CN118019761A - 用于治疗慢性活动性白质病变/放射学孤立综合征的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文提供向无症状多发性硬化患者和/或早期多发性硬化患者、包括放射学孤立综合征患者施用疾病改善抗体疗法的方法，所述方法基于来自所述患者的磁共振图像中的缓慢扩展病变和顺磁边缘病变的鉴定和/或共定位。

Description

用于治疗慢性活动性白质病变/放射学孤立综合征的组合物 和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月13日提交的美国临时申请号63/174399、2022年3月16日提交的美国临时申请号63/320655、2021年4月13日提交的法国临时申请号FR2103793和2022年4月12日提交的国际申请号PCT/US2022/024450的优先权益。

背景技术

多发性硬化(MS)是通常以白质中的局灶性病变为特征的中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，且通常呈现一系列临床表型，范围从复发性多发性硬化(RMS)和复发-缓解型多发性硬化(RRMS)到日益进行性形式。将MS的表型分类为复发性和原发性进行性多发性硬化(PPMS)和其它形式来源于1996年美国国家多发性硬化学会(US National MultipleSclerosis Society，NMSS)多发性硬化临床试验咨询委员会(Advisory Committee onClinical Trials in Multiple Sclerosis)提出的定义。然而，值得注意的是，所作的区分并不是基于各种形式的病理生理学的基本的、公认的和充分理解的科学特征。相反，在它们被提出时，委员会承认表型描述符是该领域专家一致的主观观点，并没有得到客观生物学发现的支持。

正如临床医生最近认识到的，这些不同临床表型之间的差异是相对的，而非绝对的。例如，虽然一些证据表明，原发性进行性多发性硬化(PPMS)代表独特的、非炎性或至少比继发性进行性多发性硬化(SPMS)炎性更小的MS病理形式，但大量的临床、成像和遗传学数据表明，PPMS是进行性MS表型谱的一部分，并且对自然病史队列的分析证实，SPMS和PPMS二者的恶化以相似的速率进行。Lublin，Fred D.等人，Defining the Clinical Course ofMultiple Sclerosis：The 2013Revisions.Neurology.2014年7月15日；83(3)：278-86。因此，本领域越来越意识到，就临床亚型和可能的病理生理学而言，亚型存在实质性的重叠。

鉴于这种新出现的理解以及一般临床表型固有的主观性，注意力逐渐转向基于疾病潜在生物学呈现的各种病理生理学特征。普遍认为MS的潜在病理学涉及炎症和神经变性二者。Lublin等人，Neurology The 2013clinical course descriptors for multiplesclerosis：A clarification 2020:94:1-5.doi.10.1212/WNL.0000000000009636。然而，该疾病的临床进化与这些机制之间的关系是复杂的，并且需要进一步表征。参见上文。

其中一个方面与基于磁共振成像(MRI)的白质病变的患病率和扩展有关。MRI是用于检测体内MS病变的最灵敏的成像技术，并且基于常规T2加权MRI的病变负荷测量被广泛用于监测治疗试验中的治疗效果。然而，值得注意的是，在常规MRI的病变负荷和MS患者的临床残疾之间仅存在适度相关性，这种现象被称为临床放射分离。Seewan等人，ArchNeurol.2009；66(5):601-609.doi:10.1001/archneurol.2009.57。因此，仍然明显需要更准确和信息更丰富的放射学方法来为患者提供适当的治疗决策。

患有放射学孤立综合征(RIS)的个体具有偶然的MRI异常，提示MS。最近使用基于磁化率的成像进行的研究表明，慢性活动性白质病变(CAWML)的亚组在病变边缘具有一圈顺磁磁化率相关信号损失，即顺磁边缘征(PRS)，这与吞噬细胞内铁的存在有关，表明慢性活动性脱髓鞘。Suthiphosuwan等人，JAMA Neuro.Paramagnetic Rim Sign inRadiologically Isolated Syndrome，2020年3月9日，doi:10.1001/jamaneurol.20200124。因此，这些患者可能确实受益于通常为复发性和进行性MS形式保留的更积极的疾病改善治疗选择。然而，不幸的是，鉴于在确定和批准可用的治疗时对主观临床表型而非病理生理学的历史强调，RIS患者群体尤其没有治疗选择，并且通常任由疾病加剧，直到临床表现变得更加明显。

(那他珠单抗(natalizumab))是抗极晚期抗原(VLA)-4人源化单克隆IgG4抗体，该抗体通过阻断VLA-4与血管细胞粘附分子(VCAM)-1的相互作用并减少炎性病变来抑制淋巴细胞迁移穿过血脑屏障。那他珠单抗是被批准用于治疗复发性和进行性多发性硬化形式的生物治疗剂。在美国临床实践中，那他珠单抗仅用于具有至少一次复发事件的患者，如由他们的临床医生确定，而在欧洲，那他珠单抗治疗需要诊断至少一次复发事件以及鉴定至少一次急性病变(通常定义为T2中病变负荷/大小的增加或MRI上T1钆增强病变)。迄今为止，鉴于伴随的治疗风险以及长期建立的依赖于临床表型来推动治疗决策，对它在早期疾病中的潜在用途尚未达成共识。

发明内容

本公开提供使用适当的疾病改善疗法(例如抗VLA-4抗体)治疗和/或减少有需要的患者(包括放射学孤立综合征(RIS)患者)的慢性白质病变活动(CWMLA)(也称为慢性病变活动(CLA))的方法。具体来说，本发明证实，用特定磁共振成像技术可见的CWMLA的某些呈现与疾病进展相关，并且因此具有这种放射性标记物汇合的患者可使用更积极的疾病改善抗体疗法进行有效地治疗，即使在没有通常用于证明此类疗法的临床表现(例如复发)的情况下。因此，本文描述并例示基于CWMLA的新放射学特征的存在治疗早期患者和/或无症状(例如复发的第一次发作前)患者(例如RIS患者)的新方法。

在一个方面，本公开提供用于治疗有需要的患者的放射学孤立综合征(RIS)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的疾病改善抗体疗法，其中所述患者患有如由至少一个磁敏感加权磁共振图像(MRI)中的至少一个相边缘病变(PRL)定义的CWMLA。在一些实施方案中，患者患有如由至少一个缓慢扩展病变(SEL)定义的CWMLA。在一些实施方案中，患者患有如由至少一个SEL定义的CWMLA，该至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

在一些实施方案中，患者患有如由至少一个SEL定义的CWMLA，该至少一个SEL与至少一个PRL共定位，或反之亦然。在一些实施方案中，至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

在一些实施方案中，SEL使用基于机器学习的分类器来检测，该分类器使用来自单次MRI扫描的未增强T1/T2信息来区分急性MS病变与慢性MS病变，和/或SEL与非SEL。有利的是，随后，可指点疑似患有RIS的患者或先前被鉴定为患有RIS并且具有进一步罹患MS风险的患者在单个时间点进行脑部MRI扫描，而无需剂对比。随后可将该扫描输入到分类器算法中，该分类器算法可鉴定并区分在脑扫描上存在的急性病变与慢性病变，和/或SEL与非SEL。基于这种鉴定和区分，可施用适合于特定患者和疾病状态的适当疾病缓解抗体疗法。

在一些实施方案中，利用对于将病变分类为急性或慢性和/或SEL具有预测价值的一种或多种特征。在一些实施方案中，所述特征选自包括以下或由以下组成的群组：当病变出现在T2加权扫描图像上时，量化该病变核心区域的一阶强度的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围以低灰度出现的信号量的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围和/或核心中存在的高灰度信号的量的特征；与图像中存在的不均匀性相关的特征；与图像结构相关的特征，如与重复图案的存在相关的特征；和与图像纹理相关的特征。

在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法选自那他珠单抗、BIIB107和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法是抗VLA-4抗体，例如那他珠单抗或BIIB107。

在一些实施方案中，抗VLA-4抗体是以双相给药方案施用的那他珠单抗，其中双相方案包括诱导期，该诱导期包括每月一次施用那他珠单抗，持续约10个月至约14个月，然后是慢性期，该慢性期包括每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期包括每月一次施用那他珠单抗，持续约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月或长于约14个月。在一些实施方案中，双相给药方案的至少一个期包括皮下(SC)施用。在一些实施方案中，双相给药方案的诱导期和慢性期都包括SC注射。在一些实施方案中，双相给药方案的诱导期包括SC注射。在一些实施方案中，双相给药方案的慢性期包括SC注射。在一些实施方案中，令人惊讶的是，那他珠单抗的SC给药和量可与IV给药一致。在一些实施方案中，在诱导期和慢性期中施用的治疗有效量是相同的，并且治疗有效量介于250mg-450mg之间(例如250mg、300mg、350mg、400mg或450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于300mg-500mg之间(例如300mg、350mg、400mg、450mg或500mg)。在一些实施方案中，治疗有效量介于约250mg-约450mg之间(例如约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于约300mg-约500mg之间(例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。

在一些实施方案中，抗VLA-4抗体是以慢性剂量方案施用的那他珠单抗，其中慢性给药方案包括以每4周的固定间隔施用那他珠单抗。在一些实施方案中，慢性给药方案是固定的、非基于体重的量的那他珠单抗。在一些实施方案中，那他珠单抗的治疗有效量介于约250mg-450mg之间或约300mg。在一些实施方案中，那他珠单抗的治疗有效量是300mg的固定的、非基于体重的剂量。在其它实施方案中，慢性给药方案是每4周，持续约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月或长于约12个月的时段。在一些实施方案中，慢性给药方案包括SC注射。在一些实施方案中，慢性给药方案包括IV施用。

在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为PRL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为SEL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。

在另一方面，本发明提供减少和/或治疗无症状MS患者和/或早期MS患者(例如不具诊断出的复发，或满足一致的诊断标准，例如Thompson AJ等人，Lancet Neurol.2018；17:162-173)的慢性活动性白质病变的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的疾病改善抗体疗法，其中所述患者患有如由至少一个磁敏感加权磁共振图像(MRI)中的至少一个相边缘病变(PRL)定义的CWMLA。在一些实施方案中，患者患有如由至少一个缓慢扩展病变(SEL)定义的CWMLA。在一些实施方案中，患者患有如由至少一个SEL定义的CWMLA，该至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

在一些实施方案中，患者患有如由至少一个SEL定义的CWMLA，该至少一个SEL与至少一个PRL共定位，或反之亦然。在一些实施方案中，至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

在一些实施方案中，SEL使用基于机器学习的分类器来检测，该分类器使用来自单次MRI扫描的未增强T1/T2信息来区分急性MS病变与慢性MS病变，和/或SEL与非SEL。有利的是，随后，可指点疑似患有脑病(例如MS)的无症状患者和/或早期患者或具有罹患MS风险的无症状患者和/或早期患者在单个时间点进行脑部MRI扫描，而无需剂对比。随后可将该扫描输入到分类器算法中，该分类器算法可鉴定并区分在脑扫描上存在的急性病变与慢性病变，和/或SEL与非SEL。基于这种鉴定和区分，可施用适合于特定患者和疾病状态的适当疾病缓解抗体疗法。

