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１１ａ）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３１４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（６４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素により脱気し、６０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分配した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後に、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール（２２０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/z:340.9, 343.0 [M+H]+。
ステップ２：４－ブロモ－６－クロロ－５－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１１）の合成
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール（２２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１４６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４５℃で水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１５、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.53 (m,
1H), 3.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 14.7,
5.4 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.77 - 1.60 (m,
4H), 1.12 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 343.0, 345.0 [M+H]+.
中間体１２（Ｉ－１２）：（８ａＳ，１３Ｓ）－５－クロロ－４－フルオロ－１３－メチル－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
ステップ１：（Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）ブタン－１－オール（Ｉ－１２ａ）の合成
メタノール（３０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－アミノブタン－１－オール（１．７６５ｇ、１．９０ｍＬ、１．００当量、１９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、２．０１ｍＬ、１当量、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を氷浴内で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７４９ｍｇ、１当量、１９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、発泡を制御下に維持した。２０分後に、反応物を氷浴から取り外し、室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量およびベンズアルデヒドピークの残留がないことを示す。水を添加し、反応物を真空下で濃縮した。白色の固体を水（４０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）ブタン－１－オール（３．４１ｇ、９６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.38 - 7.28 (m, 4H),
7.28 - 7.21 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 2.87 (sxt, J =
6.4 Hz, 1H), 1.76 (tdd, J = 6.2, 7.8, 14.0 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 5.8, 14.0 Hz,
1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ES-API) m/z: 180.1 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－３－（ベンジル（オキセタン－３－イル）アミノ）ブタン－１－オール（Ｉ－１２ｂ）の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）ブタン－１－オール（３．２８ｇ、１当量、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、オキセタン－３－オン（１．５２ｇ、１．３５ｍＬ、１．１５当量、２１．１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって１０５℃に加熱した。反応物を３５℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．２１ｇ、１．６０当量、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜、３５℃で継続した。反応物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間にわたって激しく撹拌した。層を分離した。水層を再度、トルエンで抽出した。合わせたトルエン層を真空下で４０℃で濃縮して、（Ｓ）－３－（ベンジル（オキセタン－３－イル）アミノ）ブタン－１－オール（４．１４ｇ、９６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.37 - 7.33 (m, 2H),
7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.6
Hz,1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
3.66 - 3.52 (m, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 1.79 (qd, J = 7.1, 14.5 Hz, 1H),1.41
(qd, J = 6.1, 13.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (APCI) m/z:
236.1 [M+H]+.
ステップ３：（（３Ｒ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（Ｉ－１２ｃ－ｉｉ）の合成
トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（ベンジル（オキセタン－３－イル）アミノ）ブタン－１－オール（３．９１６ｇ、１当量、１６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸水素ジブチル（３．８ｇ、３．５ｍＬ、１．１当量、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間にわたって１０８℃（油浴温度）に加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、トルエン層を真空下で濃縮した。粗製の１Ｈ ＮＭＲは、ジアステレオ異性体の２．１対１混合物を薄黄色の油状物（３．６１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、９２％）として示す。
ジアステレオ異性体をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ＳＦＣ ５ｕｍ ３０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋１０ｍｍ ＮＨ３ １２％Ｂ定組成、１２０バール、１２０ｍＬ／分）により分離して、（（３Ｓ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（１．５３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、３９％）（Ｉ－１２ｃ－ｉ、トランス生成物）＞９９．０％ ｄｅ、［ａ］Ｄ２２＝－７０．７°（Ｃ ０．１、ＭｅＯＨ）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4 ) δ = 7.38 - 7.33 (m, 2H),
7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 5.0, 12.9 Hz, 1H), 4.00
- 3.90 (m, 2H), 3.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m,
2H), 2.94 (dq, J = 5.1, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (dtd, J = 5.3, 9.3, 14.7 Hz, 1H),
1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1Hは溶媒ピークに隠れている. LCMS (APCI): 236.1 [M+H]+および（（３Ｒ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（０．７３９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１９％）（Ｉ－１２ｃ－ｉｉ、シス生成物） ＞９９．０％ ｄｅ、［ａ］Ｄ２２＝－１４．８°（Ｃ ０．１、ＭｅＯＨ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4 ) δ = 7.39 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.68 (ddd,
J = 2.6, 9.8, 12.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 -
3.12 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (qdd, J = 2.6, 3.5, 15.0 Hz, 1H), 1.12
(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (APCI): 236.1 [M+H]+.
ステップ４：（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（Ｉ－１２ｄ）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の（（３Ｒ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（７３７ｍｇ、１当量、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、二水酸化パラジウム（ＩＩ）（４４．０ｍｇ、０．１当量、３１３μｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２下で１８時間にわたって激しく撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた透明な油状物（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（４３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、９５％）をさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4 ) δ = 5.41 (t, J = 5.4 Hz,
1H), 4.50 (dd, J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 3H),
3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.25 (dddd, J = 5.7, 7.1, 9.4, 14.2
Hz, 1H), 1.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (APCI): 146.2 [M+H]+.
ステップ５：（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（Ｉ－１２ｅ）の合成
氷浴内のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（４３０ｍｇ、１当量、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．５３ｇ、２．０６ｍＬ、４当量、１１．８ｍｍｏｌ）、次いで、４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（Ｉ－１、８８４ｍｇ、１当量、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴内で撹拌し、それを室温に加温した。３時間後に、反応は、ＬＣＭＳによると完了した。ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、得られた明オレンジ色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ、シリカゲルカラム８０ｇ、ＤＣＭ中０～５．５％ＭｅＯＨの勾配、次いで、生成物が溶離するまで５．５％ＭｅＯＨで保持）により精製して、（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（１．２３ｇ、９４％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 4.57 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1H),
4.45 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.65
(m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.93 - 1.83
(m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377
MHz, クロロホルム-d) δ = -137.17 (s,
1F). LCMS (APCI): 407.0 [M+H]+.
ステップ６：（８ａＳ，１３Ｓ）－５－クロロ－４－フルオロ－１３－メチル－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－１２）の合成
アセトニトリル（６５ｍＬ）中の（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１，４－オキサゼパン－３－イル）メタノール（１．０７ｇ、１当量、２．６２ｍｍｏｌ）の濁った溶液に、ＤＢＵ（１．１９８ｇ、１．１８６ｍＬ、３．０当量、７．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＣＨ３ＣＮを真空下で除去して、濃厚な油状物を得、それは放置すると固化した。固体を５０℃でＣＨ３ＣＮで摩砕した。スラリーを１時間にわたって撹拌した後に、それを油浴から取り外し、室温に冷却した。固体を濾取し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥して、（８ａＳ，１３Ｓ）－５－クロロ－４－フルオロ－１３－メチル－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（０．６１４ｇ、６３％）をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.60 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H),
4.38 (dd, J = 1.1, 13.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.65
(dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 4.6, 11.6, 12.8 Hz, 1H), 2.63 (s,
3H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.10 (dddd, J = 5.5, 6.5, 11.7, 14.0 Hz, 1H), 1.76
(d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ = -140.42 (s, 1F). LCMS (APCI): 371.0
[M+H]+.
中間体１３（Ｉ－１３）：４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ステップ１：４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（Ｉ－１３ａ）の合成
１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（２５００ｍｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８１０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７０９０ｍｇ、３３．４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１５ｍｇ １．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃの０～５％勾配）により精製して、標題の中間体（１５００ｍｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.17
(m, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 3.65 (br, 2H), 2.06 - 2.05 (m, 3H). LCMS (ESI)
m/z: 186.1 [M+H]+.
ステップ２：Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｉ－１３ｂ）の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（１５００ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１１５０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０４０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アセトアミド（１７００ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.21
(m, 1H), 4.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H),2.22 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 3H). LCMS (ESI)
m/z: 228 [M+H]+.
ステップ３：Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（化合物Ｉ－１３ｃ）の合成
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（８３００ｍｇ、６７．２ｍｍｏｌ、６７．２ｍＬ、１．０ Ｍ）の溶液に、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＴＦＡ（７６６０ｍｇ、６７．２ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で添加した。３０分後に、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１８０００ｍｇ、６７．２ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）の溶液を混合物に添加し、３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アセトアミド（１７００ｍｇ、７．４６７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応物を２５℃で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほとんど消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（１５００ｍｇ、８３％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H),
1.32 (s, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 2H),0.78 - 0.73 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 242.1
[M+H]+.
ステップ４：４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（Ｉ－１３ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（１５００ｍｇ、６．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９１９０ｍｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去した。残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（８７０ｍｇ、７０％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H),
0.78 - 0.74 (m, 2H), 0.72 - 0.68 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
ステップ５：２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（Ｉ－１３ｅ）の合成
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（１０４０ｍｇ、５．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９２７ｍｇ ５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（１３２０ｍｇ、９１％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 4H). LCMS
(ESI) m/z: 278 [M+H]+.
