JP2024513503A - がんに関連する腫瘍学的変異および治療方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、がんに関連する腫瘍学的変異（すなわち、遺伝子融合、遺伝子変異、および遺伝子増幅）、ならびにがんを治療する方法、ならびに治療に適している患者を識別する方法を提供する。【選択図】図１

Description

本開示の背景
本開示は、概して、がん療法に難治性のがんを含めた、がんに関連するゲノムＤＮＡの発がん変異を検出すること、およびＬＮＳ８８０１による治療に適しているがんを識別することに関する。

多くのがんは、細胞プロセスの異常な制御、または細胞の制御不能な成長および増殖につながる細胞シグナル伝達経路の破壊を特徴とする。また、異常なシグナル伝達活性を有する融合タンパク質をもたらす遺伝子変異、欠失、および／または転座は、特定のがんに直接つながり得ることも知られている。例えば、ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の原因物質であり、ＣＭＬ症例の少なくとも９０～９５％に見られるチロシンキナーゼ融合タンパク質であるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍タンパク質は、９番染色体上のｃ－ＡＢＬタンパク質チロシンキナーゼから２２番染色体上のＢＣＲ配列への遺伝子配列の転座によって生成される（Ｋｕｒｚｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９：９９０－９９８（１９８８））。

別の例として、Ｆａｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ，９９（２），４０９－４２６（２００２））およびＨａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２７（ｓｕｐｐ．３）；ｉｉｉ４－ｉｉｉ１５，（２０１６））は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）に見られるＮＰＭ－ＡＬＫ融合を含む、血液がんで発生することで知られている転座を概説している。がんにおけるＡＬＫの一般的な役割が記載されており（Ｐｕｌｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９（３），３３０－３５８（２００４）；Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２７（ｓｕｐｐ．３）；ｉｉｉ４－ｉｉｉ１５，（２０１６））、重要な調節機構は、少なくともある特定のがんにおいて、ＡＬＫがＭＹＣの転写発現を制御し、ｃ－ＭＹＣ標的遺伝子のｃ－ＭＹＣトランス活性化（Ｐｉｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９（１０），８８２３－８８３５（２０１８））、ＢＣＲ－ＡＢＬと共有している活性（Ｘｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１，７１３７－４６（２００２））、および他の発がん変異を活性化するようである。

ヒトのがんに存在する変異の検出および特定は極めて望ましい。なぜなら、そのような情報は、治療決定を誘導し、がんがある特定の治療に対して難治性である理由を説明し、そのような融合タンパク質または変異タンパク質を標的とする新しい治療薬の開発、およびそのような遺伝子変異を有する患者を識別するための新しい診断につながることさえできるためである。

したがって、がん療法に難治性であるがんを含めたがんの形成および進行に関与する融合タンパク質または変異タンパク質を結果として生じる、転座または欠失などの発がん変異の検出および／または識別に対するニーズが依然として存在する。このような融合タンパク質を識別することにより、特に、ＬＮＳ８８０１などの標的療法のために患者を選択するための新しい方法が可能になることが望ましい。

本開示の一態様は、患者から試料を得ることと、一つまたは複数の腫瘍学的変異について試料を分析することと、一つまたは複数の発がん変異が見出された場合に、患者がＬＮＳ８８０１による治療に適していると判定することと、有効量のＬＮＳ８８０１を患者に投与することとを含む、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法を提供する。

本開示の別の態様は、患者から試料を得ることと、一つまたは複数の腫瘍学的変異について試料を分析することと、一つまたは複数の発がん変異が見出された場合に、患者がＬＮＳ８８０１による治療に適していると判定することと、有効量のＬＮＳ８８０１を患者に投与することとを含む、ＬＮＳ８８０１療法による治療に適している患者を識別する方法を提供する。

本開示の様々な態様の実施形態では、腫瘍学的変異は、一つまたは複数の遺伝子融合、遺伝子変異、遺伝子重複、またはそれらの組合せを含み、その融合、変異、および重複は、例えば、がん遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、およびＤＮＡ修復遺伝子に影響を及ぼす。

本開示の様々な態様の実施形態では、腫瘍学的変異は、一つまたは複数のがん療法（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１３７に対する免疫チェックポイント療法剤、および例えば、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＡＬＫ、ＪＡＫ１／２、ＶＥＧＦ、ＳＲＣ、ＢＴＫ、ＡＫＴ、ＭＴＯＲ、ＢＣＬ－２、ＥＳＲ１、ＦＧＦＲ、ＭＥＴに対する標的阻害剤）に対する抵抗性を付与し得るが、この抵抗性は、一部の実施形態では、Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の量または活性の増加によって駆動され得る。

本開示の追加の態様は、本明細書の開示から明らかとなろう。

図１は、ＬＮＳ８８０１により処理された親細胞およびＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞の増殖アッセイの結果のグラフを示す。

図２は、ＬＮＳ８８０１により処理されたクリゾチニブにナイーブまたは耐性のＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞の増殖アッセイの結果のグラフを示す。

図３は、クリゾチニブにより処理されたクリゾチニブにナイーブまたは耐性のＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞の増殖アッセイの結果のグラフを示す。図１２および図１３と組合せて、図１４は、ＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣ細胞が、アイソジェニック対照よりもＬＮＳ８８０１に対して感受性が高いこと、ならびにＬＮＳ８８０１がＡＬＫ阻害剤耐性の状況において活性を有することを示す。

本発明者らは、ある特定の発がん変異が、がん状態への細胞形質転換を促進するだけでなく、ＬＮＳ８８０１を含むある特定の治療に対する陽性または難治性の応答を予測するものであることを思いがけず究明した。

定義
用語「マーカー」または「バイオマーカー」とは、細胞中で発現するか、がん細胞の表面で発現するか、または非がん細胞と比較してがん細胞によって分泌され、かつがんの診断、予後の提供、およびがん細胞への薬理作用剤の優先的な標的化に有用である分子（典型的には、タンパク質、核酸、炭水化物、または脂質）を指す。そのようなマーカーは、多くの場合、非がん細胞と比較してがん細胞に過剰発現される分子、例えば、正常細胞と比較して１倍過剰発現、２倍過剰発現、３倍過剰発現、またはそれ以上過剰発現される分子である。さらに、マーカーは、がん細胞において不適切に合成される分子、例えば、正常細胞上に発現される分子と比較して欠失、付加（増幅／複数のコピーを含む）、または変異を含有する分子であり得る。あるいは、かかるバイオマーカーは、非がん細胞と比較してがん細胞に低発現される分子、例えば、１倍低発現、２倍低発現、３倍低発現、またはそれ以上低発現される分子である。さらに、マーカーは、がんにおいて不適切に合成される分子、例えば、正常細胞上に発現される分子と比較して、欠失、付加、または変異を含有する分子であり得る。

マーカーは、本明細書に開示される使用、例えば、がんの予測、診断、または予後、特定の治療に対するがんの適応性などのいずれかの使用のための他のマーカーまたは検査と組み合わせて使用され得ることが、当業者に理解されよう。

「生物学的試料」は、組織試料、細胞培養物、または体液を含む。体液は、任意の有用な流体とすることができ、そのようなものとしては、以下に限定されないが、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー腺液、雌射精液、汗、糞便物、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経物、膿汁、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、便水、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引物、および臍帯血を含む。一部の実施形態では、体液は、血液、血清、または血漿を含む。

「生検」とは、診断または予後の評価のために組織試料を除去するプロセス、および組織試料自体を指す。当技術分野で公知の任意の生検手法を、本発明の診断方法および予後判定方法に適用することができる。適用される生検手法は、他の因子の中でも特に、評価される組織タイプ（例えば、肺など）、腫瘍のサイズおよびタイプに依存する。代表的な生検手法としては、切除生検、切開生検、針生検、外科手術生検、および骨髄生検が挙げられるが、これらに限定されない。「切除生検」とは、腫瘍塊全体を周囲の正常組織のわずかなマージンと共に除去することを指す。「切開生検」とは、腫瘍内から組織を楔状に除去することを指す。内視鏡またはＸ線撮影ガイダンスによってなされる診断または予後判定は、一般的に標的組織内から細胞の懸濁液を得る、「コアニードル生検」、または「微細ニードル吸引生検」を必要とし得る。生検技術は、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｋａｓｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１６ｔｈ ｅｄ．，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ ７０およびＰａｒｔ Ｖ全体に論じられている。

