JP2026513237A - 細胞表面タンパク質の発現を阻害および低減するための治療用化合物 - Google Patents

細胞表面タンパク質の発現を阻害および低減するための治療用化合物

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Abstract

細胞表面タンパク質の発現を阻害および低減するための治療用化合物、ならびに治療用化合物を使用してがん、炎症、および糖尿病を処置する方法。この治療用化合物は、標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合するように構成されたコンジュゲートを含み、コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされた第１のタンパク質を含み、コンジュゲートが、第２のタンパク質の活性を阻害するような様式で、標的細胞の表面上に発現される第２のタンパク質に結合するように構成され、コンジュゲートが、標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合すると、標的細胞によって内部移行されるようにさらに構成される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２３年３月２８日に出願された米国仮出願第６３／４９２，６１２号に基づく優先権を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、がんおよび糖尿病を処置するのに有用な化合物に関し、より詳細には、細胞表面タンパク質に結合して阻害し、細胞による化合物の内部移行後に細胞表面タンパク質の発現を低減させるように構成された化合物に関する。
実施形態の要旨
本発明の実施形態は、治療用化合物であって、標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合するように構成されたコンジュゲートであって、コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされた第１のタンパク質を含み、コンジュゲートが、第２のタンパク質の活性を阻害するような様式で、標的細胞の表面上に発現される第２のタンパク質に結合するように構成され、コンジュゲートが、標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合すると、標的細胞によって内部移行されるようにさらに構成され、ＡＰＩが、コンジュゲートが標的細胞によって内部移行された後にコンジュゲートから放出されるように構成され、ＡＰＩがコンジュゲートから放出された後に標的細胞の表面上に発現される第２のタンパク質の発現を低減させ、それによって第２のタンパク質の活性をさらに阻害するようにさらに構成され、その結果、コンジュゲートおよびＡＰＩが、第２のタンパク質の活性を相乗的に阻害する、治療用化合物を提供する。
ＡＰＩは、リンカーによって第１のタンパク質にカップリングされてもよく、リンカーは切断可能なリンカーであってもよい。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質は、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３１、３２、３５、３６、３７、および３８からなる群から選択される配列からなる。ＡＰＩは、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＰＤ－１（配列番号１８）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり、マイクロＲＮＡは核酸配列からなり、核酸配列は配列番号３９と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、３９からなる。さらに他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である。ＰＤ－１結合性ペプチドは、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＣＤ３８（配列番号１９）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり、マイクロＲＮＡは核酸配列からなり、核酸配列は配列番号４２～４４からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号４２～４４からなる群から選択される核酸配列からなる。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号４５と少なくとも９０％同一である。ＣＤ３８結合性ペプチドは、配列番号４５からなり得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＨＥＲ２（配列番号２０）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり得、マイクロＲＮＡは、核酸配列からなり、核酸配列は、配列番号７３～７８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号７３～７８からなる群から選択される核酸配列からなる。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号４６～５９からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である。ＨＥＲ２結合性ペプチドは、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり得る。
さらに他の実施形態では、第２のタンパク質はＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号４の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
他の実施形態では、第２のタンパク質はＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号５の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり得、マイクロＲＮＡは、核酸配列からなり、核酸配列は、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなる。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号６０～６５からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である。ＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドは、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり得る。
一実施形態は、がんの処置を必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法であって、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む方法を提供する。哺乳動物対象は、ヒトであり得る。
なお他の実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号６の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号７の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり得、マイクロＲＮＡは、核酸配列からなり、核酸配列は、配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなる。他の実施形態では、第１のタンパク質は、配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチドである。ＩＬ４Ｒ結合性ペプチドは、配列番号６６からなり得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号８の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
他の実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号９の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号９の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１０の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２８の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
他の実施形態では、第２のタンパク質はＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３０の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。
第１のタンパク質は、配列番号６７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチドであり得る。ＩＬ６Ｒ結合性ペプチドは、配列番号６７からなり得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１１の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩはマイクロＲＮＡであり、マイクロＲＮＡは核酸配列からなり、核酸配列は配列番号９９～１０２からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号９９～１０２からなる群から選択される核酸配列からなる。さらに他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号６８と少なくとも９０％同一である。ＴＮＦＲ１結合性ペプチドは、配列番号６８からなり得る。
いくつかの実施形態では、第２のタンパク質はＴＮＦＲ２（配列番号３５）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１４の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、第１のタンパク質は、抗ＴＮＦＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。他の実施形態では、第１のタンパク質はアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドであり、アミノ酸配列は、配列番号６９～７２からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である。ＴＮＦＲ２結合性ペプチドは、配列番号６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり得る。
一実施形態は、炎症の軽減を必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法であって、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む方法を提供する。哺乳動物対象は、ヒトであり得る。
本発明の別の実施形態は、治療用化合物であって：標的細胞の表面上に発現されたナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成されたコンジュゲートであって、コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含むコンジュゲートを含み、コンジュゲートが、標的細胞の膜を横切り、標的細胞の中に輸送されるようにナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成され、ＡＰＩが、標的細胞の膜を横切り、標的細胞の中に輸送された後にコンジュゲートから放出されるように構成され、ＡＰＩがコンジュゲートから放出された後に標的細胞の表面上に発現されるナトリウム依存性グルコース共輸送体の発現を低減させるように、ＡＰＩがさらに構成される、治療用化合物を提供する。ＡＰＩは、リンカーによってグルコースにカップリングされ得、リンカーは、切断可能なリンカーであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ｓｉＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ナトリウム依存性グルコース共輸送体はＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１５の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。
いくつかの実施形態では、ナトリウム依存性グルコース共輸送体はＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１６の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。
いくつかの実施形態では、ナトリウム依存性グルコース共輸送体はＳＧＬＴ２（配列番号３８）であり、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１７の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。他の実施形態では、ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。
一実施形態は、糖尿病の処置を必要とする哺乳動物対象において糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法を提供する。哺乳動物対象は、ヒトであり得る。
別の実施形態によれば、治療用化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
図面の簡単な説明
実施形態の前述の特徴は、添付の図面を参照して行われる以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
図１は、本発明の実施形態による、正しいサイズのＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの産生を実証するＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルおよびアガロースゲルを示す。
図２は、本発明の実施形態による、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートと共にインキュベートした細胞上の有意なＣｙ５．５蛍光（左から２番目）によって実証される、ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞の細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に対するＣｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの結合を示す顕微鏡画像を示す。未処置のＣＴ２６．ＣＬ２５細胞（左）、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡとのインキュベーションの前に抗ＰＤ－Ｌ１抗体で前処置したＣＴ２６．ＣＬ２５細胞（右から２番目）、および非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡとのみインキュベートしたＣＴ２６．ＣＬ２５細胞（右）は、Ｃｙ５．５蛍光をほとんどまたは全く示さず、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートがそのＰＤ－Ｌ１結合ペプチドを介して細胞表面のＰＤ－Ｌ１に特異的に結合することを示している。Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（青色）、Ｃｙ５．５蛍光（赤色）で染色した核。
図３は、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートが、本発明の実施形態に従って、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡまたは非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡによる処置の９時間後、１８時間後および２４時間後に、非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡよりも有意に大きい程度までＣＴ２６．ＣＬ２５細胞によって内部移行されることを示す顕微鏡画像を示す。
