JP2024513974A - 慢性活動性白質病変／放射線学的孤立性症候群を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
放射線学的孤立性症候群患者を含む無症状及び／または初期段階多発性硬化症患者に、上記患者からの磁気共鳴画像における緩徐拡張性病変と常磁性リム病変との特定及び／または共局在に基づいて、疾患修飾性抗体療法剤を投与する方法を本明細書で提供する。【選択図】図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１３日に出願の米国仮出願第６３／１７４３９９号、２０２２年３月１６日に出願の米国仮出願第６３／３２０６５５号、２０２１年４月１３日に出願の仏国仮出願第ＦＲ２１０３７９３号、及び２０２２年４月１２日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０２４４５０号の優先権の利益を主張する。
本出願は、２０２１年４月１３日に出願の米国仮出願第６３／１７４３９９号、２０２２年３月１６日に出願の米国仮出願第６３／３２０６５５号、２０２１年４月１３日に出願の仏国仮出願第ＦＲ２１０３７９３号、及び２０２２年４月１２日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０２４４５０号の優先権の利益を主張する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、典型的には白質の限局性病変を特徴とする中枢神経系の慢性の炎症性脱髄疾患であり、かつ、一般に、再発性（ＲＭＳ）及び再発寛解（ＲＲＭＳ）から徐々に進行する形態に至るまでの臨床的表現型の範囲を呈する。再発性及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）ならびに他の形態へのＭＳの表現型の分類は、多発性硬化症の臨床試験に関して、ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＮＭＳＳ）Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって１９９６年に定義付けられたものである。しかしながら、特に、提示されている区別は、種々の形態の病態生理学の基本的で、十分に確立されており、かつ十分に理解された科学的特性に基づいたものではなかった。それとは反対に、それらが提案された時点で、委員会は、表現型の記述が当分野の専門家による共通見解の主観的見解であり、客観的な生物学的所見によって裏付けたものでなかったことを認めている。
最近になって臨床医によって認識されるようになってきたように、これらの種々の臨床的表現型の差異は、絶対的というよりも、むしろ相対的なものである。例えば、一部のエビデンスが、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）とは異なるＭＳの非炎症性の形態または少なくともより炎症性の低い病理学的形態を表すことを示唆している一方で、豊富な臨床データ、イメージングデータ、及び遺伝子データは、ＰＰＭＳが進行性ＭＳ表現型の範囲の一部であることを示唆しており、自然経過コホートの分析により、ＳＰＭＳ及びＰＰＭＳの両方で類似する速度で悪化が進むことが明らかとなっている。Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆｒｅｄ Ｄ．，ｅｔ ａｌ． Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｔｈｅ ２０１３ Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１４ Ｊｕｌ １５；８３（３）：２７８－８６。したがって、当分野において、臨床的亜型及び起こり得る病態生理に関して、亜型にかなりの重複があるといった認識が高まっている。
このような新しい認識ならびに一般的な臨床的表現型分類の固有の主観性を踏まえて、疾患の根底にある生物学的表現に基づく種々の病態生理学的特性が徐々に注目されている。ＭＳの根底にある病状が炎症及び神経変性の両方に関与するといった一般的な所見がある。Ｌｕｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ ２０１３ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ： Ａ ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２０２０：９４：１－５． ｄｏｉ．１０．１２１２／ＷＮＬ．００００００００００００９６３６。疾患の臨床進化とこれらのメカニズムとの関係は、複雑である。しかし、さらなる特性付けが必要である。前述。
この１つの側面は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に基づく白質病変の有病率及び拡大に関する。ＭＲＩは、生体内のＭＳ病変を検出するために最も感度の高いイメージング技術であり、かつ、従来のＴ２強調ＭＲＩに基づく病変負荷測定が、治療試験における治療効果をモニタするために広く使用されている。しかしながら、特に、従来のＭＲＩの病変負荷とＭＳ患者の臨床的身体障害との間にはわずかな相関関係のみがあり、これは臨床的放射線学的解離と呼ばれる現象である。Ｓｅｅｗａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００９；６６（５）：６０１－６０９．ｄｏｉ：１０．１００１／ａｒｃｈｎｅｕｒｏｌ．２００９．５７。したがって、患者の適切な治療決定を知らせるために、より正確であり、かつ有益な放射線学的方法が、依然として明らかに必要である。
放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）を伴う個人は、ＭＳを示唆する偶発的なＭＲＩ異常が生じる。磁化率に基づくイメージングを使用する最近の研究により、慢性活動性白質病変（ＣＡＷＭＬ）の亜群が、病変のエッジにおける常磁性磁化率関連の信号損失のリム、慢性活動性脱髄を示す食細胞内部の鉄の存在と関連する常磁性リムサイン（ＰＲＳ）を有することが明らかとなっている。Ｓｕｔｈｉｐｈｏｓｕｗａｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏ． Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｉｍ Ｓｉｇｎ ｉｎ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｍａｒｃｈ ９，２０２０ ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ．２０２００１２４。したがって、これらの患者は、通常は、ＭＳの再発性形態及び進行性形態向けに指定されるより積極的な疾患修飾性治療の選択肢から、実際に利益が得られる可能性がある。しかし、残念なことに、利用できる治療法の決定及び承認において、病態生理学よりも主観的な臨床的表現型が歴史的に強調されていることを考えると、特に、ＲＩＳ患者母集団には、治療法の選択肢がほとんどなく、かつ疾患は典型的には、臨床症状がより明らかとなるまで悪化させたまま放置される。
Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）は、抗最晩期抗原（ＶＬＡ）－４ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）－１とのＶＬＡ－４相互作用を遮断し、かつ炎症性病変を軽減することによって、血液脳関門の全体にわたるリンパ球の遊走を阻害する。ナタリズマブは、多発性硬化症の再発性形態及び進行性形態の治療向けに承認されたバイオ治療薬である。米国の臨床診療では、ナタリズマブは、臨床医によって判断される少なくとも１つの再発事象が生じた患者のみに使用されるが、その一方で、欧州では、ナタリズマブ治療法は、少なくとも１つの急性病変（典型的には、ＭＲＩにおけるＴ２またはＴ１ガドリニウム増強病変での病変負荷／サイズの増大として定義される）の特定に加えて、少なくとも１つの再発事象の診断が必要である。現在まで、治療に伴うリスクに加えて、治療決定を促すための臨床的表現型の長年の依存を考慮すると、初期段階の疾患へのその潜在的使用に対する共通見解は存在していない。
Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）は、抗最晩期抗原（ＶＬＡ）－４ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）－１とのＶＬＡ－４相互作用を遮断し、かつ炎症性病変を軽減することによって、血液脳関門の全体にわたるリンパ球の遊走を阻害する。ナタリズマブは、多発性硬化症の再発性形態及び進行性形態の治療向けに承認されたバイオ治療薬である。米国の臨床診療では、ナタリズマブは、臨床医によって判断される少なくとも１つの再発事象が生じた患者のみに使用されるが、その一方で、欧州では、ナタリズマブ治療法は、少なくとも１つの急性病変（典型的には、ＭＲＩにおけるＴ２またはＴ１ガドリニウム増強病変での病変負荷／サイズの増大として定義される）の特定に加えて、少なくとも１つの再発事象の診断が必要である。現在まで、治療に伴うリスクに加えて、治療決定を促すための臨床的表現型の長年の依存を考慮すると、初期段階の疾患へのその潜在的使用に対する共通見解は存在していない。
Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆｒｅｄ Ｄ．，ｅｔ ａｌ． Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｔｈｅ ２０１３ Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１４ Ｊｕｌ １５；８３（３）：２７８－８６
Ｌｕｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ ２０１３ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ： Ａ ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２０２０：９４：１－５．
Ｓｅｅｗａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００９；６６（５）：６０１－６０９．ｄｏｉ：１０．１００１／ａｒｃｈｎｅｕｒｏｌ．２００９．５７
Ｓｕｔｈｉｐｈｏｓｕｗａｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏ． Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｉｍ Ｓｉｇｎ ｉｎ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｍａｒｃｈ ９，２０２０
本開示は、放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）患者を含む患者における慢性病変活性（ＣＬＡ）とも呼ばれる慢性白質病変活性（ＣＷＭＬＡ）を、適切な疾患修飾性療法剤、例えば、抗ＶＬＡ－４抗体を用いて治療する及び／または軽減することを、それを必要とする患者に行う方法を提供する。特に、本発明は、特定の磁気共鳴イメージング技術で可視化されたＣＷＭＬＡの特定の症状が疾患進行と相関することから、これらの放射線学的マーカーが一致する患者を、かかる療法を正当化するために従来より用いられている臨床症状（例えば、再発）が見られない場合であっても、より積極的な疾患修飾性抗体療法剤を用いて効果的に治療することが可能であることを実証する。したがって、初期段階及び／または無症状（例えば、再発の最初の症状の発現前）の患者、例えば、ＲＩＳ患者を、ＣＷＭＬＡの新しい放射線学的特性の存在に基づいて治療する新しい方法について、本明細書に記載及び例示する。
一態様では、本開示は、放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）を治療することを、それを必要とする患者に行うための方法を提供するが、該方法は、治療有効量の疾患修飾性抗体療法剤を上記患者に投与することを含み、ここで、上記患者は、少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像（ＭＲＩ）における少なくとも１つの位相リム病変（ＰＲＬ）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、患者は、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される少なくとも１つのＳＥＬで定義されるＣＷＭＬＡを有している。
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つのＰＲＬと共局在する少なくとも１つのＳＥＬ（逆も同様）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される。
いくつかの実施形態では、ＳＥＬは、単一のＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用して、急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変とを判別する及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する機械学習ベースの分類器を使用して検出される。次に、有利には、ＲＩＳを患っている疑いのある患者、または以前にＲＩＳを患っていると判断され、かつＭＳを発症するリスクが高い患者について、単一時点での脳のＭＲＩスキャンを、薬剤造影を用いずに参照することができる。次に、スキャンは、分類器アルゴリズムに入力されてよく、それにより、脳スキャンに存在する急性病変と慢性病変とを、及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを識別及び弁別することができる。その識別及び弁別に基づいて、特定の患者及び疾患状態に適した、適切な疾患修飾性抗体療法剤が投与され得る。
いくつかの実施形態では、急性または慢性のいずれかの病変及び／またはＳＥＬの分類に関する予測値を有する１つ以上の特徴が利用される。いくつかの実施形態では、上記特徴は、Ｔ２強調スキャン画像で現れるような病変のコア領域の一次強度を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変周辺で暗いグレイとして現れる信号の量を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺及び／またはコアに存在する明るいグレイの信号の量を定量化する特徴；画像に存在する不均質性に関する特徴；繰り返しパターンの存在に関するような画像の構造に関する特徴；ならびに画像のテクスチャに関する特徴、を含むか、またはそれらで構成される群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブ、ＢＩＩＢ１０７及びオクレリズマブから選択される。いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、抗ＶＬＡ－４抗体、例えば、ナタリズマブまたはＢＩＩＢ１０７である。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体は、二相投与レジメンで投与されるナタリズマブであり、ここで、該二相レジメンは、約１０～約１４ヶ月にわたる月に１回のナタリズマブの投与を含む誘導期、それに続く、５、６、７、または８週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む慢性期を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、または約１４ヶ月を超える期間にわたる月に１回のナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの少なくとも１つの期間は、皮下（ＳＣ）投与を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの誘導期及び慢性期の両方は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの誘導期は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの慢性期は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、驚くべきことに、ナタリズマブのＳＣ投与及び量は、ＩＶ投与と一致する場合がある。いくつかの実施形態では、誘導期及び慢性期の間に投与される治療有効量は、同じであり、かつ治療有効量は、２５０～４５０ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、３００～５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２５０～約４５０ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、約３００～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体は、慢性投与レジメンで投与されるナタリズマブであり、ここで、該慢性投与レジメンは、４週ごとの一定の間隔でのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、非体重ベースの固定量のナタリズマブである。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの治療有効量は、約２５０～４５０ｍｇ、または約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの治療有効量は、非体重ベースの３００ｍｇの固定用量である。さらなる実施形態では、慢性投与レジメンは、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、または約１２ヶ月を超える期間にわたって４週ごとである。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＩＶ投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＰＲＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＳＥＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に開始される。