在一些实施方案中，利用对于将病变分类为急性或慢性和/或SEL具有预测价值的一种或多种特征。在一些实施方案中，所述特征选自包括以下或由以下组成的群组：当病变出现在T2加权扫描图像上时，量化该病变核心区域的一阶强度的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围以低灰度出现的信号量的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围和/或核心中存在的高灰度信号的量的特征；与图像中存在的不均匀性相关的特征；与图像结构相关的特征，如与重复图案的存在相关的特征；和与图像纹理相关的特征。

在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法选自那他珠单抗、BIIB107和奥瑞珠单抗。在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法是抗VLA-4抗体，例如那他珠单抗或BIIB107。在一些实施方案中，抗VLA-4抗体是以双相给药方案施用的那他珠单抗，其中双相方案包括诱导期，该诱导期包括每月一次施用那他珠单抗，持续约10个月至约14个月，然后是慢性期，该慢性期包括每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期包括每月一次施用那他珠单抗，持续约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月或长于约14个月。在一些实施方案中，双相方案的至少一个期包括皮下(SC)施用。在一些实施方案中，双相给药方案的诱导期和慢性期都包括SC注射。在一些实施方案中，双相给药方案的诱导期包括SC注射。在一些实施方案中，双相给药方案的慢性期包括SC注射。在一些实施方案中，令人惊讶的是，那他珠单抗的SC给药和量可与IV给药一致。在一些实施方案中，在诱导期和慢性期中施用的治疗有效量是相同的，并且治疗有效量介于250mg-450mg之间(例如250mg、300mg、350mg、400mg或450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于300mg-500mg之间(例如300mg、350mg、400mg、450mg或500mg)。在一些实施方案中，治疗有效量介于约250mg-约450mg之间(例如约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于约300mg-约500mg之间(例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。

在一些实施方案中，抗VLA-4抗体是以慢性剂量方案施用的那他珠单抗，其中慢性给药方案包括以每4周的固定间隔施用那他珠单抗。在一些实施方案中，慢性给药方案是固定的、非基于体重的量的那他珠单抗。在一些实施方案中，那他珠单抗的治疗有效量介于约250mg-450mg之间或约300mg。在一些实施方案中，那他珠单抗的治疗有效量是300mg的固定的、非基于体重的剂量。在其它实施方案中，慢性给药方案是每4周，持续约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月或长于约12个月的时段。在一些实施方案中，慢性给药方案包括SC注射。在一些实施方案中，慢性给药方案包括IV施用。

在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为PRL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为SEL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。

在另一方面，提供用于减少和/或治疗无症状MS患者和/或早期MS患者(例如不具诊断出的复发事件)的慢性白质病变活动的方法，所述方法包括a)在来自已知或疑似患有慢性活动性白质病变的患者的至少一个磁敏感加权磁共振图像中鉴定出至少一个相边缘病变(PRL)，b)在来自所述患者的至少一个T1加权/T2加权MRI中鉴定出至少一个缓慢扩展病变(SEL)；c)确定在所述患者中至少一个PRL是否与至少一个SEL共定位，和/或反之亦然，和d)在共定位的情况下，开始使用疾病改善抗体疗法的治疗。在一些实施方案中，至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法选自那他珠单抗、BIIB107和奥瑞珠单抗。在一些实施方案中，疾病改善抗体疗法是抗VLA-4抗体，例如那他珠单抗或BIIB107。

在一些实施方案中，SEL使用基于机器学习的分类器来检测，该分类器使用来自单次MRI扫描的未增强T1/T2信息来区分急性MS病变与慢性MS病变，和/或SEL与非SEL。有利的是，随后，可指点疑似患有脑病(例如MS)的无症状患者和/或早期患者或具有罹患MS风险的无症状患者和/或早期患者在单个时间点进行脑部MRI扫描，而无需剂对比。随后可将该扫描输入到分类器算法中，该分类器算法可鉴定并区分在脑扫描上存在的急性病变与慢性病变，和/或SEL与非SEL。基于这种鉴定和区分，可施用适合于特定患者和疾病状态的适当疾病缓解抗体疗法。

在一些实施方案中，利用对于将病变分类为急性或慢性和/或SEL具有预测价值的一种或多种特征。在一些实施方案中，所述特征选自包括以下或由以下组成的群组：当病变出现在T2加权扫描图像上时，量化该病变核心区域的一阶强度的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围以低灰度出现的信号量的特征；当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围和/或核心中存在的高灰度信号的量的特征；与图像中存在的不均匀性相关的特征；与图像结构相关的特征，如与重复图案的存在相关的特征；和与图像纹理相关的特征。

在一些实施方案中，该方法进一步包括以双相给药方案向所述患者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中双相给药方案包括诱导期，该诱导期包括每2周一次、约每2周一次、每4周一次、约每4周一次、每30天一次、约每30天一次、每月一次或约每月一次施用抗VLA-4抗体，持续至少6个月、持续至少8个月、持续至少10个月或持续至少12个月，然后是慢性期，该慢性期包括每5到10周一次、或每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次施用抗VLA-4抗体。在一些实施方案中，诱导期是6个月到18个月、8个月到16个月、10个月到14个月，或是11个月，是12个月，或是13个月。在一些实施方案中，诱导期是12个月，并且慢性期包括每5周、约每5周、每6周、约每6周、每7周或约每7周施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期是12个月并且慢性期包括每6周施用那他珠单抗。

在一些实施方案中，当患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。

附图说明

图1：安慰剂组中CWMLA或全脑体积损失与复合残疾进展之间的关联。(A)SEL、(B)非SEL和(C)CNT2病变的T1LV从基线到第108周的变化与SPMS患者的复合残疾进展显著相关。在具有复合残疾进展的SPMS患者中，与无进展的那些患者相比，观察到(D)全脑体积从基线到第108周的变化百分比无差异。在24周和研究结束时，在EDSS、定时25英尺步行(Timed 25-Foot Walk)或九孔柱测试(9-Hole Peg Test)中的一个或多个中确诊复合进展。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试(Van Elteren test)的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。CNT2＝慢性非增强T2；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积。

图2：CWMLA与EDSS进展之间的关联。在用安慰剂治疗的SPMS患者中，(A)SEL和(C)CNT2病变而非(B)非SEL内的T1LV从基线到第108周的增加与EDSS进展相关。(然而，在非SEL中观察到一致的方向趋势。)在24周和研究结束时确诊EDSS进展。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。CNT2＝慢性非增强T2；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积。

图3：CWMLA与9HPT进展之间的关联。在用安慰剂治疗的SPMS患者中，(A)SEL和(C)CNT2病变而非(B)非SEL内的T1LV从基线到第108周的变化与9HPT进展相关。(然而，在非SEL中观察到一致的方向趋势。)在24周和研究结束时确诊9HPT进展。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。9HPT＝九孔柱测试；CNT2＝慢性非增强T2；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积。

图4：CWMLA与T25FW进展之间的关联。在用安慰剂治疗的SPMS患者中，(B)非SEL和(C)CNT2病变而非(A)SEL内的从基线到第108周的T1LV变化与T25FW进展相关。(然而，在SEL中观察到一致的方向趋势。)在24周和研究结束时确诊T25FW进展。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。CNT2＝慢性非增强T2；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积；T25FW＝定时25英尺步行。

图5：在AWMLA不存在下，CWMLA与复合残疾进展之间的关联。在用安慰剂治疗的SPMS患者中，在AWMLA不存在下，(B)非SEL和(C)CNT2病变而非(A)SEL的CWMLA仍然与复合残疾进展相关。(然而，在SEL中观察到一致的方向趋势。)不存在急性病变活动被定义为无基线和基线后T1钆增强且无基线后新的/扩大的T2病变。在24周和研究结束时，在EDSS、定时25英尺步行或九孔柱测试中的一个或多个中确诊复合进展。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试(Van Elteren test)的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。AWMLA＝急性白质病变活动，也称为急性病变活动(ALA)；CNT2＝慢性非增强T2；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积。

图6：存在AWMLA对不存在AWMLA下SEL的患病率和SEL严重程度的频率分布。在用安慰剂治疗的患有AWMLA的SPMS患者中，与未患AWMLA的那些患者相比，SEL(A)数量、(B)绝对体积和(C)相对体积(基线非增强T2LV的百分比)更大。(D)根据SEL患病率范围的患者频率分布表明，与未患AWMLA的患者相比，患有AWMLA的患者的更大百分比的总T2病变负荷被鉴定为SEL。在这些盒须表示法中，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。无急性病变活动被定义为，在第24周、第48周、第72周、第96周和第108周中，无基线或基线后Gd+T1病变且无基线后新的/扩大的T2病变。急性病变被定义为，在第24周、第48周、第72周、第96周和第108周中，基线Gd+T1病变和基线后Gd+T1病变以及新的/扩大的T2病变。通过范艾特伦测试的p值：根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2LV类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。AWMLA＝急性白质病变活动；BL＝基线；EDSS＝扩展残疾状况量表；Gd+＝钆增强；SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T2LV＝T2高信号病变体积。

图7：那他珠单抗对SEL患病率的作用。那他珠单抗降低SPMS患者中SEL的(A)数量、(B)绝对体积和(C)相对体积(基线非增强T2LV的百分比)。盒须表示法，盒跨越四分位距，中位数由盒内的水平线标记，并且须是盒外延伸到最高和最低观察值的两条线。通过范艾特伦测试的p值；根据基线扩展残疾状况量表评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2LV类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。SEL＝缓慢扩展病变；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T2LV＝T2高信号病变体积；T2w＝T2加权。

图8：使用那他珠单抗对安慰剂的CWMLA的变化。在SPMS患者中，与安慰剂相比，那他珠单抗使CWMLA减少，如通过SEL和非SEL中T1LV的(A、B)绝对增加和(C、D)增加百分比二者所测量。显示无分布分位数置信限。通过范艾特伦测试的p值；根据基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2病变体积类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。BL＝基线；CI＝置信区间；CWMLA＝慢性白质病变活动；EDSS＝扩展残疾状况量表；SPMS＝继发性进行性多发性硬化；T1LV＝T1-低信号病变体积。

图9A-图9E：SEL和PRL的重叠。SEL是基于从筛选到第72周的已有病变的变化来鉴定，在(A)筛选和(B)第72周的T1w图像上概述。(C)在第72周时在共同登记的频率图上概述的相边缘(PRL)注释。(D)与PRL相关的T2病变，对应于(C)中边缘内的区域，在第72周时覆盖在FLAIR图像上。(E)SEL和与PRL相关的T2病变之间的体素重叠(箭头表示重叠的体素。还显示仅在SEL中存在的体素和仅在与PRL相关的T2病变中存在的体素)。

图10：SEL数量对PRL数量之间的相关性。x轴绘示PRL的数量，并且y轴绘示SEL的数量。

图11A-图11B：不同类型的病变的比较。具和不具SEL共定位的PRL大小(A)，以及具和不具PRL共定位的SEL大小(B)。

图12A-图12B：SEL/PRL病变内组织损伤的进化。标准化磁化转移比(nMTR)轨迹的比较，具和不具SEL共定位的PRL(A)以及具和不具PRL共定位的SEL(B)。在(A)中，非PRL；PRL、SEL；PRL、非SEL。在(B)中，非SEL；SEL、PRL；SEL、非PRL。在(A)和(B)中，计算为样本(PRL或SEL)的加权平均值。阴影区域代表平均值的95％CI。