ステップ６：３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｉ－１３ｆ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を含有するフラスコに、ＣｕＩ（１１３０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）アニリン（１１００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、それを５℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、４０時間にわたって２５℃に加温した。ＬＣＭＳは、出発物質がほとんど消費されたことを示した。混合物をＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、石油エーテル）により精製して、３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン（１１５０ｍｇ、７５％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 4H).
ステップ７：２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（Ｉ－１３ｇ）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン（１０５０ｍｇ、２．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物をその温度で１０分間にわたって撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（３９４ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、上の混合物に添加し、混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新たなピークが形成されたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、２０℃にゆっくり加温した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＰＥ）により精製して、２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、５６％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.06 - 1.00
(m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
ステップ８：４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－１３ｈ）の合成
１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（４８０ｍｇ １．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、８５％Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２９１ｍｇ ４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を９５℃で９０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を２５℃に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。混合物をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ＰＥ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、５８％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). LCMS
(ESI) m/z: 285.0 [M+H]+.
ステップ９：４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－１３）の合成
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（２７０ｍｇ ０．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（１１９ｍｇ １．４２ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ ０．０９４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０％から５％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 5.63 - 5.61 (m, 1H), 4.03 - 3.95
(m, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.18 -
2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.00 - 0.88 (m, 4H). LCMS
(ESI) m/z: 369.0 [M+H]+.
中間体１４（Ｉ－１４）：エチル（Ｓ）－（２－シクロプロピリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－チオン（Ｉ－１４ａ）の合成
２－プロパノール（３０ｍＬ）中の２－イソチオシアナト－２－メチルプロパン（２３００ｍｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１６３０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１１０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を濃ＨＣｌを滴下添加することによりクエンチし、２５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－チオン（８５０ｍｇ、２７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.62 (s, 1H), 1.76 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 159.1 (M+H)+.
ステップ２：５－（（３－ブロモプロピル）チオ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１４ｂ）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－チオン（７００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（１１６０ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７４０ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、３－ブロモプロパン－１－オール（７３８ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（（３－ブロモプロピル）チオ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（５００ｍｇ、３５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59 - 3.49 (m, 4H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.73 (s, 9H). LCMS (ESI)
m/z 279.0, 281.0 (M+H)+.
ステップ３：５－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１４ｃ）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（（３－ブロモプロピル）チオ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（４００ｍｇ １．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、５ｍＬ）中のＭｏ７Ｏ２４（ＮＨ４）６．×Ｈ２Ｏ（３３４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（５００ｍｇ、９０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H),
1.86 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 311.0, 313.0 (M+H)+.
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１４ｄ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－テトラゾール（４５０ｍｇ １．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１．０８ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（３４０ｍｇ、９２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (tt, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 9H), 1.53 - 1.48 (m, 2H),
1.42 - 1.35 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 231.1 (M+H)+.
ステップ５：エチル（Ｓ）－２－シクロプロピリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１４ｅ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（２６０ｍｇ １．１３ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２３８ｍｇ １．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．６９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－２－シクロプロピリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 14.9,
7.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m,
1H), 2.67 - 2.41 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 3H). LCMS (ESI)
m/z 236.1 (M+H)+.
ステップ６：エチル（Ｓ）－（２－シクロプロピリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体Ｉ－１４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－シクロプロピリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ ０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物にＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を添加し、２５℃で１０分間にわたって撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－（２－シクロプロピリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（４０ｍｇ、３３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.59 (d, J = 13.8
Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.56 (d, J = 15.2 Hz,
1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 6H), 1.91 - 1.77 (m, 1H). LCMS (ESI)
m/z 180.1 (M+H)+.
中間体１５（Ｉ－１５）：（Ｓ）－（２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
ステップ１：５－（オキセタン－３－イルチオ）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１５ａ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－フェニル－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－チオン（５００ｍｇ ２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６８ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および３－ヨードオキセタン（１０４０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（オキセタン－３－イルチオ）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（７１０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.51 (m, 5H), 5.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H),
4.76 - 4.64 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235.2 [M+H]+.
ステップ２：５－（オキセタン－３－イルスルホニル）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１５ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中の５－（オキセタン－３－イルチオ）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｈ２Ｏ２（１８ｍＬ）中のＭｏ７Ｏ２４（ＮＨ４）６（５９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加した。反応混合物を２０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（オキセタン－３－イルスルホニル）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（６５０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 5.30 - 5.22
(m, 1H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 267.0 [M+H]+.
ステップ３：エチル（Ｓ）－２－（オキセタン－３－イリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１５ｃ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（オキセタン－３－イルスルホニル）－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で、ＫＨＭＤＳ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５分かけて添加した。反応混合物を－７８℃で５０分間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（Ｓ）－２－（オキセタン－３－イリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１５５ｍｇ、６６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14 (s, 4H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
3.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.66
- 2.57 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 252.1
[M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－（２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉ－１５）の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（オキセタン－３－イリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を７０℃で１時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（８５ｍｇ、９９％）を白色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.18 - 5.14 (m, 4H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.18
- 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H),
2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z
:196.1 [M+H]+ .
中間体１６（Ｉ－１６）：（Ｓ）－（２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
ステップ１：１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チオ）－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１６ａ）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－フェニル－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－チオン（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６８ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１６０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を５０ｍｇの出発物質１からのバッチと合わせ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、石油エーテル中ＥｔＯＡｃの０～３０％勾配）により精製して、１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チオ）－１Ｈ－テトラゾール（６３０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.49 (m, 5H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 12.0, 3.8
Hz, 2H), 3.59 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 2H), 1.91
- 1.77 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 263.2 [M+H]+.
ステップ２：１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（Ｉ－１６ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チオ）－１Ｈ－テトラゾール（６３０ｍｇ ２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、８ｍＬ）中のＭｏ７Ｏ２４（ＮＨ４）６．×Ｈ２Ｏ（５５９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（５２４ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.56 (m, 5H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.52 (t, J = 11.8 Hz,
2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z:
295.2 [M+H]+.
ステップ３：エチル（Ｓ）－５－オキソ－２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ１６ｃ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－フェニル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。反応混合物を－７８℃で５０分間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（Ｓ）－５－オキソ－２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（５２ｍｇ、粗製物）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m,
3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.66
- 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m,
4H), 1.30 - 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 280.3 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－（２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体Ｉ－１６）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－５－オキソ－２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３７２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチし、２５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）－（２－（テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（４３ｍｇ）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップのために使用した。LCMS(ESI) m/z: 224.3 [M+H]+。
中間体１７（Ｉ－１７）：（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ステップ１：（Ｓ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（Ｉ－１７ａ）の合成
（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（８００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２２ｍＬ）およびＤＣＭ（２２ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）の混合物に溶解し、－２０℃に冷却した。オゾンを混合物に－２０℃で２０分間にわたって吹き込んだ。－２０℃は、１：３の比のＮａＣｌと氷水とにより達成した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。次いで、窒素を混合物に３０分間にわたって吹き込んで、反応物をクエンチした。溶液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、粗製物）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.7
Hz, 1H), 3.52 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.63 (d, J = 18.9 Hz,
1H), 2.34 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H). LCMS(ESI) m/z: 156.1 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（Ｉ－１７ｂ）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（９２５ｍｇ、３８．５％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 - 3.39 (m, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.07 (d, J = 18.7 Hz,
1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.47 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 18.2, 1.1
Hz, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.02 - 0.00 (m, 6H). LCMS(ESI) m/z:
270.2 [M+H]+
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（Ｉ－１７ｃ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（１０５０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．７４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．２Ｍ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－オン（７８０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）イリデン）アセテート（５６０ｍｇ、５９％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82および5.74 (2s, 1H, 副異性体および主異性体), 3.71および3.69 (2s, 3H, 主異性体および副異性体), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.52 (m, 2H),
1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 0.87および0.86
(2s, 9H, 副異性体および主異性体), 0.03および0.02
(2s, 6H, 主異性体および副異性体). LCMS(ESI) m/z: 326.1 [M+H]+
ステップ４：（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（Ｉ－１７ｄ）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ／６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）アセテート（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１０６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、０．３Ｍ ＨＣｌでＰＨを６に調節した。溶液を凍結乾燥して、粗製の（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（４８０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/z: 312.1 [M+H]+
ステップ５：（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（Ｉ－１７ｅ）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）酢酸（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９６ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（２５１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、１５分で石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ、５分間にわたって保持、次いで、１５分で０～２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（１９７ｍｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.48 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.11
- 3.01 (m, 5H), 2.99 - 2.95 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.86 (s, 1H), 0.89
(d, J = 2.9 Hz, 9H), 0.10 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LCMS(ESI) m/z: 339.2 [M+H]+
ステップ６：（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（Ｉ－１７ｆ）のキラル分離
（Ｓ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１９７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＳＦＣ１５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μＭ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流速：７８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）により精製して、（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（９５ｍｇ、４８％、Ｒｔ：２．９９７分、ピーク２）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 (s, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.34
(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d,
J = 15.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.56 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H),
1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 0.86 (d, J = 2.7
Hz, 9H), 0.00 (d, J = 2.8 Hz, 6H). LCMS(ESI) m/z: 339.3 [M+H]+
ステップ７：（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（中間体Ｉ－１７）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍＬ）を滴下添加し、混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相を凍結乾燥して、（Ｓ，Ｚ）－２－（７ａ－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２（３Ｈ）－イリデン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５５ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.55 (s, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
3.75 (dd, J = 29.2, 12.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H),
3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.23 - 1.97 (m,
4H). LCMS (ESI) m/z 225.1 [M+H]+.