図４は、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートが、本発明の実施形態に従って、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡまたは非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡによる処置の１８時間後および２４時間後に、非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡよりも有意に大きい程度までＢ１６Ｆ１０細胞によって内部移行されることを示す顕微鏡画像を示す。Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（青色）、Ｃｙ５．５蛍光（赤色）で染色した核。
図５は、本発明の実施形態による、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート処置ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞における相対ＰＤ－Ｌ１発現の有意な減少を、未処置ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞と比較して示すｑＲＴ－ＰＣＲ結果の棒グラフを示す。
図６は、本発明の実施形態に従って、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートによる４Ｔ１細胞の前処置が、ＡＰＣ標識抗ＰＤ－Ｌ１抗体のその後の結合を、非コンジュゲートＰＤ－Ｌ１結合タンパク質による４Ｔ１細胞の前処置よりも大きく低下させることを示す棒グラフを示す。
図７は、本発明の実施形態による、ｓｉＲＮＡコンジュゲートのみの処置および未処置のＣＴ２６．ＣＬ２５細胞と比較して、Ｃｙ５．５標識ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート処置ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞における相対ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の有意な減少を実証するウエスタンブロット結果の棒グラフを示す。
図８は、本発明の実施形態による、ＹＯＹＯ－１染色されたＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートと共にインキュベートされた細胞上の有意なＹＯＹＯ－１染色によって実証される、Ａ５４９細胞の細胞表面上のＥＧＦＲに対するＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの結合を示す顕微鏡画像を示す。未処置細胞および非コンジュゲートＹＯＹＯ－１染色ＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡで処置した細胞は、ＹＯＹＯ－１染色を示さない。
図９は、本発明の実施形態による、未処置細胞および非コンジュゲートＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡで処置した細胞と比較して、ＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート処置Ａ５４９細胞における相対ＥＧＦＲ発現の有意な減少を実証するｑＲＴ－ＰＣＲの結果の棒グラフを示す。
図１０は、本発明の実施形態による、未処置細胞および非コンジュゲートＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡで処置した細胞と比較して、ＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート処置Ａ５４９細胞における相対ＥＧＦＲ発現の有意な減少を実証するウエスタンブロットの結果の棒グラフを示す。
具体的な実施形態の詳細な説明
定義。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上別段の要求がない限り、以下の用語は示される意味を有するものとする。
本発明を説明する文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ（１つの）」および「ａｎ（１つの）」および「その（ｔｈｅ）」という用語および同様の言及は、本明細書で特に示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に入る各別個の値を個別に参照する簡略方法として役立つことを意図している。本明細書に別段の指示がない限り、各個々の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
「組」は、少なくとも１つのメンバーを含む。
本明細書に記載の治療用化合物は、医薬品有効成分（「ＡＰＩ（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」）にカップリングした「ウォーヘッド（ｗａｒｈｅａｄ）」を含むコンジュゲートである。ウォーヘッドは、細胞の表面に発現される特定のタンパク質に結合するタンパク質または小分子であり得る。例えば、ＰＤ－１結合ペプチド（配列番号４０）は、ＡＰＩにカップリングされたＰＤ－１結合ペプチド（配列番号４０）を含むコンジュゲート中のウォーヘッドであり得る。ＰＤ－１結合ペプチド（配列番号４０）は、細胞表面に発現するＰＤ－１に結合する。同様に、グルコースは、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含むコンジュゲート中のウォーヘッドである。グルコースは、細胞の表面に発現するナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合する。
「標的細胞」は、治療用化合物が結合するその細胞表面上のタンパク質を発現する細胞であり、標的細胞の細胞表面上のタンパク質の発現は、当該結合およびその後の標的細胞による治療用化合物の内部移行の後に低減する。
「医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「ＡＰＩ」等は、本発明の実施形態によれば、生物学的に活性な治療用化合物の非ウォーヘッド部分および非リンカー部分を意味する。適切な医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）としては、核酸分子、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびそれらの誘導体が挙げられ、修飾されたヌクレオチド、骨格、糖、および／または塩基を含む核酸分子が挙げられるが、これらに限定されない。
核酸配列に関して本明細書で使用される場合、「相補性」は、ワトソン・クリック塩基対合またはゆらぎ塩基対合によって核酸が別の核酸配列と水素結合を形成する能力を指す。相補性パーセントは、第２の核酸配列（例えば、１０個中５個、６個、７個、８個、９個、１０個が５０％、６０％、７０％、８０％、９０％および１００％の相補性である）のヌクレオチドと水素結合（例えば、ワトソン・クリック塩基対合）を形成することができる核酸分子中のヌクレオチドのパーセンテージを示す。「完全に相補的」等は、核酸配列のすべての連続するヌクレオチドが、第２の核酸配列（すなわち、核酸配列は１００％の相補性を有する）の同じ数の連続するヌクレオチドと水素結合することを意味する。「相補的」は、さらに限定することなく本明細書で使用される場合、核酸配列の連続するヌクレオチドが、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％および１００％からなる群から選択される第２の核酸配列の連続するヌクレオチドと相補性パーセントを有することを意味する。例えば、１９ヌクレオチド長であり、第２の核酸配列の１４ヌクレオチドに相補的な核酸配列は、核酸配列の１４個の連続するヌクレオチドが、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％および１００％の相補性からなる群から選択される第２の核酸配列の連続するヌクレオチドとの相補性パーセントを有することを意味する。１９ヌクレオチド長であり、第２の核酸配列中の少なくとも１５個の連続するヌクレオチドに相補的な核酸配列は、核酸配列の連続するヌクレオチドが、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％および１００％の相補性からなる群から選択される２の核酸配列の少なくとも１５個の連続するヌクレオチドとの相補性パーセントを有することを意味する。
「抗体」という用語は、典型的には２つの同一のポリペプチド鎖対から構成される免疫グロブリン分子を指し、各対は１つの「重」（Ｈ）鎖および１つの「軽」（Ｌ）鎖を有する。ヒト軽鎖は、カッパ（κ）およびラムダ（λ）として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと定義する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域からなる。ＩｇＤ、ＩｇＧおよびＩｇＡの重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つのドメインから構成され、ＩｇＭおよびＩｇＥの重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４の４つのドメインから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬからなる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細分することができ、この高変異領域の間には、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存性の高い領域が挟まれている。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で配列された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。各重鎖／軽鎖対の可変領域（ＶＨ／ＶＬ）は、典型的には抗体の抗原結合部位を形成する。「抗体」という用語は、抗体を産生する任意の特定の方法によって限定されない。例えば、モノクローナル抗体、組換え抗体およびポリクローナル抗体が挙げられる。
「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列のみのアミノ酸配列からなる抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、マウス炭水化物鎖を含有し得る。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な方法で調製され得る。
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト動物抗体由来のＣＤＲの一部または全部を含有する抗体を指し、抗体のフレームワークおよび定常領域は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含有する。ヒト化抗体は、典型的には、マウス抗体からのＣＤＲをヒトフレームワーク配列に移植し、続いてソース抗体からの対応するマウス残基に対して特定のヒトフレームワーク残基を逆置換することによって産生される。「ヒト化抗体」という用語はまた、典型的には１もしくはそれを超える可変領域において、免疫原性を低下させる目的でヒトＴ細胞および／またはＢ細胞エピトープを構成する高い傾向を有する１もしくはそれを超えるエピトープが除去されている非ヒト起源の抗体を指す。エピトープのアミノ酸配列は、完全にまたは部分的に除去することができる。しかしながら、典型的には、アミノ酸配列は、エピトープを構成する１またはそれを超えるアミノ酸を１またはそれを超える他のアミノ酸で置換することによって変更され、それによってアミノ酸配列をヒトＴ細胞および／またはＢ細胞エピトープを構成しない配列に変更する。アミノ酸は、場合によって対応するヒト可変重鎖または可変軽鎖の対応する位置（複数可）に存在するアミノ酸で置換される。
抗体の「抗原結合フラグメント」とは、抗体の重鎖および軽鎖のそれぞれの定常ドメインおよび可変ドメインを含む、抗原に結合する抗体のフラグメントを指す。抗原結合フラグメントの例としては、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。
「治療有効量」は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な治療用化合物または組成物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。任意の個々の場合における適切な「治療有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
「薬学的に許容され得る担体」という用語は、医薬化合物の投与に通常使用される溶媒、担体剤、希釈剤等を意味する。
２つの配列に関して使用される場合、「同一」という用語は、２つの配列が整列している場合、一方の配列のモノマー単位が他方の配列のモノマー単位と正確に一致することを意味する。全く同じである２つの配列は、１００％の同一性を共有し、１００％同一であると称される。タンパク質／ペプチド配列のモノマー単位はアミノ酸残基であり、核酸配列のモノマー単位はヌクレオチドである。同様に、第２の配列と９０％同一である配列は、２つの配列が整列している場合、配列のモノマー単位の９０％が第２の配列のモノマー単位と正確に一致することを意味する。例えば、２０個のアミノ酸残基の第２のアミノ酸配列と９０％同一である第１のアミノ酸配列を有するタンパク質とは、第１の配列を第２の配列に整列させたとき、第１の配列が第２の配列と２個のアミノ酸残基だけ異なることを意味する。配列同一性および配列アラインメントは、当業者に周知である。
ワンツーパンチ
特定の細胞表面タンパク質は、様々な形態のがんの増殖において役割を果たすことが知られている。これらの細胞表面タンパク質としては、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（「ＰＤ－１」）、プログラム細胞死リガンド１（「ＰＤ－Ｌ１」）、分化クラスター３８（「ＣＤ３８」）、およびヒト上皮成長因子受容体２（「ＨＥＲ２」）が挙げられる。１またはそれを超えるこれらのタンパク質をがん細胞の表面に結合させて阻害することにより、がん細胞の増殖を抑制または排除することができる。
インターロイキン４受容体（「ＩＬ４Ｒ」）、インターロイキン６受容体（「ＩＬ６Ｒ」）、腫瘍壊死因子受容体１（「ＴＮＦＲ１」）、および腫瘍壊死因子受容体２（「ＴＮＦＲ２」）等の他の細胞表面タンパク質は、炎症において役割を果たす。１またはそれを超えるＩＬ４Ｒ、ＩＬ６Ｒ、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２に結合して阻害することによって、対象における炎症を軽減または排除することができる。
最後に、ナトリウム依存性グルコース共輸送体タンパク質１（「ＳＧＬＴ－１」）およびナトリウム依存性グルコース共輸送体タンパク質２（「ＳＧＬＴ－２」）等の細胞表面タンパク質は、糖尿病を処置するための有望な標的を提供する。１またはそれを超えるＳＧＬＴ－１およびＳＧＬＴ－２に結合し、阻害することによって、腸（すなわち、ＳＧＬＴ－１を発現する細胞）または腎臓の尿細管系（すなわち、ＳＧＬＴ－２を発現する細胞）による糖取り込みがもたらされ、これは対象における糖尿病の処置において有用であり得る。
ここで、本発明者らは、以下のように構成されたＡＰＩにカップリングされたウォーヘッド（例えば、がん細胞の表面上の細胞表面タンパク質に結合するように構成されたペプチド）を有するコンジュゲートを含む、がん、炎症、および糖尿病等の様々な症状を処置するのに有用な新規治療用化合物を記載する：（１）細胞の表面上に発現された細胞表面タンパク質に結合し、それによって細胞表面タンパク質の活性を阻害し、（２）がん細胞によって内部移行され、それによってＡＰＩをがん細胞に送達し、ＡＰＩが、細胞による内部移行後にコンジュゲートから放出され、細胞表面タンパク質の発現を低減させるように構成される。本発明者らは、細胞表面タンパク質に結合すると細胞表面タンパク質の活性を阻害し、コンジュゲートの内部移行後に細胞表面タンパク質の発現を低減させる、そのようなコンジュゲートの二重の効果を「ワンツーパンチ（ｏｎｅ－ｔｗｏ ｐｕｎｃｈ）」と命名した。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療用化合物は、ワンツーパンチ効果を生じ、それによりＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ３８、ＨＥＲ２、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６Ｒ、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２からなる群から選択される細胞表面タンパク質の活性を阻害するように対象に投与され得る。
表１は、本発明の実施形態による、示された細胞表面タンパク質に結合する「ウォーヘッド」ペプチドを提供する。これらのウォーヘッドペプチドは、標的細胞にワンツーパンチを送達するように構成されたコンジュゲートを形成するようにＡＰＩにカップリングされ得る。
ＰＤ－１
