JP2024519061A - 眼血管新生疾患を治療するための方法及び組成物 - Google Patents

眼血管新生疾患を治療するための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を用いて、眼血管新生疾患及び状態を治療するための組成物ならびに方法を提供する。提供される前記組成物及び前記方法を用いて治療される例示的な眼血管新血管疾患ならびに状態は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、加齢黄斑変性、及び脈絡膜血管新生膜を含む。【選択図】なし

Description

網膜血管疾患及び脈絡膜血管疾患は、先進国における中程度及び重度の視力喪失の最も一般的な原因である。それらは、網膜血管から漏出及び／または血管新生が生じる網膜血管疾患、ならびに血管新生が通常は無血管の網膜外及び網膜下腔に成長する網膜下血管新生にわけることができる。最初のカテゴリーの疾患は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫網膜静脈閉塞症、及び未熟児網膜症が含まれ、２番目のカテゴリーには、血管新生加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、眼ヒストプラズマ症、病的近視、及び他の関連疾患が含まれる。
糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ、ＤＲ）は、先進国の成人における失明の主な原因である。ＤＲは糖尿病の重篤な合併症であって、最も一般的な糖尿病性眼疾患であり、多くの場合、視力の低下または失明につながる。統計によると、糖尿病患者の５０％が約１０年の疾患経過でＤＲになり、糖尿病患者の最大８０％が１５年以上の疾患経過でＤＲになる。糖尿病の病態がより重篤であるほど、また患者が高齢であるほど、ＤＲの発生率は高くなる。
ＤＲ発症の機序には微小血管障害と神経変性の両方が関与しており、神経障害が微小血管異常に先行して起こるが、このことは臨床では正当に評価されていない。従来、血管障害は、糖尿病網膜症（ＤＲ）の主な病態生理学的機序と考えられてきた。しかしながら、近年、糖尿病性網膜神経変性（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＤＲＮ）の役割はますます明らかになり、この疾患の主要な病原事象としての血管障害の役割にとってかわる可能性がある。
糖尿病黄斑浮腫（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ、ＤＭＥ）はＤＲの合併症であり、糖尿病患者の最大１０％に影響を及ぼし、ＤＲ患者における視力低下の最も多い原因である。
糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫の機序ならびにそれらを治療するための治療戦略は、広範囲な取り組みの対象である。臨床の場では、例えば、レーザー光凝固、副腎皮質ステロイド、及び血管内皮増殖に結合して閉じ込める薬剤（例えば、ベバシズマブ及びラニビズマブ）を使用する血管新生抑制療法は、血管新生退縮ならびにＤＲ及び黄斑浮腫の軽減を誘導するための最先端の治療戦略である。
神経変性は、炎症経路の活性化、神経保護因子の減少、ＤＮＡ損傷及びアポトーシスを含む、様々なプロセスに共通する経路である。酸化ストレス及び高度糖化最終産物の形成は、これらの過程を増幅させ、高血糖、高脂血症及びグルコース変動の設定で上昇する。
糖尿病における神経感覚網膜の障害は、炎症性、代謝性、及び遺伝的／エピジェネティックに分類される様々な機序によって支配されている。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、網膜の黄斑に影響を及ぼす変性眼疾患であり、米国の６５歳以上の集団の視力喪失の顕著な原因である。血管新生または滲出型（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ）もしくは滲出型（ｗｅｔ）ＡＭＤ（ｎＡＭＤ、ｗＡＭＤまたはｎｗＡＭＤ）は、ＡＭＤの進行型である。ｗＡＭＤの特徴は脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＣＮＶＭ）であり、これは、その下にある脈絡膜層から網膜に異常な血管が浸潤することであり、網膜細胞の損傷及び中心失明を引き起こす。ＣＮＶＭはまた、ヒストプラズマ症、眼外傷及び近視性黄斑変性などの眼疾患でも広く認められている。これらの異常な血管新生過程は、通常、光線力学療法、熱レーザー治療、ならびに成長因子、特にラニビズマブ（例えば、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））及びアフリベルセプト（例えば、ＥＹＬＥＡ（登録商標））などのＶＥＧＦに結合して閉じ込める分子による治療によって調節される。
血管内皮増殖因子（抗ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、抗ＶＥＧＦ）抗体などの眼血管新生障害（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、加齢浸潤型黄斑変性、及び脈絡膜血管新生膜）の最新の治療戦略は、進行期（糖尿病黄斑浮腫及び増殖糖尿病網膜症）の治療を目的としており、神経細胞の劣化を標的としていない。したがって、神経細胞の潜行性の喪失は不可逆的であるにもかかわらず、ＤＲの神経変性要素の予防及び治療は見過ごされている。これらの戦略は、これらの障害の初期段階の予防または治療には対処していない。更に、多くの患者は、眼血管新生障害を治療するための現在の治療方法に反応せず、従来技術の抗血管新生療法及び光凝固療法には、重大な副作用が伴う。また、抗ＶＥＧＦ抗体に対する抵抗性は、血管新生を促進するＶＥＧＦの役割をＦＧＦが代替していることに関連して報告されている。
したがって、糖尿病網膜症、加齢浸潤型黄斑変性、及び脈絡膜血管新生膜などの眼血管新生疾患における血管障害ならびに神経障害の両方を治療するための新たなモダリティが求められている。本明細書に提供される組成物及び方法はこれらの必要性に対応し、及び他の関連する利点を提供する。
本開示は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を用いて、眼血管新生疾患及び状態を治療するための組成物ならびに方法を提供する。提供される組成物及び方法を用いて治療される例示的な眼血管新血管疾患ならびに状態は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、加齢黄斑変性、及び脈絡膜血管新生膜を含む。
本発明者らは、低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ１－α）－６－ホスホフルクト－２－キナーゼ－フルクトース－２，６－ビスホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）経路が病的血管新生及び神経変性において中心的役割を果たすことを確定させ、驚くべきことに、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の組み合わせが、これらの病態に起因する損傷を軽減し、場合により回復させることができることを見出した。病理学的血管形成及び神経変性は、糖尿病網膜症の合併症における２つの重要な側面であり、ＨＩＦ１－α－ＰＦＫＦＢ３シグナル伝達経路は、ＤＲ及び他の眼血管新生障害の初期段階ならびに後期段階において、網膜の複数の細胞型に広がる病理学的要素であるということが特徴的である。
いくつかの実施形態では、本開示は以下を提供する。
［１］眼血管新生疾患及び状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
［２］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、［１］に記載の方法。
［３］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、［１］に記載の方法。
［４］対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、［１］に記載の方法。
［５］対象は、眼血管新生疾患または状態を患っているか、またはそれを患うリスクがある、［１］～［４］のいずれか１つに記載の方法。
［６］対象は、眼血管新生疾患または状態を患っているか、またはそれを患っていると診断されている、［１］～［４］のいずれか１つに記載の方法。
［７］１（ａ）～１（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、眼血管新生疾患または状態の予防的治療として投与される、［１］～［５］のいずれか１つに記載の方法。
［８］眼血管新生疾患または状態は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の方法。
［９］眼血管新生疾患または状態は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、［１］～［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］眼血管新生疾患または状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、例えば、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］眼血管新生疾患または状態は、脈絡膜血管新生膜である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、［１］～［１１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、［１］～［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、［１］～［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、［１］～［１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、［１５］に記載の方法。
［１７］投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、［１］～［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、［１］～［１９］のいずれか１つに記載の方法。
［２１］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、対象に共投与される、［１］～［２０］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１］～［２１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１］～［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［２２］～［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［２２］～［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状の発症前に投与される、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状の発症後に投与される、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２９］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、眼血管新生疾患または状態の非増殖期中に投与される、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、眼血管新生疾患または状態の増殖期中に投与される、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］眼血管新生疾患または状態を治療することは、眼血管新生疾患または状態の発症を遅延させることを含む、［１］～［２７］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、対象において軽減される、［１］～［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される、［３２］に記載の方法。
［３４］眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、［３２］または［３３］に記載の方法。
［３５］１つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象の視力パラメータと比較して、対象において増加する、［１］～［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３６］１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、弱光視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、視野の明瞭さ、読書能力、視野内に点滅する光や斑点がないこと、非変動視力、痛み、及び眼の外観から選択される、［３５］に記載の方法。
［３７］抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む、［１］～［３６］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、［３７］に記載の方法。
［３９］対象は、眼血管新生疾患または状態に関する前治療を受けている、［１］～［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］対象は、眼血管新生疾患または状態に関する前治療に応答しなかった、［３９］に記載の方法。
［４１］前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、［３９］または［４０］に記載の方法。
［４２］前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、［４１］に記載の方法。
［４３］抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、［４２］に記載の方法。
［４４］糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療することを必要とする対象における、糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
［４５］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、［４４］に記載の方法。
［４６］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、［４４］に記載の方法。
［４７］対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、［４４］に記載の方法。
［４８］対象は、ＤＲを患っているか、またはＤＲを患うリスクがある、［４４］～［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］対象は、ＤＲを患っているか、またはＤＲを患っていると診断されている、［４４］～［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］４４（ａ）～４４（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＤＲの予防的治療として投与される、［４４］～［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、［４４］～［５０］のいずれか１つに記載の方法。
［５２］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、［４４］～［５１］のいずれか１つに記載の方法。
［５３］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、［４４］～［５２］のいずれか１つに記載の方法。
［５４］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、［４４］～［５３］のいずれか１つに記載の方法。
［５５］ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、［５４］に記載の方法。
［５６］投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、［５４］または［５５］に記載の方法。
［５７］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、［４４］～［５６］のいずれか１つに記載の方法。
［５８］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、［４４］～［５７］のいずれか１つに記載の方法。
［５９］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、［４４］～［５７］のいずれか１つに記載の方法。
［６０］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、対象に共投与される、［４４］～［５９］のいずれか１つに記載の方法。
［６１］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［４４］～［６０］のいずれか１つに記載の方法。
［６２］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［４４］～［６１］のいずれか１つに記載の方法。
［６３］眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、［６１］または［６２］に記載の方法。
［６４］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［６１］～［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［６１］～［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症前に投与される、［４４］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症後に投与される、［４４］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの非増殖期中に投与される、［４４］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの増殖期中に投与される、［４４］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］ＤＲを治療することは、ＤＲの発症を遅延させることを含む、［４４］～［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］ＤＲの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、対象において軽減される、［４４］～［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］ＤＲの１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される、［７１］に記載の方法。
［７３］ＤＲの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、［７１］または［７２］に記載の方法。
［７４］１つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象の視力パラメータと比較して、対象において増加する、［４４］～［７３］のいずれか１つに記載の方法。
［７５］１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、［７４］に記載の方法。
［７６］抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む、［４４］～［７５］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、［７６］に記載の方法。
［７８］対象は、ＤＲに関する前治療を受けている、［４４］～［７７］のいずれか１つに記載の方法。
［７９］対象は、ＤＲに関する前治療に応答しなかった、［７８］に記載の方法。
［８０］前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、［７８］または［７９］に記載の方法。
［８１］前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、［８１］に記載の方法。
［８３］糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療することを必要とする対象における、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
［８４］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、［８３］に記載の方法。
［８５］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、［８３］に記載の方法。
［８６］対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、［８３］に記載の方法。
［８７］対象は、ＤＭＥを患っているか、またはＤＭＥを患うリスクがある、［８３］～［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］対象は、ＤＭＥを患っているか、またはＤＭＥを患っていると診断されている、［８３］～［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］８３（ａ）～８３（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＤＭＥの予防的治療として投与される、［８３］～［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［９０］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、［８３］～［８９］のいずれか１つに記載の方法。
［９１］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、［８３］～［９０］のいずれか１つに記載の方法。
［９２］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、［８３］～［９１］のいずれか１つに記載の方法。
［９３］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、［８３］～［９２］のいずれか１つに記載の方法。
［９４］ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、［９３］に記載の方法。
［９５］投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、［９３］または［９４］に記載の方法。
［９６］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、［８３］～［９５］のいずれか１つに記載の方法。
［９７］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、［８３］～［９６］のいずれか１つに記載の方法。
［９８］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、［８３］～［９６］のいずれか１つに記載の方法。
［９９］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、対象に共投与される、［８３］～［９８］のいずれか１つに記載の方法。
［１００］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［８３］～［９９］のいずれか１つに記載の方法。
［１０１］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［８３］～［１００］のいずれか１つに記載の方法。
［１０２］眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、［１００］または［１０１］に記載の方法。
［１０３］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１００］～［１０２］のいずれか１つに記載の方法。
［１０４］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１００］～［１０３］のいずれか１つに記載の方法。
［１０５］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症前に投与される、［８３］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０６］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症後に投与される、［８３］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０７］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの非増殖期中に投与される、［８３］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０８］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの増殖期中に投与される、［８３］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０９］ＤＭＥを治療することは、ＤＭＥの発症を遅延させることを含む、［８３］～［１０５］のいずれか１つに記載の方法。
［１１０］ＤＭＥの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、対象において軽減される、［８３］～［１０９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１１］ＤＭＥの１つ以上の症状は、乱視、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、網膜血管内皮細胞または網膜色素上皮細胞における網膜血液関門の破裂、網膜瘢痕化、及びオクルディン破壊から選択される、［１１０］に記載の方法。
［１１２］ＤＭＥの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、［１１０］または［１１１］に記載の方法。
［１１３］１つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象の視力パラメータと比較して、対象において増加する、［８３］～［１１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１１４］１つ以上の視力パラメータは 、視力、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、［１１３］に記載の方法。
［１１５］対象は、糖尿病または糖尿病網膜症を患っている、［８３］～［１１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１１６］抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む、［８３］～［１１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１１７］抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、［１１６］に記載の方法。
［１１８］対象は、ＤＭＥに関する前治療を受けている、［８３］～［１１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１１９］対象は、ＤＭＥに関する前治療に応答しなかった、［１１８］に記載の方法。
［１２０］前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、［１１８］または［１１９］に記載の方法。
［１２１］前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、［１１８］または［１１９］に記載の方法。
［１２２］抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、［１２１］に記載の方法。
［１２３］加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療することを必要とする対象における、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
［１２４］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、［１２３］に記載の方法。
［１２５］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、［１２３］に記載の方法。
［１２６］対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、［１２３］に記載の方法。
［１２７］対象は、ＡＭＤ、例えば滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）を患っているか、またはＡＭＤを患うリスクがある、［１２３］～［１２６］のいずれか１つに記載の方法。
［１２８］対象は、ＡＭＤ、例えばｗＡＭＤを患っているか、または患っていると診断されている、［１２３］～［１２６］のいずれか１つに記載の方法。
