JP2024520479A - ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製のための方法 - Google Patents

ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製のための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024520479A
JP2024520479A JP2023573037A JP2023573037A JP2024520479A JP 2024520479 A JP2024520479 A JP 2024520479A JP 2023573037 A JP2023573037 A JP 2023573037A JP 2023573037 A JP2023573037 A JP 2023573037A JP 2024520479 A JP2024520479 A JP 2024520479A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023573037A
Other languages
English (en)
Inventor
レミ アンゲラウド，
トビアス ブルエチ，
フランシス ゴスラン，
チョン ハン，
アルフレッド スタッツ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of JP2024520479A publication Critical patent/JP2024520479A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
    • C07C303/06—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with sulfuric acid or sulfur trioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/72—Copper
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

化合物（１０－２）および化合物１８を含む、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物および合成中間体の製造方法が記載されている。【化１】TIFF2024520479000264.tif37170および【化２】TIFF2024520479000265.tif40170【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１９４，３８２号の利益および優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物および有用な中間体を製造する方法に関する。
発明の背景
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、そのような薬剤が細胞増殖を阻害し、癌細胞の生存および化学療法抵抗性をもたらす間質細胞からのシグナルを抑制し、アポトーシスの抑制を逆転させ、細胞傷害剤に対する癌細胞の固有の耐性を克服することが予想されるので、癌薬物開発の魅力的な標的である。ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼシグナル伝達を介して、ならびにＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットにおける変異の活性化、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの欠損喪失を介して、またはＡＫＴにおける稀な活性化変異を介して活性化される。
ベンゾオキサゼピン化合物は、ＰＩ３Ｋアルファアイソフォームの阻害剤として強力かつ選択的な活性を有する。２－（４－（２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミドと呼ばれるタセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｒｏｃｈｅ ＲＧ７６０４、ＣＡＳ登録番号１２８２５１２－４８－４号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）は、強力なＰＩ３Ｋ活性を有し（Ｎｄｕｂａｋｕ，Ｃ．Ｏ．ら（２０１３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：４５９７－４６１０；国際公開第２０１１／０３６２８０号；米国特許第８２４２１０４号；米国特許第８３４３９５５号）、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者において研究されている。タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）は、ベータと比較してアルファサブユニットに対して３１倍選択的な、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットのベータアイソフォームスパーリング阻害剤である。タセリシブは、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異型ＰＩ３Ｋαアイソフォームに対して大きな選択性を示す（Ｏｌｉｖｅｒｏ ＡＧら，ＡＡＣＲ ２０１３．Ａｂｓｔｒａｃｔ ＤＤＴ０２－０１）。タセリシブは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、ＨＥＲ２陰性の転移性乳癌（ｍＢＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の治療薬として現在開発中である。突然変異体ＰＩ３Ｋαアイソフォームの新規な選択的阻害剤が必要とされている。
イナボリシブはＧＤＣ－００７７またはＩＵＰＡＣ名：（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミドとしても知られ、強力なＰＩ３Ｋ活性を有しており（国際公開第２０１７／００１６４５号、米国特許出願第２０１７／００１５６７８号、Ｅｄｇａｒ Ｋ．ら，＃１５６，’’Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＤＣ－００７７，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ’’，およびＳｔａｂｅｎ．Ｓ．＃ＤＤＴ０２－０’’Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＧＤＣ－００７７，ａ ｈｉｇｈｌｙ ｉｓｏｆｏｒｍ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ－ｐ１１０ａｌｐｈａ’’，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃ．ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＡＡＣＲ）ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｐｒｉｌ ２，２０１７，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者において研究されている。イナボリシブなどのベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物を製造するための新規な方法が依然として必要とされている。
発明の概要
本発明は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物およびその中間体を製造する方法に関する。
一態様では、式（８Ａ）：
Figure 2024520479000002
 （８Ａ）（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
いくつかの実施形態では、式（８Ａ）の化合物は式（８Ｂ）：
Figure 2024520479000003
 （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり、Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、式（８Ａ）の化合物は式（８－１）：
Figure 2024520479000004
 （８－１）、もしくはその塩、または式（８－２）：
Figure 2024520479000005
 （８－２）、またはその塩である。
他の態様では、式（７Ａ）：
Figure 2024520479000006
 （７Ａ）（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
各Ｒ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２である。）の化合物、またはその塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（７Ａ）の化合物は、式（７）：
Figure 2024520479000007
 （７）の化合物、またはその塩である。
さらに他の態様では、式（８Ｃ）：
Figure 2024520479000008
 （８Ｃ）（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）の化合物、またはその塩の調製方法であって、
（ｉｉｉ）式（４Ａ）：
Figure 2024520479000009
 （４Ａ）（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
式（５Ａ）：
Figure 2024520479000010
 （５Ａ）（式中、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
各Ｒ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２であり；
Ｘはハライドである）のグリニャール試薬
と反応させ、それによって式（７Ａ）：
Figure 2024520479000011
 （７Ａ）の化合物、またはその塩を形成する工程、
および
（ｉｖ）前記式（７Ａ）の化合物をフッ化物塩、塩基および酸化剤と反応させて、前記式（８Ｃ）の化合物を形成する工程を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本方法は、
（ｉ）式（１Ａ）：
Figure 2024520479000012
 （１Ａ）
（式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を部分的に還元して、式（２Ａ）：
Figure 2024520479000013
 （２Ａ）
の化合物、またはその塩を形成する工程；
および
（ｉｉ）式（２Ａ）の化合物を、式（３Ａ）：
Figure 2024520479000014
 （３Ａ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）のスルホンアミド化合物と、脱水試薬の存在下で反応させて、式（４Ａ）：
Figure 2024520479000015
 （４Ａ）の化合物、またはその塩を形成する工程をさらに含む。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、
（ｖ）式（８Ｃ）：
Figure 2024520479000016
 （８Ｃ）
（式中、Ｒ１は請求項１１に定義された通りである）の化合物、またはその塩を、酸と反応させて、それによって、式（９－１）：
Figure 2024520479000017
 （９－１）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程をさらに含む。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、
（ｖｉ）式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩を、アシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000018
 （１０－１）の化合物、またはその塩を形成する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式（７Ａ）の化合物は、式（７Ｂ）：
Figure 2024520479000019
 またはその塩であり、式（８Ｃ）の化合物は式（８Ｄ）：
Figure 2024520479000020
 またはその塩である（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義された通りである）。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３Ｂ）：
Figure 2024520479000021
 であり、式（４Ａ）の化合物は式（４Ｂ）：
Figure 2024520479000022
 またはその塩である（式中、Ｒ１およびＲ４は、上で定義されているとおりである）。
いくつかの実施形態では、式（９－１）の化合物は、式（９－３）：
Figure 2024520479000023
 である。
これらの実施形態のいくつかでは、式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000024
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、２－プロピルであり、各Ｒ３はメチルであり、Ｘは塩化物である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４はエチルである。
これらの実施形態のいくつかでは、工程（ｖ）のための酸はＨＣｌであり、式（９－１）の化合物の酸付加塩は、構造（９－２）：
Figure 2024520479000025
 を有する塩酸塩である。
一実施形態では、式（８Ｃ）の化合物を調製する方法は、
（ｉｉｉ）式（４）：
Figure 2024520479000026
 （４）の化合物、またはその塩を、
式（５）：
Figure 2024520479000027
 （５）の化合物と、
溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応させ、式（７）：
Figure 2024520479000028
 （７）の化合物、またはその塩を形成する工程；
および
（ｉｖ）式（７）の化合物を、溶媒（例えば、メタノール）中でフッ化カリウム、重炭酸カリウムおよび過酸化水素と反応させて、式（８－２）：
Figure 2024520479000029
 （８－２）の化合物を形成する工程を含む方法である。
さらに他の態様では、式（８Ａ）：
Figure 2024520479000030
 （８Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１はヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
（ｂ）式（１２Ａ）：
Figure 2024520479000031
 （１２Ａ）
の化合物を式（１３Ａ）：
Figure 2024520479000032
 （１３Ａ）
（式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）の化合物、および塩基と、０℃未満の温度で反応させて、式（１４Ａ）：
Figure 2024520479000033
 （１４Ａ）の化合物を形成する工程；
および
（ｃ）式（１４Ａ）の化合物を、酢酸緩衝液の存在下でマグネシウムと反応させ、それによって式（８Ａ）の化合物を形成する工程を含む、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、式（１１Ａ）
Figure 2024520479000034
 の化合物を、式（３Ａ）：
Figure 2024520479000035
 のスルホンアミド化合物と、脱水試薬の存在下で反応させて、式（１２Ａ）：
Figure 2024520479000036
 （式中、Ｒ１およびＲ１１は、上で定義されているとおりである）の化合物を形成する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｄ）式（８Ａ）：
Figure 2024520479000037
 の化合物、またはその塩を酸と反応させて、式（９Ａ）：
Figure 2024520479000038
 （式中、１およびＲ１１は、上で定義されている通りである）の化合物、またはその酸付加塩を得る工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｅ）式（９Ａ）の化合物のヒドロキシル保護基を除去し、式（９－１）：
Figure 2024520479000039
 の化合物、またはその酸付加塩を形成する工程、および（ｆ）式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩をアシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000040
 の化合物を形成する工程をさらに含む。
これらの実施形態のいくつかでは、式（１２Ａ）の化合物は、式（１２Ｂ）：
Figure 2024520479000041
 であり、式（１４Ａ）の化合物は式（１４Ｂ）：
Figure 2024520479000042
 であり、式（８Ａ）の化合物は式（８Ｂ）：
Figure 2024520479000043
 である（式中、Ｒ１、Ｒ１１、およびＲ１２は、上で定義された通りである）。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３Ｂ）：
Figure 2024520479000044
 （式中、Ｒ１は、上で定義されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、式（９Ａ）の化合物は、式（９Ｂ）：
Figure 2024520479000045
 （式中、Ｒ１１は、上で定義されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、適用可能な場合、工程（ｄ）の酸はＨＣｌであり、式（９Ａ）または（９Ｂ）の化合物の酸付加塩は、構造（９Ｃ）：
Figure 2024520479000046
 を有する塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、適用可能な場合、式（９－１）の化合物は、式（９－３）：
Figure 2024520479000047
 またはその酸付加塩であり；式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000048
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はフェニルであり、式（１３Ａ）の化合物は、構造（１３）：
Figure 2024520479000049
 を有する。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）の塩基はＮａＨＭＤＳであり、工程（ｂ）は約－７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）の酢酸緩衝液は、ＨＯＡｃおよびＮａＯＡｃを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の脱水試薬は、ＣｕＳＯ４を含む。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、式（１０－１）の化合物（構造：
Figure 2024520479000050
 を有する）、または式（１０－２）の化合物（構造：
Figure 2024520479000051
 を有する）を、化合物１５（構造：
Figure 2024520479000052
 を有する）、銅塩、配位子と反応させ、化合物１６（構造：
Figure 2024520479000053
 を有する）を形成する工程をさらに含む。これらの実施形態のいくつかでは、銅塩は酢酸銅（ＩＩ）である。これらの実施形態のいくつかでは、銅塩はヨウ化銅（Ｉ）である。いくつかの実施形態では、配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンである。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、化合物１６を（Ｓ）－２－アミノプロパン酸および銅（Ｉ）触媒と反応させて、化合物１７（構造：
Figure 2024520479000054
 を有する）を形成する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、銅（Ｉ）触媒は酸化銅（Ｉ）である。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、化合物１７をアンモニア（またはアンモニア等価物）およびペプチドカップリング試薬と反応させて、化合物１８（構造：
Figure 2024520479000055
 を有する）を形成する工程をさらに含む。
さらに他の態様では、式（８Ａ）：
Figure 2024520479000056
 （８Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１はヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
（ｉｉ）式（４Ａ）：
Figure 2024520479000057
 （４Ａ）
（式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
グリニャール試薬と反応させ、それによって、式（８－Ａ）を有する化合物を調製する工程を含む、方法が提供される。これらの実施形態のいくつかでは、グリニャール試薬は、ヨードメチルピバレートをｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリドと反応させることによって調製される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉｉｉ）式（８－Ａ）を有する化合物を酸を用いて加水分解することにより、式（９－１）：
Figure 2024520479000058
 のアミン化合物、またはその塩を得る工程をさらに含む。
他の態様では、式（９－１）：
Figure 2024520479000059
 （９－１）の化合物、またはその酸付加塩を調製する方法であって、
該方法は、
（ｉ）式（２Ａ）：
Figure 2024520479000060
 （２Ａ）
（式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させ、それによって、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（構造：
Figure 2024520479000061
 を有する）を調製する工程；
（ｉｉ）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、トリメチルシリル－シアニドと反応させ、アミノニトリル（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２メチルプロパン－２－スルフィンアミド（構造：
Figure 2024520479000062
 を有する）を得る工程；
（ｉｉｉ）酸中で（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを加水分解し、生成物（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸；
Figure 2024520479000063
 を得る工程；および
（ｉｖ）（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸を還元し、式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩の中間体化合物を得る工程を含む、方法が提供される。
式（７Ａ）および（８Ａ）の化合物は、（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド（イナボリシブ）などの様々な化合物の合成における重要な構成要素である、４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オンの有用な中間体である。４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オンを製造する方法は、困難なジフルオロメチル基を有する小さいキラル分子であるため、非常に複雑である。高い立体特異性および光学純度を有する（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オンを製造するための効率的な方法が本明細書で提供される。重要な中間体として（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン生成物を使用して、イナボリシブを作製する方法も提供される。
発明の詳細な説明
定義
本開示において使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用する。例として、「要素（「ｅｌｅｍｅｎｔ」）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本開示における用語「および／または」とは、別段の指定がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用する。「または」という用語の使用は、代替物のみを指すか、または代替物が相互排他的であることを指すことが明示的に指示されない限り、本開示が、代替物のみ、そして「および／または」を指す定義を支持するにも関わらず、「および／または」を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が値を決定するために使用されている装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超える場合、）、記載された値のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）において２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満に入る値の範囲を指す。
「場合により」または「されていてもよい」とは、続いて記載される事象または状況が生じてもよいし、また生じなくてもよいことを意味し、その説明が、その事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、本明細書で定義される「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実際的でなく、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが当業者によって理解されよう。