用語「過剰発現する」、「過剰発現」、または「過剰発現される」とは、通常はがん細胞において、正常細胞と比較して、検出可能にさらに高いレベルで翻訳または転写されるタンパク質または核酸を指す。この用語は、転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、細胞局在化（例えば、オルガネラ、細胞質、核、細胞表面）、ＲＮＡおよびタンパク質の安定性、ならびに正常細胞と比較して異常な数の遺伝子コピーの存在に起因する、過剰発現を含む。過剰発現は、ＤＮＡおよびｍＲＮＡ（すなわち、ＲＴ－ＰＣＲ、ＰＣＲ（当技術分野で公知のそのバリアントを含む）、ハイブリダイゼーション、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、蛍光または他の方法）またはタンパク質（すなわち、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的手法）を検出するための従来の手法を使用して検出することができる。過剰発現は、正常細胞と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上であり得る。特定の例では、過剰発現は、正常細胞と比較して、１倍、２倍、３倍、４倍、またはそれよりも高いレベルの転写または翻訳である。

用語「低発現する」、「低発現」、または「低発現される」、または「下方制御される」とは、正常細胞と比較して、がん細胞において検出可能にさらに低いレベルで翻訳または転写されるタンパク質または核酸を互換的に指す。この用語は、対照と比較した際の転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、細胞局在化（例えば、オルガネラ、細胞質、核、細胞表面）、ならびにＲＮＡおよびタンパク質の安定性に起因する、低発現を含む。ｍＲＮＡ（すなわち、ＲＴ－ＰＣＲ、ＰＣＲ、ハイブリダイゼーション）またはタンパク質（すなわち、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的手法）を検出するための従来の技術を使用して、低発現を検出することができる。低発現は、対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以下であり得る。特定の例では、低発現は、対照と比較して、１倍、２倍、３倍、４倍、またはそれよりも低いレベルの転写または翻訳である。

用語「差次的に発現される」または「差次的に制御される」とは、一般に、本発明の文脈における非がん組織の試料と比較して、概してがん患者において、少なくとも一つの他の試料と比較して、一つの試料において過剰発現（上方制御）または低発現（下方制御）されるタンパク質または核酸を指す。

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すために、本明細書で互換的に使用される。この用語は、一つまたは複数のアミノ酸残基が対応の天然アミノ酸の人工的な化学模倣体であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然アミノ酸ポリマーおよび非天然アミノ酸ポリマーに適用される。

用語「アミノ酸」とは、天然アミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然アミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ｙ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基本的な化学構造を有する化合物、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合している炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）または修飾ペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様の様式で機能する化合物を指す。

アミノ酸は、それらの一般的に知られている三文字の記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会によって推奨される一文字の記号のどちらかによって、本明細書で言及され得る。ヌクレオチドは、同様に、それらの一般的に許容される単一文字コードによって言及され得る。

アミノ酸配列に関して、当業者であれば、コードされた配列中の単一のアミノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を変更、付加、または欠失させる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、上記変更の結果として化学的に類似したアミノ酸へのアミノ酸置換が生じる「保存的に修飾されたバリアント」であることを認識するものとなる。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換の一覧は、当技術分野で周知である。かかる保存的に修飾されたバリアントは、本発明の多型バリアント、種間相同体、および対立遺伝子に追加されるものであり、それらを除外しない。

以下の八つの群はそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する：１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、７）セリノ（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、および８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）。例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）を参照されたい。

タンパク質、核酸、抗体、または低分子化合物を指す場合の「特異的に（または選択的に）結合する」という語句は、本発明の差次的に発現される遺伝子など、タンパク質または核酸の存在を決定する結合反応を指し、多くの場合、タンパク質または核酸の不均一な集団および他の生物製剤である。

マーカータンパク質を調節する化合物を試験するためのアッセイの文脈における「機能的効果」という語句は、間接的または直接的に本発明のバイオマーカーの影響下にあるパラメータ、例えば、化学的または表現型のパラメータの決定を含む。したがって、機能的効果としては、特に、リガンド結合活性、転写の活性化または抑制、細胞の増殖能力、遊走能力が挙げられる。「機能的効果」には、インビトロ、インビボ、およびエクスビボ活性が含まれる。

「機能的効果を決定すること」とは、本発明のバイオマーカーの影響下において間接的または直接的にパラメータを増加または減少させる化合物についてアッセイすること、例えば、物理的効果および化学的効果または表現型効果を測定することを意味する。このような機能的効果は、当業者に公知の任意の手段によって測定することができ、そのような手段としては、例えば、分光学的特徴（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）の変化；タンパク質の流体力学的な（例えば、形状）、クロマトグラフィー上の、または溶解性上の特性；リガンド結合アッセイ、例えば、抗体への結合；誘導性マーカーまたはそのマーカーの転写活性化の測定；酵素活性の変化の測定；細胞増殖、アポトーシス、細胞周期停止を増加または減少させる能力；細胞表面マーカーの変化の測定がある。機能的効果は、当業者に公知の数多くの手段によって評価することができ、そのような手段としては、例えば、形態学的特徴の変化の定量的または定性的な測定のための顕微鏡検査、胎盤組織で発現される他の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質のレベルの変化の測定、ＲＮＡ安定性の測定、下流またはレポーター遺伝子の識別（ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、β－ｇａｌ、ＧＦＰなど）があり、これらは例えば、化学発光、蛍光、比色反応、抗体結合、誘導マーカーなどを介する。

マーカーの「阻害剤」、「活性化因子」、および「調節因子」は、がんバイオマーカーのインビトロおよびインビボのアッセイを用いて識別された分子の活性化、阻害、または調節を指すために使用される。阻害剤とは、例えば、結合するか、活性を部分的にもしくは完全に遮断するか、活性化を減少させるか、防止するか、遅延させるか、不活化するか、減感するか、またはがんバイオマーカーの活性もしくは発現を下方制御する化合物である。「活性化剤」とは、がんバイオマーカー、例えば、アゴニストの活性を増加させるか、開放するか、活性化するか、促進するか、活性化促進するか、増感するか、作動させるか、または上方制御する化合物である。阻害剤、活性化剤、または調節剤としては、がんバイオマーカーの遺伝子改変型、例えば、活性の変化した型、ならびに天然および合成のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、抗体、ペプチド、環状ペプチド、核酸、アンチセンス分子、リボザイム、ＲＮＡｉおよびｓｉＲＮＡ分子、小有機分子などが挙げられる。阻害剤および活性化剤に対するそのようなアッセイは、例えば、インビトロ、細胞、または細胞抽出物においてがんバイオマーカーを発現すること、推定される調節因子化合物を適用すること、次いで上述した活性に対する機能的効果を決定することを含む。

「プローブ」とは、少なくとも８ヌクレオチド長であり、標的領域内の配列とのプローブ内の少なくとも一つの配列の相補性に起因して、標的配列とのハイブリッド構造を形成するポリヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡから構成され得る。特定の実施形態のプローブは、本明細書でより詳細に論じられるように、検出可能に標識される。プローブは、サイズが著しく変化し得る。一般に、プローブは、例えば、少なくとも８～１５ヌクレオチド長である。他のプローブは、例えば、少なくとも２０、３０、または４０ヌクレオチド長である。さらに他のプローブは、さらにいくらか長く、少なくとも、例えば、５０、６０、７０、８０、９０ヌクレオチド長である。さらに他のプローブは、いっそう長く、少なくとも、例えば、１００、１５０、２００、またはそれ以上のヌクレオチド長である。プローブはまた、前述の範囲内に収まる任意の特定の長さとすることができる。好ましくは、プローブは、ポリメラーゼ鎖反応中に標的配列をプライミングするために使用される配列に相補的な配列を含有しない。

用語「相補性」は、塩基対合則に関連するポリヌクレオチド（すなわち、ヌクレオチドの配列）に関して使用される。例えば、配列「Ａ－Ｇ－Ｔ」は、配列「Ｔ－Ｃ－Ａ」に相補的である。相補性は、核酸の塩基の一部のみが塩基対合則に従って一致する、「部分的」であってもよい。あるいは、核酸の間に「完全な」または「全体の」相補性があってもよい。核酸鎖間の相補性の程度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率および強度に有意な効果を奏する。

「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」とは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのどちらかである、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。これらの用語には、一本鎖、二本鎖、もしくは三本鎖ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、またはプリンおよびピリミジン塩基を含むポリマー、または他の天然の化学的、生化学的に修飾された非天然の、もしくは誘導体化されたヌクレオチド塩基が含まれるが、これらに限定されない。

「増幅検出アッセイ」は、プライマー対および合致プローブを指し、この場合、プライマー対は、アンプリコンを画定する標的核酸、典型的には標的遺伝子の領域に隣接し、プローブは、アンプリコンに結合する。