［１２９］１２３（ａ）～１２３（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＡＭＤ、例えばｗＡＭＤの予防的治療として投与される、［１２３］～［１２７］のいずれか１つに記載の方法。
［１３０］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、［１２３］～［１２９］のいずれか１つに記載の方法。
［１３１］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、［１２３］～［１３０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３２］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、［１２３］～［１３１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３３］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、［１２３］～［１３２］のいずれか１つに記載の方法。
［１３４］ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、［１３３］に記載の方法。
［１３５］投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、［１３３］または［１３４］に記載の方法。
［１３６］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、［１２３］～［１３５］のいずれか１つに記載の方法。
［１３７］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、［１２３］～［１３６］のいずれか１つに記載の方法。
［１３８］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、［１２３］～［１３６］のいずれか１つに記載の方法。
［１３９］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、対象に共投与される、［１２３］～［１３８］のいずれか１つに記載の方法。
［１４０］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１２３］～［１３９］のいずれか１つに記載の方法。
［１４１］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１２３］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
［１４２］眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、［１４０］または［１４１］に記載の方法。
［１４３］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１４０］～［１４２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４４］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１４０］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
［１４５］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症前に投与される、［１２３］～［１４４］のいずれか１つに記載の方法。
［１４６］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症後に投与される、［１２３］～［１４４］のいずれか１つに記載の方法。
［１４７］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの非増殖期中に投与される、［１２３］～［１４４］のいずれか１つに記載の方法。
［１４８］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの増殖期中に投与される、［１２３］～［１４４］のいずれか１つに記載の方法。
［１４９］ＡＭＤを治療することは、ＡＭＤの発症を遅延させることを含む、［１２３］～［１４５］のいずれか１つに記載の方法。
［１５０］ＡＭＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、対象において軽減される、［１２３］～［１４９］のいずれか１つに記載の方法。
［１５１］ＡＭＤの１つ以上の症状は、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊、無細胞毛細血管形成、血管透過性、及びオクルディン破壊から選択される、［１５０］に記載の方法。
［１５２］ＡＭＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、［１５０］または［１５１］に記載の方法。
［１５３］１つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象の視力パラメータと比較して、対象において増加する、［１２３］～［１５１］のいずれか１つに記載の方法。
［１５４］１つ以上の視力パラメータは 、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、［１５３］に記載の方法。
［１５５］対象は、ｗＡＭＤを患っているか、またはｗＡＭＤを患うリスクがある、［１２３］～［１５４］のいずれか１つに記載の方法。
［１５６］抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む、［１２３］～［１５５］のいずれか１つに記載の方法。
［１５７］抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、［１５６］に記載の方法。
［１５８］対象は、ＡＭＤに関する前治療を受けている、［１２３］～［１５７］のいずれか１つに記載の方法。
［１５９］対象は、ＡＭＤに関する前治療に応答しなかった、［１５８］に記載の方法。
［１６０］前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、［１５８］または［１５９］に記載の方法。
［１６１］前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、［１５８］または［１５９］に記載の方法。
［１６２］抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、［１６１］に記載の方法。
［１６３］脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）を治療することを必要とする対象における、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
［１６４］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、［１６３］に記載の方法。
［１６５］対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、［１６３］に記載の方法。
［１６６］対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、［１６３］に記載の方法。
［１６７］対象は、ＣＮＶＭを患っているか、またはＣＮＶＭを患うリスクがある、［１６３］～［１６６］のいずれか１つに記載の方法。
［１６８］対象は、ＣＮＶＭを患っているか、またはＣＮＶＭを患っていると診断されている、［１６３］～［１６７］のいずれか１つに記載の方法。
［１６９］１６３（ａ）～１６３（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＣＮＶＭの予防的治療として投与される、［１６３］～［１６８］のいずれか１つに記載の方法。
［１７０］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、［１６３］～［１６９］のいずれか１つに記載の方法。
［１７１］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、［１６３］～［１７０］のいずれか１つに記載の方法。
［１７２］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、［１６３］～［１７１］のいずれか１つに記載の方法。
［１７３］投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、［１６３］～［１７２］のいずれか１つに記載の方法。
［１７４］ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、［１７３］に記載の方法。
［１７５］投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、［１７３］または［１７４］に記載の方法。
［１７６］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、［１６３］～［１７５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７７］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、［１６３］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
［１７８］投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、［１６３］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
［１７９］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、対象に共投与される、［１６３］～［１７８］のいずれか１つに記載の方法。
［１８０］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１６３］～［１７９］のいずれか１つに記載の方法。
［１８１］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、［１６３］～［１８０］のいずれか１つに記載の方法。
［１８２］眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、［１８０］または［１８１］に記載の方法。
［１８３］ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１８０］～［１８２］のいずれか１つに記載の方法。
［１８４］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、［１６３］～［１８３］のいずれか１つに記載の方法。
［１８５］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症前に投与される、［１６３］～［１８４］のいずれか１つに記載の方法。
［１８６］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症後に投与される、［１６３］～［１８４］のいずれか１つに記載の方法。
［１８７］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの非増殖期中に投与される、［１６３］～［１８４］のいずれか１つに記載の方法。
［１８８］ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの増殖期中に投与される、［１６３］～［１８４］のいずれか１つに記載の方法。
［１８９］ＣＮＶＭを治療することは、ＣＮＶＭの発症を遅延させることを含む、［１６３］～［１８５］のいずれか１つに記載の方法。
［１９０］ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、対象において軽減される、［１６３］～［１８９］のいずれか１つに記載の方法。
［１９１］ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊、無細胞毛細血管形成、血管透過性、及びオクルディン破壊から選択される、［１９０］に記載の方法。
［１９２］ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、［１９０］または［１９１］に記載の方法。
［１９３］１つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象の視力パラメータと比較して、対象において増加する、［１６３］～［１９２］のいずれか１つに記載の方法。
［１９４］１つ以上の視力パラメータは 、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、［１９３］に記載の方法。
［１９５］対象は、滲出型ｗＡＭＤ、ヒストプラズマ症、眼損傷、または近視性黄斑変性症を患う、［１９３］に記載の方法。
［１９６］抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む、［１６３］～［１９５］のいずれか１つに記載の方法。
［１９７］抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、［１９６］に記載の方法。
［１９８］対象は、ＣＮＶＭに関する前治療を受けている、［１６３］～［１９７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９９］対象は、ＣＮＶＭに関する前治療に応答しなかった、［１９８］に記載の方法。
［２００］前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、［１９８］または［１９９］に記載の方法。
［２０１］前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、［１９８］または［１９９］に記載の方法。
［２０２］抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、［２０１］に記載の方法。
Ａ～Ｅは、例示的なＰＦＫＦＢ３小分子阻害剤を示す。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料は、提供される組成物の実施または試験で使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及される各刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
開示された組成物及び方法の他の特徴ならびに利点は、以下の開示、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
諸実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語を用いて本明細書で説明されている場合は常に、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という観点から説明されている別の類似の実施形態も提供されるものと理解されたい。ただし、特許請求の範囲内で移行句として使用される場合、それぞれを個別に、適切な法的及び事実的文脈の中で解釈する必要がある（例えば、特許請求の範囲内では、移行句「含む」は、よりオープンエンドな表現とみなされ、「からなる」はより排他的であり、「から本質的になる」は中間に位置する）。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、そのような意図がないことが明示的に述べられていない限り、または文脈から明確に明らかでない限り、複数形を含む。単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、粒子集団内の粒子の統計的平均組成、特性、またはサイズ（例えば、平均ポリエチレングリコール分子量、平均リポソーム直径、平均リポソームゼータ電位）も含まれる。医薬組成物中のリポソームの平均粒径及びゼータ電位は、動的光散乱法などの当技術分野で公知の方法を使用して日常的に測定することができる。ナノ粒子組成物中の治療薬の平均量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外－可視分光法）を使用して日常的に測定され得る。
本明細書で使用される場合、目的の１つ以上の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、記述される参照値と類似する値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合を除く）、述べられた基準値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以内に含まれる値の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分中の所定の化合物の量との関連で使用される場合、「約」は、記載された値の＋／－１０％を意味し得る。例えば、所定の化合物を約４０％有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、その化合物を３０～５０％含むことができる。
「及び／または」という用語は、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの表現で使用される場合、Ａ及びＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（単独）、ならびにＢ（単独）を含むように意図されている。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」のような句で使用される場合、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含するように意図されている。
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別様が示されない限り、単に、範囲内に収まるそれぞれの別個の値を個々に指す速記方法としての役割を果たすことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。
本開示の実施形態がマーカッシュ群またはその他の代替のグループに関して説明される場合、本開示の組成物または方法は、全体として挙げられたグループ全体を包含するだけでなく、グループの各メンバーも個別に包含し、メイングループのすべての可能なサブグループも包含し、更にグループメンバーの１つ以上不在のメイングループも包含する。また、本開示の組成物及び方法は、本開示の組成物または方法におけるグループメンバーのいずれかの１つ以上が明示的に除外されることも想定している。
本明細書で使用される場合、「抗体」及び「抗原結合抗体断片」などの用語には、これらに限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、またはその抗原結合部分などの、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子が含まれる。
「抗体」という用語にはまた、単鎖抗体、単一結合ドメイン抗体及び抗原結合抗体断片を含む、抗体またはその特定の断片もしくは一部分の構造及び／または機能を模倣する、抗体模倣物または抗体の一部分を含む、その断片、特定の部分及び変異体が含まれる。
「抗体断片」という用語は、インタクトな抗体の一部分、一般にはインタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖（ｓｃＦｖ）及びＦｖ断片、ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；単一Ｆａｂアーム「ワンアーム」抗体、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体などが挙げられるが、これらに限定されない。抗体断片には、これらに限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）もしくはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域もしくはその任意の部分、または抗原もしくは抗原受容体もしくは結合タンパク質の少なくとも一部などの免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質またはペプチド含有分子が含まれ、これらは、本明細書で提供される抗体に組み込むことができる。
抗体断片は、当技術分野で公知のように、酵素的切断、合成または組換え技術によって生成することができる。抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする組み合わせ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／またはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。抗体の様々な部分は、従来の技術によって化学的に結合することも、遺伝子工学技術を使用して連続したタンパク質として調製することもできる。
「核酸」または「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、共有結合で一緒に結合した少なくとも２つのヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤及び／またはＰＦＫＦＢ３阻害剤は、治療用核酸である。いくつかの実施形態では、投与される核酸は、ＥＮＭＤ－１１９８、ｓｈＲＮＡ、ダイサー基質（例えば、ｄｓＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、抗ｍｉＲＮＡ、アンチセンス分子、デコイ、もしくはアプタマー、またはＥＮＭＤ－１１９８、ｓｈＲＮＡ、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、抗ｍｉＲＮＡ、アンチセンス分子、デコイ、もしくはアプタマーを発現させるプラスミドである。
提供される方法に従って投与される核酸は、好ましくは一本鎖または二本鎖であり、一般にホスホジエステル結合を含むが、場合によっては、核酸／オリゴヌクレオチドアナログは、例えば、ホスホルアミド、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、Ｏ－メチルホスホロアミダイト結合、ならびにペプチド核酸骨格及び結合を含む、代替骨格を有するものが含まれる。他のアナログ核酸／オリゴヌクレオチドには、ポジティブ骨格、非イオン性骨格、及び非リボース骨格を有するものが含まれる。１つ以上の炭素環状糖を含む核酸／オリゴヌクレオチドも、核酸及びオリゴヌクレオチドの定義に含まれる。リボース－ホスフェート骨格のこれらの修飾は、例えば、標識などの付加部分の付加を容易にするため、または生理学的環境におけるそのような分子の安定性及び半減期を増加させるために行うことができる。提供される方法に従って使用されるオリゴヌクレオチドの核酸／オリゴヌクレオチド骨格は、約５ヌクレオチド～約７５０ヌクレオチドの範囲であり得る。好ましい核酸／オリゴヌクレオチド骨格は、長さが約５ヌクレオチド～約５００ヌクレオチド、好ましくは約１０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチドの範囲である。
提供される方法に従って投与されるオリゴヌクレオチドは、核酸標的の少なくともある領域に特異的にハイブリダイズできるヌクレオシド及び／またはヌクレオチドモノマーのポリマー構造である。上記のように、提供される方法に従って使用される「核酸」及び「オリゴヌクレオチド」には、天然に存在する塩基、糖及び糖間（骨格）連結を含む化合物、天然に存在する対応物と同様に機能する、天然に存在しない修飾モノマー、またはその一部（例えば、オリゴヌクレオチド類似体もしくは模倣体）、及びこれらの天然に存在するモノマーと天然に存在しないモノマーの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「修飾された」または「修飾」という用語は、核酸などの出発または天然オリゴマー化合物からの任意の置換及び／または任意の変更を含む。核酸への修飾は、本明細書に記載のもの及び別様に当技術分野で公知のもののような、ヌクレオシド間連結、糖部分、または塩基部分への置換または変更を包含する。
本明細書で使用される場合、「小分子」とは、従来の有機化学法（例えば、実験室における）によって合成されるか、または自然界で見出される有機化合物を指す。通常、小分子は、いくつかの炭素－炭素結合を含み、分子量が約１５００グラム／モル未満であることを特徴とする。特定の実施形態では、小分子は約１０００グラム／モル未満である。特定の実施形態では、小分子は約５５０グラム／モル未満である。特定の実施形態では、小分子は約２００～約５５０グラム／モルである。特定の実施形態では、小分子には、ペプチド（例えば、ペプチジル結合によって結合された２つ以上のアミノ酸を含む化合物）が含まれない。特定の実施形態では、小分子には、核酸が含まれない。
「糖尿病」とは、遺伝的要因、免疫機能不全、微生物感染症及びその毒素、フリーラジカル毒素、精神因子、ならびに他の様々な病原因子の身体への影響により生じる膵島機能低下、インスリン抵抗などによって引き起こされる炭水化物、タンパク質、脂肪、水、電解質などの一連の代謝異常症候群であり、臨床的には主に高血糖を特徴とする。
「糖尿病微小血管症」とは、糖尿病の様々な身体器官または組織の微小循環における、様々な程度の異常によって引き起こされる微小血管症を指す。微小血管症の形成過程は、大まかに、微小循環における機能変化、内皮損傷、基底膜の肥厚、血液粘度の上昇、赤血球の凝集、ならびに血小板の付着及び凝集を含み、最終的には微小血栓症及び／または微小血管閉塞を引き起こす。「糖尿病眼微小血管症」とは、糖尿病によって引き起こされる眼微小血管症を指す。「糖尿病網膜症」には、糖尿病誘発の、糖尿病微小血管症によって引き起こされる網膜の組織学的変化及び機能的変化が含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、医学的に望ましい結果を提供するのに十分な薬剤の用量を指す。有効量は、所望の結果、治療される（または、予防される）特定の疾患または状態、治療される対象の年齢及び身体状態、状態の重篤度、治療期間、同時治療または併用治療の性質（存在する場合）、特定の投与経路、ならびに医療従事者の知識と技能の範囲内の同様の要素によって異なる。「有効量」は、規定の目的との関連で経験的に、かつ慣例的な様式で判定することができる。
「対象」、「患者」、「個体」及び「動物」という用語は互換的に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット及びマウス及び他の実験動物などの実験用動物を指す。動物には、ニワトリ、両生類及び爬虫類などのすべての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」とは、哺乳綱の任意のメンバーを指し、限定されないが、ヒト、及びチンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；牛、羊、豚、ヤギ及び馬などの家畜；犬及び猫などの家畜哺乳動物；マウス、ラット及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；ならびに当技術分野で公知の哺乳綱の他のメンバーが含まれる。特定の実施形態では、患者はヒトである。
「治療すること」もしくは「治療」、「治療する」、または「療法」などの用語は、（ａ）病的状態または障害の症状を治癒、減速、減弱、緩和する、及び／またはその進行を停止させる治療手段と、（ｂ）標的となる疾患または状態の発症を予防及び／または遅延させる予防的または防止的手段と、の両方を指す。そのため、治療が必要な対象には、眼血管新生障害を患っている対象、眼血管新生障害を患うリスクがある対象、及び眼血管新生障害を予防する必要がある対象が含まれる。対象は、周知の医療技術及び診断技術を用いて、眼血管新生障害または本明細書で言及される別の障害を「を患っているか、または患うリスクがある」と特定される。特定の実施形態では、対象が、例えば、障害（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び脈絡膜血管新生膜）に関連する症状の完全な、部分的なもしくは一過性の寛解または消失を示す場合、対象は、本明細書で提供される方法に従ってうまく「治療される」。特定の実施形態では、「治療する」もしく「治療」、「治療すること」または「療法」という用語は、眼血管新生などの眼増殖性疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指し、患者が必ずしも認識できるわけではない。他の実施形態では、「治療する」もしく「治療」、「治療すること」または「療法」という用語は、物理的に、例えば識別可能な症状の安定化により、生理的に、例えば生理的パラメータの安定化によりのいずれか、またはその両方で、眼の増殖性疾患の進行を阻害することを指す。他の実施形態では、「治療する」もしくは「治療」、「治療すること」または「療法」という用語は、症状の軽減または緩和、炎症の軽減、細胞死の阻害及び／または細胞機能の回復を指し、本明細書に開示するＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤組成物を用いてもよいし、更なる治療薬と組み合わせることもできる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されないが、緩衝剤、担体、賦形剤、安定剤、希釈剤または保存剤が挙げられる。薬学的に許容される担体には、例えば、ヒトまたは他の対象への投与に適した１つ以上の適合性の固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質が含まれ得る。