別の態様において、本発明は、無症状及び／または初期段階のＭＳ患者（例えば、再発が診断されていないか、または共通見解の診断基準を満たす、例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１８；１７：１６２－１７３）における慢性活動性白質病変を軽減及び／または治療する方法を提供するが、該方法は、治療有効量の疾患修飾性抗体療法剤を上記患者に投与することを含み、ここで、上記患者は、少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像（ＭＲＩ）における少なくとも１つの位相リム病変（ＰＲＬ）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、患者は、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される少なくとも１つのＳＥＬで定義されるＣＷＭＬＡを有している。
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つのＰＲＬと共局在する少なくとも１つのＳＥＬ（逆も同様）で定義されるＣＷＭＬＡを有している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される。
いくつかの実施形態では、ＳＥＬは、単一のＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用して急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変とを判別する及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する機械学習ベースの分類器を使用して検出される。次に、有利には、ＭＳなどの脳の病気を患っている疑いのある無症状及び／または初期段階患者、あるいは、ＭＳを発症するリスクのある無症状及び／または初期段階患者について、単一時点での脳のＭＲＩスキャンを、薬剤造影を用いずに参照することができる。次に、スキャンは、分類器アルゴリズムに入力されてよく、それにより、脳スキャンに存在する急性病変と慢性病変とを、及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを識別及び弁別することができる。その識別及び弁別に基づいて、特定の患者及び疾患状態に適した、適切な疾患修飾性抗体療法剤が投与され得る。
いくつかの実施形態では、急性または慢性のいずれかの病変及び／またはＳＥＬの分類に関する予測値を有する１つ以上の特徴が利用される。いくつかの実施形態では、上記特徴は、Ｔ２強調スキャン画像で現れるような病変のコア領域の一次強度を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変周辺で暗いグレイとして現れる信号の量を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺及び／またはコアに存在する明るいグレイの信号の量を定量化する特徴；画像に存在する不均質性に関する特徴；繰り返しパターンの存在に関するような画像の構造に関する特徴；ならびに画像のテクスチャに関する特徴、を含むか、またはそれらで構成される群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブ、ＢＩＩＢ１０７及びオクレリズマブから選択される。いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、抗ＶＬＡ－４抗体、例えば、ナタリズマブまたはＢＩＩＢ１０７である。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体は、二相投与レジメンで投与されるナタリズマブであり、ここで、該二相レジメンは、約１０～約１４ヶ月にわたる月に１回のナタリズマブの投与を含む誘導期、それに続く、５、６、７、または８週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む慢性期を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、または約１４ヶ月を超える期間にわたる月に１回のナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、二相プロトコルの少なくとも１つの期間は、皮下（ＳＣ）投与を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの誘導期及び慢性期の両方は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの誘導期は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンの慢性期は、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、驚くべきことに、ナタリズマブのＳＣ投与及び量は、ＩＶ投与と一致する場合がある。いくつかの実施形態では、誘導期及び慢性期の間に投与される治療有効量は、同じであり、かつ治療有効量は、２５０～４５０ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、３００～５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２５０～約４５０ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、約３００～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体は、慢性投与レジメンで投与されるナタリズマブであり、ここで、該慢性投与レジメンは、４週ごとの一定の間隔でのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、非体重ベースの固定量のナタリズマブである。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの治療有効量は、約２５０～４５０ｍｇ、または約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの治療有効量は、非体重ベースの３００ｍｇの固定用量である。さらなる実施形態では、慢性投与レジメンは、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、または約１２ヶ月を超える期間にわたって４週ごとである。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＩＶ投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＰＲＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＳＥＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に開始される。
別の態様において、無症状及び／または初期段階のＭＳ患者（例えば、再発事象が診断されていない）における慢性白質病変活性を軽減及び／または治療する方法を提供するが、該方法は、ａ）慢性活動性白質病変を有することが知られているか、その疑いのある患者からの少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像における少なくとも１つの位相リム病変（ＰＲＬ）を特定することと、ｂ）上記患者からの少なくとも１つのＴ１強調／Ｔ２強調ＭＲＩにおける１つの緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）を特定することと、ｃ）上記患者において少なくとも１つのＰＲＬが少なくとも１つのＳＥＬと共局在しているかどうか（逆も同様）を決定することと、ならびにｄ）共局在している場合に、疾患修飾性抗体療法剤による治療を開始することと、を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される。いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブ、ＢＩＩＢ１０７及びオクレリズマブから選択される。いくつかの実施形態では、疾患修飾性抗体療法剤は、抗ＶＬＡ－４抗体、例えば、ナタリズマブまたはＢＩＩＢ１０７である。
いくつかの実施形態では、ＳＥＬは、単一のＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用して急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変とを判別する及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する機械学習ベースの分類器を使用して検出される。次に、有利には、ＭＳなどの脳の病気を患っている疑いのある無症状及び／または初期段階患者、あるいは、ＭＳを発症するリスクのある無症状及び／または初期段階患者について、単一時点での脳のＭＲＩスキャンを、薬剤造影を用いずに参照することができる。次に、スキャンは、分類器アルゴリズムに入力されてよく、それにより、脳スキャンに存在する急性病変と慢性病変とを、及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを識別及び弁別することができる。その識別及び弁別に基づいて、特定の患者及び疾患状態に適した、適切な疾患修飾性抗体療法剤が投与され得る。
いくつかの実施形態では、急性または慢性のいずれかの病変及び／またはＳＥＬの分類に関する予測値を有する１つ以上の特徴が利用される。いくつかの実施形態では、上記特徴は、Ｔ２強調スキャン画像で現れるような病変のコア領域の一次強度を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変周辺で暗いグレイとして現れる信号の量を定量化する特徴；Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺及び／またはコアに存在する明るいグレイの信号の量を定量化する特徴；画像に存在する不均質性に関する特徴；繰り返しパターンの存在に関するような画像の構造に関する特徴；ならびに画像のテクスチャに関する特徴、を含むか、またはそれらで構成される群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、二相投与レジメンで治療有効量のナタリズマブを上記患者に投与することをさらに含み、ここで、該二相投与レジメンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、または少なくとも１２ヶ月にわたる、２週ごとに１回、約２週ごとに１回、４週ごとに１回、約４週ごとに１回、３０日ごとに１回、約３０日ごとに１回、月に１回、または約月に１回の抗ＶＬＡ－４抗体の投与を含む誘導期、それに続く、５～１０週ごとに１回、あるいは、５、６、７、または８週ごとに１回の抗ＶＬＡ－４抗体の投与を含む慢性期を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月であるか、または１１ヶ月であるか、１２ヶ月であるか、または１３ヶ月である。いくつかの実施形態では、誘導期は、１２ヶ月であり、かつ慢性期は、５週ごと、約５週ごと、６週ごと、約６週ごと、７週ごと、または約７週ごとのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、１２ヶ月であり、かつ慢性期は、６週ごとのナタリズマブの投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に開始される。
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ＢＩＯＧＥＮ（登録商標）、ＭＡ）の商標名で販売されているナタリズマブは、多発性硬化症及びクローン病の治療向けに、米国のＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって承認されたインテグリン受容体拮抗薬である。ＦＤＡが承認した標準的投与レジメンは、３００ミリグラム（ｍｇ）を４週ごとにおよそ１時間かけて静脈内に注入するものである。ナタリズマブ療法を受けた患者の母集団の中で、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を発症した患者の小さな亜集団がある（Ｐｌａｖｉｎａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；７６：８０２－１２）。このリスクを特定し、かつ最小限に抑えるために、広範囲の患者のモニタリング及び代替的な投与法の開発など、相当な労力が払われてきた。それにもかかわらず、これらのリスクならびにコスト、及び他の考慮事項の点から、特に、ＭＳの臨床症状のいずれかを示していない無症状患者を含む初期段階疾患で、ナタリズマブまたはその他のより積極的な疾患修飾性抗体療法を使用することは、当分野で、一般に積極的に進められていない。
磁気共鳴イメージングが利用できるようになったことにより、表面的症状がない場合であっても、異常な脳の所見の検出率が増加した。ＭＲＩ所見がＭＳ患者で見られる所見と類似しているが、ＭＳに付随する典型的な物理的または神経症状、例えば、再発が患者において無症状である場合、これは、放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）であることが知られている。ＲＩＳとＭＳとには強い関連があるが、ＲＩＳの診断は、必ずしもＭＳ診断に進むとは限らない。実際、２年間にわたって追跡した際に、ＲＩＳ患者の約３分の１のみが神経系事象を発症し、ＭＳであると診断されるが、同時に、ＭＲＩにより３分の１に症状を伴わない新しい所見が見られ、残りの３分の１には変化が見られなかった。したがって、ＭＳに進行する可能性が高いＲＩＳ患者を特定し、それにより、疾患プロセスのより早い段階でより効果的な治療決定ができるように改善された方法が必要である。
くすぶり型プラークとしても知られている慢性活動性病変は、多発性硬化症における慢性炎症の神経病理的特徴である（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｌｏｗｌｙ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ／ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ＭＳ ｌｅｇｉｏｎｓ． ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３１７４／ａｊｎｒ．Ａ６７４２）。慢性活動性病変は、一般に、鉄または亜鉛を含有している場合がある活性化ミクログリア及び／またはマクロファージのリムによって取り囲まれている。これらの常磁性リム病変（ＰＲＬ）は、慢性活動性病変における鉄／亜鉛蓄積の有望な病理学的バイオマーカーと考えられ、磁化率強調イメージングを使用して特定される。これらは、形態が変化しており、コアにはまばらなＴ細胞及びＢ細胞が見られ、脱髄及び軸索が減少する速度が遅い。ＰＲＬの検出には、現在のところ、磁化率強調イメージングが必要であることは、当該技術分野において公知である。Ｈａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ：ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２０２１；２９９：３－２６。
従来のＴ１強調／Ｔ２強調脳ＭＲＩによる緩徐拡張性／進展性病変（ＳＥＬ）の検出は、くすぶり型または慢性活動性プラークの代替的な読み取りを提供する（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｌｏｗｌｙ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ／ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｓ ａ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｊ ２０１９；２５：１９１５－１９２５）。緩徐拡張性病変については、これまでに文献にて説明されている（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｌｅｓｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９）。従来の脳ＭＲＩによるＳＥＬは、参照スキャンと経過観察スキャンとの間の非線形変形のヤコビ行列式によって評価した際に、一貫して、かつ同心的に局所拡大しているＴ２病変の近接領域である。一般的に、ＳＥＬは、既存の病変の非ＳＥＬ領域と比較して、Ｔ１ガドリニウム（Ｇｄ）増強がなく、ベースライン時に平均Ｔ１信号強度がより低く、かつ経時的なＴ１強度の段階的な低下を示す（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｍａｙ ｒｅｄｕｃｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｔ１ ｈｙｐｏｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｓｌｏｗｌｙ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＡＡＮ；Ｐｏｓｔｅｒ ３７６，Ａｐｒｉｌ ２４，２０１８；Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）。