用語「腫瘍学的変異」、「遺伝的バリアント」、および「ヌクレオチドバリアント」は、コード領域および非コード領域におけるヌクレオチド塩基の欠失、挿入、逆位、および置換（例えば、遺伝子融合）を含むがこれらに限定されない、特定の遺伝子座における参照ヒト遺伝子またはｃＤＮＡ配列に対する変化または変更を指すために互換的に本明細書に使用される。欠失は、単一のヌクレオチド塩基、遺伝子のヌクレオチド配列の一部もしくは領域、または遺伝子配列全体の欠失であり得る。挿入は、一つまたは複数のヌクレオチド塩基のものであり得る。「腫瘍学的変異」、「遺伝的バリアント」、または「ヌクレオチドバリアント」は、転写制御領域、ｍＲＮＡの非翻訳領域、エクソン、イントロン、またはエクソン／イントロン接合部に発生し得る。「遺伝的バリアント」または「ヌクレオチドバリアント」は、終止コドン、フレームシフト、アミノ酸の欠失、遺伝子転写スプライス形態の変更、またはアミノ酸配列の変更を結果として生じることもあるし、生じないこともある。

用語「遺伝子」とは、ポリペプチドをコードし、コード領域の前後の領域、ならびに個々のコードセグメント（エクソン）間の介在配列（イントロン）を含む、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡセグメント）を指す。親遺伝子またはタンパク質配列は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤまたは受入番号として提示される。例えば、ＡＬＫ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤは２３８である。ＥｎｔｒｅｚのＧｅｎｅ ＩＤの配列に何らかの変更があった場合、その変更は、Ｇｅｎｅ ＩＤの後に小数および変更回数（例えば、２３８．１）により標示される。さらに、例えば、ＡＬＫは受入番号Ｑ９ＵＭ７３を有する。

本明細書に使用される場合、用語「アミノ酸バリアント」は、参照タンパク質をコードする参照ヒト遺伝子に対する「ケアテイカー」または「ヌクレオチドバリアント」に起因して生じる、参照ヒトタンパク質配列に対するアミノ酸変化を指すために使用される。用語「アミノ酸バリアント」は、単一アミノ酸置換だけでなく、参照タンパク質中のアミノ酸配列のアミノ酸の欠失、挿入、および他の有意な変化も包含することを意図している。本発明のバリアントは、以下の命名法によって記載される：〔元のアミノ酸残基／位置／置換アミノ酸残基〕。例えば、７６位のアルギニンをロイシンに置換することは、Ｒ７６Ｌとして表される。

本明細書に使用される場合の用語「遺伝子型」は、遺伝子（または特定の染色体領域）の一方の対立遺伝子または両方の対立遺伝子のどちらかにおける特定のヌクレオチドバリアントマーカー（または遺伝子座）におけるヌクレオチドの性質を意味する。対象の遺伝子の特定のヌクレオチド位置に関して、一方または両方の対立遺伝子内のその座位またはその同等位にあるヌクレオチドは、その座位で遺伝子の遺伝子型を形成する。遺伝子型は、ホモ接合性またはヘテロ接合性であり得る。したがって、「遺伝子型判定」とは、遺伝子型、すなわち、特定の遺伝子座におけるヌクレオチドを判定することを意味する。遺伝子型判定はまた、対応するヌクレオチドバリアントを推定するために使用され得るタンパク質の特定の位置でアミノ酸バリアントを判定することによって行うことができる。

プローブのセットは、典型的にはプライマーのセットを指し、通常は、標的遺伝子変異を検出するために使用されるプライマー対のセット、および／または検出可能に標識されたプローブのセットを指す。プライマー対は、前述の遺伝子のそれぞれについて標的遺伝子変異の領域にわたるアンプリコンを画定するための増幅反応において使用される。アンプリコンのセットは、合致したプローブのセットによって検出される。例示的な一実施形態では、本発明は、本発明の方法で使用される一組の標的遺伝子変異を検出するために使用される一組のＴａｑＭａｎ（商標）（ロシュモレキュラーシステムズ、カリフォルニア州プレザントン）アッセイである。

一実施形態では、プローブのセットは、次世代シーケンシング反応などの核酸シーケンシング反応によって検出されるアンプリコンを生成するために使用されるプライマーのセットである。これらの実施形態では、例えば、ＡｍｐｌｉＳＥＱ（商標）（ライフテクノロジーズ／イオントレント、カリフォルニア州カールスバッド）またはＴｒｕＳＥＱ（商標）（イルミナ、カリフォルニア州サンディエゴ）技術を用いることができる。他の実施形態では、二つ以上のプローブはプライマー対である。

「ハイブリダイズ」または「ハイブリダイゼーション」とは、核酸間の結合を指す。ハイブリダイゼーションの条件は、結合される核酸の配列相同性に従って変化させることができる。ゆえに、対象核酸間の配列相同性が高い場合、ストリンジェントな条件が使用される。配列相同性が低い場合、穏やかな条件を使用する。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントである場合、ハイブリダイゼーション特異性は増加し、このハイブリダイゼーション特異性の増加は、非特異的なハイブリダイゼーション産物の収率の減少につながる。しかしながら、穏やかなハイブリダイゼーション条件下では、ハイブリダイゼーション特異性は減少し、このハイブリダイゼーション特異性の減少は、非特異的なハイブリダイゼーション産物の収率の増加につながる。

「ストリンジェントな条件」とは、典型的には核酸の複雑な混合物において、プローブがその標的サブ配列にハイブリダイズするが他の配列はハイブリダイズしない条件を指す。ストリンジェントな条件は配列依存性であり、異なる状況では異なるものとなる。配列が長いほど、より高い温度で特異的にハイブリダイズする。核酸のハイブリダイゼーションに対する広範なガイドは、Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ－Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ｐｒｏｂｅｓ，“Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ａｓｓａｙｓ”（１９９３）に見られる。一般に、ストリンジェントな条件は、定義されたイオン強度、ｐＨでの特定の配列の熱融点（Ｔｍ）よりも約５～１０℃低くなるように選択される。Ｔｍは、標的に相補的なプローブの５０％が平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度（定義されたイオン強度、ｐＨ、および核酸濃度下）である（標的配列が過剰に存在するため、Ｔｍでは、プローブの５０％が平衡状態で占有される）。ストリンジェントな条件はまた、ホルムアミドなどの不安定化剤の添加によって達成され得る。選択的または特異的なハイブリダイゼーションについては、陽性シグナルは少なくともバックグラウンドの二倍、好ましくはバックグラウンドのハイブリダイゼーションの１０倍である。例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、以下の通りとすることができる。すなわち、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、および１％ＳＤＳにて４２℃でインキュベートするか、または５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳにて６５℃でインキュベートし、０．２×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳにて６５℃で洗浄する。

ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズしない核酸は、それらがコードするポリペプチドが実質的に同一である場合、やはり実質的に同一である。これは、例えば、核酸のコピーが、遺伝子コードによって許容される最大コドン縮重を用いて生成される場合に起こる。このような場合、核酸は、典型的には、中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする。例示的な「中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」としては、４０％ホルムアミド、１Ｍ ＮａＣｌ、１％ＳＤＳの緩衝液中、３７℃でのハイブリダイゼーション、および１×ＳＳＣ中、４５℃での洗浄が挙げられる。陽性ハイブリダイゼーションは、バックグラウンドの少なくとも二倍である。当業者であれば、代替的なハイブリダイゼーション条件および洗浄条件を利用して、類似のストリンジェンシーの条件を提供することができることを容易に認識するであろう。ハイブリダイゼーションパラメータを決定するための追加的なガイドラインは、数多くの参考文献、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙなどに示されている。

核酸間のハイブリダイゼーションは、ＤＮＡ分子とＤＮＡ分子との間で発生し得、ＤＮＡ分子とＲＮＡ分子との間のハイブリダイゼーション、およびＲＮＡ分子とＲＮＡ分子との間のハイブリダイゼーション。

「ムテイン」または「バリアント」は、一つまたは複数のヌクレオチドまたはアミノ酸の交換、欠失、または挿入によって、個体の集団における野生型または最も一般的な形態と比較して異なるポリヌクレオチドまたはポリペプチドをそれぞれ指す。交換、欠失、または挿入されたヌクレオチドまたはアミノ酸の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上、例えば、２５、３０、３５、４０、４５、または５０個などとすることができる。用語ムテインはまた、転座、例えば、ＡＬＫ遺伝子およびＴＰＭ１遺伝子（ＴＰＭ１／ＡＬＫ）によってコードされるポリペプチドの融合を包含し得る。

「遺伝子融合」とは、少なくとも第一の遺伝子の一部分と第二の遺伝子の一部分との融合から生じるキメラゲノムＤＮＡを指す。融合における第一の遺伝子由来の配列と融合における第二の遺伝子由来の配列との間の移行点は、「分断点」または「融合点」と呼ばれる。

遺伝子融合の転写は、キメラｍＲＮＡをもたらす。

「一塩基多型」または「ＳＮＰ」とは、ゲノム中の一ヌクレオチド（Ａ、Ｔ、Ｇ、またはＣ）が、ヒトの生物学的種または染色体対のメンバー間で異なる場合に発生するＤＮＡ配列のバリエーションを指す。