開示された組成物及び方法に従って使用される「治療薬（複数可）」には、対象の状態を治療するための任意の薬剤が含まれ得る。提供される方法に従って使用するのに適し得る治療薬の例として、ＨＩＦ１－α経路阻害剤、ＰＦＫＦＢ３阻害剤、抗ＶＥＧＦ治療薬（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ及びラニビズマブ）及び小分子ＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ及びパゾパゾパニブ）、副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、またはグルココルチコイド、例えば、コルチゾン、エタメタゾネブ、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロン）が挙げられる。「治療薬」はまた、上述の薬剤の塩、酸、及び遊離塩基形態も指す。
ＰＦＫＦＢ３阻害剤
ＰＦＫＦＢ３（６－ホスホフルクト－２－キナーゼ－フルクトース－２，６－ビスホスファターゼ３）は、真核生物の解糖を制御する調節分子であるフルクトース－２，６－二リン酸の合成及び分解の両方に関与する、二機能性タンパク質であり、細胞周期の進行及びアポトーシスの予防に必要である。
いくつかの実施形態では、本開示は、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３が対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＦ１－αが対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３及びＨＩＦ１－αが対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３が対象においてＨＩＦ１－αとは独立してアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＦ１－αが対象においてＰＦＫＦＢ３とは独立してアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することを含む、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法である。特定の実施形態では、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与される。
更なる実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、糖尿病網膜症（ＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）などの加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または脈絡膜血管新生膜である。
提供される方法に従って使用することができるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、特に制限されていない。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくはＰＦＫＦＢ３結合抗体（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３阻害性結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫＦＢ３活性について、ＰＦＫＦＢ３活性／機能のＩＣ５０が１００μＭ以下の濃度である。いくつかの実施形態では、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、少なくとももしくは最大もしくは約２００、１００、８０、５０、４０、２０、１０、５もしくは１μＭ、または少なくとももしくは最大もしくは約１００、１０もしくは１ｎＭ以下（または、そこから導出される任意の範囲もしくは値）のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫＦＢ３の発現を阻害する。化合物のＰＦＫＦＢ３活性を阻害する能力を決定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、ＰＦＫＦＢ３活性または発現の阻害は、対照レベルまたは試料と比較した場合の減少である。いくつかの実施形態では、ＭＴＴアッセイ、細胞増殖アッセイ、ＢＲＤＵもしくはＫｉ６７免疫蛍光アッセイ、アポトーシスアッセイまたは解糖アッセイなどの機能アッセイを使用し、ＰＦＫＦＢ３活性を阻害する組成物の能力をアッセイする。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体またはＰＦＫＦＢ３結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）である。特定の実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ナノボディ（例えば、ＶＨＨ）である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、治療用核酸である。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡである。特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
ヒトＰＦＫＦＢ３コード配列の代表的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４５６６．３、ＮＭ＿００１１４５４４３．２、ＮＰ＿００１１３８９１５．１、ＮＭ＿００１２８２６３０．２、ＮＭ＿００１３１４０６３．１、ＮＭ＿００１３２３０１６．１、ＮＭ＿００１３２３０１７．１及びＮＭ＿００１３６３５４５．２で提供される。これらのＧｅｎｂａｎｋ受入番号のそれぞれに関連する配列は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＰＦＫＦＢ３活性を阻害する治療用核酸は、当技術分野で公知の方法を使用して、上記のヒトＰＦＫＦＢ３転写配列のそれぞれに基づいて日常的に設計及び調製することができる。
提供される方法の特定の実施形態では、ＰＦＫＦＢ３阻害性核酸の投与、または当技術分野で公知のＰＦＫＦＢ３の遺伝子発現を阻害する任意の方法が企図される。阻害性核酸の例には、ＥＮＭＤ－１１９８（低分子干渉ＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ、及び任意の他のアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス核酸が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書に記載の阻害剤のいずれかをコードするリボザイムまたは核酸も含まれる。阻害性核酸は、細胞におけるＰＦＫＦＢ３の転写を阻害するか、またはＰＦＫＦＢ３遺伝子転写物の翻訳を妨げ得る。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、長さが１６～１０００ヌクレオチドである。特定の実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、１８～１００ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、少なくとももしくは最大２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、５０、６０、７０、８０、９０ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、ＰＦＫＦＢ３の発現を少なくとも１０％、２０％、３０％もしくは４０％、より具体的には少なくとも５０％、６０％、もしくは７０％、最も具体的には少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％以上、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値で減少させることができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、長さが１７～２５ヌクレオチドであり、成熟ＰＦＫＦＢ３ ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４５６６．３、ＮＭ＿００１１４５４４３．２、ＮＭ＿００１２８２６３０．２、ＮＭ＿００１３１４０６３．１、ＮＭ＿００１３２３０１６．１、ＮＭ＿００１３２３０１７．１及びＮＭ＿００１３６３５４５．２のいずれか１つ以上に開示される配列）の５’～３’配列に対して少なくとも９０％相補的な５’～３’配列を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、長さが１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４もしくは２５ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、成熟ＰＦＫＦＢ３ ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４５６６．３、ＮＭ＿００１１４５４４３．２、ＮＭ＿００１２８２６３０．２、ＮＭ＿００１３１４０６３．１、ＮＭ＿００１３２３０１６．１、ＮＭ＿００１３２３０１７．１及びＮＭ＿００１３６３５４５．２のいずれか１つ以上に開示される配列）の対応する５’～３’配列に対して、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９もしくは１００％相補的であるか、またはそこから導出される任意の範囲である配列（５’～３’）を有する。当業者であれば、成熟ｍＲＮＡの配列に相補的なプローブ配列の一部を、ｍＲＮＡ阻害剤の配列として使用することができるであろう。更に、プローブ配列のその部分は、成熟ｍＲＮＡの配列に対して依然として９０％相補的であるように変更することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害性核酸は、ｍｉＲＮＡである。更なる実施形態では、投与されるｍｉＲＮＡは、ｈｓａ－ｍｉｒ－２６ｂ－５ｐ（ＭＩＲＴ０２８７７５）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３３０－３ｐ（ＭＩＲＴ０４３８４０）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７７９－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７４７）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７８０ａ－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７４８）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３６８９ｃ（ＭＩＲＴ４５４７４９）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３６８９ｂ－３ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５０）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３６８９ａ－３ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５１）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３０ｂ－３ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５２）、ｈｓａ－ｍｉｒ－１２７３ｈ－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５３）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７７８－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５４）、ｈｓａ－ｍｉｒ－１２３３－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５５）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７９９－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５６）、ｈｓａ－ｍｉｒ－７１０６－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５７）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７７５－３ｐ（ＭＩＲＴ４５４７５８）、ｈｓａ－ｍｉｒ－１２９１（ＭＩＲＴ４５４７５９）、ｈｓａ－ｍｉｒ－７６５（ＭＩＲＴ４５４７６０）、ｈｓａ－ｍｉｒ－４２３－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７６１）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３１８４－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７６２）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６８５６－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７６３）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６７５８－５ｐ（ＭＩＲＴ４５４７６４）、ｈｓａ－ｍｉｒ－３１８５（ＭＩＲＴ５２７９７３）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６８９２－３ｐ（ＭＩＲＴ５２７９７４）、ｈｓａ－ｍｉｒ－６８４０－５ｐ（ＭＩＲＴ５２７９７５）、及びｈｓａ－ｍｉｒ－６８６５－３ｐ（ＭＩＲＴ５２７９７６）から選択されるメンバーである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、小分子である。投与される小分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫＦＢ３の機能または活性を阻害すると決定された任意の小分子であり得る。このような小分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの機能アッセイに基づいて決定することができる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤小分子は、米国特許公開第２０１３００５９８７９号、同第２０１２０１７７７４９号、同第２０１００２６７８１５号、同第２０１００２６７８１５号、及び同第２００９００７４８８４号に開示されている小分子ＰＦＫＦＢ３阻害分子であり、それぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（１Ｈ－ベンゾ［ｇ］インドール－２－イル）－フェニル－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－フェニル－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－メトキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ピリジン－４－イル－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ピリジン－４－イル－メタノンのＨＣｌ塩、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－メトキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ピリジン－３－イル－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（２－メトキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（２－ヒドロキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－ヒドロキシ－フェニル）－メタノン、（５－メチル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－フェニル－メタノン、フェニル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｈ］キノリン－８－イル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－ヒドロキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－メタノン、フェニル－（６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－ヒドロキシ－３－メトキシルテニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシ－フェニル）－メタノン、４－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボニル）－安息香酸メチルエステル、４－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボニル）－安息香酸、（４－アミノ－フェニル）－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、５－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボニル）－２－ベンジルオキシ－安息香酸メチル、５－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボニル）－２－ベンジルオキシ－安息香酸メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（２－メトキシ－ピリジン－４－イル）－メタノン、（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－メトキシ－フェニル）－メタノン、（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ピリジン－４－イル－メタノン、（４－ベンジルオキシ－３－メトキシ－フェニル）－（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－ヒドロキシメチル－フェニル）－メタノン、シクロヘキシル－（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（５－フルオロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ｐ－トリル－メタノン、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－メトキシ－フェニル－メタノール、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－ピリジン－４－イル－メタノール、３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボン酸フェニルアミド、３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド、（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－メタノン、（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）－（５－ヒドロキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）－（５－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、Ｎ－［４－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボニル）－フェニル］－メタンスルホンアミド、３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－カルボン酸（４－アミノ－フェニル）－アミド、（４－アミノ－フェニル）－（５－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－（５－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－（５－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－メトキシ－フェニル）－（５－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－フェニル）－（９－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）－（９－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－メトキシ－フェニル）－（９－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－（９－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－（９－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－（３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－フェニル）－（７－メトキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（４－アミノ－フェニル）－（５－ヒドロキシ－３－メチル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、（７－アミノ－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－（３－メチル－ピリジン－４－イル）－メタノン、（５－アミノ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｆ］イソキノリン－２－イル）－（３－メトキシ－ピリジン－４－イル）－メタノン、（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－（９－ヒドロキシ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－メタノン、及び（４－アミノ－フェニル）－（７－メタンスルホニル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イル）－メタノン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、１－ピリジン－４－イル－３－キノリン－４－イル－プロペノン、１－ピリジン－４－イル－３－キノリン－３－イル－プロペノン、１－ピリジン－３－イル－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－ピリジン－３－イル－３－キノリン－４－イル－プロペノン、１－ピリジン－３－イル－３－キノリン－３－イル－プロペノン、１－ナフタレン－２－イル－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－ナフタレン－２－イル－３－キノリン－３－イル－プロペノン、１－ピリジン－４－イル－３－キノリン－３－イル－プロペノン、３－（４－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、３－（８－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－３－イル－プロペノン、３－キノリン－２－イル－１－ｐ－トリル－プロペノン、３－（８－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、３－（８－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ｐ－トリル－プロペノン、３－（４－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ｐ－トリル－プロペノン、１－フェニル－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－ピリジン－２－イル－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－（２－ヒドロキシ－フェニル）－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－（４－ヒドロキシ－フェニル）－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－（２－アミノ－フェニル）－３－キノリン－２－イル－プロペノン、１－（４－アミノ－フェニル）－３－キノリン－２－イル－プロペノン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、４－（３－キノリン－２－イル－アクリロイル）－ベンズアミド、４－（３－キノリン－２－イル－アクリロイル）－安息香酸、３－（８－メチル－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、１－（２－フルオロ－ピリジン－４－イル）－３－キノリン－２－イル－プロペノン、３－（８－フルオロ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、３－（６－ヒドロキシ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、３－（８－メチルアミノ－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、３－（７－メチル－キノリン－２－イル）－１－ピリジン－４－イル－プロペノン、及び１－メチル－４－［３－（８－メチル－キノリン－２－イル）－アクリロイル］－ピリジニウム、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、（２Ｓ）－Ｎ－［４－［［３－シアノ－１－（２－メチル－プロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル］－２－ピロリジン－カルボキサミド３ＰＯ（３－（３－ピリジニル）－１－（４－ピリジニル）－２－プロペン－オン）、（２Ｓ）－Ｎ－［４－［［３－シアノ－１－［（３，５－ジメチル－４－イソオキサゾリル）メチル］－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル］－２－ピロリジン－カルボキサミド、及びエチル７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキシレート、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つである。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫ１５またはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫ１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、またはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７またはその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する、少なくとも１つのＰＦＫＦＢ３阻害剤である。他の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有するＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１またはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６０６７またはその塩である。
ＨＩＦ１－α経路阻害剤
低酸素誘導因子１－α（ＨＩＦ－１－α）は、低酸素に対する細胞及び発生応答のマスター転写制御因子であると考えられている、ヘテロ二量体転写因子低酸素誘導因子１（ＨＩＦ－１）のサブユニットである。
いくつかの実施形態では、本開示は、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患及び状態を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤もしくはＨＩＦ１－α阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＦ１－αが対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３が対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３及びＨＩＦ１－αが対象においてアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３が対象においてＨＩＦ１－αとは独立してアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＦ１－αが対象においてＰＦＫＦＢ３とは独立してアップレギュレートされる、（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＨＩＦ１－α阻害剤を対象に投与することを含む、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法である。特定の実施形態では、有効量は、ＶＥＧＦ及びＰＦＫＦＢ３をダウンレギュレートする。特定の実施形態では、有効量は、対象における血管障害及び／または神経細胞障害を軽減する。
更なる実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、糖尿病網膜症（ＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）などの加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または脈絡膜血管新生膜である。