本明細書に記載及び例示されているように、これらの２つの放射線学的マーカーの組み合わせにより、初期段階のＭＳ患者、例えば、ＲＩＳを患っていることが分かっているまたはその疑いのある患者における疾患進行の情報が得られ、それによって、抗ＶＬＡ－４抗体療法を含む、より積極的な疾患修飾性抗体療法からの利益を受ける可能性のある患者を、疾患プロセスの早期に特定し、かつ結果的に早期の治療開始が可能になる。
さらに、これらの同じ初期段階の患者は、２０２１年４月１３日に出願の仮出願番号ＦＲ２１０３７９３及び同時係属の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０２４４５０（これらの開示は、本明細書で参照として明示的に援用される）に記載されているような、単一のＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用した、急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変との正確かつ再現性のある判別が可能な機械学習ベースの分類器の使用から利益を受けることができる可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、単一の非強調ＭＲＩスキャンでの１つ以上の慢性活動性白質病変、及び／または１つ以上のＳＥＬの特定により、初期段階のＭＳ患者、例えば、ＲＩＳを患っていることが分かっているまたはその疑いのある患者における疾患進行の情報が得られ、それによって、抗ＶＬＡ－４抗体療法を含む、より積極的な疾患修飾性抗体療法からの利益を受ける可能性のある患者を、疾患プロセスの早期に特定し、かつ結果的に早期の治療開始が可能になる。
定義
本明細書で提示される対象は、典型的には、特定の病態に対して治療を受けているかまたは受ける予定の男性または女性のヒト対象（患者）である。この状態は、自己免疫状態であっても、または炎症状態であってもよい。多くの場合、自己免疫状態は炎症状態と見なされ、逆もまた同様であり、したがって、いくつかの実施形態では、対象は自己免疫状態及び／または炎症状態を有する。自己免疫状態とは、対象の免疫系が対象自身の細胞／組織を攻撃する状態である。本発明によって企図される自己免疫状態の非限定的例は、放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）、及び無症状及び／または初期段階多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発が診断されていない）を含む。
本明細書で提示される対象は、典型的には、特定の病態に対して治療を受けているかまたは受ける予定の男性または女性のヒト対象（患者）である。この状態は、自己免疫状態であっても、または炎症状態であってもよい。多くの場合、自己免疫状態は炎症状態と見なされ、逆もまた同様であり、したがって、いくつかの実施形態では、対象は自己免疫状態及び／または炎症状態を有する。自己免疫状態とは、対象の免疫系が対象自身の細胞／組織を攻撃する状態である。本発明によって企図される自己免疫状態の非限定的例は、放射線学的孤立性症候群（ＲＩＳ）、及び無症状及び／または初期段階多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発が診断されていない）を含む。
ＭＳに関連する再発は、発熱または感染を伴わない状態で発症し、かつ、環境的及び全身性誘因に関連したものではなく、血液脳関門（ＢＢＢ）の完全性の侵害を特徴とするＣＮＳにおける急性炎症を意味する。放射線学的分野において、再発の基準は、脳、脊髄、またはその両方における、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による病変のＴ２イメージングまたはＴ１ガドリニウム増強での病変負荷／サイズの増加として定義される。臨床分野では、患者は、「軽度」の症状、例えば、数秒あるいは数分の間持続する瞬間的な及び／または発作的なしびれてピリピリする感覚を呈し；代替的または付加的に、より重度の病勢悪化は、例えば、運動失調、視覚障害、複視、疲労、認知障害、腸／膀胱機能不全の発症、または患者の可動性、機敏さ、歩行姓、安全性もしくは全体の機能能力を妨げる手足の運動麻痺を含む場合がある。後者の症状は、より高い確率で再発の発見につながる。
本明細書で使用される場合、「約」とは、所与の値の０．１％～５％の範囲（例えば、所与の値の５％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％上下範囲）を意味する。量及びその他の指定値が本明細書で提供される場合、許容可能な偏差は、薬学的に許容される基準の範囲内である。
本明細書及び特許請求の範囲において、本明細書で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
また、反対のことが明確に示されていない限り、２つ以上のステップまたは動作を含む本明細書で請求されるいずれの方法においても、その方法のステップまたは動作の順番は、その方法のステップまたは動作が詳述されている順番に必ずしも限られるというわけではないことも理解されるべきである。
特許請求の範囲及び上記の明細書では、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む、備える、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運ぶ、保持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「保持する、有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、制限のないものとして、すなわち、限定することなく含むことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続マニュアル第２１１１．０３項に規定されているように、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみが、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。
数値に先行する「約」及び「実質的に」という用語は、列挙された数値の±１０％を意味する。
値の範囲が提供される場合、範囲の上限と下限の間の各値は、本明細書で具体的に企図され、説明されている。同じ意味で用いられる「薬学的有効量」または「治療有効量」は、疾患の症状及び／または疾患の合併症を治療するのに、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量である。
ＣＷＭＬＡの治療法のために本明細書で企図される「疾患修飾性抗体療法剤」は、抗ＶＬＡ－４抗体、例えば、ナタリズマブ及びＢＩＩＢ１０７、ならびにオクレリズマブなどの抗ＣＤ２０抗体を含む。「抗ＶＬＡ－４抗体」は、抗最晩期抗原（ＶＬＡ）－４モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗ＶＬＡ－４モノクローナル抗体である。抗ＶＬＡ－４抗体については、当該技術分野においてこれまでに説明されてきた。これらとしては、α－４インテグリンを標的とし、かつ現在、臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０４５９３１２１）中のナタリズマブ及びＢＩＩＢ１０７、モノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。その開示が、本明細書で参照として明示的に援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２６４１及びＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３４９６２も参照されたい。
放射線学的測定
前述の背景技術を考慮して、いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＳＥＬ及び少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像の特定のために、少なくとも１つのＰＲＬの特定のために、及びＰＲＬと共局在するＳＥＬの存在とその逆との２つの、共局在の程度の決定のために、患者からの少なくとも１つのＴ１及びＴ２強調画像の組み合わせの同時または順次取得について教示する。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に開始される。本発明の特定の実施形態に関するより詳細な説明を、本明細書中で後述する。
前述の背景技術を考慮して、いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＳＥＬ及び少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像の特定のために、少なくとも１つのＰＲＬの特定のために、及びＰＲＬと共局在するＳＥＬの存在とその逆との２つの、共局在の程度の決定のために、患者からの少なくとも１つのＴ１及びＴ２強調画像の組み合わせの同時または順次取得について教示する。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に開始される。本発明の特定の実施形態に関するより詳細な説明を、本明細書中で後述する。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＰＲＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４療法剤による治療は、患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＳＥＬであると特定された場合に開始される。いくつかの実施形態では、ＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される。
種々の実施形態では、本発明は、磁気共鳴イメージングを利用して一連／１組の脳画像を作成する方法について教示する。いくつかの実施形態では、方法は、ＭＲＩ装置を利用して、標準化３－Ｔｅｓｌａ、３Ｄ等方性マルチエコー、勾配エコーＭＲＩを適用して、上記の患者における任意のＰＲＬを特定して、Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを適用して、任意のＳＥＬを特定することを含む。ＳＥＬとＰＲＬとの「共局在」は、観察者（放射線科医）の視覚経験による対応するセグメント化された体積の発見的閾値のセットに基づくか、あるいは、ＰＲＬと共局在するＳＥＬ（逆も同様）の体積の正確なパーセントを決定する自動処理パイプラインに依存する場合がある。
本明細書に記載されている実施例及び実験に記載されているイメージングシステムのタイプの全て、ならびに類似のシステムを含む、イメージングシステムのいくつかの異なるタイプを使用して、本明細書に記載される本発明の方法を実施できることを当業者であれば、容易に理解されるであろう。
機械学習分類法
いくつかの実施形態では、本発明は、仮出願番号ＦＲ２１０３７９３及び同時係属の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０２４４５０（これらの開示は、あらゆる目的で、本明細書で参照として明示的に援用される）に記載されているような、単一ＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用してＭＳ病変を分類する機械学習ベースの分類器を利用する。これらの分類器の使用により、単一時点の急性ＭＳ病変検出の感度を効果的に高めることができる可能性があり、かつ、ガドリニウム増強を伴うＴ１強調スキャンで特定される高強度の、及び／または以前の参照スキャンと比較したＴ２強調スキャンでの新しい高強度病変の、従来の検出の感度を、複製するか、それに近似するか、またはそれを超えることができる可能性があり、新しい局所情報にこれらが反映される可能性がある。
いくつかの実施形態では、本発明は、仮出願番号ＦＲ２１０３７９３及び同時係属の国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０２４４５０（これらの開示は、あらゆる目的で、本明細書で参照として明示的に援用される）に記載されているような、単一ＭＲＩスキャンからの非強調Ｔ１／Ｔ２情報を使用してＭＳ病変を分類する機械学習ベースの分類器を利用する。これらの分類器の使用により、単一時点の急性ＭＳ病変検出の感度を効果的に高めることができる可能性があり、かつ、ガドリニウム増強を伴うＴ１強調スキャンで特定される高強度の、及び／または以前の参照スキャンと比較したＴ２強調スキャンでの新しい高強度病変の、従来の検出の感度を、複製するか、それに近似するか、またはそれを超えることができる可能性があり、新しい局所情報にこれらが反映される可能性がある。
いくつかの実施形態では、単一の時点でのイメージングに基づいて脳病変を分類する適切な方法は、単一の時点からの患者画像データを入手することと、該患者画像データを入力として脳病変分類モデルに提供することと、該患者画像データで特定された１つ以上の病変ごとの分類を生成することと、該１つ以上の病変ごとの分類を、１つ以上の表示デバイスによる表示のために提供することと、を含む場合があり、ここで、該脳病変分類モデルは、複数の対象に関する対象画像データを使用して訓練され、該対象画像データは、２つ以上の時点で取り込まれたものである。いくつかの実施形態では、単一の時点からの患者画像データは、２つ以上の画像スキャンシーケンスからのデータを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の画像スキャンシーケンスからのデータは、非強調ＭＲＩデータを含み、ここで、２つ以上の画像スキャンシーケンスは、常磁性造影剤の投与を含まない。いくつかの実施形態では、患者画像データで特定された１つ以上の病変ごとの分類は、急性もしくは慢性、またはＳＥＬもしくは非ＳＥＬのうちのいずれかであるように選択される。
いくつかの実施形態では、急性もしくは慢性のいずれか及び／またはＳＥＬである病変の分類に関する予測値を有する特定の放射線学的特徴が利用され、例えば、以下の例示的な実施形態を含む。
・ Ｔ２強調スキャン画像で現れるような病変のコア領域の一次強度を定量化する特徴。このような特徴は、慢性病変よりも強度が高く、かつより均一に高強度である傾向のある急性病変に相当するものであり、一方、慢性病変は、高強度ボクセルが少ない場合がある。
・ Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺で暗いグレイとして現れる信号の量を定量化する特徴。
・ Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺及び／またはコアに存在する明るいグレイの信号の量を定量化する特徴。
・ 画像に存在する不均質性に関する特徴。例えば、特徴により、画像の複雑度（この画像は、不均一性であり、かつグレイレベルの急速な変化を含む場合がある）、平均グレイレベルに関するグレイレベルのばらつき、または画像の同質のパターンの存在を定量化することができる。
・ 繰り返しパターンの存在に関するような、画像の構造に関する特徴。例えば、繰り返しパターンがより多い画像は、観察可能な強度パターンがより少ないものよりも、より「構造化されている」と見なすことができる。
・ 画像の粗さまたは細かさなどの、画像のテクスチャに関する特徴。
・ Ｔ２強調スキャン画像で現れるような病変のコア領域の一次強度を定量化する特徴。このような特徴は、慢性病変よりも強度が高く、かつより均一に高強度である傾向のある急性病変に相当するものであり、一方、慢性病変は、高強度ボクセルが少ない場合がある。
・ Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺で暗いグレイとして現れる信号の量を定量化する特徴。
・ Ｔ１強調スキャン画像で現れるような病変の周辺及び／またはコアに存在する明るいグレイの信号の量を定量化する特徴。
・ 画像に存在する不均質性に関する特徴。例えば、特徴により、画像の複雑度（この画像は、不均一性であり、かつグレイレベルの急速な変化を含む場合がある）、平均グレイレベルに関するグレイレベルのばらつき、または画像の同質のパターンの存在を定量化することができる。
・ 繰り返しパターンの存在に関するような、画像の構造に関する特徴。例えば、繰り返しパターンがより多い画像は、観察可能な強度パターンがより少ないものよりも、より「構造化されている」と見なすことができる。
・ 画像の粗さまたは細かさなどの、画像のテクスチャに関する特徴。
一部の実施形態では、ＳＥＬと非ＳＥＬとを判別するための放射線学的特徴は、図１７に列挙されている放射線学的特徴を含むか、またはそれらで構成される群から選択される。
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ（非造影Ｔ１強調ＭＲＩ画像から抽出された）、グレイレベルランレングス行列（連続するグレイレベルを定量化する）、ランレングス不均一性（画像全体にわたるランレングスの類似性の程度。その値が低いほど、画像内のランレングス間での均質性がより高いことを示す）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴（一般的に使用されるマスク及び基準値によって定義される画像領域内のボクセル強度の分布を説明する）、パッチ内で９０パーセンタイルのボクセル