图13A-图13B：SEL/PRL病变内组织损伤的进化。径向弥散轨迹的比较。具和不具SEL共定位的PRL(A)以及具和不具PRL共定位的SEL(B)。在(A)中，非PRL；PRL、SEL；PRL、非SEL。在(B)中，非SEL；SEL、PRL；SEL、非PRL。在(A)和(B)中，计算为样本(PRL或SEL)的加权平均值。阴影区域代表平均值的95％CI。

图14：从脑T2 MRI扫描的慢性非增强MS病变提取的两个切片(patch)(一个SEL，一个非SEL)的选择。

图15A-图15B：从基线T2 MRI扫描提取的非SEL切片，显示核心和周围区域。(A)未突出显示，(B)核心(实线)和周围(虚线)。

图16A-图16C：SEL切片与非SEL切片(顶部，SEL；底部，非SEL)之间的病变体积匹配的图解说明。(A)、(B)和(C)中的每一个对应于体积匹配对。

图17：为区分SEL切片与非SEL切片而选择的15个放射特征中每一个的患病率，缩写如下：t1p：T1加权MRI预对比度(即，从非对比T1加权MRI图像提取特征)；t2w：T2加权MRI(即，从T2加权MRI图像提取特征)；核心/周围：指定是在核心区域还是周围区域内计算特征；glrlm：灰度级行程矩阵；glcm：灰度级共生矩阵；glszm：灰度级区域大小矩阵。值得注意的是，包括切片核心中的T1强度的平均值、中位数和第90百分位数在内的一阶统计数据被鉴定为相关，这与报告SEL相对于非SEL在基线时展现更高程度的T1低强度的先前研究一致。

图18A-图18D：混淆矩阵，显示训练集、验证集和独立测试集上用于区分切片级SEL对非SEL的分类模型的性能。(A)ADVANCE训练集(平衡准确度：73.0％)，(B)ADVANCE验证集(平衡准确度：66.8％)，(C)ASCEND测试集(平衡准确度：65.7％)，(D)SYNERGY测试集(平衡准确度：68.5％)。

图19A-图19D：混淆矩阵，显示体积匹配切片的训练集、验证集和独立测试集上用于区分切片级SEL对非SEL的分类模型的性能。

具体实施方式

以商标名(MA)出售的是那他珠单抗是整联蛋白受体拮抗剂，由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration，FDA)批准用于治疗多发性硬化和克罗恩病(Crohn’s disease)。FDA批准的标准给药方案是每四周在大约一小时内静脉内输注300毫克(mg)。在已接受那他珠单抗疗法的患者群体中，有一小部分患者罹患进行性多灶性脑白质病(PML)(Plavina，T.等人，Ann Neurol 2014；76:802-12)。已经进行了大量努力来鉴定和最小化这种风险，包括开发宽范围的患者监测和替代给药方案。然而，根据这些风险以及成本和其它考虑因素，本领域普遍不愿意对早期疾病使用那他珠单抗或其它更积极的疾病改善抗体疗法，尤其包括在尚未展现任一MS临床表现的无症状患者中。

磁共振成像的可用性已导致异常脑发现的检测增加，即使在没有外在症状的情况下。当MRI发现与在MS患者中可见的那些发现相似，但患者没有与MS相关的典型身体或神经症状(例如复发)时，这被称为放射学孤立综合征(RIS)。尽管RIS与MS之间存在强关联，但RIS诊断并不总是进展到MS诊断。事实上，当随访超过两年时段时，仅有约三分之一的RIS患者出现神经性事件并被诊断患有MS，而三分之一的患者出现新的MRI发现而没有任何症状，并且最后三分之一的患者未显示变化。因此，需要改良的方法来鉴定更可能进展到MS的那些RIS患者，以便在疾病过程的早期作出更有效的治疗决策。

慢性活动性病变(也称为冒烟型斑块)是多发性硬化中慢性炎症的神经病理学标志(Elliott等人，Patterning chronic active demyelination in slowly expanding/evolving white matter MS legions.AJNR Am J Neuroradiol dx.doi.org/10.3174/ajnr.A6742)。慢性活动性病变通常被可能含有铁或锌的一圈活化小胶质细胞和/或巨噬细胞包围。这些顺磁边缘病变(PRL)被认为是慢性活动性病变中铁/锌积累的有前途的病理生物标记物，并使用磁敏感加权成像来鉴定。它们具有改变的形态、稀少的核心T细胞和B细胞以及缓慢的正在进行的脱髓鞘和轴突损失速率。如本领域已知，PRL的检测目前需要磁敏感加权成像。Haller等人，Susceptibility-weighted imaging：technical essentials andclinical neurologic applications Radiology 2021；299:3-26。

在常规T1加权/T2加权脑MRI上检测缓慢扩展/进化的病变(SEL)提供冒烟型斑块或慢性活动性斑块的替代读出(Elliott等人，Slowly expanding/evolving lesions as amagnetic resonance imaging marker of chronic active multiple sclerosislesions.Mult Scler J 2019；25:1915-1925)。文献中已经描述缓慢扩展病变(Elliott等人，Chronic white matter lesion activity predicts clinical progression inprimary progressive multiple sclerosis，Brain2019；142:2787-2799)。常规脑MRI上的SEL是T2病变的连续区域，它显示恒定且集中的局部扩展，如通过参考扫描与随访扫描之间的非线性变形的雅可比行列式(Jacobian determinant)所评价。通常，与已有病变的非SEL区域相比，SEL缺乏T1钆(Gd)增强，在基线时具有较低的平均T1信号强度，并随时间展现T1强度的逐渐降低(Elliott等人，Ocrelizumab may reduce tissue damage in chronicactive lesions as measured by change in T1 hypointensity of slowly evolvinglesions in patients with primary progressive multiple sclerosis.在AAN展示的海报；海报376，2018年4月24日；Los Angeles，CA)。

如本文所述和例示，这两种放射性标记物的组合提供早期MS患者(包括已知或疑似患有RIS的患者)的疾病进展的信息，从而能够在疾病过程的早期鉴定可能受益于更积极的疾病改善抗体疗法(包括抗VLA-4抗体疗法)的那些患者，并随后开始治疗。

此外，这些相同的早期患者也可能受益于基于机器学习的分类器的使用，所述分类器可使用来自单次MRI扫描的未增强T1/T2信息准确且可重复地区分急性MS病变与慢性MS病变，如也在2021年4月13日提交的临时申请序列号FR2103793和共同未决的国际申请号PCT/US2022/024450中所述，所述申请的公开内容以引用方式明确地并入本文中。因此，在一些实施方案中，在单次未增强MRI扫描中鉴定一个或多个慢性活动性白质病变和/或一个或多个SEL也提供早期MS患者(包括已知或疑似患有RIS的患者)的疾病进展的信息，从而能够在疾病过程的早期鉴定可能受益于更积极的疾病改善抗体疗法(包括抗VLA-4抗体疗法)的那些患者，并随后开始治疗。

定义

如本文所提供的受试者通常是正在经受或将经受特定疾患治疗的男性或女性人类受试者(患者)。疾患可为自身免疫性疾患或炎性疾患。通常，自身免疫性疾患被认为是炎性疾患，反之亦然，因此，在一些实施方案中，受试者患有自身免疫性疾患和/或炎性疾患。自身免疫性疾患是受试者的免疫系统攻击受试者自身细胞/组织的疾患。本发明预期的自身免疫性疾患的非限制性实例包括放射学孤立综合征(RIS)和无症状多发性硬化(MS)和/或早期MS(例如不具诊断出的复发的那些MS)。

MS上下文中的复发发生在没有发烧或感染的情况下，并且与环境和系统性触发因素无关；它们表示以血脑屏障(BBB)完整性破坏为特征的CNS急性炎症。在放射学领域中，复发的标准被定义为脑、脊髓或两者的T2成像上病变负荷/大小的增加或磁共振成像(MRI)上病变的T1钆增强。在临床领域中，患者可能呈现“轻度”症状，例如短暂的针刺感和/或持续几秒或几分钟的痉挛；替代地或另外，更严重的加剧可包括例如共济失调、视觉缺陷、复视、疲劳、认知损害、肠/膀胱功能障碍或肢体运动无力的发生，它们干扰患者的运动性、灵活性、行走、安全性或整体功能能力。后者症状更可能产生复发的发现。

如本文所用的“约”是指在给定值的0.1％到5％内(例如，在给定值之上或之下的5％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％内)。当本文提供量和其它指定值时，允许的偏差在药学上可接受的标准内。

除非明确指出相反的情况，否则如本文说明书和权利要求中所用的不定冠词“一(a和an)”应理解为意指“至少一个”。

还应当理解，除非明确指出相反的情况，否则在本文中要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不必限于叙述该方法的步骤或动作的顺序。

在权利要求以及以上说明书中，所有过渡短语，例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由......组成”等，都应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。根据美国专利局专利审查程序手册(Manual of Patent Examining Procedure)第2111.03节的规定，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭或半封闭的过渡短语。

数值前的术语“约”和“基本上”意指所列举数值的±10％。

在提供值范围的情况下，本文具体预期和描述该范围的上限与下限之间的每个值。可互换使用的“药物有效量”或“治疗有效量”是足以治愈或至少部分阻止疾病症状和/或疾病并发症的量。

如本文预期用于治疗CWMLA的“疾病改善抗体疗法”包括抗VLA-4抗体(例如那他珠单抗和BIIB107)，以及抗CD20抗体(例如奥瑞珠单抗)。“抗VLA-4抗体”是抗极晚期抗原(VLA)-4单克隆抗体，它是人源化、人或嵌合抗VLA-4单克隆抗体。本领域中已经描述抗VLA-4抗体它们包括(但不限于)那他珠单抗和BIIB107，后者是靶向α-4整联蛋白的单克隆抗体并且目前正在进行临床研究(ClinicalTrials.gov编号NCT04593121)。还参见PCT/US2011/032641和PCT/US2019/034962，所述申请的公开内容以引用方式明确并入本文中。

放射性测定

考虑到前述背景，在一些实施方案中，本发明教导同时或顺序采集患者的至少一个T1加权和T2加权图像(用于鉴定至少一个SEL)和至少一个磁敏感加权磁共振图像(用于鉴定至少一个PRL)的组合，并确定两者之间的共定位程度，例如与PRL共定位的SEL％，反之亦然。在一些实施方案中，当患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。下文提供关于本发明具体实施方案的更多细节。

在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为PRL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，当患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为SEL时，开始使用抗VLA-4疗法的治疗。在一些实施方案中，SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

在多个实施方案中，本发明教导利用磁共振成像产生一系列/一组脑图像的方法。在一些实施方案中，该方法包括利用MRI机器施加标准化的3-特斯拉(Tesla)、3D各向同性多回波、梯度回波MRI来鉴定所述患者中的任何PRL，并施加T1加权和T2加权MRI来鉴定任何SEL。SEL与PRL之间的‘共定位’可基于从相应分割体积的观察者(放射科医师)的视觉经验设置的启发式阈值，或替代地依赖于确定SEL体积与PRL共定位的确切百分数的自动化处理管道，且反之亦然。