別に明記されない限り、「置換されていてもよい」という用語は、ある基が置換されていなくてもよく、または、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、または５個、またはそれ以上、またはこれらの任意の範囲変数）の置換基（該置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一実施形態では、任意に置換されていてもよい基は、１つの置換基を有する。他の実施形態では、置換されていてもよい基は、２つの置換基を有する。他の実施形態では、置換されていてもよい基は、３つの置換基を有する。他の実施形態では、置換されていてもよい基は、４つの置換基を有する。他の実施形態では、置換されていてもよい基は、５つの置換基を有する。例えば、置換されていてもよいアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、アルキル基は、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合し得る。したがって、「置換されていてもよい」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもそれ以上の官能基を有さないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、第一級、第二級、および第三級アルキル基を含む、１～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和鎖を意味し得る。代表的な飽和アルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、およびより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換であるか、または置換されていてもよい。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖または、分枝鎖であり得る。本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
「シクロアルキル」とは、３～２０個の環状の炭素原子、例えば３～１５個の環原子、例えば３～１２個の環原子を有する、全て飽和した炭素単環（即ち、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル）を意味する。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または、二環式環（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和していてもよい。「シクロアルキル」は、上で定義したシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、このような場合、列挙される炭素原子の数は引き続き、結合点を含有するシクロアルキル環における炭素数を表す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２－アダマンチル
Figure 2024520479000064
 ２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）
Figure 2024520479000065
 および９－フルオレニル
Figure 2024520479000066
 が挙げられる。上記のとおり、シクロアルキル環は更に、環原子の数により同定し得る。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環状原子を有するＣ６シクロアルキル環であり、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、１３個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、１０個の環状原子を有するＣ６シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または、多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、５～２０個の環状炭素原子、５～１４個の環状炭素原子、または、５～１２個の環状炭素原子を有する。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３または、４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上で定義したアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、このような場合、列挙される炭素原子の数は引き続き、結合点を含有するアリール環における炭素原子の数を表す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニルおよび５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）：
Figure 2024520479000067
 が挙げられる。上記のとおり、アリール環は更に、環原子の数により同定し得。例えば、フェニルは、６個の環原子を有するＣ６アリールである一方で、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環原子を有するＣ６アリールである。
「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の化学修飾によって分子に導入され、それによってその後の化学反応において化学選択性を得る化学的部分である。ヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、アセチル、トリメチルアセチル、ベンジル：
Figure 2024520479000068
 および、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリルを含むシリルエーテルが挙げられる。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用する立体化学の定義および慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心（立体中心）を含有し得、したがって、種々の立体異性形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄとｌまたは（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（－）または１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性がない２つの光学異性体種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（即ち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造内に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１もしくは複数の荷電原子および／または１もしくは複数の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法によって、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの芳香族酸で処理することによって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、あらゆる適切な方法によって、例えば、遊離塩基を、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することによって調製され得る。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。本明細書に示す構造において、任意の具体的なキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として想到され、含まれる。立体化学が、具体的な構成を表す実線の楔、または破線により明記される場合、その立体異性体はそのように明記され、定義される。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明の化合物はまた、種々の互変異性形態で存在してもよく、そのような形態は全て本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本発明の化合物はまた、１つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含む。指定の任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの用途の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込み得る例示的なアイソトープとしては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本発明の、特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分配アッセイにて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製および検出可能性の容易さから、有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。本発明の同位体標識された化合物は概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書の以下に記載の実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより準備し得る。
ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製に有用な中間体
いくつかの実施形態では、本発明は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製における使用に適した中間体に関する。
いくつかの実施形態では、化合物は式（８Ａ）：
Figure 2024520479000069
 （８Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、およびより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、第三級Ｃ４－１２アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２，３－ジメチルブチル、３－エチルペンタン－３－イル、３－エチルペンタン－２－イルなどから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ－プロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリルを含む、置換されていてもよいアセチル、トリメチルアセチル、ベンジル、およびシリルエーテルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
いくつかの実施形態では、中間体は式（８Ｂ）：
Figure 2024520479000070
 （８Ｂ）
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）の化合物に関して上で定義されるとおりである）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、中間体は、式（８Ｃ）：
Figure 2024520479000071
 （８Ｃ）
（式中、Ｒ１は、式（８Ａ）の化合物に関して上に定義される通りである）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、中間体は、式（８Ｄ）：
Figure 2024520479000072
 （８Ｄ）
（式中、Ｒ１は、式（８Ａ）の化合物に関して上に定義される通りである）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、中間体は、式（８－１）または式（８－２）：
Figure 2024520479000073
 （８－１）、の化合物、もしくはその塩、または
Figure 2024520479000074
 （８－２）の化合物、もしくはその塩である。
いくつかの実施形態では、中間体は、式（７Ａ）：
Figure 2024520479000075
 （７Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２である）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－１２アルキルである。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、およびより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい第二級Ｃ３－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ は、独立して、置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、およびより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい第二級Ｃ３－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルの中から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３はメチルである。
いくつかの実施形態では、中間体は、式（７Ｂ）：
Figure 2024520479000076
 （７Ｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（７Ａ）の化合物に関して上で定義されるとおりである）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、中間体は式（７）：
Figure 2024520479000077
 （７）の化合物、またはその塩である。
ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製に有用な中間体の調製
いくつかの実施形態では、本発明は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製における使用に適した中間体を調製する方法に関する。
本明細書に開示される方法に従って調製された中間体は、構造（１０－１）および（１０－２）：
Figure 2024520479000078
 （１０－１）および
Figure 2024520479000079
 （１０－２）を有する化合物の調製に有用である。
構造（１０－１）および（１０－２）を有する化合物は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製における有用な中間体である。
１．グリニャール－玉尾経路
いくつかの実施形態では、本方法は、
式（８Ｃ）：
Figure 2024520479000080
 （８Ｃ）
（式中、Ｒ１は、式（８Ａ）の化合物に関して上に定義される通りである）の中間体化合物、またはその塩の調製である。
いくつかの実施形態では、本方法は、
式（８Ｄ）：
Figure 2024520479000081
 （８Ｄ）
（式中、Ｒ１は、式（８Ａ）の化合物に関して上に定義される通りである）の中間体化合物、またはその塩の調製である。
いくつかの実施形態では、本方法は、
式（８－２）：
Figure 2024520479000082
 （８－２）の中間体化合物、またはその塩の調製である。
この方法は、（ｉ）式（１Ａ）：
Figure 2024520479000083
 （１Ａ）
（式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を部分的に還元し、式（２Ａ）
Figure 2024520479000084
 （２Ａ）の化合物、またはその塩を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。置換されていてもよいＣ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
いくつかの実施形態では、式（１Ａ）の化合物は、式（１）の化合物であり、式（２Ａ）の化合物は、式（２）の化合物である：
Figure 2024520479000085
 （１）、またはその塩、および
Figure 2024520479000086
 （２）、またはその塩。
還元剤は、Ｒｅｄ－Ａｌ（ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド、およびジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）の中から選択し得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロイルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン（グリム）、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（ジグリム）、ジエトキシエタン、トルエン、アニソール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタンなどの適切な溶媒中で起こり得る。還元反応は、好ましくは、より低い温度、例えば約２０℃未満、または例えば約０℃～約１０℃で起こる。式（２Ａ）のヘミアセタールは、有機溶媒中の溶液中で得てもよい。ヘミアセタールの単離は任意であり、必ずしも必要ではない。
本方法は、（ｉｉ）式（２Ａ）の化合物を式（３Ａ）：
Figure 2024520479000087
 （３Ａ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）のスルホンアミド化合物と、脱水試薬の存在下で反応させ、式（４Ａ）：
Figure 2024520479000088
 （４Ａ）の化合物、またはその塩を形成することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルの中から選択される置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、エチルである。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３Ｂ）：
Figure 2024520479000089
 （３Ｂ）である。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３）：
Figure 2024520479000090
 （３）である。
いくつかの実施形態では、式（４Ａ）の化合物は、式（４Ｂ）：
Figure 2024520479000091
 （４Ｂ）、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、式（４Ａ）の化合物は、式（４）：
Figure 2024520479000092
 （４）、またはその塩である。
脱水剤は、一般式Ｔｉ（ＯＲ）４（式中、ＲはＣ１－６アルキル基である）を有するチタンアルコキシドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒはエチルであり、脱水剤はＴｉ（ＯＣＨ２ＣＨ３）４である。さらなる適切な脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅、モレキュラーシーブ、トリイソプロピルボレート、オルトケイ酸テトラメチル、オルトケイ酸テトラエチル、およびビス（トリメチルシリル）アセトアミドが挙げられる。反応は、式（３Ａ）のスルホンアミド化合物および脱水剤を式（２Ａ）のヘミアセタールを含む溶液に添加することによって行われ得る。反応は、高温、例えば少なくとも約５０℃、または少なくとも約７０℃、例えば約８０℃～約９０℃の間、または約８５℃で起こる。
本方法は、（ｉｉｉ）式（４Ａ）：
Figure 2024520479000093
 （４Ａ）の化合物、またはその塩を、
式（５Ａ）：
Figure 2024520479000094
 （５Ａ）のグリヤール試薬と反応させ、
それによって式（７Ａ）：
Figure 2024520479000095
 （７Ａ）、またはその塩を形成することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキルまたは置換されていてもよいＣ６－１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい第二級Ｃ３－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい第二級Ｃ３－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、Ｘは塩化物である。
式（５Ａ）のグリニャール試薬は、式（５’Ａ）：
Figure 2024520479000096
 （５’Ａ）の対応するハロゲン化アルキルを
マグネシウムと反応させることによりインサイチューで調製され得る。反応は、少量の開始剤、例えば１，２－ジブロモエタンを添加することによって開始され得る。
いくつかの実施形態では、式（５Ａ）の化合物は式（５）の化合物であり、式（５’Ａ）の化合物は式（５’）の化合物である：
Figure 2024520479000097
 （５）；
Figure 2024520479000098
 （５’）。
いくつかの実施形態では、式（７Ａ）の化合物は、式（７Ｂ）：
Figure 2024520479000099
 （７Ｂ）の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、式（７Ａ）の化合物は、式（７）：
Figure 2024520479000100
 （７）の化合物、またはその塩である。
グリニャール反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン（グリム）、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（ジグリム）、ジエトキシエタン、トルエン、アニソール、ヘキサン、およびｎ－ヘプタンなどの適切な溶媒中で行われ得る。反応は、約２０℃未満、または１０℃未満、例えば約－４０℃～約０℃、または例えば約－２５℃などのより低い温度で起こる。グリニャール試薬の第１の等価物は、式（４Ａ）の化合物からエタノールを除去して、対応するイミンを放出する。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、Ｅｌｌｍａｎおよび共同研究者ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９９１３－９９１４．）によれば、反応は、高い立体制御を誘導する６員の遷移状態６を通って進行する：
Figure 2024520479000101
 。
反応は、式（４Ａ）の化合物と比較してモル過剰のグリニャール試薬、例えば少なくとも約１．１：１、少なくとも約１．２：１、または少なくとも約１．５：１、または少なくとも約２：１、例えば約２．２：１のモル比のグリニャール試薬を添加することによって進行する。反応が進行して、（Ｒ）、（Ｓ）配置を優先して少なくとも約８０：２０、または少なくとも約９０：１０、またはさらに少なくとも約７５：５、例えば約９７：３または約９４：６などの高い立体制御を有する式（７Ａ）の化合物が調製される。
本方法は、（ｉｖ）式（７Ａ）の化合物またはその塩をフッ化物塩、塩基および酸化剤と反応させて、式（８Ｃ）の化合物またはその塩を形成する工程をさらに含む。フレミング－玉尾（Ｆｌｅｍｉｎｇ－Ｔａｍａｏ）酸化により反応が進行する。（例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４，１８，６６－８１．を参照されたい）適切なフッ化物塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、および二フッ化カリウムが挙げられる。適切な塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。適切な酸化剤としては、過酸化水素およびメタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が挙げられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、および１－プロパノールなどの適切な溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、反応は、高温、例えば少なくとも約３０℃、例えば約４０℃～約５０℃または約４５℃で起こる。
本方法のいくつかの実施形態では、（ｉｖ）の工程において、式（７Ａ）の化合物を式（７’Ａ）：
Figure 2024520479000102
 （７’Ａ）（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（７Ａ）において上で定義されているとおりである。）の化合物に変換し、
その後、フッ化物塩、塩基および酸化剤と接触させて、式（８Ｃ）の化合物またはその塩を形成する。反応は、有機相（例えば、ＴＨＦ中）が水相と混合される二相系で起こり得る。そのような場合、二相触媒（硫酸水素テトラブチルアンモニウムなど）を使用し得る。
本方法は、（ｖ）式（８Ｃ）：
Figure 2024520479000103
 （８Ｃ）、またはその塩を、
酸と反応させて、それによって、式（９－１）
Figure 2024520479000104
 （９－１）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程をさらに含む。
適切な酸としては、ハロゲン化水素、例えば臭化水素、塩化水素およびヨウ化水素が挙げられる。さらなる好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）の酸はＨＣｌであり、式（９－１）の化合物の酸付加塩は、構造（９－２）：
Figure 2024520479000105
 （９－２）を有する塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式（９－１）の化合物は、式（９－３）：
Figure 2024520479000106
 （９－３）の化合物である。
この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンメタノール、メタノール、エタノール、１－プロパノール、および２－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。反応は、約１５℃～約２５℃の温度で起こり得る。
本方法は、（ｖｉ）式（９－１）の化合物、または構造（９－３）を有するその酸付加塩をアシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000107
 （１０－１）の化合物を形成する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000108
 （１０－２）である。
反応は、塩基の存在下で起こり、遊離アミンを放出し、続いてアシル化剤を添加してもよい。アシル化試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）カーボネート、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（ピリジン－２－イル）カーボネートおよびジフェニルカーボネートの中から選択され得る。塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンおよびピリジンから選択され得る。反応は、約１０℃～約３５℃の温度で起こり得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールおよび１－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。
いくつかの実施形態では、式（１０－２）の化合物を製造する方法は、以下の一連の工程に従う：
Figure 2024520479000109
 。
いくつかの実施形態では、式（１０－２）の化合物を製造する方法は、以下の一連の工程に従う：
Figure 2024520479000110
 。
グリニャール－玉尾（Ｇｒｉｇｎａｒｄ－Ｔａｍａｏ）経路は、収率の増加、注入可能／危険な反応物／溶媒の減少、作業の容易さ、およびスケールアップが容易な安全で短い、非常に堅牢で費用効果の高い方法を提供する。