中間体１８（Ｉ－１８）：（Ｓ，Ｚ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
ステップ１：エチル（Ｓ）－２－（２－アセトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１８ａ）の合成
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および（Ｚ）－ブタ－２－エン－１，４－ジイルジアセテート（７４１ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、第２世代グラブス触媒（１８３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（Ｓ）－２－（２－アセトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（３７３ｍｇ、６２％）を黒色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (ddd, J = 6.8, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.42 -
4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.83 (d, J = 16.1 Hz, 0.7H, 主異性体), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 0.3H, 副異性体), 3.27
(d, J = 16.4 Hz, 0.3H, 副異性体), 3.07 (d, J = 16.0 Hz,
0.7H, 主異性体), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H),
2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1
Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 282.1
ステップ２：エチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１８ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（２－アセトキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。次いで、反応物を濾過して、塩基を除去し、濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製のエチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１８５ｍｇ、粗製物）を黒色の油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.23 (d, J = 16.0 Hz, 0.3H, 副異性体), 3.07 (d, J = 15.8 Hz, 0.7H, 主異性体), 2.85 -
2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H),
1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 240.7 [M+H]+.
ステップ３：エチル（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１８ｃ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８４．６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で４８時間にわたって、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４．０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ＤＣＭ）により精製して、エチル（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１４１ｍｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m,
4H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.12 (d, J = 16.0 Hz, 0.3H, 副異性体), 2.98 (d, J = 15.6 Hz, 0.7H, 主異性体), 2.72
(dt, J = 16.6, 10.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.11 -
2.03 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LCMS (ESI)
m/z: 354.3 [M+H]+.
ステップ４：エチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１８ｄ）の合成
エチル（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ）をキラル分離（機器：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝９０／１０；流速：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）により精製して、エチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、２つのうちのピーク１、Ｒｔ：１．５８４分、収率：４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 13.1, 9.1, 1.7
Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
ステップ５：（Ｓ，Ｚ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉ－１８）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．２８３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０℃まで加温し、７０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチし、２５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（Ｓ，Ｚ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（６０ｍｇ、粗製物）を淡黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップのために使用した。LCMS(ESI) m/z: 298.3 [M+H]+。これを、一般スキームＡによるステップにより、２５℃でジオキサン中のＨＣｌを使用する最終全体脱保護ステップを伴って実施した。
中間体１９（Ｉ－１９）：（１Ｒ，７ａＳ＊）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－オール
ステップ１：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール（Ｉ－１９ａ）の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－メチレン－１，３－プロパンジオール（１０ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（４．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１８．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を１つのバッチで添加した。混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（ＵＶ２１４、Ｒｔ＝１．３６０分）が形成されたことを示した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％～３０％のＰＥ中のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール（２３．２ｇ、粗製物）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 - 5.09 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H),
4.17 (s, 2H), 0.91 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 0.10 - 0.08 (m, 6H). LCMS(m/z) =203.2
(M+H)+
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（ヨードメチル）アリル）オキシ）ジメチルシラン（Ｉ－１９ｂ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール（１３．３ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（５．３７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２０．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｉ２（２０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で撹拌し、次いで、２５℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ＝１００％、Ｉ２、Ｒｆ＝０．８）は、出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ヘキサン（３００ｍＬ）を添加した。混合物をセライトにより濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ、ＰＥ＝１００％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（ヨードメチル）アリル）オキシ）ジメチルシラン（１５．３ｇ、７５％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (s,
2H), 3.95 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (d, J = 3.1 Hz, 6H).
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－１９ｃ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３．６８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０％～３５％のＰＥ中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、粗製物）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m,
2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z
268.1 (M+Na)+.
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－１９ｄ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（２５．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（２４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、多少の出発物質が残留し、所望の生成物が検出されたことを示した。Ａｇ２Ｏ（６．２４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、上の溶液に添加し、さらに２４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０％～２５％のＰＥ中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．９５ｇ、８５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (d, J = 2.8 Hz, 3H),
3.70 3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 9H). LCMS
(ESI) m/z 282.0 (M+Na).
ステップ５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（３Ｒ）－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－１９ｅ）の合成
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３０．１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２－（ヨードメチル）アリル）オキシ）ジメチルシラン（９．３９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、上の溶液に－６５℃で滴下添加した。混合物を２０℃に加温し、２０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０％～５％のＰＥ中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（３Ｒ）－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．２ｇ、３３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m,
3H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.51 - 3.28 (m, 4H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.77
(m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 9H), 0.91
(s, 9H), 0.05 (s, 6H).
LCMS(ESI) m/z = 466.1 (M+Na)+
ステップ６：メチル（３Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉ－１９ｆ）の合成
ＳＯＣｌ２（４．２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（３Ｒ）－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、メチル（３Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製物）を茶色の油状物として得、それをそのまま、次のステップのために使用した。LCMS(ESI) m/z 248.1(M+H)+。
ステップ７：メチル（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－１９ｇおよびＩ－１９ｈ）の合成
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の粗製のメチル（３Ｒ）－２－（２－（クロロメチル）アリル）－３－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート（１６００ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．７１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。濃縮して、大部分のＣＡＮを除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／５、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０％～４０％のＰＥ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、メチル（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－１９ｇ）（１５０ｍｇ、１５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.75
(s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (s, J = 3.7 Hz, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H),
3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m,
2H).［α］Ｄ ２５＝＋２．３１（ｃ ０．１３、ＭｅＯＨ）。そしてメチル（１Ｒ，７ａＲ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－１９ｈ）（３７０ｍｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.06 - 4.93 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.65
(m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.68
(m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
LCMS(ESI) m/z = 212 (M+1).α］Ｄ ２５＝－２４．６２（ｃ ０．１３、ＭｅＯＨ）。
ステップ８：（（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉ－１９ｊ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－１９ｇ）（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（４．７３ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、２５℃で４５分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で－５０℃でクエンチし、次いで、２０℃に加温し、２０℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）に２０℃で注ぎ入れ、２０℃で２時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水層をｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／５、１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（化合物８－１）（１３０ｍｇ、粗製物）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップのために使用した。LCMS(ESI) m/z 184.1(M+H)+。
（１Ｒ，７ａＳ＊）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－オール（中間体Ｉ－１９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（（１Ｒ，７ａＳ＊）－１－メトキシ－６－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（化合物１０－１）（１３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．７８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃に加温し、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳを有する主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯ３で０℃で塩基性にした。分離された水層を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、１／２０）で希釈した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、１５％～１００％のＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中のＭｅＯＨで溶離）により精製して、粗生成物を得た。粗製物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、１／１０）で希釈し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、超音波洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，７ａＲ＊）－７ａ－（ヒドロキシメチル）－６－メチレンヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－オール（化合物１１－１）（７５ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z: 170.1 [M+H] +。
中間体２０（Ｉ－２０）：６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ｔｅｒｔ－アミルアルコール（４０１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉｉ、３０．０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（４１．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５２．１ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒで３回脱気し、次いで、油浴内で１６時間にわたって９０℃で加熱した。ＬＣＭＳによる分析は、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯａｃですすいだ。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル１２０ｇ、ヘプタン０～１０％中のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題中間体、Ｉ－２０（２６．３ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.0,
2.9 Hz, 1H), 3.98 (dtd, J = 11.5, 3.7, 1.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 2.57 -
2.39 (m, 1H), 2.13 (tt, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.59
(m, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H). MS: 403.2,
[M+H]+.