「突然変異」とは、ゲノム位置、すなわち、染色体、開始、停止、参照塩基、代替塩基、バリアントタイプ（ＳＮＰ、ＩＮＳ、ＤＥＬ）などにおける特定の変化として本明細書で定義される。

「プライマー」または「プライマー配列」とは、標的核酸配列（例えば、増幅されるＤＮＡ鋳型）にハイブリダイズして核酸合成反応をプライミングするオリゴヌクレオチドを指す。プライマーは、ＤＮＡオリゴヌクレオチド、ＲＮＡオリゴヌクレオチド、またはキメラ配列であり得る。プライマーは、天然、合成、または修飾ヌクレオチドを含有していてもよい。プライマー長の上限および下限の両方が経験的に決定される。プライマー長の下限は、核酸増幅反応条件下で標的核酸にハイブリダイゼーションすると安定的な二重鎖を形成するために必要な、最小限の長さである。非常に短いプライマー（通常は３～４ヌクレオチド未満の長さ）は、このようなハイブリダイゼーション条件下では、標的核酸と熱力学的に安定した二重鎖を形成しない。上限は、多くの場合、標的核酸中の所定の核酸配列以外の領域に二重鎖形成を有する可能性によって決定される。概して、好適なプライマー長は、約１０～約４０ヌクレオチド長の範囲にある。特定の実施形態では、例えば、プライマーは、１０～４０、１５～３０、または１０～２０ヌクレオチド長であり得る。プライマーは、適切な条件下に置かれた場合、ポリヌクレオチド配列上の合成開始点として作用することが可能である。

プライマーは、コピーされる標的ポリヌクレオチド配列の領域に対して完全にまたは実質的に相補的となる。したがって、ハイブリダイゼーションに繋がる条件下では、プライマーは、標的配列の相補領域にアニーリングするものとなる。ポリメラーゼ、ヌクレオチド三リン酸などを含むがこれらに限定されない適切な反応物質を添加すると、プライマーは、重合剤によって伸長されて標的配列のコピーを形成する。プライマーは一本鎖であってもよいし、代替的には、部分的に二本鎖であってもよい。

「検出」、「検出可能」およびその文法的な等価物は、標的核酸配列の存在および／または量および／または同一性を決定する方法を指す。一部の実施形態では、標的核酸配列を増幅する検出が生じる。他の実施形態では、標的核酸の配列決定は、標的核酸の「検出」として特徴付けられ得る。プローブに付加された標識は、例えば、化学的または物理的な手段によって検出され得る、当技術分野で公知の様々な異なるラベルのいずれかを含み得る。プローブに付加することのできる標識としては、例えば、蛍光材および発光材が挙げられ得る。

「増幅すること」、「増幅」、およびそれらの文法的な等価物は、標的核酸配列の少なくとも一部が鋳型依存性の様式で再形成される任意の方法を指し、以下に限定されないが、線形的にまたは指数関数的に核酸配列を増幅するための広範な手法が含まれる。増幅工程を実施するための例示的な手段には、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、リガーゼ検出反応（ＬＤＲ）、ライゲーションとそれに続くＱ－レプリカーゼ増幅、ＰＣＲ、プライマー伸長、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、超分岐鎖置換増幅、多置換増幅（ＭＤＡ）、核酸鎖ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）、２ステップ多重化増幅、転動円増幅（ＲＣＡ）、リコンビナーゼポリメラーゼ増幅（ＲＰＡ）（ＴｗｉｓｔＤｘ、イギリス、ケンブリッジ）、および自家持続配列複製（３ＳＲ）が含まれ、それらのマルチプレックスバージョンまたはその組合せが含まれ、例えば、以下に限定されないが、ＯＬＡ／ＰＣＲ、ＰＣＲ／ＯＬＡ、ＬＤＲ／ＰＣＲ、ＰＣＲ／ＰＣＲ／ＬＤＲ、ＰＣＲ／ＬＤＲ、ＬＣＲ／ＰＣＲ、ＰＣＲ／ＬＣＲ（複合鎖反応－ＣＣＲとしても知られる）、などがある。このような手法の説明は、特に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｕｓｂｅｌ ｅｔ ａｌ．；ＰＣＲ Ｐｒｉｍｅｒ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｄｉｆｆｅｎｂａｃｈ，Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）；Ｔｈｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｂｏｏｋ，Ｃｈａｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００２），Ｍｓｕｉｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．３４：５０１－０７（１９９６）；Ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｒ．Ｒａｐｌｅｙ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．（２００２）に見ることができる。

核酸マーカーの分析は、限定されないが、配列分析および電気泳動分析を含む、当技術分野で公知の手法を使用して実施することができる。配列解析の非限定的な例としては、マキサム・ギルバートシーケンシング、サンガーシーケンシング、キャピラリーアレイＤＮＡシーケンシング、サーマルサイクルシーケンシング（Ｓｅａｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１３：６２６－６３３（１９９２））、固相シーケンシング（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，３：３９－４２（１９９２））、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法によるシーケンシング（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：３８１－３８４（１９９８））、およびハイブリダイゼーションによるシーケンシングが挙げられる。Ｃｈｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：６１０－６１４（１９９６）；Ｄｒｍａｎａｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１６４９－１６５２（１９９３）；Ｄｒｍａｎａｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：５４－５８（１９９８）．電気泳動分析の非限定的な例としては、スラブゲル電気泳動、例えば、アガロース電気泳動またはポリアクリルアミドゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、および変性勾配ゲル電気泳動などが挙げられる。さらに、次世代シーケンシング法は、ライフテクノロジーズ／イオントレントのＰＧＭまたはＰｒｏｔｏｎ、イルミナのＨｉＳＥＱまたはＭｉＳＥＱ、およびロシュ／４５４次世代シーケンシングシステムなど、企業からの市販のキットおよび機器を使用して実施することができる。

一部の実施形態では、励起光に応答して蛍光シグナルを与えるプローブの量は、典型的には、増幅反応で産生される核酸の量に関連する。ゆえに、一部の実施形態では、蛍光シグナルの量は、増幅反応で生成される産物の量に関連する。したがって、このような実施形態では、蛍光インジケータ由来の蛍光シグナルの強度を測定することによって、増幅産物の量を測定することができる。

「検出可能に標識されたプローブ」または「検出プローブ」とは、増幅反応で使用される分子を指し、典型的には、定量的またはリアルタイムのＰＣＲ分析、ならびにエンドポイント分析に用いられる。このような検出プローブを使用して、標的核酸配列の増幅をモニタリングすることができる。一部の実施形態では、増幅反応に存在する検出プローブは、時間の関数として産生されるアンプリコンの量をモニタリングするのに適している。そのような検出器プローブとしては、以下に限定されないが、５’－エキソヌクレアーゼアッセイ（本明細書に記載のＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ（米国特許第５，５３８，８４８号も参照）、様々なステムループ型分子ビーコン（例えば、米国特許第６，１０３，４７６号および第５，９２５，５１７号、ならびにＴｙａｇｉ ａｎｄ Ｋｒａｍｅｒ，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０３－３０８を参照）、ステムレスまたは線形のビーコン（例えば、ＷＯ９９／２１８８１を参照）、ＰＮＡ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｅａｃｏｎｓ（商標）（例えば、米国特許第６，３５５，４２１号および第６，５９３，０９１号を参照）、線形ＰＮＡビーコン（例えば、Ｋｕｂｉｓｔａ ｅｔ ａｌ．，２００１，ＳＰＩＥ ４２６４：５３－５８を参照）、非ＦＲＥＴプローブ（例えば、米国特許第６，１５０，０９７号を参照）、Ｓｕｎｒｉｓｅ（登録商標）／Ａｍｐｌｉｆｌｕｏｒ（商標）プローブ（米国特許第６，５４８，２５０号）、ステム－ループおよび二重鎖Ｓｃｏｒｐｉｏｎプローブ（Ｓｏｌｉｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：Ｅ９６、および米国特許第６，５８９，７４３号）、バルジループプローブ（米国特許第６，５９０，０９１号）、疑似ノットプローブ（米国特許第６，５８９，２５０号）、サイクリコン（米国特許第６，３８３，７５２号）、ＭＧＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）プローブ（Ｅｐｏｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ヘアピンプローブ（米国特許第６，５９６，４９０号）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ライトアッププローブ、自己組織化ナノ粒子プローブ、およびフェロセン修飾プローブ、例えば、米国特許第６，４８５，９０１号、Ｍｈｌａｎｇａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：４６３－４７１；Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１７：８０４－８０７；Ｉｓａｃｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｂｅｓ．１４：３２１－３２８；Ｓｖａｎｖｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８１：２６－３５；Ｗｏｌｆｆｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７６６：７６９－７７１；Ｔｓｏｕｒｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３０：４２０８－４２１５；Ｒｉｃｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３０：４０８８－４０９３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｓｈａｎｇｈａｉ．３４：３２９－３３２；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：９６０６－９６１２；Ｂｒｏｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：２４９－５６；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：１１８－１２６；およびＹｕ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １４：１１１５５－１１１６１に記載されたものが挙げられる。