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ（Ｔ２強調ＭＲＩ画像から抽出された）、一次特徴、均質性（各強度値の二乗の合計の程度；画像アレイの均質性の程度；より高い均一性は、より高い均質性または個別の強度値のより小さな範囲を意味する）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、平均値（パッチ内の平均グレイレベル強度）
・ 周辺領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、ロバストな平均絶対偏差（グレイレベルが１０～９０パーセンタイルであるか、または１０パーセンタイル及び９０パーセンタイルに等しい、画像アレイのサブセットで計算された平均値からの全ての強度値の平均間隔）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、パッチ内のグレイレベル強度の中央値
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベル共発生行列、エントロピーの合計（近傍強度値差の合計）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、平均二乗（全ての二乗強度値の平均値の平方根；画像値の大きさの別の程度）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、パッチ内の最大グレイレベル強度
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルサイズゾーン行列、ゾーンエントロピー（ゾーンサイズ及びグレイレベルの分布における不確実性／偶発性の程度；値が高いほど、テクスチャパターンの異質性がより高いことを示す）
・ 周辺領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルランレングス行列、ランレングス不均一性（画像全体にわたるランレングスの類似性の程度；その値が低いほど、画像内のランレングス間での均質性がより高いことを示す）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルランレングス行列、ランエントロピー（ランレングス及びグレイレベルの分布における不確実性／偶発性の程度；値が高いほど、テクスチャパターンの異質性がより高いことを示す）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、非対称度（平均値周辺の値の分布の非対称性の程度；正または負であり得る）
・ コア領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、平均値（パッチ内の平均グレイレベル強度）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、パッチ内の９０パーセンタイルのボクセル
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ（非造影Ｔ１強調ＭＲＩ画像から抽出された）、グレイレベルランレングス行列（連続するグレイレベルを定量化する）、ランレングス不均一性（画像全体にわたるランレングスの類似性の程度。その値が低いほど、画像内のランレングス間での均質性がより高いことを示す）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴（一般的に使用されるマスク及び基準値によって定義される画像領域内のボクセル強度の分布を説明する）、パッチ内で９０パーセンタイルのボクセル
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ（Ｔ２強調ＭＲＩ画像から抽出された）、一次特徴、均質性（各強度値の二乗の合計の程度；画像アレイの均質性の程度；より高い均一性は、より高い均質性または個別の強度値のより小さな範囲を意味する）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、平均値（パッチ内の平均グレイレベル強度）
・ 周辺領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、ロバストな平均絶対偏差（グレイレベルが１０～９０パーセンタイルであるか、または１０パーセンタイル及び９０パーセンタイルに等しい、画像アレイのサブセットで計算された平均値からの全ての強度値の平均間隔）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、一次特徴、パッチ内のグレイレベル強度の中央値
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベル共発生行列、エントロピーの合計（近傍強度値差の合計）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、平均二乗（全ての二乗強度値の平均値の平方根；画像値の大きさの別の程度）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、パッチ内の最大グレイレベル強度
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルサイズゾーン行列、ゾーンエントロピー（ゾーンサイズ及びグレイレベルの分布における不確実性／偶発性の程度；値が高いほど、テクスチャパターンの異質性がより高いことを示す）
・ 周辺領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルランレングス行列、ランレングス不均一性（画像全体にわたるランレングスの類似性の程度；その値が低いほど、画像内のランレングス間での均質性がより高いことを示す）
・ コア領域内で計算された造影前Ｔ１強調ＭＲＩ、グレイレベルランレングス行列、ランエントロピー（ランレングス及びグレイレベルの分布における不確実性／偶発性の程度；値が高いほど、テクスチャパターンの異質性がより高いことを示す）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、非対称度（平均値周辺の値の分布の非対称性の程度；正または負であり得る）
・ コア領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、平均値（パッチ内の平均グレイレベル強度）
・ 周辺領域内で計算されたＴ２強調ＭＲＩ、一次値、パッチ内の９０パーセンタイルのボクセル
より一般的には、機械学習分類器は、１つ以上の機械学習システム、方法、及び／またはモデルを利用する場合がある。機械学習モデルは、入力を受信し、重み、バイアス、分類、または分析のうち１つ以上を入力に適用して、出力を生成するように構成されたモデルと見なされる場合がある。出力は、例えば、入力の分類、入力に基づいた分析、設計、プロセス、予測、または入力に関連する推奨、あるいは、任意の他の適切なタイプの出力を含む場合がある。機械学習モデルは、一般的に、訓練データ、例えば、経験的データ及び／または入力データのサンプル、例えば、本明細書の他の箇所に記載される訓練データのタイプを使用して訓練され、これらのデータは、モデルの１つ以上の態様、例えば、重み、バイアス、基準を確立、調整、または修正して、分類またはクラスタなどを形成するために、モデルに供給される。機械学習モデルの態様は、入力に対して、線形に、並行して、ネットワーク（例えば、ニューラルネットワーク）を介して、または任意の適切な構成を介して動作し得る。
訓練セット（例えば、２つ以上の時点で取り込まれた対象画像データ）は、機械学習分類器を訓練するために、入力として使用される場合があり、かかる方法の最適な組み合わせを作ることを目的として、機械学習方法の選択または組み合わせを促進し得る。そのような選択の１つの目標は、病変タイプ間の低減されたイメージングバイオマーカー空間（例えば、急性病変と慢性病変との、またはＳＥＬと非ＳＥＬとの）または進行の量もしくは程度を分別するために、特徴の最適なサブセットを作成することである。一実施形態では、線形及び非線形特徴対クラス相関テストを使用して、分類間の最大分散に相当する特徴を特定することができる。
この評価及び分類は、図１７に示すような初期特徴順位、及び、例えば、個々の相関値が最も大きいいくつかの特徴を特定できる初期特徴選択を利用することができる。一実施形態では、特徴部分空間として選択された５０個のそのような特徴が存在し得る。これらの特徴から、組み込まれる選択方法は、ツリーベース分類器及び最小絶対収縮及び選択演算子（ＬＡＳＳＯ）を含むスパース線形モデルを活用することができる。
このようにして、上述したような特徴部分空間から開始して、最も有用でない特徴を各ステップで削除するようにして、ある特徴を削除することによって、特徴部分空間内のいくつかの特徴が減少し得る研究を実施することが可能である。このようにして、アンサンブル分類器は、各ステップで最適化することができる。このプロセスを、最適化と特徴削除との再帰的な繰り返しで進行させて、放射線学的特徴の各減少された組み合わせを、病変分類目的（例えば、活動性と慢性との、またはＳＥＬと非ＳＥＬとの）に関連付けられた順位にすることができる。
このアンサンブル分類メカニズムの結果は、２つのクラス（活動性及び慢性）間の分離可能性を最適化するように機能する、線形分類方法（例えば、ロジスティック回帰、サポートベクターマシン）及び／または非線形分類方法（例えば、パーセプトロン、深層畳み込みニューラルネットワークもしくは他のタイプのニューラルネットワーク）を含み得る分類方法の選択されたサブセットである場合がある。
一実施形態では、機械学習モデルのプールに、大規模なランダム化グリッドサーチを介してハイパーパラメータチューニングが行われ、それに続いて、目的の分類タスクに対してｋ倍のクロス検証が行われる場合がある。次に、このチューニングにより、性能ベンチマークが得られ、それにより、最も性能の高いモデル、例えば、ｎ個の最高性能モデルを選択することができる。次に、これらのモデルは、スタッキング、または勝者総取り、または確率的重要度サンプリングアンサンブル戦略の下で組み合わせることができる。
機械学習モデルの実装には、様々なタイプのニューラルネットワークを含む１つ以上の機械学習技術の展開、及び線形回帰、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、または勾配ブースト機械（ＧＢＭ）などの統計的技術が含まれる場合がある。実施形態に応じて、機械学習モデルの訓練は、教師あり、または教師なし、あるいはその両方であってよい。教師あり学習は、訓練データ及び訓練データに対応するラベルを提供することを含む場合がある。教師なし訓練は、クラスタリング、分類などを含む場合がある。クラスタリングの異なるタイプ、またはクラスタリングの組み合わせも、使用されてよく、これらは、教師ありまたは教師なしであってよい。
一実施形態では、機械学習ベースの分類器は、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、深層または完全畳み込みニューラルネットワーク（ＤＣＮＮ、ＦＣＮＮ）、深層学習ニューラルネットワーク（ＤＮＮ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、及び当業者に一般によく知られている他のニューラルネットワークを含む複数のタイプのニューラルネットワークのうち１つ以上を含む場合がある。
機械学習モデルの一部である場合がある機械学習システムは、１つ以上のプロセッサ、不揮発性非一時的記憶用の１つ以上の記憶デバイス、及び一時的記憶用の揮発性メモリであるが、非一時的記憶用の不揮発性メモリも含む場合がある１つ以上のメモリデバイスを含んでいてもよい。１つ以上の機械学習システムによって実装される複数の機械学習法は、アンサンブル分類プロセスの一部として利用することができる。一実施形態では、機械学習システム内のプロセッサは、ニューラルネットワーク構造または他の学習フレームワークに役立つ場合がある、グラフィック処理装置（ＧＰＵ）、または中央演算処理装置（ＣＰＵ）である場合がある。
一部の文献は、機械学習、深層学習、人工知能、及び多事例学習を様々な方法で区別している。本説明の目的で、これらのアプローチのいずれかまたは全てが、本明細書に記載の１つ以上の発明の目的を達成するために必要な構造及び機能を提供する場合がある。
投与レジメン
本開示はまた、ナタリズマブを用いて病理学的炎症を軽減するための二相投与レジメンを提供するが、ここで、投与レジメンは、標準間隔投与（ＳＩＤ）を使用する誘導期、それに続く、延長間隔投与（ＥＩＤ）を使用する慢性期を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療期で、皮下投与を使用する。いくつかの実施形態では、両方の治療期で、皮下投与を使用する。いくつかの実施形態では、ＳＩＤ期の間に投与されるのと同じ用量が、ＥＩＤ期の間に投与される場合があり、かつ、いくつかの実施形態では、ＩＶ投与されるのと同じ用量が、ＳＣ投与される場合がある。
本開示はまた、ナタリズマブを用いて病理学的炎症を軽減するための二相投与レジメンを提供するが、ここで、投与レジメンは、標準間隔投与（ＳＩＤ）を使用する誘導期、それに続く、延長間隔投与（ＥＩＤ）を使用する慢性期を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療期で、皮下投与を使用する。いくつかの実施形態では、両方の治療期で、皮下投与を使用する。いくつかの実施形態では、ＳＩＤ期の間に投与されるのと同じ用量が、ＥＩＤ期の間に投与される場合があり、かつ、いくつかの実施形態では、ＩＶ投与されるのと同じ用量が、ＳＣ投与される場合がある。
本明細書で企図する二相投与レジメンとは、少なくとも２つの期間、例えば、誘導期及び慢性期でのナタリズマブの投与を指す。いくつかの実施形態では、誘導期は、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブの投与を含み、かつ慢性期は、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、または少なくとも１２ヶ月にわたる、２週ごとに１回、約２週ごとに１回、３週ごとに１回、約３週ごとに１回、４週ごとに１回、約４週ごとに１回、３０日ごとに１回、約３０日ごとに１回、月に１回、または約月に１回のナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月であるか、１１ヶ月であるか、１２ヶ月であるか、または１３ヶ月である。いくつかの実施形態では、慢性期は、５～１０週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、慢性期は、５週ごと、約５週ごと、６週ごと、約６週ごと、７週ごと、約７週ごと、８週ごと、約８週ごとのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期及び慢性期の両方は、ＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期及び慢性期は、単独でのＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、驚くべきことに、ナタリズマブのＳＣ投与及び量は、ＩＶ投与と一致する場合がある。
いくつかの実施形態では、誘導期及び慢性期の間に投与される治療有効量は、同じであり、かつ治療有効量は、２５０～４５０ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、３００～５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２５０～約４５０ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期の間にＳＣ投与される治療有効量は、約３００～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。代表的二相投与レジメンについては、米国仮出願番号第６３／１１３，８６４号（２０２０年１１月１４日出願）、同６３／１１３，８６５号（２０２０年１１月１４日出願）、同６３／１４２，９６８号（２０２１年１月２８日出願）、同６３／１４２，９７０号（２０２１年１月２８日出願）、及び同時係属の国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０５９２６６号に記載されており、これらの開示は、本明細書で参照として明示的に援用される。
本開示はまた、ナタリズマブを用いて病理学的炎症を軽減するための慢性投与レジメンを提供する。いくつかの実施形態では、ナタリズマブは、慢性投与レジメンで投与され、ここで、該慢性投与レジメンは、４週ごとの一定の間隔でのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、非体重ベースの固定量のナタリズマブである。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの治療有効量は、約２５０～４５０ｍｇ、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは、非体重ベースの３００ｍｇの固定用量である。さらなる実施形態では、慢性投与レジメンは、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、または約１２ヶ月を超える期間にわたって４週ごとである。代表的な慢性投与レジメンについては、ＷＯ ２００３／０７２０４０に記載されており、この開示は、本明細書で参照として明示的に援用される。
いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＳＣ注射を含む。いくつかの実施形態では、慢性投与レジメンは、ＩＶ投与を含む。代表的なＳＣ投与製剤については、ＷＯ ２００８／１５７３５６に記載されており、その開示は、本明細書で参照として明示的に援用される。