（注：この手順は、インダゾール臭化物をボロネートに変換するための一般方法を概説しており、重大ではない変更および／または置換を伴って適用して、そこに記載されているインダゾール臭化物から必要なボロネートを得ることができる。）
中間体２１（Ｉ－２１）：（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メタンスルホニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－４，７－ジオキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－２、３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）を、メチルエチルケトン（８４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４２ｍＬ）に溶解し、次いで、オキソン（１１．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。追加のオキソン（１４．１ｇ）を２時間かけて少しずつ添加して、完全な変換を達成し、その時点で、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２×５ｍＬ）と共沸し、再び濃縮して、所望の生成物を得、それを精製せずに粗製物で採取した。
中間体２２（Ｉ－２２）：４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾールの合成
ステップ１：５－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（Ｉ－２２ａ）の合成
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素下でＥｔ３ＳｉＨ（１２００ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（４６０ｍｇ、９７．６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H),
2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.77 -
1.67 (m, 2H).
ステップ２：１－ブロモ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（Ｉ－２２ｂ）の合成
窒素の雰囲気下の、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥したバイアルに、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４２５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を－６５℃に冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、上の溶液に添加した。反応混合物を３０分間にわたって－４０℃で撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、上の溶液に－６０℃で添加し、撹拌を－６０℃で１時間にわたって継続した。次いで、ＤＭＦ（１４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、上の溶液に－６０℃で添加した。反応物を－６０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新たなピークが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－ブロモ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（２３０ｍｇ、８９．１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
ステップ３：４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２２ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（２３０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１５８ｍｇ ２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を密封管内で１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（９５ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J =
6.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 251, 253
[M+H]+.
４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２２）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（９５ｍｇ、収率：７５％）を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86
(dd, J = 10.7, 8.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 1.92 -
1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z 335, 337 [M+H]+.
中間体２３（Ｉ－２３ｉおよびＩ－２３ｉｉ）：ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ステップ１：（Ｅ）－４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）アニリン（Ｉ－２３ａ）の合成
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（３４００ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－イルボロン酸（２６００ｍｇ、３０．２７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９６４０ｍｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出され、出発物質が残留していないことを示した。反応混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）－４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）アニリン（３１４０ｍｇ、収率９７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =
15.7, 1.7 Hz, 1H), 6.09 - 6.05 (m, 1H), 5.41 - 5.07 (br, 2H), 1.86 (dd, J =
6.7, 1.6 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 186.0 [M+H]+.
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）フェニル）アセトアミド（Ｉ－２３ｂ）の合成
ジオキサン（７５ｍＬ）中の（Ｅ）－４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）アニリン（２６００ｍｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２１４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７２０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。次いで、固体が形成されなくなるまで、石油エーテルを滴下添加した。濾過して、白色の固体を（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）フェニル）アセトアミド（２２００ｍｇ、５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.5 Hz, 1H),
6.61 (dd, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 6.30 - 6.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (dd, J
= 6.6, 1.6 Hz, 3H). LCMS(ESI) (m/z): 228.1 [M+H]+.
ステップ３：ｒａｃ－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（Ｉ－２３ｃ）の合成
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（６７．２ｍｍｏｌ、６７．２ｍＬ、１．０Ｍ）の溶液に、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（６７．２ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で添加した。３０分後に、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（６７．２ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）の溶液を混合物に添加した。３０分間の撹拌の後に、ＤＣＥ（５７ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－１－イル）フェニル）アセトアミド（１７００ｍｇ、７．４６７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応物を０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（１８００ｍｇ、１００％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H),
1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.22 (d, J =5.7 Hz, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.77 - 0.72
(m, 1H). LCMS(ESI) (m/z): 241.9 [M+H]+.
ステップ４：ｒａｃ－４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（Ｉ－２３ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（３２００ｍｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１２００ｍｇ、５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでＰＨ＝５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（１１００ｍｇ、４２％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.70
(m, 1H), 1.21 (d, J = 5.8 Hz, 3H),0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 1H),
0.72 - 0.66 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 200.2 [M +H]+.
ステップ５：ｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（Ｉ－２３ｅ）の合成
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のｒａｃ－４－クロロ－２－フルオロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（１１００ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９８１ｍｇ ５．５１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（１４００ｍｇ、９１％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.9
Hz, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 278.0, 280.0
[M+H]+.
ステップ６：ｒａｃ－３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンゼン（Ｉ－２３ｆ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１４４０ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７８ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌した。ＣＡＮ（２０ｍＬ）中のｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アニリン（１４００ｍｇ、５．０２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、それを５℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、４０時間にわたって２５℃に加温した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新たなピークが形成されたことを示した。混合物をＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、石油エーテル）により精製して、ｒａｃ－３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンゼン（１３００ｍｇ、６６％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (d, J = 5.6 Hz,
3H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 1H).
ステップ７：ｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（Ｉ－２３ｇ）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンゼン（１５００ｍｇ ３．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３２１ｍｇ ５．０１ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒素下で滴下添加し、１０分間にわたって撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（５６３ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、上の混合物に添加し、混合物を－７８℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新たなピークが形成されたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、２０℃にゆっくり加温した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、石油エーテル）により精製して、ｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（５１０ｍｇ、４５％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.32
(d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 1H).
ステップ８：ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３ｈ）の合成
１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）中のｒａｃ－２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（５１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、８５％Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（３０９ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで、混合物を９５℃で２４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物を２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）にゆっくり添加した。混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ＰＥ）により精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（２７０ｍｇ、５４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/z:285.0, 287.0 [M+H]+。
ステップ９：ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３ｉ－１およびＩ－２３ｉ－２）の合成
ｒａｃ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、キラル分離（機器：ＳＦＣ １５０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＫ、０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ、０．５ｕｌ；移動相：Ａ／Ｂ：ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５；流速：１ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５度）により精製して、ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾールを得た。ピーク１は無色の油状物（１３５ｍｇ、３８．６％）、［α］２５Ｄ＝＋２８８．００（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）であった。LCMS (ESI) m/z: 285.0, 287.0 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J
= 0.8 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.14 -
1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).ピーク２は、無色の油状物（１４２ｍｇ、４０．６％）、［α］２５Ｄ＝－２２６．００（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）であった。LCMS (ESI) m/z: 285.0, 287.0 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J
= 0.7 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.14 -
1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H).
ステップ１０：ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３ｉおよびＩ２３ｉｉ）の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ ０．３５ｍｍｏｌ、Ｉ－２３ｉ－１）の溶液に、ＤＨＰ（４４．２ｍｇ ０．５２５ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．６６ｍｇ ０．０３５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３ｉ、１２０ｍｇ、Ｙ：９３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz,
1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 2.10
(m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 3H),
1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 369 [M+H]+.
同様に、Ｉ－２３ｉ－２を上のとおりに処理して、ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２３ｉｉ、９０ｍｇ、７０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz,
1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.17 - 2.02
(m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz,
3H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 369 [M+H]+.
中間体２４（Ｉ－２４ｉおよびＩ－２４ｉｉ）：（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾールの合成
ステップ１：６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（Ｉ－２４ａ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の６－フルオロ－１－テトラロン（９０ｇ、５４８．１９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌ（６８．７ｇ、８２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５ｇ、８２２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ、ＵＶ）は、出発物質が消費され、所望のスポットが検出されたことを示した。反応物にＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の泡状物をトルエン（４０ｍＬ）で摩砕して、６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（９８ｇ、９２．５％）を薄茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H),
6.82 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 1.88 - 1.79
(m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 194.1 [M+H]+.
ステップ２：８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（Ｉ－２４ｂ）の合成
酢酸（８００ｍＬ）中の６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（９８ｇ、５１０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１０８ｇ、６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（８．４４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、反応物を３０℃で１２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質が消費され、所望の質量を伴う主要なピークが検出されたことを示した。混合物を水（１０００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の泡状物をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で摩砕して、粗生成物８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（１３０ｇ、９４％）を茶色の油状物として得、それをそのまま、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H),
2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H). LCMS (ESI)
m/z: 272.0 [M+H]+
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（２０００ｍＬ）中の粗製の８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンＯ－メチルオキシム（１３０ｇ、４７８ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（２４６０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で添加した。混合物を１１０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０Ｌ）でｐＨ＝８まで塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（６６ｇ、５６．８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H),
2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.10 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
ステップ４：８－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（Ｉ－２４ｄ）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１ｇ、４．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３１１ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム２５ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（８４６ｍｇ、８３．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H),
4.99 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H),
2.28 (s, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z :227 [M-17]+.
ステップ５：８－ブロモ－６－フルオロ－１－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（Ｉ－２４ｅ）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（１２２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、８－ブロモ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（７４５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（６４７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム１２ｇ、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－６－フルオロ－１－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（７００ｍｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H),
4.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (ddd, J =
17.5, 11.1, 6.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.42
(m, 1H). LCMS (ESI) m/z :227[M-31]+.