２．グリニャール－ノッケル経路
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８Ａ）：
Figure 2024520479000111
 （８Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）の中間体化合物、またはその塩を調製する方法である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、第三級Ｃ４－１２アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２，３－ジメチルブチル、３－エチルペンタン－３－イル、３－エチルペンタン－２－イルなどから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、置換されていてもよいアセチル、トリメチルアセチル、ベンジル、およびトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ－プロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリルを含むシリルエーテルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、置換されていてもよいアセチル（例えば、ピバリル）である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８Ｂ）：
Figure 2024520479000112
 （８Ｂ）
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）の化合物に関して上で定義されるとおりである）の中間体化合物、またはその塩の製造方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８－３）：
Figure 2024520479000113
 （８－３）の中間体化合物、またはその塩の製造方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（４Ａ）：
Figure 2024520479000114
 （４Ａ）（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を調製する工程（ｉ）を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、およびより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、第三級Ｃ４－１２アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２，３－ジメチルブチル、３－エチルペンタン－３－イル、３－エチルペンタン－２－イルなどから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。置換されていてもよいＣ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
いくつかの実施形態では、工程（ｉ）は、式（２Ａ）の化合物：
Figure 2024520479000115
 （２Ａ）、またはその塩を、式（３Ａ）のスルホンアミド化合物：
Figure 2024520479000116
 （３Ａ）、またはその塩と、脱水試薬の存在下で反応させ、式（４Ａ）の化合物を形成する工程（ｉ）を含む。
いくつかの実施形態では、式（２Ａ）の化合物は、式（２）：
Figure 2024520479000117
 （２）、またはその塩の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３Ｂ）：
Figure 2024520479000118
 （３Ｂ）である。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３）：
Figure 2024520479000119
 （３）である。
いくつかの実施形態では、式（４Ａ）の化合物は、式（４Ｂ）：
Figure 2024520479000120
 （４Ｂ）、またはその塩である。
いくつかの実施形態において、式（４Ａ）の化合物は、式（４）：
Figure 2024520479000121
 （４）、またはその塩である。
脱水剤は、一般式Ｔｉ（ＯＲ）４（式中、ＲはＣ１－６アルキル基である）を有するチタンアルコキシドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒはエチルであり、脱水剤はＴｉ（ＯＣＨ２ＣＨ３）４である。さらなる適切な脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅、モレキュラーシーブ、トリイソプロピルボレート、オルトケイ酸テトラメチル、オルトケイ酸テトラエチル、およびビス（トリメチルシリル）アセトアミドが挙げられる。反応は、式（３Ａ）のスルホンアミド化合物および脱水剤を式（２Ａ）のヘミアセタールを含む溶液に添加することによって行われ得る。反応は、高温、例えば少なくとも約５０℃、または少なくとも約７０℃、例えば約８０℃～約９０℃で起こる。
いくつかの実施形態では、当該方法は、式（４Ａ）：
Figure 2024520479000122
 （４Ａ）の化合物、またはその塩を、
グリニャール試薬と反応させる工程（ｉｉ）を含む。グリニャール反応は、インサイチューで調製され得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロイルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン（グリム）、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（ジグリム）、ジエトキシエタン、トルエン、アニソール、ヘキサンおよびｎ－ヘプタンなどの適切な溶媒中で起こり得る。グリニャール試薬は、それぞれが以下に示す構造を有する、ヨードメチルピバレートおよびｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリドを反応させることによって調製され得る。
Figure 2024520479000123
反応は、ヨードメチルピバレートをｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリドと共に式（４Ａ）の化合物を含む溶液に添加することによって起こる。ヨードメチルピバレートおよびｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリドは、式（４Ａ）の化合物と比較してモル過剰で、例えば少なくとも約１．１：１、少なくとも約１．２：１、または少なくとも約１．５：１、または少なくとも約２：１、例えば約２．２：１で添加される。反応は、約－２５℃未満、または約－３５℃未満、または約－４５℃未満、または約－５５℃未満、例えば約－６５℃などの低温で起こる。グリニャール試薬の調製は、Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１１），１８２０－１８２２；１９９９）によって報告されたプロトコルに従って行う。
反応の生成物は式（８－３）の化合物であり、これを工程（ｉｉｉ）で酸で加水分解し、それにより式（９－１）
Figure 2024520479000124
 （９－１）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る。
適切な酸としては、ハロゲン化水素、例えば臭化水素、塩化水素およびヨウ化水素が挙げられる。さらなる好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）の酸はＨＣｌであり、式（９－１）の化合物の酸付加塩は、構造（９－２）：
Figure 2024520479000125
 （９－２）を有する塩酸塩である。
この反応は、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、および２－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。反応は、約１５℃～約２５℃の温度で起こり得る。
この方法は、式（９－１）の化合物または構造（９－２）を有するその酸付加塩をアシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000126
 （１０－１）の化合物を形成する工程（ＩＶ）を含む。
いくつかの実施形態では、式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000127
 （１０－２）である。
反応は、塩基の存在下で起こり、遊離アミンを放出し、続いてアシル化剤を添加してもよい。アシル化試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）カーボネート、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（ピリジン－２－イル）カーボネートおよびジフェニルカーボネートの中から選択され得る。塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンおよびピリジンから選択され得る。反応は、約１０℃～約３５℃の温度で起こり得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールおよび１－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。
３．Ｓｔｒｅｃｋｅｒ経路
いくつかの実施形態では、本方法は、式（９－１）：
Figure 2024520479000128
 （９－１）のアミン化合物、またはその酸付加塩を調製する方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（９－３）：
Figure 2024520479000129
 （９－３）、またはその塩を調製する方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（２Ａ）：
Figure 2024520479000130
 （２Ａ）の化合物、またはその塩を、
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（エルマン助剤）と反応させ、それによって、以下の構造を有する（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを調製する工程（ｉ）を含む。
Figure 2024520479000131
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどの中から選択される置換されてもよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、エチルである。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンなどの適切な溶媒中で行われ得る。反応物は、ディーンスターク蒸留装置内で還流させ得る。
いくつかの実施形態では、反応は、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとトリメチルシリル－シアニドとの工程Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応（ｉｉ）を含み、以下の構造を有するアミノニトリル（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られる。
Figure 2024520479000132
 。
反応は、ルイス酸、適切にはスカンジウムトリフレート、イットリウムトリフレートおよびトリメチルシリルトリフレートの存在下で起こる。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジクロロメタンなどの適切な溶媒中で起こり得る。反応は、（Ｓ）配置を優先して少なくとも約８０：２０、または少なくとも約８５：１５、例えば約８９：１１などの高い立体制御で進行する。
いくつかの実施形態では、工程（ｉｉｉ）では、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを酸中で加水分解して、生成物（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸；
Figure 2024520479000133
 が得られる。
適切な酸としては、ハロゲン化水素、例えば臭化水素、塩化水素およびヨウ化水素が挙げられる。さらなる好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌである。
工程（ｉｖ）では（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸を還元して、式（９－１）：
Figure 2024520479000134
 （９－３）の化合物、
またはその塩が提供される。
還元剤は、Ｒｅｄ－Ａｌ（ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド、およびジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）の中から選択し得る。適切な還元剤は、ボラン（ＢＨ３）である。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロイルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン（グリム）、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（ジグリム）、ジエトキシエタン、トルエン、アニソール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタンなどの適切な溶媒中で起こり得る。反応は、０～４５℃の温度で起こり得る。
工程（ｖ）では、本方法は、式（９－３）の化合物をアシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000135
 （１０－１）の化合物を形成する工程を含む。
いくつかの実施形態では、式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000136
 （１０－２）である。
反応は、塩基の存在下で起こり、遊離アミンを放出し、続いてアシル化剤を添加してもよい。アシル化試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）カーボネート、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（ピリジン－２－イル）カーボネートおよびジフェニルカーボネートの中から選択され得る。塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンおよびピリジンから選択され得る。反応は、約１０℃～約３５℃の温度で起こり得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールおよび１－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。
４．スルホン経路
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８Ａ）：
Figure 2024520479000137
 （８Ａ）
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
Ｒ１１はヒドロキシル保護基である）の中間体化合物を調製する方法である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、第三級Ｃ４－１２アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２，３－ジメチルブチル、３－エチルペンタン－３－イル、３－エチルペンタン－２－イルなどから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、置換されていてもよいアセチル、トリメチルアセチル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルおよびジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリルを含むシリルエーテルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８Ｂ）：
Figure 2024520479000138
 （８Ｂ）
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）において上で定義されているとおりである。）の中間体化合物を調製する方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、式（８－１）：
Figure 2024520479000139
 （８－１）の中間体化合物、またはその塩を調整する方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）式（１１Ａ）：
Figure 2024520479000140
 （１１Ａ）の化合物を、
式（３Ａ）
Figure 2024520479000141
 （３Ａ）のスルホンアミド化合物と、
脱水試薬の存在下で反応させ、式（１２Ａ）：
Figure 2024520479000142
 （１２Ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）において上で定義されているとおりである。）の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ベンジルであり、式（１１Ａ）の化合物は式（１１）：
Figure 2024520479000143
 （１１）、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、式（３Ａ）の化合物は、式（３Ｂ）：
Figure 2024520479000144
 （３Ｂ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、式（３Ａ）の化合物は、式（３）：
Figure 2024520479000145
 （３）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（１２Ａ）の化合物は、式（１２Ｂ）：
Figure 2024520479000146
 （１２Ｂ）
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）において上で定義されているとおりである。）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（１２Ａ）の化合物は、式（１２）：
Figure 2024520479000147
 （１２）の化合物である。
適切な脱水剤は、一般式Ｔｉ（ＯＲ）４（式中、ＲはＣ１－６アルキル基である）を有するチタンアルコキシドであり得る。Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒはエチルであり、脱水剤はＴｉ（ＯＣＨ２ＣＨ３）４である。さらなる適切な脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅、モレキュラーシーブ、トリイソプロピルボレート、オルトケイ酸テトラメチル、オルトケイ酸テトラエチル、およびビス（トリメチルシリル）アセトアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、脱水剤は硫酸銅である。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメチレンなどの適切な溶媒中で起こり得る。この反応は、室温、例えば約２０～約３０℃の温度で起こり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、（ｂ）式（１２Ａ）：
Figure 2024520479000148
 （１２Ａ）
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（８Ａ）において上で定義されているとおりである。）の化合物を、
式（１３Ａ）：
Figure 2024520479000149
 （１３Ａ）；
（式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）の化合物、および塩基と、０℃未満の温度で反応させて、式（１４Ａ）：
Figure 2024520479000150
 （１４Ａ）の化合物を形成する工程を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はフェニルであり、式（１３Ａ）の化合物は、構造（１３）：
Figure 2024520479000151
 （１３）を有する。
いくつかの実施形態では、式（１４Ａ）の化合物は、式（１４Ｂ）：
Figure 2024520479000152
 （１４Ｂ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（１４Ａ）の化合物は、式（１４）：
Figure 2024520479000153
 （１４）の化合物である。
いくつかの実施形態では、工程（ｂ）における塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、約－２０℃未満、例えば約－３０℃未満、例えば約－５０℃未満、例えば約－７０℃～約－８０℃の温度で行われる。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンなどの適切な溶媒中で行われ得る。
いくつかの実施形態では、本方法、（ｃ）式（１４Ａ）の化合物を酢酸緩衝液の存在下でマグネシウムと反応させ、それにより式（８Ａ）の化合物を形成する工程を含む。マグネシウムは元素状マグネシウムであり、実質的に純粋な（例えば、９８％超）削りくず（ｔｕｒｎｉｎｇ）として得られる。酢酸および酢酸ナトリウムを含む酢酸緩衝液は、ｐＨを約４～約６に制御するのに適している。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエンおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で起こり得る。この反応は、室温、例えば約２０～約３０℃で起こり得る。
この方法は、（ｄ）式（８Ａ）：
Figure 2024520479000154
 （８Ａ）の化合物を、
酸と反応させ、式（９Ａ）
Figure 2024520479000155
 （９Ａ）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程を含む。
いくつかの実施形態では、式（９Ａ）の化合物は、式（９Ｂ）：
Figure 2024520479000156
 （９Ｂ）の化合物、またはその酸付加塩である。
いくつかの実施形態では、工程（ｄ）における酸はＨＣｌであり、式（９Ａ）または（９Ｂ）の化合物の酸付加塩は、構造（９Ｃ）：
Figure 2024520479000157
 （９Ｃ）を有する塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式（９Ａ）の化合物は、式（９－４）：
Figure 2024520479000158
 （９－４）、
の化合物、または構造（９－５）
Figure 2024520479000159
 （９－５）を有する、酸付加塩である。
適切な酸としては、ハロゲン化水素、例えば臭化水素、塩化水素およびヨウ化水素が挙げられる。さらなる好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメチレン、メタノール、および１－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。この反応は、室温、例えば約２０～約３０℃で起こり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、（ｅ）式（９Ａ）の化合物のヒドロキシル保護基を除去して、式（９－１）：
Figure 2024520479000160
 （９－１）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程を含む。
いくつかの実施形態では、式（９－１）の化合物は、構造（９－２）：
Figure 2024520479000161
 （９－２）を有する塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式（９－１）の化合物は、式（９－３）：
Figure 2024520479000162
 （９－３）の化合物、またはその酸付加塩である。
ヒドロキシル保護基は、水素ガスの存在下でパラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）による水素化によって除去し得る。この反応は、室温、例えば約２０～約３０℃で起こり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、（ｆ）式（９－１）の化合物またはその酸付加塩をアシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
Figure 2024520479000163
 （１０－１）の化合物を形成する工程を含む。
いくつかの実施形態では、式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）：
Figure 2024520479000164
 （１０－２）である。
反応は、塩基の存在下で起こり、遊離アミンを放出し、続いてアシル化剤を添加してもよい。アシル化試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）カーボネート、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（ピリジン－２－イル）カーボネートおよびジフェニルカーボネートの中から選択され得る。塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンおよびピリジンから選択され得る。反応は、約１０℃～約３５℃の温度で起こり得る。この反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールおよび１－プロパノールなどの適切な溶媒中で起こり得る。
ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造を有する（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド１８を含むベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の合成のためのプロセス、方法、試薬および中間体を含む：
Figure 2024520479000165
 。
一態様では、以下の構造を有する化合物１８：
Figure 2024520479000166
 の調製方法であって、
以下の構造を有する化合物１７を、
Figure 2024520479000167
 アンモニアまたはアンモニア等価物とアミド結合形成反応により（すなわち、１つ以上のペプチドカップリング試薬の存在下またはそれと接触させることによって）、反応させる工程を含む調製方法が提供される。