検出プローブはまた、クエンチャーを含むことがあり、そのようなものとしては、以下に限定されないが、ブラックホールクエンチャー（バイオサーチ）、アイオワブラック（ＩＤＴ）、ＱＳＹクエンチャー（モレキュラープローブス）、ならびにＤａｂｓｙｌおよびＤａｂｃｅｌスルホネート／カルボキシレートクエンチャー（Ｅｐｏｃｈ）が挙げられる。

検出プローブはまた、二つのプローブを含むことがあり、例えば、蛍光が一方のプローブ上にあり、クエンチャーが他方のプローブ上にあり、二つのプローブを標的上で一緒にハイブリダイゼーションすることによって、シグナルをクエンチするか、または標的上のハイブリダイゼーションによって、蛍光の変化を介してシグナルシグネチャを変化させる。検出プローブはまた、カルボキシレート基の代わりにＳＯ３を有するフルオレセイン染料のスルホネート誘導体、フルオレセインのホスホロアミダイト形態、ＣＹ５のホスホロアミダイト形態（例えば、アマシャムから市販されている）を含み得る。一部の実施形態では、臭化エチジウム、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ Ｉ（モレキュラープローブス）、およびＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（登録商標）（モレキュラープローブス）などのインターキレート標識が使用され、それによって、検出プローブの非存在下で増幅産物のリアルタイムまたは終点での可視化が可能になる。一部の実施形態では、リアルタイム可視化は、インターカレーション検出プローブと配列ベースの検出プローブとの両方を採用できることを含む。一部の実施形態では、検出プローブは、増幅反応において相補配列にハイブリダイズされない場合に少なくとも部分的にクエンチされ、増幅反応において相補配列にハイブリダイズされた場合に少なくとも部分的にクエンチされない。一部の実施形態では、本教示の検出プローブは、６３～６９℃のＴ_mを有するが、本教示によれば、定型的な実験により、他のＴ_mを有する検出プローブが生じ得ることが理解されよう。一部の実施形態では、プローブは、ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ｂｉｎｄｅｒ（例えば、米国特許第６，４８６，３０８号を参照）などの様々な改変をさらに含んで、望ましい熱力学的特性をさらに提供することができる。

一部の実施形態では、検出は、異なる分析物種間の移動速度の差に基づく様々な可動性依存的な分析手法のいずれかを介して発生し得る。例示的な可動性依存的な分析手法としては、電気泳動、クロマトグラフィー、質量分析、沈降、例えば、勾配遠心分離、フィールドフロー分画、多段階抽出技術などが挙げられる。一部の実施形態では、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらに対し発行されたＰＣＴ出願ＷＯ０４／４６３４４およびＷｅｎｚらに対し発行されたＷＯ０１／９２５７９に記載されるように、可動性プローブは、増幅産物にハイブリダイズすることができ、標的核酸配列の識別は、溶出される可動性プローブの可動性依存的な分析手法を介して決定することができる。一部の実施形態では、検出は、特に、アプライドバイオシステムズ１７００化学発光マイクロアレイアナライザーを備えたアプライドバイオシステムズアレイシステム、およびアフィメトリクス、アジレント、イルミナ、およびアマシャムバイオサイエンスシズから入手可能な他の市販のアレイシステムなどの、様々なマイクロアレイおよび関連ソフトウェアによって達成することができる（Ｇｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９２：２５１－６２，１９９９；Ｄｅ Ｂｅｉｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｅｒｖａ Ｂｉｏｔｅｃ １４：２４７－５２，２００２；およびＳｔｅａｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１４０４５、２００３年の補遺を含む）。また、検出は、標識されたプライマーの一部として、もしくは増幅中の標識ｄＮＴＰの取込みに起因して、反応生成物中に取り込まれているか、または例えば、以下に限定されないが、レポーター基を含むハイブリダイゼーションタグ相補物を介して、もしくは反応生成物に一体化もしくは付加されたリンカーアームを介して、反応生成物に付加されている、レポーター基を含むことができることを認識されたい。例えば質量分析を使用する、未標識の反応生成物の検出も、本教示の範囲内である。

「異常」とは、ＤＮＡのゲノム構造の変動または変化を意味する。例としては、過剰／低発現、コピー数増幅／欠失、変異、遺伝子融合などが挙げられる。

一態様では、本開示は、患者から試料を得ることと、一つまたは複数の腫瘍変異について試料を分析することと、一つまたは複数の発がん変異が見出された場合に患者がＬＮＳ８８０１による治療に適していると判定することと、有効量のＬＮＳ８８０１を患者に投与することとを含む、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、患者から試料を得ることと、一つまたは複数の腫瘍学的変異について試料を分析することと、一つまたは複数の発がん変異が見出された場合に患者がＬＮＳ８８０１による治療に適していると判定することと、有効量のＬＮＳ８８０１を患者に投与することとを含む、ＬＮＳ８８０１療法による治療に適している患者を識別する方法を提供する。

患者試料としては、体液および組織試料が挙げられる。試料は、目的のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを含有し、体液（血液、尿、唾液、痰、胃液など）、培養細胞、生検、または他の組織調製物、例えば、硬組織および軟組織、すなわち、骨化または石灰化をそれぞれ受けた組織および受けなかった組織から得られる、任意の試料であり得る。

腫瘍学的変異について患者試料を分析することは、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（蛍光またはその他）、ＰＣＲ、核酸シーケンシング、免疫組織化学法など、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドまたは対象のポリペプチドの配列、構造、存在量、および位置を解明するための当技術分野で周知の方法を使用して、実施することができる。

腫瘍学的変異は、遺伝子融合、遺伝子変異、遺伝子重複、およびそれらの組合せを含む様々な方法で、例えば、がん遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、およびＤＮＡ修復遺伝子に作用し得る。

一つまたは複数の遺伝子融合を含む実施形態では、融合として、転座、中間部欠失、および染色体逆位が挙げられ得る。

一部の実施形態では、遺伝子融合は、がん遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含み、がん遺伝子としては、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼ、ならびにその制御サブユニット、調節性ＧＴＰａｓｅ、または転写因子が挙げられ得る。

成長因子を含む一部の遺伝子融合において、成長因子としては、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴが挙げられる。

受容体チロシンキナーゼを含む一部の遺伝子融合において、受容体チロシンキナーゼとしては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲが挙げられる。

細胞質チロシンキナーゼを含む一部の遺伝子融合において、細胞質チロシンキナーゼとしては、ＳＲＣファミリー、Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌのメンバーが挙げられる。

細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよび／またはその制御サブユニットを含む一部の遺伝子融合において、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよび／またはその制御サブユニットとしては、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、およびサイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ４およびＣＤＫ８）が挙げられる。

調節性ＧＴＰａｓｅを含む一部の遺伝子融合において、調節性ＧＴＰａｓｅとしては、ＲＡＳファミリーのメンバー、例えば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓが挙げられる。

転写因子を含む一部の遺伝子融合において、転写因子としては、ＭＹＣファミリーのメンバー、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃが挙げられる。

がん遺伝子を含む一部の遺伝子融合において、がん遺伝子としては、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭ０２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６が挙げられる。

一部の実施形態では、遺伝子融合は、腫瘍抑制遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含み、この腫瘍抑制遺伝子としては、ケアテイカー遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２）またはゲートキーパー遺伝子（例えば、Ｐ５３、ＮＰＭ１、ＴＰ５３、ＲＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、Ｐ２１）が挙げられ得る。

腫瘍抑制遺伝子を含む一部の遺伝子融合において、腫瘍抑制遺伝子としては、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３が挙げられる。

一部の実施形態では、遺伝子融合は、ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含み、このＤＮＡ修復遺伝子は、例えば、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、およびミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする。

相同組換えに関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３が挙げられる。非相同末端結合に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、およびＰＡＲＰ１が挙げられる。一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３が挙げられる。塩基除去修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＰＡＲＰ１が挙げられる。ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＥＲＣＣ１が挙げられる。ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子を含む遺伝子融合において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６が挙げられる。

一部の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ６が挙げられ、一部の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６からなる群から選択される。