ステップ６：１－ブロモ－３－フルオロ－８－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（Ｉ－２４ｆ）の合成
窒素の雰囲気下の、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥したバイアルに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３５９０ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を－６５℃に冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（６．７９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を次いで、上の溶液に添加した。反応混合物を３０分間にわたって－４０℃で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－１－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（２２００ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、上の溶液に添加した。そして、撹拌を－６０℃で１時間にわたって継続した。次いで、ＤＭＦ（１２４０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に－６０℃で添加した。得られた混合物を－６０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の質量を伴う小さいピークが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、石油エーテル中０～２５％のＥＡ）により精製して、１－ブロモ－３－フルオロ－８－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（１３００ｍｇ、５３．３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 - 10.36 (m, 1H), 6.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 2.7
Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 17.8, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H),
2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m,
1H). LCMS (ESI) m/z :287 [M+H]+.
ステップ７：４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２４ｇ）の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－８－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド（１３００ｍｇ、４．５２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２１８０ｍｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応物を１２時間にわたって１２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。残渣をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（７００ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.71 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 2.10
- 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z
281[M+H]+.
ステップ８：４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２４ｈｉおよびＩ－２４ｈ－ｉｉ）のＳＦＣキラル分離
粗製のジアステレオ異性体混合物８００ｍｇをＳＦＣにより精製して（分離条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８０／２０；流速：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）、未知の絶対立体配置（Ｒ＊として示される）を有する２つの異性体が得られた。
（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２４ｈ－ｉ）（３８０ｍｇ、４７．５％、Ｒｔ：１．４１８分、ピーク１）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H),
3.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.9, 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.37
(m, 1H), 1.95 (td, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m,
1H). LCMS (ESI) m/z: 281 [M+H]+.［α］ Ｄ２５＝＋ ５．５０（ｃ＝０．２０、ＣＨ３ＯＨ）。
（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２４ｈ－ｉｉ）（４００ｍｇ、５０％、Ｒｔ：１．７３１分、ピーク２）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.04 (d, J
= 16.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H),
1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 281 [M+H]+,［α］ Ｄ２５＝－ ５．５０（ｃ＝０．２０、ＣＨ３ＯＨ）。
ステップ９：（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（Ｉ－２４ｉおよびＩ－２４ｉｉ）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２．８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（９４．９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を、上の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ＊）－４－ブロモ－５－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、８５％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.77 (t, J = 2.8 Hz, 1H),
3.61 - 3.50 (m, 5H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m,
1H), 2.06 (ddd, J = 8.9, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m,
1H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.01 - -0.02 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
中間体２５（Ｉ－２５）：（（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの合成
ステップ１：（Ｓ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－２５ａ）の合成
ＤＭＣ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、４．７７９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－ペンタ－３－エン－２－オン（２０１０ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ベンゾキノン（５２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および第２世代グラブス触媒（４０６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃で１４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（Ｓ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２１％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.80 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.9,
5.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.79
(m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (dd, J =
10.1, 2.9 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 252.1 [M+H]+.
ステップ２：エチル（Ｓ，Ｚ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－２５ｂ）の合成
エチル（Ｓ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を、３５℃でＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７０／３０で溶離するＳＦＣ（機器：ＳＦＣ８０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ３ｍｍ×１５０ｍｍ、３ｕｍ；流速：８０ｇ／分）により精製して、エチル（Ｓ，Ｚ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７５ｍｇ、３０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 4.81 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.11
(s, 1H), 3.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H),
2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz,
3H). LCMS (ESI) m/z: 252.2 [M+H]+.
ステップ３：エチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－ヒドロキシプロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－２５ｃ）の合成
メタノール（３ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｚ）－５－オキソ－２－（２－オキソプロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、塩化セリウム（ＩＩＩ）（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃まで加温し、２０℃で１５分間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－ヒドロキシプロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、９２％）を無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z: 254.2 [M+H]+
ステップ４：エチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－２５ｄ）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－ヒドロキシプロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（４３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１４時間にわたってＮ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、ＤＰが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（４５ｍｇ、５６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 - 5.31 (m, 1H), 4.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m,
3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 22.8, 15.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m,
1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 9.6, 8.3, 2.9 Hz,
1H), 1.24 - 1.23 (m, 3H), 1.15 (dd, J = 6.2, 4.3 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 2.3 Hz,
9H), 0.02 - -0.02 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 390.13 [M +Na]+.
ステップ５：（（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉ－２５）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４（０．２２ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間にわたってＮ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。硫酸ナトリウム十水和物を混合物に添加し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（（７ａＳ，Ｚ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z: 312.2 [M+H]+。
中間体２６ｉおよび２６ｉｉ（Ｉ－２６ｉおよびＩ－２６ｉｉ）：［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノールおよび［（２Ｅ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノールの合成
ステップ１：エチル（７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ａ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ＃ ２８２０５３６－９８－７、６２７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および第２世代グラブス触媒（２５４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピレン（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で２０時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル（７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ａ、２３０ｍｇ、３４％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.43 - 539 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.66 - 3.48 (m, 1H), 3.06
- 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.14 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 3H),
1.23 - 1.14 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 224.1
ステップ２：エチル（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｂ）およびエチル（２Ｅ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｃ）の合成
エチル（７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ａ、４５０ｍｇ）をキラル分離（機器：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝９０／１０；流速：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃）により精製して、（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｂ、１８０ｍｇ、２つのうちのピーク１、Ｒｔ：１．９０２分、収率：４０％）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.48 - 5.42 (m, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 3.72 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 3.00 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.51
- 2.40 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 13.2, 10.8, 9.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 3H),
1.31 - 1.23 (m, 3H)およびエチル（２Ｅ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｃ、２３０ｍｇ、２つのうちのピーク２、Ｒｔ：２．４１５分、収率：５１％）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.69 (d, J = 15.0 Hz,
1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (dt, J = 16.5, 10.0 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J =
13.0, 9.1, 1.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.12
(m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).を得た。
ステップ３：［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｂ、１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０℃まで加温し、１時間にわたって撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）でクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉ、１２０ｍｇ、８９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 3.51 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 9.8,
5.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.46 (dd, J = 9.7, 8.4 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 12.8,
6.6 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 168.3 [M+H]+.
ステップ３’：［（２Ｅ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉｉ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ，７ａＳ）－２－エチリデン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｉ－２６ｃ、１８０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０℃まで加温し、１時間にわたって撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）でクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉｉ、７０ｍｇ、４１％）を無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/z: 168.3 [M+H]+。
実施例および一般方法。
重要な調製例および手順を図示して、実施例を合成するための方法を例示する。
（実施例１（一般方法Ａ））
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
実施例１の調製：
ステップ１：（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ａ）の調製。
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（トリブチルスタンニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－４、２９５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（Ｉ－５ｉ、１７２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（９１．９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．８ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下で１１０℃で３時間にわたって撹拌し、濃縮し、残渣を、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１ａを１ｂから分離した。（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ａ、３８ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J =
28.4, 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 18.8, 7.1 Hz, 1H),
5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 36.6, 20.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 11.4 Hz,
2H), 4.03 (s, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 22.9, 9.5 Hz, 2H), 2.62
(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 0.89
(ddd, J = 17.5, 11.4, 6.3 Hz, 1H), 0.69 (s, 1H), 0.33 - 0.08 (m, 2H), MS: 597
[M+H]+.（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ｂ、４５ｍｇ、１８％）も黄色の固体として回収したが、次のステップには入れなかった。
ステップ２：（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ｃ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－（メチルスルファニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ａ、３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、スルホキシドが検出されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した後に、スルホキシド３２ｍｇを黄色の固体、MS 613 [M+H]+として得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のスルホキシド（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール、ＣＡＳ ２０９７５１８－７６－６（１６．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ ０．０６２６ｍＬ、０．０６２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を示した。反応混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。濃縮した後に、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１を使用する分取ＴＬＣにより精製して、（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ｃ、２０ｍｇ）を黄色の固体、MS:708 [M+H]+として得た。
ステップ３：（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン、実施例１の合成。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１ｃ、１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ ０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１を白色の固体（５．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.87および7.81 (2 s, 各々主回転異性体および副回転異性体, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.38 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 5.24 (dtd, J = 9.4,
6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 13.4, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 13.0 Hz,
1H), 4.50 - 4.28 (m, 3H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H),
3.83 (ddd, J = 34.2, 12.3, 10.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m,
4H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.51 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.89
(m, 5H), 0.99 - 0.81 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 1H), 0.34 - 0.10 (m, 2H), MS 624
[M+H]+.
