JP2025528126A - 複素環式化合物、その組成物、及びそれらによる処置方法 - Google Patents

複素環式化合物、その組成物、及びそれらによる処置方法

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JP2025528126A JP2025507238A JP2025507238A JP2025528126A JP 2025528126 A JP2025528126 A JP 2025528126A JP 2025507238 A JP2025507238 A JP 2025507238A JP 2025507238 A JP2025507238 A JP 2025507238A JP 2025528126 A JP2025528126 A JP 2025528126A
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Abstract

本明細書において、以下の構造：TIFF2025528126000440.tif80165を有する化合物であって、式中、置換基が本明細書において定義される通りである、当該化合物、有効量の化合物を含む組成物、ならびにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖの活性を調節するための方法が提供される。【選択図】なし

Description

本明細書において、がんを処置するのに有用な複素環式化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びＫＲＡＳ活性の阻害により処置可能または予防可能ながんまたは病態を処置するために当該化合物を使用する方法であって、その必要がある対象に有効量の当該化合物を投与することを含む、当該方法が提供される。
Ｒａｓは、それらのＣ末端の膜標的化領域により細胞膜に会合しているタンパク質のファミリーであり、細胞内シグナル伝達ネットワークにおける分子スイッチとして周知である（Ｃｏｘ ＡＤ，Ｄｅｒ ＣＪ．Ｒａｓ ｈｉｓｔｏｒｙ：Ｔｈｅ ｓａｇａ ｃｏｎｔｉｎｕｅｓ．Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．２０１０；１（１）：２－２７）。Ｒａｓタンパク質は、ＧＴＰまたはＧＤＰのいずれかに結合し、「オン」及び「オフ」状態に切り替わる。Ｒａｓタンパク質がＧＤＰに結合する場合、それはオフ（または不活性な）状態となる。増殖因子のようなある特定の増殖促進刺激によりＲａｓがオンに切り替えられる場合、Ｒａｓタンパク質は、その結合ＧＤＰをＧＴＰに交換するように誘導され、オン（または活性）状態に変化する（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ，Ｂａｒｂａｃｉｄ Ｍ．ＲＡＳ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ３０ ｙｅａｒｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００３；３（６）：４５９－４６５）。活性状態への切り替えにより、Ｒａｓタンパク質は、種々の下流タンパク質と相互作用し、関連するシグナル伝達経路を活性化することができる（Ｂｅｒｎｄｔ Ｎ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＡＤ，Ｓｅｂｔｉ ＳＭ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１；１１（１１）：７７５－７９１）。Ｒａｓスーパーファミリーは、Ｒａｓ、Ｒａｌ、Ｒａｐ、Ｒｈｅｂ、Ｒａｄ、Ｒｉｔ、及びＭｉｒｏが含まれる、種々のサブファミリーを含む（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ Ｋ，Ｒｏｓｓｍａｎ ＫＬ，Ｄｅｒ ＣＪ．Ｔｈｅ Ｒａｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ａｔ ａ ｇｌａｎｃｅ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００５；１１８（Ｐｔ ５）：８４３－８４６）。ＨＲａｓ、ＮＲａｓ、及びＫＲａｓは、これらのタンパク質がヒト癌において最もよく見られる癌遺伝子であるため、Ｒａｓファミリーにおける最も良く研究されたタンパク質である（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ＪＰ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＲＡＳ：Ｒｅｃｅｎｔ ｓｕｃｃｅｓｓ ｗｉｔｈ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１９；１３９：５０３－５１１）。
ＫＲａｓは、ヒト癌において最も高頻度に変異している遺伝子の１つである。Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＣＯＳＭＩＣ）データベースのデータに基づいて、ＫＲａｓ変異は、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌などが含まれるヒト癌の約２０％に見出され得る（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ＪＰ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＲＡＳ：Ｒｅｃｅｎｔ ｓｕｃｃｅｓｓ ｗｉｔｈ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１９；１３９：５０３－５１１）。最もよく見られるＫＲａｓ変異は、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により刺激されるＫＲａｓのＧＴＰ加水分解活性を阻害することによりＧ１２及びＧ１３位に見出される（Ｗａｎｇ Ｗ，Ｆａｎｇ Ｇ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｊ．Ｒａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｉｒｅｃｔ Ｒａｓ ｂｉｎｄｉｎｇ－－ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｐａｔｈ ｆｏｒｗａｒｄ？．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１２；２２（１８）：５７６６－５７７６）。このことがＫＲａｓタンパク質の過剰活性化をもたらし、最終的にコントロール不能な細胞増殖及びがんを引き起こす。
種々のがんの中でも、膵臓癌は最もＫＲａｓ依存性のがん種と見なされる。ＫＲａｓ変異は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の９４．１％に見出される。ＫＲａｓのＧ１２Ｄ（４１％）及びＧ１２Ｖ（３４％）変異は、全てのＫＲａｓ変異ＰＤＡＣにおいて最も優勢な２つの変異である（Ｗａｔｅｒｓ ＡＭ，Ｄｅｒ ＣＪ．ＫＲＡＳ：Ｔｈｅ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｒｉｖｅｒ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１８；８（９）：ａ０３１４３５）。マウスモデルによりもたらされたインビボデータは、膵臓癌の進行及び維持がＫＲａｓ下流シグナル伝達の恒常的活性化に高度に依存することを証明する（Ｓｉｖｅｋｅ ＪＴ，Ｓｃｈｍｉｄ ＲＭ．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ－－ｉｔ’ｓ Ｋｒａｓ ａｎｄ Ｔｐ５３ ａｆｔｅｒ ａｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００５；７（５）：４０５－４０７）。このことは、変異型ＫＲａｓタンパク質が、膵臓癌及び同様にＫＲａｓ変異を伴う他のがんに対する非常に魅力的な薬物標的であることを示す。野生型ＫＲａｓタンパク質は、正常組織の機能においても重要な役割を果たし、野生型ＫＲａｓの機能は、成人の造血に必須であることが実証されているため（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ，Ｂａｒｂａｃｉｄ Ｍ．ＲＡＳ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ３０ ｙｅａｒｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００３；３（６）：４５９－４６５）、薬物分子候補が、がん細胞における変異型Ｋｒａｓタンパク質を選択的に阻害し、正常細胞におけるその野生型コンパニオンを温存することができることは非常に価値がある。
従って、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖ変異は、この変異を伴うがん及び他のがんに対する非常に魅力的な標的である。従って、Ｋｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＧ１２Ｖに選択的に結合し、その機能を阻害することができる低分子治療薬は、非常に有用である。
本出願のこのセクションにおける任意の参考文献の引用または同定は、参考文献が本出願の先行技術であることの容認と解釈されるものではない。
本明細書において、以下の式（Ｉ）：
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、及びプロドラッグが提供され、式中、置換基は本明細書において定義される通りである。
一実施形態では、化合物は、表１～表３から選択される。
一実施形態では、細胞におけるＫＲＡＳ変異タンパク質の活性またはＫＲＡＳ増幅を阻害するための方法であって、当該細胞を有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグと接触させることを含み、任意により、当該ＫＲＡＳ変異タンパク質が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異タンパク質である、当該方法が本明細書において提供される。
一実施形態では、がんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含み、任意により、当該がんが、ＫＲＡＳ変異、好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異により媒介される、当該方法が本明細書において提供される。
定義
本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳ遺伝子」は、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；ＲＲＡＳ２、及びそれらの変異体からなる群から選択される遺伝子を指す。
本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳタンパク質」は、ＫＲＡＳ遺伝子により発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを指す（Ｓｃｏｌｎｉｃｋ ＥＭ，Ｐａｐａｇｅｏｅｇｅ ＡＧ，Ｓｈｉｈ ＴＹ（１９７９），“Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｓｒｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｒａｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒｕｓｅｓ，” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．７６（５）：５３５５－５５５９、Ｋｒａｎｅｎｂｕｒｇ Ｏ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５） “Ｔｈｅ ＫＲＡＳ ｏｎｃｏｇｅｎｅ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ，” Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ（ＢＢＡ） － Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，１７５６ （２）：８１－２）。
本明細書で使用する場合、「Ｇ１２Ｄ変異」は、ＫＲＡＳタンパク質のＧドメインに位置する１２番目のアミノ酸残基のグリシンからアスパラギン酸への変異を指す。
本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ」または「Ｇ１２Ｄ」は、Ｇ１２Ｄ変異を有するＫＲＡＳタンパク質を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｇ１２Ｖ変異」は、ＫＲＡＳタンパク質のＧドメインに位置する１２番目のアミノ酸残基のグリシンからバリンへの変異を指す。
本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ」または「Ｇ１２Ｖ」は、Ｇ１２Ｖ変異を有するＫＲＡＳタンパク質を指す。
本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳ増幅」または「ＫＲＡＳ遺伝子増幅」は、一部のがん細胞におけるＫＲＡＳ遺伝子のコピー数を増加させる遺伝子変化を指す。これは、細胞増殖及び生存に関与するＫＲＡＳタンパク質のより高い発現及び活性をもたらし得る。ＫＲＡＳ増幅は、一部の種類のがん、例えば、肺癌、乳癌、食道癌、卵巣癌、及び精巣癌において見出される。
本発明ならびに本明細書及び添付の請求の範囲において使用する場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、複数形の参照及び単数形の指示物を含む。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、用語「約」及び「ほぼ」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する用量、量、または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態では、この文脈において使用される場合、用語「約」及び「ほぼ」は、特定の用量、量、または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを意図する。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、用語「約」及び「ほぼ」は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、特定の温度もしくは温度範囲、例えば、融解温度、脱水温度、脱溶媒和温度、もしくはガラス転移温度を表す特定の温度もしくは温度範囲；質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化；例えば、質量もしくは百分率に換算した溶媒もしくは含水量；またはピーク位置、例えば、ＩＲ分光法もしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置に関して使用される場合、その値または値の範囲が、当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得るが、依然としてその固体形態を説明することを示す。結晶形態及び非晶質固体を特徴付けるための技術としては、限定されるものではないが、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査型カロリメトリー（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）分光法及びラマン分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡検査、ホットステージ光学顕微鏡検査、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）検査、電子線結晶構造解析及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、ならびに溶解試験が挙げられる。ある特定の実施形態では、用語「約」及び「ほぼ」は、この文脈において使用される場合、数値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、幾つかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、±０．２°２θ（または±０．２度２θ）まで変動し得るが、依然として特定のＸＲＰＤピークを記載している。
「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、典型的には１～８個の炭素、または幾つかの実施形態では、１～６個、１～４個、もしくは２～６個の炭素原子を有する飽和、部分飽和、または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及び－ｎ－ヘキシルが挙げられ、一方で、飽和分枝鎖アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、－ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられる。アルキル基は、置換または非置換であり得る。本明細書に記載されるアルキル基が「置換された」といわれる場合、それらは、本明細書において開示される例示的な化合物及び実施形態において見出されるような任意の置換基または複数の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
「アルケニル」基は、２～１０個の炭素原子、典型的には２～８個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素である。代表的な直鎖及び分枝鎖（Ｃ２～Ｃ８）アルケニルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、－１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、－３－ヘキセニル、－１－ヘプテニル、－２－ヘプテニル、－３－ヘプテニル、－１－オクテニル、－２－オクテニル、－３－オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であってもよく、または別の不飽和基と共役していてもよい。アルケニル基は、非置換または置換であり得る。
「アルキニル」基は、少なくとも２個の炭素原子及び１個以上の炭素－炭素三重結合を含有する一価の炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは、任意に置換されており、直鎖状、分枝鎖状、または環状であり得る。アルキニルとしては、限定されるものではないが、２～２０個の炭素原子を有するラジカル（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）；２～１２個の炭素原子を有するラジカル（すなわち、Ｃ２～１２アルキニル）；２～８個の炭素原子を有するラジカル（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）；２～６個の炭素原子を有するラジカル（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）；及び２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有するラジカルが挙げられる。アルキニル部分の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」基は、１～３個のアルキル基で任意に置換されていてもよい単環または多重縮合環もしくは架橋環を有する３～１０個の炭素原子の飽和、部分飽和、または不飽和の環状アルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、または３～７の範囲である。２個以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、もしくは架橋シクロアルキル、またはそれらの組み合わせであり得る。かかるシクロアルキル基としては、一例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなど、または複数の環構造もしくは架橋環構造、例えば、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。かかる置換シクロアルキル基としては、一例として、シクロヘキサノールなどが挙げられる。
「架橋」二環系は、３、４、または５個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。本明細書で使用する場合、用語「架橋」は、分子の２つの異なる部分を連結する原子または原子鎖を指す。架橋により連結された２個の原子（通常は２個の第三級炭素原子であるがそうでない場合もある）は、「橋頭」と称される。架橋に加えて、２個の橋頭は、少なくとも２個の別個の原子または原子鎖により連結されている。架橋二環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２ ．３］ノニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２が挙げられる。例としては、限定されるものではないが、６－ジオキサトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。一実施形態では、架橋は、非置換または置換－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、または５である。一実施形態では、架橋は、－ＣＨ２－である。一実施形態では、架橋は、－（ＣＨ２）２－である。一実施形態では、架橋は、－（ＣＨ２）３－である。一実施形態では、架橋は、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である。「スピロ」二環系は、２個の環の間で単一の環原子（通常は第四級炭素原子）を共有する。
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。幾つかの実施形態では、アリール基は、６～１４個の炭素、他の例では、６～１２個または更には６～１０個の炭素原子を当該基の環部分に含有する。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換または非置換であり得る。語句「アリール基」は、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含有する基も包含する。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子のうちの１～４個が、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群のヘテロ原子と置き換えられている芳香族（ヘテロアリールとも称される）または非芳香族シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を含み、一方で他のかかる基は、３～５個、３～６個、または３～８個の環員を有する。ヘテロシクリルは、任意の環原子で（すなわち、複素環の任意の炭素原子またはヘテロ原子で）他の基にも結合していてもよい。ヘテロシクリル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、限定されるものではないが、二環式、三環式、及び四環式環が含まれる多重縮合環、ならびに架橋環またはスピロ環系を包含し得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）基を包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含むものが含まれる、縮合環種、例えば、１－及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びベンゾ［１，３］ジオキシリルを包含する。この語句は、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系、例えば、限定されるものではないが、キヌクリジルも包含する。ヘテロシクリル基の代表例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、３－オキソ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－オキソ－１－オキサ－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニルまたはイソインドリン－１－オニル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキシリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンズイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を包含しない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であってもよく、または２回以上置換されていてもよく、例えば、限定されるものではないが、以下で列挙されるものなどの様々な置換基で２、３、４、５、もしくは６位置換されているか、または二置換されているピリジルまたはモルホリニル基であり得る。
「ヘテロアリール」基は、複素環式芳香族環系に１～４個のヘテロ原子を環原子として有するアリール環系であり、ここで、残りの原子は炭素原子である。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～６個の環原子、他の例では、６～９個または更には６～１０個の原子を当該基の環部分に含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。非限定的な例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニルまたはイソインドリン－１－オニル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンズイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「スピロ環」は、隣接する環が単一の原子を介して結合している２個以上の環を指す。スピロ環内の個々の環は、同一であってもよく、または異なってもよい。スピロ環内の個々の環は、置換または非置換であり得、１組のスピロ環内で他の個々の環とは異なる置換基を有し得る。
「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルの基であり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記に定義される通りである。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキル及びシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、限定されるものではないが、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどが挙げられる。
「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリールの基であり、ここで、アルキル及びアリールは上記に定義される通りである。置換アラルキル基は、当該基のアルキル、アリール、またはアルキル及びアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、限定されるものではないが、ベンジル及びフェネチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４－エチル－インダニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリルの基であり、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記に定義される通りである。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキル及びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されるものではないが、４－エチルモルホリニル、４－プロピルモルホリニル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル、及びインドール－２－イルプロピルが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、１個以上のヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキル基である。