本领域技术人员将容易地认识到，可使用几种不同类型的成像系统来执行本文所述的发明方法，包括本文所陈述实例和实验中所述的所有类型的成像系统，以及相似系统。

机器学习分类

在一些实施方案中，本发明采用基于机器学习的分类器、使用来自单次MRI扫描的未增强T1/T2信息对MS病变进行分类，如临时申请序列号FR2103793和共同未决的国际申请号PCT/US2022/024450中所述，所述申请的公开内容出于所有目的以引用方式明确并入本文中。与先前参考扫描相比，使用这些分类器可能能够有效地增加单时间点急性MS病变检测的灵敏度，并且可能能够复制、接近或超过在具有钆增强的T1加权扫描上鉴定的高信号和/或在T2加权扫描上鉴定的新的高信号病变的传统检测的灵敏度，这可能反映新的局部炎症。

在一些实施方案中，基于单个时间点成像对脑病变进行分类的合适方法可包括：从单个时间点访问患者图像数据；提供患者图像数据作为脑病变分类模型的输入；生成在患者图像数据中鉴定的一个或多个病变中每一个的分类；和提供一个或多个病变中每一个的分类，用于在一个或多个显示设备上显示；其中使用多个受试者的受试者图像数据来训练脑病变分类模型，受试者图像数据是在两个或多个时间点捕获。在一些实施方案中，来自单个时间点的患者图像数据包括来自两个或多个图像扫描序列的数据。在一些实施方案中，来自两个或多个图像扫描序列的数据包括未增强的MRI数据，其中两个或多个图像扫描序列不包括顺磁对比剂的施用。在一些实施方案中，在患者图像数据中鉴定的一个或多个病变中每一个的分类被选择为急性或慢性、或SEL或非SEL中的一个。

在一些实施方案中，利用对于将病变分类为急性或慢性和/或SEL具有预测价值的某些放射特征，包括例如以下示例性实施方案：

·当病变出现在T2加权扫描图像上时，量化该病变核心区域的一阶强度的特征。此类特征说明急性病变往往比慢性病变更强，并且更均一地高信号，而慢性病变可能含有较低的高信号体素。

·当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围以低灰度出现的信号量的特征。

·当病变出现在T1加权扫描图像上时，量化该病变周围和/或核心中存在的高灰度信号的量的特征；

·与图像中存在的不均匀性相关的特征；例如，特征可量化图像的复杂性(图像是不均一的，并且可包括灰度级的快速变化)、灰度级相对于平均灰度级的方差、或图像中均匀图案的存在。

·与图像结构相关的特征，如与重复图案的存在相关的特征；例如，具有更多重复图案的图像可被认为比具有较少可观察强度图案的图像更“结构化”。

·与图像纹理相关的特征，例如图像的粗糙度或精细度。

在一些实施方案中，用于区分SEL与非SEL的放射特征选自包括图17中列出的放射特征或由其组成的群组：

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度(从非对比T1加权MRI图像提取)，灰度级行程矩阵(量化灰度级运行)，行程不均一性(测量整个图像中行程的相似性，较低的值表明图像中的行程更均匀)

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，一阶特征(通过常用和基本指标描述由掩模定义的图像区域内的体素强度分布)，切片中体素的第90百分位数

·在周围区域内计算的T2加权MRI(从T2加权MRI图像提取)，一阶特征，均一性(每个强度值的平方和的量度；图像阵列均匀性的量度；更大的均一性意味着更大的均匀性或更小范围的离散强度值)

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，一阶特征，平均值(切片内的平均灰度级强度)

·在周围区域内计算的T1加权MRI预对比度，一阶特征，稳健平均绝对偏差(所有强度值与在图像阵列子集上计算的平均值的平均距离，其中灰度级介于第10百分位数与第90百分位数之间，或等于第10百分位数和第90百分位数)

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，一阶特征，切片内的中位数灰度级强度

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，灰度级共生矩阵，和熵(邻域强度值差异的和)

·在周围区域内计算的T2加权MRI，一阶值，均方根(所有平方强度值的平均值的平方根；图像值大小的另一种量度)

·在周围区域内计算的T2加权MRI，一阶值，切片内的最大灰度级强度

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，灰度级区域大小矩阵，区域熵(测量区域大小和灰度级分布的不确定性/随机性；较高的值表明纹理图案中更多的异质性)

·在周围区域内计算的T1加权MRI预对比度，灰度级行程矩阵，行程不均一性(测量整个图像中行程的相似性；较低的值表明图像中的行程更均匀)

·在核心区域内计算的T1加权MRI预对比度，灰度级行程矩阵，运行熵(测量行程和灰度级分布的不确定性/随机性；较高的值表明纹理图案中更多的异质性)

·在周围区域内计算的T2加权MRI，一阶值，偏斜度(测量关于平均值的值分布的不对称性；可以是正的或负的)

·在核心区域内计算的T2加权MRI，一阶值，平均值(切片内的平均灰度级强度)

·在周围区域内计算的T2加权MRI，一阶值，切片中体素的第90百分位数

更通常地，机器学习分类器可采用一个或多个机器学习系统、方法和/或模型。机器学习模型可被认为是被配置成接收输入并对输入应用权重、偏差、分类或分析中的一个或多个以生成输出的模型。输出可包括例如输入的分类、基于输入的分析、与输入相关的设计、过程、预测或建议或任何其它合适类型的输出。通常使用训练数据来训练机器学习模型，所述训练数据是例如经验数据和/或输入数据的样本，例如本文别处所述的训练数据的类型，它们被馈送到模型中以便建立、调整或修改模型的一个或多个方面，例如权重、偏差、用于形成分类或聚类的标准等。机器学习模型的各方面可线性地、并行地、通过网络(例如神经网络)或通过任何合适的配置对输入进行操作。

训练集(例如，在两个或多个时间点捕获的受试者图像数据)可用作训练机器学习分类器的输入，可促进机器学习方法的选择或组合，旨在创建此类方法的最佳组合。这种选择的一个目标是创建特征的最佳子集，以在减少的病变类型(例如，急性病变对慢性病变或SEL对非SEL)之间的成像生物标记物空间或进展的量或程度上提供分离。在实施方案中，可使用线性和非线性特征与类别相关性测试来鉴定说明分类之间的最高方差的特征。

这种评估和分类可采用如图17中所示的初始特征分级和初始特征选择，该初始特征选择可例如鉴定具有最强个体相关性的多个特征。在实施方案中，可能有50个这种特征被选作特征子空间。根据那些特征，嵌入式选择方法可利用基于树的分类器和稀疏线性模型，包括最小绝对收缩和选择算子(LASSO)。

以这种方式，从刚刚提到的特征子空间开始，可进行研究，在该研究过程中，可通过移除特征使特征子空间中的多个特征递减，以在每一步消除最不有用的特征。以这种方式，可在每一步优化集成分类器。该过程可递归地进行，在优化与特征移除之间循环，以达到其中放射性特征的每个递减组合与病变分类目标(例如活动性对慢性或SEL对非SEL)相关的分级。

这种集成分类机制的结果可以是分类方法的选定子集，所述分类方法可涉及线性分类方法(例如逻辑回归、支持向量机)和/或非线性分类方法(例如感知器、深度卷积神经网络或其它类型的神经网络)，它们用于优化两个类别(活动与慢性)之间的可分离性。

在实施方案中，机器学习模型池可通过广泛的随机化网格搜索经受超参数调整，之后可对感兴趣的分类任务进行k倍交叉验证。这种调整随后可导致性能基准，该性能基准可选择最高表现模型，例如n个表现最佳的模型。然后，这些模型可在堆叠或赢家通吃或概率重要性采样集成策略下进行组合。

实现机器学习模型可包括部署一种或多种机器学习技术，包括各种类型的神经网络和统计技术，例如线性回归、逻辑回归、随机森林或梯度增强机器(GBM)。根据实施方案，机器学习模型的训练可以是监督的，或无监督的，或两者兼有。监督学习可包括提供训练数据和对应于训练数据的标签。无监督训练可包括聚类、分类等。也可使用不同类型的聚类或聚类的组合，并且这些不同类型的聚类或聚类的组合可以是监督的或无监督的。

在实施方案中，基于机器学习的分类器可包括多种类型的神经网络中的一种或多种，包括卷积神经网络(CNN)、深度或完全卷积神经网络(DCNN、FCNN)、深度学习神经网络(DNN)、深度信念网络(DBN)以及普通技术人员将熟悉的其它网络。

可以是机器学习模型的一部分的机器学习系统可包括一个或多个处理器、一个或多个旨在用于非易失性非暂时性存储的存储设备、以及一个或多个存储器设备，所述存储器设备可以是用于暂时性存储的易失性存储器，但也可包括用于非暂时性存储的非易失性存储器。由一个或多个机器学习系统实现的多种机器学习方法可用作集成分类过程的一部分。在实施方案中，机器学习系统中的处理器可以是图形处理单元(GPU)或中央处理单元(CPU)，它们可使自身适用于神经网络结构或其它学习框架。

一些文献以各种方式区分机器学习、深度学习、人工智能和多实例学习。出于本讨论的目的，这些方法中的任一个或全部可提供必要的结构和功能来完成本文所述的一个或多个发明目标。

给药方案

本公开还提供使用那他珠单抗减少病理性炎症的双相给药方案，其中给药方案包括采用标准间隔给药(SID)的诱导期，然后是采用延长间隔给药(EID)的慢性期。在一些实施方案中，至少一个治疗期采用皮下施用。在一些实施方案中，两个治疗期采用皮下施用。在一些实施方案中，在SID期中施用的相同剂量可在EID期中施用，并且在一些实施方案中，IV施用的相同剂量可SC施用。

本文预期的双相给药方案是指在至少两个期(例如诱导期和慢性期)中施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期包括按照SID方案施用那他珠单抗，并且慢性期包括按照EID方案施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期包括每2周一次、约每2周一次、每3周一次、约每3周一次、每4周一次、约每4周一次、每30天一次、约每30天一次、每月一次或约每月一次施用那他珠单抗，持续至少6个月、持续至少8个月、持续至少10个月或持续至少12个月。在一些实施方案中，诱导期是6个月到18个月、8个月到16个月、10个月到14个月，是11个月，是12个月，或是13个月。在一些实施方案中，慢性期包括每5到10周一次施用那他珠单抗。在一些实施方案中，慢性期包括每5周、约每5周、每6周、约每6周、每7周、约每7周、每8周或约每8周施用那他珠单抗。在一些实施方案中，诱导期和慢性期都包括SC施用。在一些实施方案中，诱导期和慢性期是单独SC施用。在一些实施方案中，令人惊讶的是，那他珠单抗的SC给药和量可与IV给药一致。