（実施例２４（一般方法Ｂ））
（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
実施例２４を実施例１と同様に調製したが、しかしながら、スタンナン化学を用いずに、ワン－ポット鈴木カップリング方法を使用した。ワン－ポット手順を一般スキーム２（方法Ｂ）に例示する。
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－２４ａ）の合成
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－６、４５．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（Ｉ－２、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（８．１６ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素下で添加した。得られた混合物を７０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出され、原料が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、シリカゲル１２ｇ、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の中間体（４５ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76および7.72 (2 s, 1H, 各々主回転異性体および副回転異性体), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H),
4.74 - 4.47 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m,
2H), 3.56 - 3.14 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m,
3H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.59. MS:599.2
[M+H]+.
重大ではない変更および／または置換を伴う一般方法Ａ、実施例１に概説および例示された方法により、化合物Ｉ－２４ａを実施例２４に変換した。実施例の特性解析については表１を参照されたい。
（実施例４０（一般方法Ｃ））
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［（７ａＳ）－２－シクロプロピリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－４－フルオロ－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
実施例１と同様に、しかしながら、鈴木カップリング方法をインダゾールボロネート誘導体と共に使用して、実施例４０を調製した。手順は、一般スキーム３（方法ｃ）において例示されている。
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンの合成
１００ｍＬバイアルに、６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉ－２０、４．３８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（３．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．０６２５当量）、ＣｓＦ（５．９５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、４当量）、Ｐｈ２Ｐ（２－ＭｅＯ）Ｐｈ（３５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１２５当量）、水（１７６０ｍｇ、９７．９ｍｍｏｌ、１０当量）およびｔ－アミルＯＨ（５０ｍＬ）を装入した。反応物を窒素で３回パージし、１６時間にわたって窒素下で７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質が消費され、所望のＭＳを伴う主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０シリカゲル、ＤＣＭ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（４０ａ、１．８ｇ、３１％）を灰色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 - 7.89 (m,
1H), 7.85および7.80 (2 s, 1H, 各々主回転異性体および副回転異性体), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H),
4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.21および4.19
(2 dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H, 各々主回転異性体および副回転異性体), 3.99
(dt, J = 12.5, 5.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.51 -
3.38 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.28 - 1.95 (m, 5H), 1.90 -
1.61 (m, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.34 - 0.09 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 597.3 (M+H) +.
重大ではない変更および／または置換を伴う一般方法Ａ、実施例１に概説および例示された方法により、化合物４０ａを実施例４０に変換した。実施例の特性解析については表１を参照されたい。
（実施例４６（一般方法Ｄ））
（８ａＳ）－５－（３，６－ジクロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
実施例１と同様に実施例４６を調製したが、しかしながら、塩素化および酸化をＮ－クロロスクシンイミドでのインダゾール前駆体の処理により達成した。手順は、一般スキーム４（方法Ｄ）において例示されている。
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン中間体（４０ａ、３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－クロロスクシンアミド（１６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによると、生成物の混合物が得られた。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層の分離の後に、有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄して、すべてのＤＭＦを除去した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、抽出物を濃縮し、粗製物を精製せずに、次のステップに入れた。塩素化ステップからの粗製物および（Ｓ）－（２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（９７．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．５２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯｔＢｕ（２．２Ｍを０．３１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を３０秒かけて急速添加して、懸濁液を得た。１５分間にわたって撹拌した後に、反応物を氷浴から取り出し、室温で２０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ＴＨＰ保護された実施例４６が形成されたことを示し、１滴のＨＯＡｃを添加した。５分間にわたって撹拌した後に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。部分的な脱保護が起こり、ＴＨＰ基の脱保護が完了するまで、混合物を４時間にわたって５０℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより分取精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、白色の泡を得、それを、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｅｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋ 移動相Ａ：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：８．０分でアセトニトリル２０～７０％Ｂ、４０ｍＬ／分）をさらに使用して精製した。キラルカラムで、アトロプ異性体の証拠が観察され、アトロプ異性体の分離を試みると、室温で再び混合物への平衡化が生じた。（８ａＳ）－５－（３，６－ジクロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（実施例４６）は単一の化合物（１９ｍｇ、５．８％）として提示された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.92
(d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.2, 7.0
Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 16.6, 8.4, 4.7 Hz, 4H),
3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 3.03 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.69
- 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 3H),
0.88 - 0.57 (m, 2H), 0.37 - 0.12 (m, 2H); LCMS m/z: 652.2 [M+H]+.
（実施例３（一般方法Ｅ））
（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
実施例３を、一般スキーム５（方法Ｅ）により調製した。
ステップ１：（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（３ｂ）の合成
アセトニトリル（２９．９ｍＬ、０．３Ｍ）中の粗製の（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（メタンスルホニル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（３．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール、ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６（１．７１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、続いて、リチウムトリメチルシラノレート（２．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。完全な変換が達成されるまで、混合物を６０℃に加温し、次いで、氷浴内で０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（３．８８ｇ、２ステップで９２％）を固体として得、それを精製せずに粗製で使用した。
ステップ２：（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（実施例３）の合成。
（８ａＳ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－インダゾール－４－ボロン酸（３１．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＲｕＰｈｏｓ ＰｄＧ４（２５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ ０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（６２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物をジオキサン（０．７４８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０７４８ｍＬ）に溶解し、次いで、撹拌されている混合物に窒素を５分間にわたって吹き込むことにより脱気した。反応物のキャップを締め、反応が完了するまで、９０℃に加熱した。得られたスラリーを室温に冷却し、その時点で、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を滴下添加した。スラリーを濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、固体をクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（２４．５ｍｇ）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.12 (m, 1H), 4.93
(ddd, J = 13.7, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J =
13.2 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06
(dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 12.6, 5.0 Hz,
1H), 3.59 (dd, J = 12.3, 9.8 Hz, 1H), 3.34 (dddd, J = 28.2, 13.9, 9.1, 4.7 Hz,
2H), 3.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
2.77 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.66 (m, 4H).
19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -145.28, -171.96, -171.99, -172.05, -172.10, -172.12, -172.15,
-172.20, -172.22, -172.26, -172.29.
実施例５６および５７を一般スキームＡにより調製したが、しかしながら、生成物を得るためには追加の脱保護ステップが必要であった（スキームＡ＋）：
（実施例５６）
（８ａＳ）－４－フルオロ－５－（（Ｒ＊）－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンの合成
ＴＢＡＦ（０．８５８ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）中の（８ａＳ）－４－フルオロ－５－（（Ｒ＊）－５－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（スキームＡ、実施例１により中間体Ｉ－２４ｉまたはＩ－２４ｉｉを中間体Ｉ－４とカップリングすることから得られた（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ））の溶液を５０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＥＬＣＨ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；勾配：３０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮへ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、生成物（８ａＳ）－４－フルオロ－５－（（Ｒ＊）－５－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－メチレンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（９．０４ｍｇ、Ｙ：２２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78および7.68 (2 s, 1H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 7.42 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 - 4.71 (m,
2H), 4.63および4.59 (2 d, J = 13.1 Hz, 1H, 各々副回転異性体および主回転異性体), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 4.18 (dd, J =
12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m,
1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.98 - 2.85
(m, 4H), 2.81 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.50 (d, J = 15.8 Hz,
1H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).LCMS (ESI)
m/z 628 [M+1]+.
（実施例６２）
（８ａＳ）－５－［（５Ｒ）－３－クロロ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（実施例２９、５０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ－クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水中３Ｍ水酸化カリウム溶液（０．０６５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が２つのアトロプ異性体の混合物として形成されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈した。水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００×３０ｍｍ、５ｕｍ。移動相Ａ：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム。移動相Ｂ：アセトニトリル。８．５分かけて３５％Ｂから１００％Ｂへの勾配）により精製して、（８ａＳ）－５－［（５Ｒ）－３－クロロ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを２つのアトロプ異性体（１８ｍｇ、５７％）の混合物としてクリーム色の固体として得た。1H NMR (600 MHz,DMSO 120OC)
δ ppm 8.51 (br s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.98 - 5.12 (m,
1 H), 4.92 (d, J=1.00 Hz, 2 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H),
4.25 - 4.38 (m, 1 H), 4.09 - 4.24 (m, 3 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 3.68 - 3.78
(m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.26 -3.36 (m, 1 H), 3.22
(d, J=1.00 Hz, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 2 H), 2.56 - 2.73
(m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 1.94 (br dd, J=5.18, 1.73 Hz, 4 H), 1.66 - 1.86
(m, 5 H), 1.06 (dd, J=1.00 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 646.2 [M+H]+.