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）は、免疫系の活性を調節する免疫チェックポイントタンパク質の一種である。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を含む免疫細胞の表面に発現され、免疫細胞の活性化および増殖を阻害することによって免疫寛容を維持する上で重要な役割を果たす。
しかしながら、ＰＤ－１はまた、がん細胞において上方制御され、免疫回避およびがん細胞に対する免疫応答の低下をもたらすことが見出されている。これは、がん細胞が免疫系による検出および攻撃を回避することを可能にし、がんの成長および進行をもたらす。研究により、ペンブロリズマブおよびニボルマブ等のモノクローナル抗体でＰＤ－１を標的化すると、がん細胞に対する免疫応答を増強し、黒色腫、非小細胞肺がん、および腎細胞癌を含む特定のがん型の転帰を改善することができることが示されている。Ｃｈｅｎ，Ｌ．，＆Ｍｅｌｌｍａｎ，Ｉ．（２０１４）．Ｎａｔｕｒｅ，５４１（７６３７），３２１－３３０ ａｎｄ Ｂａｌａｒ，ＡＶ＆Ｗｅｂｅｒ，ＪＳ．（２０１７）ＰＤ－１ ａｎｄ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，６６（５）：５５１－５６４．
ＣＤ３８
ＣＤ３８は、Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞を含む様々な免疫細胞の表面ならびに特定のがん細胞上に発現される膜貫通タンパク質である。それは、カルシウムレベルの調節、酵素の活性化、および免疫応答の調節を含む様々な免疫経路およびシグナル伝達経路に関与している。
ＣＤ３８は、特にリンパ腫、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病においてがん細胞の表面に過剰発現されることが多いため、がんにおける潜在的な治療標的として特定されている。がん細胞上のＣＤ３８の過剰発現は、より不良な予後および化学療法に対する耐性と関連している。がん細胞におけるその発現に加えて、ＣＤ３８はまた、がんに対する免疫応答にも関与する。Ｔ細胞等のＣＤ３８発現免疫細胞は、がん細胞の認識および破壊において役割を果たす。いくつかの研究は、がん治療においてＣＤ３８を標的とする可能性を示している。例えば、ＣＤ３８を標的とするモノクローナル抗体は、多発性骨髄腫の処置において有望な結果を示しており、ＣＤ３８の小分子阻害剤は、リンパ腫および白血病の処置において可能性を示している。Ｗａｎｇ，Ｘ＆Ｌｉ，Ｇ．（２０１６）．ＣＤ３８：がんおよび免疫における多機能タンパク質。Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６，１１４ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｗ．＆Ｃｈｅｎ，Ｊ．（２０１７）．ＣＤ３８：がん免疫療法の潜在的な標的。Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９０，１９１－１９９．
ＨＥＲ２
ＨＥＲ２は、ヒト上皮増殖因子受容体２としても知られており、ヒト体内の細胞の表面に発現するタンパク質である。これは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーであり、細胞増殖および生存の調節に関与している。「ＨＥＲ２」および「ＥＧＦＲ」という用語は、本明細書では互換的かつ同義的に使用され、例えば、ＥＧＦＲ結合ペプチドはＨＥＲ２結合ペプチドである。
ＨＥＲ２は、乳がん、卵巣がん、胃がんおよび膵臓がんを含む特定のタイプのがんにおいて過剰発現されることが多い。ＨＥＲ２の過剰発現は、がん細胞の制御されない増殖をもたらし、攻撃的かつ治療抵抗性の腫瘍の発生をもたらし得る。がん細胞におけるＨＥＲ２の過剰発現は、腫瘍進行の重要な推進因子として特定されており、予後不良に関連している。例えば、乳がんでは、ＨＥＲ２過剰発現が症例の約２０％に見られ、疾患のより攻撃的な形態および再発のより高いリスクに関連する。
ＨＥＲ２を標的とする治療法が開発されており、ＨＥＲ２陽性がんの処置に有効であることが示されている。これらの治療法としては、ＨＥＲ２に結合し、そのシグナル伝達を阻害するトラスツズマブおよびペルツズマブ等のモノクローナル抗体、ならびにＨＥＲ２の活性を遮断するラパチニブおよびネラチニブ等の小分子チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。Ｔａｎ，Ｍ．，Ｙｕ，Ｄ．（２００７）．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｅｒｂＢ２－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．６０８．ｐｐ．１１９－２９ ａｎｄ Ｖｒａｎｉｃ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０２１）．”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＥＲ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：Ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ”．Ｂｏｓｎｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２１（１）：１－４．
ＰＤ－Ｌ１
プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、がん細胞を含む特定の細胞の表面上に発現されるタンパク質である。これは、免疫系の活性を調節するタンパク質の免疫チェックポイントファミリーに属する。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞と呼ばれる免疫細胞の表面に発現するＰＤ－１と呼ばれる受容体に結合することができる。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１が一緒に結合すると、それらはＴ細胞の活性を阻害し、これは免疫系が正常細胞を攻撃するのを防ぐのを助けることができる。しかしながら、がん細胞は、高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現することによってこの阻害経路を利用することができ、これはがん細胞が免疫系を回避し、成長および広がり続けるのを助ける。
近年、ＰＤ－Ｌ１ががん免疫療法の標的として浮上している。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を遮断し、免疫系ががん細胞を攻撃することを可能にする薬物のクラスである。これらの薬物は、肺がん、膀胱がんおよび腎臓がんを含むいくつかのがん型において有望な結果を示している。Ｂａｌａｒ，ＡＶ＆Ｗｅｂｅｒ，ＪＳ．（２０１７）ＰＤ－１ ａｎｄ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，６６（５）：５５１－５６４．
ＩＬ－４Ｒ
インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）は、免疫系において重要な役割を果たす膜貫通タンパク質である。これは、Ｔヘルパー細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージを含む様々な免疫細胞上で発現され、サイトカインインターロイキン－４（ＩＬ－４）によって活性化される。ＩＬ－４は、感染および炎症に対する免疫応答に関与する重要なサイトカインである。これは主にＴ－ヘルパー２（Ｔｈ２）細胞によって産生され、免疫細胞のＴｈ２細胞への分化を促進し、抗体の産生ならびに好酸球および肥満細胞の活性化に関与する。
ＩＬ－４Ｒ活性化は、免疫細胞の活性化および機能を調節する下流のシグナル伝達経路をもたらす。ＩＬ－１０等の抗炎症性サイトカインの産生を促進し、ＩＬ－１およびＴＮＦ－α等の炎症促進性サイトカインの産生を阻害することが示されている。さらに、ＩＬ－４Ｒ活性化は、アトピー性皮膚炎および喘息をもたらすアレルギー性炎症の発症および維持において役割を果たすことが示されている。アレルギー性炎症は、Ｔｈ２細胞の活性化、ならびに好酸球の活性化および肥満細胞からのヒスタミンの放出をもたらすＩＬ－４およびＩＬ－１３の産生を特徴とする（Ｎｅｌｍｓ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７：７０１－３８）。
ＩＬ－６Ｒ
ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）は、細胞の表面に発現し、インターロイキン６（ＩＬ－６）の結合および活性化を担うタンパク質である。ＩＬ－６がＩＬ－６Ｒに結合すると、ＩＬ－６は細胞内のシグナル伝達経路を活性化し、炎症に関与するものを含む様々なタンパク質の産生をもたらす。ＩＬ－６は、免疫系、特に炎症反応において重要な役割を果たすサイトカインである。それは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および単球を含む様々な免疫細胞によって産生され、炎症、造血、および免疫細胞活性化を含む広範囲の免疫過程に関与している。
炎症におけるＩＬ－６の主な機能の１つは、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化である。これはまた、炎症の初期段階で重要なＩである好中球および単球、ならびに炎症の解消において重要な役割を果たすマクロファージを活性化する（Ｋａｕｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２８（５）：１１５３２７）。
ＴＮＦＲ１／ＴＮＦＲ２
ＴＮＦとの相互作用を媒介する２つの受容体、ＣＤ１２０ａおよびｐ５５（その分子量は５５ｋＤａである）とも呼ばれる腫瘍壊死因子受容体１（ＴＮＦＲ１）、ならびにＣＤ１２０ｂおよびｐ７５（その分子量は７５ｋＤａである）とも呼ばれる腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）が特定されている［２９］。ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２はＴＮＦに特異的ではなく、リンホトキシンα（ＬＴα、以前はＴＮＦβとして知られていた）とも相互作用する。ＬＴαは、ＴＮＦを活性化するものと同様の刺激によって活性化される、ＴＮＦに密接に関連するサイトカインであり、主に可溶性形態でリンパ系細胞によって産生され、別の異なる受容体ＬＴβＲと相互作用するＬＴβと組み合わせることができる［３０］。
ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２は、細胞膜上にあるか、またはＴＡＣＥ活性化後に可溶性形態であり、それらの細胞質ドメインは無関係であって、細胞内シグナル伝達経路は独立している。ＴＮＦＲ１は細胞傷害性に関与し、一方、ＴＮＦＲ２は細胞傷害性および増殖において役割を果たす［３１、３２］。ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２のシェディングにおけるＴＡＣＥを伴う正確な機序は依然として不明である。
ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２は、それらの細胞外ドメインにいくつかのシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）を有することを特徴とする単一貫通Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２の可溶性形態も記載されており、選択的スプライシングまたはシェディングから生じる。可溶性ＴＮＦ受容体変異体は、細胞受容体種とＴＮＦ結合について競合することによってＴＮＦを阻害するが、おそらくドミナントネガティブ分子として作用することによっても阻害する。実際、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２のＮ末端ＣＲＤはリガンド結合に直接関与しないが、リガンドの非存在下で不活性な自己会合を媒介する。したがって、ＴＮＦ受容体のこの部分はプレリガンド結合アセンブリドメイン（ＰＬＡＤ）と呼ばれており、リガンド結合およびその後の活性受容体複合体の形成のための必要条件であると思われる。したがって、可溶性ＴＮＦ受容体分子はまた、ＰＬＡＤ－ＰＬＡＤ相互作用による細胞ＴＮＦ受容体との不活性複合体の形成によってＴＮＦ阻害剤として作用するかもしれないが、この問題はまだ明らかにされていない。Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２９ Ｍａｙ ２０１９（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｃｅｌｌ．２０１９．０００９１）ａｎｄ Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０２１ Ｊｕｎ；２２（１１）：５４６１．（ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２２１１５４６１）。
さらに、本発明者らは、ＡＰＩにカップリングしたウォーヘッドとしてグルコースを有するコンジュゲートを含む糖尿病の処置するに有用な新規治療用化合物を記載する。コンジュゲートは、細胞の表面に発現されるナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成されており、その結果、標的細胞の膜を横切って標的細胞内に輸送される。膜を横切って輸送されると、ＡＰＩはナトリウム依存性グルコース共輸送体の発現を低下させる。
ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２
ナトリウム依存性グルコース共輸送体としては、ナトリウム－グルコース共輸送体１（「ＳＧＬＴ１」）およびナトリウム－グルコース共輸送体２（「ＳＧＬＴ２」）が挙げられる。ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２は、小腸およびネフロンの近位尿細管の特定の細胞の表面に発現される。
グルコースは、細胞の表面に発現されるナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合し、それによって細胞膜を横切って輸送され得、ナトリウム依存性グルコース共輸送体は、ＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）、ＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）およびＳＧＬＴ２（配列番号３８）からなる群から選択される。グルコースは、ＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）、ＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）、およびＳＧＬＴ２（配列番号３８）からなる群から選択されるナトリウム依存性グルコース共輸送体を発現する細胞の膜を横切って輸送されるように構成されたコンジュゲートを形成するようにＡＰＩにカップリングされる場合、「ウォーヘッド」として利用され得る。
リンカー
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療用化合物は、リンカーによってＡＰＩにカップリングされたウォーヘッドを含む。適切なリンカーとしては、切断可能なリンカー、例えばヒドラゾンリンカー、イミンリンカー、オキシムリンカー、カーボネートリンカー、アセタールリンカー、オルトエステルリンカー、シリルエーテルリンカー、ジスルフィドリンカー、トリオキソランリンカー、ベータグルクロニドリンカー、ベータガラクトシドリンカー、ピロリン酸リンカー、ホスホルアミデートリンカー、アリールサルフェートリンカー、ヘプタメチンシアニンリンカー、ニトロベンジルリンカー、アリールボロン酸リンカー、ボロネートリンカー、チオエーテルリンカー、マレイミドカプロイル含有リンカー、酵素切断可能なペプチドリンカーおよびパラ－アミノベンジルカルバメート含有リンカー、ならびにポリエチレングリコール等の切断不可能なリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のコンジュゲートは、ビス（ビニルスルホニル）ピペラジン－ジスルフィドカップリング、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルビニルスルホンアミド－システインカップリング、白金（ＩＩ）化合物－ヒスチジンカップリング、およびテトラジン－トランス－シクロオクテンカップリング等のカップリング反応を使用するリンカーを介して作製され得る。適切なリンカーおよびカップリング反応は、当業者に公知である。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳｕ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ（２０２１），ＩＳＳＮ ２２１１－３８３５；Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．４０：２６８２－２７１３（２０２０）；Ｋｈｏｎｇｏｒｚｕｌｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：３－１９（２０２０）；Ｂａｒｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ ４８：４３６１－４３７４（２０１９）；ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ３２：３５２６－３５４０（２０１５）を参照されたい。