「アルコキシ」または「アルコキシル」基は、－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記に定義される通りである。
「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは上記に定義される通りである。
「アミノ」基は、式：－ＮＨ２の基である。
「アルキルアミノ」基は、式：－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）２の基であり、ここで、各アルキルは、独立して、上記に定義される通りである。
「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基である。
「アミノカルボニル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基であり、ここで、各Ｒ＃は、独立して、本明細書に記載される置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル基である。
「アシルアミノ」基は、式：－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）の基であり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記に定義される通りである。
「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）の基であり、ここで、各アルキル及びＲ＃は上記に定義されている。
「尿素」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃の基であり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上記に定義される通りである。
アルキル基を除く本明細書に記載される基が「置換された」といわれる場合、それらは、任意の適切な置換基または複数の置換基で置換されていてもよい。置換基の実例は、本明細書において開示される例示的な化合物及び実施形態において見出されるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環式または縮合多環式または非縮合多環式のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩（複数可）」は、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基が含まれる、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、限定されるものではないが、当該技術分野において周知のものが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照のこと。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、用語「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」は、化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、当該１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、約９０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、約９５重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、または約９７重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体を含む。化合物はキラル中心を有し得、ラセミ化合物、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、及びそれらの混合物として生じ得る。全てのかかる異性体形態が、それらの混合物を含め、本明細書において開示される実施形態の範囲内に包含される。
立体異性的に純粋な形態のかかる化合物の使用及びそれらの形態の混合物の使用は、本明細書において開示される実施形態により包含される。例えば、特定の化合物の等量または非等量の鏡像異性体を含む混合物が、本明細書において開示される方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、不斉合成され得るか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照のこと。
化合物は、Ｅ異性体及びＺ異性体またはそれらの混合物、ならびにシス異性体及びトランス異性体またはそれらの混合物を包含し得ることにも留意されたい。ある特定の実施形態では、化合物は、Ｅ異性体またはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、化合物は、Ｅ異性体及びＺ異性体の混合物である。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、「アトロプ異性体」は、単一の結合軸の周りの回転障害に起因して生じる立体異性体を指し、ここで、回転障壁は個々の回転異性体の単離を可能にするほど十分に高い。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中に存在するかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは以下の異性体形態を示し得、これらは互いに互変異性体と称される。
当業者により容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内である。
化合物は、１個以上の原子の位置に非天然比率の原子同位体を含有し得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、もしくは炭素１４（１４Ｃ）などで放射標識されていてもよく、または例えば、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）が同位体濃縮されていてもよい。本明細書で使用する場合、「同位体置換体」は、同位体濃縮された化合物である。用語「同位体濃縮された」は、原子であって、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する当該原子を指す。「同位体濃縮された」は、少なくとも１個の原子であって、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する、当該少なくとも１個の原子を含有する化合物も指し得る。用語「同位体組成」は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射標識された化合物及び同位体濃縮された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症の治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断用薬、例えば、インビボイメージング剤として有用である。本明細書に記載される化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書において提供される実施形態の範囲内に包含されることを意図する。幾つかの実施形態では、化合物の同位体置換体が提供され、例えば、当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物である。
本明細書で使用する場合、「処置する」は、障害、疾患、もしくは病態、または障害、疾患、もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上の全体的または部分的な緩和、あるいはそれらの症状の更なる進行または悪化の緩徐化または停止、あるいは障害、疾患、または病態それ自体の原因（複数可）の軽減または根絶を意味する。幾つかの実施形態では、「処置する」は、障害、疾患、もしくは病態の全体的もしくは部分的な緩和、またはそれらの症状の更なる進行もしくは悪化の緩徐化もしくは停止を意味する。別の実施形態では、「処置する」は、障害、疾患、もしくは病態、または病態に関連する症状の全体的もしくは部分的な緩和を意味し、ここで、当該病態は、ＫＲＡＳ、好ましくは、Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖの阻害により処置可能または予防可能である。
本明細書で使用する場合、「予防する」は、障害、疾患、もしくは病態の発症、再発、もしくは広がりを全体的もしくは部分的に遅延させ、及び／または防止する方法；対象が障害、疾患、もしくは病態にかかるのを防ぐ方法；または対象が障害、疾患、もしくは病態にかかるリスクを低減する方法を意味する。一実施形態では、病態は、ＫＲＡＳ、好ましくはＧ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖの阻害により処置可能または予防可能な病態である。
化合物と関連した用語「有効量」は、本明細書において開示される障害、疾患、もしくは病態、またはそれらの症状を処置または予防することができる量を意味する。
用語「対象」は、限定されるものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットのような動物が含まれる、動物を包含し、一実施形態では、哺乳動物を包含し、別の実施形態では、ヒトを包含する。
化合物
態様１：以下の式（Ｉ）：
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、及びプロドラッグであって、
式中、
環Ａは、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、
環Ｂは、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
Ｒ０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、３員～５員の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、チオール、またはチオエーテルであるか、あるいはＲ０基の１つ以上の対は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、非置換もしくは置換アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、３員～５員の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、チオール、またはチオエーテルであり、任意により、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいは任意により、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ４ａ及びＲ５は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ５及びＲ６ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ及びＲ７ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシル、非置換もしくは置換Ｃ１～４ハロゲン化アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３～５ハロゲン化シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４ハロゲン化アルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、またはアミノであり、
ｔは０または１であり、
ｕは１、２、３または４であり、
ｍ及びｑの各々は、独立して、０とそれぞれ環Ａ及びＢに関して許容される置換基の最大数との間の整数であり、
ｕが２、３、または４である場合、各Ｒ６ａは互いに独立しており、各Ｒ６ｂは互いに独立している、当該化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、及びプロドラッグが本明細書において提供される。
幾つかの実施形態では、ｍは、０～５の整数である。幾つかの実施形態では、ｍは、１～４の整数である。幾つかの実施形態では、ｍは、２～３の整数である。幾つかの実施形態では、ｍは、２または３の整数である。幾つかの実施形態では、ｑは、０～５の整数である。幾つかの実施形態では、ｑは、１～４の整数である。幾つかの実施形態では、ｑは、１～３の整数である。幾つかの実施形態では、ｑは、１または２の整数である。
一実施形態では、ｕが２、３、または４である場合、Ｒ６ａ及びＲ６ｂ基の２つは、環またはスピロ環を形成していてもよい。
態様２：
一実施形態では、環Ａは、１個以上の置換基で任意に置換されたアリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）である。一実施形態では、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、－ＣＮ、ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ）、－プロピレニル（例えば、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ）、－ＣＦ＝ＣＨ、アリール、ヘテロアリール、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ビニル、プロピレニル、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。一実施形態では、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、－ＣＮ、ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ）、－プロピレニル（例えば、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ）、－ＣＦ＝ＣＨ、アリール、ヘテロアリール、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ビニル、プロピレニル、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。
一実施形態では、環Ａは、１個以上の置換基で任意に置換された５～７員の単環式ヘテロアリールまたは８～１２員の二環式ヘテロアリール基である。幾つかの好ましい実施形態では、環Ａは、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、またはキナゾリニルである。一実施形態では、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、または－ＣＨ＝ＣＨ、－ＣＦ＝ＣＨ、－ＣＮ、ＯＨ、－ＮＨ２－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、アリール、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ビニル、プロピレニル、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。一実施形態では、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、または－ＣＨ＝ＣＨ、－ＣＦ＝ＣＨ、－ＣＮ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、アリール、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ビニル、プロピレニル、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。幾つかの好ましい実施形態では、環Ａは、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、またはキナゾリニルである。
一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ａは、
である。
態様３：
一実施形態では、環Ｂは、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の酸素を環員として含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素を環員として含む。
一実施形態では、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１または２または３個の窒素原子を環員として含む３～９員の複素環である。一実施形態では、環Ｂは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロピリジルであり、環Ｂは任意に置換されている。一実施形態では、環Ｂは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキシル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサスピロ［３．５］ノニル、またはオキサスピロ［３．４］オクチルであり、環Ｂは任意に置換されている。一実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルオキシで任意に置換されたアルキルで任意に置換されている。
一実施形態では、環Ｂは、１個以上の置換基で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１もしくは２もしくは３個の窒素原子を環員として含む３～９員複素環、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはテトラヒドロピリジニルである。一実施形態では、置換基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～８アルコキシ－Ｃ１～８アルキル－、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはオキソであるか、または２個の置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３～８員の不飽和もしくは飽和環を形成しており、当該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、アゼチジル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピロリジノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ピロリジル、１Ｈ－ピラゾリルであり、環Ｂは任意に置換されている。
一実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで任意に置換されたアルキルで任意に置換されている。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、アゼチジル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピロリジノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ピロリジル、１Ｈ－ピラゾリルであり、環Ｂは任意に置換されている。
一実施形態では、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアゼチジルであり、環Ｂは任意に置換されている。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
態様４：
一実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、置換もしくは非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、または置換もしくは非置換ベンゾ［ｄ］チアゾリルである。
一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ａは、
である。
態様５：
一実施形態では、環Ｂは、置換または非置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換アミノメチルシクロプロピル、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、置換または非置換オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
態様６：
一実施形態では、Ｘは、Ｎである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｒ８である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、またはＣ－ＣＦ３である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｃｌである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ－ＣＦ３である。
態様７：
グループ１：一実施形態では、ｔは０である。
グループ１．１：一実施形態では、ｕは１である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される。
グループ１．１．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．１．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．１．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換メチル、または非置換もしくは置換エチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、またはメチルアミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
一実施形態では、Ｒ６ａ１及びＲ６ｂ１は、それらが結合している原子と共に、非置換または置換ヘテロシクリルを形成している。一実施形態では、ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはジオキサニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは、オキセタニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．１．１．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．１．１．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換メチル、または非置換もしくは置換エチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、またはメチルアミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈまたはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２：一実施形態では、ｕは２である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルであるか、あるいは任意により、Ｒ３ａ及びＲ５は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ１及びＲ５は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ１及びＲ６ａ２は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ２及びＲ７ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成している。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ１．２．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．２．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．１．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．１．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．２：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．２．２．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．２．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
一実施形態では、Ｒ６ａ２及びＲ７ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成している。一実施形態では、Ｒ６ａ２及びＲ７ａは、それらが結合している原子と共に、非置換または置換Ｃ３～６シクロアルキルを形成しており、例えば、縮合シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成している。一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．２．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．２．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．３：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｆである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．２．３．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．３．４．３：一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．４：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｃｌである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．２．４．２：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．４．２．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．４．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．４．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．２．５：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－ＣＦ３である。