在一些实施方案中，在诱导期和慢性期中施用的治疗有效量是相同的，并且治疗有效量介于250mg-450mg之间(例如250mg、300mg、350mg、400mg或450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于300mg-500mg之间(例如300mg、350mg、400mg、450mg或500mg)。在一些实施方案中，治疗有效量介于约250mg-约450mg之间(例如约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在慢性期中SC施用的治疗有效量介于约300mg-约500mg之间(例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。美国临时申请序列号63/113,864(2020年11月14日提交)、美国临时申请序列号63/113,865(2020年11月14日提交)、美国临时申请序列号63/142,968(2021年1月28日提交)、美国临时申请序列号63/142,970(2021年1月28日提交)和共同未决的国际申请号PCT/US2021/059266公开代表性双相给药方案，所述申请的公开内容以引用方式明确并入本文中。

本公开还提供使用那他珠单抗减少病理性炎症的慢性给药方案。在一些实施方案中，那他珠单抗是以慢性剂量方案施用，其中慢性给药方案包括以每4周的固定间隔施用那他珠单抗。在一些实施方案中，慢性给药方案是固定的、非基于体重的量的那他珠单抗。在一些实施方案中，那他珠单抗的治疗有效量介于约250mg-450mg之间，更优选地约300mg，仍更优选地300mg的固定的、非基于体重的剂量。在其它实施方案中，慢性给药方案是每4周，持续约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月或长于约12个月的时段。WO 2003/072040公开代表性慢性给药方案，所述申请的公开内容以引用方式明确并入本文中。

在一些实施方案中，慢性给药方案包括SC注射。在一些实施方案中，慢性给药方案包括IV施用。WO 2008/157356公开代表性SC施用制剂，所述申请的公开内容以引用方式明确并入本文中。

用于确定和/或监测本文提供的治疗方案的功效的相关生物标记物包括例如sVCAM和/或Nf-L。不受限于理论，那他珠单抗对它在循环淋巴细胞表面上的靶α4整联蛋白的饱和和/或占据增加导致淋巴细胞上α4-联蛋白的表面表达减少，以及sVCAM的血清浓度降低。相应地，一般来说，sVCAM为α4-整联蛋白受体饱和以及免疫监视活性提供有效的替代生物标记物，参见例如Plavina等人，Neurology(2017)89(15):1584-1593。相反，诸如Nf-L的神经丝蛋白提供轴突损伤和神经元死亡的指示，并且尤其在MS患者中充当正在进行的疾病活动的有效替代生物标记物。参见例如Kuhle等人，Mult Scler.(2013)19:1597-603；Varhaug等人，Front Neurol.(2019)10：338。

提供这些双相给药方案以增加那他珠单抗疗法的安全性。在一些实施方案中，提供双相给药方案以增加慢性那他珠单抗疗法的安全性。可通过降低不良事件(例如PML)的风险来增加安全性。在一些情况下，双相方案降低PML的风险，降低诱导生成抗那他珠单抗抗体的风险，降低患者对那他珠单抗敏化的风险，或其组合。在一些情况下，双相方案降低因患者中生成针对那他珠单抗的抗个体基因型抗体所致的那他珠单抗治疗功效损失的风险。

对抗JCV抗体呈血清阳性的患者具有特别高的PML风险。在一些实施方案中，PML风险受试者具有大于1.5的抗JCV抗体指数水平(例如平均指数水平)。在一些实施方案中，低PML风险受试者是具有小于或等于0.9的抗JCV抗体指数水平(例如平均指数水平)的受试者。抗JC病毒指数值是根据血清/血浆的两步ELISA抗体测定(分层JCV^TM抗体(具有指数)和抑制反射测定；参见例如Lee，P.等人，JofClin Virol，2013；57(2):141-146，该文献以引用方式并入本文中)来计算。在例如WO 2012/166971和WO 2014/193804中描述抗体指数水平、用于评价指数水平的测定以及此类指数水平和测定的用途，用于确定PML风险。

如果受试者在开始那他珠单抗疗法之前检测出抗JCV抗体血清阳性，或者如果受试者在那他珠单抗疗法期间从血清阴性抗JCV抗体状态转变为血清阳性抗JCV抗体状态，则所述受试者可被认为具有高PML风险。在一些实施方案中，如果受试者在开始那他珠单抗疗法之前抗JCV抗体指数水平高于1.5，或者如果受试者在那他珠单抗疗法期间从小于或等于0.9的较低抗JCV抗体指数水平转换成高于1.5的较高抗JCV抗体指数水平，则所述受试者被认为具有高PML风险。例如，在开始那他珠单抗疗法之前，可测试受试者是否存在抗JCV抗体。如果测试结果表明受试者为低PML风险受试者(抗JCV抗体血清阴性，或抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9)，则所述受试者可被鉴定为按照以4周为间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者。在按照SID方案的那他珠单抗疗法的过程中，可重新测试受试者的抗JCV抗体的存在(例如每月或每2个月、每3个月、每4个月、每5个月或每6个月或每年测试一次)。如果在重新测试时，受试者已经从抗JCV抗体的血清阴性转变为血清阳性，或者从具有小于或等于0.9的抗JCV抗体指数水平转变为具有大于1.5的抗JCV抗体指数水平，则受试者可被鉴定为按照以至少5周为间隔的EID方案接受那他珠单抗疗法的受试者。

实施例

实施例1：在患或未患急性炎症的SPMS患者中，慢性白质病变活动与残疾进展之间的关联

目标：缓慢扩展病变(SEL)是随时间逐渐扩展的白质病变亚组，已显示可预测原发性进行性多发性硬化(MS)疾病中的残疾积累。SEL、急性白质病变活动(AWMLA)、慢性白质病变活动(CWMLA)与残疾进展之间的关系尚不清楚。本研究评价继发性进行性MS群体的脑白质中的CWMLA和急性病变活动(AWMLA)。

在本研究中，通过SEL、非SEL和全部已有的慢性非增强T2(CNT2)病变中T1LV从基线到第108周的变化来测量CWMLA。AWMLA定义为：1)在试验中的任一时间点直到第108周(包括基线)具有钆增强(Gd+)T1病变，或2)具有任何基线后新的或扩大的T2病变。在用安慰剂治疗的继发性进行性MS群体中进行以下检查：1)SEL和非SEL中CWMLA的T1加权(T1w)MRI特征与确诊的残疾进展之间的关联，2)在AWMLA不存在下，CWMLA与确诊的残疾进展之间的关联，和3)CWMLA与AWMLA之间的关联。在本研究中，我们还检查了ASCEND 3期临床试验(ClinicalTrials.gov编号NCT01416181)，该试验在继发性进行性MS(SPMS)中比较那他珠单抗与安慰剂。

材料和方法

试验设计、患者和MRI

ASCEND研究(ClinicalTrials.gov编号NCT01416181)是SPMS患者中的两部分、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照3期研究，以评价那他珠单抗的功效和安全性。先前已经详细描述研究设计和结果的细节。Kapoor等人，Lancet Neurol 2018；17:405-415。在基线、第24周、第48周、第72周、第96周和第108周获得轴向T1W(3D扰相梯度回波：TR＝28-35ms；TE＝4-11ms；翻转角＝27°-30°；分辨率0.98×0.98×3mm)和轴向T2W(2D快速自旋回波：TR＝4000-7400ms；TE＝58-95ms；分辨率＝0.98×0.98×3mm)。SEL分析群体代表从基线到第108周(包括第24周、第48周、第72周和第96周)的所有时间点具有可用T1w和T2加权(T2w)图像的意向治疗群体的子集。

残疾进展的临床测量

在基线时和每12周直到第108周进行扩展残疾状况量表(EDSS)、定时25英尺步行(T25FW)和九孔柱测试(9HPT)评价。复合确诊的残疾进展被定义为符合以下三个标准中的一个或多个：从基线EDSS评分≤5.5增加≥1.0分或从基线评分≥6.0增加≥0.5分，T25FW时间从基线增加≥20％，和/或9HPT时间从基线增加≥20％(任一方面)。在可能的进展开始后≥6个月的后续访视时以及在试验结束时确诊进展。为了使捕获因临床复发所致的残疾进展的可能性最小化，纳入的确诊的残疾进展事件不能在独立神经病学评估委员会确诊的临床复发发作后≤74天开始或得到确诊。无急性病变活动被定义为无基线或基线后T1钆增强(Gd+)病变且无基线后新的或扩大的T2高信号病变。

SEL、AWMLA和总体CWMLA的鉴定

已在别处详细描述SEL鉴定的过程。Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799和Elliott等人，Mult Scler 2019；25:1915-1925。简言之，SEL是从基线到第108周显示恒定且集中的局部扩展的已有T2病变的连续区域。在SEL检测之前，使用半自动化方法在基线扫描中鉴定T2病变，其中T2病变的全自动化分割随后由单个被训练的MRI阅片员手动审查和校正。Francis SJ.McGill University DoN编辑，2005。在SEL检测的第一阶段中，SEL候选被鉴定为基线T2病变掩模中≥10个体素的连续区域，所述连续区域a)不是Gd+，并且b)显示最小的局部体积扩展，如由基线扫描与第108周扫描之间的非线性变形的雅可比行列式所确定。SEL检测的第二阶段基于随时间的扩展的集中性和恒定性依次对每个SEL候选进行评分。考虑基线与每个中间时间点(第24周、第48周、第72周和第96周)之间的局部扩展允许鉴定随时间经受恒定和逐渐扩展的SEL候选，而测量集中性允许鉴定展现由内向外径向扩展的SEL候选。向每个SEL候选分配SEL评分，计算为恒定性和集中性的平均标准化测量值的和。

在ASCEND 3期临床试验(Clinical Trials.gov编号NCT01416181)的SPMS患者中鉴定出SEL。还评价非SEL，定义为非增强基线T2病变掩模中未被鉴定为SEL的部分，作为非增强T2病变的整体。ASCEND SEL分析群体(安慰剂，n＝292；那他珠单抗，n＝308)代表从基线到第108周的所有时间点具有可用T1w和T2w图像的患者子集。呈现SEL评分≥0的SEL的结果。表1-表3按性别、基线EDSS、年龄和疾病持续时间提供SEL和非SEL的分布。

AWMLA定义为：1)在试验中的任一时间点直到第108周(包括基线)具有Gd+T1病变，或2)具有任何基线后新的或扩大的T2病变。Gd+T1病变由2名被训练的MRI阅片员通过2次完全手动鉴定来确定，其中任何差异由第三名独立阅片员裁定。通过比较连续时间点的T2病变掩模并自动鉴定新T2病变的局灶区来确定新的或扩大的T2病变，所述新T2病变在前一时间点不存在并显示T2加权强度的最小增加。新T2病变的这些局灶区可能完全在NAWM中(新的)或邻近已有的T2病变(扩大的)。必要时对所有自动鉴定的新的或扩大的T2病变进行手动审查和校正。