本明細書で提供する治療手順の有効性を測定及び／またはモニタリングするための関連バイオマーカーとしては、例えば、ｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌが挙げられる。理論に縛られることなく、循環リンパ球の表面上のその標的α４インテグリンのナタリズマブによる飽和及び／または占有の増加により、リンパ球上のα４インテグリンの表面発現が減少するだけではなく、ｓＶＣＡＭの血清濃度も減少する。それに対応して、ｓＶＣＡＭは、α４インテグリン受容体飽和及び一般的な免疫監視活性に効果的な代替バイオマーカーを提供する。例えば、Ｐｌａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１７）８９（１５）：１５８４－１５９３を参照されたい。対照的に、Ｎｆ－Ｌなどのニューロフィラメントタンパク質は、軸索損傷及びニューロン死の徴候を呈し、かつ、特にＭＳ患者での進行中の疾患活性に対する効果的な代替バイオマーカーとして機能する。例えば、Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．（２０１３） １９：１５９７－６０３；Ｖａｒｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１９）１０：３３８を参照されたい。
これらの二相投与レジメンは、ナタリズマブ療法の安全性を向上させるために提供される。いくつかの実施形態では、二相投与レジメンは、慢性ナタリズマブ療法の安全性を向上させるために提供される。安全性は、例えば、ＰＭＬなど、有害事象のリスクを低減することによって向上させることができる。場合によっては、二相レジメンは、ＰＭＬのリスクを低減するか、抗ナタリズマブ抗体の生成を誘導するリスクを低減するか、ナタリズマブに対する患者の感作のリスクを低減するか、またはそれらの組み合わせを低減する。場合によっては、二相レジメンは、患者におけるナタリズマブに対する抗イディオタイプ抗体の生成に起因するナタリズマブ治療の有効性の損失のリスクを低減する。
抗ＪＣＶ抗体に対して血清陽性の患者は、ＰＭＬのリスクが特に高い。いくつかの実施形態では、ＰＭＬリスク対象は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する。いくつかの実施形態では、低ＰＭＬリスク対象とは、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する対象である。抗ＪＣウイルスインデックス値は、血清／血漿の２ステップＥＬＩＳＡ抗体アッセイ（ＳＴＲＡＴＩＦＹ ＪＣＶ（商標）抗体（インデックス付き）と反射抑制アッセイ；例えば、本明細書で援用されるＬｅｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｖｉｒｏｌ，２０１３；５７（２）：１４１－１４６を参照されたい）から計算される。抗体インデックスレベル、インデックスレベルを評価するためのアッセイ、ならびにＰＭＬリスクを決定するためのそのようなインデックスレベル及びアッセイの使用については、例えば、ＷＯ２０１２／１６６９７１及びＷＯ２０１４／１９３８０４に記載されている。
対象がナタリズマブ療法の開始前に抗ＪＣＶ抗体の血清陽性を検査した場合、または対象がナタリズマブ療法中に血清陰性の抗ＪＣＶ抗体状態から血清陽性の抗ＪＣＶ抗体状態に切り替わった場合、対象はＰＭＬリスクが高いと見なされ得る。いくつかの実施形態では、対象がナタリズマブ療法の開始前に１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する場合、または対象がナタリズマブ療法中に０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルから、１．５より高い抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルまで切り替わった場合、その対象はＰＭＬリスクが高いと見なされる。例えば、ナタリズマブ療法を開始する前に、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について検査される場合がある。この検査結果によって、対象がＰＭＬリスクの低い対象（抗ＪＣＶ抗体について血清陰性、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下）であることが示されている場合、この対象は４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の対象として特定され得る。ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の過程で、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について再検査される場合がある（例えば、毎月もしくは２、３、４、５、６ヶ月ごと、または毎年検査される）。再検査時に、対象が抗ＪＣＶ抗体の血清陰性から血清陽性に切り替わった場合、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下から、抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが１．５を超える場合、この対象は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の対象として特定され得る。
実施例１：急性炎症を伴うまたは伴わないＳＰＭＳ患者における慢性白質病変活性と身体障害進行との関連
目的：時間の経過とともに徐々に拡大する白質病変の亜群である緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）により、一次性進行型多発性硬化症（ＭＳ）疾患における身体障害蓄積が予測されることが明らかとなった。ＳＥＬ、急性白質病変活性（ＡＷＭＬＡ）、慢性白質病変活性（ＣＷＭＬＡ）、及び身体障害進行間の関係性は、十分に理解されていない。本研究では、二次性進行型ＭＳ母集団の脳白質におけるＣＷＭＬＡ及び急性病変活性（ＡＷＭＬＡ）を評価した。
目的：時間の経過とともに徐々に拡大する白質病変の亜群である緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）により、一次性進行型多発性硬化症（ＭＳ）疾患における身体障害蓄積が予測されることが明らかとなった。ＳＥＬ、急性白質病変活性（ＡＷＭＬＡ）、慢性白質病変活性（ＣＷＭＬＡ）、及び身体障害進行間の関係性は、十分に理解されていない。本研究では、二次性進行型ＭＳ母集団の脳白質におけるＣＷＭＬＡ及び急性病変活性（ＡＷＭＬＡ）を評価した。
本研究では、ベースラインから１０８週目までのＳＥＬ、非ＳＥＬ、及び総既存慢性非強調Ｔ２（ＣＮＴ２）病変におけるＴ１ＬＶの変化によってＣＷＭＬＡを測定した。ＡＷＭＬＡは、１）ベースラインを含む最長１０８週目までの試験中の任意の時点でのガドリニウム増強（Ｇｄ＋）Ｔ１病変、または２）任意のベースライン後の新しいもしくは拡大したＴ２病変のいずれかが生じることと定義付けた。１）ＳＥＬ及び非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡのＴ１強調（Ｔ１ｗ）ＭＲＩ特徴と、確認された身体障害進行との関連、２）ＡＷＭＬＡが見られない場合のＣＷＭＬＡと確認された身体障害進行との関連、及び３）ＣＷＭＬＡとＡＷＭＬＡとの関連について、プラセボで治療した二次性進行型ＭＳ母集団で検査した。本研究において、本発明者らは、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）でナタリズマブとプラセボとを比較したＡＳＣＥＮＤの第３相臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０１４１６１８１）も検査した。
材料及び方法
試験設計、患者、及びＭＲＩ
ＡＳＣＥＮＤ研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０１４１６１８１）は、ナタリズマブの有効性及び安全性を評価するために、ＳＰＭＳ患者で行われた、２つのパートからなる多施設型の、ランダム化された、二重盲検型、プラセボ対照第３相研究であった。研究設計及び結果の詳細については、これまでに詳細に説明されている。Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８；１７：４０５－４１５。軸方向Ｔ１Ｗ（３Ｄスポイル勾配エコー）：ＴＲ＝２８～３５ｍｓ；ＴＥ＝４～１１ｍｓ；フリップ角＝２７°～３０°；解像度０．９８×０．９８×３ｍｍ）、及び軸方向Ｔ２Ｗ（２Ｄ高速スピンエコー：ＴＲ＝４０００～７４００ｍｓ；ＴＥ＝５８～９５ｍｓ；解像度＝０．９８×０．９８×３ｍｍ）を、ベースライン時、２４週目、４８週目、７２週目、９６週目、及び１０８週目で取得した。ＳＥＬ分析母集団は、ベースラインから１０８週目までの全ての時点（２４、４８、７２、及び９６週目を含む）でＴ１ｗ及びＴ２強調（Ｔ２ｗ）画像が取得可能であった治療意図母集団の亜集団である。
試験設計、患者、及びＭＲＩ
ＡＳＣＥＮＤ研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０１４１６１８１）は、ナタリズマブの有効性及び安全性を評価するために、ＳＰＭＳ患者で行われた、２つのパートからなる多施設型の、ランダム化された、二重盲検型、プラセボ対照第３相研究であった。研究設計及び結果の詳細については、これまでに詳細に説明されている。Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８；１７：４０５－４１５。軸方向Ｔ１Ｗ（３Ｄスポイル勾配エコー）：ＴＲ＝２８～３５ｍｓ；ＴＥ＝４～１１ｍｓ；フリップ角＝２７°～３０°；解像度０．９８×０．９８×３ｍｍ）、及び軸方向Ｔ２Ｗ（２Ｄ高速スピンエコー：ＴＲ＝４０００～７４００ｍｓ；ＴＥ＝５８～９５ｍｓ；解像度＝０．９８×０．９８×３ｍｍ）を、ベースライン時、２４週目、４８週目、７２週目、９６週目、及び１０８週目で取得した。ＳＥＬ分析母集団は、ベースラインから１０８週目までの全ての時点（２４、４８、７２、及び９６週目を含む）でＴ１ｗ及びＴ２強調（Ｔ２ｗ）画像が取得可能であった治療意図母集団の亜集団である。
身体障害進行の臨床的測定
拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）、Ｔｉｍｅｄ ２５－Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５ＦＷ）、及び９－Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ）評価を、ベースライン時、及び１０８週目まで１２週ごとに実施した。複合的に確認された身体障害進行を、ベースラインＥＤＳＳスコア≦５．５からの≧１．０ポイントの増加もしくはベースラインスコア≧６．０からの≧０．５ポイントの増加、Ｔ２５ＦＷ時間でのベースラインからの≧２０％の増加、及び／または９ＨＰＴ時間（どちらの手でも）でのベースラインからの≧２０％の増加、の３つの基準のうち１つ以上を満たすものとして定義付けた。進行を、考えられる進行の開始から６ヶ月以上後の来院時、及び試験の終了時に確認した。臨床的な再発に起因する身体障害進行を捕らえる可能性を最小限にするために、独立した神経学評価委員会によって確認された臨床的再発の発症から７４日以内に、開始、または確認された確認済みの身体障害進行事象は、含めなかった。急性病変活性がないことは、ベースラインまたはベースライン後のＴ１ガドリニウム増強（Ｇｄ＋）病変がないこと、かつベースライン後の新しいまたは拡大したＴ２高強度病変がないことと、定義付けた。
拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）、Ｔｉｍｅｄ ２５－Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５ＦＷ）、及び９－Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９ＨＰＴ）評価を、ベースライン時、及び１０８週目まで１２週ごとに実施した。複合的に確認された身体障害進行を、ベースラインＥＤＳＳスコア≦５．５からの≧１．０ポイントの増加もしくはベースラインスコア≧６．０からの≧０．５ポイントの増加、Ｔ２５ＦＷ時間でのベースラインからの≧２０％の増加、及び／または９ＨＰＴ時間（どちらの手でも）でのベースラインからの≧２０％の増加、の３つの基準のうち１つ以上を満たすものとして定義付けた。進行を、考えられる進行の開始から６ヶ月以上後の来院時、及び試験の終了時に確認した。臨床的な再発に起因する身体障害進行を捕らえる可能性を最小限にするために、独立した神経学評価委員会によって確認された臨床的再発の発症から７４日以内に、開始、または確認された確認済みの身体障害進行事象は、含めなかった。急性病変活性がないことは、ベースラインまたはベースライン後のＴ１ガドリニウム増強（Ｇｄ＋）病変がないこと、かつベースライン後の新しいまたは拡大したＴ２高強度病変がないことと、定義付けた。
ＳＥＬ、ＡＷＭＬＡ、及び全体的なＣＷＭＬＡの特定
ＳＥＬ特定のプロセスについては、他で詳細に説明されている。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１９；２５：１９１５－１９２５。簡単に述べると、ＳＥＬは、ベースラインから１０８週目までに、一貫して、かつ同心的に局所拡大した、既存のＴ２病変の近接領域である。ＳＥＬ検出の前に、半自動化方法を使用してベースラインスキャンで、Ｔ２病変を特定した。この方法では、その後、Ｔ２病変の全自動セグメンテーションを１人の訓練されたＭＲＩリーダーによって手動で再調査し、かつ補正した。Ｆｒａｎｃｉｓ ＳＪ．Ｉｎ：ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＤｏＮ，ｅｄ．，２００５。ＳＥＬ検出の第１段階では、ＳＥＬ候補を、ａ）Ｇｄ＋がなく、かつｂ）ベースラインスキャンと１０８週目のスキャンとの間の非線形変形のヤコビ行列式によって決定されるような最小の局所体積膨張を呈する、ベースラインＴ２病変マスクの≧１０ボクセルの近接領域として特定する。ＳＥＬ検出の第２段階では、時間の経過を伴った拡大の同心性及び一貫性を基準にして順番に各ＳＥＬ候補をスコア化する。ベースラインと各中間の時点（２４、４８、７２、及び９６週目）との間の局所拡大を考慮することによって、時間の経過とともに一貫して、かつ徐々に拡大するＳＥＬ候補の特定が可能になり、一方、同心性を測定することによって、中心から外向きに放射状に拡大するＳＥＬ候補の特定が可能になる。各ＳＥＬ候補にＳＥＬスコアを割り当て、これを、一貫性及び同心性の平均正規化測定値の合計として計算する。
ＳＥＬ特定のプロセスについては、他で詳細に説明されている。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１９；２５：１９１５－１９２５。簡単に述べると、ＳＥＬは、ベースラインから１０８週目までに、一貫して、かつ同心的に局所拡大した、既存のＴ２病変の近接領域である。ＳＥＬ検出の前に、半自動化方法を使用してベースラインスキャンで、Ｔ２病変を特定した。この方法では、その後、Ｔ２病変の全自動セグメンテーションを１人の訓練されたＭＲＩリーダーによって手動で再調査し、かつ補正した。Ｆｒａｎｃｉｓ ＳＪ．Ｉｎ：ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＤｏＮ，ｅｄ．，２００５。ＳＥＬ検出の第１段階では、ＳＥＬ候補を、ａ）Ｇｄ＋がなく、かつｂ）ベースラインスキャンと１０８週目のスキャンとの間の非線形変形のヤコビ行列式によって決定されるような最小の局所体積膨張を呈する、ベースラインＴ２病変マスクの≧１０ボクセルの近接領域として特定する。ＳＥＬ検出の第２段階では、時間の経過を伴った拡大の同心性及び一貫性を基準にして順番に各ＳＥＬ候補をスコア化する。ベースラインと各中間の時点（２４、４８、７２、及び９６週目）との間の局所拡大を考慮することによって、時間の経過とともに一貫して、かつ徐々に拡大するＳＥＬ候補の特定が可能になり、一方、同心性を測定することによって、中心から外向きに放射状に拡大するＳＥＬ候補の特定が可能になる。各ＳＥＬ候補にＳＥＬスコアを割り当て、これを、一貫性及び同心性の平均正規化測定値の合計として計算する。
ＡＳＣＥＮＤの第３相臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０１４１６１８１）から、ＳＰＭＳ患者でＳＥＬを特定した。ＳＥＬとして特定されない非強調ベースラインＴ２病変マスクの一部として定義付けられる非ＳＥＬもまた、非強調Ｔ２病変の全体性と同様に評価した。ＡＳＣＥＮＤのＳＥＬ分析母集団（プラセボ、ｎ＝２９２；ナタリズマブ、ｎ＝３０８）は、ベースラインから１０８週目までの全ての時点でＴ１ｗ及びＴ２ｗ画像が取得可能であった患者の亜集団である。結果は、ＳＥＬスコアが≧０のＳＥＬを表している。性別、ベースラインＥＤＳＳ、年齢、及び罹病期間によるＳＥＬ及び非ＳＥＬの分布を表１～３に示す。
ＡＷＭＬＡは、１）ベースラインを含む最長１０８週目までの試験中の任意の時点でのＧｄ＋Ｔ１病変、または２）任意のベースライン後の新しいもしくは拡大したＴ２病変のいずれかが生じることと定義付けた。Ｇｄ＋Ｔ１病変を、２人の訓練されたＭＲＩリーダーによる２つの完全な手動識別の共通見解として決定し、この際、どの不一致も、第３の無関係のリーダーによって判定した。新しいまたは拡大したＴ２病変を、連続する時点での各Ｔ２病変マスクを比較し、かつ、以前の時点では存在せず、Ｔ２強調強度の増加が最小であった新しいＴ２病変の病巣領域を自動的に特定することによって決定した。新しいＴ２病変のこれらの病巣領域は、完全にＮＡＷＭ（新しい）内にあるか、または既存のＴ２病変（拡大した）に隣接している可能性がある。自動的に特定した新しいまたは拡大した全てのＴ２病変を、手動で再調査し、かつ必要に応じて補正した。