グループ１．２．５．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．２．５．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．３：一実施形態では、ｕは３である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ１．３．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．３．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．３．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ヒドロキシルメチル、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．３．１．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．３．１．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．３．４：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｃｌである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．３．４．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．３．４．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．３．４．７：一実施形態では、環Ａは、
である。
グループ１．３．４．７．３：一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．３．４．７．６：一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ１．４：一実施形態では、ｕは４である。一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ１．４．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ１．４．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ１．４．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
態様８：
グループ２：一実施形態では、ｔは１である。
グループ２．１：一実施形態では、ｕは１である。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ２．１．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．１．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．１．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２：一実施形態では、ｕは２である。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ２．２．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．２．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ヒドロキシルメチル、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．１．１．３：一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．１．２：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．１．２．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．２：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｈである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．２．２．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．２．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．２．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．２．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．４：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｃｌである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
グループ２．２．４．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．４．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．４．６．３：一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．２．５：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－ＣＦ３である。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
グループ２．２．５．６：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．２．５．６．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．３：一実施形態では、ｕは３である。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ２．３．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．３．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．３．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．３．２：一実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｈである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．３．２．４：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．３．２．４．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
グループ２．４：一実施形態では、ｕは４である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）：
を有する化合物である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
一実施形態では、環Ｂは、
であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである。
グループ２．４．１：一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
一実施形態では、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
グループ２．４．１．１：一実施形態では、環Ａは、
である。
一実施形態では、環Ｂは、
である。
グループ２．４．１．１．１：一実施形態では、環Ｂは、
である。一実施形態では、環Ｂは、
である。
一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換もしくは置換アミノ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、アミノにより任意に置換されたメチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルアミノ、またはメチルである。
一実施形態では、化合物は、
である。
態様９：一実施形態では、化合物は、表２及び表３から選択される。
態様１０：幾つかの実施形態では、本明細書において提供される化合物は、以下の式：
のうちの１つ、ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、及びプロドラッグを有し、
式中、
環Ｃは、非置換もしくは置換Ｃ３～６シクロアルキル、または３員～６員の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
ｕ及びｖの各々は、独立して、整数であり、
ｕ及びｖの合計は、１、２、３、または４である。
態様１１：幾つかの実施形態では、本明細書において提供される化合物は、以下の式：
のうちの１つ、ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、及びプロドラッグを有し、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－Ｒ９、Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０、またはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ９は、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、または非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、または３員～５員の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
ＲＹは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、または非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルアミノである。
一実施形態では、Ｙは、Ｏである。一実施形態では、Ｙは、Ｎである。一実施形態では、Ｙは、ＣＨ２である。
態様１２：以下の表から選択される化合物が本明細書において提供される。
態様１３：一実施形態では、有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
態様１４：一実施形態では、細胞におけるＫＲＡＳ変異タンパク質の活性を阻害するための方法であって、当該細胞を有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグと接触させることを含み、任意により、当該ＫＲＡＳ変異タンパク質が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異タンパク質である、当該方法が本明細書において提供される。一実施形態では、細胞におけるＫＲＡＳ増幅の活性を阻害するための方法であって、当該細胞を有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグと接触させることを含み、任意により、当該ＫＲＡＳ変異タンパク質が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異タンパク質である、当該方法が本明細書において提供される。
態様１５：一実施形態では、がんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含み、任意により、当該がんが、ＫＲＡＳ変異、好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異により媒介される、当該方法が本明細書において提供される。本明細書において、がんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書において提供される化合物を投与することを含む、当該方法が提供される。
態様１６：本明細書において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖの活性を調節する方法であって、当該細胞を有効量の本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、当該方法が提供される。
態様１７：本明細書において、がんを処置するためのキットであって、（ａ）本明細書において提供される化合物を含む医薬組成物；ならびに（ｂ）個体におけるがんを処置するために、本明細書において提供されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与するための使用説明書を含む、当該キットが提供される。
本発明の実施形態は、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによってより完全に理解され得、これらは非限定的な実施形態を例示することを意図する。
化合物を製造する方法
化合物は、従来の有機合成及び市販の出発材料を使用して製造され得る。例えば、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるスキーム１～２及び本明細書に記載される実施例において概説されるように調製され得る。当業者は、目的の生成物に到達するために、例示的なスキーム及び実施例に記載される手順を改変する方法を知っているであろうことに留意されたい。ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、一般的な保護基が使用され得る。典型的な保護基は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，２００７、及びその中で引用される参考文献に記載されている。
スキーム１
幾つかの実施形態では、スキーム１に示すように、式（Ｉ）として定義される化合物を調製するための方法が本明細書において提供される。ハロゲン置換化合物１－１（Ｘ２及びＸ４はハロゲンであり、Ｘ１はＯＨまたはＣｌであり、Ｘ３はメチルチオリルであり得る）は、置換条件（例えば、Ｘ１がＯＨである場合、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；Ｘ１がＣｌである場合、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ）下で化合物１－２に変換され、次いで、化合物１－２は、置換条件（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ）下で化合物１－３に変換され、次いで、化合物１－３は、酸化条件下（ＬＧがメチルスルホニルまたはメチルスルフィニルである場合、ｍ－ＣＰＢＡ酸化）で化合物１－４に変換され、次いで、化合物１－４は、化合物１－５に変換され、続いて、置換またはカップリング反応（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ）が行われ、更に化合物１－５は、化合物１－６（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、金属（例えば、Ｚｎ）、トリブチルスズなどであり得る）を得るために、鈴木、根岸、またはスティルカップリングなどの金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリングでは、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、１，４－ジオキサン、水）を受け、次いで、保護基を有する化合物１－６は、式（Ｉ）として定義される化合物を得るために、最後に脱保護される（例えば、ＰＧ１及びＰＧ２がＢｏｃ基を含有する場合、Ｂｏｃ基を脱保護するためのＴＦＡ及びＤＣＭ；ＰＧ１及びＰＧ２がＴＩＰＳ基を含有する場合、ＴＩＰＳ基を脱保護するためのＣｓＦ及びＤＭＦ）。
スキーム２
幾つかの実施形態では、スキーム２に示すように、式（Ｉ）として定義される化合物を調製するための方法が本明細書において提供される。ハロゲン置換化合物２－１（Ｘ２及びＸ４はハロゲンであり、Ｘ１はＯＨまたはＣｌであり、Ｘ３はメチルチオリルであり得る）は、置換条件（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ）下で化合物２－２に変換され、次いで、化合物２－２は、置換条件（例えば、Ｘ１がＯＨである場合、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；Ｘ１がＣｌである場合、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ）下で化合物２－３に変換され、次いで、化合物２－３は、酸化条件下（ＬＧがメチルスルホニルまたはメチルスルフィニルである場合、ｍ－ＣＰＢＡ酸化）で化合物２－４に変換され、次いで、化合物２－４は、化合物２－５に変換され、続いて、置換またはカップリング反応（例えば、ＮａＨ、ＴＨＦ）が行われ、更に化合物２－５は、化合物２－６（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、金属（例えば、Ｚｎ）、トリブチルスズなどであり得る）を得るために、鈴木、根岸、またはスティルカップリングなどの金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリングでは、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、１，４－ジオキサン、水）を受け、次いで、保護基を有する化合物２－６は、式（Ｉ）として定義される化合物を得るために、最後に脱保護される（例えば、ＰＧ１及びＰＧ２がＢｏｃ基を含有する場合、Ｂｏｃ基を脱保護するためのＴＦＡ及びＤＣＭ；ＰＧ１及びＰＧ２がＴＩＰＳ基を含有する場合、ＴＩＰＳ基を脱保護するためのＣｓＦ及びＤＭＦ）。
本発明の実施形態は、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによってより完全に理解され得、これらは非限定的な実施形態を例示することを意図する。
以下の実施例は、単に例示することを意図したものであり、如何様にも限定するものとみなされるべきではない。特に明記しない限り、以下に記載される実施例における実験方法は、従来の方法である。特に明記しない限り、全ての試薬及び材料は市販されている。用いられる全ての溶媒及び化学物質は、分析グレードまたは化学的純度のものである。溶媒は全て使用前に再蒸留される。無水溶媒は、全て標準的方法または参考文献の方法により調製される。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲル（１００～２００メッシュ）及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用のシリカゲル（ＧＦ２５４）は、中国のＴｓｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．またはＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されている。特に明記しない限り、全て石油エーテル（６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶出し、ヨウ素またはモリブドリン酸のエタノール中溶液により可視化した。特に明記しない限り、全ての抽出用溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。
特に明記しない限り、以下に記載される反応は、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または乾燥管を用いて無水溶媒中で実行し、反応フラスコには、シリンジにより基質及び試薬を導入するために、ゴムセプタムを取り付け、ガラス器具は、オーブン乾燥及び／または加熱乾燥させた。
特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）もしくはＳｅｐＰａｋシリカカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施したか、または充填済みのシリカゲルカートリッジを使用してＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムで実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として用いて、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６－ＤＭＳＯ、ｄ６－アセトン、または（ＣＤ３）２ＣＯ、及び参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６－ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６－アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を使用して取得した。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、示される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
ＬＣ／ＭＳデータは、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで検出するダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、ならびにイオントラップ（ＥＳＩ源）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００，１２００ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｉｏｎ Ｔｒａｐ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＬＣ－ＭＳＤ Ｔｒａｐ）を使用することにより記録した。試薬を除く全ての化合物名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標） １９．１により生成した。
以下の実施例において以下の略語が使用される。
化合物合成
実施例１：２－アミノ－７－フルオロ－４－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
ステップ１：（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール
（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）中に入れ、ＬＣ－ＭＳが全ての出発材料が消費されたことを示すまで混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥで希釈し、次いで、濾過して、標記化合物（２．２ｇ）として固体を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １０２．２。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－オール（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ならびにＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、次いで、これをシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１により溶出する）で精製して、標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．２。
ステップ３：（Ｓ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
ＴＨＦ中の（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１により溶出する）で精製して、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．２。
ステップ４：（８ａＳ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルチオ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（３２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、７０％）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ）で３回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（４８０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．２。
ステップ５：（Ｓ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（９９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、（８ａＳ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１により溶出する）で精製して、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．４。
ステップ６：（３－シアノ－７－フルオロ－４－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びジオキサン／水（５ｍＬ、９／１）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１により溶出する）で精製して、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９３．４。
ステップ７：２－アミノ－７－フルオロ－４－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
ジオキサン（２ｍＬ）中の（３－シアノ－７－フルオロ－４－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を１度に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（５４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ），７．１０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１－６．６３（ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．２１ （ｍ， １Ｈ），４．６３－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－３．９６（ｍ， ４Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｍ， ２Ｈ），３．１６－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ），２．０８－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５－１．６４（ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９３．４。
実施例２：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）ナフタレン－２－オール