一部の実施形態では、遺伝子融合はＡＬＫ融合であり、ＡＬＫ融合は、実施形態では、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性を上方制御する。実施形態では、ＡＬＫ融合は、ＮＰＭ－ＡＬＫ、ＡＬ０１７－ＡＬＫ、ＴＦＧ－ＡＬＫ、ＭＳＮ－ＡＬＫ、ＴＰＭ３－ＡＬＫ、ＴＰＭ４－ＡＬＫ、ＡＴＩＣ－ＡＬＫ、ＭＹＨ９－ＡＬＫ、ＣＬＴＣ－ＡＬＫ、ＴＲＡＦ１－ＡＬＫ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＫＩＦ５Ｂ－ＡＬＫ、ＴＦＧ－ＡＬＫ、ＫＬＣ１－ＡＬＫ、ＰＴＰＮ３－ＡＬＫ、ＨＩＰ１－ＡＬＫ、ＴＰＲ－ＡＬＫ、ＳＴＲＮ－ＡＬＫ、ＳＥＣ３１Ａ－ＡＬＫ、ＲＡＮＢＰ２－ＡＬＫ、ＰＰＦＩＢＰ１－ＡＬＫ、ＣＡＲＳ－ＡＬＫ、ＳＱＳＴＭ１－ＡＬＫ、ＳＥＣ３１Ａ－ＡＬＫ、ＶＣＬ－ＡＬＫ、Ｃ２ｏｒｆ４４－ＡＬＫ、ＦＮ１－ＡＬＫ、ＧＦＰＴ１－ＡＬＫ、およびＴＦＧ－ＡＬＫからなる群から選択される。

一部のＡＬＫ融合では、Ｍｙｃファミリー遺伝子、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、およびｎ－ｍｙｃ由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量が上方制御される。ＭＹＣは、多くのがんに広く関与することが知られており、その発現は、ヒトがんの最大７０％で上昇または脱制御すると推定される。

発がん変異はまた、遺伝子コードの変異を介して発生し得る。本明細書に記載される遺伝子変異に関連する実施形態では、変異は、一つまたは複数の塩基置換、欠失、挿入、またはそれらの組合せを含む。

一部の実施形態では、遺伝子変異は、がん遺伝子由来のＤＮＡを含み、がん遺伝子としては、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼ、およびその制御サブユニット（複数可）、調節性ＧＴＰａｓｅ、および転写因子が挙げられる。

成長因子遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、成長因子遺伝子としては、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴが挙げられる。

受容体チロシンキナーゼ遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、受容体チロシンキナーゼとしては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲが挙げられる。

細胞質チロシンキナーゼ遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、細胞質チロシンキナーゼとしては、ＳＲＣファミリー、Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌの一つまたは複数のメンバーが挙げられる。

細胞質セリン／スレオニンキナーゼ遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニットとしては、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、およびサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ４、ＣＤＫ８が挙げられる。

調節性ＧＴＰａｓｅ遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、調節性ＧＴＰａｓｅとしては、ＲＡＳファミリー、例えば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、およびＨＲａｓのうち一つまたは複数のメンバーが挙げられる。

転写因子遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、転写因子としては、ＭＹＣファミリー、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃのうち一つまたは複数のメンバーが挙げられる。

がん遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、がん遺伝子は、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲＩＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭ０２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６からなる群から選択される。

一部の実施形態では、遺伝子変異は、腫瘍抑制遺伝子由来のＤＮＡを含み、腫瘍抑制遺伝子としては、ケアテイカー遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２）またはゲートキーパー遺伝子（例えば、Ｐ５３、ＮＰＭ１、ＴＰ５３、ＲＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、Ｐ２１）が挙げられ得る。

一部の実施形態では、一つまたは複数の変異は、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３からなる群から選択される腫瘍抑制遺伝子に発生する。

一部の実施形態では、遺伝子変異は、ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む。ＤＮＡ修復遺伝子は、例えば、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、またはミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードし得る。

ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３を含めた、相同組換えに関与するタンパク質をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、非相同末端結合に関与するタンパク質、例えばＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、およびＰＡＲＰ１をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、一本鎖アニーリングに関与するタンパク質、例えばＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、塩基除去修復に関与するタンパク質、例えば、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＰＡＲＰ１をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質、例えば、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＥＲＣＣ１をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子は、ミスマッチ修復に関与するタンパク質、例えば、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６をコードする。ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡを含む一部の遺伝子変異において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６が挙げられる。

一部の実施形態では、発がん変異は、ＡＬＫ遺伝子に一つまたは複数のＤＮＡ変異を含む。一部の実施形態では、ＡＬＫ変異は、ＡＬＫ活性を上方制御する。一部の実施形態では、一つまたは複数のＡＬＫ変異は、Ｐ４９６Ｌ、Ｐ５４２Ｒ、Ｓ６３１Ｉ、Ｖ１１３５Ｅ、Ｃ１１５６Ｙ、およびＬ１１９６Ｍからなる群から選択される。一部の実施形態では、一つまたは複数のＡＬＫ変異は、Ｍｙｃファミリー遺伝子、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御する。

遺伝子増幅とは、遺伝子のコピー数の増加であり、その遺伝子から作製されたＲＮＡおよびタンパク質の増加も伴う場合がある。遺伝子増幅は、がん細胞に一般的であり、一部の増幅された遺伝子は、がん細胞を成長させるか、または抗がん剤に対して耐性になってゆくことがある。

一部の実施形態では、発がん変異は、一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含み、この増幅は、一部の実施形態では、発がん遺伝子に発生する。一部の遺伝子増幅では、増幅を受けるがん遺伝子は、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニット、調節性ＧＴＰａｓｅ、または転写因子を含む。

一部の遺伝子増幅では、増幅されるがん遺伝子は成長因子であり、この成長因子は、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴからなる群から選択される。

一部の遺伝子増幅では、増幅されたがん遺伝子は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲである。一部の遺伝子増幅では、増幅されたがん遺伝子は、細胞質チロシンキナーゼ、例えば、ＳＲＣファミリー、Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌのメンバーである。一部の遺伝子増幅では、増幅されたがん遺伝子は、細胞質セリン／スレオニンキナーゼ、例えば、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、およびサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ４、ＣＤＫ８である。一部の遺伝子増幅では、増幅されたがん遺伝子は、調節性ＧＴＰａｓｅ、例えば、ＲＡＳファミリーのメンバー、例えば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、およびＨＲａｓである。一部の遺伝子増幅では、増幅されたがん遺伝子は、転写因子、例えばＭＹＣファミリーのメンバー、例えばｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、およびｎ－ｍｙｃである。

一部の実施形態では、前記増幅されたがん遺伝子は、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭ０２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６からなる群から選択される。

一部の実施形態では、発がん変異は、一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含み、このＤＮＡ増幅は、一部の実施形態では、腫瘍抑制遺伝子に発生する。一部の遺伝子増幅では、腫瘍抑制遺伝子は、ケアテイク遺伝子またはゲートキーパー遺伝子を含む。一部の実施形態では、ケアテイカー遺伝子は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を含み、一部の実施形態では、ゲートキーパー遺伝子は、Ｐ５３、ＮＰＭ１、ＴＰ５３、ＲＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、またはＰ２１を含む。

一部の実施形態では、腫瘍抑制遺伝子は、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３からなる群から選択される。

一部の実施形態では、発がん変異は、一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含み、ＤＮＡ増幅は、一部の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子で発生する。ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、またはミスマッチ修復などの過程に関与するタンパク質をコードする。相同組換えに関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３が挙げられる。非相同末端結合に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、およびＰＡＲＰ１が挙げられる。一本鎖アニーリング過程に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、およびＭＳＨ３が挙げられる。塩基除去修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＰＡＲＰ１が挙げられる。ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＥＲＣＣ１が挙げられる。ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードするＤＮＡ修復遺伝子としては、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６が挙げられる。

ＤＮＡ修復遺伝子を含む一部の遺伝子増幅において、ＤＮＡ修復遺伝子としては、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６が挙げられる。

一部の実施形態では、発がん変異は、ＡＬＫ遺伝子に一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含み、その増幅は、ＡＬＫの存在量および／または活性を上方制御することができ、実施形態では、Ｍｙｃファミリー遺伝子、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ、またはｌ－ｍｙｃ由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御することができる。

一部の実施形態では、発がん変異は、ｃ－ＭＥＴを含めたＭＥＴファミリー遺伝子、ＣＣＮＤ１遺伝子、ＭＤＭ２遺伝子、ＥＲＢＢ２遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子、ＫＲＡＳ遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子、ＨＲＡＳ遺伝子、ＢＲＡＦ遺伝子、ｃ－ＫＩＴ遺伝子、ｐ５３遺伝子、ＮＯＴＣＨ遺伝子、ＳＴＫ１１遺伝子、ＮＦ１遺伝子、ＡＴＭ遺伝子、ＰＩ３Ｋ遺伝子、またはＭＥＫ遺伝子における一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含む。