病変の拡大の検出に対するＳＥＬアプローチは、臨床試験において、一般的に「新しいまたは拡大したＴ２病変」として報告される、いわゆる新しい「Ｔ２拡大病変」の検出に使用されるものとは根本的に異なるものであることを理解することは重要である。Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０２１；２７（１１）：１６８１－３。「新しいまたは拡大したＴ２病変カウント」（研究室によって異なる）の文脈における「拡大した」病変の検出方法は、基本的に、既存のＴ２信号異常の領域に隣接して結合しているため、「新規」の新しい病変（正常に見えるＷＭによって取り囲まれているはずであると定義される）として認定されない可能性がある急性白質病変活性の新しい病巣を検出するように設計されている。ＣＷＭＬＡを、プラセボ群のＳＰＭＳ患者におけるＳＥＬ、非ＳＥＬ、及び総既存慢性非強調Ｔ２（ＣＮＴ２）病変での、ベースラインから１０８週目までのＴ１低強度病変体積（Ｔ１ＬＶ）の変化によって測定した。Ｔ１低強度病変を、ガドリニウム増強がなく、かつＴ１強調強度が灰白質のＴ１強調強度の中央値以下であるＴ２病変の領域として定義付けた。
ヤコビ積分を介して全脳萎縮を測定した。Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ Ｃｌｉｎ ２０１４；４：１０－１７。
統計的分析
ＳＥＬデータの統計的分析は、試験的なものであり、かつ、全ての時点でＴ１ｗ及びＴ２ｗスキャンに欠損がなく、評価可能であったＡＳＣＥＮＤからの全ての患者（ベースラインから１０８週目；ＳＥＬ分析母集団）を含めた。欠損データのインピュテーションは行わなかった。
ＳＥＬデータの統計的分析は、試験的なものであり、かつ、全ての時点でＴ１ｗ及びＴ２ｗスキャンに欠損がなく、評価可能であったＡＳＣＥＮＤからの全ての患者（ベースラインから１０８週目；ＳＥＬ分析母集団）を含めた。欠損データのインピュテーションは行わなかった。
２つの治療群のベースラインＧｄ＋Ｔ１病変を比較するために、２つのサンプルの比例テストを適用した。ＣＷＭＬＡについて、Ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ検定を使用して、発症者と未発症者を比較し、進行状態、ベースラインＥＤＳＳスコア（≦５．５または≧６．０）、及び三分位値に基づくベースラインＴ２高強度病変体積（Ｔ２ＬＶ）分類（≦６９０８．７９ｍｍ３、＞６９０８．７９～１８８１８．４９ｍｍ３、及び＞１８，８１８．４９ｍｍ３）で層別化した。ＡＷＭＬＡとＳＥＬ有病率との関連の分析を、Ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ検定に基づいて行い、ＡＷＭＬＡ、ベースラインＥＤＳＳスコア（≦５．５または≧６．０）、及び三分位値に基づくベースラインＴ２ＬＶ分類（≦６９０８．７９ｍｍ３、＞６９０８．７９～１８８１８．４９ｍｍ３、及び＞１８８１８．４９ｍｍ３）で層別化した。プラセボとナタリズマブとでのＣＷＭＬＡの比較を、Ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ検定に基づいて行い、治療法、ベースラインＥＤＳＳスコア（≦５．５または≧６．０）、及び三分位値に基づくベースラインＴ２ＬＶ分類（≦６９０８．７９ｍｍ３、＞６９０８．７９～１８８１８．４９ｍｍ３、及び＞１８８１８．４９ｍｍ３）で層別化した。統計的検定を両側で、かつ多重度に対する調整を行わずに５％の有意水準で行った。
結果
ＳＰＭＳ分析母集団のベースライン人口統計学的及び脳ＭＲＩ特性
ＡＳＣＥＮＤ研究データセットからのＳＥＬ検出向けに利用可能な分析母集団及び治療意図母集団の、ベースライン人口統計学的及び脳ＭＲＩ特性について、表４に示す。年齢及び性別をＳＥＬ分析母集団及び治療意図母集団に対して、かつ治療群間で同様に分配した。ＳＥＬ分析母集団では、ベースライン時のＧｄ＋Ｔ１病変が≧１であったナタリズマブ治療された個人は、プラセボで治療された個人よりもパーセンテージが高かったが（２８％対１９％）、差は統計的に有意ではなかった。ＳＥＬ分析母集団では、ナタリズマブ治療群及びプラセボ治療群は、ベースライン時において平均Ｔ２ＬＶが同程度であった（１８．１対１６．５ｃｍ３）。ベースライン時の平均正規化脳体積も、２つの治療群で同程度であった。
ＳＰＭＳ分析母集団のベースライン人口統計学的及び脳ＭＲＩ特性
ＡＳＣＥＮＤ研究データセットからのＳＥＬ検出向けに利用可能な分析母集団及び治療意図母集団の、ベースライン人口統計学的及び脳ＭＲＩ特性について、表４に示す。年齢及び性別をＳＥＬ分析母集団及び治療意図母集団に対して、かつ治療群間で同様に分配した。ＳＥＬ分析母集団では、ベースライン時のＧｄ＋Ｔ１病変が≧１であったナタリズマブ治療された個人は、プラセボで治療された個人よりもパーセンテージが高かったが（２８％対１９％）、差は統計的に有意ではなかった。ＳＥＬ分析母集団では、ナタリズマブ治療群及びプラセボ治療群は、ベースライン時において平均Ｔ２ＬＶが同程度であった（１８．１対１６．５ｃｍ３）。ベースライン時の平均正規化脳体積も、２つの治療群で同程度であった。
プラセボ群におけるＣＷＭＬＡの増加に付随するＳＰＭＳの身体障害進行
ＣＷＭＬＡを、プラセボで治療したＳＰＭＳ患者の、ベースラインから１０８週目までのＳＥＬ、非ＳＥＬ、及び総既存ＣＮＴ２病変におけるＴ１ＬＶの変化によって測定した。ナタリズマブがＡＷＭＬＡを低下させるため、治療効果を避けるために、分析をプラセボ群に限定した。ＣＷＭＬＡについて、複合的身体障害進行を伴う患者（ｎ＝１４３）と、無増悪のままの患者（ｎ＝１４９）とを比較した。確認された複合的身体障害進行を伴うＳＰＭＳ患者は、ＳＥＬ、非ＳＥＬ、及びＣＮＴ２病変におけるＴ１ＬＶ変化を測定した際に、無増悪の患者よりもＣＷＭＬＡが著しくより重症であった（中央値の上昇 ［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：それぞれ、１００［３，５２４］対２３［０，１５５］ｍｍ３、ｐ＝０．００２３；２３１［１７，１０９０］対１０９［－２９，５３８］ｍｍ３、ｐ＝０．０１７０；及び３７２［２６，１６６２］対１６０［－２３，７７０］ｍｍ３、ｐ＝０．００２６、図１Ａ～Ｃ）。対照的に、ベースラインから１０８週目までの全脳体積変化を測定した際の脳萎縮率は、複合的に確認された身体障害進行を伴うＳＰＭＳ患者と、伴わないＳＰＭＳ患者とではそれほど差はなかった（ｐ＝０．２１７６、図１Ｄ）。
確認された身体障害進行が、ＥＤＳＳスコアのみに基づく場合、Ｔ１ＬＶ増加を測定した際のＣＷＭＬＡは、ＳＥＬ（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：１４２［６，８１５］対３９［０，２５８］ｍｍ３、ｐ＝０．０１３５；図２Ａ）及びＣＮＴ２病変（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：５７７［６６，２５２９］対２４６［０，１０９０］ｍｍ３、ｐ＝０．０３７５；図２Ｃ）において未発症者よりも発症者で著しく高く、非ＳＥＬでは同一方向への一貫した動向が見られた（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：２９２［２６，１３０２］対１５９［－９，７１０］ｍｍ３、ｐ＝０．１１５６；図２Ｂ）。同様に、確認された身体障害進行が、９ＨＰＴスコアのみに基づく場合、Ｔ１ＬＶ増加を測定した際のＣＷＭＬＡは、ＳＥＬ（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：１１２［０，６２９］対３７［０，２５８］ｍｍ３、ｐ＝０．００５１；図３Ａ）及びＣＮＴ２病変（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：５４９［６６，１９９５］対１９７［０，１１３９］ｍｍ３、ｐ＝０．００７５；図３Ｃ）において未発症者よりも発症者で著しく高く、かつ非ＳＥＬでは、未発症者よりも発症者で数値的に高かった（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：２４０［－９，１０９７］対１４３［－３，６６１］ｍｍ３、ｐ＝０．０７７２；図３Ｂ）。最後に、確認された身体障害進行が、Ｔ２５ＦＷのみに基づく場合、Ｔ１ＬＶ増加を測定した際のＣＷＭＬＡは、非ＳＥＬ（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：２２９［２０，１１３３］対１４１［－２５，６０９］ｍｍ３、ｐ＝０．０２３０；図４Ｂ）及びＣＮＴ２病変（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：３７１［２３，１６３４］対２０５［－６，９５４］ｍｍ３、ｐ＝０．０２１４；図４Ｃ）において未発症者よりも発症者で著しく高く、かつＳＥＬでは、未発症者よりも発症者で数値的に高かった（中央値の上昇［Ｑ１，Ｑ３］発症者対未発症者：１００［３，４２６］対２９［０，２２０］ｍｍ３、ｐ＝０．０８７３；図４Ａ）。
プラセボ群における、ＡＷＭＬＡが完全に見られない状態でのＣＷＭＬＡの増加との関連を維持したままのＳＰＭＳの身体障害進行
ベースラインから１０８週目までで、２９２人のプラセボＳＰＭＳ患者のうち９５人は、ＡＷＭＬＡが見られなかったため、ベースラインまたはベースライン後Ｇｄ＋Ｔ１病変なし、及びベースライン後の新しい／拡大したＴ２病変なしと定義した。ＡＷＭＬＡが見られないＳＰＭＳ患者におけるＣＷＭＬＡについて、複合的に確認された身体障害進行を伴う患者（ｎ＝４０）と、無増悪のままの患者（ｎ＝５５）とを比較した。複合的進行を示す患者は、非ＳＥＬ（ｐ＝０．００４５；図５Ｂ）及びＣＮＴ２病変（ｐ＝０．０１０３；図５Ｃ）におけるＴ１ＬＶ変化の有意差が示すように、無増悪の患者よりもより重症のＣＷＭＬＡが生じ、かつＳＥＬでは、同一方向への動向が観察された（ｐ＝０．２３３２；図５Ａ）。
ＡＷＭＬＡが見られないプラセボで治療されたＳＰＭＳ患者の低いＳＥＬ有病率
ＡＷＭＬＡが見られるプラセボＳＰＭＳ患者は、ＡＷＭＬＡのない患者よりも、ＳＥＬ数及び体積を測定した際に、ＳＥＬ有病率がより高く（ベースライン時のＳＥＬのＴ２ｗ境界に基づく）、かつＳＥＬと特定された既存のベースラインＴ２ＬＶの割合がより高かった（図６Ａ～Ｃ）。少なくとも１つのＳＥＬを伴う患者の割合も、ＡＷＭＬＡのない患者（７１％、ｎ＝９５）と比較して、ＡＷＭＬＡが見られる患者（８９％、ｎ＝１９７）でより高かった。ＡＷＭＬＡのないＳＰＭＳ患者（ｎ＝９５）と、ベースライン時のみにＡＷＭＬＡが見られた患者（ｎ＝２８）もしくはベースライン後にＡＷＭＬＡが見られた患者（ｎ＝１６９）とのＳＥＬ有病率の差の分析により、ベースライン及びベースライン後のＡＷＭＬＡの両方が、高いＳＥＬ有病率と関連していることが確認されたが、ベースライン時のみにおいてＡＷＭＬＡが見られる患者のサンプルサイズは、ＳＥＬ数及び相対体積に関する有意差を、関係するＳＥＬ有病率が示すには小さすぎた（図６Ａ及びＣ）。ＳＥＬ有病率の範囲ごとの患者の度数分布の分析もまた、ＳＥＬと特定された総Ｔ２病変負荷量が＞２０％であったのは、ＡＷＭＬＡを伴う患者では１９％であり、これに対しＡＷＭＬＡを伴わない患者ではわずか５％であったことを示した（図６Ｄ）。
ＳＰＭＳ患者におけるＳＥＬ及びＣＷＭＬＡに対するナタリズマブ対プラセボの効果
プラセボ治療群及びナタリズマブ治療群は、ベースラインから１０８週目までに検出されたＳＥＬが≧１の患者のパーセンテージが同程度であった（８３％対７９％）。
ナタリズマブは、ＳＥＬのより小さい数値（中央値の数値、３対４；ｐ＜０．０００１；図７Ａ）及びより少ない絶対ＳＥＬ体積（ベースライン時のＴ２ｗのＳＥＬ体積の中央値、２８８対５６１ｍｍ３；ｐ＜０．０００１；図７Ｂ）で示されるように、プラセボよりもより低いＳＥＬ有病率に関連していた。したがって、ＳＥＬとして特定された長手方向の総ベースライン非強調Ｔ２ＬＶの割合は、プラセボ治療患者よりも、ナタリズマブ治療患者で有意に低かった（割合の中央値、２．７％対５．０％；ｐ＜０．０００１；図７Ｃ）。
絶対及び相対Ｔ１ＬＶ蓄積を測定した際のＣＷＭＬＡに付随する脳組織損失は、ＳＥＬ（図８Ａ及びＣ）及び非ＳＥＬ（図８Ｂ及びＤ）の両方において、プラセボ治療患者よりもナタリズマブ治療患者でより少なかった。
考察
ＳＥＬは、連続的な拡大及び組織破壊を伴うＭＳ慢性白質病変の亜群であり、かつ進行性発症ＭＳにおける臨床進行が予測されるものである。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９、Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１９；２５：１９１５－１９２５及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１。ＳＥＬでは、Ｔ１ＬＶの経時的な蓄積、ならびに、磁化伝達比の低減、及び拡散テンソルイメージングの放射状方向の拡散性の増加を含む、漸進的な微細構造組織の変化が反映されるイメージング基準値の変化が存在する。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１。これらの所見は、慢性脱髄過程及び持続的な軸索／神経細胞の破壊を示唆しており（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１）、これは、慢性活動性病変の病状研究で確認されている。Ｆｒｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１５；７８：７１０－７２１及びＬｕｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ２０１８；１３５：５１１－５２８。しかし、ＳＥＬの脳組織損失のＭＲＩ測定に適度に影響を及ぼす可能性のあるオクレリズマブ（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９）及びナタリズマブ（Ｐｒｅｚｉｏｓａ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０２０：１３５２４５８５２０９６９１０５）などの抗炎症性ＤＭＴが近年報告されている。
ＳＥＬは、連続的な拡大及び組織破壊を伴うＭＳ慢性白質病変の亜群であり、かつ進行性発症ＭＳにおける臨床進行が予測されるものである。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９、Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１９；２５：１９１５－１９２５及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１。ＳＥＬでは、Ｔ１ＬＶの経時的な蓄積、ならびに、磁化伝達比の低減、及び拡散テンソルイメージングの放射状方向の拡散性の増加を含む、漸進的な微細構造組織の変化が反映されるイメージング基準値の変化が存在する。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１。これらの所見は、慢性脱髄過程及び持続的な軸索／神経細胞の破壊を示唆しており（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１：１５８４－１５９１）、これは、慢性活動性病変の病状研究で確認されている。Ｆｒｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１５；７８：７１０－７２１及びＬｕｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ２０１８；１３５：５１１－５２８。しかし、ＳＥＬの脳組織損失のＭＲＩ測定に適度に影響を及ぼす可能性のあるオクレリズマブ（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９）及びナタリズマブ（Ｐｒｅｚｉｏｓａ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０２０：１３５２４５８５２０９６９１０５）などの抗炎症性ＤＭＴが近年報告されている。
本研究では、ＳＥＬは、ＳＰＭＳ患者で最も多く特定され、確認された身体障害進行は、ＳＥＬだけではなく非ＳＥＬでもＴ１ＬＶ蓄積を測定した際に、より重症のＣＷＭＬＡに付随するものであった。これらの所見は、ＯＰＥＲＡ Ｉ及びＩＩのデータセット内の再発性ＭＳ患者ならびにＯＲＡＴＯＲＩＯデータセット内の一次性進行型ＭＳ患者に関して以前に報告された所見と一致している。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１９；２５：１９１５－１９２５。自然経過の状況で進行しているＳＰＭＳ患者は、ＳＥＬ、非ＳＥＬ、及び総ベースライン非強調Ｔ２病変におけるＴ１ＬＶ増加を測定した際に、ＳＥＬ有病率がより高く、より重症のＣＷＭＬＡが生じていた。ＳＰＭＳ患者にＡＷＭＬＡが見られない場合、ＳＥＬ有病率は低下したが（ＳＥＬの数及び体積によって示されたように）、患者の＞７０％に≧１のＳＥＬが見られた。重要なことに、ＳＰＭＳ患者における確認された身体障害進行とより重症のＣＷＭＬＡとの関連は、ＡＷＭＬＡが見られない場合も著しく維持されている。一貫した所見が、ＯＲＡＴＯＲＩＯデータセット内のプラセボで治療された一次性進行型ＭＳ患者で報告された。この患者群では、ＡＷＭＬＡ、ＣＷＭＬＡ、及び全脳萎縮を測定し、かつＳＥＬ及び非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡのみが経時的な確認された身体障害進行があると予測した。Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９。これは、ＣＷＭＬＡに付随する脳組織損失が、ＭＳにおけるＡＷＭＬＡと無関係の身体障害進行の重要な動因である可能性があることを示している。