本明細書で使用される場合、「ＨＩＦ１－α経路－α阻害剤」という用語は、ＨＩＦ１－αを直接的に、もしくはＨＩＦ１－α経路の上流にあるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の１つ以上の活性を阻害することを介して間接的に、阻害または低減する組成物を指す。「ＨＩＦ１－α阻害剤」という用語は、本明細書では、ＨＩＦ１－αを直接阻害または低減する組成物を指すために使用される。したがって、例えば、テムシロリムス、エベロリムス及びシロリムスなどのｍＴＯＲ経路阻害剤は、本明細書では「ＨＩＦ１－α経路－α阻害剤」とみなされ、「ＨＩＦ１－α阻害剤」とはみなされない。
提供される方法に従って投与することができる「ＨＩＦ１－α経路－α阻害剤」は、特に限定されない。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはＨＩＦ１－α結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ ＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４もしくはＡＧ－５、ＡＨＰＣ、またはＶＨＨ２１２）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与される、投与されたＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α活性について、ＨＩＦ１－α活性／機能のＩＣ５０が１００μＭ以下の濃度である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、少なくとももしくは最大もしくは約２００、１００、８０、５０、４０、２０、１０、５もしくは１μＭ、または少なくとももしくは最大もしくは約１００、１０もしくは１ｎＭ以下（または、そこから導出される任意の範囲もしくは値）のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－αの発現を阻害する。ＨＩＦ１－α活性を阻害する化合物の能力を決定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α活性または発現の阻害は、対照レベルまたは試料と比較した場合の減少である。いくつかの実施形態では、ＭＴＴアッセイ、細胞増殖アッセイ、ＢＲＤＵもしくはＫｉ６７免疫蛍光アッセイ、アポトーシスアッセイまたは解糖アッセイなどの機能アッセイを使用し、ＨＩＦ１－α活性を阻害する組成物の能力をアッセイする。
提供される方法に従って投与することができるＨＩＦ１－α阻害剤は、特に限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ－１α ｍＲＮＡ発現、ＨＩＦ－１αタンパク質の翻訳または分解、ＨＩＦ－１α／ＨＩＦ－１β二量体化、ＨＩＦ－１α－ＤＮＡ結合（例えば、ＨＩＦ－１α／ＨＲＥ）、及び／またはＨＩＦ－１α転写活性（例えば、ｐ３００のＣＨ－１／ＨＩＦ－１αのＣ－ＴＡＤ）のうちの１つ以上を調節する。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、タンパク質またはポリペプチド（例えば、ＨＩＦ１に結合する抗ＨＩＦ１抗体または抗体断片）である。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、治療用核酸（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡ）である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＭＡＰＫ経路阻害剤、Ａｋｔ経路阻害剤、及び／またはｍＴＯＲ阻害剤）；ＨＩＦ翻訳阻害剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管標的薬、強心配糖体、またはアンチセンスＨＩＦ－１ａ ｍＲＮＡ）；ＨＩＦの安定性、核局在化または二量体化の阻害剤（例えば、アクリフラビンまたはＨＤＡＣ阻害剤）；ＨＩＦトランス活性化の阻害剤（例えば、ＨＩＦ１コアクチベーター動員阻害剤またはＨＩＦ１ ＤＮＡ結合阻害剤）である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＭＡＰＫ経路阻害剤、Ａｋｔ経路阻害剤、及び／またはｍＴＯＲ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、Ｐ３１５５、ＬＹ２９、ＬＹ２９４００２、ワートマニン、またはＧＤＣ－０９４１である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、レスベラトロールである。別の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、グリセオリンである。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣ１－７７９）、エベロリムス、シロリムス、またはＰＰ２４２である。
特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、シリビニンである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ翻訳阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＸ－４７８（Ｓ－２－アミノ－３－［４’－Ｎ，Ｎ－ビス（クロロエチル）［アミノ］フェニルプロピオン酸Ｎ－オキシド二塩酸塩）、ＮＳＣ－６４４２１、カンプトテシン（ＣＰＴ）、ＳＮ３８、イリノテカン、トポテカン、ＮＳＣ－６４４２２１、シクロヘキシミド、もしくはアピゲニン、またはそれらの塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アミノフラボン、ＫＣ７Ｆ２（Ｎ，Ｎ’－（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２，５－ジクロロベンゼンスルホンアミド）、２－メトキシエストラ－ジオール（２ＭＥ２）、またはそれらの類似体もしくは塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＥＮＭＤ－１１９８、ＥＮＭＤ－１２００、もしくはＥＮＭＤ－１２３７、またはそれらの塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＥＺＮ－２２０８またはその塩である。
特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＸ－４７８またはその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、強心配糖体である。一実施形態では、投与される強心配糖体は、ジゴキシンまたはその塩である。別の実施形態では、投与される強心配糖体は、ウアバインもしくはプロスシラリジンＡ、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。一実施形態では、投与されるトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン（ＣＰＴ）、ＳＮ３８、イリノテカン、もしくはトポテカン（例えば、ＰＥＧ－ＳＮ３８）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、微小管標的薬である。一実施形態では、投与される微小管標的薬は、２メトキシエストラジオール（２ＭＥ２）、ＥＮＭＤ－１１９８、ＥＮＭＤ－１２００、ＥＮＭＤ－１２３７、もしくはタキソテール、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、治療用核酸である。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡである。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＥＺＮ－２９６８である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＲＸ－００４７である。
ヒトＨＩＦ１－Αコード配列の代表的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４５６６．３、ＮＭ＿００１１４５４４３．２、ＮＰ＿００１１３８９１５．１、ＮＭ＿００１２８２６３０．２、ＮＭ＿００１３１４０６３．１、ＮＭ＿００１３２３０１６．１、ＮＭ＿００１３２３０１７．１及びＮＭ＿００１３６３５４５．２で提供される。これらのＧｅｎｂａｎｋ受入番号のそれぞれに関連する配列は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＨＩＦ１－Α活性を阻害する治療用核酸は、当技術分野で公知の方法を使用して、上記のヒトＨＩＦ１－Α転写配列のそれぞれに基づいて日常的に設計及び調製することができる。
提供される方法の特定の実施形態では、ＨＩＦ１－Α阻害性核酸の投与、または当技術分野で公知のＨＩＦ１－Αの遺伝子発現を阻害する任意の方法が企図される。阻害性（治療用）核酸の例には、ＥＮＭＤ－１１９８（低分子干渉ＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ、及び任意の他のアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス核酸が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書に記載の阻害剤のいずれかをコードするリボザイムまたは核酸も含まれる。阻害性核酸は、細胞におけるＨＩＦ１－Αの転写を阻害するか、またはＨＩＦ１－Α遺伝子転写物の翻訳を妨げ得る。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１６～１０００ヌクレオチドである。特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、１８～１００ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、少なくとももしくは最大２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、５０、６０、７０、８０、９０ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、ＨＩＦ１－Αの発現を少なくとも１０％、２０％、３０％もしくは４０％、より具体的には少なくとも５０％、６０％、もしくは７０％、最も具体的には少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％以上、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値で減少させることができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１７～２５ヌクレオチドであり、成熟ＨＩＦ１－Α ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５３０．４、ＮＭ＿１８１０５４．３及びＮＭ＿００１２４３０８４．２のいずれか１つ以上に開示される）の５’～３’配列に対して少なくとも９０％相補的な５’～３’配列を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４もしくは２５ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、成熟ＨＩＦ１－Α ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５３０．４、ＮＭ＿１８１０５４．３及びＮＭ＿００１２４３０８４．２のいずれか１つ以上に開示される）の対応する５’～３’配列に対して、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９もしくは１００％、またはそこから導出される任意の範囲で相補的である配列（５’～３’）を有する。当業者であれば、成熟ｍＲＮＡの配列に相補的なプローブ配列の一部を、ｍＲＮＡ阻害剤の配列として使用することができるであろう。更に、プローブ配列のその部分は、成熟ｍＲＮＡの配列に対して依然として９０％相補的であるように変更することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、ｍｉＲＮＡ模倣物である。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ｍｉＲ－４８３模倣物である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦの安定性、核局在化または二量体化の阻害剤である。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＨＩＦを不安定化する。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）である。更なる実施形態では、投与されるＨＤＡＣＩは、ＬＷ６／ＣＡＹ１０５８５、ボリノスタット、ロミデプシン（ＦＫ２２８）、パノビノスタット、ベリノスタット、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、ＬＡＱ８２４、もしくはフェネチルイソチオシアネート、またはそれらの塩である。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＰＸ－１２／プレウロチン、ＨＩＦ－１α阻害剤（ＣＡＳ番号９３４５９３－９０－５）、クリプトタンシノン、もしくはＢＡＹ８７－２２４３（１－シクロプロピル－４－［４－［［５－メチル－３－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル］－２－ピリジニル］－ピペラジン）、またはそれらの塩である。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＩＤＦ－１１７７４、ビスフェノールＡ／ジメチルビスフェノールＡ、またはそれらの塩である。クリシン（５，７－ジヒドロキシ－フラボン）、もしくはＳＣＨ６６３３６、またはそれらの塩。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ゲルダナマイシンまたはその類似体、１７－ＡＡＧ（タネスピマイシン：アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン）、１７－ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン）、１７ＡＧ、ラジシコール、ＫＦ５８３３３、ＥＮＭＤ－１１９８、ＥＮＭＤ－１２３７、もしくはガネテスピブ、またはそれらの塩である。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＨＩＦ二量体化を妨げる。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、アクリフラビンまたはその塩である。一実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＴＣ－Ｓ７００９、ＰＴ２３８５、もしくはＴＡＴ－シクロ－ＣＬＬＦＶＹ、またはそれらの塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ガネテスピブまたはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与される阻害剤は、ＢＡＹ８７－２２４３である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）である。一実施形態では、投与されるＨＤＡＣＩは、ＬＷ６／ＣＡＹ１０５８５（メチル３－（２－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）－４－ヒドロキシ－ベンゾエート）、ボリノスタット、ロミデプシン（ＦＫ２２８）、パノビノスタット、ベリノスタット、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、ＬＡＱ８２４、もしくはフェネチルイソチオシアネート、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、熱ショックタンパク質阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＳＰ９０阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシンまたはその類似体、１７－ＡＡＧ（タネスピマイシン：アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン）、１７－ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン）、１７ＡＧ、ラジシコール、ＫＦ５８３３３、ＥＮＭＤ－１１９８、ＥＮＭＤ－１２３７、もしくはガネテスピブ、またはそれらの塩である。特定の実施形態では、投与される熱ショックタンパク質阻害剤は、ガネテスピブまたはその塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＳＰ７０阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＳＰ７０阻害剤は、トリプトライドまたはその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦトランス活性化阻害剤である。一実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦコアクチベーターの動員を阻害する。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ケトミン、ＹＣ－１もしくはＫＣＮ－１（３，４－ジメトキシ－Ｎ－［（２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）メチル］－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド）、またはその塩である。別の特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＮＳＣ６０７０９７またはその塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、プロテアソーム阻害剤である。更なる実施形態では、投与される阻害剤は、ボルテゾミブもしくはカルフィルゾミブ、またはそれらの塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、インデノピラゾール２１、ＦＭ１９Ｇ１１、フラボピリドール、アンホテリシンＢ、アクチノマイシン、ＡＪＭ２９０、もしくはＡＷ４６４、またはそれらの塩である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、トリプトライドまたはその塩である。
特定の実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＹＣ－１またはその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ１－αに結合する抗体またはＨＩＦ１－α結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＡＧ１－５ ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）である。特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＶＨＨまたはナノボディである。一実施形態では、投与される抗体は、ＡＧＩ－５である。一実施形態では、投与される抗体は、ＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ１ ＤＮＡ結合阻害剤である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、エキノマイシン（ＮＳＣ－１３５０２）または化合物ＤＪ１２．１６２である。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アントラサイクリンである。更なる実施形態では、投与される阻害剤は、ドキソルビシンまたはダウノルビシンである。一実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ポリアミドである。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＨＩＦ１－αに結合する抗体であるか、またはＶＨＨもしくはナノボディなどのＨＩＦ１－α結合抗体断片である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、治療用核酸である。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡである。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、ＲＸ－００４７である。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害剤は、ＥＺＮ－２９６８である。
ヒトＨＩＦ１－Αコード配列の代表的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４５６６．３、ＮＭ＿００１１４５４４３．２、ＮＰ＿００１１３８９１５．１、ＮＭ＿００１２８２６３０．２、ＮＭ＿００１３１４０６３．１、ＮＭ＿００１３２３０１６．１、ＮＭ＿００１３２３０１７．１及びＮＭ＿００１３６３５４５．２で提供される。これらのＧｅｎｂａｎｋ受入番号のそれぞれに関連する配列は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＨＩＦ１－Α活性を阻害する治療用核酸は、当技術分野で公知の方法を使用して、上記のヒトＨＩＦ１－Α転写配列のそれぞれに基づいて日常的に設計及び調製することができる。
提供される方法の特定の実施形態では、ＨＩＦ１－Α阻害性核酸の投与、または当技術分野で公知のＨＩＦ１－Αの遺伝子発現を阻害する任意の方法が企図される。阻害性核酸の例には、ＥＮＭＤ－１１９８（低分子干渉ＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ、及び任意の他のアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス核酸が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書に記載の阻害剤のいずれかをコードするリボザイムまたは核酸も含まれる。阻害性核酸は、細胞におけるＨＩＦ１－Αの転写を阻害するか、またはＨＩＦ１－Α遺伝子転写物の翻訳を妨げ得る。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１６～１０００ヌクレオチドである。特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、１８～１００ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、少なくとももしくは最大２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、５０、６０、７０、８０、９０ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、ＨＩＦ１－Αの発現を少なくとも１０％、２０％、３０％もしくは４０％、より具体的には少なくとも５０％、６０％、もしくは７０％、最も具体的には少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％以上、またはそれらの間の任意の範囲もしくは値で減少させることができる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１７～２５ヌクレオチドであり、成熟ＨＩＦ１－Α ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５３０．４、ＮＭ＿１８１０５４．３及びＮＭ＿００１２４３０８４．２のいずれか１つ以上に開示される）の５’～３’配列に対して少なくとも９０％相補的な５’～３’配列を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、長さが１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４もしくは２５ヌクレオチド、またはそこから導出される任意の範囲である。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、成熟ＨＩＦ１－Α ｍＲＮＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５３０．４、ＮＭ＿１８１０５４．３及びＮＭ＿００１２４３０８４．２のいずれか１つ以上に開示される）の対応する５’～３’配列に対して、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９もしくは１００％、またはそこから導出される任意の範囲で相補的である、配列（５’～３’）を有する。当業者であれば、成熟ｍＲＮＡの配列に相補的なプローブ配列の一部を、ｍＲＮＡ阻害剤の配列として使用することができるであろう。更に、プローブ配列のその部分は、成熟ｍＲＮＡの配列に対して依然として９０％相補的であるように変更することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－Α阻害性核酸は、ｍｉＲＮＡ模倣物である。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、ｍｉＲ－４８３模倣物である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、治療用核酸である。いくつかの実施形態では、治療用核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
ＶＥＧＦアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本開示は、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、
（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または
（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、
ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害せず、
（ｉ）対象は、更に抗ＶＥＧＦ治療薬が投与され、及び／または
（ｉｉ）対象は、抗ＶＥＧＦ治療薬の前治療を受けている、前記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＦＫＦＢ３阻害剤と組み合わせた有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、眼血管新生疾患または状態を治療する方法である。
いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＶＥＧＦ治療薬は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＶＥＧＦ結合ポリペプチド（例えば、Ｆｃ融合タンパク質）、または低分子ＶＥＧＦ経路である。
いくつかの実施形態では、提供される方法に従って対象に投与される抗ＶＥＧＦ治療薬は、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ（例えば、米国特許第７，０８７，４１１号を参照）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ）である。いくつかの実施形態では、対象は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトを投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ベバシズマブを投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ラニビズマブを投与される。いくつかの実施形態では、対象は、アフリベルセプトを投与される。
いくつかの実施形態では、以前に対象に投与された抗ＶＥＧＦ治療薬は、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ（例えば、米国特許第７，０８７，４１１号を参照）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ）である。いくつかの実施形態では、対象は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトを以前に投与された。いくつかの実施形態では、対象は、ベバシズマブを以前に投与された。いくつかの実施形態では、対象は、ベバシズマブを以前に投与された。いくつかの実施形態では、対象は、アフリベルセプトを以前に投与された。
活性薬剤の投与用キット
別の実施形態では、本開示は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤、及び／または他の治療剤及び送達剤を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療法を調製及び／または投与するためのキットが提供され得る。キットは、医薬組成物、治療薬、及び／または他の治療薬及び送達剤のいずれかを含む１つ以上の密封バイアルを含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、脂質送達系を含む。いくつかの実施形態では、脂質は１つのバイアル内にあり、治療薬は別のバイアル内にある。キットには、例えば、少なくとも１つのＰＦＫＦＢ３発現／活性の阻害剤、少なくとも１つのＨＩＦ１－α発現／活性の阻害剤、及び、本明細書に記載の成分を調製、製剤化及び／または投与するための、または本方法の１つ以上の工程を実施するための、１つ以上の試薬が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、キットはまた、エッペンドルフチューブ、アッセイプレート、シリンジ、ボトル、または管などのキットの構成要素と反応しない容器である、適切な容器手段を含んでもよい。容器は、プラスチックまたはガラスなどの滅菌可能な材料から作製され得る。