抗悪性腫瘍抵抗性とは、抗がん療法に曝露されているもかかわらず生存および成長するがん細胞の能力である。本明細書に記載の遺伝子融合、変異、および増幅などのいくつかの発がん変異は、そのような抵抗性を付与し得る。一部の実施形態では、一つまたは複数の発がん変異は、一つまたは複数のがん療法に対する抵抗性を付与する。抵抗性は、様々な発がん経路を介して付与され得るが、一部の実施形態では、この抵抗性は、Ｍｙｃファミリー遺伝子、例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ、またはｌ－ｍｙｃ由来の一つまたは複数のタンパク質の量または活性の増加によって駆動される。

一部の実施形態では、上記一つまたは複数のがん療法は、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１３７に対する免疫チェックポイント療法剤、または例えば、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＡＬＫ、ＪＡＫ１／２、ＶＥＧＦ、ＳＲＣ、ＢＴＫ、ＡＫＴ、ＭＴＯＲ、ＢＣＬ－２、ＥＳＲ１、ＦＧＦＲ、ＭＥＴに対する標的阻害剤、またはそれらの組合せを含む。

本発明の様々な実施形態および態様が、本明細書に示され記述されるが、そのような実施形態および態様は、例として提供されるに過ぎないことは当業者に明らかとなろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が当業者に生じるものとなる。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替が本発明の実践に採用され得ることが、理解されるべきである。

本明細書で使用される項目見出しは、組織化の目的のために過ぎず、記載された主題を限定するものと解釈されるべきではない。以下に限定されないが特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文を含めて、本願に引用されるすべての文書または文書の一部は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

本開示では、「含む」、「含むこと」、「含有すること」、および「有すること」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有し得、「備える」および「備えること」などを意味し得る。同様に、「～から本質的になること」または「本質的になる」は、米国特許法において帰する意味を有し、この用語はオープンエンドである。このことにより、記述されたものを超える存在が許容されるが、記述されたものの基本的または新規の特徴が、記述されたものを超える存在によって変更されないが先行技術の実施形態を除外する限りにおいてである。対照的に、移行句「からなること」は、指定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。

本明細書の記載においておよび以下の特許請求の範囲全体を通して使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の意味は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形の言及を含む。

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示を目的とするに過ぎず、それを考慮した様々な改変または変更が、当業者に示唆されるものとなり、また本願の趣旨および目的ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるものとなることが理解されよう。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１：
親細胞およびＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞（５，０００細胞個）を、９６ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を、各条件（５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、１５．６３ｎＭ、７．８１ｎＭ、３．９１ｎＭ、１．９５ｎＭ、０．９８ｎＭ、および０ｎＭ）に対して４つの技術的複製を含むＬＮＳ８８０１の１／２希釈のアレイにより４日間処理した。４日後、細胞をＣＣＫ－８増殖染料と１時間インキュベートし、４５０ｎＭでの吸光度を測定することによって、相対生細胞数を決定した。相対細胞数は、培地のベースライン吸光度を減算した後、０ｎＭ処理対照ウェルに正規化することによって計算した。結果を図１に示す。ＬＮＳ８８０１は、ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９細胞の生存率を、対照Ａ５４９細胞よりも効果的に低減した。

実施例２：
クリゾチニブにナイーブおよび耐性のＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞（５，０００細胞個）を、９６ウェル組織培養プレートに播種した。クリゾチニブ耐性細胞は、６週間にわたりクリゾチニブの濃度を増加させてＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９細胞を長期培養することによって生成された。細胞を、各条件（５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、１５．６３ｎＭ、７．８１ｎＭ、３．９１ｎＭ、１．９５ｎＭ、０．９８ｎＭ、および０ｎＭ）に対して４つの技術的複製を含むＬＮＳ８８０１の１／２希釈のアレイにより４日間処理した。４日後、細胞をＣＣＫ－８増殖染料と１時間インキュベートし、４５０ｎＭでの吸光度を測定することによって、相対生細胞数を決定した。相対細胞数は、培地のベースライン吸光度を減算した後、０ｎＭ処理対照ウェルに正規化することによって計算した。結果を図２に示す。

実施例３：
クリゾチニブにナイーブおよび耐性のＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞（５，０００細胞個）を、９６ウェル組織培養プレートに播種した。クリゾチニブ耐性細胞は、６週間にわたりクリゾチニブの濃度を増加させてＥＭＬ４－ＡＬＫ Ａ５４９細胞を長期培養することによって生成された。細胞を、各条件（２０００ｎＭ、１０００ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、１５．６３ｎＭ、７．８１ｎＭ、３．９１ｎＭ、１．９５ｎＭ、０．９８ｎＭ、および０ｎＭのクリゾチニブ）に対して４つの技術的複製を含むクリゾチニブの１／２希釈のアレイにより４日間処理した。４日後、細胞をＣＣＫ－８増殖染料と１時間インキュベートし、４５０ｎＭでの吸光度を測定することによって、相対生細胞数を決定した。相対細胞数は、培地のベースライン吸光度を減算した後、０ｎＭ処理対照ウェルに正規化することによって計算した。結果を図３に示す。

クリゾチニブは、クリゾチニブ耐性細胞の相対生存率を対照と比較して低減することができず、細胞は、２５０ｎＭまで本質的に１００％生存率に留まった。対照的に、ＬＮＳ８８０１は、クリゾチニブ耐性細胞の生存率を効果的に低減することができた（実施例２および図２）。

ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合は、ＡＬＫの構成的活性化を生じ得るが、この活性化は、ＡＬＫ相互作用またはＡＬＫ制御のパートナー、例えばＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、およびＭＹＣなどを介した複数の経路を通じて発がんシグナル伝達の活性化を生じ得る。理論に束縛されるものではないが、Ｇタンパク質共役エストロゲン受容体（ＧＰＥＲ）アゴニストであるＬＮＳ８８０１は、他の活性の中でも特に、またＥＭＬ４－ＡＬＫの活性とは反対に、ＭＹＣを間接的に下方制御し得る（例えば、タンパク質キナーゼＡ、つまりＰＫＡなどの一つまたは複数の他のタンパク質を介して）。ＭＹＣは、がんに関与する数多くの遺伝子の調節因子であり、がんにおいて過剰発現されることが多い。ゆえに、ＬＮＳ８８０１は、本明細書に記載される多くの腫瘍学的変異によって引き起こされるＭＹＣ依存性がんに対する有効な薬剤であり得る。

本開示の追加の態様および実施形態は、技術的にも論理的にも一貫性のない任意の数および任意の組合せで組み合わせることのできる、以下の特許請求の範囲によって提供される。

Claims (142)