本発明の実施形態に従って、本明細書に記載のコンジュゲートを作製するために、以下に記載されるもの等の様々な酵素切断型ペプチドリンカーを使用することができる。これらのリンカーは、アミノ酸残基を含み、リソソーム分解酵素等の細胞内の特定の酵素によって切断される。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９０：７１６０－７１６８（２０１５）；Ｐｏｒｅｂａ ＦＥＢＳ Ｊ ２８７：１９３６－１９６９（２０２０）；ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（１８）（２００８）を参照されたい。本発明の実施形態に従って使用するのに適した例示的なペプチドリンカーを以下に記載する。
例えば、ジペプチドリンカーは、酵素カテプシンＢによる切断のための認識モチーフとして機能する２つのアミノ酸残基から構成されており、カテプシンＢは、２番目のアミノ酸残基の後にあるカルボニル基とアミノ基の間のアミド結合を切断する。カテプシンＢによって切断されるジペプチドリンカーとしては、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－ＣｉｔおよびＡｒｇ－Ａｒｇが挙げられる。カテプシンＢは、第４のアミノ酸残基の後のテトラペプチドリンカーＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１０５）およびＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号１０６）を同様に認識して切断する。
さらに、トリペプチドリンカーＡｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎは、最後のアミノ酸残基の後に酵素レグマインによって切断される。テトラペプチドリンカーＬｙｓ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号１０７）、Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号１０８）およびＡｒｇ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ（配列番号１０９）は、パパイン様プロテアーゼ酵素によって切断される。
ペプチドリンカーＡｒｇ－Ａｒｇ－Ｘ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｘ、Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｘ（配列番号１１０）、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｘ（配列番号１１１）、およびＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｘ（配列番号１１２）は、Ｘが任意のアミノ酸である場合、酵素カテプシンＢ、Ｈ、およびＬによって切断される。カテプシンＢ、ＨおよびＬは、タンパク質のリソソーム分解を担う。
ペプチドリンカーのＰｈｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｈｅ（ＮＯ２）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－ＯＭ４Ｐ－Ｘ（配列番号１１３）およびＢｚ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－４ｍβＮＡ（配列番号１１４）は、酵素カテプシンＤによって切断される。
血清プラスミノーゲン活性化因子は、多くの腫瘍細胞で産生される。プラスミノーゲンはプラスミンに変換され、したがって腫瘍細胞において高レベルのプラスミンを産生する。このプラスミンは血漿中で急速に分解され、したがって腫瘍から離れた組織はプラスミンに曝露されない。プラスミンは、血漿タンパク質の線溶および分解を担い、ペプチドリンカーＤ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｘ、Ｄ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｘ、およびＤ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｘを切断し、Ｘは任意のアミノ酸である。
組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ（ｕＰＡ）は、プラスミン形成の活性化を担い、それぞれペプチドリンカーＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｖａｌ－Ｘ（配列番号１１５）を切断することができ、Ｘは任意のアミノ酸である。
前立腺特異的抗原は精液の液化に関与し、ペプチドリンカーであるモルホリノカルボニル－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｘ（配列番号１１６）を切断し、Ｘは任意のアミノ酸である。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ－２およびＭＭ－９）は、細胞外マトリックスおよびコラーゲンの分解を担い、ペプチドリンカーＡｃ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｘ（配列番号１１７）およびＧｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｘ（配列番号１１８）を切断し、Ｘは任意のアミノ酸である。
ＡＰＩおよびそれにカップリングした治療用化合物
ｓｉＲＮＡ
いくつかの実施形態によれば、ＡＰＩは低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）であり得る。ｓｉＲＮＡは、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子の鎖と部分的相補性を共有する遺伝子のｍＲＮＡ転写物（複数可）の分解を引き起こすことによって特定の遺伝子の発現を低減させることができる二本鎖ＲＮＡ分子である。ｓｉＲＮＡを用いて遺伝子の発現を低減させるプロセスは、ＲＮＡ干渉（「ＲＮＡｉ」）と呼ばれる。それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，０５６，７０４号、同第７，０７８，１９６号、同第８，３７２，９６８号を参照されたい。
表２に示される細胞表面タンパク質をコードする転写物は、ＲＮＡｉを介して示される細胞表面タンパク質の発現を低減させるためのＡＰＩとしてのｓｉＲＮＡの使用のための標的である。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合性ペプチドは、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、および腎細胞癌からなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８結合性ペプチドは、配列番号４５からなる。抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４６～５９からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合性ペプチドは、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、胃がん、および膵臓がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６０～６５からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号４の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドは、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膀胱がん、および腎臓がんからなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号７の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ４Ｒ結合性ペプチドは、６６からなる。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体またはその抗原結合断片、（ｉｉｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体またはその抗原結合断片、（ｉｖ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体またはその抗原結合断片、（ｖ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体またはその抗原結合断片、および（ｖｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されＡＰＩにカップリングされており、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡは、アンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号８の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ６Ｒ結合性ペプチドは、６７からなる。抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体およびその抗原結合断片、および抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化され得る。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＴＮＦＲ１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１１の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲ１結合性ペプチドは、６８からなる。抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６９～７２からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＴＮＦＲ２抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であるものからなる群から選択され、（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１４の連続したヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲ２結合性ペプチドは、配列番号６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＴＮＦＲ２抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含み、ＡＰＩはｓｉＲＮＡであり、ｓｉＲＮＡはアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、：（ａ）アンチセンスＲＮＡ鎖は、１９～２９ヌクレオチド長であり配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７からなる群から選択される核酸配列の連続であるヌクレオチドに相補的であり、（ｂ）センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、（ｃ）二本鎖ＲＮＡ分子は、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する。それを必要とする哺乳動物対象において糖尿病を処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。哺乳動物対象はヒトであり得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチド
いくつかの実施形態によれば、ＡＰＩは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（「ＡＳＯ」）であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それがハイブリダイズするタンパク質をコードするメッセンジャーｍＲＮＡに相補的であり、それによってタンパク質へのその翻訳を遮断する一本鎖核酸である。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合性ペプチドは、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、および腎細胞癌からなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号２の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８結合性ペプチドは、配列番号４５からなる。抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４６～５９からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号３の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合性ペプチドは、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、胃がん、および膵臓がんからなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６０～６５からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドは、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膀胱がん、および腎臓がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＩＬ４Ｒ結合性ペプチドは、６６からなる。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体またはその抗原結合断片、（ｉｉｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体またはその抗原結合断片、（ｉｖ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体またはその抗原結合断片、（ｖ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体またはその抗原結合断片、および（ｖｉ）抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択され、ＡＰＩにカップリングされており、ＡＰＩは、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である。いくつかの実施形態では、ＩＬ６Ｒ結合性ペプチドは、６７からなる。抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体およびその抗原結合断片、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体およびその抗原結合断片、および抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化され得る。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＴＮＦＲ１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号１１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲ１結合性ペプチドは、６８からなる。抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６９～７２からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＴＮＦＲ２抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号１４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的であるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲ２結合性ペプチドは、配列番号６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＴＮＦＲ２抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含み、ＡＰＩは、１５～２５ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７からなる群から選択される核酸配列の少なくとも１５の連続であるヌクレオチドに相補的である。それを必要とする哺乳動物対象において糖尿病を処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
マイクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」）
いくつかの実施形態によれば、ＡＰＩはｍｉＲＮＡであり得る。ｍｉＲＮＡは、ステム－ループ構造を有する一本鎖ＲＮＡ前駆体として転写され、続いてダイサー酵素によって細胞質ゾルにおいてｐｒｅ－ｍｉＲＮＡとしてプロセシングされ、１またはそれを超える成熟ｍｉＲＮＡを産生する。典型的には、２つの成熟ｍｉＲＮＡ産物がｍｉＲＮＡ分子から作製される：５ｐ ＲＮＡ分子（ｍｉＲＮＡのステムとして形成される二重鎖の５’アームからプロセシングされるためにそのように命名される）および３ｐ ＲＮＡ分子（ｍｉＲＮＡのステムとして形成される二重鎖の３’アームからプロセシングされるためにそのように命名される）。５ｐおよび３ｐ分子は、互いに塩基対を形成して二重鎖を形成し得、各分子は、ｍＲＮＡに対するそれらの相補性を介して細胞内で機能的であり得、実際には別個の機能を果たし得る。成熟型ｍｉＲＮＡは、ＲＮＡサイレンシングおよび遺伝子発現の転写後調節を含めて、調節的役割を有すると考えられている。
以下の表３は、示された細胞表面タンパク質の発現を低減させるマイクロＲＮＡを提供する。
いくつかの実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号３９と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合性ペプチドは、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、３９からなる。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、および腎細胞癌からなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号４２～４４からなる群から選択されるイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８結合性ペプチドは、配列番号４５からなる。抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号４２～４４からなる群から選択される核酸配列からなる。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号４６～５９からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号７３～７８からなる群から選択されるイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合性ペプチドは、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号７３～７８からなる群から選択される核酸配列からなる。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、胃がん、および膵臓がんからなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６０～６５からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドは、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなる。それを必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膀胱がん、および腎臓がんからなる群から選択される。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチド、（ｉｉ）抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片、および（ｉｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号９４および配列番号９８からなる群から選択されるイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＩＬ４Ｒ結合性ペプチドは、配列番号６６からなる。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号９４および配列番号９８からなる群から選択される核酸配列からなる。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
他の実施形態に従って、本発明の治療用化合物は、第１のタンパク質を含み、第１のタンパク質は、（ｉ）配列番号６８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチド、および（ｉｉ）ＡＰＩにカップリングされた抗ＴＮＦＲ１抗体またはその抗原結合断片であって、ＡＰＩが、配列番号９９～１０２からなる群から選択されるイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である核酸配列からなるマイクロＲＮＡであるものからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲ１結合性ペプチドは、配列番号６８からなる。抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片は、ヒト化されていてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡは、配列番号９９～１０２からなる群から選択される核酸配列からなる。それを必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法も提供され、方法は、治療有効量の治療用化合物を哺乳動物対象に投与することを含む。
医薬組成物および投与方法
本明細書に記載される治療用化合物は、当技術分野で利用可能な方法および本明細書に開示される方法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書に開示される治療用化合物のいずれも、適切な医薬組成物で提供され、適切な投与経路によって投与され得る。
本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの治療用化合物を含有する医薬組成物を、単独で、または１もしくはそれを超える適合性の薬学的に許容され得る担体、例えば希釈剤またはアジュバントとの組み合わせの形態で使用して投与することを包含する。
臨床診療では、本明細書で提供される治療用化合物は、任意の従来の経路、特に経口、非経口、直腸、または吸入（例えばエアロゾルの形態で）によって投与され得る。
経口投与のための液体組成物として、水または流動パラフィン等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容され得る懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル剤である溶液を使用してもよい。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば湿潤製品、甘味製品または香味製品を含むことができる。
非経口投与のための組成物は、エマルジョンまたは滅菌溶液であり得る。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが使用され得る。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含有することができる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌学的フィルターを使用して、または放射線によって行うことができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物または単一単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物および単一単位剤形は、予防的または治療有効量の本明細書で提供される治療用化合物、および典型的には、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む。具体的な実施形態では、これに関連して、「薬学的に許容され得る」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを含む。そのような医薬担体は、水等の滅菌液体であり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、水を担体として使用することができる。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に記載されている。
典型的な医薬組成物および剤形は、１またはそれを超える賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているかどうかは、剤形が対象に投与される方法および剤形中の特定の活性成分を含むがこれらに限定されない当技術分野で周知の様々な因子に依存する。組成物または単一単位剤形は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。
活性成分が分解する速度を低下させる１またはそれを超える化合物を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるそのような化合物としては、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物および単一単位剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン等の形態をとることができる。製剤は投与様式に適していなければならない。特定の実施形態では、医薬組成物または単一単位剤形は無菌であり、哺乳動物対象への投与に適した形態である。
医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、頬側投与、舌下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜内投与および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所の投与に適合した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化される。一実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のための日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、注射部位の痛みを和らげるために可溶化剤およびリグノカイン等の局所麻酔剤を含んでもよい。
特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって対象に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、典型的には、滅菌されているか、または対象への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、注射準備ができた溶液、注射用の薬学的に許容され得るビヒクルに溶解または懸濁させる準備ができた乾燥製品、注射準備ができた懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、限定されないが、注射用水ＵＳＰ；限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液注射液等の水性ビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクルが挙げられる。
本明細書に開示される活性成分の１またはそれを超える溶解度を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込むことができる。
実施例１：ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの構築
アジドおよびＤＢＣＯクリックケミストリーを使用して、ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートを調製した。アジド官能化ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド（配列番号６０）（（アジド酢酸）－ＮＹＳＫＰＴＤＲＱＹＨＦ）および抗ＰＤ－Ｌ１ｓｉＲＮＡ（ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）官能化センス鎖（配列番号１２）（ＧＡＣＵＣＡＡＧＡＵＧＧＡＡＣＣＵＧＡｄＴｄＴ－［ＤＢＣＯ］）およびＣｙ５．５標識アンチセンス鎖（配列番号１３）（ｄＴｄＴＣＵＧＡＧＵＵＣＵＡＣＣＵＵＧＧＡＣＵ－Ｃｙ５．５）を有する）をそれぞれ２：１のモル比で混合した。１００μＭの濃度のＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡ １０μｌを、２ｎｍｏｌのアジド官能化ＰＤ－Ｌ１結合ペプチドと共に、総体積１０．３３μ１となるようにＲＮＡｓｅフリー水中で混合し、サーモミキサー内で１１００ｒｐｍで２時間、３７℃でインキュベートした。
インキュベーション後、３％ＴＢＥアガロースゲル（ＳＹＢＲ－ｓａｆｅを使用して可視化）および１６％ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル（臭化エチジウムで染色）を介してコンジュゲーションを確認した。図１に示されるように、この反応により、所望のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートが得られた。
実施例２：ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する
本発明者らは、実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートを、抗ＰＤ－Ｌ１抗体で前処置したか、または前処置しなかったＣＴ２６．ＣＬ２５細胞と共にインキュベートすることによって、実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートが、ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞によって発現されるＰＤ－Ｌ１に特異的に結合することができるかどうかを試験した。対照として、ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞を実施例１の非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１ ｓｉＲＮＡとインキュベートした。
ここで、２ｍｌのＣＴ２６．ＣＬ２５細胞（５×１０６細胞／ｍｌ）を４つのディッシュのそれぞれに播種した。播種の２４時間後、および実施例１のコンジュゲートによる処置の１時間前に、１つのディッシュを１ｍｇ／ｍｌの１ｍｌの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－Ｌ１、ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＥ０１０１）で前処置した。抗体とのインキュベーション後、前処置した細胞を実施例１のコンジュゲート１ｍｌ（２００ｎＭ）と共に４℃で３０分間インキュベートした。同時に、前処置を行っていないディッシュを実施例１のコンジュゲートと同様にインキュベートし、前処置を行っていない別のディッシュを実施例１の非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１ ｓｉＲＮＡと同様にインキュベートした。
次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１０分間固定し、次いでＤＰＢＳで２回洗浄した。次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（図２の青色）を使用して核を染色し、細胞をＣｙ５．５蛍光（図２の赤色）について調べた。
図２に示すように、未処置細胞はＣｙ５．５蛍光を示さないが、実施例１のコンジュゲート（「Ｐｅｐ－ｓｉＲＮＡ」）のみで処置した細胞は有意なＣｙ５．５蛍光を示す。しかしながら、抗ＰＤ－Ｌ１抗体で前処置した後、実施例１のコンジュゲートで処置した細胞、および実施例１の非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡのみで処置した細胞は、非常に低いレベルのＣｙ５．５蛍光を示す。