示されているとおりのスキームＡからＥにより調製された先行する実施例と同様の条件下で、当業者が認め得るであろう重大ではない変更または置換を伴って、次の実施例を作製した。分析データについては、表１を参照されたい：
（実施例２）
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（ＣＡＳ＃ ２８２０５３６－９９－８）を用いて実施例２を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例２６）
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－４－フルオロ－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、フルオロ－アミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉ）を用いて実施例２６を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－４－フルオロ－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例２８）
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体８）を用いて実施例２８を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例２９）
（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて、加えて、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（ＣＡＳ＃ ２８２０５３６－９９－８）を用いて実施例２９を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例３６）
（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて実施例３６を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例３７）
（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて、加えて、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体８）を用いて実施例３７を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（２－メトキシエチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例３９）
（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに４－ブロモ－６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－１３）を用いて、加えて、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりにアルケンアミン［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（ＣＡＳ＃ ２８２０５３６－９９－８）を用いて実施例３９を調製して、標題化合物、（８ａＳ）－５－［６－クロロ－５－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－メチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例４１）
（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＣにより（実施例４０で完全に例示されているとおり）、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（中間体４０ａ）から、しかしながら、その後の、実施例１でのスキームＡに詳述されているとおりのスルホンのアルコール置換を、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりに（Ｓ）－（２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体Ｉ－１５）を用いて行って、実施例４１を調製して、標題生成物、（８ａＳ）－５－（６－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（７ａＳ）－２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例４７）
（８ａＳ）－４－フルオロ－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－２－｛［（７ａＳ）－２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて、かつスルホン置換をフルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりに（Ｓ）－（２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体Ｉ－１５）を用いて行って、実施例４７を調製して、標題生成物、（８ａＳ）－４－フルオロ－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－２－｛［（７ａＳ）－２－（オキセタン－３－イリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例５３）
（８ａＳ）－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－４－フルオロ－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて、かつスルホン置換を、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりに［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（中間体Ｉ－２６ｉ）を用いて行って実施例５３を調製して、標題生成物、（８ａＳ）－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－エチリデンテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－４－フルオロ－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
（実施例５４）
（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（フルオロメチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
スキームＡにより（実施例１で完全に例示されているとおり）、しかしながら、４－ブロモ－６－クロロ－５－シクロプロピル－２－（オキサン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－５ｉ）の代わりに（５Ｒ）－４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（中間体Ｉ－９ｉ）を用いて、かつスルホン置換を、フルオロアミン（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ＣＡＳ＃ ２０９７５１８－７６－６）の代わりに［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（フルオロメチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メタノール（ＣＡＳ＃ ２８２０５３７－７３－１）を用いて行って実施例５４を調製して、標題生成物、（８ａＳ）－４－フルオロ－２－｛［（２Ｚ，７ａＳ）－２－（フルオロメチリデン）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル］メトキシ｝－５－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル］－８ａ，９，１２，１３－テトラヒドロ－８Ｈ，１１Ｈ－７，１０－ジオキサ－１，３，６，１３ａ－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレンを得た。
当業者が認めるであろう重大ではない変更を伴って、一般方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥにより、表１において報告される追加の実施例を調製した。中間体が追加の保護基を含有する実施例では、別段に示されていない限り、単一の最終ステップでの全体脱保護が用いられる。
追加の本発明の化合物を、本明細書において例示されている方法を変更することにより調製した。別段に示されている場合を除いて、キラル中心を有するすべての化合物を調製し、および／または既知の相対立体配置を有する単一の鏡像異性体として単離した。「絶対立体化学は未知」と表示されている化合物は典型的には、ラセミ中間体から調製され、特性解析および試験の前に適切なキラル分取ＳＦＣ方法により単一の鏡像異性体に分割された。
実施例およびそれらの対応する特性解析データを下の表１にすべて表す。
ＳＰＲによる結合親和性およびキネティックス測定
Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋまたは８Ｋ＋（Ｃｙｔｉｖａ、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）機器を使用して、結合親和性およびキネティックスを表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）により測定した。組換えＣ末端部位特異的ビオチン化された野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳＧＤＰ（ａａ１－１８５）、Ｇ１２ＤＧＤＰ ＫＲＡＳ（ａａ１－１８５）、Ｇ１２ＣＧＤＰ ＫＲＡＳ（ａａ２－１８４）、Ｇ１２ＶＧＤＰ ＫＲＡＳ（ａａ２－１８４）、ＷＴ ＨＲＡＳＧＤＰ（ａａ２－１８４）およびＷＴ ＮＲＡＳＧＤＰ（ａａ２－１８５）タンパク質を１μＭのＧＤＰの存在下で精製した。
ＧＤＰ負荷ＫＲＡＳタンパク質を、アルカリホスファターゼビーズの存在下で、ＧＴＰγＳ（ＧＴＰの非加水分解性類似体）とのヌクレオチド交換に掛けて、ＷＴＧＴＰγＳ ＫＲＡＳ（ａａ１－１８５）、Ｇ１２ＤＧＴＰγＳ ＫＲＡＳ（ａａ１－１８５）、Ｇ１２ＣＧＴＰγＳ ＫＲＡＳ（ａａ２－１８４）、Ｇ１２ＶＧＴＰγＳ ＫＲＡＳ（ａａ２－１８４）、ＷＴ ＨＲＡＳＧＴＰγＳ（ａａ２－１８４）およびＷＴ ＮＲＡＳＧＴＰγＳ（ａａ２－１８５）を得た。
結合の測定は、ＷＴ／Ｇ１２Ｄ／Ｇ１２Ｃ／Ｇ１２Ｖ ＫＲＡＳまたはＷＴ Ｋ／Ｈ／Ｎ ＲＡＳタンパク質のいずれかの平行したセットにおいて、ＧＤＰおよび／またはＧＴＰγＳ負荷された形態で行った。
Ｂｉａｃｏｒｅ機器を脱着し、Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＳＡとドッキングさせた。タンパク質をアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ＧＤＰ負荷されるタンパク質では１０μＭ ＧＤＰまたはＧＴＰγＳ負荷されるタンパク質では１０μＭ ＧＴＰγＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、５％グリセロール、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ－２０、２％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．２）で５０μｇ／ｍＬまで希釈し、３μＬ／分の流速で、１０℃で、３～１０分の接触時間で固定化して、タンパク質の約３０００～４０００ＲＵを表面上で捕捉した。次いで、官能化表面を、およそ１時間にわたってアッセイバッファーで平衡化させた。固定化されたタンパク質を含まない非官能化ＳＡ表面は、結合キネティック分析のための参照として役立った。化合物結合キネティックスを、マルチサイクルまたはシングルサイクルキネティック形式のいずれかで測定した。
マルチサイクルキネティック分析（ＭＣＫ）：試験化合物の２倍１０ポイント系列希釈液を、１０μＭまたは１００μＭのいずれかの最高濃度で９６ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；Ｃａｔ ＃ ６５０１０１）内で準備した。１０℃で、化合物の系列希釈液を１００μＬ／分の流速および９０秒の会合時間で、参照およびＲＡＳ固定化チャネルの両方に注入することにより、結合キネティックスを測定した。化合物解離を、各サイクル中に少なくとも４００秒間にわたってモニターした。追加の再生は用いなかった。化合物分析の前後に、アッセイバッファー中０～４％のＤＭＳＯを注入することにより、ＤＭＳＯ較正曲線を得た。表面上で捕捉されるタンパク質の活性を評価するための陽性対照として、各実験において一度、既知の親和性およびキネティックスを有する好適な化合物を試験した。
シングルサイクルキネティック分析（ＳＣＫ）：化合物の３倍６ポイント系列希釈液を、１μＭの最高濃度（濃度範囲：０．００４～１μＭ）で深型９６ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ；Ｃａｔ ＃ ７８０２０１）内で準備した。１０℃で、化合物の系列希釈液を漸増順序で、１００μＬ／分の流速および１２０秒の会合時間で参照に、さらには、ＲＡＳ固定化チャネルに注入することにより、結合キネティックスを測定した。化合物解離を少なくとも３６００秒間にわたってモニターした。２つのバッファーブランクもシングルサイクルキネティックス形式で流し、その後、化合物を二重参照（ｄｏｕｂｌｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ）のために流した。追加の再生は用いなかった。化合物分析の前後に、アッセイバッファー中０～４％のＤＭＳＯを注入することにより、ＤＭＳＯ較正曲線を得た。表面上で捕捉されるタンパク質の活性を評価するための陽性対照として、各実験において一度、既知の親和性およびキネティックスを有する好適な化合物を試験した。
ＭＣＫおよびＳＣＫデータの両方を処理し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｙｔｉｖａ、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ））を使用して解析した。二重参照および溶媒補正されたデータを１：１ Ｌａｎｇｍｕｉｒモデルにフィットさせて、キネティック結合定数（ＫＤ）、会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を測定した。解離半減期（ｔ１／２）を、測定されたｋｏｆｆから、標準式（ｔ１／２＝０．６９３／ｋｏｆｆ）を使用して計算した。フィットの妥当性をｃ２値および残留分布のランダム性（ｒａｎｄｏｍｎｅｓｓ ｏｆ ｒｅｓｉｄｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）により判断した。
実施例についてのＫｒａｓＧＤＰ ＳＰＲおよびＫＲａｓＧＴＰｇＳ ＳＰＲ結合アッセイ結果をそれぞれ表２および表３に提示する。実施例が１回よりも多く試験された場合には、結合定数ＫＤの幾何平均を提示した。空白のセルまたは「ｎｄ」は、その特異的アッセイにおいて記載の時点で、その実施例についてデータが得られなかったことを示している。
結合定数ＫＤは、例示された化合物が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体のうちの１つまたは複数に対して強力な結合能力を有し、ＨＲＡＳおよびＮＲＡＳ受容体を上回る（少なくとも１０倍強力な）選択性を有し得ることを示している。
ＫＲＡＳ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づき、培養物における生細胞の数を決定する均一系法である。ＣＴＧは、マルチウェル形式で使用するために設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖および細胞傷害性アッセイのために理想的なものとなっている。均一系アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充された培地中で培養されている細胞に直接添加することを伴う。細胞の洗浄、培地の除去、および複数回のピペッティングステップは必要ない。このシステムは、試薬の添加および混合から１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいて１ウェルあたりわずか１５の細胞を検出する。