化合物１８を形成するための、化合物１７とアンモニアまたはアンモニア等価物とのアミド結合形成反応は、ペプチドカップリング試薬、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＥＤＣ、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）およびＥＤＣ、２－ヒドロキシピリジン－１－オキシドおよびＥＤＣ、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸塩（Ｏｘｙｍａ）およびＥＤＣ、３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１、２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して促進され得る。脱水試薬ＥＤＣは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）またはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）．などの他のカルボジイミドで置換し得る。
アンモニア等価物の例としては、酢酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、水酸化アンモニウム、およびリン酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、化合物１８を調製するための方法は、化合物１７をアンモニアまたはアンモニア等価物およびペプチドカップリング試薬と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドカップリング試薬は、カルボジイミド（例えば、ＤＩＣまたはＥＤＣ）および補助試薬（例えば、ＨＯＳｕまたはＨＯＢｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドカップリング試薬はＣＤＩを含む。ＤＩＣ／ＨＯＳｕ、ＥＤＣ／ＨＯＳｕ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＣＤＩなどのカップリング試薬は、ＨＡＴＵおよびＨＢＴＵなどのカップリング試薬を使用する方法と比較して、特にキログラム以上のスケールでの合成のために、より高い効率およびより低いコストを有する方法、ならびに除去がより容易な環境に優しい副生成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１８の調製方法は、化合物１７を、アンモニアまたはアンモニア等価物、ならびにＤＩＣ／ＨＯＳｕ、ＥＤＣ／ＨＯＳｕ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔおよびＣＤＩからなる群から選択されるペプチドカップリング試薬と反応させることを含む。一実施形態では、化合物１８の調製方法は、化合物１７をアンモニア、ＨＯＳｕおよびＥＤＣと反応させることを含む。一実施形態では、化合物１８の調製方法は、化合物１７を重炭酸アンモニウム、ＨＯＳｕおよびＤＩＣと反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、化合物１７は、以下の構造を有する化合物１６を：
Figure 2024520479000168
 銅触媒による（すなわち、銅触媒の存在下で、または銅触媒と接触させることによって）Ｃ－Ｎカップリングを介して（Ｓ）－２－アミノプロパン酸と反応させることを含む方法によって調整される。
いくつかの実施形態では、化合物１７を形成するための化合物１６と（Ｓ）－２－アミノプロパン酸との間のＣ－Ｎカップリングは、銅触媒、塩基および溶媒を用いて実施し得る。銅触媒の例としては、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）などが挙げられるが、これらに限定されない。塩基の例としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、および炭酸カリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびＮ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）から選択し得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物１７は、化合物１６と銅（Ｉ）触媒（例えば、酸化銅（Ｉ））とを反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１７は、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、銅（Ｉ）触媒（例えば、酸化銅（Ｉ））および塩基（例えば、リン酸三カリウム）の存在下、化合物１６と（Ｓ）－２－アミノプロパン酸とを反応させることを含む方法によって調製される。
化合物１６と（Ｓ）－２－アミノプロパン酸とのカップリングから形成されるカルボン酸は不安定であり、単離が困難であり、分解を受けやすい。酸のアンモニウム塩（化合物１７）への変換は、未反応の出発物質および副生成物から単離し得る安定な中間体化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物１６は、以下の構造を有する化合物１５を：
Figure 2024520479000169
 以下の構造を有する化合物（１０－２）
Figure 2024520479000170
 （１０－２）と、
銅触媒によるＣ－Ｎカップリング反応を介して反応させることを含む方法により調製される。
一実施形態では、化合物１６を形成するための化合物１５と化合物（１０－２）とのＣ－Ｎカップリング反応は、銅塩、配位子、塩基、溶媒を用いて実施し得る。適切な銅塩の例としては、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な配位子の例としては、１，２－ジアミン（例えば、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、１，１０－フェナントロリンまたは誘導体（例えば、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリン）、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２，２，６－トリメチルヘプタン－３，５－ジオンおよび２－イソブチリルシクロヘキサン－１－オンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基の例としては、リン酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエンおよび１，４－ジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物１６は、化合物１５、化合物（１０－２）、銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ））および配位子（例えば、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンまたは３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリン）を反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１６は、溶媒（例えば、２－メチルテトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、塩基（例えば、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム三塩基性）の存在下、化合物１５、化合物（１０－２）、銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ））および配位子（例えば、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンまたは３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリン）を反応させることを含む方法により調製される。一実施形態では、化合物１６は、化合物１５、化合物（１０－２）、酢酸銅（ＩＩ）およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを、２－メチルテトラヒドロフラン中炭酸セシウムの存在下で反応させることを含む方法によって調製される。他の実施形態では、化合物１６は、化合物１５、化合物（１０－２）、酢酸銅（ＩＩ）および３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンを、アセトニトリル中、三塩基性リン酸カリウムの存在下で反応させることを含む方法によって調製される。一実施形態では、化合物１６は、化合物１５、化合物（１０－２）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを、２－メチルテトラヒドロフラン中、炭酸セシウムの存在下で反応させることを含む方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１５は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０８３１４３（国際公開第２０１８／１０９２０４号）に開示されている方法によって調製され、その開示の全体は、その全体が記載されているかのように参照により組み込まれる。簡単に説明すると、国際公開第２０１８／１０９２０４号は、以下の工程を含む化合物１５の調製方法を開示している。
（ａ）以下の構造を有する９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１３’）：
Figure 2024520479000171
 を、ヨウ素化試薬（例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素または一塩化ヨウ素）と反応させ、以下の構造を有する９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１４’）を形成する工程：
Figure 2024520479000172
 ；および
（ｂ）９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１４’）をグリニャール試薬（例えば、エチルマグネシウムブロミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリド）と反応させて化合物１５を形成する工程。
いくつかの実施形態では、化合物１３’を化合物１４’に変換するために使用されるヨウ素化試薬は、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムである。反応は、酸（硫酸水溶液など）の存在下、アセトニトリル中で起こり得る。
いくつかの実施形態では、化合物１４’をグリニャール試薬と反応させる工程は、反応物をバッチで反応容器に添加して化合物１５を形成するバッチプロセスを含む。いくつかの実施形態では、化合物１４’をグリニャール試薬と反応させ、その後、（例えば、酢酸を用いて）反応混合物をクエンチする工程は、反応物をパイプ反応器に連続的に供給して化合物１５を形成するフロープロセスを含む。
いくつかの実施形態では、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１３’）は、以下の構造を有する化合物１２’：
Figure 2024520479000173
 を、クロロアセトアルデヒドと反応させ、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピンを形成する工程を含む方法により調整される。
一実施形態では、上記縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施し得る。好適な塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、イソプロピルアルコールおよび２－メチルテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法は、非常に経済的で堅牢である。本発明の方法、信頼できる高品質の製品を保証する。
１４Ｃ標識イナボリシブ
さらに、ヒトにおけるイナボリシブの吸収、分布、代謝および排泄を研究するのに有用な１４Ｃ標識イナボリシブ、（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－ケト－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロ［２－１４Ｃ］イミダゾロ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロピオンアミドが提供される。
（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－ケト－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロ［２－１４Ｃ］イミダゾロ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロピオンアミドは、例えばスキーム６に示されるように、４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾ［１４Ｃ］ニトリルから、イナボリシブを製造するための国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０８３１４３（国際公開第２０１８／１０９２０４号）に記載される手順に従って合成し得る。
４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾ［１４Ｃ］ニトリルを（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－ケト－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロ［２－１４Ｃ］イミダゾロ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロピオンアミドに変換することを含む、１４Ｃ標識イナボリシブの製造方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、スキーム６に示されるような工程を含む。スキーム６における詳細な反応条件は、試薬、溶媒および反応条件の実施例であることを意図しており、限定するものとして解釈されるべきではない。他の等価物を適用し得る。
スキーム６：１４Ｃ標識イナボリシブの合成
Figure 2024520479000174
本明細書に開示される化合物を調製するための出発材料および試薬は、一般に商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７－１９９９編）、または補足を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
以下のスキームおよび実施例は、ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物ならびに特定の中間体および試薬を合成するための化学反応、プロセスおよび方法を示す。
スキーム１：グリニャール－玉尾経路による化合物（１０－２）の合成
Figure 2024520479000175
（ｉ）Ｒｅｄ－Ａｌ，ＴＢＭＥ，０℃，４０－５０％ ｏ．ｔｈ．ｉｎ ＴＢＭＥ；（ｉｉ）Ｔｉ（ＯＥｔ）４，油っぽい固体５５－６０％ ｏ．ｔｈ．；（ｉｉｉ）ＴＨＦ，１０℃，７５％ ｏ．ｔｈ．ｄｒ：９３：７；（ｉｖ）ＫＦ，ＫＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ２，ＭｅＯＨ，４５℃，白色固体６１％ ｏ．ｔｈ．；（ｖ）ＨＣｌ，ＭｅＯＨ，室温，白色固体，２．８ｇ，９２％ ｏ．ｔｈ．，および（ｖｉ）ＣＤＩ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，４９％ ｏ．ｔｈ．
スキーム１は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）の合成を示す。ヘミアセタール、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタン－１－オール２は、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ－Ａｌ）を用いて０℃でエチル２，２－ジフルオロアセテート１を部分的に還元することによって得た。ヘミアセタール、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタン－１－オール２を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルＴＢＭＥ中の溶液中で得た。ヘミアセタール、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタン－１－オール２および（Ｓ）－ｔｅｒｔブチルスルフィンアミド３をチタンエトキシドの存在下で反応させた。Ｎ，Ｏ－アセタール、（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド４をジアステレオマーの混合物として収率６０％で得た。過剰のグリニャール試薬（（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド５をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で４と反応させた。グリニャール試薬５の第１の等価物は、４からエタノールを除去して対応するイミンを放出する。Ｅｌｌｍａｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９９１３－９９１４．）によれば、反応は、高い立体制御を誘導する６員の遷移状態を介して進行する。反応を－２５℃で実施し、これにより、９７：３のジアステレオマー比を有する（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－３－（イソプロポキシジメチルシリル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド７を得た。１０℃で反応を繰り返し、７５％ ｏ．ｔｈ．で７を得、ジアステレオマー比は９３：７であった。
未精製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－３－（イソプロポキシジメチルシリル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド７を、メタノール中でフッ化カリウム、重炭酸カリウムおよび過酸化水素を使用して玉尾酸化条件に直接供した。アルコール（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８－２を白色固体として収率６１％で得ることができた（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１４，１８，６６－８１は、関連するイソプロピルオキシジメチルシランの玉尾酸化を記述しているが、スルフィンアミドに関する部分の記述はない）。
メタノール中塩酸を用いてｔｅｒｔブチルスルフィンアミド８－２を加水分解し、良好な収率で９－２を得た。後者をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理して遊離アミンを放出させ、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）を４８％ ｏ．ｔｈ．で単離し、エナンチオマー比は９７：３である。
スキーム１Ａ：グリニャール－玉尾経路による化合物（１０－２）の別の合成
Figure 2024520479000176
スキーム１Ａは、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）の他の合成を示す。方法のさらなる詳細を、以下の実施例に提供する。
スキーム２：グリニャール－Ｋｎｏｃｈｅｌ経路による化合物１０－２の合成
Figure 2024520479000177
（ｉ）Ｔｉ（ＯＥｔ）４，ｎｅａｔ，６０℃，４２％ ｏ．ｔｈ．，（ｉｉ）ヨードメチルビバレート，ｉＰｒＭｇＣｌ，ＴＨＦ／ＮＭＰ，－６５℃，７５％ ｏ．ｔｈ．；（ｉｉｉ）ＨＣｌ，２２％，８０℃，２時間，９７％，ｏ．ｔｈ．；および（ｉｖ）Ｅｔ３Ｎ，ＣＤＩ，ＡＣＮ，室温，５５％，ｏ．ｔｈ．
スキーム２は、中間体９－３の合成を示す。ヨードメチルピバレートのマグネシウム化（Ｍａｇｎｅｓａｔｉｏｎ）を、Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１１），１８２０－１８２２；１９９９）によって報告されたプロトコルに従って－７８℃で行った。２．２当量のヨードメチルピバレートおよびイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して、Ｎ，Ｏ－アセタール４からエタノールを除去して、８－３にさらに反応するイミンをインサイチューで生成した。反応は小規模で非常によく機能し、８－３をカラムクロマトグラフィーに７５％ ｏ．ｔｈ．で単離した微量異性体は検出できなかった（未精製、１Ｈ－ＮＭＲ）。２０ｇスケールで反応を繰り返した。この場合、－６０から７８℃でのヨードメチルピバラートのマグネシウム化後にゴム状ボールが形成された。Ｋｎｏｃｈｅｌは、グリニャール試薬が数時間しか安定でないことを記載している。エステル８－３をＨＣｌを用いて８０℃で加水分解し、アミノアルコール塩酸塩９－３を定量的収率で得た。アミノアルコール塩酸塩９－３をトリエチルアミンおよびＡＣＮと室温で混合した。ＣＤＩを室温で一度に添加した。２時間後に９－３が完全に変換した。揮発性物質を蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）を淡黄色の油状物（３０８ｍｇ、５５％ｏ．ｔｈ単一のエナンチオマー）として得た。
スキーム３：ストレッカー経路による化合物（１０－２）の合成
Figure 2024520479000178
（ｉ）（Ｓ）Ｅｌｌｍａｎｓ ａｕｘ，トルエン還流１８％ ｏ．ｔｈ．；（ｉｉ）ＴＭＳＣＮ（２．０当量），ｃａｔ．Ｙ（ＯＴｆ３），１０ Ｖ ＤＣＭ，室温，７３％ ｏ．ｔｈ．，ｄｒ＝５：１，ｉｓｏｌ．ｄｒ＝８９：１１；（ｉｉｉ）ＨＣｌ，３３％，８０℃；（ｉｖ）ＢＨ３，ＴＨＦ，０－４５℃，３０％ ｏ．ｔｈ．；および（ｖ）Ｅｔ３Ｎ，ＣＤＩ，ＩＰＡｃ，室温，４５－５０％ ｏ．ｔｈ．
スキーム３は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）の合成を示す。トルエン中のヘミアセタール２および（Ｓ）－ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドをディーンスターク条件下で還流した。低収率での減圧蒸留によって所望のイミンを得た。本発明者らの実験用ガラス装置上で激しい腐食が観察された。これは、分解によるフッ化水素酸が形成したことを示している。ＴＭＳ－ＣＮおよびルイス酸を用いた（Ｓ）－ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドのストレッカー反応により、所望のアミノニトリルを得た。ストレッカー反応のジアステレオ選択性は、ルイス（スカンジウムトリフレート、イットリウムトリフレートおよびトリメチルシリルトリフレート）に強く依存することが分かった。イットリウムトリフレートを使用して、反応をより大規模に行った。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミノニトリルを７３％ ｏ．ｔｈ．および８９：１１のｄｒで得た。アミノニトリルを加水分解し、水溶液を用いて助剤を切断した。ＨＣｌでアラニン塩酸塩誘導体９－２を得た。ボランＴＨＦ錯体を用いてカルボン酸９－２を還元し、アミノアルコール９－３を低収率で得た。ＣＤＩを用いてシーケンスを終了し、オキサゾリジノン１０－２を得た。キラルＧＣ分析に基づいて、本発明者らは、８９：１１のｄｅを有する１０－２のエナンチオマーを得た。
スキーム４：スルホン経路による化合物（１０－２）の合成
Figure 2024520479000179
（ａ）ＣｕＳＯ４，ＤＣＭ；（ｂ）ＮａＨＭＤＳ，ＴＨＦ，－７８℃，定量的収率ｄ．ｒ．＞９９：１（ＮＭＲ）；（ｃ）Ｍｇ，ＡｃＯＨ／ＮａＯＡｃ，ＤＭＦ，室温４８％ ｏ．ｔｈ．；（ｄ）ＨＣｌ，３７％，ＭｅＯＨ，室温，７９％ ｏ．ｔｈ．；（ｅ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，室温，７８％ ｏ．ｔｈ．；および（ｆ）ＤＩＰＥＡ，ＣＤＩ，ＴＨＦ，室温，４４％ ｏ．ｔｈ．
スキーム４は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）の合成を示す。アルデヒド２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド１１および（Ｓ）－ｔｅｒｔブチルスルフィンアミド３を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、硫酸銅の存在下で撹拌した。イミン（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド１２への完全かつ清浄な変換が一晩で得られた。反応物をトルエン中で還流させると、収率が著しく低下した（５０％未満 ｏ．ｔｈ．）。イミン１２およびジフルオロメチルフェニルスルホン１３を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液として、７０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）処理し、所望の生成物１４を得た。反応プロファイルは非常にクリーンであり（ＴＬＣは１スポットのみ）、ＮＭＲによっても少量のジアステレオマーは検出されなかった。フェニルスルホン（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１－ジフルオロ－１－（フェニルスルホニル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド１４を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／酢酸緩衝液中で元素マグネシウム削りくずを使用して脱保護して、重要な中間体（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８－１を単一生成物として４８％ ｏ．ｔｈ．で得た（最適化されていない）。ラネーニッケルによる水素化などのスルホンを除去する別の方法では、８－１への変換は得られなかった。助剤を、メタノール中ＨＣｌ水溶液を用いて開裂し、３－（ベンジルオキシ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－アミン９－５のアンモニウム塩酸塩を白色結晶性固体として良好な収率で得た。Ｐｄ／Ｃによる水素化によって９－５のベンジル基を除去し、２－アミノ－３，３－ジフルオロプロパン－１－オール９－２のアンモニウム塩酸塩を白色固体として得た。９－２をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理することにより遊離アミンを放出させ、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加することによって、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）を中程度の収率で得た。キラルＧＣ分析に基づいて、本発明者らは、９９．９％超のｅｅの（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）のエナンチオマーを得た。
スキーム５：化合物１８の合成
Figure 2024520479000180