これらの結果は、実施例１のコンジュゲートがＣＴ２６．ＣＬ２５細胞上のＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、この結合が抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって遮断され得ることを実証している。さらに、これらの結果は、結合がｓｉＲＮＡではなくコンジュゲートのＰＤ－Ｌ１結合ペプチドに起因することを示唆している。
実施例３：ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１への結合後に内部移行される
ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞を、実施例２に記載されるように、実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートまたは実施例１の非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡのいずれかとインキュベートした。９時間、１８時間および２４時間のインキュベーション後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１０分間固定し、ＤＰＢＳで２回洗浄した。
Ｂ１６Ｆ１０細胞も、実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートまたは実施例１の非コンジュゲートＣｙ５．５標識ｓｉＲＮＡのいずれかとインキュベートし、１８時間および２４時間のインキュベーション後に同様に固定した。
核をＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（図３および４の青色）を用いて染色し、細胞をＣｙ５．５蛍光（図３および４の赤色）について調べた。
図に示すように、図３および図４に示すように、実施例１のコンジュゲートで処置したＣＴ２６．ＣＬ２５およびＢ１６Ｆ１０細胞は、コンジュゲートを内部移行し、内部移行の量は、インキュベーション時間の増加と共に増加した。対照的に、非コンジュゲート化Ｃｙ５．５標識ｓｉＲＮＡで処置したＣＴ２６．ＣＬ２５およびＢ１６Ｆ１０細胞は、有意に少ないＣｙ５．５蛍光を示し、はるかに少ない量のｓｉＲＮＡ内部移行を示す。
実施例４：ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートはＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡおよびＰＤ－Ｌ１タンパク質発現をサイレンシングする
ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞を、実施例２に記載されるように、実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートとインキュベートした。２４時間後、製造業者のプロトコルに従ってＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓキットを使用して細胞からＲＮＡを抽出した。未処置ＣＴ２６．ＣＬ２５細胞からのＲＮＡも抽出した。
ＲＮＡ抽出後、ｏｌｉｇｏｄＴ（２０ｍｅｒ）（配列番号１２７）およびＢｉｏｎｅｅｒ ＲＴ－ＰＣＲキットを用いてｃＤＮＡを作製した。
ＥｎｚｙｎｏｍｉｃｓからのＳＹＢＲ－ｇｒｅｅｎを使用して、抽出されたＲＮＡに対してｑＲＴ－ＰＣＲも行った。６つのｑＲＴ－ＰＣＲ反応を各試料で実行した。
ＧＡＰＤＨ発現を対照として使用した。以下のプライマーを、ＧＡＰＤＨおよびＰＤ－Ｌ１のｑＲＴ－ＰＣＲおよびＲＴ－ＰＣＲ（図５のゲルに示されている）の両方に使用した：
ａ．ＧＡＰＤＨ：ＣＣＡＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＧＴＧＧＡＴ（配列番号３３）およびＣＡＣＡＴＴＧＧＧＧＧＴＡＧＧＡＡＣＡＣ（配列番号３４）。
ｂ．ＰＤ－Ｌ１：ＧＣＴＣＣＡＡＡＧＧＡＣＴＴＧＴＡＣＧＴＧ（配列番号１０３）およびＴＧＡＴＣＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＣＡＴＴＴＣ（配列番号１０４）。
ＲＴ－ＰＣＲ産物を分析するゲルについては、１％ＴＢＥゲルを使用してＲＴ－ＰＣＲバンドを可視化した。ＲＴ－ＰＣＲは以下の通りであった：初期変性９５℃５分、変性９５℃１０秒、アニーリング６０℃１５秒、伸長７２℃１５秒、最終伸長７２℃３０秒（ＧＡＰＤＨは２０サイクル、ＰＤ－Ｌ１は３０サイクル）。
図５のゲルに見られるように、実施例１のコンジュゲートで処置した細胞は、未処置対照細胞と比較して、より薄いＲＴ－ＰＣＲ ｃＤＮＡバンドによって証明されるように、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現が少なかった。ＧＡＰＤＨ ＲＴ－ＰＣＲ産物についてバンド強度の差は観察されない。
さらに、図５に示すｑＲＴ－ＰＣＲの結果は、未処置細胞と比較してコンジュゲート処置細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現の有意な減少を実証しており、実施例１のコンジュゲートが、内部移行された後にＣＴ２６．ＣＬ２５細胞におけるＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡ発現をサイレンシングすることができることを示している。
最後に、図７に示されるように、ウエスタンブロットによって測定されるように、実施例１のコンジュゲート（Ｐｅｐ－ｓｉＲ）で処置されたＣＴ６．ＣＬ２５細胞は、未処置のＣＴ６．ＣＬ２５細胞および実施例１のコンジュゲートのｓｉＲＮＡ（ｓｉＲ）のみで処置されたＣＴ６．ＣＬ２５細胞よりも少ないＰＤ－Ｌ１タンパク質を発現する。
実施例５：ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートによる処置は、ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド単独による処置よりも４Ｔ１細胞の抗ＰＤ－Ｌ１抗体結合を低下させる
２ ｍｌの４Ｔ１細胞（マウスＢＡＬＢ／ｃ株の乳腺組織由来の乳がん細胞株）を、２．５×１０６細胞／ｍｌの濃度で６ウェルプレートの各ウェルに播種した。２４時間後、１ｍｌ（５００ｐｍｏｌ／ｍｌ）の実施例１のＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート、または１ｍｌ（５００ｐｍｏｌ／ｍｌ）の非コンジュゲートＰＤ－Ｌ１結合タンパク質（配列番号６０）（（アジド酢酸）－ＮＹＳＫＰＴＤＲＱＹＨＦ）のいずれかで細胞を処置し、３７℃で４８時間インキュベートした。未処置の細胞群を対照として使用した。
インキュベーション後、ＴＥを用いて細胞をプレートから剥離した。次いで、細胞を洗浄し、各処置群および対照についてＤＰＢＳ中１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。
次いで、細胞の各群をアロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識抗ＰＤ－Ｌ１マウスモノクローナル抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄカタログ番号１２４３１２）で処置した。各処置群について、ＡＰＣ標識抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１：５００希釈物１０μ１を再懸濁した細胞１００μ１に添加し、細胞を４℃で３０分間１１０μ１でインキュベートした。
インキュベーション後、細胞を遠心分離し、未結合抗体を洗い流すために［何の培地］に２回再懸濁した。
次いで、各細胞群および対照を、蛍光活性化細胞選別（６３８ｎｍレーザー、チャネル６６０／１０ｎｍ）を用いて分析した。その結果を図６に示す。図から分かるように、４Ｔ１細胞をＰＤ－Ｌ１結合ペプチドで処置すると、未処置対照と比較してＡＰＣ標識抗体のその後の結合が減少し、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質で処置すると、細胞表面のＰＤ－Ｌ１が遮断され、および／または受容体媒介性エンドサイトーシスを介して細胞表面のＰＤ－Ｌ１の量が減少することが示される。
一方、ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートによる処置は、その後のＡＰＣ標識抗体の結合を、未処置対照およびＰＤ－Ｌ１結合タンパク質処置群の両方と比較して、より大きく低下させる。ＡＰＣ標識抗体結合のパーセンテージの差は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１を遮断すること、および／または受容体媒介エンドサイトーシスによって細胞表面上のＰＤ－Ｌ１の量を減少させることとは別に、コンジュゲートがＲＮＡ干渉によってＰＤ－Ｌ１発現もサイレンシングすることを強く示唆している。
実施例６：ＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートの構築
実施例１に記載のコンジュゲートと同様の方法で、ＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートを調製した。アジド官能化ＥＧＦＲ結合ペプチド（（アジド酢酸）－ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（配列番号１１９））および抗ＥＧＦＲｓｉＲＮＡ（ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）官能化センス鎖（配列番号１２０）（ＡＵＡＧＧＣＡＵＵＧＧＵＧＡＡＵＵＵＡＡＡＧＡｄＣｄＡ－［ＤＢＣＯ］）およびアンチセンス鎖（配列番号１２１）（ＵＧＵＣＵＵＵＡＡＡＵＵＣＡＣＣＡＡＵＧＣＣＵＡＵＧＣ）を有する）をそれぞれ２：１のモル比で混合した。１００μＭの濃度の１０μｌのｓｉＲＮＡを、２ｎｍｏｌのアジド官能化ＥＧＦＲ結合ペプチと共に、総体積１０．３３μ１となるようにＲＮＡｓｅフリー水中で混合し、サーモミキサー内で１１００ｒｐｍで２時間、３７℃でインキュベートした。
インキュベーション後、３％ＴＢＥアガロースゲル（ＳＹＢＲ－ｓａｆｅを使用して可視化）および１６％ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル（臭化エチジウムで染色）を介してコンジュゲーションを確認した。
実施例７：ＥＧＦＲに特異的に結合するＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲート
本発明者らは、実施例６のＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートをＡ５４９細胞とインキュベートすることによって、実施例６のＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートがＡ５４９細胞によって発現されるＥＧＦＲに特異的に結合することができるかどうかを試験した。対照として、Ａ５４９細胞を実施例６の非コンジュゲート化抗ＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡとインキュベートした。
Ａ５４９細胞を、それぞれ核酸染色色素であるＹＯＹＯ－１で染色した、実施例６のＥＧＦＲ結合ペプチドコンジュゲートｓｉＲＮＡまたは実施例６の非コンジュゲートＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡのいずれか２００ ｎＭで処置した。
３０分後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１０分間固定し、次いでＤＰＢＳで２回洗浄した。次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を使用して核を染色し、ＹＯＹＯ－１染色について細胞を試験した。
図８に示されるように、未処置細胞（対照）およびｓｉＲＮＡのみで処置した細胞（ｓｉＲＮＡ）はＹＯＹＯ－１染色を示さないのに対して、実施例６のコンジュゲートで処置した細胞（Ｐｅｐ－ｓｉＲ）は有意なＹＯＹＯ－１染色を示す。
これらの結果は、実施例６のコンジュゲートがＡ５４９細胞のＥＧＦＲに特異的に結合することを実証している。
実施例８：ＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートはＥＧＦＲ ｍＲＮＡおよびＥＧＦＲタンパク質発現をサイレンシングする
Ａ５４９細胞を、ＰＤ－Ｌ１結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートについて実施例２に記載したものと同様に、実施例６のＥＧＦＲ結合ペプチド－ｓｉＲＮＡコンジュゲートと共にインキュベートした。２４時間後、製造業者のプロトコルに従ってＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓキットを使用して細胞からＲＮＡを抽出した。未処置Ａ５４９細胞からのＲＮＡも抽出した。
ＲＮＡ抽出後、ｏｌｉｇｏｄＴ（２０ｍｅｒ）（配列番号１２７）およびＢｉｏｎｅｅｒ ＲＴ－ＰＣＲキットを用いてｃＤＮＡを作製した。
ＥｎｚｙｎｏｍｉｃｓからのＳＹＢＲ－ｇｒｅｅｎを使用して、抽出されたＲＮＡに対してｑＲＴ－ＰＣＲも行った。６つのｑＲＴ－ＰＣＲ反応を各試料で実行した。
ＧＡＰＤＨ発現を対照として使用した。以下のプライマーを、ＧＡＰＤＨおよびＥＧＦＲのｑＲＴ－ＰＣＲおよびＲＴ－ＰＣＲの両方に使用した：
ａ．ＧＡＰＤＨ：ＣＣＡＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＧＴＧＧＡＴ（配列番号３３）およびＣＡＣＡＴＴＧＧＧＧＧＴＡＧＧＡＡＣＡＣ（配列番号３４）。
ｂ．ＥＧＦＲ：ＴＣＣＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＡＴＡＴＧＴＡＣ（配列番号１２２）およびＧＴＣＴＣＧＧＧＣＣＡＴＴＴＴＧＧＡＧＡＡＴＣＣ（配列番号１２３）。
相対発現をゲル電気泳動によって判定した。ＲＴ－ＰＣＲ産物を分析するゲルについては、１％ＴＢＥゲルを使用してＲＴ－ＰＣＲバンドを可視化した。ＲＴ－ＰＣＲは以下の通りであった：初期変性９５℃５分、変性９５℃１０秒、アニーリング６０℃１５秒、伸長７２℃１５秒、最終伸長７２℃３０秒（ＧＡＰＤＨは２０サイクル、ＰＤ－Ｌ１は３０サイクル）。
図９のｑＲＴ－ＰＣＲ棒グラフの結果に示すように、実施例６のコンジュゲートで処置した細胞は、未処置細胞および非コンジュゲートＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡで処置した細胞よりも少ないＥＧＦＲ ｍＲＮＡを発現し、実施例６のコンジュゲートがＡ５４９細胞におけるＥＧＦＲ ＲＮＡ発現をサイレンシングすることを示した。
さらに、図１０に示されるように、ウエスタンブロットによって判定される場合、実施例６のコンジュゲート（Ｐｅｐ－ｓｉＲ）により処置されるＡ５４９細胞は、未処置のＡ５４９細胞および実施例６のコンジュゲートのｓｉＲＮＡ（ｓｉＲ）のみにより処置されるＡ５４９細胞よりも少ないＥＧＦＲタンパク質を発現する。
本発明の様々な実施形態は、この段落の後の段落（および本出願の最後に提供される実際の特許請求の範囲の前）に列挙された潜在的な特許請求の範囲によって特徴付けられ得る。これらの潜在的な請求項は、本出願の記載の一部を形成する。したがって、以下の潜在的な請求項の主題は、本出願または本出願に基づく優先権を主張する任意の出願を含む後の手続きにおいて実際の請求項として提示され得る。そのような潜在的な請求項を含むことは、実際の請求項が潜在的な請求項の主題を網羅していないことを意味すると解釈されるべきではない。したがって、後の手続きにおいてこれらの潜在的な請求項を提示しないという決定は、主題の公衆への提供と解釈されるべきではない。
限定するものではないが、特許請求される可能性のある主題（以下に提示される実際の特許請求の範囲との混同を避けるために文字「Ｐ」で始まる）は、以下を含む。
Ｐ１． 治療用化合物であって：
標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合するように構成されたコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされた第１のタンパク質を含むコンジュゲートを含み、
前記コンジュゲートが、前記第２のタンパク質の活性を阻害するような様式で、前記標的細胞の前記表面上に発現される前記第２のタンパク質に結合するように構成され、
前記コンジュゲートが、前記標的細胞の前記表面上に発現された前記第２のタンパク質に結合すると、前記標的細胞によって内部移行されるようにさらに構成され、
前記ＡＰＩが、前記コンジュゲートが前記標的細胞によって内部移行された後に前記コンジュゲートから放出されるように構成され、
前記ＡＰＩが前記コンジュゲートから放出された後に前記標的細胞の前記表面上に発現される前記第２のタンパク質の発現を低減させ、それによって前記第２のタンパク質の前記活性をさらに阻害するようにさらに構成され、
その結果、前記コンジュゲートおよび前記ＡＰＩが、前記第２のタンパク質の前記活性を相乗的に阻害する、治療用化合物。