キットは、本明細書に記載の方法の手順工程を概説する説明書を更に含んでもよく、本明細書に記載の手順または当業者に公知の手順と実質的に同じ手順に従う。指示情報は、コンピュータを使用して実行される場合に、薬学的に有効な量の治療薬を送達する実際の手順または仮想の手順を表示させる、機械可読指示を含むコンピュータ可読媒体中にあってもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、ＰＦＫＦＢ３及び／またはＨＩＦ－α、または関連分子の発現を評価するために提供され得る。このようなキットは、容易に入手可能な材料及び試薬から調製することができる。例えば、そのようなキットは、以下の材料、すなわち、酵素、反応管、緩衝剤、洗剤、プライマー及びプローブ、核酸増幅、及び／またはハイブリダイゼーション剤のいずれか１種以上を含み得る。特定の実施形態では、これらのキットにより、医師は、血液、涙、精液、唾液、尿、組織、血清、便、結腸、直腸、痰、脳脊髄液、及び細胞溶解物からの上清の試料を取得することができる。別の実施形態では、これらのキットには、ＲＮＡ抽出、ＲＴ－ＰＣＲ、及びゲル電気泳動を実行するために必要な装置が含まれる。アッセイを実施するための説明書も、キットに含めることができる。
キットは、管、ボトル、バイアル、シリンジ、もしくは他の適切な容器手段などの容器に個別に包装、または配置され得る、成分を含み得る。成分には、プローブ、プライマー、抗体、アレイ、陰性及び／または陽性対照が含まれ得る。個々の成分を、濃縮した量でキットに提供することもできる。いくつかの実施形態では、成分は、他の成分と共に溶液中に含まれるのと同じ濃度で個別に提供される。成分の濃度は、１×、２×、５×、１０×、または２０×以上として提供され得る。
キットは、試料中のＰＦＫＦＢ３及び／またはＨＩＦ－１αを標識するための試薬を更に含むことができる。キットはまた、アミン修飾ヌクレオチド、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ、及びポリ（Ａ）ポリメラーゼ緩衝液のうちの少なくとも１つを含む、標識試薬を含んでもよい。標識試薬には、アミン反応性色素または当技術分野で公知の任意の色素が含まれ得る。
キットの成分は、水性媒体または凍結乾燥形態のいずれかで包装され得る。キットの容器手段は一般に、成分を配置し、好ましくは適切に等量分割することができる少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の容器手段を含む。キット内に複数の成分がある場合（標識試薬及びラベルは、一緒に包装されていてもよい）、キットは一般に、追加の成分を別々に配置できる第２、第３、または他の追加の容器も含む。しかしながら、成分の様々な組み合わせがバイアル内に含まれてもよい。キットには、核酸、抗体、または他の試薬容器を商業販売用に密封して収容する手段も含まれ得る。このような容器には、所望のバイアルが保持される射出成形またはブロー成形されたプラスチック容器が含まれ得る。
キットの成分が１つ及び／または複数の溶液中に提供される場合、溶液は水溶液であり、滅菌水溶液が特に好ましい。あるいは、キットの成分は、乾燥粉末（複数可）として提供されてもよい。試薬及び／または成分が乾燥粉末として提供される場合、粉末は、適切な溶媒を添加することによって再構成され得る。溶媒は別の容器手段に提供されてもよいことが想定される。容器手段は一般に、核酸配合物を配置し、好ましくは適切に等量分割することができる少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ及び／または他の容器手段を含む。キットはまた、滅菌した薬学的に許容される緩衝液及び／または他の希釈剤を収容するための第２の容器手段を含んでもよい。
キットは、例えば、所望のバイアルが保持される射出及び／またはブロー成形プラスチック容器などの商業販売用にバイアルを密封して収容する手段を含んでもよい。キットには、キットの成分を使用するための説明書、及びキットに含まれていない他の試薬の使用に関する説明書も含まれ得る。説明書には、実施可能なバリエーションが含まれ得る。
治療及び使用方法
眼血管新生障害
眼内の血管新生は、いくつかの眼疾患における視力喪失の原因となり、最も一般的なものは、増殖性糖尿病網膜症、血管新生加齢黄斑変性、及び未熟児網膜症である。合わせて、これらの３つの疾患は、出生時から成人期後期までのあらゆる段階で人々を苦しめ、法的失明の大半の例を占めている。いくつかの実施形態では、本開示は、眼血管新生障害を治療するための方法及び組成物を提供する。
更なる実施形態では、本開示は、眼血管新生障害（ＯＮＤ）を治療するための組成物及び方法を提供する。一実施形態では、本開示は、眼血管新生障害（ＯＮＤ）を治療することを必要とする対象における、眼血管新生障害を治療する方法であって、（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される。一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている。一実施形態では、対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である。いくつかの実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。いくつかの実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）などの加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。いくつかの実施形態では、治療される眼血管新生疾患または状態は、脈絡膜血管新生膜である。
いくつかの実施形態では、対象は、ＯＮＤを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法（例えば、上記（ａ）～（ｃ）のいずれか）は、ＯＮＤの予防的治療として行われる。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、糖尿病性眼血管新生障害を発症するリスクがある対象、例えば、眼血管新生障害の発症に関連する１つ以上の危険因子を有する対象において、眼血管新生障害を予防する。いくつかの実施形態では、対象は、高血糖、高血圧、高脂血症、腎疾患、進行性糖尿病、高平均収縮期血圧及び高ヘモグロビンＡ１ｃから選択される１つ以上の危険因子を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＯＮＤを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、ＯＮＤを患っていると診断されている。眼血管新生障害は、視力検査（様々な距離で対象の見る能力を測定するための視力表検査）、眼圧測定（眼内の圧力の測定）、瞳孔拡張、及び光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含む包括的な眼検査の際に検出されることが多い。そのような検査の際に、医師は、新たな血管の形成、腫れ及び出血を含む網膜血管に対する変化；網膜血管の漏出、または脂肪沈着、血管壁の弱化及び血管壁の膨張などの漏出血管の危険な徴候；黄斑の腫れ；曲率の変化または白内障形成を含む、水晶体の変化；ならびに神経組織の損傷のうち１つ以上を調べることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、眼血管新生障害（ＯＮＤ）の発症前、例えば、ＯＮＤの１つ以上の症状の発症前に対象に投与することによって、ＯＮＤの発症を予防、阻害、または遅延させる方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＯＮＤの１つ以上の症状の発症前に投与される。ＯＮＤは、視力に影響がでるまで気づかれずに進行することが多い。ＯＮＤによって影響を受ける視力パラメータには、全体視力、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さが含まれる。いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、こららの視力パラメータの１つ以上の発生率、重症度、またはレベルを低下させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってＯＮＤを治療することは、ＯＮＤの１つ以上の症状の発現を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＯＮＤの１つ以上の症状の発症後に投与される。いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、ＯＮＤの異なる段階を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ ＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４もしくはＡＧ－５、ＡＨＰＣ、またはＶＨＨ２１２）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害しない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ ＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４またはＡＧ－５）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４もしくはＡＧ－５、ＶＨＨ２１２、またはＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＯＮＤを治療するために本明細書に提供される方法は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に共投与することによって行われる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＯＮＤを治療することは、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象と比較して、対象におけるＯＮＤの１つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ＯＮＤの１つ以上の軽減される症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、内皮細胞死、血管透過性、虚血再灌流障害、漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＮＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される。
いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、眼の損傷した及び／または漏出のある血管の発生率、有病率もしくは重症度を予防または軽減する。
眼血管新生障害の治療及び／または予防は、様々な手段によって測定できる。いくつかの実施形態では、治療または予防は、治療または予防を必要とする対象における、眼血管新生障害におけるアポトーシス、炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、虚血再灌流障害、及びオクルディン破壊のうちの１つ以上を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＯＮＤを治療することは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象の視力パラメータと比較して、対象における１つ以上の視力パラメータを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の増加される視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される。
本開示は、抗ＨＩＦ１－α及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片を使用して、眼血管新生障害を治療する方法を提供する。このような治療の有効性は、いくつかのパラメータに基づいて特徴付けられ、評価され、測定され及び／または監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼内のアポトーシス及び／または内皮細胞死の減少をもたらす。細胞死は、既知の方法に従って監視することができる。細胞死を検出するための例示的な方法には、ヨウ化プロピジウム、ヘキスト－３３３４２、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、及びアクリジンオレンジ－臭化エチジウム染色などの核染色技術が含まれるが、これらに限定されない。非核染色技術には、アネキシンＶ染色が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、虚血再灌流（ＩＲ）損傷を予防する。ＩＲ損傷を検出する方法は当技術分野で公知であり、フルオレセイン分析、蛍光亜鉛２，２’－ジピコリルアミン配位化合物ＰＳＶｕｅ．ＲＴＭ．７９４、９９ｍＴｃグルカル酸塩、及び網膜電図検査が含まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＭＣＰ１などの炎症性サイトカインのレベルを低減させる。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス、サイトカインビーズアレイ、Ｐｒｏｔｅｏ Ｐｌｅｘ、ＦＡＳＴ Ｑｕａｎｔなどを介して監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼血管透過性、眼血管新生、または眼の健康の他の症状を軽減する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼血管構造における眼血管新生障害の典型的な症状を防ぐことができるか、または更なる悪化を防ぐことができる。血管透過性及び眼の血管健康状態の他の尺度を、例えば、蛍光眼底造影によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の視力パラメータを改善するか、または１つ以上の視力パラメータの低下を防ぐ。視力パラメータには、夜間視力の低下、かすみ目；視野内の浮遊斑点、黒点または点滅する光；変動する視力、色覚障害、視野内の暗いまたは空白の領域、視力喪失、及び突然の重度の痛みのない視力喪失が含まれる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って治療を受ける対象は、以下の効果：視力の改善、視力喪失の減少、夜間視力の改善、低光量視力の改善、読書能力の改善、周辺視野の改善、視野内の斑点の減少、視野内の点滅光の減少、痛みの軽減、及び眼の外観の改善のうちの１つ以上を経験し得る。これらのパラメータの多くは、定期的な眼の検査によって監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＯＮＤを予防、軽減、または遅延させる。この方法は、ＯＮＤを発症するリスクのある患者に施すことができる。そのような対象の場合、視力維持によって、またはＯＮＤの典型的な特徴の欠如によって眼血管新生障害の予防を監視することができる。例えば、有効量のＨＩＦ１－α阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を予防的に投与された対象は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、網膜内毛細血管異常、静脈の数珠状拡張、綿花状白斑、他の場所及び視神経上での新しい血管の形成（血管新生）、他の場所及び視神経上の線維性増殖、網膜前出血及び硝子体出血、瘢痕組織の形成による網膜剥離、緑内障、夜間視力の低下、かすみ目；視野内の浮遊斑点、黒点または点滅する光；変動する視力、色覚障害、視野内の暗いまたは空白の領域、視力喪失、突然の重度の痛みのない視力喪失、牽引性網膜剥離、黄斑浮腫、静脈拡張、及び網膜内毛細血管異常のうちの１つ以上を経験しない可能性があるか、またはその発生率の低下を経験する可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される眼血管新生障害を治療する方法は、網膜血管構造の１つ以上のパラメータに影響を及ぼし、そのパラメータには、透過性、ＮＦｋＢレベル、炎症マーカーレベル、アポトーシスの発生率、スフィンゴ脂質代謝、及び再内皮化が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される眼血管新生障害を治療する方法は、網膜血管透過性を低下させる。網膜血管透過性は、蛍光、トレーサー色素、光学的試験などを介して監視されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される眼血管新生障害を治療する方法は、網膜血管構造内のＮＦｋＢ及び／または他の炎症マーカーレベルを低下させる。上述のように、炎症性サイトカインレベルは、従来の手段（例えばＥＬＩＳＡ）を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される眼血管新生障害を治療する方法は、網膜血管構造におけるアポトーシスの発生率を低下させる。上で開示したように、アポトーシスは、従来の手段、例えば、核及び非核染色技術を使用して測定され得る。
更なる実施形態では、提供される方法は、抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ラニビズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療を受ける対象は、ＯＮＤに関する前治療を受けている。いくつかの実施形態では、前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である。特定の実施形態では、前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である。いくつかの実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、アフリベルセプトが含まれていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＯＮＤに関する前治療に応答しなかった。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病網膜症の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病網膜症の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。いくつかの実施形態では、前治療は、視力または網膜血管の健康の改善を生じさせなかった可能性がある。いくつかの実施形態では、前治療は、いくつかの結果を示している場合があるが、所望の性能を達成できていないか、一定期間後に効果を示すのを止めている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、眼血管新生障害の前治療に部分的に応答した可能性があり、すなわち、眼血管新生障害の１つ以上の症状は十分には寛解されていなかった、及び／または前治療の効果は十分には持続しなかった。
眼血管新生障害に関する既存の治療には、抗ＶＥＧＦ療法、ステロイド、レーザー手術、及び硝子体切除術がある。
糖尿病網膜症
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病網膜症を治療するための方法及び組成物を提供する。糖尿病網膜症とは、糖尿病により網膜に損傷が生じる医学的状態を指す。糖尿病による慢性高血糖は、網膜内の微小血管の損傷と関連しており、糖尿病網膜症を引き起こす。糖尿病網膜症は、網膜内の血管からの液体の漏出または出血を引き起こし、視力を歪める可能性がある。最も進行した段階では、新たな異常血管が網膜の表面上で増殖し、これは、網膜の瘢痕化及び細胞喪失を引き起こす可能性がある。
更なる実施形態では、本開示は、糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療するための組成物及び方法を提供する。一実施形態では、本開示は、糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療することを必要とする対象における、糖尿病網膜症を治療する方法であって、（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される。一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている。一実施形態では、対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＤＲを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法（例えば、上記（ａ）～（ｃ）のいずれか）は、ＤＲの予防的治療として行われる。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、糖尿病網膜症を発症するリスクがある対象、例えば、糖尿病網膜症の発症に関連する１つ以上の危険因子を有する対象において、糖尿病網膜症を予防する。いくつかの実施形態では、対象は、高血糖、高血圧、高脂血症、腎疾患、及び進行性糖尿病から選択される１つ以上の危険因子を有する（例えば、丸薬単独の使用に対するインスリン及び経口糖尿病治療薬の使用、または治療なしに対する丸薬単独の使用によって示される）。いくつかの実施形態では、対象は、高い平均収縮期血圧、及び高いヘモグロビンＡ１ｃから選択される１つ以上の危険因子を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＤＲを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＲを患っていると診断されている。糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫は、視力検査（様々な距離で対象の見る能力を測定するための視力表検査）、眼圧測定（眼内の圧力の測定）、瞳孔拡張、及び光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含む包括的な眼検査の際に検出されることが多い。そのような検査の際に、医師は、新たな血管の形成、腫れ及び出血を含む網膜血管に対する変化；網膜血管の漏出、または脂肪沈着、血管壁の弱化及び血管壁の膨張などの漏出血管の危険な徴候；黄斑の腫れ；曲率の変化または白内障形成を含む、水晶体の変化；ならびに神経組織の損傷のうち１つ以上を調べることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病網膜症の発症前、例えば、糖尿病網膜症の１つ以上の症状の発症前に糖尿病の対象に投与することによって、糖尿病網膜症の発症を予防、阻害、または遅延させる方法及び組成物を提供する。最も一貫した危険因子の中でも、糖尿病の期間は、網膜症の発症及び進行の強力な予測因子である。若年発症糖尿病に罹患した対象の中で、有病率は、３年で約８％、５年で２５％、１０年で６０％、及び１５年で８０％と推定されている。いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物を使用して、糖尿病網膜症の発症を、例えば、糖尿病の発症から３年超、５年超、１０年超、または１５年超まで遅延させることができる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症前に投与される。疾患は、視力に影響が及ぶまで気づかれずに進行することが多い。疾患の初期段階中の網膜血管からの出血は、「浮遊」斑点または暗色線状物の出現を引き起こす可能性があり、それらは自然に消えることがあり得る。迅速な治療を行わないと、出血はしばしば再発し、恒久的な視力喪失のリスクが高まる。糖尿病黄斑浮腫が生じた場合、かすみ目が生じる可能性がある。いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、浮遊斑点、網膜出血、視力喪失及び／またはかすみ目の発生率、重症度またはレベルを低減することができる。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、全体視力、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さを含む１つ以上の視力パラメータは、提供される方法により改善され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってＤＲを治療することは、ＤＲの１つ以上の症状の発現を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症後に投与される。いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、糖尿病網膜症の異なる段階を治療するために使用することができる。糖尿病網膜症は、非増殖期（早期とも称される）及び増殖期（後期とも称される）を経て進行し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、非増殖期中の糖尿病網膜症を治療する方法及び組成物を提供する。非増殖糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）は、軽度、中度、または重度であり得る。軽度のＮＰＤＲは、網膜血管の毛細血管瘤によって特徴付けられる。これらの毛細血管瘤は、網膜内に液体を漏出させる可能性がある。疾患が中度のＮＰＤＲ段階に進行すると、網膜血管は歪み、血管輸送能力を失う可能性があり、その結果、網膜の外観に特徴的な変化が生じ、糖尿病黄斑浮腫の一因となる可能性がある。重度のＮＰＤＲ段階では、より多くの血管が閉塞し、網膜領域への血液供給が途絶える。その後、これらの領域は、血管新生促進増殖因子を分泌する。眼内の血管新生分子としては、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＧＦ、ＰＤＧＦ、ＭＭＰ、ＨＧＦ／ＳＦ、ＴＮＦ－α、ＣＴＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、レプチン、インテグリン、及びアンジオゲニンが挙げられる。いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病網膜症の１つ以上のマーカーを予防または低下させることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜毛細血管瘤、網膜液漏出、糖尿病黄斑浮腫、及び／または網膜血管新生促進増殖因子のレベルを予防、低減、阻害、または低下させることができる。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＧＦ、ＰＤＧＦ、ＭＭＰ、ＨＧＦ／ＳＦ、ＴＮＦ－α、ＣＴＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、インテグリン、及びアンジオゲニンのうちの１つ以上は、提供される方法によって低下する。
いくつかの実施形態では、本開示は、増殖期中の糖尿病網膜症を治療する方法及び組成物を提供する。増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）は、疾患の進行期である。この段階で、網膜から分泌される血管新生促進増殖因子は新しい血管の増殖を引き起こし、これは、網膜内面に沿って硝子体ゲル中に成長する。新しい血管はもろく、漏出及び出血が起こりやすい。それに伴う瘢痕組織は収縮し、恒久的な視力喪失につながり得る網膜剥離を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管新生、網膜出血、網膜瘢痕化、網膜剥離、及び／または視力喪失のレベルまたは重症度を予防、低減、阻害、または低下させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害しない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、ナノボディＡＧ－１～ＡＧ－５、またはナノボディＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＤＲを治療するために本明細書に提供される方法は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に共投与することによって行われる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＤＲを治療することは、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象と比較して、対象におけるＤＲの１つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＲの１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＲの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される。
いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、眼の損傷した及び／または漏出のある血管の発生率、有病率もしくは重症度を予防または軽減する。
糖尿病網膜症の治療及び／または予防は、様々な手段によって測定できる。いくつかの実施形態では、治療または予防は、治療または予防を必要とする対象における、糖尿病網膜症におけるアポトーシス、炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、虚血再灌流障害、及びオクルディン破壊のうちの１つ以上を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＤＲを治療することは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象の視力パラメータと比較して、対象における１つ以上の視力パラメータを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の増加される視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される。