ａ：ｉ）Ｍｇ（ＯＥｔ）２，ＭｅＯＨ，ＭｅＴＨＦ，ｉｉ）ＨＣｌ，ｎ－ＰｒＯＨ；ｂ：ＣｌＣＨＣＨＯ，ＫＨＣＯ３，ＭｅＴＨＦ，Ｈ２Ｏ，ｃ：ＮＩＳ，ＤＭＦ；ｄ：ＥｔＭｇＢｒ，ＴＨＦ；ｅ：（１０－２），Ｃｕ（ＯＡｃ）２，トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン，Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＴＨＦ；ｆ：ｉ）（Ｓ）－２－アミノプロパン酸，Ｃｕ２Ｏ，Ｋ３ＰＯ４，ＤＭＳＯ，ｉｉ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ，ＴＨＦ；ｇ：ｉ）ＮＨ３，ＨＯＳｕ，ＥＤＣ，ＴＨＦ，ｉＰｒＯＨ，ｉｉ）ＥｔＯＨ，Ｈ２Ｏ．
スキーム５は、（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド１８の調製を示す。マグネシウムエトキシド、メタノール中Ｍｇ（ＯＥｔ）２で環化し、塩化水素のｎ－プロパノール溶液で酸性化した２－（５－ブロモ－２－シアノフェノキシ）エタン－１－アミニウムクロリド１１’から、８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５－アミン塩酸塩１２’を得た。塩基としての重炭酸カリウムの存在下、水性クロロアセトアルデヒドを用いて１２’を環化してイミダゾール環を形成して、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１３’を得た。イミダゾール１３’をＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）またはヨウ素もしくは一塩化ヨウ素などの他のヨウ素化試薬でビス－ヨウ素化し、９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１４’を得た。臭化エチルマグネシウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどのグリニャール試薬を使用するヨード－金属交換を介した１４’の選択的還元により、９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１５を得た。酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、１，１０フェナントロリン、または３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリンなどの配位子、炭酸セシウムまたはリン酸三カリウムなどの無機塩基、および溶媒としての２－メチルテトラヒドロフランまたはアセトニトリルの存在下で、１５からのヨウ化物を（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）で化学選択的に置換すし、（Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１６を得た。酸化銅（Ｉ）などの銅触媒、リン酸三カリウムなどの無機塩基、および溶媒としてＤＭＳＯの存在下で、１６からの臭化物を（Ｓ）－２－アミノプロパン酸で置換し、続いてアンモニア源としてメタノール中アンモニアの溶液を使用してＴＨＦ中でアンモニウム塩を形成することにより、（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオン酸アンモニウム１７を得た。アンモニアの２－プロパノール中溶液、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤、およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などの脱水試薬のＴＨＦ中溶液を用いて、カルボキシレート塩１７のカルボキサミドへの変換を行い、１８を得た。
スキーム１
スキーム１工程（ｉ）：
Figure 2024520479000181
ヘミアセタール、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタン－１－オール２は、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ－Ａｌ）を用いて０℃でエチル２，２－ジフルオロアセテート１を部分的に還元することによって得た。ヘミアセタール、１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタン－１－オール２を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルＴＢＭＥ中の溶液中で得た。
スキーム１工程（ｉｉ）：
Figure 2024520479000182
ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール２（６０．７ｇ；９０％ｗ／ｗ：１０％ｗ／ｗエタノール）を、メカニカルスターラー、温度計、漏斗および窒素供給装置を備えた５００ｍＬの二重ガラス充填反応器に入れた。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド３（５０．０ｇ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（９９．０ｇ）を２０℃未満の温度で添加した。懸濁液を８０～９０℃で少なくとも３時間加熱した。反応混合物をこの温度で、橙色溶液が形成されるまで４時間撹拌した。この溶液を７０～８０℃に冷却し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド３の量を決定した。反応混合物を１５～２５℃に冷却し、少なくとも２時間熟成した。
メカニカルスターラー、温度計、漏斗および窒素供給装置を備えた別の１００ｍＬの二重ガラス充填反応器に、２００ｍＬの医薬品グレードの水およびクエン酸（７９．４ｇ）を５０℃の温度で添加した。水酸化カリウム（５８．９ｇ、５０％）を添加し、温度を１５～２０℃に低下させた。上記で調製した反応混合物（２０４ｇ、１９０ｍＬ）を４５℃未満の温度で断熱的に添加した。橙色の溶液を３０～４０℃の温度で少なくとも６０分間撹拌した。相を水相および有機相に分離する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを水相に添加し、混合物を３０～４０℃で少なくとも５分間撹拌し、続いて別の相分離を行った。二つの有機相を３０℃未満の温度で合わせる。医薬品グレードのトルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１５～２５℃の温度で少なくとも５分間撹拌した。相を少なくとも１０分間分離する。
硫酸マグネシウム（無水、３５ｇ）を医薬品グレードのトルエン（８０ｍＬ）に懸濁し、有機相に添加し、３０℃未満の温度で少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけた。濾液は所望の生成物（４４３ｍＬ；３９８ｇ）を含有する。濾液を３５～４５℃の温度に加熱し、減圧下（９０～２２ｍＢａｒ）で蒸留して、蒸留物１（３１２ｍＬ、２５３ｇ）を回収する。蒸留を医薬品グレードのトルエン（１５０ｍＬ）の添加によって継続して、蒸留物２（１６０ｍＬ、１３６ｇ）を回収する。合わせた蒸留物を医薬品グレードのトルエン（５０ｍＬ）を用いてフィルタにかけることによって、トルエン中の淡黄色溶液として－、（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド４（１７０ｍＬ、１７１．２ｇ）を得た。収率は８９．２％、純度は９８．１％であった。
スキーム１工程（ｉｉｉ）：
Figure 2024520479000183
テトラヒドロフラン（安定化、７００ｍＬ）を、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および窒素供給装置を備えた１５００ｍＬの二重ガラス充填反応器に、３０℃未満で入れた。マグネシウム削りくず（２３．９ｇ）を３０℃未満で添加した。懸濁液を５５～６５℃に加温した。１，２－ジブロモエタン（６．４ｇ）を１５分かけて添加し、温度を５５～６５℃に維持した。（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン（５．７ｇ）を、温度を５５～６５℃に維持しながら少なくとも２０分間にわたって添加した。懸濁液を少なくとも１５分間撹拌した。（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン（１６４．０ｇ）を、温度を５５～６５℃に維持しながら少なくとも１２０分間にわたって添加した。黒色混合物を５５～６５℃の温度で少なくとも６０分間撹拌し、次いで４５～５５℃に冷却した。混合物を０～１０℃に冷却した。（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド５を８５～９０％の純度で溶液中で得た。トルエン中の（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド４（１６０ｇ）を２時間かけて添加した。
医薬品グレードの水（１６８ｇ）、クエン酸（１１７．３ｇ）およびアンモニア溶液（１２２．４ｇ、２５％）を合わせ、１５～２０℃の温度で混合することによって溶液を調製した。（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド５および（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド４の混合物（１０５０ｍＬ）をクエン酸アンモニウム溶液に５分間かけて添加した。二相混合物を３５～４５℃の温度で少なくとも１０分間撹拌し、相を少なくとも１５分間かけて分離した。下層の水相（３５０ｍＬ、４３８ｇ）を排出し、淡褐色透明な有機相（１０５０ｍＬ、９４０ｇ）を残した。炭酸水素カリウム（１．７ｇ）および医薬品グレードの水（３４ｍＬ）を有機相に添加した。有機相を３５～５０℃の温度で減圧下（９０～３００ｍＢａｒ）で蒸留した。収集した蒸留物（４２０～４５０ｍＬ）を医薬品グレードの水（６００ｍＬ）と合わせ、１０００～１０５０ｍＬの蒸留物が収集されるまで再び蒸留した。蒸留物は、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－３－（イソプロポキシジメチルシリル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド７（８８７ｇ）を含有していた。蒸留物のｐＨをクエン酸（１０％溶液）を用いてｐＨ５．２～５．７に調整し、３５～５５℃の温度および８０～１２０ｍＢａｒの減圧で再度蒸留して、４８０～５２０ｍＬの蒸留物を回収した。この蒸留物は、４９２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－３－（イソプロポキシジメチルシリル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド７を含有していた。
スキーム１工程（ｉｖ）：
Figure 2024520479000184
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－３－（イソプロポキシジメチルシリル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド７を含有する工程（ｉｉｉ）の蒸留物（１９６ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計、漏斗および窒素供給装置を備えた１０００ｍＬの二重ガラス充填反応器に入れた。蒸留物を４０～５０℃に加熱し、炭酸水素カリウム（３３．９ｇ）、フッ化カリウム（３９．４ｇ）および硫酸水素ｔｅｒｔブチルアンモニウム（５．９ｇ）を添加した。過酸化水素（４９．５８ｇ、３５％）を少なくとも１８０分間にわたって投入した。淡黄色エマルジョンを４０～５５℃の温度で少なくとも３０分間熟成した。
二相混合物を１５～２５℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（４．２７ｇ）を１５～３０℃の温度で３０分間にわたって添加した。反応容器を窒素でフラッシュして酸素をパージし、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）にＣｅｌｉｔｅ ５４５ ＡＷ（１５ｇ）を添加した。懸濁液を少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけた。濾液を無水アセトニトリル（３５ｍＬ）で２回洗浄した。
得られた三相混合物を２０～３０℃で少なくとも１５分間分離させた。最も低い水相を排出し、二相混合物を１５分間分離させた。油性中間相を排出した。上部有機相（２９０ｍＬ、２７１ｇ）を４０～５０℃および９０～２４０ｍＢａｒの減圧で蒸留した。トルエン（３００ｍＬ）を蒸留中に添加した。回収した蒸留物は３９０ｍＬであり、重量は３２４ｇであった。無水アセトニトリル（４０ｍＬ）を蒸留物に添加し、混合物を６０～７０℃に加温した。生成物を３５～４０℃に冷却して結晶化させた。溶液をフィルタにかけ、固体を無水アセトニトリルですすいだ。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１２０～２４０ｍＢａｒの減圧下、４０～５０℃で蒸留した。回収した蒸留物は９０～１１０ｍＬであり、重量は１２７ｇであった。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、蒸留を続けた。蒸留物を少なくとも１２０分間にわたって０～１０℃に冷却した。蒸留物をフィルタにかけた。固体の濾過ケーキをトルエンで２回洗浄し（５０ｍＬ、２５ｍＬ）、未精製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８－２（４９．０６ｇ）を得て、２０ｍＢａｒ、４０～５０℃で乾燥させた。純粋な（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８－２（４６．０ｇ）を収率６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．０４（ｔｄ，Ｊ＝５５．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄｑｄ，Ｊ＝１８．６，９．４，６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１５．９０（ｔ，Ｊ＝２４２．５Ｈｚ），６０．４４，５９．０２（ｔ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），５６．３４，２２．８６．
スキーム１工程（ｖ）：
Figure 2024520479000185
１－プロパノール（３２．７ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および窒素供給装置を備えた２００ｍｌの二重ガラス充填反応器に、２０℃未満で入れた。塩酸（気体、９．０ｇ）を、溶媒ニボー（ｎｉｖｅａｕ）より２０℃低い温度で装入した。乾燥（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８－２（４５．０ｇ）を９０分かけて少しずつ添加し、懸濁液を１５～２５℃で３０分間撹拌した。結晶化は自発的に起こった。トルエン（２０ｍＬ）を３０分かけて添加し、懸濁液を少なくとも３０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけた。濾過ケーキをトルエン（合計６０ｍＬ）で３回洗浄した。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド９－２の塩酸塩を３１．６ｇの質量で得、次いで、これを減圧下（２０ｍＢａｒ）、４５℃で乾燥させた。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド９－２の乾燥塩酸塩を、２９．５ｇの質量で９９．７％の純度および９６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｔｄ，Ｊ＝５４．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｑ，Ｊ＝１４．６，９．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１４．２０（ｔ，Ｊ＝２３８．９Ｈｚ），６３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５３．２（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，２３．６Ｈｚ）．
スキーム１工程（ｖｉ）：
Figure 2024520479000186
２，２，２－トリフルオロエタノール（８５０ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および窒素供給装置を備えた３５００ｍｌの二重ガラ充填反応器に３０℃未満で入れた。１，１’－カルボニルジイミダゾール（６５２ｇ）を、少なくとも６０分間にわたって１０～３５℃の温度で少しずつ投入した。淡褐色懸濁液を８０～１４０℃（開始：９０℃、終了：１３０℃）に加温し、２００～２７０ｍｂａｒで蒸留を行った。９１９ｇ、６２０ｍｌの蒸留物１を収集する。蒸留物を８０～１００℃に冷却し、医薬品グレードの水（１５ｇ）を６０分間にわたって添加し、続いて１５分間にわたってさらに４８０ｇを添加し、続いて留出物を３０℃未満に冷却した。溶液は蒸留物１である。
２，２，２－トリフルオロエタノール（９１１ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および窒素供給装置を備えた３５００ｍｌの二重ガラ充填反応器に３０℃未満で入れた。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド９－２の乾燥塩酸塩（３３０ｇ）を添加し、懸濁液を４０～５５℃に加温した。炭酸カリウム（４０１ｇ）を３０分かけて添加し、添加漏斗を２，２，２－トリフルオロエタノール（１３７ｇ）ですすいだ。
蒸留物１（８３３ｇ）を４０～５５℃Ｃで６０分間にわたって添加し、続いて少なくとも６０分間撹拌した。懸濁液を１５～２５℃に冷却し、医薬品グレードの水（９９０ｇ）、塩酸（３８２ｇ、３３％）を添加し、追加の塩酸でｐＨを５．８～６．２に調整した。懸濁液を４０～５５℃に加温し、２２０～２７０ｍＢａｒで蒸留した。１４００～１６００ｍＬの蒸留物を回収した。溶液を１５～３０℃（目標：２５℃）に冷却し、塩酸でｐＨを調整した。水（１５０ｇ）および酢酸イソプロピル（９９０ｍＬ）を添加し、二相無色混合物を少なくとも１５分間撹拌した。相を少なくとも５分間分離した。水相を酢酸イソプロピル（各３３０ｍｌ）で１５～３０℃で１１回抽出した。混合物を各抽出について少なくとも１５分間撹拌した。相を少なくとも５分間分離した。塩が沈殿しているとき、純水（２０ｍＬ）を添加した。全ての有機抽出物（４４４２ｇ、４９４０ｍＬ）を収集し、合わせた。有機層を３５～５５℃および１７０～２５０ｍＢａｒの圧力で蒸留した。蒸留物をフィルタにかけ、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で洗浄した。必要に応じて種晶（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を０～１０℃に冷却し、メチルシクロヘキサン（１８１５ｍＬ）を６０分かけて添加した。懸濁液を少なくとも３０分間熟成させた後、メチルシクロヘキサン（合計６６０ｍＬ）で２回フィルタにかけた。湿潤（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１０－２（２９１ｇ）を２５～３５℃および１０ｍＢａｒの圧力で乾燥させた。乾燥生成物は２８３ｇであり、純度はほぼ１００％であり、収率は９２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔｄ，Ｊ＝５５．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔｔ，Ｊ＝９．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５９．０７，１１５．４５（ｔ，Ｊ＝２５１．５ Ｈｚ），６３．５６（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ），５３．２（ｔ，Ｊ＝２４．３ Ｈｚ）．
スキーム１Ａ
スキーム１Ａ工程１：
ジフルオロアセトアルデヒド－エチルヘミアセタール（７２．８ｋｇ、１．０５当量）、エタノール（２ｋｇ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（６０．０ｋｇ、１．０当量）を装入し、温度を２５℃未満に設定した。チタン（ＩＶ）エトキシド（１１９ｋｇ、１．０当量）およびエタノール（５ｋｇ）を添加し、温度を少なくとも９０分間にわたって８０～９０℃に上昇させた。反応混合物を８０～９０℃で少なくとも４時間撹拌し、変換率をＬＣによって確認した。ＩＰＣ限界が満たされたとき（（Ｓ）－ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドが≦１．０％－ａ／ａ）、反応混合物を１５～２５℃に冷却し、少なくとも２時間熟成した。水和物不純物の消失をＬＣによって確認した。ＩＰＣ限界が満たされたとき（水和物工程１が１．０％≦１．０％－ａ／ａ）、反応混合物を３０～４０℃で、クエン酸カリウム溶液（９５ｋｇ、１．０当量のクエン酸；７１ｋｇ、１．２７当量のＫＯＨ５０％；２４０ｋｇの水）で断熱条件下でクエンチした。反応容器をＴＢＭＥ（６０Ｌ）ですすいだ。クエンチした混合物を６０分間撹拌し、相を分離した。上部有機相を別の容器に保持し、下部水相をＴＢＭＥ（６０Ｌ）で一度抽出した。下側の水相を排出し、２つの有機相を合わせた。トルエン（１２０Ｌ）を合わせた有機相に添加し、混合物を１５分間撹拌した。新たに形成された水層を１５分間分離し、排水した。硫酸マグネシウム（４２ｋｇ、０．７１当量）をトルエン（７２Ｌ）中の懸濁液として添加した。残留水をカールフィッシャー滴定によって制御した。ＩＰＣ限界が満たされたとき（水が２．０％－ｗ／ｗ未満）、懸濁液を濾別し、濾過ケーキをトルエン（２×３６Ｌ）で洗浄した。溶媒を３０～４５℃で減圧下で部分的に留去した。トルエン（１８０Ｌ）でフィード蒸留を行い、エタノールを除去した。エタノールの含有量は、ＧＣ－ＨＳ（エタノール≦１．０％－ｗ／ｗ）によって確認した。工程１の溶液をトルエン（６０Ｌ）で希釈し、フィルターカートリッジ上に排出し、次の工程に直接テレスコープ（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ）した。
スキーム１Ａ工程２：
マグネシウム削りくず（９．８ｋｇ、２．９当量）およびＴＨＦ（２５５ｋｇ）を投入し、懸濁液を５０～６５℃に加温した。１、２－ジブロモエタン（０．８ｋｇ、０．１当量）を添加し、混合物をエチレンガスを形成しながら少なくとも１０分間撹拌した。（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン（３．６ｋｇ、０．１当量）を５０～６５℃（目標：６０℃）で少なくとも２０分間にわたって添加した。反応の開始を、熱形成の観察によって確認した。温度上昇が明確に認められない場合は、ＧＣ（（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン≦５．０％－ａ／ａ）により反応開始を確認し得る。ＩＰＣ限界が満たされたとき（内部温度が３Ｃ以上、または変換の場合は増加）、残りの（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン（４×１６．５ｋｇ、２．９当量）の投与量は少なくとも４時間にわたって完了した。反応混合物を５０～６５℃で少なくとも６０分間熟成させた。マグネシウム削りくずが完全に消費されたことを、ＧＣ（（クロロメチル）ジメチルイソプロピルオキシシラン≧３．０％－ａ／ａ）によって確認した。ＩＰＣ基準に達したら、反応混合物を０～１０℃に冷却する。工程１のトルエン溶液（７４ｋｇ、１．０当量）を０～１０℃で少なくとも１２０分間にわたって添加した。反応プロファイルを確認するために有益なＩＰＣを測定した。第２の反応器で、クエン酸アンモニウム溶液（４８ｋｇ、１．８当量のクエン酸；５０ｋｇ、５．３当量のアンモニア、２５％、６９ｋｇの水）を調製し、１０～２０℃に予冷した。第１の反応器からの反応混合物を、クエン酸アンモニウム溶液に断熱条件下で注いだ。クエンチ混合物の温度は３４～４５℃に達する。ＴＨＦを添加した（１０Ｌ）。下側の水層を分離し、排水した。水（１４ｋｇ）中の炭酸水素カリウム５％（０．７ｋｇ、０．０５当量）の溶液を添加した。溶媒の大部分を３５～４５℃および１００～２５０ｍｂａｒで除去し、続いて水（２５０ｋｇ）で供給蒸留してＴＨＦおよび揮発性シロキサン残渣を除去した。ＴＨＦが除去されたことをＧＣ－ＨＳによって確認した（ＴＨＦ≦０．５０％－ｗ／ｗ）。クエン酸溶液（１０Ｌ、水中１０％）を添加して、３５～４５℃でｐＨを５．５に調整した。蒸留を４０～５５℃および５０～１５０ｍｂａｒで継続してイソプロパノール／水を除去した。工程２の中間体の変換および溶媒の除去をＬＣおよびＧＣ－ＨＳによって確認した（ＴＨＦ≦０．５０％－ｗ／ｗ、イソプロパノール≦０．５０％－ｗ／ｗ、工程２の中間体≦１０％－ａ／ａ）。ＩＰＣ基準が満たされた場合、混合物をフィルターカートリッジ上に排出して、工程２を水との二相混合物として得る。この混合物を次の工程に直接テレスコープした。
スキーム１Ａ工程３：
水との二相混合物としての工程２（１２．１４ｋｇ、１．０当量）を、炭酸水素カリウム（２．１７ｋｇ、１．０当量）、フッ化カリウム（２．５２ｋｇ、２．０当量）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３７ｋｇ、０．０５当量）と一緒に装入した。混合物を４０～５０℃まで加温し、過酸化水素３５％（３．１６ｋｇ、１．５当量）を少なくとも１８０分間にわたって添加した。混合物を少なくとも６０分間熟成させた。変換をＬＣで確認した。ＩＰＣ限界が満たされたら（工程２および工程２の二量体＜５．０％－ａ／ａ）、反応混合物を亜硫酸ナトリウム（０．２７ｋｇ、０．１当量）を用いて、４０～５０℃でクエンチした。混合物を４０～５０℃でトルエン（７．８ｋｇ、０．７Ｖ）で希釈した。二相性の混濁エマルジョンを３５～４５℃（目標：４０℃）まで冷却し、混合物を少なくとも６０分間熟成させて自発的に結晶化を開始させた。懸濁液を少なくとも１８０分間にわたって０～１０℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキをトルエン（１０Ｌ、０．６Ｖ）で洗浄した。工程３、未精製の湿潤物を、含水量が＜１．０％－ｗ／ｗになるまで減圧下４０～５０℃で乾燥させた。工程３、未精製の乾燥物を、灰白色の無機塩（４．７５ｋｇ、５６％ ｏ．ｔｈ、９９．２％－ａ／ａおよび６２％－ｗ／ｗ）を含む灰白色から橙色の固体として得た。
スキーム１Ａ工程４：
工程３、アセトニトリル（１１．７ｋｇ、２．８Ｖ）およびトルエン（１．３ｋｇ、０．２７Ｖ）を含む未精製の乾燥物（４．７５ｋｇ，１．０当量，６２％－ｗ／ｗ）混合物を投入し、混合物を４０～５０℃まで加温した。懸濁液を第２の反応器に対してフィルタにかけ、濾過ケーキをアセトニトリル（３．９ｋｇ、０．５３Ｖ）で洗浄した。溶液を減圧下４０～５０℃で濃縮した（２Ｖ蒸留物）。懸濁液を形成しながら一定の反応器レベルでトルエン（１５．５ｋｇ、３．３Ｖ）を供給することによって、減圧下４０～５０℃で蒸留を続けた。懸濁液を１５～２５℃に冷却し、１－プロパノール（２．４７ｋｇ、３．０当量）を添加した。塩化水素ガス（０．５５ｋｇ、１．１当量）を１５～２５℃Ｃで少なくとも１時間通し、懸濁液を少なくとも３０分間熟成させた。変換をＧＣで確認した。ＩＰＣ限界が満たされたら（工程３ ０．５％－ａ／ａ）、生成物を濾過によって単離し、フィルターケーキをトルエン（５．７ｋｇ、１．２Ｖ変位）で洗浄した。工程４、純粋な湿式を、ＬＯＤ＜０．４０％－ｗ／ｗおよび１－プロパノール＜５００ｐｐｍに達するまで減圧下４０～５０℃で乾燥させた。工程４、純粋な湿潤物を白色から灰白色の固体として得た（１．８８ｋｇ、９４％ ｏ．ｔ．および９９．９％－ａ／ａ純度）。
スキーム１Ａ工程５：