実施例２を実施例１に記載されたのと同様の手順により調製して、標記生成物（３．１７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．８７ （ｍ， １Ｈ），７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０２ （ｍ， １Ｈ），６．６８－６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８－５．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５６ （ｍ， １Ｈ），４．１２－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８－３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８２ （ｍ， ２Ｈ），３．１１－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．１６ （ｍ， ２Ｈ），２．１５－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９７（ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ），１．８０－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７．６。
実施例３：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’、２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）ナフタレン－２－オール
実施例３を実施例１に記載されたのと同様の手順により調製して、標記生成物（０．７８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ，１Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， １Ｈ），７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１－７．０１（ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ，１Ｈ）， ５．６３－５．４０ （ｍ， １Ｈ），４．６５－４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－４．１０（ｍ， ３Ｈ）， ４．０３－３．９３ （ｍ， １Ｈ），３．８８－３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０－２．１０（ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， ４Ｈ），１．９４－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．６。
実施例４：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－２，２，８－トリフルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）ナフタレン－２－オール
３－（メチルアミノ）プロパン－１－オールを（Ｓ）－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メタノールと置き換えることによって、実施例１に記載されたのと同様の手順により実施例４を調製して、標記生成物（２．２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９２ （ｍ， １Ｈ），７．５３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０２ （ｍ， １Ｈ），６．８３－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８－５．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０－３．８９ （ｍ， ８Ｈ），３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８２ （ｍ， １Ｈ），１．８０－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３．３。
実施例５：２－アミノ－７－フルオロ－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’、２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８ａ，９，１０，１１－テトラヒドロ－８Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリンを、（Ｒ）－９－ブロモ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’、２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリンと置き換えることによって、実施例１に記載されたのと同様の手順により実施例５を調製して、標記生成物（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０－８．０３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．１５ （ｍ， １Ｈ），７．１５－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．６２（ｍ， １Ｈ）， ５．４１－５．２０ （ｍ， １Ｈ），４．４８－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－３．９９（ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ），３．７３－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１０（ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ，１Ｈ）， ２．２３－１．９４ （ｍ， ６Ｈ），１．９３－１．７４ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０７．１。
実施例６：５－エチニル－６－フルオロ－４－（１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：７－ブロモ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（２－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、５３６ｍｇ、１３．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、７－ブロモ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、７．５ｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～０％：１００％により溶出する）により精製して、標記化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．２。
ステップ２：２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（メチルチオ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
ＤＣＭ／ＤＭＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（２－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカクロマトグラフィーカラム（２０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～６５％：３５％により溶出する）により精製して、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２。
ステップ３：２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（メチルチオ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（６２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。ｍ－ＣＰＢＡ（３０９ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを直接使用した。（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（７４４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れ、ＬｉＨＭＤＳ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、上記の粗生成物を添加した。混合物を０℃から室温になるまで撹拌し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０％：２０％により溶出する）により精製して、標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．３。
ステップ４：１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
ジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（３０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン・ジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（４ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～０％：１００％、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０％：１０％により溶出する）により精製して、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１５．７。
ステップ５：２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（８０ｍｇ、粗生成物）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９．５。
ステップ６：５－エチニル－６－フルオロ－４－（１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ナフタレン－２－オール
２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリド［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１４（ｂｒ， １Ｈ）， ７．９６－７．９２ （ｍ， １Ｈ），７．４４－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１３－６．９６ （ｍ， １Ｈ），６．６９－６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６－５．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．９５－４．６５ （ｍ， １Ｈ），４．３８－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．８７ （ｍ， ３Ｈ），３．１３－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．００（ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８０ （ｍ， １Ｈ），２．３４－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．４９（ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．５。
実施例７：２－アミノ－４－（（１３ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
ステップ１：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－オール（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を滴加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～７０％：３０％により溶出する）により精製して、標記化合物（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．０。
ステップ２：（Ｒ）－２－（１－（７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール
７－ブロモ－４，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（３３７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温まで１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～０％：１００％により溶出する）により精製して、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．１。
ステップ３：（Ｒ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（メチルチオ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
（Ｒ）－２－（１－（７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃から室温になるまで撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～０％：１００％により溶出する）により精製して、標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．７。
ステップ４：（Ｒ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（メチルチオ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（２５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７０％）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、混合物Ａを得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（６１７ｍｇ、３．３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、上記の混合物Ａに添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０％：１０％により溶出する）により精製して、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．３。
ステップ５：（４－（（１３ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－３－シアノ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｒ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、（３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０％：１０％により溶出する）により精製して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１及びＥｔＯＡｃ）により更に精製して、標記化合物（２５ｍｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４１．５。
ステップ６：２－アミノ－４－（（１３ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
（４－（（１３ａＲ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：５，６］［１，５］オキサゾシノ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－３－シアノ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ）／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、目的生成物（０．９９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６－７．０５ （ｍ， ２Ｈ），５．３６－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－５．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１３ （ｍ， ２Ｈ），４．１０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．６７（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－２．９８ （ｍ， ３Ｈ），２．８４－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１０（ｍ， ６Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４１．５。
実施例８：３－クロロ－５－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（２－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
２－（ピペリジン－２－イル）エタン－１－オール（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記生成物（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１。
ステップ２：２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（２－（ピペリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２４０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６６．４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４９０．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で１時間撹拌した。追加分のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、標記生成物（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．１。
ステップ３：２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中溶液に、３－クロロ過安息香酸（４４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを混合物１として室温で２時間撹拌した。一方で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１０１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、これを混合物２として室温で２時間撹拌した。次いで、混合物２を室温で混合物１に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記生成物（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２。
ステップ４：３－クロロ－５－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（７３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１０１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０．４ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１．７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８９－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ），６．６０ － ６．３６ （ｍ，１Ｈ）， ５．４０ － ５．２６（ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ －４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－ ４．１６ （ｍ， ３Ｈ），４．１３ － ４．０１ （ｍ，１Ｈ）， ３．１８ － ３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ －１．５６ （ｍ， １６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．２。
実施例９：３－クロロ－５－（（Ｓ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（２１０ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１。
ステップ３：（Ｓ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、生成物（１０４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．０。
ステップ４：（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を更に精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．３。
ステップ５：（Ｓ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＬｉＨＭＤＳ（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、生成物（９２ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．５。
ステップ６：３－クロロ－５－（（Ｓ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｓ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１２．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９２－ ６．８３ （ｍ， １Ｈ），６．５８ － ６．４０ （ｍ，１Ｈ）， ５．５２ － ５．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．７７ －４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－ ３．８５ （ｍ， ６Ｈ），３．５２ － ３．４０ （ｍ，１Ｈ）， ３．２０ － ３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ －１．７５ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．４。
実施例１０：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：（Ｓ）－７－フルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
（Ｓ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８８．８。
ステップ２：（Ｓ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－７－フルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２．５。
ステップ３：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）ナフタレン－２－オール
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、次いで、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２－ ７．７２ （ｍ， １Ｈ），７．４１ － ７．０９ （ｍ，３Ｈ）， ５．４９ － ５．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．７９ －４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－ ３．８７ （ｍ， ６Ｈ），３．６２ － ３．３３ （ｍ，５Ｈ）， ２．５３ － １．７８（ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．４。
実施例１１：３－クロロ－５－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｒ）－２－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール塩酸塩（１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（２６２ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．１。
ステップ３：（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（２６２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、生成物（２１０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．８。
ステップ４：（１２ａＲ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．１。
ステップ５：（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（１２ａＲ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．６２ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、生成物（２２３ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．２。
ステップ６：３－クロロ－５－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９３－ ６．８１ （ｍ， １Ｈ），６．６０ － ６．３６ （ｍ，１Ｈ）， ５．５０ － ５．２７（ｍ， １Ｈ）， ４．６５ －４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－ ４．２４ （ｍ， ４Ｈ），４．０９ － ３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．８５ － ３．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．１９ －３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－ １．８２ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．３。