プラセボ治療と比較して、ナタリズマブ治療により、ＳＥＬの数及び体積、ならびにＳＥＬと特定されたベースライン非強調Ｔ２病変の割合が有意に減少した。ナタリズマブにより、ＳＥＬ及び非ＳＥＬの両方におけるＴ１ＬＶ増加を測定した際に、ＣＷＭＬＡが低下していた。ＡＷＭＬＡとＳＥＬ有病率との有意な関連は、進行性ＭＳ患者におけるＣＷＭＬＡに対するナタリズマブの効果が、急性炎症を抑制するその高い有効性に関連している可能性があることを示唆している。ナタリズマブの効果及びＣＤ２０発現細胞の激減を実証した以前の研究は、この所見をさらに裏付けている。Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０２０；７７：１１３２－１１４０，Ｍｏｎｔａｌｂａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２０９－２２０，Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５４：８９９－９１０，Ｂｕｔｚｋｕｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４；８５：１１９０－１１９７，及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２２１－２３４。慢性活動性病変に対するナタリズマブの効果はまた、活性化ミクログリアを測定するポジトロン放射断層撮影研究で事前に実証されている。Ｋａｕｎｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１７；１５：２７－３３及びＳｕｃｋｓｄｏｒｆｆ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ ２０１９；６：ｅ５７４。これらの研究では、ナタリズマブは、非強調病変（Ｋａｕｎｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１７；１５：２７－３３）において、かつより具体的には、慢性活動性病変のリム（Ｓｕｃｋｓｄｏｒｆｆ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ ２０１９；６：ｅ５７４）において、活性化ミクログリア及びマクロファージを反映したＰＫ１１１９５の取り込みを低減させた。
ＣＷＭＬＡ及び身体障害進行の一因となるくすぶり炎症が、ＭＳにおける急性炎症によって影響を受ける可能性があることが妥当と思われる。近年発表された、ＯＲＡＴＯＲＩＯ研究での継続的にオクレリズマブによる治療を受けた一次性進行型ＭＳ患者の６．５年にわたる長期脳ＭＲＩ経過観察（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０２０；１０：９９８－１００９）により、Ｔ１ＬＶの年間の増加がおよそ３～６％であったことが（およそ６年でベースラインから３７％の総増加に達する）が明らかとなり、この増加は、４８週以降これらの患者においてＡＷＭＬＡがないことが示されたため、ＡＷＭＬＡとは関係なく、ＳＥＬ及び非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡに起因し得る可能性がある。
いずれの特定の理論にも縛られることを望まないが、ＣＷＭＬＡ（ＳＥＬ及び非ＳＥＬにおける）及び／またはＭＳの進行性形態の身体障害進行に対するナタリズマブ及び／またはオクレリズマブの効果は、ＡＷＭＬＡを静めるそれらの能力によって主に説明することができる。例えば、主要な層の推定対象に対するベイズの推論を使用した拡張アプローチを使用して、ランダム化後の事象発生として、ＡＷＭＬＡ共変数閾値によって特徴付けられた亜群における治療効果を評価することができる。Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２０１９；３８（２３）：４７６１－４７７１。
ＭＳ病変の組織病理学的用語をさらに洗練する取り組みが行われている（Ｋｕｈｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ２０１７；１３３：１３－２４）が、慢性活動性病変表現型の自然経過への理解は、標本が利用可能になる数十年前にそれらの寿命が始まる可能性があるため、把握しにくいものである。Ｄａｌ－Ｂｉａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０２１；１４４：８３３－８４７ ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗａａ４３６。慢性活性または混合型活性／不活性病変の病変リムの分子研究は、Ｍ１分極化マクロファージ及び活性化ミクログリアの優位性を示している。Ｊａｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０２０；１４３：２０７３－２０８８。自然免疫系及び適応免疫系の相互作用は、双方向的に分極化に影響を及ぼし、かつ疾患プロセスを持続させる可能性がある。Ｓｔｒａｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２０１４；３４：６１５－６２２。磁化率強調イメージングで検出される位相リムは、鉄含有ミクログリア／マクロファージのリムのイメージングバイオマーカーであると考えられ、疾患の重症度及び脳萎縮に関連している。ＳＥＬ（Ｋａｕｎｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：１３３－１４５、Ａｂｓｉｎｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１６；１２６：２５９７－２６０９、Ｄａｌ－Ｂｉａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ２０１７；１３３：２５－４２、及びＡｂｓｉｎｔａ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１９；７６：１４７４－１４８３）及び位相リム病変（ＰＲＬ）の両方は、慢性活動性病変と関係がある（Ｐｒｅｚｉｏｓａ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０２０：１３５２４５８５２０９６９１０５）。最近の研究により、かなりの割合のＰＲＬには経時的な拡大が生じず、かつ一部のＳＥＬには位相リムが全く生じなかったため、ＳＥＬとＰＲＬとの部分的な一致が実証された（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０２１；９６：（１５ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）４１０１）。本明細書で実証するように、ＣＷＭＬＡのＳＥＬ、非ＳＥＬ、及びＰＲＬの程度の相補性を明らかにすることにより、慢性活動性病変の異なるＭＲＩ表現型内の長手方向組織変化特性の特性決定を拡張することができる。
結論として、ＳＥＬ及び非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡは、慢性活動性病変及び／または二次軸索変性のイメージングバイオマーカーであり、これは、進行性の炎症を反映し、かつ臨床的身体障害進行に関連する。本開示は、ＡＷＭＬＡの存在は、新しいＧｄ＋病変または新しいＴ２高強度病変にかかわらず、ＳＰＭＳ患者におけるより高いＳＥＬ有病率に関連することを示す。ＣＷＭＬＡに対するＡＷＭＬＡの影響に関するこの間接的なエビデンスは、非常に効果的な疾患修飾療法で急性炎症を制限することの重要性を強調している。しかし、ＡＷＭＬＡが見られない場合であっても、ＣＷＭＬＡと確認された身体障害進行との関連性は、程度はより限られるが、存続しており、未発症者よりも発症者において、Ｔ１ｗ病変体積の増加がＴ２ｗ非強調病変の非ＳＥＬ組織で主に見られる。
本研究ではＣＷＭＬＡのナタリズマブの効果の発生は急速であり、治療の２４週目から始まり、ＳＥＬ及び非ＳＥＬにおいてＴ１ｗ病変体積増加が統計的に大幅に低減した。総括すると、これらの結果は、ＣＷＭＬＡの一因となる可能性のあるくすぶり型炎症及び神経変性経路の両方を遮断することを目的として、ＡＷＭＬＡに影響を与えるだけでなく、より具体的にＣＷＭＬＡを標的とする療法の開発の継続の必要性を強調している。
ベースラインから１０８週目までの完全なイメージングデータセットのある患者（Ｎ＝６００）を、ＳＥＬ有病率（ＳＥＬの数及び体積）、身体障害進行、ＡＷＭＬＡ（ガドリニウム増強病変及び新しいＴ２高強度病変によって評価）、及びＣＷＭＬＡ（ＳＥＬ及び非ＳＥＬとして特定されたベースラインＴ２非強調病変におけるＴ１低強度病変体積増加によって評価）について分析した。
結果：ＳＥＬ及び非ＳＥＬの両方でのＣＷＭＬＡは、進行を伴わない患者よりも、確認された身体障害進行を伴うＳＰＭＳ患者でより高かった。ベースライン時及び研究時にＡＷＭＬＡが完全に見られなかった場合、ＳＥＬ有病率は、著しく低く、一方で、非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡは、身体障害進行との関連を維持したままであった。ナタリズマブにより、プラセボと比較して、ＳＥＬ有病率ならびにＳＥＬ及び非ＳＥＬにおけるＣＷＭＬＡが低下した。
実施例２：慢性及び最近の急性ＭＳ病変における位相リム病変のＭＲＩ特性
目的：再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）母集団で、位相リム病変（ＰＲＬ）の有病率、急性の新しいＴ２病変とのそれらの関係を決定し、かつ位相リムを伴う場合（ＰＲＬ＋）と、位相リムを伴わない場合（ＰＲＬ－）の、Ｔ２病変における、正規化Ｔ１強調強度（ｎＴ１）、正規化磁化伝達比（ｎＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージングの放射状方向の拡散性（ＤＴＩ－ＲＤ）を定量化することである。
目的：再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）母集団で、位相リム病変（ＰＲＬ）の有病率、急性の新しいＴ２病変とのそれらの関係を決定し、かつ位相リムを伴う場合（ＰＲＬ＋）と、位相リムを伴わない場合（ＰＲＬ－）の、Ｔ２病変における、正規化Ｔ１強調強度（ｎＴ１）、正規化磁化伝達比（ｎＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージングの放射状方向の拡散性（ＤＴＩ－ＲＤ）を定量化することである。
背景：慢性活動性病変は、磁化率強調ＭＲ画像における位相リム信号であると考えられているＭＳ病変の亜集団である。
設計／方法：標準化３－Ｔｅｓｌａ、３Ｄ等方性マルチエコー、勾配エコーＭＲＩを使用して、ＡＦＦＩＮＩＴＹ試験［ＮＣＴ０３２２２９７３］（Ｎ＝４４）から、経過観察７２週目及び９６週目に、ＲＭＳ患者の亜集団のＰＲＬデータを収集した。
結果：７２週目の経過観察で、４４人のうち２７人の患者（６１．４％）に少なくとも１つのＰＲＬがあり、かつ４４人のうち１１人の患者（２５．０％）に少なくも４つのＰＲＬがあった。７２週目に特定されたＰＲＬのおよそ１０％は、ベースラインから７２週目までに形成した急性の新しい病変から派生したものである。ＰＲＬ＋であった急性の新しいＴ２病変は、リムがなかった急性の新しいＴ２病変と比較して、最初の検出でより大きく（サイズの中央値は３９２対５２ｍｍ３である）、かつ検出時及び回復段階で平均してｎＭＴＲが低かった。ベースライン時に既存していたＴ２病変内で検出された慢性ＰＲＬは、ベースライン時により低いｎＭＴＲ、及びより高いＲＤを示していた。これらの病変はまた、位相リムのない慢性病変と比較して、ベースラインから７２週目で、ｎＭＴＲの低下、及びＲＤの増加の傾向も示した。
結論：これらのデータは、位相リムを伴う慢性Ｔ２病変が、リムのない慢性病変よりも、より重症の組織損傷を有することを示唆している。持続的な位相リムが生じた新しいＴ２病変の少数は、サイズがより大きく、ｎＭＴＲの低下を測定した際に、より重症の急性組織損傷に付随するものであった。
実施例３：位相リム検出及び／または緩徐拡張性特性による慢性ＭＳ病変のＭＲＩ特性
目的：再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者で、位相リム病変（ＰＲＬ）と緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）との共局在性を評価し、かつＰＲＬ及びＳＥＬにおける正規化磁化伝達比（ｎＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージング放射状方向の拡散性（ＤＴＩ－ＲＤ）を比較することである。
目的：再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者で、位相リム病変（ＰＲＬ）と緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）との共局在性を評価し、かつＰＲＬ及びＳＥＬにおける正規化磁化伝達比（ｎＭＴＲ）及び拡散テンソルイメージング放射状方向の拡散性（ＤＴＩ－ＲＤ）を比較することである。
背景：磁化率強調位相画像で検出されたＰＲＬは、慢性活動性ＭＳ病変に付随したものであった（Ａｂｓｉｎｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１６；１２６：２５９７－２６０９）。ＳＥＬは、従来のＭＲＩシーケンスのみを使用して評価することができる慢性活動性ＭＳ病変のマーカーであると仮定されている（Ｅｌｌｉｏｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１８；ＤＯＩ：１０．１１７７／１３５２４５８５１８８１４１１７）。これらの病変タイプは、ＳＥＬが、進行性発症ＭＳにおける身体障害進行の前兆である病変内の進行中の組織損傷に付随したものであるため、関連バイオマーカーである可能性があり（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ２０１９；１４２：２７８７－２７９９、及びＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ ２０２０；４１（９）：１５８４－１５９１）、かつＰＲＬが≧４の患者は、身体障害の蓄積がより早いことを示した（Ａｂｓｉｎｔａ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１９；７６：１４７４－１４８３）。しかし、ＳＥＬとＰＲＬとの重複の程度は、不明である。
設計／方法：研究設計：脳ＭＲＩデータを、初期の盲検プラセボ対照部分を用いる再発性ＭＳでのオピシヌマブの第２相試試験であるＡＦＦＩＮＩＴＹ［ＮＣＴ０３２２２９７３］、それに続く、非盲検継続研究で取得した。疾患修飾療法（ＤＭＴ）（インターフェロン、ナタリズマブ、またはフマル酸ジメチル）に対して安定な患者をランダム化し、それらの基礎ＤＭＴに加えて、７５０ｍｇのオピシヌマブをプラセボの４週ごとに投与した。
イメージング：イメージングプロトコルには、ガドリニウム前／後のＴ１強調スキャン、Ｔ２強調ＦＬＡＩＲ、ＰＤ強調及びＴ２強調スピンエコー画像、磁化伝達比（ＭＴＲ）を計算するためのＭＴパルスを用いる／用いない２つのスポイル勾配リコールエコー画像、及び３２個の方向を用いる拡散強調イメージングを含めた。パート２でのみ、プロトコルに、標準３Ｔ Ｓｉｅｍｅｎｓ ３Ｄ等方性マルチエコースポイル勾配Ｔ２＊を用いる磁化率強調イメージング（ＳＷＩ）を含めた。７２週目またはパート２／１日目にＳＷＩ位相画像からＰＲＬを検出した。長手方向Ｔ１及びＴ２強調画像を使用して、ベースラインから７２週までに一貫して、かつ同心的に拡大したパート１のベースラインＴ２病変の領域として、ＳＥＬを検出した。
結果：ＡＦＦＩＮＩＴＹパート２の高度ＭＲＩサブ研究に参加した患者の４１人が、７２週目にＳＷＩが取得可能であった。表５に、患者の特性を示す。
累積的に、分析した４１人の患者の中で、ＰＲＬ（１１９）の２倍を超えるＳＥＬ（２６７）が検出された。ほとんどのＳＥＬとＰＲＬとは、重複していなかった（図９ｅ）。ＰＲＬの３９．５％（４７／１１９）が、ＳＥＬと共局在していたのに対し、ＳＥＬの１７．２％（４６／２６７）がＰＲＬと共局在していた。患者間でＳＥＬカウント及びＰＲＬカウントの中程度の相関値が観察された（ｒ＝０．６７）（図１０）。ＳＥＬ／ＰＲＬ共局在のある病変は、ＳＥＬ単独病変またはＰＲＬ単独病変よりも大きかった。ＳＥＬと共局在するＰＲＬは、共局在していないＰＲＬよりもサイズが大きかった（図１１Ａ～１１Ｂ及び表６）。
ＰＲＬ＋／ＳＥＬ＋の両方として検出された慢性病変は、ＳＥＬ特性を伴わないＰＲＬ及び関連ＰＲＬを伴わないＳＥＬと比較して、正規化磁化伝達比（ｎＭＴＲ）が最も低く（図１２Ａ～１２Ｂ）、かつ拡散テンソルイメージング放射状方向の拡散性（ＤＴＩ－ＲＤ）はより高かった（図１３Ａ～１３Ｂ）。
結論：ＳＥＬ及びＰＲＬとして定義付けられた白質病変は、部分的な対応関係のみを示し、かつ少数のＳＥＬのみが、位相リムに関連する（逆も同様である）。共局在するＳＥＬ及びＰＲＬは、慢性活動性白質病変の最も重症の亜集団である可能性がある。ＳＥＬ及びＰＲＬの進行中の調査は、ＭＲＩ病変亜型を明らかにし、かつＭＳ疾患進行のより高い感度のマーカーをもたらす可能性がある。
実施例４：位相リム検出及び／または緩徐拡張性特性による慢性ＭＳ病変のＭＲＩ特性
目的：ＳＥＬ対非ＳＥＬ ＭＳ病変活性の放射線学的組織構造バイオマーカー判別の低次元性特性を特定し、かつ断面Ｔ１及びＴ２強調脳ＭＲＩから慢性非強調白質ＭＳ病変におけるＳＥＬと非ＳＥＬとを判別するＭＬベース分類器を開発することである。
目的：ＳＥＬ対非ＳＥＬ ＭＳ病変活性の放射線学的組織構造バイオマーカー判別の低次元性特性を特定し、かつ断面Ｔ１及びＴ２強調脳ＭＲＩから慢性非強調白質ＭＳ病変におけるＳＥＬと非ＳＥＬとを判別するＭＬベース分類器を開発することである。