重要的是应认识到，检测病变扩展的SEL方法与用于检测所谓的新的“T2扩大病变”的方法有根本的不同，后者通常在临床试验中以“新的或扩大的T2病变”的计数来报告。Arnold等人，Mult Scler 2021；27(11)：1681-3。在‘新的或扩大的T2病变计数’(因实验室而异)的上下文中检测‘扩大的’病变的方法已被设计用于检测急性白质病变活动的本质上新的病灶，所述病灶通过邻近已有的T2信号异常区域而连接，且因此可能没有作为‘从头’新病变的资格(所述从头新病变根据定义必须被正常出现的WM所包围)。通过安慰剂组中SPMS患者的SEL、非SEL和全部已有的慢性非增强T2(CNT2)病变中T1低信号病变体积(T1LV)从基线到第108周的变化来测量CWMLA。T1低信号病变被定义为未显示钆增强并且T1加权强度小于或等于灰质的中位数T1加权强度的T2病变区域。

通过雅可比积分测量全脑萎缩。Nakamura等人，Neuroimage Clin 2014；4：10-17。

统计分析

SEL数据的统计分析是探索性的并且包括ASCEND的所有患者，在任一时间点无缺失或无法评估的T1w和T2w扫描(基线到第108周；SEL分析群体)。未进行缺失数据的插补。

应用双样本比例测试来比较两个治疗组之间的基线Gd+T1病变。使用范艾特伦测试比较进展者与非进展者之间的CWMLA，针对进展状况、基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2高信号病变体积(T2LV)类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18,818.49mm³)进行分层。AWMLA与SEL患病率之间的关联的分析是基于范艾特伦测试，针对AWMLA、基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2LV类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。安慰剂与那他珠单抗之间的CWMLA的比较是基于范艾特伦测试，针对治疗、基线EDSS评分(≤5.5或≥6.0)和基于三分位数的基线T2LV类别(≤6908.79mm³、>6908.79-18818.49mm³和>18818.49mm³)进行分层。统计测试是双边的并且在5％的显著性水平上进行而未对多重性进行调整。

结果

SPMS分析群体的基线人口统计学和脑MRI特征

表4呈现来自ASCEND研究数据集的可用于SEL检测的分析群体和意向治疗群体的基线人口统计学和脑MRI特征。在SEL分析和意向治疗群体中以及治疗组之间，年龄和性别分布相似。在SEL分析群体中，在基线时具有≥1个Gd+T1病变的那他珠单抗治疗的个体的百分比大于安慰剂治疗的个体(28％相比19％)，但差异在统计学上并不显著。在SEL分析群体中，那他珠单抗治疗组和安慰剂治疗组在基线时具有相似的平均T2LV(18.1相比16.5cm³)。两个治疗组在基线时的平均标准化脑体积也相似。

表4.ASCEND分析群体的基线特征

ASCEND SEL分析群体代表从基线到第108周(包括第24周、第48周、第72周和第96周)的所有时间点具有可用T1加权和T2加权图像的ITT群体的子集。

Gd+＝钆增强；ITT＝意向治疗；SD＝标准偏差；SEL＝缓慢扩展病变；T2LV＝T2高信号病变体积。

SPMS的残疾进展与安慰剂组中较大的CWMLA相关

通过用安慰剂治疗的SPMS患者的SEL、非SEL和全部已有的CNT2病变中T1LV从基线到第108周的变化来测量CWMLA。分析限于安慰剂组以避免治疗效果，这是因为那他珠单抗降低AWMLA。比较具有复合残疾进展的患者(n＝143)与保持无进展的患者(n＝149)的CWMLA。如通过SEL、非SEL和CNT2病变内的T1LV变化所测量，确诊有复合残疾进展的SPMS患者比无进展的患者患有明显更严重的CWMLA(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]分别为：100[3，524]相比23[0，155]mm³，p＝0.0023；231[17，1090]相比109[-29，538]mm³，p＝0.0170；和372[26，1662]相比160[-23，770]mm³，p＝0.0026；图1A-图1C)。相比之下，如通过从基线到第108周的全脑体积变化测量的脑萎缩率在具和不具复合确诊残疾进展的SPMS患者之间无显著差异(p＝0.2176；图1D)。

当确诊的残疾进展仅基于EDSS评分时，如通过T1LV增加测量的CWMLA在进展者中显著大于非进展者，在SEL内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：142[6，815]相比39[0，258]mm³，p＝0.0135；图2A)，和在CNT2病变内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：577[66，2529]相比246[0，1090]mm³，p＝0.0375；图2C)，在非SEL中具有相同方向的一致趋势(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：292[26，1302]相比159[-9，710]mm³，p＝0.1156；图2B)。类似地，当确诊的残疾进展仅基于9HPT评分时，如通过T1LV增加测量的CWMLA在进展者中显著大于非进展者，在SEL内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：112[0，629]相比37[0，258]mm³，p＝0.0051；图3A)，和在CNT2病变内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：549[66，1995]相比197[0，1139]mm³，p＝0.0075；图3C)，并且在非SEL内，进展者的数值大于非进展者(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：240[-9，1097]相比143[-3，661]mm³，p＝0.0772；图3B)。最后，当确诊的残疾进展仅基于T25FW时，如通过T1LV增加测量的CWMLA在进展者中显著大于非进展者，在非SEL内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：229[20，1133]相比141[-25，609]mm³，p＝0.0230；图4B)，和在CNT2病变内(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：371[23，1634]相比205[-6，954]mm³，p＝0.0214；图4C)，并且在SEL内，进展者的数值大于非进展者(进展者相比非进展者的中位数增加[Q1，Q3]：100[3，426]相比29[0，220]mm³，p＝0.0873；图4A)。

在安慰剂组中在完全不存在AWMLA下，SPMS的残疾进展仍然与较大的CWMLA相关

从基线到第108周，292名安慰剂SPMS患者中有95名未患AWMLA，定义为无基线或基线后Gd+T1病变且无基线后新的/扩大的T2病变。在具有复合确诊残疾进展的患者(n＝40)和保持无进展的患者(n＝55)中比较未患AWMLA的SPMS患者的CWMLA。展现复合进展的患者比无进展的那些患者患有更严重的CWMLA，如非SEL(p＝0.0045；图5B)和CNT2病变(p＝0.0103；图5C)内T1LV变化的显著差异所示，并且在SEL中观察到相同方向的趋势(p＝0.2332；图5A)。

在AWMLA不存在下，用安慰剂治疗的SPMS患者的SEL患病率较低

与未患AWMLA的患者相比，患有AWMLA的安慰剂SPMS患者具有如通过更高的SEL数量和体积测量的SEL患病率(基于基线时SEL的T2w边界)和更高比例的被鉴定为SEL的已有基线T2LV(图6A-图6C)。与未患AWMLA的患者(71％，n＝95)相比，患有AWMLA的患者中具有至少一个SEL的患者的比例也较高(89％，n＝197)。对未患AWMLA的SPMS患者(n＝95)与仅在基线时患有AWMLA的患者(n＝28)或在基线后患有AWMLA的患者(n＝169)之间的SEL患病率差异的分析确认，基线AWMLA和基线后AWMLA都与较高的SEL患病率相关，尽管仅在基线时患有AWMLA的患者的样本量对于相关SEL患病率来说太小而无法在SEL数量和相对体积方面达到显著性(图6A和图6C)。根据SEL患病率范围对患者的频率分布进行的分析也显示，与未患AWMLA的患者的总T2病变负荷的仅5％被鉴定为SEL相比，19％的AWMLA患者的总T2病变负荷的>20％被鉴定为SEL(图6D)。

那他珠单抗对安慰剂对SPMS患者的SEL和CWMLA的作用

安慰剂治疗组和那他珠单抗治疗组具有相似百分比的从基线到第108周检测到的≥1个SEL的患者(83％相比79％)。

那他珠单抗与低于安慰剂的SEL患病率相关，如通过较低的SEL数量(中位数数量，3相比4；p<0.0001；图7A)和较低的绝对SEL体积(中位数基线T2w SEL体积，288相比561mm³；p<0.0001；图7B)所指示。因此，在那他珠单抗治疗的患者中，纵向鉴定为SEL的总基线非增强T2LV的比例显著低于安慰剂治疗的患者(中位数比例，2.7％相比5.0％；p<0.0001；图7C)。

在那他珠单抗治疗的患者中，在SEL(图8A和图8C)和非SEL(图8B和图8D)内如通过绝对T1LV积累和相对T1LV积累测量的与CWMLA相关的脑组织损失低于安慰剂治疗的患者。

讨论

SEL代表具有持续扩展和组织破坏的MS慢性白质病变的亚组，并预测进行性发作型MS的临床进展。Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799；Elliott等人，Mult Scler2019；25:1915-1925；和Elliott等人，AJNR Am J Neuroradiol 2020；41:1584-1591。在SEL中，T1LV随时间积累，并且成像指标的变化反映了微结构组织的逐渐变化，包括磁化转移率的降低和弥散张量成像径向弥散度的增加。Elliott等人，AJNR Am J Neuroradiol 2020；41:1584-1591。这些发现表明慢性脱髓鞘过程和持续的轴突/神经元破坏(Elliott等人，AJNR Am J Neuroradiol 2020；41:1584-1591。)，这已在慢性活动性病变的病理学研究中见到。Frischer等人，Ann Neurol 2015；78:710-721和Luchetti等人，Acta Neuropathol2018；135:511-528。然而，最近报道，诸如奥瑞珠单抗(Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799)和那他珠单抗(Preziosa等人，Mult Scler 2020：1352458520969105)的抗炎性DMT对SEL中的脑组织损失的MRI测量可能具有适度作用。

在本研究中，在大多数SPMS患者中鉴定出SEL，并且确诊的残疾进展与更严重的CWMLA相关，如通过SEL以及非SEL中的T1LV积累所测量。这些发现与OPERA I和OPERA II数据集中的复发MS患者以及ORATORIO数据集中的原发性进行性MS患者中先前报道的发现一致。Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799和Elliott等人，Mult Scler 2019；25:1915-1925)。如通过SEL、非SEL和总基线非增强T2病变内的T1LV增加所测量，在自然病史背景下进展的SPMS患者具有更高的SEL患病率和更严重的CWMLA。在SPMS患者中在AWMLA不存在下，SEL患病率(如通过SEL的数量和体积所示)降低，尽管>70％的患者具有≥1个SEL。重要的是，在AWMLA不存在下，SPMS患者中确诊的残疾进展与更严重的CWMLA的关联仍然显著。在ORATORIO数据集中的安慰剂治疗的原发性进行性MS患者中报告一致的发现，其中测量AWMLA、CWMLA和全脑萎缩，并且仅SEL和非SEL中的CWMLA预测随时间确诊的残疾进展。Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799。这表明与CWMLA相关的脑组织缺失可能是MS中独立于AWMLA的残疾进展的重要驱动因素。