試薬（ビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネートを以下の手順に従って調製した：２，２，２－トリフルオロエタノール（１０４ｋｇ、２．１当量）を３０℃以下のＪＴで投入した。１，１’－カルボニルジイミダゾール（８０ｋｇ、１．０当量）をＩＴ＝１０～５５℃で少なくとも６０分間にわたって少しずつ投入した。濃厚な懸濁液をＩＴ＝８０～１３０℃まで加熱し、ビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネート（ＢＴＦＥＣ）を減圧下（１５０～３００ｍｂａｒ）で留去した。蒸留物中のＢＴＦＥＣの純度をＧＣによって確認した（通常は９０～９３％－ａ／ａ）。蒸留残渣を少量の水（１．８ｋｇ、１．８Ｌ）でクエンチした。蒸留残渣中の残りのビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネートの完全な加水分解をＧＣによって制御した（ＩＰＣビス（２，２，２－トリフルオロエチル）カーボネート≦０．１％－ａ／ａ）。ＩＰＣ基準が満たされたら、クエンチ残渣を水（５７ｋｇ、５７Ｌ）で希釈し、廃棄した。
オキサゾリジノン形成のためのプロセスを以下の手順に従って実施した：工程４（純粋な乾燥物）（１５．０ｋｇ、１．０当量）を２，２，２－トリフルオロエタノール（４５ｋｇ、３２Ｌ）に３０℃以下のＩＴで懸濁した。懸濁液をＩＴ＝４０～５５℃まで加温した。炭酸カリウム粉末（１８．２ｋｇ、１．３当量）をＩＴ＝４０～５５℃で少なくとも３０分間にわたって少しずつ添加した。添加漏斗を少量の２，２，２－トリフルオロエタノール（２Ｌ）ですすいだ。ビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネート（３４．４ｋｇ、１．５当量）をＩＴ＝４０～５５℃で少なくとも６０分間にわたって投入した。懸濁液をさらに少なくとも６０分間熟成させた。変換率をＧＣによって確認した（工程４、０．５％以下のａ／ａ）。ＩＰＣ限界が満たされたら、混合物をＩＴ＝１５～３０℃に冷却し、反応混合物を３０℃以下のＩＴで水（４４ｋｇ、４４Ｌ）を添加することによってクエンチした。３３％塩酸（１９．４ｋｇ、約１．６当量）を用いてｐＨを５．５～６．５に調整した。溶媒画分を減圧下、ＩＴ＝４０～５５℃で留去した。混合物をＩＴ＝１５～３０℃に冷却し、ｐＨを確認し、少量の３３％塩酸で５．５～６．５に再調整した。生成物水溶液を酢酸イソプロピル（１７０ｋｇ、１９５Ｌ）で１２回抽出した。合合わせた有機層を減圧下、ＩＴ＝４０～５５℃で濃縮した。濃縮物をフィルターカートリッジ上の第２の反応器に移した。フィルターカートリッジを少量の酢酸イソプロピル（８Ｌ）ですすいだ。生成物を減圧下、ＩＴ＝４０～５５℃でさらに濃縮した。生成物溶液をＩＴ＝３５～４０℃まで冷却した。結晶化が自発的に開始しなかった場合、混合物を播種した。結晶化の開始を目視検査によって制御した。結晶化が開始した後、懸濁液を少なくとも１２０分間にわたってＩＴ０～１０℃まで冷却した。次いで、メチルシクロヘキサン（６９ｋｇ、８９Ｌ）を少なくとも６０分間にわたって添加した。懸濁液を少なくとも３０分間熟成させて結晶化プロセスを完了させた。生成物を遠心分離によって単離した。純粋な湿潤物を２５～３５℃で減圧下で乾燥させて、純粋な乾燥物を白色～灰白色の固体として得た（２３．４ｋｇ、８９％ ｏ．ｔｈ．，１００％－ａ／ａ純度）。
スキーム２
スキーム２工程（ｉ）：
Figure 2024520479000187
（ｉ）Ｔｉ（ＯＥｔ）４、無希釈、６０℃、４２％ ｏ．ｔｈ．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド２（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヘミアセタール３（１４．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．４当量）およびチタンエトキシド（２６．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．４当量）を混合し、６０℃に加熱した。１６時間後に３の完全変換が得られた（ＴＬＣ）。溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）でクエンチした。スラリーをセライト（１０ｇ）でフィルタにかけた。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃシクロヘキサン２：１）によって精製した。Ｎ，Ｏ－アセタール４を無色固体として得た（７．２ｇ、４２％ ｏ．ｔｈ．）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔｄ，Ｊ＝５５．４，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｑ，Ｊ＝９．５，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１２Ｈ ｔＢｕ）．
スキーム２工程（ｉｉ）：
Figure 2024520479000188
ヨードメチルピバレート（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＮＭＰ（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。溶液を－６５℃まで冷却した。ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌ ２．０Ｍ溶液（１９．０ｍｌ、３８ｍｍｏｌ、３．５当量）をＩＴ＝－６５℃で３０分間にわたって添加した。その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｏ－アセタール４（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を－６５℃で３０分間にわたって添加した。ジアステレオ選択性は９４：６（ＮＭＲ）であった。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。水層をＴＢＭＥで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピバレート８－３を灰色固体として得た（２．４６ｇ、７５％ ｏ．ｔｈ．）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．０９（ｔｄ，Ｊ＝５５．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
スキーム２工程（ｉｉｉ）：
Figure 2024520479000189
ピバレート８－３（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３３％ ＨＣｌ（４ｍｌ）中で混合した。反応混合物を８０℃に加熱した。２時間後にピバレート８－３が完全に変換した（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ）。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ、ＡＣＮおよびトルエンと共蒸発させた。残りの固体をＴＢＭＥ（５ｍｌ）に懸濁し、濾別した。アミノアルコール塩酸塩９－３を灰色固体（０．６４ｇ、９７％ ｏ．ｔｈ．）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５４．３ Ｈｚ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，Ｈ３），５．６３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２）．
スキーム２工程（ｉｖ）：
Figure 2024520479000190
アミノアルコール塩酸塩９－３（０．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＡＣＮ（５ｍｌ、８Ｖ）と室温で混合した。ＣＤＩ（７２５ｍｇ４．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で一度に添加した。２時間後に９－３が完全に変換した（ＩＰＣ：ＴＬＣＢｕＯＨ、ＡｃＯＨ、水５：１：１）。揮発性物質を蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）を淡黄色の油状物（３０８ｍｇ、５５％ｏ．ｔｈ単一のエナンチオマー）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５５．３ Ｈｚ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，Ｈ４），４．４１（ｔｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，Ｈ３），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ２）．
スキーム３
スキーム３工程（ｉ）：
Figure 2024520479000191
ヘミアセタール２（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（２５ｍｌ、５Ｖ）に溶解した。混合物をディーンスタークトラップで５時間還流した。溶媒を留去した。未精製の生成物を減圧下、１００℃で蒸留によって精製した。（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の液体として得た（１．１ｇ、収率１８％ ｏ．ｔｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．７，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔｄ，Ｊ＝５４．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
スキーム３工程（ｉｉ）：
Figure 2024520479000192
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３ｇ、７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１３０ｍｌ、１０Ｖ）に溶解した。Ｙ（ＯＴｆ）３（３．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。ＴＭＳＣＮ（１８ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で３０分間にわたって添加した。反応混合物を、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが完全に変換するまで（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ）４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の追加によりクエンチした。有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、溶媒を留去した。未精製の生成物のジアステレオマー比は５：１（ＮＭＲ）であった。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃシクロヘキサン１：３～１：１）によって精製した。ジアステレオマー的に純粋な（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡褐色固体として得た（１１ｇ、７３％ ｏ．ｔｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝５５．０，５４．３，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．２，８．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
スキーム３工程（ｉｉｉ）：
Figure 2024520479000193
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を３３％ＨＣｌ（３０ｍｌ、５Ｖ）に溶解した。混合物を穏やかに８０℃まで加熱し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ）が完全に変換されるまで４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。メタノール（１０Ｖ）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体（ＮＨ４Ｃｌ）を濾別し、濾過ケーキをメタノール（１．０Ｖ）で洗浄した。メタノールを除去し、残渣をＴＢＭＥ（１０Ｖ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾別し、湿った生成物を減圧下で乾燥させた。アミノ酸塩酸塩９－２を淡褐色固体として得た（４．３ｇ、９３％ ｏ．ｔｈ．）１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，重水）δ ６．４６（ｔｄ，Ｊ＝５２．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝２５．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ）．
スキーム３工程（ｉｖ）：
Figure 2024520479000194
アミノ酸塩酸塩９－２（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍｌ、５Ｖ）に懸濁した。ＴＨＦ中１．０ＭのＢＨ３（２０ｍｌ、３．０当量）を０℃で３０分間にわたって添加した。激しいガス発生が観察された。懸濁液を４５℃に２時間加熱した。２時間後に出発物質が完全に変換した（ＩＰＣ：ＴＬＣ ＢｕＯＨ、ＡｃＯＨ、水５：１：１）。混合物を室温でメタノール（５ｍｌ、５Ｖ）および酢酸（５ｍｌ、５Ｖ）でクエンチした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を３３％ＨＣｌ（１．５ｍｌ、１．５Ｖ）に溶解した。揮発性物質を蒸発させ、固体を減圧下で乾燥させた。未精製のアミノアルコール塩酸塩９－３を次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５４．３ Ｈｚ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，Ｈ３），５．６３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２）．
スキーム３工程（ｖ）：
Figure 2024520479000195
アミノアルコール塩酸塩９－３からの未精製の混合物を室温でトリエチルアミン（０．９２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＩＰＡｃ（５ｍｌ、５Ｖ）と混合した。ＣＤＩ（１．２４ｇ、２．０当量）を室温で一度に添加した。２時間後アミノアルコール９－３が完全に変換した（ＩＰＣ：ＴＬＣ １－ＢｕＯＨ、ＡｃＯＨ、水５：１：１）。揮発性物質を蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１０－２を淡黄色の油状物として得た（４５０ｍｇ、５０％ ｏ．ｔｈ．２回の工程にわたって）。エナンチオマーの比は８９：１１であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔｄ，Ｊ＝５５．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．９，９．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）．
スキーム４
スキーム４工程（ａ）：
Figure 2024520479000196
ベンジルオキシアセトアルデヒド１１（２．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド３（２．１５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（２５ｍｌ、１０Ｖ）に溶解した。硫酸銅（６．４４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、１１の完全な転化率に達するまで（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃヘプタン１：１）、懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。セライト（１０ｇ）を添加し、懸濁液をシリカ（１０ｇ）でフィルタにかけた。濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍｌ、２０Ｖ）ですすぎ、溶媒を蒸発させた。スルフィンイミド１２を黄色の油状物として得た（４．０５ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｔ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
スキーム４工程（ｂ）：
Figure 2024520479000197
スルフィンイミド１２（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジフルオロメチルフェニルスルホン１３（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１２ｍｌ、２０Ｖ）に溶解した。溶液を－７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中４０％のＮａＨＭＤＳ（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃で５分間にわたって添加した。紫色の溶液を１５分間撹拌した。完全な変換に達した（ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。スルホン１４を淡褐色の油状物として得た（１．０５ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８，９．２，４．４，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．
スキーム４工程（ｃ）：
Figure 2024520479000198
スルホン１４（７．０３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０５ｍｌ、１５Ｖ）および酢酸緩衝液（酢酸５．０ｇ、ＮａＯＡｃ６．４ｇ、水１３ｇ）に溶解した。マグネシウム調整剤（５．６７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１５当量）を一度に添加し、スルホン１４の完全な変換（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ）に達するまで、懸濁液を３０℃で３時間撹拌した。残りのマグネシウムの調整剤を濾別し、反応混合物をＭＴＢＥ／水（２．０Ｖ）でクエンチした。水層をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を留去し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃヘプタン１：１～２：１）によって精製した。スルフィンアミド８－１を、単一ジアステレオマー（２．３ｇ、４８％ ｏ．ｔ．）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４０－７．１４（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝５６．４，５５．５，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３，４．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
スキーム４工程（ｄ）：
Figure 2024520479000199
スルフィンアミド８－１（２．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍｌ、５．０Ｖ）に溶解した。３７％ 塩酸（０．６５ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、反応混合物を、完全な変換に達するまで（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃヘプタン１：１）３時間撹拌した。揮発性物質を留去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ、１０Ｖ）に懸濁した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。ベンジルエーテル９－５を白色固体として得た（１．２３ｇ、７９％ ｏ．ｔ．）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，３Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｔｄ，Ｊ＝５４．１，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，２Ｈ）．
スキーム４工程（ｅ）：
Figure 2024520479000200
ベンジルエーテル９－５（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍｌ、５．０Ｖ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ５．０％（２００ｍｇ）を添加した。チューブを水素で３回パージした。ベンジルエーテル９－５の完全な変換が得られるまで（ＴＬＣ：ＤＣＭ ＭｅＯＨ ２０：１）、反応混合物を２０ｂａｒの水素下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を留去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ、Ｖ）に懸濁した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。アミノアルコール塩酸塩９－２を白色固体として得た（０．５３ｇ、収率７８％ｏ．ｔｈ．）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５４．３ Ｈｚ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，Ｈ３），５．６３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２）．
スキーム４工程（ｆ）：
Figure 2024520479000201
アミノアルコール塩酸塩９－２（０．４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍｌ、１１Ｖ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＣＤＩ（０．７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を８の完全な変換に達するまで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１０－２のエナンチオマーを無色の油状物として得た（１８０ｍｇ、４４％ｏ．ｔｈ．、単一エナンチオマー）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔｄ，Ｊ＝５５．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．９，９．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）．
スキーム５
スキーム５工程ａ：
２－（５－ブロモ－２－シアノフェノキシ）エタン－１－アミニウムクロリド１１’（２０．４ｋｇ、９７．８ｗｔ％、７１．９ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のＭｅＯＨ（６４．０ｋｇ）中の懸濁液に、固体マグネシウムエトキシド、Ｍｇ（ＯＥｔ）２（１７．９ｋｇ、２１９モル％）を投入した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、２－メチルテトラヒドロフラン、２－ＭｅＴＨＦ（１４０ｋｇ）を添加し、反応混合物を加熱還流し、４０時間撹拌した。反応が完了した後、バッチを４０℃Ｃ未満の減圧下で約５０Ｌに濃縮した。続いて、２－ＭｅＴＨＦ（１７２ｋｇ）を添加し、塩化水素のｎ－プロパノール溶液（８３．０ｋｇ、５．００Ｍ）を１５℃未満で添加した。懸濁液を１５℃で４時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体を２－ＭｅＴＨＦ（１０ｋｇ）で洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥させ、８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５－アミン塩酸塩１２’（１７．６ｋｇ、収率８８％）を吸湿性固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
スキーム５工程ｂ：
８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５－アミン塩酸塩１２’（１７．６ｋｇ、６３．４ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）および２－ＭｅＴＨＦ（１２２ｋｇ）の混合物に、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（１６．４ｋｇ、１３２モル％）および水（１０ｋｇ）を投入した。混合物を４０℃に加熱し、重炭酸カリウム水溶液を投入した。反応混合物を４５℃で２１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０℃に冷却し、３０分間撹拌し、フィルタにかけた。得られたケーキを２－ＭｅＴＨＦ（３３．０ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を静置した。得られた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｋｇ）で洗浄し、４５℃未満の減圧下で約２６Ｌに濃縮した。ＤＭＦ（２５ｋｇ）を添加した後、混合物を４５℃未満の減圧下で約２６Ｌに濃縮した。水（１５４ｋｇ）を４０℃で投入し、続いて９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１３’（１．２０ｋｇ）の種晶を投入した。混合物を４０℃でさらに１．５時間撹拌し、２０℃に冷却した。２０℃で１０時間撹拌した後、懸濁液をフィルタにかけた。得られた固体を水で２回洗浄し（２５ｋｇ×２）、４５℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１３’（１６．３ｋｇ、９７．５重量％、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４ Ｈ）；ＨＲＭＳ 計算値Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋について：２６４．９９７１、実測値は２６４．９９７６。
スキーム５工程ｃ：