背景：慢性活動性病変は、既存のＭＳ病変内で発症する慢性炎症性のプロセスによるミエリン及び軸索の潜行性損傷を介してＭＳの進行性生物学において役割を果たしていると考えられる（Ｌｕｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１８；１３５（４）：５１１－５２８）。一部の慢性活動性病変は、一貫して同心的に拡大した、既存のＴ２病変の近接領域である、ＭＲＩで特定可能な緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）として検出される場合がある（Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．２０１９；２５（１４）：１９１５－１９２５）。機械学習及びテクスチャ分析技術により、従来のＭＲＩイメージングでＭＳ病変亜型の判別が可能になる可能性がある。多発性硬化症では、疾患活性は、２つの形態、すなわち再発性ＭＳまたは進行性ＭＳに、従来より分類されている。従来のＭＲＩは、疾患の再発性形態に付随する急性疾患活性の信頼性の高いバイオマーカーを提供するが、ＭＳの進行期を特徴付ける組織状態を検出するための確立されたバイオマーカーが比較的少ない。
これに関連して、一般に、活性化したミクログリア及びマクロファージのリムによって病理学的に特性付けられる慢性活動性病変が、ＭＳの進行性生物学において重要な役割を果たしている可能性があると考えられている。慢性活動性病変のクラス全体を通して、その一部はＳＥＬとして検出される場合がある。これらの病変は、一貫して同心的に拡大した、既存のＴ２病変の近接領域として、Ｔ１強調ＭＲＩで特定可能である。したがって、ＳＥＬ検出の現在の方法は、１～２年の経過観察の期間にわたって取得される少なくとも３つの長手方向スキャンに依存するものである。長手方向データに対する要件により、ＳＥＬ活性の定量化が遅延することになり、これは、進行性ＭＳを対象とするＤＭＴに対する臨床試験との関係において部分的に関連する。したがって、本実施例の目的は、断面設定でＳＥＬを検出することである。本実施例で提示されるアルゴリズムは、機械学習と組み合わせた放射線学的分析の分野からの画像処理の技術を利用する。そのようなものであるから、この解決策は、ＳＥＬ活性に関連する組織構造バイオマーカーの特性を特定し、かつこの特性を使用して、白質高強度の範囲内でＳＥＬと非ＳＥＬとを弁別するように設計されている。
設計／方法：Ｔ１強調及びＴ２強調ＭＲＩを遡及的に分析した（ＡＤＶＡＮＣＥ－１５１２人の再発・寛解ＭＳ患者；ＡＳＣＥＮＤ－８８６人の二次性進行型ＭＳ患者；ＳＹＮＥＲＧＹ－４１９人の再発・寛解ＭＳ／二次性進行型ＭＳ患者）。１～２年の経過観察にわたる長手方向ＭＲＩデータを利用して、ヤコビ積分に基づく方法（Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．２０１９；２５（１４）：１９１５－１９２５）を使用して各ベースラインスキャンでグラウンドトゥルースＳＥＬを検出した。簡単に述べると、一連の長手方向スキャンにわたるＴ１強度の進展を分析するヤコビアンに基づく方法を使用して各ベースラインスキャンでグラウンドトゥルースＳＥＬを検出した。
１５×１５×１５ｍｍの立方のパッチを、各ベースラインスキャンのＳＥＬ及び非ＳＥＬ組織から抽出した（図１４）。具体的には、１５×１５×１５ｍｍの立方のパッチを、全ての取得可能なベースラインスキャンにわたるＳＥＬ及び非ＳＥＬからランダムにサンプリングした。パッチごとに、テクスチャに基づく放射線学的特徴を、図１５Ｂで緑色及び赤色でそれぞれ示されているように、パッチのコア及び周辺から別々に抽出した。より詳細には、図１５Ｂを参照すると、「コア」領域は、パッチの中央のボクセルから４ｍｍ未満離れて位置する全ての病変ボクセルを含む。「周辺」領域は、コア領域のエッジから外側３ｍｍの周縁部の範囲内のボクセルを含む。パッチごとに、３７２個の放射線学的特徴のセットを、Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩデータから抽出した。
特徴選択アルゴリズムによって、各特徴の判別値を評価した。選択された特徴を使用して、ＭＬモデルのプールをベンチマークテストにかけた。スタッキング戦略を使用して、５つの最高性能モデルをアンサンブル学習させた。再帰的ループによって、有益でない特徴をさらに排除した。簡単に述べると、ＡＤＶＡＮＣＥからの患者を、８０：２０で訓練セット及び検証セットに分けた。訓練セットを、特徴選択及びアンサンブル分類パイプラインへの入力として使用した。特徴選択パイプラインにより、一変量設定及び多変量設定の両方で、各特徴とパッチのラベルとの関連を評価する相関テストのアンサンブルを使用して、３７２個の特徴の各特徴の予測値を評価した。このアプローチにより、最も有用なものから最も有用でないものまで放射線学的特徴を順位付けした。５０個の最も有用な特徴で定義される入力空間では、患者レベル分割を使用して１０倍のクロス検証を介して、標準的な機械学習モデルのプールをベンチマークテストにかけた。スタッキング戦略下で、５つの最高性能モデルを組み合わせた。
有益でない特徴を１つずつ再帰的に排除することによって、放射線学的特徴空間の次元性をさらに圧縮させた。これにより、１５個のみの放射線学的変数のコンパクトな特性と共に、ＳＥＬと非ＳＥＬとを判別するためにこの特性を解釈することができる最適な分類器が得られた。その後、ＡＤＶＡＮＣＥ患者からのパッチの検証セットと、ＡＳＣＥＮＤ及びＳＹＮＥＲＧＹ患者からのパッチの独立したセットとの両方に関して、この最適な分類器をテストした。
本発明者らは、ＳＥＬと非ＳＥＬとを判別するために、ＳＥＬ対非ＳＥＬパッチを含む病変の体積の厳密なマッチングに基づいて、新しい分類器を追加的に訓練した（図１６Ａ～１６Ｃ）。これにより、体積に依存しない組織構造バイオマーカーが確実に検出される。
このパイプライン全体を、１回目はＳＥＬ及び非ＳＥＬパッチのランダムサンプリング、２回目はＳＥＬ対非ＳＥＬパッチで見られる病変の体積の厳密なマッチングに基づいて、２回適用した。この体積マッチング実験により、単に組織構造バイオマーカーに基づき、かつ形状に依存せず、ＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する本発明の能力を本発明者らで評価することが可能になる。
明確にするために、テクスチャを定量化する放射線学的特徴に両方の実験を制限したが、エントロピー及びエネルギーなどのこれらの特徴の一部は体積交絡があることを認識することが重要である。したがって、厳密な体積マッチングパラダイムにより、体積に依存しない分類を確実に行うことができる。
結果：本発明の再帰的排除パイプラインを介して選択した１５個の放射線学的特徴は、ＳＥＬ活性と非ＳＥＬ活性とを判別するコンパクトな特性の範囲を定める。この特性は、主として、パッチのコア内のＴ１強調ＭＲＩ信号からの情報を含む。本発明者らは、パッチのコア内のＴ１強度の平均値、中央値、及び９０パーセンタイルを含む１次元統計が関連性があると特定されたことを観察した。これは、ＳＥＬがベースラインで、非ＳＥＬに比べて、Ｔ１低強度の程度がより高いことを報告した以前の研究と一致している。１５個の特徴の放射線学的特性には、Ｔ１強調ＭＲＩから１０個、Ｔ２強調ＭＲＩから５個、パッチの「コア」から８個、及びパッチの「周辺」からの７個を含めた。ＳＥＬパッチと非ＳＥＬパッチとを判別するために選択した１５個の放射線学的特徴のそれぞれの有病率を図１７に示す。
ＳＥＬパッチと非ＳＥＬパッチとを判別する際に、本発明の最適な分類モデルにより、ＡＤＶＡＮＣＥ検証セットで６７％、ＡＳＣＥＮＤテストセットで６６％、ＳＹＮＥＲＧＹテストセットで６９％のバランス正解率が実現した。重要なことに、本発明者らは、ＳＰＭＳのＡＳＣＥＮＤ母集団でテストした場合に、高い感度及び低い特異度を実現し、その一方で、対照的に、本発明者らは、ＳＹＮＥＲＧＹ母集団でテストした場合に、低い感度及び高い特異度を観察した（表７）。
図１８Ａ～１８Ｄは、訓練セット、検証セット、及び独立した試験セットに基づくパッチレベルＳＥＬ対非ＳＥＬ識別の分類モデルの性能を示す混同行列である。
体積均衡設定では、結果として生じるアンサンブルモデルは、ＡＤＶＡＮＣＥ検証セットに加えてＳＹＮＥＲＧＹ及びＡＳＣＥＮＤテストセットで６２％のバランス正解率を実現した（表８）。先の表で報告した結果と比較して、この体積均衡実験にて報告された性能のわずかな低下は、本発明の初期の実験が、組織構造情報以上に、ＳＥＬと非ＳＥＬとの体積測定差を捕らえていることを示している。
図１９Ａ～１９Ｄは、体積が一致しているパッチでの訓練セット、検証セット、及び独立した試験セットに基づくパッチレベルＳＥＬ対非ＳＥＬ識別の分類モデルの性能を示す混同行列である。
結論：単一時点の非造影の従来のＴ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して、ランダムパッチサンプリングでは６６％～６９％の範囲、それに対して厳密な病変体積マッチングでは６２％の分類精度で、ＳＥＬと非ＳＥＬとを判別できる機械学習分類器を開発した。これは、ＳＥＬが、ＭＬ技術を使用して断面設定で検出可能な従来の非強調ＭＲＩ信号のパターンを示す可能性があることを意味する。ＳＥＬの単一時点検出により、長手方向分析の必要性を低減し、かつ慢性ＭＳ病変亜型のベースライン定量化が可能となる可能性がある。アルゴリズムの応用には、臨床試験における母集団の富化及び医療現場での患者の予後判定の改善を含めることができる。さらに、常磁性リム特定により検出可能な慢性活動性病変を、分類アルゴリズムに組み込むことができる。
＊ ＊ ＊
＊ ＊ ＊
発明者に既知の本出願を実行するための最善のモードを含む、本出願の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、前述の説明を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。当業者は、必要に応じてそのような変形を利用することができ、本明細書に詳述したのとは異なる方法で本出願を実施できることが考えられる。したがって、本出願の多くの実施形態は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲の主題の全ての修正及び等価物を含む。さらに、それらの全ての可能な変形における、上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別様が示されない限り、または文脈によって別様が明らかに矛盾しない限り、本出願によって包括される。
本明細書で参照される全ての特許、特許出願、特許出願の刊行物、及び他の材料、例えば、論文、書籍、明細書、刊行物、文書、物などは、全ての目的でその全体がこの参照により本明細書に援用される。ただし、本明細書に関するなんらかの手続用ファイル履歴、本明細書と矛盾するまたは相反する全ての手続履歴のいずれか、または本明細書に現在または後に関連する特許請求の範囲の最も広い範囲に影響を及ぼす制限を有する可能性のあるもののいずれかを除く。例として、組み込まれる資料のいずれかに関連する用語の説明、定義、及び／または使用と、本明細書に関連する用語の間に矛盾または相反がある場合は、本明細書の用語の説明、定義、及び／または使用が優先されるものとする。
結論として、本明細書に開示される出願の実施形態は、本出願の実施形態の原理を説明するものであると理解されたい。使用可能な他の変更も、本出願の範囲内であり得る。したがって、例として、限定はされないが、本明細書の教示に従って、本出願の実施形態の代替的構成を利用することができる。したがって、本出願の実施形態は、示され、かつ説明される通りの正確なものに限定されない。
Claims (19)
- 放射線学的孤立性症候群を治療することを、それを必要とする患者に行う方法であって、治療有効量の疾患修飾性抗体療法剤を前記患者に投与することを含み、前記患者は、少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像（ＭＲＩ）において少なくとも１つの位相リム病変（ＰＲＬ）を有するか、または前記患者は、少なくとも１つのＴ１強調／Ｔ２強調ＭＲＩにおいて少なくとも１つの緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）を有する、前記方法。
- 初期段階及び／または無症状ＭＳ患者における慢性活動性白質病変を軽減及び／または治療する方法であって、治療有効量の疾患修飾性抗体療法剤を前記患者に投与することを含み、前記患者は、少なくとも１つの磁化率強調ＭＲＩにおいて少なくとも１つのＰＲＬを有するか、または前記患者は少なくとも１つのＴ１強調／Ｔ２強調ＭＲＩにおいて少なくとも１つのＳＥＬを有する、前記方法。
- 疾患修飾性抗体療法剤による治療は、前記患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＰＲＬであると特定された場合に開始される、請求項１または２に記載の方法。
- 疾患修飾性抗体療法剤による治療は、前記患者の総Ｔ２高強度病変の体積及び／または数の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、ＳＥＬであると特定された場合に開始される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記患者は、少なくとも１つのＰＲＬと共局在する少なくとも１つのＳＥＬか、または少なくとも１つのＳＥＬと共局在する少なくとも１つのＰＲＬを有し、必要に応じて、前記少なくとも１つのＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して検出される、請求項１または２に記載の方法。
- 疾患修飾性抗体療法剤による治療は、前記患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に、及び／または前記患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に、開始される、請求項５に記載の方法。
- 前記ＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して、急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変とを、及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する機械学習ベースの分類器を使用して検出される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブ、ＢＩＩＢ１０７及びオクレリズマブから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- ナタリズマブは、二相投与レジメンで投与され、前記二相レジメンは、約１０～約１４ヶ月にわたる月に１回のナタリズマブの投与を含む誘導期、それに続く、５、６、７、または８週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む慢性期を含む、請求項９に記載の方法。
- 前記二相プロトコルの少なくとも１つの期間は、皮下（ＳＣ）投与を含む、請求項１０に記載の方法。
- 前記二相プロトコルの両方の期間は、ＳＣ投与を含む、請求項１０に記載の方法。
- 無症状及び／または初期段階のＭＳ患者（例えば、再発事象がない）における慢性病変活性を軽減及び／または治療するための方法であって、ａ）慢性病変活性を有することが知られているか、その疑いのある患者からの少なくとも１つの磁化率強調磁気共鳴画像における少なくとも１つの位相リム病変（ＰＲＬ）を特定することと、ｂ）前記患者からの少なくとも１つのＴ１強調／Ｔ２強調ＭＲＩにおける少なくとも１つの緩徐拡張性病変（ＳＥＬ）を特定することと、ｃ）前記患者において前記少なくとも１つのＰＲＬが前記少なくとも１つのＳＥＬと共局在しているかどうか（逆も同様）を決定することと、ならびにｄ）共局在している場合に、疾患修飾性抗体療法剤による治療を開始することと、を含む、前記方法。
- 前記少なくとも１つのＳＥＬは、単一時点の非造影Ｔ１及びＴ２強調ＭＲＩを使用して、急性ＭＳ病変と慢性ＭＳ病変とを、及び／またはＳＥＬと非ＳＥＬとを判別する機械学習ベースの分類器を使用して検出される、請求項１３に記載の方法。
- 前記疾患修飾性抗体療法剤による治療は、前記患者のＳＥＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＰＲＬと共局在する場合に、及び／または前記患者のＰＲＬの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％が、その患者のＳＥＬと共局在する場合に、開始される、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
- 前記疾患修飾性抗体療法剤は、ナタリズマブ、ＢＩＩＢ１０７及びオクレリズマブから選択される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記疾患修飾性抗体療法剤は、抗ＶＬＡ－４抗体、例えば、ナタリズマブまたはＢＩＩＢ１０７である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ＶＬＡ－４抗体は、ナタリズマブであり、かつ前記方法は、二相投与レジメンで治療有効量のナタリズマブを前記患者に投与することをさらに含み、前記二相レジメンは、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、または少なくとも１２ヶ月にわたる、２週ごとに１回、４週ごとに１回、３０日ごとに１回、または月に１回の前記抗ＶＬＡ－４抗体の投与を含む誘導期、それに続く、５～１０週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む慢性期を含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記慢性期は、５週ごとに１回、６週ごとに１回、７週ごとに１回、または８週ごとに１回のナタリズマブの投与を含む、請求項１８に記載の方法。
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