与安慰剂相比，那他珠单抗治疗显著降低SEL的数量和体积以及被鉴定为SEL的基线非增强T2病变的比例。那他珠单抗减少CWMLA，如通过SEL和非SEL二者中的T1LV增加所测量。AWMLA与SEL患病率之间的显著关联表明，那他珠单抗对进行性MS患者的CWMLA的作用可能与它抑制急性炎症的高功效有关。证实那他珠单抗的作用和表达CD20细胞的耗尽的先前研究进一步支持这一发现。Kappos等人，JAMA Neurol 2020；77:1132-1140；Montalban等人，N Engl J Med 2017；376:209-220；Polman等人，N Engl J Med 2006；354:899-910；Butzkueven等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014；85:1190-1197；和Hauser等人，NEngl J Med 2017；376:221-234。那他珠单抗对慢性活动性病变的作用先前也在测量活化小胶质细胞的正电子发射断层扫描研究中得到证实。Kaunzner等人，Mult Scler RelatDisord 2017；15:27-33和Sucksdorff等人，Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2019；6:e574。在这些研究中，那他珠单抗减少非增强病变中(Kaunzner等人，Mult Scler RelatDisord 2017；15:27-33)并且更具体地慢性活动性病变的边缘处(Sucksdorff等人，NeurolNeuroimmunol Neuroinflamm 2019；6:e574)的PK11195摄取，它反映活化的小胶质细胞和巨噬细胞。

导致CWMLA和残疾进展的冒烟型炎症可能受到MS中急性炎症的影响，这似乎是合理的。最近发表的在ORATORIO研究中对用奥瑞珠单抗持续治疗超过6.5年的原发性进行性MS患者的长期脑MRI随访(Wolinsky等人，Lancet Neurol 2020；10:998-1009)展示T1LV每年增加大约3％-6％(在大约6年时达到比基线总共增加37％)，这可能归因于SEL和非SEL中独立于AWMLA的CWMLA，这是因为显示那些患者从第48周开始就没有AWMLA。

不希望受任一特定理论，那他珠单抗和/或奥瑞珠单抗对CWMLA(在SEL和非SEL中)和/或进行性MS形式中的残疾进展的作用可主要通过它们沉默AWMLA的能力来解释。例如，用于主层估计量的使用贝叶斯推断(Bayesian inference)的扩展方法可用于评价以AWMLA协变量阈值作为随机化后事件发生为特征的亚组的治疗效果。Magnusson等人，Stat Med2019；38(23)：4761-4771。

进一步完善MS病变组织病理学术语的努力正在进行中(Kuhlmann等人，ActaNeuropathol 2017；133:13-24)，但对慢性活动性病变表型的自然史的理解仍然难以捉摸，这是因为它们的寿命可能在标本可用之前几十年就开始了。Dal-Bianco等人，Brain 2021；144:833-847doi.org/10.1093/brain/awaa436。对慢性活动性病变或混合活动性病变/非活动性病变的病变边缘的分子研究显示M1极化的巨噬细胞和活化的小胶质细胞占优势。等人，Brain 2020；143:2073-2088。先天免疫系统和适应性免疫系统的相互作用可双向影响极化并延续疾病过程。Strachan等人，J Interferon Cytokine Res 2014；34:615-622。在磁敏感加权成像上检测到的相边缘被认为代表载铁小胶质细胞/巨噬细胞边缘的成像生物标记物，并与疾病严重程度和脑萎缩相关。SEL(Kaunzner等人，Brain 2019；142:133-145；Absinta等人，J Clin Invest 2016；126:2597-2609；Dal-Bianco等人，ActaNeuropathol 2017；133:25-42；和Absinta等人，JAMA Neurol 2019；76:1474-1483)和相边缘病变(PRL)可能都反映慢性活动性病变(Preziosa等人，Mult Scler 2020:1352458520969105)。最近的工作证实SEL与PRL之间的部分一致性，这是因为相当大比例的PRL似乎不随时间扩展，并且一些SEL似乎完全没有相边缘(Elliott等人，Neurology 2021；96：(15增刊)4101)。如本文所证实，阐明CWMLA的SEL、非SEL和PRL测量的互补性可扩展慢性活动性病变的不同MRI表型内纵向组织变化特性的表征。

总之，SEL和非SEL中的CWMLA是慢性活动性病变和/或继发性轴突变性的成像生物标记物，所述成像生物标记物反映正在进行的炎症并与临床残疾进展相关。我们证实AWMLA的存在，无论是新的Gd+病变还是新的T2高信号病变，都与SPMS患者中较高的SEL患病率相关。AWMLA对CWMLA影响的这种间接证据强调用高效疾病改善疗法限制急性炎症的重要性。然而，即使在AWMLA不存在下，CWMLA与确诊的残疾进展之间的关联仍然存在，尽管程度更有限，进展者中T1w病变体积的增加大于非进展者中主要见于T2w非增强病变的非SEL组织内。

在本研究中，那他珠单抗对CWMLA的作用起效迅速，从治疗的24周开始可见，SEL和非SEL中的T1w病变体积增加在统计学上显著减少。综上所述，这些结果强调继续开发影响AWMLA但也更特异地靶向CWMLA的疗法的需要，希望阻断冒烟型炎症和神经变性路径，这两者都可能导致CWMLA。

分析具有基线与第108周之间的完整成像数据集的患者(N＝600)的SEL患病率(SEL的数量和体积)、残疾进展、AWMLA(通过钆增强病变和新的T2高信号病变评价)和CWMLA(通过被鉴定为SEL和非SEL的基线T2非增强病变内的T1低信号病变体积增加评价)。

结果：在确诊有残疾进展的SPMS患者中，SEL和非SEL二者中的CWMLA都高于无进展的患者。在基线和研究时完全不存在AWMLA下，SEL患病率显著较低，而非SEL内的CWMLA仍然与残疾进展相关。与安慰剂相比，那他珠单抗降低SEL和非SEL中的SEL患病率和CWMLA。

实施例2：慢性MS病变和最新急性MS病变中相边缘病变的MRI特征

目标：在复发性多发性硬化(RMS)群体中，在具有(PRL+)相边缘和不具(PRL-)相边缘的T2病变中，确定相边缘病变(PRL)的患病率、它们与急性新T2病变的关联以及量化标准化T1加权强度(nT1)、标准化磁化转移率(nMTR)和弥散张量成像径向弥散度(DTI-RD)。

背景：慢性活动性病变是MS病变的子集，被认为由磁敏感加权MR图像中的相边缘信号代表。

设计/方法：在随访第72周和第96周时，使用标准化3-特斯拉、3D各向同性多重回波、梯度回波MRI，从AFFINITY试验[NCT03222973](N＝44)的RMS患者子集中收集PRL数据。

结果：在第72周随访时，44名患者中的27名(61.4％)具有至少1个PRL，并且44名患者中的11名(25.0％)具有至少4个PRL。在第72周时鉴定的大约10％的PRL来源于在基线与第72周之间形成的急性新病变。与无边缘的那些急性新T2病变相比，呈PRL+的急性新T2病变在首次检测时较大(中位数大小为392mm 3相比52mm 3)，并且在检测和恢复阶段具有较低的平均nMTR。在基线时已有的T2病变内检测到的慢性PRL在基线时显示较低的nMTR和较高的RD。与无相边缘的慢性病变相比，从基线到第72周，这些病变还显示nMTR降低和RD增加的趋势。

结论：这些数据表明，具有相边缘的慢性T2病变比无边缘的慢性病变具有更严重的组织损伤。出现持续相边缘的少数新T2病变的大小更大，并且也与更严重的急性组织损伤相关，如通过nMTR降低所测量。

实施例3：通过相边缘检测和/或缓慢扩展特性的慢性MS病变的MRI特征

目标：在复发性多发性硬化(RMS)患者中评估相边缘病变(PRL)和缓慢扩展病变(SEL)的共定位，并比较PRL和SEL的标准化磁化转移率(nMTR)和弥散张量成像径向弥散度(DTI-RD)。

背景：如在磁敏感加权相图像上检测到的PRL与慢性活动性MS病变相关(Absinta等人，J Clin Invest 2016；126:2597-2609)。SEL已被假定为可仅使用常规MRI序列评价的慢性活动性MS病变的标记物(Elliot等人，Multiple Sclerosis Journal 2018；DOI：10.1177/1352458518814117)。这些病变类型可以是相关生物标记物，这是因为SEL与病变内正在进行的组织损伤相关，该组织损伤预测进行性发作型MS中的残疾进展(Elliott等人，Brain 2019；142:2787-2799；和Elliott等人，AJNR Am J Neuroradiol 2020；41(9)：1584-1591)，并且具有≥4个PRL的患者展示更快的残疾积累(Absinta等人，JAMA Neurol2019；76:1474-1483)。然而，SEL与PRL的重叠程度是未知的。

设计/方法：研究设计：在AFFINITY[NCT03222973]中获得脑MRI数据，该AFFINITY是奥匹努单抗(opicinumab)在复发性MS中的II期试验，具有初始盲化、安慰剂对照部分，然后是开放标签扩展研究。将对疾病改善疗法(DMT)(干扰素、那他珠单抗或富马酸二甲酯)稳定的患者随机化，除它们的背景DMT外，每4周接受750mg奥匹努单抗或安慰剂。

成像：成像方案包括钆前/钆后T1加权扫描、T2加权FLAIR、PD加权和T2加权自旋回波图像、用于计算磁化转移率(MTR)的具/不具MT脉冲的2个扰相梯度召回回波图像、以及使用32个方向的弥散加权成像。仅在第2部分中，该方案还包括使用标准化3T Siemens 3D各向同性多重回波扰相梯度T2*的磁敏感加权成像(SWI)。在第72周或第2部分/第1天时从SWI相图像检测到PRL。使用纵向T1加权和T2加权图像，SEL被检测为从基线到第72周显示恒定和集中扩展的第1部分基线T2病变的区域。

结果：参与AFFINITY第2部分的高级MRI子研究的41名患者在第72周时具有可用的SWI。表5显示患者特征。

累计起来，在分析的41名患者中，检测出的SEL(267)是PRL(119)的两倍多。大多数SEL和PRL是不重叠的(图9e)。39.5％的PRL(47/119)与SEL共定位，而17.2％(46/267)的SEL与PRL共定位。观察到患者之间的SEL计数和PRL计数的适度相关性(r＝0.67)(图10)。具有SEL/PRL共定位的病变大于仅SEL病变或仅PRL病变。与SEL共定位的PRL的大小大于不与SEL共定位的PRL(图11A-图11B和表6)。

与不具SEL特性的PRL和不具相关PRL的SEL相比，被检测为PRL+/SEL+的慢性病变具有最低的标准化磁化转移率(nMTR)(图12A-图12B)和较高的弥散张量成像径向弥散度

(DTI-RD)(图13A-图13B)。

结论：定义为SEL和PRL的白质病变仅显示部分对应性，并且仅少数SEL与相边缘相关，反之亦然。共定位的SEL和PRL可能代表慢性活动性白质病变的最严重子集。正在进行的SEL和PRL研究可能有助于阐明MRI病变亚型并产生MS疾病进展的更敏感的标记物。

实施例4：通过相边缘检测和/或缓慢扩展特性的慢性MS病变的MRI特征

目标：根据横断面T1加权和T2加权脑MRI，鉴定区分SEL MS病变活动对非SEL MS病变活动的低维放射组学纹理生物标记物特征，并开发区分慢性非增强白质MS病变中的SEL与非SEL的基于ML的分类器。