実施例１２：３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－８－イル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，３，１１，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザシクロペンタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製して、次いで、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１．５ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７０－ ６．５０ （ｍ， ２Ｈ），５．４４ － ５．２５ （ｍ，１Ｈ）， ４．６６ － ４．２４（ｍ， ５Ｈ）， ４．１０ －３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１３－ ３．０１ （ｍ， １Ｈ），２．５４ － ２．００ （ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１．５。
実施例１３：３－クロロ－５－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（２７６ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１。
ステップ３：（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、生成物（１５４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．０。
ステップ４：（１１ａＲ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．３。
ステップ５：（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（１１ａＲ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（０．４７ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１４９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、生成物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．５。
ステップ６：３－クロロ－５－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１２．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９０－ ６．８３ （ｍ， １Ｈ），６．５６ － ６．４０ （ｍ，１Ｈ）， ５．４３ － ５．２１（ｍ， １Ｈ）， ４．７６ －４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－ ４．０９ （ｍ， ４Ｈ），４．０３ － ３．８５ （ｍ，２Ｈ）， ３．２７ － ３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ －１．８０ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．４。
実施例１４：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：（Ｒ）－７－フルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８８．８。
ステップ２：（Ｒ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－７－フルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２．５。
ステップ３：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）ナフタレン－２－オール
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１８．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３－ ７．７２ （ｍ， １Ｈ），７．４１ － ７．１２ （ｍ，３Ｈ）， ５．４９ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ４．７９ －４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－ ３．８８ （ｍ， ６Ｈ），３．６５ － ３．４１ （ｍ，５Ｈ）， ３．２３ － ３．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．５３ －１．７８ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．６。
実施例１５：３－クロロ－５－（（Ｓ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：（Ｓ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（ピペリジン－２－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメタノール（８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．１。
ステップ２：（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（メチルチオ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）－５－（ピペリジン－２－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：３）により精製して、目的の生成物（１８４ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．１。
ステップ３：（５ａＳ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（メチルスルフィニル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（メチルチオ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（１８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ４：（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（５ａＳ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（メチルスルフィニル）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．５４ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、生成物（９６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．３。
ステップ５：３－クロロ－５－（（Ｓ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１０．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９１－ ６．８４ （ｍ， １Ｈ），６．５３ － ６．４２ （ｍ，１Ｈ）， ５．４９ － ５．２２（ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ －４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－ ４．２０ （ｍ， ２Ｈ），４．０２ － ３．８５ （ｍ，１Ｈ）， ３．５６ － ３．３３（ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ －３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－ １．５１ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．４。
実施例１６：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：（Ｓ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｓ）－２－クロロ－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（９５ｍｇ）を得た。
ステップ２：（Ｓ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４６．１。
ステップ３：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３８．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０－ ７．７７ （ｍ， １Ｈ），７．３７ － ７．１３ （ｍ，３Ｈ）， ５．４８ － ５．２７（ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ －４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－ ４．２６ （ｍ， ２Ｈ），４．０５ － ３．８９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５８ － ３．３５（ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ －３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－ １．５５ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０２．５。
実施例１７：３－クロロ－５－（１，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール
４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃から室温まで１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、標記生成物（１５６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．０。
ステップ２：８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－１－オール
１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を留去した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、標記生成物（２２７ｍｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．０。
ステップ３：８－クロロ－１，７－ジフルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
８－クロロ－７－フルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－１－オール（２２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１５９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を留去した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、標記生成物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．０。
ステップ４：８－クロロ－１，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
８－クロロ－１，７－ジフルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を混合物１として室温で１時間撹拌した。一方で、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを混合物２として室温で１時間撹拌した。次いで、混合物１に混合物２を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を留去した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記生成物（２３ｍｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．１。
ステップ５：３－クロロ－５－（１，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（１，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９１－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ），６．５５ － ６．４１ （ｍ，１Ｈ）， ５．４５ － ５．０６（ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ －４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－ ３．９８ （ｍ， ６Ｈ），３．４９ － ３．３３ （ｍ，３Ｈ）， ３．１３ － ３．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．５０ －１．８９ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．１。
実施例１８：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｒ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）メタノール
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇの粗生成物）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－アゼチジン－２－イルメタノール（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（９０ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．２。
ステップ３：（Ｒ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）メタノール（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．１。
ステップ４：（１０ａＲ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｒ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５：（Ｒ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（１０ａＲ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．２６ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、標記生成物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．１。
ステップ６：（Ｒ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｒ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７４．２。
ステップ７：（Ｒ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．３。
ステップ８：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（６．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９６－ ７．７３ （ｍ， １Ｈ），７．５０ － ７．１０ （ｍ，３Ｈ）， ５．４５ － ５．２６（ｍ， １Ｈ）， ５．２３ －５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－ ４．６２ （ｍ， １Ｈ），４．５７ － ４．２６ （ｍ，５Ｈ）， ３．６１ － ３．３５（ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ －３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－ １．８５ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．１。
実施例１９：４－（（２Ｒ，１１ａＳ）－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール
ステップ１：（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メタノール
ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メタノール塩酸塩（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１により溶出する）により精製して、標記生成物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１．１
ステップ２：（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メタノール（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水によりクエンチした。得られた混合物を留去し、粗生成物をシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／９により溶出する）により精製して、標記生成物（１２０ｍｇ）を得た。（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．２。
ステップ３：（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、得られた混合物を次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１。
ステップ４：（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（前のステップからの２０ｍＬの混合物）を添加した。完了後、得られた混合物を濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１により溶出する）により更に精製して、標記生成物（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．１。
ステップ５：（２Ｒ，１１ａＳ）－２，７－ジフルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，１１ａＳ）－８－クロロ－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３０ｍｇ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１により溶出する）により精製して、標記生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０６．１
ステップ６：（２Ｒ，１１ａＳ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，１１ａＳ）－２，７－ジフルオロ－８－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、次のステップに直接に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３２．４。
ステップ７：４－（（２Ｒ，１１ａＳ）－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール
ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ）（２ｍＬ）中の（２Ｒ，１１ａＳ）－８－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２，７－ジフルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１０ｍｇの粗生成物）の混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、得られた混合物を留去し、残留物をＤＩＰＥＡでｐＨ＝９に調整した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記生成物（１．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１４（ｓ， １ Ｈ）， ８．００－ ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１（ｍ， １ Ｈ）， ７．３７（ｓ， １ Ｈ）， ７．２０－ ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．１９（ｍ， ２ Ｈ）， ４．７８－ ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ３．９５（ｍ， ７ Ｈ）， ３．３１－ ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ － １．６４（ｍ， ７ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０６．３。
実施例２０：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）メタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－アゼチジン－２－イルメタノール（６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（１３５ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．０。
ステップ３：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）メタノール（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．１。
ステップ４：（１０ａＳ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の（１０ａＳ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．３９ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１２７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、標記生成物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２。
ステップ６：（Ｓ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７４．６。
ステップ７：（Ｓ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．０。
ステップ８：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（０．９２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２－ ７．７３ （ｍ， １Ｈ），７．３７ － ７．１１ （ｍ，３Ｈ）， ５．４４ － ５．２６（ｍ， １Ｈ）， ５．２０ －５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－ ４．２５ （ｍ， ６Ｈ），３．４９ － ３．３４ （ｍ，４Ｈ）， ３．１９ － ３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．６９ －１．８５ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．４。
実施例２１：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（Ｓ）－２－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（２１６ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．２。
ステップ３：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｓ）－２－（１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（２１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．１。
ステップ４：（１１ａＳ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（１１ａＳ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．６０ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、標記生成物（６４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．３。
ステップ６：（Ｓ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８８．１。
ステップ７：（Ｓ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２．４。
ステップ８：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（６．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．９１ －７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－ ７．１４ （ｍ， ３Ｈ），５．４５ － ５．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．５４ － ４．２４（ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ －３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９－ ３．０４ （ｍ， １Ｈ），２．７３ － １．８５ （ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．３。
実施例２２：３－クロロ－５－（（Ｓ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）により精製して、標記生成物（１０．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９２－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ），６．５８ － ６．３９ （ｍ，１Ｈ）， ５．４８ － ５．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．５６ －４．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０－ ３．３２ （ｍ， ３Ｈ），３．１５ － ３．０１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７５ － １．８４（ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．４。