細胞を加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で、下に概説する培養条件を使用して増殖させる。細胞培養培地試薬はすべて、Ｇｉｂｃｏから購入した。細胞系は、ＡＴＣＣから購入した：Ｈ３５８（非小細胞肺癌細胞系）、ＳＷ６２０（結腸直腸癌細胞系）、ＰＡＮＣ０８．１３（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋インスリン１０単位／ｍＬ、膵臓癌細胞系）。試験および対照化合物を、０．１％ＤＭＳＯ中の所望の最終濃度でのナノリットル滴として、Ｅｃｈｏ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して、３８４アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３７６４）上に分注し、その後、細胞を播種する。細胞を１ウェルあたり４０μＬ体積で、次の細胞密度（１ウェルあたりの細胞数）で播種した：Ｈ３５８（３００）、ＳＷ６２０（７５０）、ＰＡＮＣ ０８．１３（６００）。細胞を化合物の存在下で７日間にわたってインキュベートする。生存率を７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定する。ＣＴＧを１ウェルあたり２０μｌの最終体積まで添加し、室温で１５分間にわたってインキュベートし、その後、ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒを使用してＬＵＭ３８４ ＵＳプロトコルで捕捉した。データを、Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して解析して、化合物応答を決定し、記載されているとおり作用パーセント（ＰＣＴＥＦＦ）または対照パーセント（ＰＣＴＯＣＴＬ）のいずれかとして表すこととする：作用ゼロパーセント対照（ＺＰＥ）（陰性対照）－ＤＭＳＯ１００％。作用１００パーセント（ＨＰＥ）（陽性対照）－１ｕＭトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２、ＭＥＫ阻害薬）（１ウェルあたり１０ｍＭ ４ｎｌおよびＤＭＳＯ３６ｎｌ）。次の式／命名法を使用する（作用％；ＰＣＴＥＦＦ）および（対照の％；ＰＣＴＯＣＴＬ）：ＰＣＴＥＦＦ：１００×（生データ値 － ＨＰＥ ／ ＺＰＥ － ＨＰＥ）、ＰＣＴＯＣＴＬ：１００×生データ値 ／ Ｕｓｅｒ＿Ｄｅｆｉｎｅｄ＿Ａｒｒａｙ）、ここで、Ｕｓｅｒ＿Ｄｅｆｉｎｅｄ＿Ａｒｒａｙは、集約されたＨＰＥまたはＺＰＥのいずれかである。
実施例についてのＣＴＧアッセイ結果を表４に提示する。実施例を１回よりも多く試験した場合には、ＩＣ５０（ｎＭ）の相乗平均を提示した。「ｎｄ」を含むセルは、化合物がその特異的アッセイにおいて記載の時点で試験されなかったことを示している。幾何平均ＩＣ５０データが、繰返しデータが増える（すなわち：ｎ＃が増える）につれて、経時的にわずかに変化することがあることは理解されるべきである。
ＣＴＧアッセイは、選択された本発明の例示化合物が、膵臓癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌について実証される抗がん活性を有することを示している。
提示された実施例は、フェノール／ナフトール類似体と非常に類似した強力な細胞活性を示す。これは、文献の開示からは予測されない。Ｆｅｌｌら、２０２０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ６３、６６７９～６６９３を参照されたい。
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変化させることができることは、当業者には明らかであろう。本明細書において開示される本発明の明細および実施を検討することで、当業者には本発明の他の実施形態は明らかであろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮されるものであって、本発明の真の範囲および精神は、次の特許請求の範囲により示されることが意図されている。
特許、特許出願、書類、教科書、および同様のものを含む本明細書において引用されるすべての参照文献、ならびにそこで引用される参照文献は、まだ援用されていない限りにおいて、それらの全体が参照により本明細書に援用される。これに限定されないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術、または同様のものを含めて、援用される文献および同様の材料の１つまたは複数が本出願とは異なる、または矛盾する場合には、本出願が優先される。

Claims (45)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたは４～１２員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成してもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルは、１、２または３個のＲ１１でそれぞれさらに置換されていてもよく、
    Ｒ３は、
    であり、
    Ｒ３は、１、２または３個のＲ１０で置換されていてもよく、
    Ｌは、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、結合、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－（ここで、ｎは、０または１である）、－Ｓ－、－ＮＲ７－、および－ＣＲ８Ｒ９－からなる群から独立に選択されるが、ただし、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも１個は、結合ではないことを条件とし、
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１０は、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよく、あるいは、２個のＲ１０は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、１、２または３個のＲ１２でさらに置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル環を形成していてもよく、
    Ｒ１１は、－ＣＮ、－ＯＨ、メチル、－ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－シクロプロピル、－オキセタン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ９およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、２個のＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ１２は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される］。
  2. 前記リンカーＬが、－（Ｏ－ＣＨ２）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ１が、ＮおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記５～１０員ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成していてもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルは、１、２または３個のＲ１１置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  4. Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ここで、存在する場合、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルのうちの２個は、それらが結合している炭素と一緒に、スピロ環式環を形成していてもよい）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい
    であり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニルまたはＣ１～Ｃ３アルキリデニルが、１、２または３個のＲ１１置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  5. Ｌ－Ｒ１が、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい
    である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  6. Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
    であり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキリデニルが、１または２個のＲ１１置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  7. Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
    であり、Ｒ１１が、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、メチル、－ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－シクロプロピル、－オキセタン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ９およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、前記Ｒ１１が、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  8. Ｌ－Ｒ１が、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキリデニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキリデニル、およびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい
    である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  9. Ｌ－Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  10. Ｌ－Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  11. Ｌ－Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  12. Ｌ－Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  13. Ｒ３が、１、２または３個のＲ１０で置換されていてもよい
    である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  14. Ｒ３が、
    である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  15. Ｒ３が、
    であり、
    Ｒ１０が、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルが、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  16. Ｒ３が、
    である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  17. Ｒ３が、
    である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  18. Ｒ３が、１個のＲ１０または１、２もしくは３個のＲ１２で置換されていてもよい
    である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  19. Ｒ３が、
    である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  20. Ｒ３が、
    である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  21. Ｒ３が、
    である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  22. Ｒ３が、
    である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  23. Ｒ３が、
    である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  24. Ｒ３が、
    である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  25. Ｒ３が、
    である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  26. Ｒ３が、
    である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  27. Ｒ３が、
    からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  28. Ｒ３が、
    からなる群から選択される、請求項１から１３または１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  29. からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  30. からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  31. からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  32. からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  33. からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  34. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
  35. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、がんを処置するための方法。
  36. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単一の薬剤として投与することを含む、がんを処置するための方法。
  37. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、さらに、治療有効量の追加の抗がん治療薬を投与することを含む、がんを処置するための方法。
  38. 前記がんが、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、または結腸直腸癌である、請求項１から３３のいずれか一項に記載のがんを処置するための方法。
  39. 医薬として使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  40. がんの処置において使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  41. 前記がんが、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、または結腸直腸癌である、請求項１から３３のいずれか一項に記載のがんの処置において使用するための化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  42. がんを処置するための医薬を製造するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
  43. 対象において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ受容体の阻害により媒介される障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、前記障害を処置するために有効である量で投与することを含む方法。
  44. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの追加の治療薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組合せであって、固定された、または固定されていない組合せである、医薬組合せ。
  45. 請求項４４に記載の医薬組合せと、少なくとも１つの添加剤とを含む医薬組成物。
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