本開示は、抗ＨＩＦ１－α及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片を使用して、糖尿病網膜症を治療する方法を提供する。このような治療の有効性は、いくつかのパラメータに基づいて特徴付けられ、評価され、測定され及び／または監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼内のアポトーシス及び／または内皮細胞死の減少をもたらす。細胞死は、既知の方法に従って監視することができる。細胞死を検出するための例示的な方法には、ヨウ化プロピジウム、ヘキスト－３３３４２、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、及びアクリジンオレンジ－臭化エチジウム染色などの核染色技術が含まれるが、これらに限定されない。非核染色技術には、アネキシンＶ染色が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、虚血再灌流（ＩＲ）損傷を予防する。ＩＲ損傷を検出する方法は当技術分野で公知であり、フルオレセイン分析、蛍光亜鉛２，２’－ジピコリルアミン配位化合物ＰＳＶｕｅ．ＲＴＭ．７９４、９９ｍＴｃグルカル酸塩、及び網膜電図検査が含まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、対象からの生体試料中のＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＭＣＰ１などの炎症性サイトカインのレベルを低減させる。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス、サイトカインビーズアレイ、Ｐｒｏｔｅｏ Ｐｌｅｘ、ＦＡＳＴ Ｑｕａｎｔなどを介して監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管透過性、網膜血管新生、または網膜の健康の他の症状を軽減する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管構造における糖尿病網膜症の典型的な症状を防ぐことができるか、または更なる悪化を防ぐことができる。血管透過性及び網膜の血管健康状態の他の尺度を、例えば、蛍光眼底造影によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の視力パラメータを改善するか、または１つ以上の視力パラメータの低下を防ぐ。視力パラメータには、夜間視力の低下、かすみ目；視野内の浮遊斑点、黒点または点滅する光；変動する視力、色覚障害、視野内の暗いまたは空白の領域、視力喪失、突然の重度の痛みのない視力喪失が含まれる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って治療を受ける対象は、以下の効果：視力の改善、視力喪失の減少、夜間視力の改善、低光量視力の改善、読書能力の改善、周辺視野の改善、視野内の斑点の減少、視野内の点滅光の減少、痛みの軽減、及び眼の外観の改善のうちの１つ以上を経験し得る。これらのパラメータの多くは、定期的な眼の検査によって監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病網膜症を予防する。この方法は、糖尿病網膜症を発症するリスクのある患者に施すことができる。そのような対象の場合、視力維持によって、または糖尿病網膜症の典型的な特徴の欠如によって糖尿病網膜症の予防を監視することができる。例えば、有効量のＨＩＦ１－α阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を予防的に投与された対象は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、網膜内毛細血管異常、静脈の数珠状拡張、綿花状白斑、他の場所及び視神経上での新しい血管の形成（血管新生）、他の場所及び視神経上の線維性増殖、網膜前出血及び硝子体出血、瘢痕組織の形成による網膜剥離、緑内障、夜間視力の低下、かすみ目；視野内の浮遊斑点、黒点または点滅する光；変動する視力、色覚障害、視野内の暗いまたは空白の領域、視力喪失、突然の重度の痛みのない視力喪失、牽引性網膜剥離、黄斑浮腫、静脈拡張、及び網膜内毛細血管異常のうちの１つ以上を経験しない可能性があるか、またはその発生率の低下を経験する可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、黄斑浮腫を予防または軽減する。黄斑浮腫は、細隙灯生体顕微鏡検査で網膜層の隆起及びぼやけとして観察される場合がある。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病網膜症の発症を遅延させる。したがって、提供される方法は、糖尿病網膜症の平均発症を、最初の糖尿病診断から５年超、１０年超、１１年超、１２年超、１３年超、１４年超、１５年超、１６年超、１７年超、１８年超、１９年超、または２０年超まで遅延させる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病網膜症の１つ以上の症状を減少、軽減、重症度を軽減、または逆転させる。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＦ１－α抗体及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片により糖尿病網膜症を治療する方法は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、網膜内毛細血管異常、静脈の数珠状拡張、綿花状白斑、他の場所及び視神経上での新しい血管の形成（血管新生）、他の場所及び視神経上の線維性増殖、網膜前出血及び硝子体出血、瘢痕組織の形成による網膜剥離、視力喪失、緑内障、夜間視力の低下、かすみ目；視野内の浮遊斑点、黒点または点滅する光；突然の重度の痛みのない視力喪失、牽引性網膜剥離、黄斑浮腫、静脈拡張、及び網膜内毛細血管異常のうちの１つ以上を減少、軽減、重症度を軽減または逆転させる可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される糖尿病網膜症を治療する方法は、網膜血管構造の１つ以上のパラメータに影響を及ぼし、そのパラメータには、透過性、ＮＦｋＢレベル、炎症マーカーレベル、アポトーシスの発生率、スフィンゴ脂質代謝、及び再内皮化が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病網膜症を治療する方法は、網膜血管透過性を低下させる。網膜血管透過性は、蛍光、トレーサー色素、光学的試験などを介して監視されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病網膜症を治療する方法は、網膜血管構造内のＮＦｋＢ及び／または他の炎症マーカーレベルを低下させる。上述のように、炎症性サイトカインレベルは、従来の手段（例えばＥＬＩＳＡ）を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病網膜症を治療する方法は、網膜血管構造におけるアポトーシスの発生率を低下させる。上で開示したように、アポトーシスは、従来の手段、例えば、核及び非核染色技術を使用して測定され得る。
更なる実施形態では、提供される方法は、抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ラニビズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療を受ける対象は、ＤＲに関する前治療を受けている。いくつかの実施形態では、前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である。特定の実施形態では、前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である。いくつかの実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、アフリベルセプトが含まれていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＲに関する前治療に応答しなかった。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病網膜症の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病網膜症の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。いくつかの実施形態では、前治療は、視力または網膜血管の健康の改善を生じさせなかった可能性がある。いくつかの実施形態では、前治療は、いくつかの結果を示している場合があるが、所望の性能を達成できていないか、一定期間後に効果を示すのを止めている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病網膜症の前治療に部分的に応答した可能性があり、すなわち、糖尿病網膜症の１つ以上の症状は十分には寛解されていなかった、及び／または前治療の効果は十分には持続しなかった。
糖尿病網膜症に関する既存の治療には、抗ＶＥＧＦ療法、ステロイド、レーザー手術、及び硝子体切除術が含まれる。
糖尿病黄斑浮腫
糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの糖尿病黄斑浮腫を伴う糖尿病黄斑症は、糖尿病を患う患者における重要な網膜疾患の１つとみなされている。網膜血管内皮細胞または網膜色素上皮細胞における網膜の網膜血液関門の破裂によって引き起こされる黄斑浮腫は、黄斑症の約９０％の黄斑症を占め、黄斑症における視力低下の主な原因である。この視力の低下は失明には至らないが、社会的失明と呼ばれる視力の極端な低下を引き起こし、日常生活が困難になる。
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病黄斑浮腫を治療するための方法及び組成物を提供する。糖尿病黄斑浮腫とは、糖尿病により網膜に損傷が生じる医学的状態を指す。糖尿病による慢性高血糖は、網膜内の微小血管の損傷と関連しており、糖尿病黄斑浮腫を引き起こす。糖尿病黄斑浮腫は、網膜内の血管からの液体の漏出または出血を引き起こし、視力を歪める可能性がある。最も進行した段階では、新たな異常血管が網膜の表面上で増殖し、これは、網膜の瘢痕化及び細胞喪失を引き起こす可能性がある。
更なる実施形態では、本開示は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療するための組成物及び方法を提供する。一実施形態では、本開示は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療することを必要とする対象における、糖尿病網膜症を治療する方法であって、（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される。一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている。一実施形態では、対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＤＭＥを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法（例えば、上記（ａ）～（ｃ）のいずれか）は、ＤＭＥの予防的治療として行われる。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病網膜症を患っている。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、糖尿病黄斑浮腫を発症するリスクがある対象、例えば、糖尿病黄斑浮腫の発症に関連する１つ以上の危険因子を有する対象において、糖尿病黄斑浮腫を予防する。いくつかの実施形態では、対象は、高血糖、高血圧、高脂血症、腎疾患、及び進行性糖尿病から選択される１つ以上の危険因子を有する（例えば、丸薬単独の使用に対するインスリン及び経口糖尿病治療薬の使用、または治療なしに対する丸薬単独の使用によって示される）。
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病黄斑浮腫の発症前、例えば、糖尿病黄斑浮腫の１つ以上の症状の発症前に糖尿病の対象に投与することによって、糖尿病黄斑浮腫の発症を予防、阻害、または遅延させる方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症前に投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、浮遊斑点、網膜出血、視力喪失及び／またはかすみ目の発生率、重症度またはレベルを低減することができる。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、全体視力、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さを含む１つ以上の視力パラメータは、提供される方法により改善され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってＤＭＥを治療することは、ＤＭＥの１つ以上の症状の発現を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症後に投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、局所黄斑浮腫を治療する方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、びまん性黄斑浮腫を治療するための方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ ＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４もしくはＡＧ－５、またはＶＨＨ２１２）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害しない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、ナノボディＡＧ－１～ＡＧ－５、またはナノボディＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＤＭＥを治療するために本明細書に提供される方法は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に共投与することによって行われる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＤＭＥを治療することは、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象と比較して、対象におけるＤＭＥの１つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＭＥの１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＭＥの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される。
いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、眼の損傷した及び／または漏出のある血管の発生率、有病率もしくは重症度を予防または軽減する。
糖尿病黄斑浮腫の治療及び／または予防は、様々な手段によって測定できる。いくつかの実施形態では、治療または予防は、治療または予防を必要とする対象における、糖尿病黄斑浮腫におけるアポトーシス、炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、虚血再灌流障害、及びオクルディン破壊のうちの１つ以上を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＤＭＥを治療することは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象の視力パラメータと比較して、対象における１つ以上の視力パラメータを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の増加した視力パラメータは、かすみ目、視覚の歪み及び視野内の小斑点（「飛蚊症」と称されることもある）から選択される。
本開示は、抗ＨＩＦ１－α及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片を使用して、糖尿病黄斑浮腫を治療する方法を提供する。このような治療の有効性は、いくつかのパラメータに基づいて特徴付けられ、評価され、測定され及び／または監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼内のアポトーシス及び／または内皮細胞死の減少をもたらす。細胞死は、既知の方法に従って監視することができる。細胞死を検出するための例示的な方法には、ヨウ化プロピジウム、ヘキスト－３３３４２、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、及びアクリジンオレンジ－臭化エチジウム染色などの核染色技術が含まれるが、これらに限定されない。非核染色技術には、アネキシンＶ染色が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、虚血再灌流（ＩＲ）損傷を予防する。ＩＲ損傷を検出する方法は当技術分野で公知であり、フルオレセイン分析、蛍光亜鉛２，２’－ジピコリルアミン配位化合物ＰＳＶｕｅ．ＲＴＭ．７９４、９９ｍＴｃグルカル酸塩、及び網膜電図検査が含まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＭＣＰ１などの炎症性サイトカインのレベルを低減させる。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス、サイトカインビーズアレイ、Ｐｒｏｔｅｏ Ｐｌｅｘ、ＦＡＳＴ Ｑｕａｎｔなどを介して監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管透過性、網膜血管新生、または網膜の健康の他の症状を軽減する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管構造における糖尿病黄斑浮腫の典型的な症状を防ぐことができるか、または更なる悪化を防ぐことができる。血管透過性及び網膜の血管健康状態の他の尺度を、例えば、蛍光眼底造影によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の視力パラメータを改善するか、または１つ以上の視力パラメータの低下を防ぐ。視覚パラメータには、かすみ目、視覚の歪み及び視野内の小斑点が含まれる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って治療を受ける対象は、以下の効果：視力の改善、視力喪失の減少、明瞭さの改善、及び視野内の斑点の減少のうちの１つ以上の効果を経験し得る。これらのパラメータの多くは、定期的な眼の検査によって監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、黄斑浮腫を予防または軽減する。黄斑浮腫は、細隙灯生体顕微鏡検査で網膜層の隆起及びぼやけとして観察される場合がある。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病黄斑浮腫の発症を遅延させる。したがって、提供される方法は、糖尿病黄斑浮腫の平均発症を、最初の糖尿病診断から５年超、１０年超、１１年超、１２年超、１３年超、１４年超、１５年超、１６年超、１７年超、１８年超、１９年超、または２０年超まで遅延させる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、糖尿病黄斑浮腫の１つ以上の症状を減少、軽減、重症度を軽減、または逆転させる。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＦ１－α抗体及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片により糖尿病黄斑浮腫を治療する方法は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、網膜内毛細血管異常、新たな血管の形成（血管新生）、視力障害、黄斑浮腫、網膜内毛細血管異常のうちの１つ以上を減少、軽減、重症度を軽減または逆転させる可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される糖尿病黄斑浮腫を治療する方法は、網膜血管構造の１つ以上のパラメータに影響を及ぼし、そのパラメータには、透過性、ＮＦｋＢレベル、炎症マーカーレベル、アポトーシスの発生率、スフィンゴ脂質代謝、及び再内皮化が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病黄斑浮腫を治療する方法は、網膜血管透過性を低下させる。網膜血管透過性は、蛍光、トレーサー色素、光学的試験などを介して監視されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病黄斑浮腫を治療する方法は、網膜血管構造内のＮＦｋＢ及び／または他の炎症マーカーレベルを低下させる。上述のように、炎症性サイトカインレベルは、従来の手段（例えばＥＬＩＳＡ）を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される糖尿病黄斑浮腫を治療する方法は、網膜血管構造におけるアポトーシスの発生率を低下させる。上で開示したように、アポトーシスは、従来の手段、例えば、核及び非核染色技術を使用して測定され得る。
更なる実施形態では、提供される方法は、抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ラニビズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療を受ける対象は、ＤＭＥに関する前治療を受けている。いくつかの実施形態では、前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である。特定の実施形態では、前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である。いくつかの実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、アフリベルセプトが含まれていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＭＥに関する前治療に応答しなかった。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病黄斑浮腫の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が糖尿病黄斑浮腫の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。いくつかの実施形態では、前治療は、視力または網膜血管の健康の改善を生じさせなかった可能性がある。いくつかの実施形態において、前治療は、いくつかの結果を示している場合があるが、所望の性能を達成していない場合があるか、または数時間後に有効性を示すのを止めている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病黄斑浮腫の前治療に部分的に応答した可能性があり、すなわち、糖尿病黄斑浮腫の１つ以上の症状は十分には寛解されていなかった、及び／または前治療の効果は十分には持続しなかった。
糖尿病黄斑浮腫に関する既存の治療には、抗ＶＥＧＦ療法、及びレーザー手術が含まれる。
加齢黄斑変性
いくつかの実施形態では、本開示は、加齢黄斑変性を治療するための方法及び組成物を提供する。
黄斑と呼ばれる網膜の中心部は、読書及び他の細かい作業に必要な視力を担う。黄斑の損傷は視力低下につながる。黄斑に影響を及ぼす最も一般的な疾患過程は、ＡＭＤである。ＡＭＤの患者では、黄斑の網膜光受容体及び色素上皮細胞は数年の間に死滅する。細胞死及び段階的な視力喪失は通常、６０歳以上になるまで始まらないため、加齢黄斑変性と呼ばれる。
ＡＭＤには、２つのタイプ：萎縮型黄斑変性及び滲出型黄斑変性がある。萎縮型黄斑変性はより一般的ではあるが、通常、それほど重篤ではなく、より緩やかな視力喪失を引き起こす。滲出型黄斑変性の患者は、網膜下に新たな血管を発達させる。滲出型黄斑変性の患者は、網膜下に新たな血管を発達させる。光受容体及びＲＰＥ細胞がゆっくりと変性することにより、血管は、脈絡膜の正常位置から網膜下の異常位置へ成長する傾向がある。この異常な新しい血管の成長は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）と呼ばれる。異常な血管は漏出及び出血し、出血、腫脹、瘢痕組織、及び中心視力の重度の喪失を引き起こす。ＡＭＤの患者の１０％だけが滲出型であるが、ＡＭＤに起因する全失明の９０％を占める。
いくつかの実施形態では、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療するための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）を治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、萎縮型ＡＭＤ（ｄＡＭＤ）を治療するための組成物及び方法を提供する。一実施形態では、本開示は、ＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤまたはｄＡＭＤ）を治療することを必要とする対象における、ＡＭＤを治療する方法であって、（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される。一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている。一実施形態では、対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＡＭＤを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ｗＡＭＤを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ｄＡＭＤを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法（例えば、上記（ａ）～（ｃ）のいずれか）は、ＡＭＤの予防的治療として行われる。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、加齢黄斑変性を発症するリスクがある対象、例えば、加齢黄斑変性の発症に関連する１つ以上の危険因子を有する対象において、加齢黄斑変性を予防する。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症前に投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、脈絡膜血管新生、眼出血、出血もしくは中心視力の喪失の発生率、重症度、またはレベルを低減することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）を治療することは、ＡＭＤの１つ以上の症状の発現を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症後に投与される。いくつかの実施形態では、提供された方法及び組成物は、加齢黄斑変性の様々な段階を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、滲出型ＡＭＤを治療するための方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、萎縮型ＡＭＤを治療するための方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害しない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、ナノボディＡＧ－１～ＡＧ－５、またはナノボディＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）を治療するために本明細書に提供される方法は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に共投与することによって行われる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）を治療することは、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象と比較して、対象におけるＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）の１つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの１つ以上の軽減される症状は、脈絡膜血管新生、ならびに眼の腫脹及び／または出血から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの１つ以上の軽減される症状は、眼の腫脹、出血、及び／または中心視力の低下である。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの１つ以上の軽減される症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、脈絡膜血管新生、眼の内皮細胞死、眼の血管透過性、眼の虚血再灌流障害、眼の漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される。
いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、眼の損傷した及び／または漏出のある血管の発生率、有病率もしくは重症度を予防または軽減する。