９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１３’（１６．３ｋｇ、９７．５重量％、５９．９ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のＤＭＦ（７８．０ｋｇ）中溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２９．０ｋｇ、２１５モル％）を４０℃で添加した。反応混合物を７０℃までゆっくり加熱し、６時間撹拌した。反応が完了した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（７８．０ｋｇ）を４５℃で投入し、続いて水（１５４ｋｇ）を投入した。得られた懸濁液を４５℃で１時間撹拌し、２０℃に冷却した。２０℃で８時間撹拌した後、懸濁液をフィルタにかけた。得られた固体を水（１６０ｋｇ）で洗浄し、４５℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１４’（２９．７ｋｇ、１００重量％、収率９６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ８ＢｒＩ２Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋について：５１６．７９０４、実測値は５１６．７９１１。
スキーム５工程ｄ：
９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１４’（３９．４ｋｇ、７６．２ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン中溶液に、ＴＨＦ（１８０ｋｇ）、２．０Ｍエチルマグネシウムブロミドの２－メチルテトラヒドロフラン（４４．０ｋｇ、１２０モル％）中溶液を１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、バッチ温度を３０℃未満に維持しながら、５％酢酸（１３３ｋｇ）を投入した。酢酸エチル（１６８ｋｇ）を投入し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（７７．８ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（７６．０ｋｇ）で洗浄し、シリカゲルパッド（１９．８ｋｇ）でフィルタにかけた。シリカゲルパッドを酢酸エチル（６９．６ｋｇ）ですすいだ。合わせた濾液を５０℃未満の減圧下で約１００Ｌに濃縮し、ＴＨＦ（１４６ｋｇ）を添加した。得られた混合物を透明な溶液が得られるまで６０℃に加熱した後、５０℃未満の減圧下で約１００Ｌに濃縮し、次いで３０℃に冷却した。ｎ－ヘプタン（８６．８ｋｇ）を投入し、得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。バッチを、３５℃未満の減圧下で約１８０Ｌのバッチ濃度およびｎ－ヘプタン添加（４７．６ｋｇ×３）の３サイクルによって、ｎ－ヘプタンに溶媒を切り替えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、１２時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体をｎ－ヘプタン（６４．０ｋｇ）で洗浄し、４５℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１５（２５．３ｋｇ、９８．７重量％、収率８４％）を淡褐色固体として得た。．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ 計算値Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋について：３９０．８９３７、実測値は３９０．８９４９。
スキーム５工程ｅ：
９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１５（６．９０ｋｇ、９８．７重量％、１７．４ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を反応器に投入し、引き続いて（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１０－２）（２．６８ｋｇ、１１２モル％）、酢酸銅（ＩＩ）（０．６５３ｋｇ、２０．６モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．７ｋｇ、２０６モル％）を投入した。反応器を排気し、窒素を３回充填した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（３６．０ｋｇ）およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．７６４ｋｇ、３０モル％）を反応器に投入した。反応器を排気し、窒素を３回充填した。反応混合物を７８℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応が完了した後、内部温度を６０～７０℃に維持しながら、２０重量％のＮａＨＳＯ４水溶液（４２．０ｋｇ）をゆっくりと添加した。層を６５℃で分離し、水層を除去した。バッチを、アセトニトリル（６２．３ｋｇ）を添加することによって６０～７０℃での減圧下での定容量蒸留によってアセトニトリルに溶媒交換した。バッチ温度を６０～７０℃に維持しながら、水（１４．１ｋｇ）を反応器に添加した。懸濁液を０．５℃／分の速度で２０℃に冷却し、１８時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体をアセトニトリルおよび水（５０ｋｇ，４４：５６，ｗ／ｗ）の混合物で洗浄し、９０℃で減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１６を黄褐色固体として得た（５．８５ｋｇ、９１．９重量％、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．０，９．３，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋について、計算値：４００．０１０３、実測値は４００．０１３４。
スキーム５工程ｆ：
（Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン１６（３．９６ｋｇ、９１．９重量％、９．１９ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を反応器に充填し、続いて（Ｓ）－２－アミノプロパン酸（Ｌ－アラニン）（２．４９ｋｇ、３０７モル％）、Ｋ３ＰＯ４（５．８４ｋｇ、３０３モル％）、およびＤＭＳＯ（１９．９ｋｇ）を充填した。混合物に窒素を１時間流し、９５℃に加熱した。次いで、ＤＭＳＯ（２．２１ｋｇ）中の酸化銅（Ｉ）（６７．１ｇ、５．１６モル％）のスラリーを３０分間予備攪拌した後、反応器に移した。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０℃に冷却した。ＤＣＭ（３７．３ｋｇ）を反応器に添加し、続いて水（２４．２ｋｇ）を添加した。層を分離し、有機層を除去した。水層をジクロロメタン、ＤＣＭ（２６．６ｋｇ）でもう一度洗浄した。ＴＨＦ（３５．２ｋｇ）および重硫酸ナトリウム水溶液（１９重量％、２０．７ｋｇ）を反応器に順次投入した。層を分離し、水層を除去した。有機層を１５重量％の食塩水（２×１２ｋｇ）で洗浄した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＩｎｃ．、１．６０ｋｇ）を投入し、バッチを２５℃で１５時間撹拌し、フィルタにかけ、残留金属を除去した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴは、２，４，６－トリメルカプトトリアジン（トリチオシアヌル酸、ＴＭＴ）のシリカ結合等価物であり、ルテニウム触媒およびヒンダードＰｄ錯体を含む様々な金属のための汎用金属捕捉剤である。テトラヒドロフラン、ＴＨＦ（２４．８ｋｇ）を使用してフィルタをリンスした。合わせた濾液を５０℃に加熱した。アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（１．０２ｋｇ、１００モル％）を添加し、続いて種晶（アンモニウムＳ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネート１７、１９．５ｇ）のＴＨＦ（０．３９５ｋｇ）中スラリーを添加した。得られた懸濁液を５０℃で２時間撹拌し、一定体積蒸留を減圧下４０～６０℃で行い、無水ＴＨＦ（６０．１ｋｇ）を添加することによって残留水を除去した。アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（１．０２ｋｇ、１００モル％）を添加した。懸濁液を５０℃で１５時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体をＴＨＦ（２１．８ｋｇ）で洗浄し、２５℃で減圧下で乾燥させて、アンモニウム（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネート１７をベージュ色の固体として得た（３．１９ｋｇ、９８．０重量％、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ 計算値Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋について：４０９．１３１８、実測値は４０９．１３１８。
スキーム５工程ｇ：
アンモニウム（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネート１７（５．６０ｋｇ、１３．２ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を反応器に投入し、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド、ＨＯＳｕ（１．５２ｋｇ、１０２モル％）およびＴＨＦ（４９．６ｋｇ）を投入した。バッチに窒素を４０分間流し、１０℃に冷却した。アンモニアの２－プロパノール中２Ｎ溶液（５．０５ｋｇ、１０１モル％）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ（５．２０ｋｇ、２１０モル％）を反応器に順次投入した。反応混合物を１０℃で２０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を２０℃まで加温し、１５重量％食塩水（３３．７ｋｇ）を添加した。層を３５℃で分離し、水層を除去した。有機層を１５重量％の食塩水（２×１６．９ｋｇ）および１５重量％の食塩水（８．９７ｋｇ）と２８．０～３０．０重量％の水酸化アンモニウム（７．５５ｋｇ）との混合物で順次洗浄し、次いで、研磨フィルターユニットを通してフィルタにかけた。フィルターユニットをＴＨＦ（５．０５ｋｇ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下、５０℃でその元の体積の約半分まで蒸留した。エタノール（８．９０ｋｇ）を５０℃で投入し、続いて種晶（（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド１８、２７．１ｇ）のエタノール（０．３４０ｋｇ）中スラリーを投入した。得られた懸濁液を５０℃で３０分間撹拌し、エタノール（３９．９ｋｇ）を添加することによって４０～６０℃で減圧下での定容量蒸留によって溶媒をエタノールに切り替えた。水（０．３７９ｋｇ）を５０℃で添加した。懸濁液を２０℃に冷却し、２３時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体をエタノールおよび水の９０：１０（ｗ／ｗ）混合物（２７．９ｋｇ）で洗浄し、８０℃で減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド１８を淡桃色固体として得た（４．３７ｋｇ、９９．７重量％、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）（注：わかりやすくするためにＮ－Ｈプロトンは省略）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ １７８．２，１５７．０，１５５．１，１４９．１，１４１．６，１３５．４，１３０．８，１１３．３，１０８．９，１０８．１，１０７．７，１０２．１，６８．５，６１．７，５６．１，５３．１，４９．６，１８．２；ＨＲＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋について：４０８．１４７８、実測値は４０８．１４７３。
スキーム５（別の方法）
スキーム５工程ｂ（別の方法）
８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５－アミン塩酸塩（４０．００ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および２－ＭｅＴＨＦ（４４４ｇ、５２０ｍＬ）の混合物に、４６％クロロアセトアルデヒド水溶液（３９．２７ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．６当量）および水（２０ｍＬ）を装入した。混合物を６５℃に加熱し、重炭酸カリウム（４５．４５ｇ、４５４ｍｍｏｌ、３．１５当量）の水溶液（１６１ｍＬ）を２時間にわたって添加した。反応混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。水層を分離し、得られた有機層を減圧下で約２００ｍＬに濃縮した。エタノール（２００ｍＬ、１５６ｇ）を添加し、得られた混合物を減圧下で約２００ｍＬに濃縮した。エタノール（２００ｍＬ、１５６ｇ）を添加し、得られた混合物を減圧下で約２００ｍＬに濃縮した。エタノール（２００ｍＬ、１５６ｇ）を添加し、得られた混合物を減圧下で約２００ｍＬに濃縮し、５０℃に加温した。得られた溶液に水（２００ｇ、２００ｍＬ）を１．５時間にわたって添加した後、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（２００ｍｇ）の種晶を添加した混合物を５０℃でさらに１．０時間撹拌し、６時間にわたって０℃に冷却した。０℃で１分間撹拌した後、懸濁液をフィルタにかけた。得られた固体を水で３回洗浄し（５０ｍＬ×３回）、５０℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た（３３．９ｇ、１００．０重量％、収率８９％）。
スキーム５工程Ｃ（別の方法）
９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（２０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３９ｇ、１７７ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（１９．１５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（９．６８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、０．６当量）およびＭｅＣＮ（１０ｇ、１７．２ｍＬ）を２５℃で添加した。１０％硫酸水溶液（３７．００ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０．５時間にわたって添加した。反応混合物を０．５時間にわたって６０℃に加熱し、１３時間撹拌した後、０．５時間にわたって３０℃に冷却した。亜硫酸ナトリウム（１８．５４ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．９５当量）の水溶液（２１０ｇ、２１０ｍＬ）を２時間にわたって添加した。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体を水で２回洗浄し（２×４０ｇ）、５０℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（３６．８ｇ、１００．０重量％、収率９４．４％）を得た。
スキーム５工程ｄ（別の方法）
９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．３０ｋｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）およびトルエン（１１．３ｋｇ）の混合物に、２４％エチルマグネシウムブロミド（２．００ｋｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）の２－メチルテトラヒドロフラン中溶液を－１０℃で１．５時間にわたって添加した。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、８０％酢酸（１．０４ｋｇ、１３．９ｍｍｏｌ、５．５当量）の水溶液（７．２ｋｇ）に１５～２０℃で１時間かけて移した。混合物を６０℃に加熱した後、水相を分離し、有機相を水で２回洗浄した（２×７．２ｋｇ）。得られた有機層を減圧下で約６．５Ｌまで濃縮した。溶液を８５℃に加熱した後、ヘプタン（１４．３ｋｇ）を１．５時間にわたって添加した。混合物を８時間にわたって１０℃に冷却した。０℃で１分間撹拌した後、懸濁液をフィルタにかけた。得られた固体をヘプタンで２回洗浄し（２×２．７ｋｇ）、５０℃で減圧下で乾燥させて、９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン１５（０．９４ｋｇ、９８．９重量％、収率９５．８％）を得た。
スキーム５工程ｅ（別の方法）
９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（１５．００ｇ、３８．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（５．７８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．８１８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３１．２ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ、１０２ｇ）中の懸濁液をアルゴンで完全にパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、４６時間攪拌した。混合物を６０℃に冷却し、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）で希釈した後、ＮＨ４ＯＨの５％水溶液（４４ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相をＮＨ４ＯＨの５％水溶液で２回洗浄した（２×４４ｍＬ）。得られた有機層を減圧下で約９０ｍＬまで濃縮した。一定体積のアセトニトリル（２００ｍＬ）を連続的に添加して蒸留を続けた。得られた懸濁液を６０℃に加熱し、水（３５ｇ）を２０分間にわたって添加した。混合物を１．５時間にわたって２０℃に冷却した。２０℃で１分間撹拌した後、懸濁液をフィルタにかけた。得られた固体をアセトニトリル（３９ｇ）および水（１８ｇ）の混合物で３回に分けて洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、（Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（１３．７９ｇ、１００．５重量％、収率９０％）を得た。
スキーム５工程ｆ（別の方法）
（Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）オキサゾリジン－２－オン（３３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応器に投入し、続いて（Ｓ）－２－アミノプロパン酸（Ｌ－アラニン）（２１．６９ｇ、２４３．４ｍｍｏｌ、３．０当量。）、酸化Ｃｕ（Ｉ）（０．２９０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）およびＫ３ＰＯ４（５１．６７ｇ、２４３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を投入した。フラスコを慎重に排気し、窒素を３回充填した。ＤＭＳＯ（１６７ｍＬ、１８３ｇ）を添加し、反応器を排気し、窒素を３回充填した。混合物を９５Ｃまで加熱した。次いで、ＤＭＳＯ（２．２１ｋｇ）中の酸化銅（Ｉ）（６７．１ｇ、５．１６モル％）のスラリーを３０分間予備攪拌した後、反応器に移した。反応混合物を９５℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０℃に冷却した。水（２１２ｍＬ）および２－ＭｅＴＨＦ（２３２ｍＬ）に溶解したアンモニウムピロリジンジチオカルバメート（１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）の溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。３つの液相のうちの最も低い液相を分離し、混合物をフィルタにかけた。上部有機相を廃棄し、下部水相を２－ＭｅＴＨＦ（１３２ｍＬ）で洗浄した。水相に２－ＭｅＴＨＦ（６６０ｍＬ）および２０％硫酸水素ナトリウム水溶液（１７１．５ｇ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、フィルタにかけ、フィルタを２－ＭｅＴＨＦ（９９ｍＬ）ですすいだ。水相を分離した。得られた有機相に、アセトニトリル（９９ｍＬ）、アンモニアのメタノール中溶液（７Ｎ、３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、０．３当量）およびアンモニウム（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネートの種晶（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、追加のアンモニアのメタノール中溶液（７Ｎ、１４．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を２時間にわたって添加した。得られた懸濁液を１２時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体を２－ＭｅＴＨＦで２回洗浄し（２×２００ｍＬ）、５０℃で減圧下で乾燥させて、アンモニウム（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネート（２９．９ｇ、収率８７％）を得た。
スキーム５工程ｇ（別の方法）
アンモニウム（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロピオネート（２５．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．０当量））のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、重炭酸アンモニウム（２．３２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（８．９０ｇ、１０．９９ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ－メチルモルホリン（４．１６ｇ、４．５７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１０％塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。水相を分離し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の混合物で２回洗浄した。有機溶液を１０％塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、５０℃に加熱し、減圧下で約１２５ｍＬまで濃縮した。１－プロパノール（１２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で約１２５ｍＬまで濃縮した。１－プロパノール（１２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で約１２５ｍＬまで濃縮し、５０℃に加温した。懸濁液を２時間かけて２０℃に冷却し、４時間撹拌し、フィルタにかけた。得られた固体を１－プロパノール（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および１－プロパノール（７５ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミド（２０．１８ｇ、９７．８重量％、収率８２％）を得た。
スキーム５工程ｄ－連続フロープロセス
連続フロープロセスは、パイプ反応器１（ＪＴ １０℃、Ｔｒｅｓ約３０秒）中の９－ブロモ－２，３－ジヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１４’）（１．００当量、ＴＨＦ中０．２２３Ｍ）およびＥｔＭｇＢｒ（１．４５当量、ＭｅＴＨＦ中４０．０重量％）の同時添加、続いてパイプ反応器２（ＪＴ １０℃、Ｔｒｅｓ約３０秒）中の酢酸水溶液（２．２５当量、水中１４．５重量％）の同時添加から構成された。パイプ反応器２を出る二相反応混合物を、熱交換器を通して受け入れタンクに導いた。クエンチした反応混合物を特定の期間にわたって回収し、化合物１４’の流速（ｍｍｏｌ／分）および実行時間に基づいて収率を計算した。連続プロセスからの二相反応混合物をトルエンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液および水で抽出した。有機相を濃縮し、貧溶媒ヘプタンを添加し、生成物９－ブロモ－２－ヨード－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン（化合物１５）をフィルタにかけ、減圧下で乾燥させて、化合物１５を桃色粉末として９２～９６％の収率で得た。
１４Ｃ標識イナボリシブの分析
（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－ケト－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロ［２－１４Ｃ］イミダゾロ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロピオンアミド（１４．４ｍＣｉ、１０７．７ｍｇの淡褐色、ベージュ色固体）をスキーム６に従って作製し、ＨＰＬＣによって分析した。
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；３．５μｍ（３．０×１００ｍｍ）。移動相Ａ：水／アセトニトリル９５：５＋０．１％リン酸。移動相Ｂ：アセトニトリル条件：０％ Ｂ、０～２分；０～１５％Ｂ、２～１８分；１５～９０％Ｂ、１８～２６分；９０％ Ｂ ２６～２８分。流量：０．８ ｍＬ／ｍｉｎ温度：３５℃
ＵＶ純度（λ：３３０ｎｍ）は９８．８％（保持時間：１３．４分）であり、放射化学純度（β－Ｒａｍ検出器）は９８．５％［ジアステレオ異性体の１．５％が検出された（保持時間：１４．６０分）］であった。
物質の同一性および純度は、非標識参照標準との同時注入によるＨＰＬＣ分析によって証明された。
フローインジェクションを用いた質量分析を行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［１４Ｃ－Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１５，［１２Ｃ－Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１５
化合物は、８９％（ＭＳ測定による）および８７．４８％（重量分析による）の１４Ｃ同位体濃縮を示す。比活性を重量分析によって測定し、１３３．３５μＣｉ／ｍｇ（４９３３．９５ｋＢｑ／ｍｇ）、５４．６ｍＣｉ／ｍｍｏｌであると決定された。
前述の発明は明確な理解のために例示および実例によって幾分詳細に説明されているが、これらの説明および実例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。したがって、全ての好適な修正、および等価物が、この後の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内にあると見なされ得る。本明細書に引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (43)