実施例２３：３－クロロ－５－（（Ｒ）－６－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，１０，１１，１１ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－９－オキサ－２ａ，３，５，８－テトラアザシクロブタ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）酢酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ３ＯＨで０℃にてクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）により精製して、目的の生成物（２２５ｍｇ）を得た。
ステップ２：（Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
（Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オールを、（Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オールと置き換えることによって、実施例２１／実施例２２に記載されたのと同様の手順により実施例２３を調製して、標記生成物（８．７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９３－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ），６．５９ － ６．３９ （ｍ，１Ｈ）， ５．４８ － ５．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．５６ －４．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２－ ３．３３ （ｍ， ３Ｈ），３．２０ － ３．０５ （ｍ，１Ｈ）， ２．７５ － １．８０（ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．５。
実施例２４：３－クロロ－５－（（１１ａＳ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１－メチル－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、上記の混合物に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を滴加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、上記の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌させた。反応物を室温に自然昇温させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、３Ｍ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１～２：１）により精製して、目的の生成物（９４０ｍｇ）を得た。
ステップ３：１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（５．０ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：１－（（Ｓ）－１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４，５，７－トリクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：２）により精製して、目的の生成物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋１］＋ ３７７．１。
ステップ５：（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－１１－メチル－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－（（Ｓ）－１－（５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（６３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．１。
ステップ６：（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－１１－メチル－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－１１－メチル－５－（メチルチオ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ７：（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１－メチル－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－１１－メチル－５－（メチルスルフィニル）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（１．６７ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（５３１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、目的の生成物（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．２。
ステップ８：３－クロロ－５－（（１１ａＳ）－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１－メチル－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（１１ａＳ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１－メチル－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－１０－オキサ－３ａ，４，６，９－テトラアザナフト［１，８－ｅｆ］アズレン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（２５．３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９０－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７－ ６．４１ （ｍ， １Ｈ），５．４７ － ５．２６ （ｍ，１Ｈ）， ４．４７ － ４．２３（ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ －３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４－ ３．２４ （ｍ， ３Ｈ），３．１３ － ３．０２ （ｍ，１Ｈ）， ２．４１ － １．８０（ｍ， １０Ｈ）， １．６０ －１．４８ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．３。
実施例２５：３－クロロ－５－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：５－（アゼパン－２－イルメトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアゼパン－２－イルメタノール（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．９。
ステップ２：２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－（アゼパン－２－イルメトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：３）により精製して、目的の生成物（２４３ミリグラム）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．２。
ステップ３：２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（２４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ４：２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（０．６８ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）により精製して、生成物を白色固体（２４０ｍｇ）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．３。
ステップ５：３－クロロ－５－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、８９％）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２４．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９０－ ６．８５ （ｍ， １Ｈ），６．５７ － ６．４１ （ｍ，１Ｈ）， ５．４１ － ５．２１（ｍ， １Ｈ）， ５．１４ －５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－ ４．５５ （ｍ， １Ｈ），４．５０ － ４．４０ （ｍ，１Ｈ）， ４．３２ － ４．０８（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ －３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－ ２．９７ （ｍ， １Ｈ），２．４０ － １．５６ （ｍ，１３Ｈ）， １．４２ － １．２６（ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．５。
実施例２６：５－エチニル－６－フルオロ－４－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
ステップ１：１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、標記生成物（１００ｍｇ）を得た。
ステップ２：２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン
１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６０．５。
ステップ３：５－エチニル－６－フルオロ－４－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３－テトラアザナフト［１，８－ａｂ］ヘプタレン（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＩＥＡで塩基性化し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３２．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６－ ７．８０ （ｍ， １Ｈ），７．３６ － ７．１２ （ｍ，３Ｈ）， ５．４１ － ５．２２（ｍ， １Ｈ）， ５．１８ －５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－ ４．６０ （ｍ， １Ｈ），４．５４ － ４．４４ （ｍ，１Ｈ）， ４．２８ － ４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ －４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－ ３．３２ （ｍ， ２Ｈ），３．２９ － ３．１９ （ｍ，３Ｈ）， ３．１０ － ２．９８（ｍ， １Ｈ）， ２．４５ －１．３２ （ｍ， １４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．５。
実施例２７：２－アミノ－４－（（Ｓ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
ステップ１：（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール
ＨＣｌ（４Ｍ）／ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（１．１ｇ、粗生成物）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １０２．２。
ステップ２：（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール
７－ブロモ－４，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン（８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８６３ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～５０％：５０％により溶出する）により精製して、標記化合物（７３５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．１。
ステップ３：（Ｓ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（メチルチオ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７３５ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％：０％～０％：１００％により溶出する）により精製して、標記化合物（４８６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．１。
ステップ４：（Ｓ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン
（Ｓ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（メチルチオ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（４８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れた。ｍ－ＣＰＢＡ（２３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（５７５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れた。ＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物を上記のＤＣＭ溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０パーセント：１０パーセントにより溶出する）により精製して、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．１。
ステップ５：２－アミノ－４－（（Ｓ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
Ｋ３ＰＯ４（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏＬ）、ジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）、（Ｓ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン（２３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、（３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１４６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーカラム（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０％：１０％により溶出する）により精製して、粗生成物を得、これをＨＣｌ（４Ｍ）／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標記化合物（１６．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１１ （ｍ， ２Ｈ），５．３７－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．１７ （ｍ， １Ｈ），４．１３－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．７５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－２．９９ （ｍ， ３Ｈ），２．８６－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－１．６６（ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７．３。
実施例２８：２－アミノ－４－（（２Ｒ，１２ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチル－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）メタノールと置き換えることによって、実施例２７に記載されたのと同様の手順により実施例２８を調製して、標記生成物（１４．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２８－７．１２ （ｍ， ２Ｈ），５．３３－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．１８ （ｍ， ２Ｈ），４．１４－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．１２－２．９７ （ｍ， ３Ｈ），２．８５－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－１．６９（ｍ， ８Ｈ）， １．１３－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４１．３。
実施例２９：２－アミノ－４－（（２Ｒ，１２ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシ－２，３，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－９－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オールと置き換えることによって、実施例２７に記載されたのと同様の手順により実施例２９を調製して、標記生成物（５．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２８－７．０７ （ｍ， ２Ｈ），５．３５－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．４７－３．９５ （ｍ， ６Ｈ），３．７８－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－２．９８（ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， １Ｈ），２．４５－１．４７ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．３。
実施例３０：（８ａＳ）－５－（２－アミノ－３－シアノ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－６－クロロ－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－１０－カルボニトリル
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを、（２Ｓ）－４－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと置き換えることによって、実施例２７に記載されたのと同様の手順により実施例３０を調製して、標記生成物（５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．０９ （ｓ，２Ｈ）， ７．２５ －７．１１ （ｍ， ２Ｈ），５．３５ －５．１５ （ｍ， １Ｈ），５．１０－４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－３．９３ （ｍ， ３Ｈ），３．５８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．１１－２．９８ （ｍ， ２Ｈ），２．９０－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．９７（ｍ， ５Ｈ）， １．９１－１．７４ （ｍ， ４Ｈ），１．２９－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６６．４。
実施例３１：２－アミノ－４－（（８ａＳ，１０Ｒ）－６－クロロ－４－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１０－ヒドロキシ－８，８ａ，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロピリド［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－５－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍｌ、１４ｍｍｏ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％：０％～９０％：１０％により溶出する）により精製して、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１．６ｇ、粗生成物）を得、これを更に精製することなく直接使用した。
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オールと置き換えることによって、実施例２７に記載されたのと同様の手順により実施例３１を調製して、標記生成物（５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｓ， ２Ｈ）， ７．３３－７．０９ （ｍ， ２Ｈ），５．３９－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．３９ （ｍ， ２Ｈ），４．１６－３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６－ ２．９６ （ｍ， ３Ｈ），２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－１．９５（ｍ， ６Ｈ）， １．８８－１．７４ （ｍ， ３Ｈ），１．４５－１．３５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７．３。
実施例３２：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５ａＳ，６ａＳ，７ａＳ）－１－フルオロ－９－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，６ａ，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，７ｂ，８，１０－テトラアザシクロプロパ［α］ナフト［１，８－ｇｈ］アズレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オールを、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノールと置き換えることによって、実施例２１に記載されたのと同様の手順により実施例３２を調製して、標記生成物（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９－ ７．７８ （ｍ， １Ｈ），７．３８ － ７．１７ （ｍ，３Ｈ）， ５．４９ － ５．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．８１ －４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－ ４．４９ （ｍ， ２Ｈ），４．４６ － ４．３４ （ｍ，１Ｈ）， ４．２６ － ４．１４（ｍ， １Ｈ）， ３．９２ －３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－ ３．４２ （ｍ， ４Ｈ），３．２６ － ３．１５ （ｍ，１Ｈ）， ２．８７ － ２．７３（ｍ， １Ｈ）， ２．５６ －２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－ ２．２１ （ｍ， １Ｈ），２．２０ － ２．０８ （ｍ，２Ｈ）， ２．０８ － １．９２（ｍ， １Ｈ）， １．９２ －１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－ １．７１ （ｍ， １Ｈ），１．３９ － １．２６ （ｍ，１Ｈ）， ０．７４ － ０．６３（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋１］＋ ６００．８。
実施例３３：３－クロロ－５－（（５Ｓ，５ａＳ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
（Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）エタン－１－オールと置き換えることによって、実施例２３に記載されたのと同様の手順により実施例３３を調製して、標記生成物（４．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８５（ｓ， １ Ｈ）， ６．４８－６．３０（ｍ， ３Ｈ）， ５．３６－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－４．９６（ｍ， １ Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ， １ Ｈ）， ４．１５－４．０９（ｍ，１ Ｈ）， ４．０３－３．９７（ｍ， １ Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ， １ Ｈ）， ３．１８－３．０１（ｍ，４ Ｈ）， ２．８４－２．７６（ｍ， １ Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ， ３ Ｈ）， １．８９－１．５３（ｍ，８ Ｈ）， １．４８－１．２９（ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．５。
実施例３４：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５Ｓ，５ａＳ）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５－メチル－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）エタン－１－オールと置き換えることによって、実施例２１に記載されたのと同様の手順により実施例３４を調製して、標記生成物（８．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１－１０．０１（ｍ，１ Ｈ）， ８．０１－７．９４（ｍ， １ Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ， １ Ｈ）， ７．２３－７．２０（ｍ，１ Ｈ）， ７．１６－７．０７（ｍ， １ Ｈ），５．３７－４．４３（ｍ， ３ Ｈ）， ４．１５－３．７６（ｍ，４ Ｈ）， ３．２１－２．９８（ｍ， ４ Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ， １ Ｈ）， ２．２１－１．３７（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．６。