加齢黄斑変性の治療及び／または予防は、様々な手段によって測定できる。いくつかの実施形態では、治療または予防は、治療または予防を必要とする対象における、加齢黄斑変性におけるアポトーシス、炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、虚血再灌流障害、及びオクルディン破壊のうちの１つ以上を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、ＥＴＤＲＳチャートでの３行以上の視力改善を伴う安定したまたは改善された視力を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）を治療することは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象の視力パラメータと比較して、対象における１つ以上の視力パラメータを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の増加した視覚パラメータは、出血、腫脹、瘢痕組織、及び中心視力の喪失から選択される。
本開示は、抗ＨＩＦ１－α及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片を使用して、ＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）を治療する方法を提供する。このような治療の有効性は、いくつかのパラメータに基づいて特徴付けられ、評価され、測定され及び／または監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼内のアポトーシス及び／または内皮細胞死の減少をもたらす。細胞死は、既知の方法に従って監視することができる。細胞死を検出するための例示的な方法には、ヨウ化プロピジウム、ヘキスト－３３３４２、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、及びアクリジンオレンジ－臭化エチジウム染色などの核染色技術が含まれるが、これらに限定されない。非核染色技術には、アネキシンＶ染色が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、虚血再灌流（ＩＲ）損傷を予防する。ＩＲ損傷を検出する方法は当技術分野で公知であり、フルオレセイン分析、蛍光亜鉛２，２’－ジピコリルアミン配位化合物ＰＳＶｕｅ．ＲＴＭ．７９４、９９ｍＴｃグルカル酸塩、及び網膜電図検査が含まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＭＣＰ１などの炎症性サイトカインのレベルを低減させる。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス、サイトカインビーズアレイ、Ｐｒｏｔｅｏ Ｐｌｅｘ、ＦＡＳＴ Ｑｕａｎｔなどを介して監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼血管透過性、眼血管新生、または眼の健康の他の症状を軽減する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管構造における加齢黄斑変性の典型的な症状を防ぐことができるか、または更なる悪化を防ぐことができる。血管透過性及び網膜の血管健康状態の他の尺度を、例えば、蛍光眼底造影によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の視力パラメータを改善するか、または１つ以上の視力パラメータの低下を防ぐ。視覚パラメータには、かすみ目、視覚の歪み及び視野内の小斑点が含まれる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って治療を受ける対象は、以下の効果：視力の改善、視力喪失の減少、明瞭さの改善、及び視野内の斑点の減少のうちの１つ以上の効果を経験し得る。これらのパラメータの多くは、定期的な眼の検査によって監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、加齢黄斑変性の１つ以上の症状を減少、軽減、重症度を軽減、または逆転させる。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＦ１－α抗体及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片により加齢黄斑変性を治療する方法は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、眼内毛細血管異常、新たな血管の形成（血管新生）、中心視力障害、及び眼内（例えば、脈絡膜）毛細血管異常のうちの１つ以上を減少、軽減、重症度を軽減または逆転させる可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される加齢黄斑変性を治療する方法は、脈絡膜血管構造の１つ以上のパラメータに影響を及ぼし、そのパラメータには、透過性、ＮＦｋＢレベル、炎症マーカーレベル、アポトーシスの発生率、スフィンゴ脂質代謝、及び再内皮化が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される加齢黄斑変性を治療する方法は、脈絡膜血管透過性を低下させる。脈絡膜血管透過性は、蛍光、トレーサー色素、光学的試験などを介して監視されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される加齢黄斑変性を治療する方法は、脈絡膜血管構造内のＮＦｋＢ及び／または他の炎症マーカーレベルを低下させる。上述のように、炎症性サイトカインレベルは、従来の手段（例えばＥＬＩＳＡ）を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される加齢黄斑変性を治療する方法は、脈絡膜血管構造におけるアポトーシスの発生率を低下させる。上で開示したように、アポトーシスは、従来の手段、例えば、核及び非核染色技術を使用して測定され得る。
更なる実施形態では、提供される方法は、抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ラニビズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療を受ける対象は、ＡＭＤ（例えば、ｗＡＭＤ）に関する前治療を受けている。いくつかの実施形態では、前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である。特定の実施形態では、前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である。いくつかの実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、アフリベルセプトが含まれていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＭＤに関する前治療に応答しなかった。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が加齢黄斑変性の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が加齢黄斑変性の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。いくつかの実施形態では、前治療は、視力または網膜血管の健康の改善を生じさせなかった可能性がある。いくつかの実施形態において、前治療は、いくつかの結果を示している場合があるが、所望の性能を達成していない場合があるか、または一定期間後に有効性を示すのを止めている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、加齢黄斑変性の前治療に部分的に応答した可能性があり、すなわち、加齢黄斑変性の１つ以上の症状は十分には寛解されていなかった、及び／または前治療の効果は十分には持続しなかった。
加齢黄斑変性に関する既存の治療には、抗ＶＥＧＦ療法が含まれる。
脈絡膜血管新生膜
いくつかの実施形態では、本開示は、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）を治療するための方法及び組成物を提供する。
脈絡膜血管新生膜は、脈絡膜と呼ばれる領域の網膜下に成長する、新しい有害な血管に関連している。血管は、脈絡膜と網膜との間の障壁を突破する。網膜内で漏出または出血すると、視力喪失を引き起こす。ＣＮＶＭは、しばしば漏出型加齢黄斑変性と関連しており、ヒストプラズマ症、眼外傷及び近視性黄斑変性を含む疾患を患う患者でも見られる。
いくつかの実施形態では、本開示は、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）を治療するための方法及び組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、ＣＮＶＭを治療することを必要とする対象における、ＣＮＶＭを治療する方法であって、（ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与すること、（ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、対象に投与すること、または（ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に投与することであって、対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、対象に投与すること、を含み、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法を提供する。
一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される。一実施形態では、対象は、有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、対象は、以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている。一実施形態では、対象は、有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、対象は、以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＮＶＭを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＮＶＭを患うリスクがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法（例えば、上記（ａ）～（ｃ）のいずれか）は、ＣＮＶＭの予防的治療として行われる。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び組成物は、ＣＮＶＭを発症するリスクがある対象、例えば、脈絡膜血管新生膜の発症に関連する１つ以上の危険因子を有する対象において、脈絡膜血管新生膜を予防する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＭＤを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、ｗＡＭＤを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、眼ヒストプラスマ症または病的近視を患っている。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症前に投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、脈絡膜血管新生、眼出血、出血もしくは視力の喪失の発生率、重症度、またはレベルを低減することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってＣＮＶＭを治療することは、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発現を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症後に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ＨＩＦ１－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害しない。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、ナノボディＡＧ－１～ＡＧ－５、またはナノボディＡＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従って投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＺ６７、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、またはそれらの塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＰＦＫＦＢ３阻害剤は、図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～ＡＺ７０もしくはＡＺ７１、またはそれらの塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＣＮＶＭを治療するために本明細書に提供される方法は、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤を対象に共投与することによって行われる。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼内投与である。いくつかの実施形態では、眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。いくつかの実施形態では、ＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＣＮＶＭを治療することは、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象と比較して、対象におけるＣＮＶＭの１つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＮＶＭの１つ以上の軽減される症状は、脈絡膜血管新生、ならびに眼の腫脹及び／または出血から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＮＶＭの１つ以上の軽減される症状は、眼の腫脹、出血、及び／または中心視力の低下である。いくつかの実施形態では、ＣＮＶＭの１つ以上の軽減される症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、脈絡膜血管新生、眼の内皮細胞死、眼の血管透過性、眼の虚血再灌流障害、眼の漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される。
いくつかの実施形態では、提供される組成物及び方法は、眼の損傷した及び／または漏出のある血管の発生率、有病率もしくは重症度を予防または軽減する。
脈絡膜血管新生膜の治療及び／または予防は、様々な手段により測定することができる。いくつかの実施形態では、治療または予防は、治療または予防を必要とする対象における、脈絡膜血管新生膜におけるアポトーシス、炎症、無細胞毛細血管形成、血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、虚血再灌流障害、及びオクルディン破壊のうちの１つ以上を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象は、ＥＴＤＲＳチャートでの３行以上の視力改善を伴う安定したまたは改善された視力を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従ってＣＮＶＭを治療することは、対照の対象の視力パラメータと比較して、またはＨＩＦ１－α経路阻害剤及びＰＦＫＦＢ３阻害剤で治療する前の対象の視力パラメータと比較して、対象における１つ以上の視力パラメータを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の増加した視覚パラメータは、出血、腫脹、瘢痕組織、及び中心視力の喪失から選択される。
本開示は、抗ＨＩＦ１－α及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片を使用して、ＣＮＶＭを治療する方法を提供する。このような治療の有効性は、いくつかのパラメータに基づいて特徴付けられ、評価され、測定され及び／または監視され得る。
ＣＮＶＭは、光干渉断層計（ＯＣＴ）または蛍光眼底造影などの診断試験を用いて、日常的に診断及び監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼内のアポトーシス及び／または内皮細胞死の減少をもたらす。細胞死は、既知の方法に従って監視することができる。細胞死を検出するための例示的な方法には、ヨウ化プロピジウム、ヘキスト－３３３４２、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、及びアクリジンオレンジ－臭化エチジウム染色などの核染色技術が含まれるが、これらに限定されない。非核染色技術には、アネキシンＶ染色が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、虚血再灌流（ＩＲ）損傷を予防する。ＩＲ損傷を検出する方法は当技術分野で公知であり、フルオレセイン分析、蛍光亜鉛２，２’－ジピコリルアミン配位化合物ＰＳＶｕｅ．ＲＴＭ．７９４、９９ｍＴｃグルカル酸塩、及び網膜電図検査が含まれる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＭＣＰ１などの炎症性サイトカインのレベルを低減させる。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス、サイトカインビーズアレイ、Ｐｒｏｔｅｏ Ｐｌｅｘ、ＦＡＳＴ Ｑｕａｎｔなどを介して監視することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、眼血管透過性、眼血管新生、または眼の健康の他の症状を軽減する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、網膜血管構造における脈絡膜血管新生膜の典型的な症状を防ぐことができるか、または更なる悪化を防ぐことができる。血管透過性及び網膜の血管健康状態の他の尺度を、例えば、蛍光眼底造影によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の視力パラメータを改善するか、または１つ以上の視力パラメータの低下を防ぐ。視覚パラメータには、かすみ目、視覚の歪み及び視野内の小斑点が含まれる。いくつかの実施形態では、提供される方法に従って治療を受ける対象は、以下の効果：視力の改善、視力喪失の減少、明瞭さの改善、及び視野内の斑点の減少のうちの１つ以上の効果を経験し得る。これらのパラメータの多くは、定期的な眼の検査によって監視され得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、脈絡膜血管新生膜の１つ以上の症状を減少、軽減、重症度を軽減、または逆転させる。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＦ１－α抗体及び／または抗ＰＦＫＦＢ３抗体またはその抗原結合断片により脈絡膜血管新生膜を治療する方法は、以下の症状：毛細血管瘤、出血、眼内毛細血管異常、新たな血管の形成（血管新生）、中心視力障害、及び眼内（例えば、脈絡膜）毛細血管異常のうちの１つ以上を減少、軽減、重症度を軽減または逆転させる可能性がある。
いくつかの実施形態では、提供される脈絡膜血管新生膜を治療する方法は、脈絡膜血管構造の１つ以上のパラメータに影響を及ぼし、そのパラメータには、透過性、ＮＦｋＢレベル、炎症マーカーレベル、アポトーシスの発生率、スフィンゴ脂質代謝、及び再内皮化が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脈絡膜血管新生膜を治療する方法は、脈絡膜血管透過性を低下させる。脈絡膜血管透過性は、蛍光、トレーサー色素、光学的試験などを介して監視されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脈絡膜血管新生膜を治療する方法は、脈絡膜血管構造内のＮＦｋＢ及び／または他の炎症マーカーレベルを低下させる。上述のように、炎症性サイトカインレベルは、従来の手段（例えばＥＬＩＳＡ）を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脈絡膜血管新生膜を治療する方法は、脈絡膜血管構造におけるアポトーシスの発生率を低下させる。上で開示したように、アポトーシスは、従来の手段、例えば、核及び非核染色技術を使用して測定され得る。
更なる実施形態では、提供される方法は、抗ＶＥＧＦ治療薬を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、ラニビズマブである。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ治療薬は、アフリベルセプトである。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療を受ける対象は、ＣＮＶＭに関する前治療を受けている。いくつかの実施形態では、前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である。特定の実施形態では、前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である。いくつかの実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ベバシズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、ラニビズマブが含まれていた。一実施形態では、前抗ＶＥＧＦ療法には、アフリベルセプトが含まれていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＮＶＭに関する前治療に応答しなかった。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が脈絡膜血管新生膜の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。そのような実施形態では、「応答しない」とは、前治療が脈絡膜血管新生膜の１つ以上の症状を寛解及び／または改善しなかったことを示す。いくつかの実施形態では、前治療は、視力または網膜血管の健康の改善を生じさせなかった可能性がある。いくつかの実施形態では、前治療は、いくつかの結果を示している場合があるが、所望の性能を達成できていないか、一定期間後に効果を示すのを止めている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、脈絡膜血管新生膜の前治療に部分的に応答した可能性があり、すなわち、脈絡膜血管新生膜の１つ以上の症状は十分には寛解されていなかった、及び／または前治療の効果は十分には持続しなかった。
脈絡膜血管新生膜に関する既存の治療には、レーザー凝固、光線力学療法、及び抗ＶＥＧＦ療法（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））及びペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））が含まれる。
それぞれが２０２１年５月１６日出願の米国出願第６３／１８９，２０４号、同第６３／１８９，２０５号、同第６３／１８９，２０６号、同第６３／１８９，２０７号のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に引用されるすべての参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。しかし、本明細書で引用される任意の参考文献、記事、出版物、特許、特許公報、及び特許出願の言及は、世界の任意の国で、それらが有効な先行技術を構成し、または共通の一般知識の一部を形成する、承認または任意の形式の提案ではなく、かつそう解釈されるべきではない。

Claims (202)

  1. 眼血管新生疾患または状態を治療することを必要とする対象における、前記眼血管新生疾患または状態を治療する方法であって、
    （ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与すること、
    （ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、または
    （ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、を含み、
    前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
  2. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、請求項１に記載の方法。
  4. 前記対象は、有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、請求項１に記載の方法。
  5. 前記対象は、前記眼血管新生疾患もしくは状態を患っているか、または前記眼血管新生疾患もしくは状態を患うリスクがある、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象は、前記眼血管新生疾患もしくは状態を患っているか、または前記眼血管新生疾患もしくは状態を患っていると診断されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. １（ａ）～１（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、前記眼血管新生疾患または状態の予防的治療として投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記眼血管新生疾患または状態は、糖尿病網膜症（ＤＲ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記眼血管新生疾患または状態は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記眼血管新生疾患または状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、例えば、滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記眼血管新生疾患または状態は、脈絡膜血管新生膜である、請求項１～７のいずれかに一項に記載の方法。
  12. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ダイサー基質、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 投与される前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記対象に共投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状の発症前に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状の発症後に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記眼血管新生疾患または状態の非増殖期中に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記眼血管新生疾患または状態の増殖期中に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記眼血管新生疾患または状態を治療することは、前記眼血管新生疾患または状態の発症を遅延させることを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、前記対象において軽減される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記眼血管新生疾患または状態の１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. １つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象の視力パラメータと比較して、前記対象において増加する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、弱光視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、視野の明瞭さ、読書能力、視野内に点滅する光や斑点がないこと、非変動視力、痛み、及び眼の外観から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 抗ＶＥＧＦ治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記対象は、前記眼血管新生疾患または状態に関する前治療を受けている、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記対象は、前記眼血管新生疾患または状態に関する前記前治療に応答しなかった、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 前記前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、請求項４２に記載の方法。
  44. 糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療することを必要とする対象における、前記糖尿病網膜症（ＤＲ）を治療する方法であって、
    （ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与すること、
    （ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、または
    （ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、を含み、