  1. 式（８Ａ）：
    Figure 2024520479000202
     （８Ａ）
    （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）
    の化合物、またはその塩。
  2. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１－１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換されていてもよい第三級Ｃ４－１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－エチルペンタン－３－イル、１－メチルシクロヘキシル、１－アダマンチル、フェニルおよびナフチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１１が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１１がベンジルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式（８Ｂ）：
    Figure 2024520479000203
     （８Ｂ）
    （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ１１は、水素またはヒドロキシル保護基である）
    の化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式（８－１）：
    Figure 2024520479000204
     （８－１）、
    の化合物、もしくはその塩、または式（８－２）：
    Figure 2024520479000205
     （８－２）
    の化合物、もしくはその塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 式（７Ａ）：
    Figure 2024520479000206
     （７Ａ）
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    各Ｒ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２である）
    の化合物、またはその塩。
  10. 前記化合物が、式（７）：
    Figure 2024520479000207
     （７）
    の化合物、またはその塩である、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（８Ｃ）：
    Figure 2024520479000208
     （８Ｃ）
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）の化合物、またはその塩を調製する方法であって；
    前記方法は、
    （ｉｉｉ）式（４Ａ）：
    Figure 2024520479000209
     （４Ａ）
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
    式（５Ａ）：
    Figure 2024520479000210
     （５Ａ）
    （式中、
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    各Ｒ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－１４アリール、またはＯＲ２であり；
    Ｘはハライドである）のグリニャール試薬
    と反応させ、それによって式（７Ａ）：
    Figure 2024520479000211
     （７Ａ）
    の化合物、またはその塩を形成する工程、
    ならびに
    （ｉｖ）前記式（７Ａ）の化合物をフッ化物塩、塩基および酸化剤と反応させて、前記式（８Ｃ）の化合物を形成する工程、
    を含む、方法。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、
    （ｉ）式（１Ａ）：
    Figure 2024520479000212
     （１Ａ）
    （式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を部分的に還元して、式（２Ａ）：
    Figure 2024520479000213
     （２Ａ）
    の化合物、またはその塩を形成する工程、
    ならびに
    （ｉｉ）前記式（２Ａ）の化合物を、式（３Ａ）：
    Figure 2024520479000214
     （３Ａ）
    （式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）のスルホンアミド化合物と、脱水試薬の存在下で反応させて、式（４Ａ）：
    Figure 2024520479000215
     （４Ａ）
    の化合物、またはその塩を形成する工程、をさらに含む、方法。
  13. 請求項１１または１２に記載の方法であって、
    （ｖ）前記式（８Ｃ）：
    Figure 2024520479000216
     （８Ｃ）
    （式中、Ｒ１は請求項１１に定義された通りである）の化合物、またはその塩を、酸と反応させ、それによって、式（９－１）：
    Figure 2024520479000217
     （９－１）
    のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程、をさらに含む、方法。
  14. 請求項１３に記載の方法であって、
    （ｖｉ）前記式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩を、アシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
    Figure 2024520479000218
     （１０－１）
    の化合物、またはその塩を形成する工程、をさらに含む、方法。
  15. 請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（７Ａ）の化合物が、式（７Ｂ）：
    Figure 2024520479000219
     （７Ｂ）
    の化合物、またはその塩であり、
    前記式（８Ｃ）の化合物が、式（８Ｄ）：
    Figure 2024520479000220
     （８Ｄ）
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１１で定義された通りである）
    の化合物、またはその塩である、方法。
  16. 請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（３Ａ）の化合物が、式（３Ｂ）：
    Figure 2024520479000221
     （３Ｂ）
    の化合物であり、
    前記式（４Ａ）の化合物が、式（４Ｂ）：
    Figure 2024520479000222
     （４Ｂ）
    （式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１２に定義される通りである）
    の化合物、またはその塩である、方法。
  17. 請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（９－１）の化合物が、式（９－３）：
    Figure 2024520479000223
     （９－３）
    の化合物である、方法。
  18. 請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（１０－１）の化合物が、式（１０－２）：
    Figure 2024520479000224
     （１０－２）
    の化合物である、方法。
  19. Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｒ２が２－プロピルであり、各Ｒ３がメチルであり、Ｘが塩化物である、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. Ｒ４がエチルである、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 請求項１１～２１のいずれか一項に記載の方法であって、
    （ｉｉｉ）式（４）：
    Figure 2024520479000225
     （４）
    の化合物、またはその塩を、
    式（５）：
    Figure 2024520479000226
     （５）
    の化合物と反応させて、
    式（７）：
    Figure 2024520479000227
     （７）
    の化合物、またはその塩を形成する工程、
    ならびに
    （ｉｖ）前記式（７）の化合物を、フッ化カリウム、重炭酸カリウムおよび過酸化水素と反応させて、式（８－２）：
    Figure 2024520479000228
     （８－２）
    の化合物を形成する工程、を含む、方法。
  23. 工程（ｉｖ）において、前記フッ化物塩がフッ化カリウムであり、前記塩基が重炭酸カリウムである、請求項１１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 請求項１３～２３のいずれか一項に記載の方法であって、工程（ｖ）の前記酸がＨＣｌであり、前記式（９－１）の化合物の酸付加塩が、構造（９－２）：
    Figure 2024520479000229
     （９－２）
    を有する塩酸塩である、方法。
  25. 以下の一連の工程：
    Figure 2024520479000230
     に従って、式（１０－２）の化合物を製造する方法。
  26. 式（８Ａ）：
    Figure 2024520479000231
     （８Ａ）
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ１１はヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
    （ｂ）式（１２Ａ）：
    Figure 2024520479000232
     （１２Ａ）
    の化合物を、
    式（１３Ａ）：
    Figure 2024520479000233
     （１３Ａ）
    （式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ６－１４アリールである）の化合物、および塩基と、０℃未満の温度で反応させて、式（１４Ａ）：
    Figure 2024520479000234
     （１４Ａ）
    の化合物を形成する工程、
    ならびに
    （ｃ）前記式（１４Ａ）の化合物を、酢酸緩衝液の存在下でマグネシウムと反応させ、それによって前記式（８Ａ）の化合物を形成する工程、
    を含む、方法。
  27. 請求項２６に記載の方法であって、
    （ａ）式（１１Ａ）：
    Figure 2024520479000235
     （１１Ａ）
    の化合物を、
    式（３Ａ）：
    Figure 2024520479000236
     （３Ａ）
    のスルホンアミド化合物と、
    脱水試薬の存在下で反応させて、前記式（１２Ａ）：
    Figure 2024520479000237
     （１２Ａ）
    （式中、Ｒ１およびＲ１１は請求項２６に定義される通りである）の化合物を形成する工程、をさらに含む、方法。
  28. 請求項２６または２７に記載の方法であって、
    （ｄ）前記式（８Ａ）：
    Figure 2024520479000238
     （８Ａ）
    の化合物、またはその塩を、
    酸と反応させて、式（９Ａ）：
    Figure 2024520479000239
     （９Ａ）
    （式中、Ｒ１およびＲ１１は請求項２６に定義される通りである）のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程、をさらに含む、方法。
  29. 請求項２８に記載の方法であって、
    （ｅ）前記式（９Ａ）の化合物のヒドロキシル保護基を除去して、式（９－１）：
    Figure 2024520479000240
     （９－１）
    の化合物、またはその酸付加塩を形成する工程、
    ならびに
    （ｆ）前記式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩を、アシル化試薬と反応させて、式（１０－１）：
    Figure 2024520479000241
     （１０－１）
    の化合物を形成する工程、をさらに含む、方法。
  30. 請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（１２Ａ）の化合物が、式（１２Ｂ）：
    Figure 2024520479000242
     （１２Ｂ）
    の化合物であり、
    前記式（１４Ａ）の化合物が、式（１４Ｂ）：
    Figure 2024520479000243
     （１４Ｂ）
    の化合物であり、
    前記式（８Ａ）の化合物が、式（８Ｂ）：
    Figure 2024520479000244
     （８Ｂ）
    （式中、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は請求項２６に定義される通りである）の化合物、またはその塩である、方法。
  31. 請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（３Ａ）の化合物が、式（３Ｂ）：
    Figure 2024520479000245
     （３Ｂ）
    （式中、Ｒ１は、請求項２７で定義された通りである）の化合物である、方法。
  32. 請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（９Ａ）の化合物が、式（９Ｂ）：
    Figure 2024520479000246
     （９Ｂ）
    （式中、Ｒ１１は、請求項２８で定義された通りである）の化合物、またはその塩である、方法。
  33. 請求項２９～３２のいずれか一項に記載の方法であって、工程（ｄ）における前記酸がＨＣｌであり、前記式（９Ａ）または（９Ｂ）の化合物の前記酸付加塩が、構造（９Ｃ）：
    Figure 2024520479000247
     （９Ｃ）
    を有する塩酸塩である、方法。
  34. 請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（９－１）の化合物が、式（９－３）：
    Figure 2024520479000248
     （９－３）
    の化合物、またはその酸付加塩であり、
    前記式（１０－１）の化合物が、式（１０－２）：
    Figure 2024520479000249
     （１０－２）
    の化合物である、方法。
  35. 請求項１８～２５および２９～３４のいずれか一項に記載の方法であって、構造：
    Figure 2024520479000250
     （１０－１）、
    Figure 2024520479000251
     （１０－２）
    を有する式（１０－１）の化合物、または式（１０－２）の化合物を、
    構造：
    Figure 2024520479000252
     を有する化合物１５、
    銅塩および配位子と反応させて、構造：
    Figure 2024520479000253
     を有する化合物１６を形成する工程、
    をさらに含む、方法。
  36. 前記銅塩が、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）であり、前記配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンである、請求項３５に記載の方法。
  37. 請求項３５または３６に記載の方法であって、化合物１６を、（Ｓ）－２－アミノプロパン酸および銅（Ｉ）触媒と反応させて、構造：
    Figure 2024520479000254
     を有する化合物１７を形成することをさらに含む、方法。
  38. 前記銅（Ｉ）触媒が酸化銅（Ｉ）である、請求項３７に記載の方法。
  39. 請求項３７または３８に記載の方法であって、化合物１７を、アンモニアまたはアンモニア等価物およびペプチドカップリング試薬と反応させて、構造：
    Figure 2024520479000255
     を有する化合物１８を形成することをさらに含む、方法。
  40. 式（８Ａ）：
    Figure 2024520479000256
     （８Ａ）
    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－１２アルキル、置換されていてもよいＣ３－１４シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ６－１４アリールであり；
    Ｒ１１はヒドロキシル保護基である）の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
    （ｉｉ）式（４Ａ）：
    Figure 2024520479000257
     （４Ａ）
    （式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
    グリニャール試薬と反応させ、それによって、式（８－Ａ）を有する化合物を調製する工程、を含む、方法。
  41. 前記グリニャール試薬が、ヨードメチルピバレートをｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリドと反応させることによって調製される、請求項４０に記載の方法。
  42. 請求項４０に記載の方法であって、
    （ｉｉｉ）式（８－Ａ）を有する化合物を酸で加水分解し、それによって、式（９－１）：
    Figure 2024520479000258
     （９－１）
    のアミン化合物、またはその酸付加塩を得る工程、をさらに含む、方法。
  43. 式（９－１）：
    Figure 2024520479000259
     （９－１）
    の化合物、またはその酸付加塩を調製するための方法であって、
    （ｉ）式（２Ａ）
    Figure 2024520479000260
     （２Ａ）
    （式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは水素である）の化合物、またはその塩を、
    （Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させ、それによって、構造：
    Figure 2024520479000261
     を有する（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを調製する工程；
    （ｉｉ）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、トリメチルシリル－シアニドと反応させて、構造：
    Figure 2024520479000262
     を有するアミノニトリル（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得る工程；
    （ｉｉｉ）酸中で（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを加水分解して、生成物（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸；
    Figure 2024520479000263
     を得る工程；および
    （ｉｖ）（Ｓ）－２－（クロロ－λ５－アザネイル）－３，３－ジフルオロプロパン酸を還元して、式（９－１）の化合物、またはその酸付加塩の中間体化合物を得る工程、
    を含む、方法。
JP2023573037A 2021-05-28 2022-05-27 ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製のための方法 Pending JP2024520479A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163194382P 2021-05-28 2021-05-28
US63/194,382 2021-05-28
PCT/US2022/031243 WO2022251567A1 (en) 2021-05-28 2022-05-27 Process for the preparation of benzoxazepin oxazolidinone compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024520479A true JP2024520479A (ja) 2024-05-24

Family

ID=82156627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023573037A Pending JP2024520479A (ja) 2021-05-28 2022-05-27 ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製のための方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240166595A1 (ja)
EP (1) EP4347574A1 (ja)
JP (1) JP2024520479A (ja)
KR (1) KR20240013791A (ja)
CN (1) CN117377660A (ja)
AR (1) AR125993A1 (ja)
AU (1) AU2022282440A1 (ja)
BR (1) BR112023024764A2 (ja)
CA (1) CA3220273A1 (ja)
IL (1) IL308457A (ja)
MX (1) MX2023013919A (ja)
TW (1) TW202313563A (ja)
WO (1) WO2022251567A1 (ja)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744491B (zh) 2009-09-28 2017-07-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
TWI698440B (zh) 2015-07-02 2020-07-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其用途
BR112019010481A2 (pt) 2016-12-15 2019-09-10 Hoffmann La Roche processo para a preparação do composto 18 e composto 17
WO2019228341A1 (zh) * 2018-05-30 2019-12-05 江苏豪森药业集团有限公司 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN109265408B (zh) * 2018-12-11 2020-09-01 上海皓元生物医药科技有限公司 二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW202313563A (zh) 2023-04-01
AU2022282440A1 (en) 2023-11-16
KR20240013791A (ko) 2024-01-30
MX2023013919A (es) 2023-12-08
EP4347574A1 (en) 2024-04-10
WO2022251567A1 (en) 2022-12-01
CA3220273A1 (en) 2022-12-01
BR112023024764A2 (pt) 2024-02-15
IL308457A (en) 2024-01-01
CN117377660A (zh) 2024-01-09
US20240166595A1 (en) 2024-05-23
AR125993A1 (es) 2023-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3956320B1 (en) Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
US7375236B2 (en) Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
CA2948763C (en) Process for making benzoxazepin compounds
EP3851441B1 (en) Process for the preparation of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino) propanamide
US9975856B2 (en) Process for the preparation of (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid
US20230059389A1 (en) Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
EP3870575A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021084498A1 (en) Fluorinated quinoline, quinoxaline and benzo[b][1,4]oxazine derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (dhodh) inhibitors for the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory diseases
JP2024520479A (ja) ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物の調製のための方法
CN112654606A (zh) 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
WO2021240429A1 (en) Benzofuran and benzopyran dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2023150653A1 (en) Process for synthesis of quinazoline compounds
CA3219030A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl]ethenone
WO2006115130A1 (ja) ビス［（２ｓ）－３－［３－［（２ｓ）－３－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－フルオロプロポキシ］フェニル］－２－イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム及びその中間体