Ｐ２． 前記ＡＰＩが、リンカーによって前記第１のタンパク質にカップリングされている、潜在的な請求項Ｐ１に記載の治療用化合物。

Ｐ３． 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、潜在的な請求項Ｐ２に記載の治療用化合物。

Ｐ４． 前記第２のタンパク質が、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３１、３２、３５、３６、３７、および３８からなる群から選択される配列からなる、前出の潜在的な請求項のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５． 第２のタンパク質が、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３１、３２、３５、３６、３７、および３８からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなる、潜在的な請求項Ｐ１～Ｐ３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６． 前記ＡＰＩが、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択される、前出の潜在的な請求項のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～Ｐ３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～Ｐ３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが配列番号３９からなる、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが配列番号３９からなる、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３． 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１４． 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ７～１３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１５． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ７～１３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１６． 前記第１のタンパク質が、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ７～１３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１７． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１８． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１９． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号４２～４４からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２０． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号４２～４４からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２１． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩが、配列番号４２～４４からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２２． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号４２～４４からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２３． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２４． 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２５． 前記第１のタンパク質が、抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１７～２４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２６． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４５と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１７～２４のいずれか一項に記載の治療用化合物。


Ｐ２７． 前記第１のタンパク質は、配列番号４５からなるＣＤ３８結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１７～２４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２８． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ２９． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３０． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号７３～７８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３１． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号７３～７８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３２． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩが、配列番号７３～７８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３３． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号７３～７８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３４． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３５． 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３６． 前記第１のタンパク質が、抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ２８～３５のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３７． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４６～５９からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ２８～３５のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３８． 前記第１のタンパク質が、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ２８～３５のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ３９． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４０． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４１． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４２． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４３． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４４． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４５． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４６． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４７． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４８． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ４９． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５０． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５１． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５２． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５３． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５４． 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５５． 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ３９、Ｐ４０、Ｐ４３、Ｐ４４、Ｐ４５、Ｐ４６、Ｐ５１、およびＰ５２のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５６． 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ４１、Ｐ４２、Ｐ４７、Ｐ４８、Ｐ４９、Ｐ５０、Ｐ５３、およびＰ５４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５７． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６０～６５からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ３９～５３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５８． 前記第１のタンパク質が、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ３９～５３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ５９． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６０． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６１． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６２． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６３． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６４． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６５． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６６． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６７． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６８． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ６９． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７０． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７１． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７２． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７３． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７４． 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７５． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ５９、Ｐ６０、Ｐ６３、Ｐ６４、Ｐ６５、Ｐ６６、Ｐ７１、およびＰ７２のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７６． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ６１、Ｐ６２、Ｐ６７、Ｐ６８、Ｐ６９、Ｐ７０、Ｐ７３、およびＰ７４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７７． 前記第１のタンパク質は、配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ５９～７４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７８． 前記第１のタンパク質は、配列番号６６からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ５９～７４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ７９． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８０． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８１． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号９の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８２． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号９の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８３． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８４． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８５． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８６． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８７． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８８． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ８９． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９０． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９１． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号９の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９２． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号９の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９３． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９４． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９５． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９６． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９７． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９８． 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ９９． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ７９～８０、およびＰ８９～９０のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１００． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ８１～８２、およびＰ９１～９２のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０１． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ８３～８４、およびＰ９３～９４のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０２． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ８５～８６、およびＰ９５～９６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０３． 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３、Ｐ８７～８８、およびＰ９７～９８のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０４． 前記第１のタンパク質は、配列番号６７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ７９～９８のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０５． 前記第１のタンパク質は、配列番号６７からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ７９～９８のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０６． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０７． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０８． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９９～１０２からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１０９． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９９～１０２からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１０． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９９～１０２からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１１． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩが、配列番号９９～１０２からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１２． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１３． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１４． 前記第１のタンパク質が、抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ６８～７１のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１５． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６８と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１０６～１１３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１６． 前記第１のタンパク質は、配列番号６８からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１０６～１１３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１７． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１８． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１１９． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２０． 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）と少なくとも９０％同一である第２のタンパク質アミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２１． 前記第１のタンパク質が、抗ＴＮＦＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１１７～１２０のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２２． 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６９～７２からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１１７～１２０のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２３． 前記第１のタンパク質が、配列番号６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチドである、潜在的な請求項Ｐ１～３およびＰ１１７～１２０のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２４． 治療用化合物であって：
標的細胞の表面上に発現されたナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成されたコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含むコンジュゲートを含み、
前記コンジュゲートが、前記標的細胞の膜を横切り、前記標的細胞の中に輸送されるように前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成され、
前記ＡＰＩが、前記標的細胞の膜を横切り、前記標的細胞の中に輸送された後に前記コンジュゲートから放出されるように構成され、
前記ＡＰＩが前記コンジュゲートから放出された後に前記標的細胞の前記表面上に発現される前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体の発現を低減させるように、前記ＡＰＩがさらに構成される、治療用化合物。

Ｐ１２５． 前記ＡＰＩが、リンカーによって前記グルコースにカップリングされている、潜在的な請求項Ｐ１２４に記載の治療用化合物。

Ｐ１２６． 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、潜在的な請求項Ｐ１２５に記載の治療用化合物。