    前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
  45. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記対象は、有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記対象は、ＤＲを患っているか、またはＤＲを患うリスクがある、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記対象は、ＤＲを患っているか、またはＤＲを患っていると診断されている、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. ４４（ａ）～４４（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＤＲの予防的治療として投与される、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
  56. 投与される前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記対象に共投与される、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項４４～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症前に投与される、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの１つ以上の症状の発症後に投与される、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの非増殖期中に投与される、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＲの増殖期中に投与される、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の方法。
  70. ＤＲを治療することは、ＤＲの発症を遅延させることを含む、請求項４４～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＤＲの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、前記対象において軽減される、請求項４４～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記ＤＲの１つ以上の症状は、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、及びオクルディン破壊から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ＤＲの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、請求項７１または７２に記載の方法。
  74. １つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象の視力パラメータと比較して、前記対象において増加する、請求項４４～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. 抗ＶＥＧＦ治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項４４～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記対象は、ＤＲに関する前治療を受けている、請求項４４～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記対象は、ＤＲに関する前記前治療に応答しなかった、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、請求項７８または７９に記載の方法。
  81. 前記前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、請求項７９または８０に記載の方法。
  82. 前記抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、請求項８１に記載の方法。
  83. 糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療することを必要とする対象における、前記糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を治療する方法であって、
    （ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与すること、
    （ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、または
    （ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、を含み、
    前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
  84. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、請求項８３に記載の方法。
  86. 前記対象は、有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、請求項８３に記載の方法。
  87. 前記対象は、ＤＭＥを患っているか、またはＤＭＥを患うリスクがある、請求項８３～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記対象は、ＤＭＥを患っているか、またはＤＭＥを患っていると診断されている、請求項８３～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. ８３（ａ）～８３（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＤＭＥの予防的治療として投与される、請求項８３～８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、請求項８３～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、請求項８３～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、請求項８３～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項８３～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項９３に記載の方法。
  95. 投与される前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、請求項８３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、請求項８３～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、請求項８３～９６のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記対象に共投与される、請求項８３～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項８３～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項８３～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、請求項１００または１０１に記載の方法。
  103. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１００～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症前に投与される、請求項８３～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの１つ以上の症状の発症後に投与される、請求項８３～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの非増殖期中に投与される、請求項８３～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＤＭＥの増殖期中に投与される、請求項８３～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  109. ＤＭＥを治療することは、ＤＭＥの発症を遅延させることを含む、請求項８３～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  110. ＤＭＥの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、前記対象において軽減される、請求項８３～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記ＤＭＥの１つ以上の症状は、乱視、網膜炎症、無細胞毛細血管形成、網膜血管新生、網膜内皮細胞死、網膜血管透過性、網膜虚血再灌流障害、網膜漏出領域、網膜血管内皮細胞または網膜色素上皮細胞における網膜血液関門の破裂、網膜瘢痕化、及びオクルディン破壊から選択される、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記ＤＭＥの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、請求項１１０または１１１に記載の方法。
  113. １つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象の視力パラメータと比較して、前記対象において増加する、請求項８３～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記１つ以上の視力パラメータは、視力、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記対象は、糖尿病または糖尿病網膜症を患っている、請求項８３～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 抗ＶＥＧＦ治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項８３～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記対象は、ＤＭＥに関する前治療を受けている、請求項８３～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記対象は、ＤＭＥに関する前記前治療に応答しなかった、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
  121. 前記前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
  122. 前記抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、請求項１２１に記載の方法。
  123. 加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療することを必要とする対象における、前記加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法であって、
    （ａ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与すること、
    （ｂ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、または
    （ｃ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、を含み、
    前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
  124. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、請求項１２３に記載の方法。
  126. 前記対象は、有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、請求項１２３に記載の方法。
  127. 前記対象は、ＡＭＤ、例えば滲出型ＡＭＤ（ｗＡＭＤ）を患っているか、またはＡＭＤを患うリスクがある、請求項１２３～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記対象は、ＡＭＤ、例えばｗＡＭＤを患っているか、またはＡＭＤを患っていると診断されている、請求項１２３～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  129. １２３（ａ）～１２３（ｃ）のいずれか１つに記載の方法は、ＡＭＤ、例えばｗＡＭＤの予防的治療として投与される、請求項１２３～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  130. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、請求項１２３～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、請求項１２３～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、請求項１２３～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１２３～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１３３に記載の方法。
  135. 投与される前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  136. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、請求項１２３～１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、請求項１２３～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、請求項１２３～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記対象に投与される、請求項１２３～１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１２３～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１２３～１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、請求項１４０または１４１に記載の方法。
  143. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１４０～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１４０～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症前に投与される、請求項１２３～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの１つ以上の症状の発症後に投与される、請求項１２３～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの非増殖期中に投与される、請求項１２３～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＡＭＤの増殖期中に投与される、請求項１２３～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  149. ＡＭＤを治療することは、ＡＭＤの発症を遅延させることを含む、請求項１２３～１４５のいずれか一項に記載の方法。
  150. ＡＭＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、前記対象において軽減される、請求項１２３～１４９のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記ＡＭＤの１つ以上の症状は、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊、無細胞毛細血管形成、血管透過性、及びオクルディン破壊から選択される、請求項１５０に記載の方法。
  152. 前記ＡＭＤの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、請求項１５０または１５１に記載の方法。
  153. １つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象の視力パラメータと比較して、前記対象において増加する、請求項１２３～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、請求項１５３に記載の方法。
  155. 前記対象は、ｗＡＭＤを患っているか、またはｗＡＭＤを患うリスクがある、請求項１２３～１５４のいずれか一項に記載の方法。
  156. 抗ＶＥＧＦ治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項１２３～１５５のいずれか一項に記載の方法。
  157. 前記抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、請求項１５６に記載の方法。
  158. 前記対象は、ＡＭＤに関する前治療を受けている、請求項１２３～１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 前記対象は、ＡＭＤに関する前記前治療に応答しなかった、請求項１５８に記載の方法。
  160. 前記前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、請求項１５８または１５９に記載の方法。
  161. 前記前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、請求項１５８または１５９に記載の方法。
  162. 前記抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、請求項１６１に記載の方法。
  163. 脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）を治療することを必要とする対象における、前記脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）を治療する方法であって、
    （ｄ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤、及び有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与すること、
    （ｅ）有効量のＨＩＦ１－α経路阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、または
    （ｆ）有効量のＰＦＫＦＢ３阻害剤を前記対象に投与することであって、前記対象は以前にＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、前記対象に投与すること、を含み、
    前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路またはＨＩＦ１－αを阻害しない、前記方法。
  164. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与される、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記対象は、有効量の前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与されている、請求項１６３に記載の方法。
  166. 前記対象は、有効量の前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤を投与され、前記対象は、以前に前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤を投与されている、請求項１６３に記載の方法。
  167. 前記対象は、ＣＮＶＭを患っているか、またはＣＮＶＭを患うリスクがある、請求項１６３～１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 前記対象は、ＣＮＶＭを患っているか、またはＣＮＶＭを患っていると診断されている、請求項１６３～１６７のいずれか一項に記載の方法。
  169. １６３（ｄ）～１６３（ｆ）のいずれか１つに記載の方法は、ＣＮＶＭの予防的治療として投与される、請求項１６３～１６８のいずれか一項に記載の方法。
  170. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α経路結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α経路阻害剤である、請求項１６３～１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、シリビニン、ＰＸ－４７８もしくはＹＣ－１．３、またはそれらの塩である、請求項１６３～１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤は、ガネテスピブ（ＳＴ－９０９０）、フェネチルイソチオシアネートもしくはＢＡＹ－８７－２２４３、またはそれらの塩である、請求項１６３～１７１のいずれか一項に記載の方法。
  173. 投与される前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤はＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１６３～１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＨＩＦ１－α結合ポリペプチド、または低分子ＨＩＦ１－α阻害剤である、請求項１７３に記載の方法。
  175. 投与される前記ＨＩＦ１－α阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドＥＺＮ－２９６８、またはナノボディＡＧ－１、ＡＧ－２、ＡＧ－３、ＡＧ－４、ＡＧ－５、ＶＨＨ２１２もしくはＡＨＰＣである、請求項１７３または１７４に記載の方法。
  176. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、抗体もしくは抗原結合抗体断片（例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ断片、または別の改変分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、及び最小認識単位）、核酸分子（例えば、アプタマー、アンチセンス分子、リボザイム、ＭｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡ）、ペプチボディ、ナノボディ、ＰＦＫＦＢ３結合ポリペプチド、または低分子ＰＦＫＦＢ３阻害剤である、請求項１６３～１７５のいずれか一項に記載の方法。
  177. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＢｒＡｃＮＨＥｔＯＰ（Ｎ－ブロモアセチルエタノールアミンホスフェート）、ＰＦＫ１５（１－（４－ピリジニル）－３－（２－キノリニル）－２－プロペン－１－オン）、もしくはＰＦＫ－１５８（（Ｅ）－１－（４－ピリジニル）－３－［７－（トリフルオロメチル）－２－キノリニル］－２－プロペン－１－オン）、またはそれらの塩である、請求項１６３～１７６のいずれか一項に記載の方法。
  178. 投与される前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、（ａ）ＫＡＮ０４３６１５１もしくはＫＡＮ０４３６０６７、もしくはそれらの塩である、（ｂ）図１Ａ～図１Ｃもしくは図１Ｄに示す、式１～式５３もしくは式５４、ＰＱＰ、Ｎ４Ａ、ＹＮ１、ＰＫ１５、ＰＦＫ－１５８、ＹＺ２９、化合物２６、ＫＡＮ０４３６１５１、ＫＡＮ０４３６０６７、もしくはＢｒＡｃＮＨＥｒＯＰ、もしくはそれらの塩の構造を有する、（ｃ）図１Ｅに示す、式ＡＺ４４～式ＡＺ７０もしくは式ＡＺ７１、もしくはそれらの塩の構造を有する、または（ｄ）ＡＺ６７もしくはその塩である、請求項１６３～１７６のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、前記対象に共投与される、請求項１６３～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１６３～１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、眼投与である、請求項１６３～１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記眼投与は、局所投与、眼内投与、結膜下投与、前房内投与、側辺縁を介した前眼房への注入、基質内投与、角膜内投与、網膜下投与、眼房水注射、テノン嚢下投与、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）への投与、毛様体上腔への投与、及び硝子体内投与からなる群から選択される、請求項１８０または１８１に記載の方法。
  183. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤または前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１８０～１８２のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤の投与は、硝子体内投与である、請求項１８３～１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症前に投与される、請求項１６３～１８４のいずれか一項に記載の方法。
  186. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの１つ以上の症状の発症後に投与される、請求項１６３～１８４のいずれか一項に記載の方法。
  187. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの非増殖期中に投与される、請求項１６３～１８４のいずれか一項に記載の方法。
  188. 前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＣＮＶＭの増殖期中に投与される、請求項１６３～１８４のいずれか一項に記載の方法。
  189. ＣＮＶＭを治療することは、ＣＮＶＭの発症を遅延させることを含む、請求項１６３～１８５のいずれか一項に記載の方法。
  190. ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、前記対象において軽減される、請求項１６３～１８９のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、脈絡膜炎症、脈絡膜血管新生、脈絡膜内皮細胞死、脈絡膜血管透過性、脈絡膜虚血再灌流障害、脈絡膜漏出領域、及びオクルディン破壊、無細胞毛細血管形成、血管透過性、及びオクルディン破壊から選択される、請求項１９０に記載の方法。
  192. 前記ＣＮＶＭの１つ以上の症状は、対照の対象と比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％軽減される、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  193. １つ以上の視力パラメータは、対照の対象の視力パラメータと比較して、または前記ＨＩＦ１－α経路阻害剤及び前記ＰＦＫＦＢ３阻害剤による治療前の前記対象の視力パラメータと比較して、前記対象において増加する、請求項１６３～１９２のいずれか一項に記載の方法。
  194. 前記１つ以上の視力パラメータは、周辺視野、夜間視力、色覚、遠距離視力、近距離視力、及び視力の明瞭さから選択される、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記対象は、滲出型ｗＡＭＤ、ヒストプラズマ症、眼損傷、または近視性黄斑変性症を患う、請求項１９３に記載の方法。
  196. 抗ＶＥＧＦ治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項１６３～１９５のいずれか一項に記載の方法。
  197. 前記抗ＶＥＧＦ治療薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトである、請求項１９６に記載の方法。
  198. 前記対象は、ＣＮＶＭに関する前治療を受けている、請求項１６３～１９７のいずれか一項に記載の方法。
  199. 前記対象は、ＣＮＶＭに関する前記前治療に応答しなかった、請求項１９８に記載の方法。
  200. 前記前治療は、硝子体切除術及びレーザー手術から選択される治療手技、またはステロイド及び抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法から選択される治療薬である、請求項１９８または１９９に記載の方法。
  201. 前記前治療は、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）療法である、請求項１９８または１９９に記載の方法。
  202. 前記抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、またはアフリベルセプトの投与である、請求項２０１に記載の方法。

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