実施例３５：（５ａＳ，８Ｓ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１１－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，５ａ，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－４－オキサ－３，９ａ，１０，１２－テトラアザベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｄｅ］ナフタレン－８－オール
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメタノールを、（３Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－オールと置き換えることによって、実施例１５／１６に記載されたのと同様の手順により実施例３５を調製して、標記生成物（３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６－ ７．８１ （ｍ， １Ｈ），７．３３ － ７．１５ （ｍ，３Ｈ）， ５．５０ － ５．３４（ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ －４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－ ４．１０ （ｍ， １Ｈ），４．３９ － ４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．１６ － ４．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．００ －３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－ ３．３５ （ｍ， ４Ｈ），３．２１ － ３．１１ （ｍ，１Ｈ）， ２．５３ － ２．１８（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ －１．９０ （ｍ， ５Ｈ） ，１．８１ － １．７０ （ｍ，１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｅ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．５。
アッセイ
ＫＲＡＳ ＷＴ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖプローブ置換アッセイ
ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質に結合し、ＫＲＡＳ結合部位を占めるビオチン化プローブと置き換わることができる化合物を同定するために、このアッセイを使用した。ＧＳＴタグ付けされたＧＤＰ結合型ＷＴ ＫＲＡＳ（アミノ酸１～１６９）及びＧＳＴタグ付けされたＧＤＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ（アミノ酸１～１６９）を社内でＥ．ｃｏｌｉに発現させ、精製した。全てのタンパク質及び反応液を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０１％のＢＳＡ、及び０．００８％のＢｒｉｊ－３５を含有するアッセイ緩衝液中に調製した。精製したＷＴ ＫＲＡＳ（３ｎＭ最終濃度）またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖタンパク質（２ｎＭ最終濃度）を３倍連続希釈した化合物と共にアッセイプレート（３８４ウェルマイクロプレート、黒色、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中でインキュベートした。プレートを２４℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後、ＷＴ ＫＲＡＳに対するビオチン化プローブ１（６０ｎＭ最終アッセイ濃度）及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖに対するビオチン化プローブ２（２．５ｎＭ最終アッセイ濃度）をそれぞれアッセイプレートに添加した。２４℃で１時間のインキュベーション後、抗ＧＳＴ ｍＡｂ－Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）及びストレプトアビジン－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）を添加し、更に２４℃でもう１時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（励起３３７ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）をＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸ機器で読み取った。漸増する濃度の化合物の存在下でのＫＲＡＳタンパク質のビオチン化プローブとの結合の阻害百分率を、６６５ｎｍでの蛍光対６２０ｎｍでの蛍光の比率に基づいて算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓによりデータを４パラメータロジスティックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のＩＣ５０値を算出した。
ＫＲＡＳ ＷＴ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄプローブ置換アッセイ
ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質に結合し、ＫＲＡＳ結合部位を占めるビオチン化プローブと置き換わることができる化合物を同定するために、このアッセイを使用した。ＧＳＴタグ付けされたＧＤＰ結合型ＷＴ ＫＲＡＳ（アミノ酸１～１８８）及びＧＳＴタグ付けされたＧＤＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（アミノ酸１～１８８）を社内でＥ．ｃｏｌｉに発現させ、精製した。全てのタンパク質及び反応液を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０１％のＢＳＡ、及び０．００８％のＢｒｉｊ－３５を含有するアッセイ緩衝液中に調製した。精製したＷＴ ＫＲＡＳ（３ｎＭ最終濃度）またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質（０．５ｎＭ最終濃度）を３倍連続希釈した化合物と共にアッセイプレート（３８４ウェルマイクロプレート、黒色、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中でインキュベートした。プレートを２４℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後、ＷＴ ＫＲＡＳに対するビオチン化プローブ１（６０ｎＭ最終アッセイ濃度）及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対するビオチン化プローブ２（４ｎＭ最終アッセイ濃度）をそれぞれアッセイプレートに添加した。２４℃での１時間のインキュベーション後、抗ＧＳＴ ｍＡｂ－Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）及びストレプトアビジン－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）を添加し、更に２４℃でもう１時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（励起３３７ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）をＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸ機器で読み取った。漸増する濃度の化合物の存在下でのＫＲＡＳタンパク質のビオチン化プローブとの結合の阻害百分率を、６６５ｎｍでの蛍光対６２０ｎｍでの蛍光の比率に基づいて算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓによりデータを４パラメータロジスティックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のＩＣ５０値を算出した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｐＥＲＫアッセイ
ＳＷ６２０細胞株をこの実験に使用した。細胞を１０％のウシ胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５０単位／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を補足したＲＰＭＩ １６４０で維持し、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で保管した。細胞は、購入した最初の細胞から３０継代以内に作成した凍結保存株から回復させた。ウェル１つ当たり４万個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。細胞を１０点希釈系列で処理した。最終化合物濃度は０～１０μＭである。２時間の化合物処理後、細胞を溶解させ、細胞可溶化物におけるｐＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ２０４）レベルをＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ）により検出した。要約すると、９６ウェルプレートの各ウェルから合計１６μＬの細胞可溶化物を３８４ウェル白色アッセイプレートに移した。各ウェルからの可溶化物を、２μＬのＥｕ３＋－クリプテート（ドナー）標識抗リン酸化ＥＲＫ１／２及び２μＬのＤ２（アクセプター）標識抗リン酸化ＥＲＫ１／２抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）と共に暗所で室温にて一晩インキュベートした。ドナー及びアクセプターが近接している場合、レーザーによるドナーの励起がアクセプターへの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これにより、アクセプターが６５５ｎｍの波長で蛍光を発する。ＦＲＥＴシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して測定した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓを使用して阻害剤濃度の対数に対するパーセント阻害の曲線をフィッティングすることによりＩＣ５０の決定を実行した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｐＥＲＫアッセイ
ＡｓＰＣ－１細胞株をこの実験に使用した。細胞を１０％のウシ胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５０単位／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を補足したＲＰＭＩ－１６４０で維持し、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で保管した。細胞は、購入した最初の細胞から３０継代以内に作成した凍結保存株から回復させた。ウェル１つ当たり３万個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。細胞を１０点希釈系列で処理した。最終化合物濃度は０～１０μＭである。２時間の化合物処理後、細胞を溶解させ、細胞可溶化物におけるｐＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ２０４）レベルをＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ）により検出した。要約すると、９６ウェルプレートの各ウェルから合計１６μＬの細胞可溶化物を３８４ウェル白色アッセイプレートに移した。各ウェルからの可溶化物を、２μＬのＥｕ３＋－クリプテート（ドナー）標識抗リン酸化ＥＲＫ１／２及び２μＬのＤ２（アクセプター）標識抗リン酸化ＥＲＫ１／２抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）と共に暗所で室温にて一晩インキュベートした。ドナー及びアクセプターが近接している場合、レーザーによるドナーの励起がアクセプターへの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これにより、アクセプターが６５５ｎｍの波長で蛍光を発する。ＦＲＥＴシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して測定した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓを使用して阻害剤濃度の対数に対するパーセント阻害の曲線をフィッティングすることによりＩＣ５０の決定を実行した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の調製及び結晶化
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の精製
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（１～１６９ａａ）をｐＥＴ２８ａベクターにクローニングした。遺伝子は、Ｎ末端６ｘＨｉｓタグ及びＳｕｍｏタグとインフレームで配置した。構築物をＢＬ２１（ＤＥ３）細胞に形質転換した。タンパク質発現は、細胞が０．６のＯＤ６００に達したときに、１－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を２００ｕＭの最終濃度まで添加し、続いて、１６℃で一晩インキュベートすることにより誘導した。細菌を遠心分離（４０００ｒｐｍ、２０分、４℃）により収集し、１リットルの細胞ペーストを、２つのＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を補った３０ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのＭｇＣｌ２中に再懸濁した。タンパク質を標準的なプロトコールに従ってＨｉｓ－ｔｒａｐ ＨＰカラム（Ｃｙｔｉｖａ）で精製した。Ｎ末端Ｈｉｓ－ＳｕｍｏタグをＵＬＰ１プロテアーゼによる一晩の消化により切断し、ＵＬＰ１、Ｈｉｓ－ＳｕｍｏタグをＨｉｓ－ｔｒａｐ ＨＰカラム（Ｃｙｔｉｖａ）への再充填により除去した。タンパク質を２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２で平衡化したＨｉＬｏａｄ １６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ｐｇ（Ｃｙｔｉｖａ）を使用したゲル濾過により更に精製した。タンパク質溶液を結晶化実験のために３０～４０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの結晶化
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの低分子阻害剤との共結晶を、１ｕｌのタンパク質（４０ｍｇ／ｍｌ）を等容量の結晶化緩衝液と共に混合することにより、シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して２０℃で成長させた。結晶は、１．０ＭのＬｉＣｌ、０．１Ｍのクエン酸（ｐＨ５．０）、２０％のＰＥＧ６０００を含有するドロップ中に出現した。回折データは、上海シンクロトロン放射光施設のビームライン：ＢＬ１０Ｕ２で収集した。
異なる種の肝ミクロソームでの代謝安定性
最初に肝ミクロソームをＮＡＤＰＨと混合し、それぞれ０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭの最終濃度のミクロソーム及びＮＡＤＰＨを得た。試験化合物を１μＭの最終濃度で培養系に添加し、３７℃でインキュベートした。インキュベーションを系へのＮＡＤＰＨの添加により開始した。２０μＬのアリコートをインキュベーション開始後の０、１５、３０、４５、及び６０分時点で培養系から採取した。分析用ＩＳを含有する冷アセトニトリルの添加により反応液を停止させた。試料を４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
様々な時点の試料のピーク面積を、抽出したイオンクロマトグラムから決定し、次いで、プロットして、代謝安定性を算出した。傾き値（ｋ）を、インキュベーション時間に対する親薬物の残存百分率の自然対数の曲線の線形回帰により決定した。インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を傾き値から決定した。
インビトロｔ１／２（分）のインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、μＬ／分／ｍｇタンパク質）への変換は、以下の式を使用して行った（二重反復測定の平均値）。
データの一貫性を確保するために、対照化合物（ベラパミル）をアッセイに含めた。陰性対照（同一の実験セットアップであるが、培養系にＮＡＤＰＨがない）を使用して、化学物質自体の不安定性により生じる誤解させる要因を除外した。
ヒト肝ミクロソームでのＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）酵素阻害アッセイ
インキュベーションを９６ウェルプレートで実行した。１μＬの試験化合物の使用液またはビヒクルを、ＣＹＰ１Ａ２（４０μＭのフェナセチン）、２Ｃ９（６μＭのジクロフェナク）、２Ｃ１９（５０μＭの（Ｓ）－メフェニトイン）、２Ｄ６（１０μＭのデキストロメトルファン）、及び３Ａ４（１μＭのミダゾラムまたは５０μＭのテストステロン）の基質で強化した１７９μＬのヒト肝ミクロソームに添加した。インキュベーションプレートは、ウオーターバスで３７℃にて５分間予熱し、その後、反応を２０μＬの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液の添加により開始させた。反応は３７℃のウオーターバスで実行した。
所定の時点で３００μＬのクエンチング溶液（内部標準を含有するアセトニトリル）を各ウェルに添加することにより反応を停止させた。試料プレートを１分間ボルテックスし、３０００ｇで１０分間遠心分離した。１００μＬの上清を新たな９６ウェルプレートに移し、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析、それに続くデータ処理（すなわち、１０ｕＭでのパーセント阻害またはＩＣ５０の決定）のために１００μＬの水と混合した。
ヒト肝ミクロソームでの時間依存的チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素阻害アッセイ（ＴＤＩ）
ＴＤＩアッセイは、１ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下または非存在下での０．１ｍｇ・ｍＬ－１のヒト肝ミクロソームの、１０ｕＭの試験化合物及び陽性対照との３７℃で３０分間のプレインキュベーション（「不活性化インキュベーション」）を含む。プレインキュベーション時間後、続いて基質（１Ａ２：４０μＭのフェナセチン；ＣＹＰ２Ｂ６：５０μＭのブプロピオン；ＣＹＰ２Ｃ８：５μＭのパクリタキセル；ＣＹＰ２Ｃ９：６μＭのジクロフェナク；ＣＹＰ２Ｃ１９：５０μＭの（Ｓ）－メフェニトイン；ＣＹＰ２Ｄ６：１０μＭのデキストロメトルファン；ＣＹＰ３Ａ：１μＭのミダゾラムまたは５０μＭのテストステロン）及びＮＡＤＰＨをプレインキュベーション混合物に添加することにより残存するＣＹＰ活性を測定し、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ１９、２Ｄ６について更に２０分間、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ（テストステロン）について更に１０分間、ＣＹＰ２Ｃ９について更に６分間、及び３Ａ（ミダゾラム）について更に５分間、「活性インキュベーション」を行った。全ての反応を、内部標準を含有する氷冷したアセトニトリルの添加により停止させ、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために遠心分離する。
ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１細胞単層での両方向透過性アッセイ
最初にＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１細胞を細胞播種培地中に調製した。５０μＬの培養細胞懸濁液を事前に準備したＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートの各ウェルに添加した。プレートを４～８日間インキュベートする。培地を１日おきに交換する。透過性測定の前に細胞単層の完全性を電気抵抗法により評価した。
頂端部から側底部方向での薬物輸送の速度を決定するために、１２５μＬの試験化合物の使用液をＴｒａｎｓｗｅｌｌインサート（頂端部コンパートメント）に添加し、直ちに５０μＬの試料（Ｄ０試料）を頂端部コンパートメントから新たな９６ウェルプレートに移した。側底部から頂端部方向での薬物輸送の速度を決定するために、２８５μＬの化合物の使用液をレシーバープレートウェル（側底部コンパートメント）に添加し、直ちに５０μＬの試料（Ｄ０試料）を側底部コンパートメントから新たな９６ウェルプレートに移す。プレートを３７℃で２時間インキュベートする。輸送時間の終了時に、頂端側及び側底側のウェルから直接５０μＬを移し、新たなプレートに移す。次いで、内部標準（ＩＳ：２μＭのケトプロフェン、２００ｎＭのラベタロール、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのアルプラゾラム）を含有する２００μＬの冷アセトニトリルを添加する。５分間ボルテックスする。試料を３，２２０ｇで２０分間遠心分離する。１００μＬの上清のアリコートを１００μＬの超高純度Ｈ２Ｏにより希釈し、混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。全てのインキュベーションを二重反復で実行する。ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１薬物輸送アッセイでは、センチメートル毎秒の単位での見かけの透過性（Ｐａｐｐ）は、以下の式を使用して算出され得る：
式中、ＶＡはアクセプターウェルにおける容量（ｍＬ）（Ａｐ→Ｂｌの流出で０．２３５ｍＬ及びＢｌ→Ａｐの流出で０．０７５ｍＬ）であり、面積は膜の表面積（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ Ｗｅｌｌ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ Ｓｕｐｐｏｒｔｓで０．１４３ｃｍ２）であり、時間は秒での総輸送時間である。
排出比は、以下の式を使用して決定され得る。
式中、Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は、側底側から頂端側の方向での見かけの透過係数を示し、Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は、頂端側から側底側の方向での見かけの透過係数を示す。
回収率は、以下の式を使用して決定され得る。
式中、ＶＡはアクセプターウェルにおける容量（ｍＬ）（Ａｐ→Ｂｌの流出で０．２３５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐの流出で０．０７５ｍＬ）であり、ＶＤはドナーウェルにおける容量（ｍＬ）（Ａｐ→Ｂｌの流出で０．０７５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐの流出で０．２３５ｍＬ）である。
異なる種の肝実質細胞での固有クリアランス
試験化合物及び陽性対照の１０ｍＭの保存溶液を適切な溶媒（ＤＭＳＯ）中に調製する。インキュベーション培地（ＧｌｕｔａＭＡＸを補足したウィリアムＥ培地）を３７℃のウオーターバスに配置し、使用前に少なくとも１５分間、昇温させる。別個のコニカルチューブ中で１９８μＬの５０％アセトニトリル／５０％水及び２μＬの１０ｍＭ保存液を混合することにより、１０ｍＭの試験化合物及び陽性対照を１００μＭまで希釈する。１９８μＬの凍結保存肝実質細胞（０．５×１０６個の生存細胞／ｍＬ）を、コーティングされていない９６ウェルプレートの各ウェルにピペットで加える。２μＬの１００μＭの試験化合物または陽性対照を、コーティングされていない９６ウェルプレートの各ウェルにピペットで加えて、反応を開始する。試験化合物または対照化合物の最終濃度は１μＭである。プレートをインキュベーターに戻し、オービタルシェーカー上に配置する。０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点でウェルの内容物を２５μＬのアリコートとして取り出す。次いで、アリコートをＩＳ（２μＭのケトプロフェン、２００ｎＭのラベタロール、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのアルプラゾラム）を含有する６容量（１５０μＬ）の冷アセトニトリルと混合して、反応を停止させる。３，２２０ｇで３０分間遠心分離する。上清の１００μＬのアリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。上清は、ＬＣ－ＭＳシグナル応答及びピーク形状に応じて超純水で希釈され得る。全てのインキュベーションを二重反復で実行する。
全ての計算をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行する。ピーク面積を、抽出したイオンクロマトグラムから決定した。親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）をパーセント親化合物消失対時間の曲線の回帰分析により決定する。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を傾き値から決定する。
インビトロｔ１／２＝０．６９３／ｋ
インビトロｔ１／２（分）のインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、μＬ／分／１０６個細胞）への変換は、以下の式を使用して行う。
インビトロＣＬｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベーション容量（０．２ｍＬ）；Ｎ＝ウェル当たりの肝実質細胞の数（０．１×１０６個細胞）。
マウス及びラットでのＰＫ研究
化合物の薬物動態を雄性ＣＤ－１マウスまたはＳＤ－ＪＶＣラットで静脈内投与及び経口投与により評価した。静脈内投与試験では、試験化合物をＤＭＡ：３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５（ｗ／ｖ）：生理食塩水（容量比で２０：２０：６０）中に溶解し、尾静脈により１ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。経口投与試験では、試験化合物を０．５％ＭＣまたはＰＥＧ４００／Ｐｈｏｓａｌ ５０ ＰＧ／ＥｔＯＨ（容量比で３０／６０／１０）中に溶解し、経管栄養により１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与した。動物を体重に従ってグループ分けし、処置する。投薬後の時点で（投与の５（ＩＶのみ）、１５、及び３０分後、ならびに１、２、４、８、及び２４時間後）、ラットの血液試料をＪＶＣから採取し、マウスにイソフルランで麻酔をかけ、血液試料を眼窩採血から採取する。血液試料は、ＥＤＴＡ．Ｋ２がコーティングされた１．５ｍＬのＥＰチューブに採取する。約５０μＬの血液（マウス）及び１５０μＬの血液（ラット）を各時点で採取し、氷上で配置し、次いで、５６００ｒｐｍで４℃にて７分間遠心分離し、血漿を得た。血漿を新しいチューブに移し、－２０℃またはドライアイスで一時的に保存する。試料はエクスビボＰＫアッセイまで－８０℃で保存する。