Ｐ１２７． 前記ＡＰＩが、ｓｉＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２８． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１２９． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３０． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３１． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３２． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３３． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３４． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３５． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３６． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ２（配列番号３８）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３７． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ２（配列番号３８）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
（ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
（ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
（ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３８． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ２（配列番号３８）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１３９． 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体が、ＳＧＬＴ２（配列番号３８）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、潜在的な請求項Ｐ１２４～１２６のいずれか一項に記載の治療用化合物。

Ｐ１４０． がんの処置を必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法であって、治療有効量の潜在的な請求項Ｐ１～５８のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

Ｐ１４１． 炎症の軽減を必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法であって、治療有効量の潜在的な請求項Ｐ５９～１２３のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

Ｐ１４２． 糖尿病の処置を必要とする哺乳動物対象において糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の潜在的な請求項Ｐ１２４～１３９のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。

Ｐ１４３． 前記哺乳動物対象が、ヒトである、潜在的な請求項Ｐ１４０～１４２のいずれか一項に記載の方法。

Ｐ１４４． 潜在的な請求項Ｐ１～１３９のいずれか一項に記載の治療用化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
本明細書で言及される刊行物（特許公報を含む）、ウェブサイト、会社名、本、マニュアル、論文、および科学文献は、当業者が利用可能な知識を確立し、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の特定の教示との間の矛盾は、後者のために解決されるものとする。
上述の本発明の実施形態は、単なる例示であることを意図している。多数の変形および修正が当業者には明らかであろう。そのような変形および修正はすべて、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内にあることが意図されている。

Claims (94)

  1. 治療用化合物であって：
    標的細胞の表面上に発現された第２のタンパク質に結合するように構成されたコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされた第１のタンパク質を含むコンジュゲートを含み、
    前記コンジュゲートが、前記第２のタンパク質の活性を阻害するような様式で、前記標的細胞の前記表面上に発現される前記第２のタンパク質に結合するように構成され、
    前記コンジュゲートが、前記標的細胞の前記表面上に発現された前記第２のタンパク質に結合すると、前記標的細胞によって内部移行されるようにさらに構成され、
    前記ＡＰＩが、前記コンジュゲートが前記標的細胞によって内部移行された後に前記コンジュゲートから放出されるように構成され、
    前記ＡＰＩが前記コンジュゲートから放出された後に前記標的細胞の前記表面上に発現される前記第２のタンパク質の発現を低減させ、それによって前記第２のタンパク質の前記活性をさらに阻害するようにさらに構成され、
    その結果、前記コンジュゲートおよび前記ＡＰＩが、前記第２のタンパク質の前記活性を相乗的に阻害する、治療用化合物。
  2. 前記ＡＰＩが、リンカーによって前記第１のタンパク質にカップリングされている、請求項１に記載の治療用化合物。
  3. 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項２に記載の治療用化合物。
  4. 前記第２のタンパク質が、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３１、３２、３５、３６、３７、および３８からなる群から選択される配列からなる、前出の請求項のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  5. 前記ＡＰＩが、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択される、前出の請求項のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  6. 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  7. 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  8. 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが配列番号３９からなる請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  9. 前記第２のタンパク質がＰＤ－１（配列番号１８）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  10. 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３および６～９のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  11. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、請求項１～３および６～９のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  12. 前記第１のタンパク質が、配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＰＤ－１結合性ペプチドである、請求項１～３および６～９のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  13. 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  14. 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号４２～４４からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  15. 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩが、配列番号４２～４４からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  16. 前記第２のタンパク質がＣＤ３８（配列番号１９）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  17. 前記第１のタンパク質が、抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３および１３～１６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  18. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＣＤ３８結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４５と少なくとも９０％同一である、請求項１～３および１３～１６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  19. 前記第１のタンパク質が、配列番号４５からなるＣＤ３８結合性ペプチドである、請求項１～３および１３～１６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  20. 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  21. 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号７３～７８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  22. 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩが、配列番号７３～７８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  23. 前記第２のタンパク質がＨＥＲ２（配列番号２０）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  24. 前記第１のタンパク質が、抗ＨＥＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３および２０～２３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  25. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号４６～５９からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、請求項１～３および２０～２３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  26. 前記第１のタンパク質が、配列番号４６～５９からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２結合性ペプチドである、請求項１～３および２０～２３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  27. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  28. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  29. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  30. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  31. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  32. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩが、配列番号３９、７９～９６、および９７からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  33. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ（配列番号２１）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  34. 前記第２のタンパク質がＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ（配列番号２２）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  35. 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、２７、２９、３０および３３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  36. 前記第１のタンパク質が、抗ＰＤ－Ｌ１アイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、２８、３１、３２、および３４のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  37. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６０～６５からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、請求項１～３、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  38. 前記第１のタンパク質が、配列番号６０～６５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＰＤ－Ｌ１結合性ペプチドである、請求項１～３、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  39. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  40. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  41. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  42. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  43. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９４および９８からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  44. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９４および９８からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  45. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＡ（配列番号２３）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  46. 前記第２のタンパク質がＩＬ４ＲアイソフォームＣ（配列番号２４）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  47. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＡ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、３９、４１、４２、および４５のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  48. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ４ＲアイソフォームＣ抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、４０、４３、４４、および４６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  49. 前記第１のタンパク質が、配列番号６６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチドである、請求項１～３、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、および４６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  50. 前記第１のタンパク質が、配列番号６６からなるＩＬ４Ｒ結合性ペプチドである、請求項１～３、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、および４６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  51. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  52. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号９の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  53. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  54. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号２８の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  55. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号３０の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  56. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム１（配列番号２５）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  57. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム２（配列番号２６）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号９の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  58. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム３（配列番号２７）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  59. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム４（配列番号２９）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号２８の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  60. 前記第２のタンパク質がＩＬ６Ｒアイソフォーム５（配列番号３１）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号３０の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  61. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、５１、および５６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  62. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、５２、および５７のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  63. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム３抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、５３、および５８のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  64. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム４抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、５４、および５９のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  65. 前記第１のタンパク質が、抗ＩＬ６Ｒアイソフォーム５抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、５５、および６０のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  66. 前記第１のタンパク質が、配列番号６７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチドである、請求項１～３、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  67. 前記第１のタンパク質が、配列番号６７からなるＩＬ６Ｒ結合性ペプチドである、請求項１～３、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  68. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１１の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  69. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがマイクロＲＮＡであり、前記マイクロＲＮＡが核酸配列からなり、前記核酸配列が配列番号９９～１０２からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ配列と少なくとも９５％同一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  70. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩが、配列番号９９～１０２からなる群から選択される核酸配列からなるマイクロＲＮＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  71. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ１（配列番号３２）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１１の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  72. 前記第１のタンパク質が、抗ＴＮＦＲ１抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３および６８～７１のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  73. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６８と少なくとも９０％同一である、請求項１～３および６８～７１のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  74. 前記第１のタンパク質が、配列番号６８からなるＴＮＦＲ１結合性ペプチドである、請求項１～３および６８～７１のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  75. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１４の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  76. 前記第２のタンパク質がＴＮＦＲ２（配列番号３５）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１４の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  77. 前記第１のタンパク質が、抗ＴＮＦＲ２抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項１～３、７５、および７６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  78. 前記第１のタンパク質がアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチドであり、前記アミノ酸配列が、配列番号６９～７２からなる群から選択されるペプチド配列と少なくとも９０％同一である、請求項１～３、７５、および７６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  79. 前記第１のタンパク質が、配列番号６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＴＮＦＲ２結合性ペプチドである、請求項１～３、７５、および７６のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  80. 治療用化合物であって：
    標的細胞の表面上に発現されたナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成されたコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、ＡＰＩにカップリングされたグルコースを含むコンジュゲートを含み、
    前記コンジュゲートが、前記標的細胞の膜を横切り、前記標的細胞の中に輸送されるように前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体に結合するように構成され、
    前記ＡＰＩが、前記標的細胞の膜を横切り、前記標的細胞の中に輸送された後に前記コンジュゲートから放出されるように構成され、
    前記ＡＰＩが前記コンジュゲートから放出された後に前記標的細胞の前記表面上に発現される前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体の発現を低減させるように、前記ＡＰＩがさらに構成される、治療用化合物。
  81. 前記ＡＰＩが、リンカーによって前記グルコースにカップリングされている、請求項８０に記載の治療用化合物。
  82. 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項８１に記載の治療用化合物。
  83. 前記ＡＰＩが、ｓｉＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  84. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１５の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  85. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム１（配列番号３６）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１５の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  86. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１６の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  87. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ１アイソフォーム２（配列番号３７）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１６の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  88. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ２（配列番号３８）であり、前記ＡＰＩがｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡがアンチセンスＲＮＡ鎖およびセンスＲＮＡ鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子であり、
    （ａ）前記アンチセンスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、配列番号１７の連続するヌクレオチドに相補的であり、
    （ｂ）前記センスＲＮＡ鎖が、１９～２９ヌクレオチド長であり、前記アンチセンスＲＮＡ鎖からの１４～２９ヌクレオチドに相補的であり、
    （ｃ）前記二本鎖ＲＮＡ分子が、１４～２９ヌクレオチド長の二本鎖領域および０～５ヌクレオチド長の３’オーバーハング領域を有する、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  89. 前記ナトリウム依存性グルコース共輸送体がＳＧＬＴ２（配列番号３８）であり、前記ＡＰＩがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチド長であり、配列番号１７の少なくとも１５の連続するヌクレオチドに相補的である、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の治療用化合物。
  90. がんの処置を必要とする哺乳動物対象においてがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
  91. 炎症の軽減を必要とする哺乳動物対象において炎症を軽減する方法であって、治療有効量の請求項３９～７９のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
  92. 糖尿病の処置を必要とする哺乳動物対象において糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の請求項８０～８９のいずれか一項に記載の治療用化合物を前記哺乳動物対象に投与することを含む、方法。
  93. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 請求項１～８９のいずれか一項に記載の治療用化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
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