背景：慢性活动性病变被认为通过在已有MS病变内发生的慢性炎性过程对髓鞘和轴突的潜在损伤在MS的进展生物学中起作用(Luchetti等人，Acta Neuropathol.2018；135(4):511-528)。一些慢性活动性病变可被检测为缓慢扩展病变(SEL)，它们在MRI上可被鉴定为显示逐渐集中的扩展的现有T2病变的连续区域(Elliott C等人，Mult Scler.2019；25(14):1915-1925)。机器学习和纹理分析技术可允许在常规MRI成像上区分MS病变亚型。在多发性硬化中，疾病活动传统上分为两种形式：复发性MS或进行性MS。尽管常规MRI提供与疾病的复发形式相关的急性疾病活动的可靠生物标记物，但存在用于检测表征MS进行期的组织状态的相当少的已建立的生物标记物。

在这种情况下，通常认为，以活化的小胶质细胞和巨噬细胞的边缘为病理学特征的慢性活动性病变可能在MS的进展生物学中起重要作用。在慢性活动性病变的类别中，一些慢性活动性病变可被检测为SEL。这些病变在T1加权MRI上可被鉴定为显示逐渐集中的扩展的现有T2病变的连续区域。因此，目前用于SEL检测的方法依赖于在1年到2年的随访时段内获得的至少3次纵向扫描。对纵向数据的要求导致SEL活动量化的延迟，这在靶向进行性MS的DMT临床试验的情况下是部分相关的。因此，本实施例的目的是在横断面设置中检测SEL。本实施例中呈现的算法利用来自放射组学分析领域的图像处理技术与机器学习的组合。因此，该解决方案被设计以鉴定与SEL活动相关的纹理生物标记物的特征，并使用这种特征在白质高信号范围内区分SEL与非SEL。

设计/方法：回顾性分析T1加权和T2加权MRI(ADVANCE-1512名复发-缓解型MS患者；ASCEND-886名继发性进行性MS患者；SYNERGY-419名复发-缓解型MS/继发性进行性MS患者)。使用基于雅可比积分的方法(Elliott C等人，Mult Scler.2019；25(14):1915-1925)、利用跨越1年到2年随访的纵向MRI数据在每次基线扫描中检测地面真值SEL。简言之，使用基于雅可比的方法分析一系列纵向扫描中T1强度的进化，在每次基线扫描中检测地面真值SEL。

从每次基线扫描的SEL组织和非SEL组织提取15mm×15mm×15mm的立方体切片(图14)。具体来说，在所有可用的基线扫描中，从SEL和非SEL中随机采样15mm×15mm×15mm的立方体切片。对于每个切片，从切片的核心和周围单独提取基于纹理的放射特征，如图15B中分别以绿色和红色所示。更详细来说，参考图15B，“核心”区域含有距离切片中心体素不到4mm定位的所有病变体素。“周围”区域含有在核心区域边缘外3mm边际内的体素。对于每个切片，从T1加权和T2加权MRI数据提取一组372个放射特征。

特征选择算法评估每个特征的区分值。使用选定的特征，将一组ML模型基准化。使用堆叠策略集成5个表现最佳的模型。递归循环进一步消除无信息特征。简言之，将来自ADVANCE的患者按80:20分别分成训练集和验证集。训练集被用作特征选择和集成分类管道的输入。在单变量和多变量设置中，使用相关性测试的集成评估每个特征与切片标记的关联，特征选择管道评估372个特征中每一个的预测值。这种方法产生从最有用到最没用的放射特征的分级。在由50个最有用的特征定义的输入空间中，通过10倍交叉验证使用患者级分组将一组标准机器学习模型基准化。将5个表现最佳的模型在堆叠集成策略下组合。

通过递归地逐个消除无信息特征，进一步压缩放射组学特征空间的维度。这产生仅15个放射组学变量的紧凑特征，以及能够解释这种特征以区分SEL与非SEL的最佳分类器。随后对来自ADVANCE患者的切片验证集以及来自ASCEND患者和SYNERGY患者的切片独立集测试这种最佳分类器。

我们另外训练了新的分类器，以在SEL切片对非SEL切片中所含的病变体积的严格匹配下区分SEL与非SEL(图16A-图16C)。这确保检测到体积非依赖性纹理生物标记物。

这种完整管道应用了两次：一次是在SEL切片和非SEL切片的随机取样下，并且第二次是在SEL切片对非SEL切片中发现的病变体积的严格匹配下。这种体积匹配实验允许我们评估我们纯粹基于纹理生物标记物并独立于几何形状区分SEL与非SEL的能力。

为了清楚起见，虽然两个实验都局限于量化纹理的放射特征，但重要的是意识到这些特征中的一些特征(例如熵和能量)是体积混淆的。因此，严格的体积匹配范例可确保体积非依赖性分类。

结果：通过我们的递归消除管道选择的15个放射特征定义区分SEL活动对非SEL活动的紧凑特征。这种特征主要含有来自切片核心的T1加权MRI信号的信息。我们观察到，包括切片核心中的T1强度的平均值、中位数和第90百分位数在内的一阶统计数据被鉴定为相关，这与报告SEL相对于非SEL在基线时展现更高程度的T1低强度的先前研究一致。15个特征的放射组学特征包括来自T1加权MRI的10个特征、来自T2加权MRI的5个特征、来自切片“核心”的8个特征和来自切片“周围”的7个特征。图17显示为区分SEL切片与非SEL切片而选择的15个放射特征中每一个的患病率。

在区分SEL切片与非SEL切片时，我们的最佳分类模型在ADVANCE验证集上实现67％的平衡准确度，在ASCEND测试集上实现66％的平衡准确度，并且在SYNERGY测试集上实现69％的平衡准确度。重要的是，当对SPMS ASCEND群体测试时，我们实现高灵敏度和低特异性，而相反，当对SYNERGY群体测试时，我们观察到低灵敏度和高特异性(表7)。

图18A-图18D是混淆矩阵，显示训练集、验证集和独立测试集上用于区分切片级SEL对非SEL的分类模型的性能。

在体积平衡设置中，所得集成模型在ADVANCE验证集以及在SYNERGY测试集和ASCEND测试集上实现62％的平衡准确度(表8)。相对于上表中报告的结果，这个体积平衡实验中报告的性能略有下降，这表明除纹理信息之外，我们的初始实验确实捕获了SEL与非SEL之间的体积差异。

图19A-图19D是混淆矩阵，显示体积匹配切片的训练集、验证集和独立测试集上用于区分切片级SEL对非SEL的分类模型的性能。

结论：开发了机器学习分类器，它能够使用单时间点非对比常规T1加权和T2加权MRI来区分SEL与非SEL，在随机切片采样下分类准确度在66％到69％范围内，而在严格病变体积匹配下分类准确度为62％。这表明SEL可在横断面设置中使用ML技术表达可检测到的常规非增强MRI信号的模式。SEL的单时间点检测可减轻对纵向分析的需要，并使慢性MS病变亚型的基线量化成为可能。该算法的应用可包括临床试验中的群体富集和临床环境中改良的患者预后。未来的工作可将可通过顺磁边缘鉴定检测的慢性活动性病变纳入分类算法中。

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本文描述了本申请的优选实施方案，包括发明人已知的实施本申请的最佳模式。本领域普通技术人员在阅读前述描述后将明了那些优选实施方案的变化。预期技术人员可适当地采用此类变化，并且可以不同于本文具体描述的方式来实践该应用。因此，本申请的许多实施方案包括适用法律所允许的所附权利要求中列举的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本申请涵盖上述元素在其所有可能的变化中的任一组合。

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最后，应理解，本文公开的本申请的实施方案是对本申请的实施方案的原理的说明。可采用的其它修改可在本申请的范围内。因此，举例来说而非限制，根据本文的教导，可利用本申请的实施方案的替代配置。因此，本申请的实施方案并不限于明确显示和描述的内容。

Claims (19)

1.一种治疗有需要的患者的放射学孤立综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的疾病改善抗体疗法，其中所述患者在至少一个磁敏感加权磁共振图像(MRI)中具有至少一个相边缘病变(PRL)，或所述患者在至少一个T1加权/T2加权MRI中具有至少一个缓慢扩展病变(SEL)。

2.一种减少和/或治疗早期MS患者和/或无症状MS患者的慢性活动性白质病变的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的疾病改善抗体疗法，其中所述患者在至少一个磁敏感加权MRI中具有至少一个PRL，或所述患者在至少一个T1加权/T2加权MRI中具有至少一个SEL。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中当所述患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为PRL时，开始使用疾病改善抗体疗法的治疗。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中当所述患者的总T2高信号病变体积和/或数量的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％被鉴定为SEL时，开始使用疾病改善抗体疗法的治疗。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述患者具有与至少一个PRL共定位的至少一个SEL，或与至少一个SEL共定位的至少一个PRL，任选地其中所述至少一个SEL使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来检测。

6.根据权利要求5所述的方法，其中当所述患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，和/或当所述患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用疾病改善抗体疗法的治疗。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SEL使用基于机器学习的分类器来检测，所述分类器使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来区分急性MS病变与慢性MS病变和/或SEL与非SEL。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疾病改善抗体疗法选自那他珠单抗、BIIB107和奥瑞珠单抗。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疾病改善抗体疗法是那他珠单抗。

10.根据权利要求9所述的方法，其中那他珠单抗是以双相给药方案施用，其中所述双相方案包括诱导期，所述诱导期包括每月一次施用那他珠单抗，持续约10个月至约14个月，然后是慢性期，所述慢性期包括每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次施用那他珠单抗。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述双相方案的至少一个期包括皮下(SC)施用。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述双相方案的两个期包括SC施用。

13.一种用于减少和/或治疗无症状MS患者和/或早期MS患者(例如不具复发事件)的慢性病变活动的方法，所述方法包括a)在来自已知或疑似患有慢性病变活动的患者的至少一个磁敏感加权磁共振图像中鉴定出至少一个相边缘病变(PRL)，b)在来自所述患者的至少一个T1加权/T2加权MRI中鉴定出至少一个缓慢扩展病变(SEL)；c)确定在所述患者中所述至少一个PRL是否与所述至少一个SEL共定位，和/或反之亦然，和d)在所述共定位的情况下，开始使用疾病改善抗体疗法的治疗。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一个SEL使用基于机器学习的分类器来检测，所述分类器使用单时间点非对比T1加权和T2加权MRI来区分急性MS病变与慢性MS病变和/或SEL与非SEL。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中当所述患者的SEL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的PRL共定位时，和/或当所述患者的PRL的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％与它们的SEL共定位时，开始使用所述疾病改善抗体疗法的治疗。

16.根据权利要求13到15中任一项所述的方法，其中所述疾病改善抗体疗法选自那他珠单抗、BIIB107和奥瑞珠单抗。

17.根据权利要求13到15中任一项所述的方法，其中所述疾病改善抗体疗法是抗VLA-4抗体，例如那他珠单抗或BIIB107。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗VLA-4抗体是那他珠单抗，并且所述方法还包括以双相给药方案向所述患者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中所述双相方案包括诱导期，所述诱导期包括每2周一次、每4周一次、每30天一次或每月一次施用所述抗VLA-4抗体，持续至少6个月、持续至少8个月、持续至少10个月或持续至少12个月，然后是慢性期，所述慢性期包括每5到10周一次施用那他珠单抗。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述慢性期包括每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次施用那他珠单抗。