血漿濃度を、以下の試料処理方法及び測定条件により決定した。１０μＬの試料のアリコートを２００μＬのＩＳ（テルフェナジン、５ｎｇ／ｍＬ）と共にＡＣＮ中に添加した。混合物を１分間ボルテックスし、４℃で４０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。８０μＬの上清のアリコートを８０μＬの水で希釈し、分析のために混合試料を液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析器（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００）に注入した。注入した試料量：２μＬ。モニター：ＭＲＭ；カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＨＡＬＯ ＡＱ－Ｃ１８ ２．７μｍ ９０Å、５０＊２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ－０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ－０．１％ＦＡ；勾配プログラム：１５％Ｂ→１５％Ｂ（０分～０．３分）、１５％Ｂ→９０％Ｂ（０．３分～１．０分）、９０％Ｂ→９０％Ｂ（１．０分～１．８分）、９０％Ｂ→３０％Ｂ（１．８分～２．０分）、３０％Ｂ→３０％Ｂ（２．０分～２．５分）。
ＳＷ１９９０でのＰＤ研究：
雌性ＮＣＧマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＳＷ１９９０細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約３５０～４５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、単回用量の０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を経口投与により投与する。血漿を０．５、２、４、及び７時間時点で採取し、腫瘍を投与の７時間後に採取して、曝露レベルを決定した。液体窒素を用いて腫瘍断片をホモジナイズチューブ内で瞬間凍結させ、使用前にプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を新たに添加したＴ－ＰＥＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒと共にホモジナイズした。次いで、腫瘍可溶化液をＥＲＫ１／２リン酸化について分析した。
ＳＷ１９９０での有効性研究：
雌性ＮＣＧマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＳＷ１９９０細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約１５０～２５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量の試験化合物（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を経口投与により投与する。動物を毎日モニタリングし、ノギスを使用して腫瘍容積を２次元で週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）を使用してｍｍ３で表現した（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）。部分退縮（ＰＲ）は、３つの連続した測定値における投与１日目の開始腫瘍容積の５０％未満の腫瘍容積として定義し、完全退縮（ＣＲ）は、３つの連続した測定値における１４ｍｍ３未満の腫瘍容積として定義した。データを平均腫瘍容積±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して算出する：
ＳＷ６２０でのＰＤ研究：
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約３５０～４５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、単回用量の０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を経口投与により投与する。血漿を０．５、２、４、及び８時間時点で採取し、腫瘍を投与の４及び８時間後に採取して、曝露レベルを決定した。液体窒素を用いて腫瘍断片をホモジナイズチューブ内で瞬間凍結させ、使用前にプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を新たに添加したＴ－ＰＥＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒと共にホモジナイズした。次いで、腫瘍可溶化液をＥＲＫ１／２リン酸化について分析した。
ＳＷ６２０での有効性研究：
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＳＷ６２０細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約１５０～２５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量の試験化合物（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を経口投与により投与する。動物を毎日モニタリングし、ノギスを使用して腫瘍容積を２次元で週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）を使用してｍｍ３で表現した（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）。部分退縮（ＰＲ）は、３つの連続した測定値における投与１日目の開始腫瘍容積の５０％未満の腫瘍容積として定義し、完全退縮（ＣＲ）は、３つの連続した測定値における１４ｍｍ３未満の腫瘍容積として定義した。データを平均腫瘍容積±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して算出する：
ＲＫＮでのＰＤ研究：
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＲＫＮ細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約３５０～４５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、単回用量の０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を経口投与により投与する。血漿を０．５、２、４、及び８時間時点で採取し、腫瘍を投与の４及び８時間後に採取して、曝露レベルを決定した。液体窒素を用いて腫瘍断片をホモジナイズチューブ内で瞬間凍結させ、使用前にプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を新たに添加したＴ－ＰＥＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒと共にホモジナイズした。次いで、腫瘍可溶化液をＥＲＫ１／２リン酸化について分析した。
ＳＷ６２０での有効性研究：
雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり５×１０６個のＲＫＮ細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約１５０～２５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量の試験化合物（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を経口投与により投与する。動物を毎日モニタリングし、ノギスを使用して腫瘍容積を２次元で週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）を使用してｍｍ３で表現した（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）。部分退縮（ＰＲ）は、３つの連続した測定値における投与１日目の開始腫瘍容積の５０％未満の腫瘍容積として定義し、完全退縮（ＣＲ）は、３つの連続した測定値における１４ｍｍ３未満の腫瘍容積として定義した。データを平均腫瘍容積±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して算出する：
ＡｓＰＣ－１でのＰＤ研究：
雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり３×１０６個のＡｓＰＣ－１細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約３５０～４５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、単回用量の０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を経口投与により投与する。血漿を０．５、２、４、及び８時間時点で採取し、腫瘍を投与の４及び８時間後に採取して、曝露レベルを決定した。液体窒素を用いて腫瘍断片をホモジナイズチューブ内で瞬間凍結させ、使用前にプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を新たに添加したＴ－ＰＥＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒと共にホモジナイズした。次いで、腫瘍可溶化液をＥＲＫ１／２リン酸化について分析した。
ＡｓＣ－１での有効性研究：
雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部に２００μＬのＰＢＳ／マトリゲル当たり３×１０６個のＡｓＰＣ－１細胞を皮下移植した。接種後、腫瘍のサイズが約１５０～２５０ｍｍ３の平均容積に達したら、マウスを処置群に無作為化した。無作為化したマウスに、０．５％のＭＣからなるビヒクルまたは様々な用量の試験化合物（例えば、３０、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を経口投与により投与する。動物を毎日モニタリングし、ノギスを使用して腫瘍容積を２次元で週２回測定し、容積を式：Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）を使用してｍｍ３で表現した（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）。部分退縮（ＰＲ）は、３つの連続した測定値における投与１日目の開始腫瘍容積の５０％未満の腫瘍容積として定義し、完全退縮（ＣＲ）は、３つの連続した測定値における１４ｍｍ３未満の腫瘍容積として定義した。データを平均腫瘍容積±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して算出する：
ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）は、心臓活動電位の再分極に関与する急速活性化カリウムチャネル（ＩＫｒ）をコードする。ｈＥＲＧチャネルの遮断は、ＱＴ延長症候群として公知の心電図におけるＱＴ延長を引き起こし得る。薬剤誘発性の心室再分極の遅延は、場合によっては、致命的な不整脈であるねじれ型心尖部心室頻拍（ｔｏｒｓｉｏｎａｌ ａｐｉｃａｌ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）を引き起こす場合がある。リード薬物化合物の約２５～４０％が異なる程度のｈＥＲＧ依存的な潜在的リスクを示し、多数の薬物がＱＴ間隔延長のリスクに起因して市場から撤退される。
ｈＥＲＧ電流を試験する前に、ブランク対照を適切な容量の細胞外溶液で希釈して、対照の使用液を作製する。陽性対照及び被験物質の保存溶液を－２０℃から取り出し、解凍し、適切な容量の細胞外溶液で希釈して、使用液を作製する。
最高濃度の被験物質の使用液は、保存溶液から細胞外溶液で希釈するか、または保存溶液は、最初にＤＭＳＯで希釈しなければならない。被験物質の他の試験濃度については、ＤＭＳＯを使用して系列希釈物を作製し、次いで、細胞外溶液で使用液に調製する。最終的な使用液におけるＤＭＳＯ濃度は０．３％である。具体的な調製情報は、化合物使用液調製フォームに記録する。最後に、パッチクランプ実験を実行する前に被験物質の全ての使用液を２０分間超音波処理する。
ブランク対照（ＤＭＳＯ）の保存溶液は室温で維持する。ブランク対照の使用液は実験日に調製し、室温で維持する。陽性対照の保存溶液及び被験物質の保存溶液は－２０℃で維持する。陽性対照及び被験物質の使用液は実験日に調製し、室温で維持する。
被験物質濃度は、３０、１０、３、１、及び０．３μＭに自動で設定される。ブランク対照は０．３％のＤＭＳＯであり、陽性対照（シサプリド）の濃度は１０００、１００、１０、１、０．１ｎＭである。
自動パッチクランプシステムであるＱＰａｔｃｈ ４８Ｘ（Ｓｏｐｈｉｏｎ）をこの実験における電気生理学的記録に使用する。
用意した細胞をＱｐａｔｃｈの作業面の遠心分離機に配置し、複数回の遠心分離／懸濁により細胞を洗浄し、細胞培養培地を細胞外溶液と交換する。ＭＴＰ－９６プレートを取り出し、それをＭＴＰソース（ＭＴＰ ｓｏｕｒｃｅ）位置に配置する。ＱＰｌａｔｅチップを取り出し、Ｑｐｌａｔｅソース（Ｑｐｌａｔｅ ｓｏｕｒｃｅ）位置に配置する。バーコードリーダは、ＭＴＰ－９６ボード及びＱＰｌａｔｅチップのバーコードをスキャンし、グリッパーアームがそれらを測定位置まで把持する。生理食塩水リザーバーから細胞内溶液及び細胞外溶液を、ＱＰｌａｔｅチップの細胞内生理食塩水ウェル、細胞及び化合物ウェルに添加する。測定のために、ＱＰｌａｔｅの全ての測定位置が最初の品質管理を受ける。品質管理プロセスは、遠心分離機の細胞コンテナから細胞懸濁液を吸引すること、圧力調節器によりチップホール上に細胞を配置すること、高抵抗シールを確立すること、及びホールセル記録モードを構成することを含む。安定した対照電流のベースラインが得られたら、被験物質をＭＴＰ－９６プレートからの逐次的な吸引により濃度順に細胞に適用する。ｈＥＲＧ電流を、ホールセルパッチクランプ技術を使用して－８０ｍＶの保持電位で記録し、次いで、－５０ｍＶまで０．５秒間脱分極させて、リーク電流を調べる。次いで、電位を３０ｍＶまで２．５秒間脱分極させる。ピークテール電流を、－５０ｍＶまでの４秒間の再分極パルスにより誘発する。このプロトコールを１０秒間隔で繰り返して、ｈＥＲＧテール電流に対する被験物質の効果を観察する。データをＱＰａｔｃｈスクリーニングステーションにより収集し、ＱＰａｔｃｈデータベースサーバーに保存する。
実験において、各薬物濃度を少なくとも５分の記録期間に２回適用する。対照及び被験溶液を低濃度から高濃度へと逐次的に細胞に適用する。化合物を含有しない細胞外溶液で検出された各細胞の電流をそれ自身のブランク対照として使用する。
ＩＣ５０値を算出し、上記の非線形回帰式を使用して用量反応曲線をフィッティングする（式中、ＩＣ５０は５０％阻害濃度である）。ＩＣ５０算出及び曲線のフィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して実行する。
活性表
表２及び３の各々の化合物を本明細書において提供される生化学アッセイのうちの１つ以上で試験し、それにおいて活性を示すことを発見した。
表２～３のデータにより実証されるように、本発明者らは、驚くべきことに、かつ予想外なことに、表２～３の代表的化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖの活性を調節または阻害することを発見した。
多数の参考文献が引用された。それらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (47)

  1. 式（Ｉ）：
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグであって、
    式中、
    環Ａは、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、
    環Ｂは、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
    Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
    Ｒ０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、３員～５員の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、チオール、またはチオエーテルであるか、あるいはＲ０基の１つ以上の対は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールを形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、非置換もしくは置換アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、３員～５員の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、チオール、またはチオエーテルであり、任意により、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいは任意により、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ４ａ及びＲ５は、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ５及びＲ６ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ及びＲ７ａは、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しており、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３～５シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４アルコキシル、非置換もしくは置換Ｃ１～４ハロゲン化アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３～５ハロゲン化シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１～４ハロゲン化アルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、またはアミノであり、
    ｔは０または１であり、
    ｕは１、２、３または４であり、
    ｍ及びｑの各々は、独立して、０とそれぞれ環Ａ及びＢに関して許容される置換基の最大数との間の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｘが、Ｎ、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｃｌ、またはＣ－ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、置換もしくは非置換フェニルである、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ナフチル、置換もしくは非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、または置換もしくは非置換ベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、
    環Ｂが、置換または非置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換アミノメチルシクロプロピル、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、置換または非置換オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ａが、
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. 環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１が、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１及びＲ６ｂ１が、それらが結合している原子と共に、非置換または置換ヘテロシクリルを形成している、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１が、Ｈ、ハロゲン、メチル、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換アミノから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  11. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルであるか、あるいは任意により、Ｒ３ａ及びＲ５が、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しているか、あるいはＲ６ａ１及びＲ５が、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しており、あるいはＲ６ａ１及びＲ６ａ２が、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成しており、あるいはＲ６ａ２及びＲ７ａが、それらが結合している原子と共に、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成している、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｘが、Ｃ－Ｈであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｘが、Ｃ－Ｈであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｘが、Ｃ－Ｆであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  17. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  18. Ｘが、Ｃ－ＣＦ３であり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  20. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、ヒドロキシルメチル、またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
  23. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
  24. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、式（Ｖ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  26. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、式（ＶＩ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  28. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  30. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｘが、Ｃ－Ｈであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  34. Ｘが、Ｃ－Ｈであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  35. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  36. Ｘが、Ｃ－Ｃｌであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  37. Ｘが、Ｃ－ＣＦ３であり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項２９に記載の化合物。
  38. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  39. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｘが、Ｃ－Ｈであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項３８に記載の化合物。
  41. 前記化合物が、式（ＩＸ）：
    を有する化合物である、請求項５に記載の化合物。
  42. Ｘが、Ｎであり、環Ａが、
    であり、環Ｂが、
    であり、式中、Ｒａ及びＲｂの各々が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳを含有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成しており、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換Ｃ１～４アルキル、置換または非置換Ｃ３～５シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１～４アルコキシルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ１、Ｒ６ｂ１、Ｒ６ａ２、Ｒ６ｂ２、Ｒ６ａ３、Ｒ６ｂ３、Ｒ６ａ４、Ｒ６ｂ４、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換もしくは非置換アミノ、またはメチルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、同位体置換体、もしくはプロドラッグであり、
    式中、
    環Ｃが、非置換もしくは置換Ｃ３～６シクロアルキル、または３員～６員の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
    ｕ及びｖの各々が、独立して、整数であり、
    ｕ及びｖの合計が、１、２、３、または４である、請求項５に記載の化合物。
  44. 前記化合物が表１～表３から選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 有効量の請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
  46. 細胞におけるＫＲＡＳ変異タンパク質の活性またはＫＲＡＳ増幅を阻害するための方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグと接触させることを含み、任意により、前記ＫＲＡＳ変異タンパク質が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異タンパク質である、前記方法。
  47. がんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体置換体、立体異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含み、任意により、前記がんが、ＫＲＡＳ変異、好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及び／またはＧ１２Ｖ変異により媒介される、前記方法。
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