1. それを必要とする患者においてがんを治療する方法であって、
   前記患者から試料を得ることと、
   前記試料を一つまたは複数の腫瘍学的変異について分析することと、
   一つまたは複数の発がん変異が見出された場合に、前記患者がＬＮＳ８８０１による治療に適していると判定することと、
   有効量のＬＮＳ８８０１を前記患者に投与することと、を含む方法。
2. 前記試料が体液または組織試料を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記体液が、血液、血清、血漿、唾液、口腔スワブ（例えば、頬スワブ）、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または粘膜分泌物のうちの一つまたは複数を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記体液が血液または唾液である、請求項３に記載の方法。
5. 前記組織試料が、一つまたは複数の軟組織または硬組織を含む、請求項２に記載の方法。
6. 前記軟組織が、骨化または石灰化を受けていない体組織を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記試料を一つまたは複数の腫瘍学的変異について分析することが、ハイブリダイゼーション（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、蛍光バーコード）、ＰＣＲ（例えば、ＰＣＲ、定量的ＰＣＲ、増幅難治性変異システム（ＡＲＭＳ）、ブロッカーＰＣＲ、デジタルＰＣＲ）、核酸シーケンシング、免疫組織化学、または電気泳動を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記腫瘍学的変異が、一つまたは複数の遺伝子融合、遺伝子変異、遺伝子重複、またはそれらの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記腫瘍学的変異が、遺伝子融合である、請求項２に記載の方法。
10. 前記遺伝子融合が、がん遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記がん遺伝子が、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニット、調節性ＧＴＰａｓｅ、または転写因子を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記成長因子が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記細胞質チロシンキナーゼが、前記ＳＲＣファミリー、前記Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、前記ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌのメンバーからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニットが、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、ならびにサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４およびＣＤＫ８からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
16. 前記調節性ＧＴＰａｓｅが、前記ＲＡＳファミリー（ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓ）のメンバーからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
17. 前記転写因子が、前記ＭＹＣファミリーのメンバー（ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、およびｎ－ｍｙｃ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
18. 前記がん遺伝子が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭＯ２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
19. 前記遺伝子融合が、腫瘍抑制遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含む、請求項９に記載の方法。
20. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ケアテイカー遺伝子またはゲートキーパー遺伝子を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ケアテイカー遺伝子が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ゲートキーパー遺伝子が、Ｐ５３およびＮＰＭ１を含む、請求項２０に記載の方法。
23. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
24. 前記遺伝子融合が、ＤＮＡ修復遺伝子由来のＤＮＡと第二の遺伝子由来のＤＮＡとを含む、請求項９に記載の方法。
25. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、またはミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項２４に記載の方法。
26. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換えに関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
27. 相同組換えに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
29. 非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、またはＰＡＲＰ１を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
31. 一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
33. 塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、またはＰＡＲＰ１を含む、請求項３２に記載の方法。
34. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
35. ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、またはＥＲＣＣ１を含む、請求項３４に記載の方法。
36. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項２５に記載の方法。
37. ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、またはＭＳＨ６を含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ６を含む、請求項２４に記載の方法。
39. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
40. 前記遺伝子融合がＡＬＫ融合である、請求項９に記載の方法。
41. 前記ＡＬＫ融合が、ＡＬＫ活性を上方制御する、請求項４０に記載の方法。
42. 前記ＡＬＫ融合が、ＮＰＭ－ＡＬＫ、ＡＬ０１７－ＡＬＫ、ＴＦＧ－ＡＬＫ、ＭＳＮ－ＡＬＫ、ＴＰＭ３－ＡＬＫ、ＴＰＭ１－ＡＬＫ、ＴＰＭ４－ＡＬＫ、ＡＴＩＣ－ＡＬＫ、ＭＹＨ９－ＡＬＫ、ＣＬＴＣ－ＡＬＫ、ＴＲＡＦ１－ＡＬＫ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＫＩＦ５Ｂ－ＡＬＫ、ＴＦＧ－ＡＬＫ、ＫＬＣ１－ＡＬＫ、ＰＴＰＮ３－ＡＬＫ、ＨＩＰ１－ＡＬＫ、ＴＰＲ－ＡＬＫ、ＳＴＲＮ－ＡＬＫ、ＳＥＣ３１Ａ－ＡＬＫ、ＲＡＮＢＰ２－ＡＬＫ、ＰＰＦＩＢＰ１－ＡＬＫ、ＣＡＲＳ－ＡＬＫ、ＳＱＳＴＭ１－ＡＬＫ、ＳＥＣ３１Ａ－ＡＬＫ、ＶＣＬ－ＡＬＫ、Ｃ２ｏｒｆ４４－ＡＬＫ、ＦＮ１－ＡＬＫ、ＧＦＰＴ１－ＡＬＫ、およびＴＦＧ－ＡＬＫからなる群から選択される、請求項４０または４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記遺伝子融合が、前記Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記遺伝子融合が、転座、中間部欠失、または染色体逆位を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記発がん変異が、一つまたは複数のＤＮＡ変異を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記一つまたは複数の変異が、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニット、調節性ＧＴＰａｓｅ、または転写因子を含む発がん遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
47. 前記成長因子が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
49. 前記細胞質チロシンキナーゼが、前記ＳＲＣファミリー、前記Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、前記ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌのメンバーからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
50. 前記細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニットが、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、ならびにサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４およびＣＤＫ８からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
51. 前記調節性ＧＴＰａｓｅが、前記ＲＡＳファミリー（例えば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓ）のメンバーからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
52. 前記転写因子が、前記ＭＹＣファミリーのメンバー（例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ）からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
53. 前記一つまたは複数の変異が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭ０２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６からなる群から選択されるがん遺伝子に発生する、請求項４６に記載の方法。
54. 前記一つまたは複数の変異が、腫瘍抑制遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
55. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ケアテイカー遺伝子またはゲートキーパー遺伝子を含む、請求項５４に記載の方法。
56. 前記ケアテイカー遺伝子が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を含む、請求項５５に記載の方法。
57. 前記ゲートキーパー遺伝子が、Ｐ５３、ＮＰＭ１、ＴＰ５３、ＲＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、またはＰ２１を含む、請求項５５に記載の方法。
58. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３からなる群から選択される、請求項５６ ５４に記載の方法。
59. 前記一つまたは複数の変異が、ＤＮＡ修復遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
60. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、またはミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項５９に記載の方法。
61. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換えに関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
62. 相同組換えに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項６１に記載の方法。
63. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
64. 非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、またはＰＡＲＰ１を含む、請求項６３に記載の方法。
65. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
66. 一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項６５に記載の方法。
67. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
68. 塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、またはＰＡＲＰ１を含む、請求項６７に記載の方法。
69. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
70. ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、またはＥＲＣＣ１を含む、請求項６９に記載の方法。
71. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項６０に記載の方法。
72. ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、またはＭＳＨ６を含む、請求項７１に記載の方法。
73. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、またはＭＳＨ６を含む、請求項５９に記載の方法。
74. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
75. 前記一つまたは複数の変異が、ＡＬＫ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
76. 前記一つまたは複数のＡＬＫ変異が、ＡＬＫ活性を上方制御する、請求項７５に記載の方法。
77. 前記一つまたは複数のＡＬＫ変異が、Ｐ４９６Ｌ、Ｐ５４２Ｒ、Ｓ６３１Ｉ、Ｖ１１３５Ｅ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍからなる群から選択される、請求項７５または７６のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記一つまたは複数のＡＬＫ変異が、前記Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御する、請求項４５～７７のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記変異が、一つまたは複数の塩基置換、欠失、挿入、またはそれらの組合せを含む、請求項４５～７８のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記発がん変異が、一つまたは複数のＤＮＡ増幅を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
81. 前記増幅が、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニット、調節性ＧＴＰａｓｅ、または転写因子を含むがん遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
82. 前記成長因子が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
83. 前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＢＬ、ＲＥＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＰＩ３Ｋ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、およびＦＧＦＲからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
84. 前記細胞質チロシンキナーゼが、前記ＳＲＣファミリー、前記Ｓｙｋ－ＺＡＰ－７０ファミリー、前記ＢＴＫファミリー、ＪＡＫ、およびＡｂｌのメンバーからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
85. 前記細胞質セリン／スレオニンキナーゼおよびその制御サブユニットが、Ｒａｆキナーゼ、ＭＥＫ、ならびにサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４およびＣＤＫ８からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
86. 前記調節性ＧＴＰａｓｅが、前記ＲＡＳファミリー（例えば、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓ）のメンバーからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
87. 前記転写因子が、前記ＭＹＣファミリーのメンバー（例えば、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ）からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
88. 前記増幅が、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、パーセフィン、アルテミン、成長分化因子－９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝細胞腫由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、インスリン様成長因子－２（ＩＧＦ－２）、インターロイキン、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、遊走刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞成長因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３（ＮＴ－３）、Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－４（ＮＴ－４）、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）－抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ－α）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＷＮＴ、ＡＬＫ、ＡＢＬ１、ＣＣＮＤ１、ＭＤＭ２、ＥＲＢＢ２、ＥＶ１１、ＭＹＣ、ＡＢＬ２、ＥＷＳＲ１、ＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１、ＡＫＴ１、ＦＥＶ、ＭＹＣＮ、ＡＫＴ２、ＦＧＦＲ１、ＮＣＯＡ４、ＡＴＦ１、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＮＦＫＢ２、ＢＣＬ１１Ａ、ＦＧＦＲ２、ＮＲＡＳ、ＢＣＬ２、ＦＵＳ、ＮＴＲＫ１、ＢＣＬ３、ＧＯＬＧＡ５、ＮＵＰ２１４、ＢＣＬ６、ＧＯＰＣ、ＰＡＸ８、ＢＣＲ、ＨＭＧＡ１、ＰＤＧＦＢ、ＢＲＡＦ、ＨＭＧＡ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＡＲＤ１１、ＨＲＡＳ、ＰＩＭ１、ＣＢＬＢ、ＩＲＦ４、ＰＬＡＧ１、ＣＢＬＣ、ＪＵＮ、ＰＰＡＲＧ、ＣＣＮＤ１、ＫＩＴ、ＰＴＰＮ１１、ＣＣＮＤ２、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＣＣＮＤ３、ＬＣＫ、ＲＥＬ、ＣＤＸ２、ＬＭ０２、ＲＥＴ、ＣＴＮＮＢ１、ＭＡＦ、ＲＯＳ１、ＤＤＢ２、ＭＡＦＢ、ＳＭＯ、ＤＤＩＴ３、ＭＡＭＬ２、ＳＳ１８、ＤＤＸ６、ＭＤＭ２、ＴＣＬ１Ａ、ＤＥＫ、ＭＥＴ、ＴＥＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＭＩＴＦ、ＴＦＧ、ＥＬＫ４、ＭＬＬ、ＴＬＸ１、ＥＲＢＢ２、ＭＰＬ、ＴＰＲ、ＥＴＶ４、ＭＹＢ、ＵＳＰ６、およびＥＴＶ６からなる群から選択されるがん遺伝子に発生する、請求項８１に記載の方法。
89. 前記増幅が、腫瘍抑制遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
90. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ケアテイカー遺伝子またはゲートキーパー遺伝子を含む、請求項８９に記載の方法。
91. 前記ケアテイカー遺伝子が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を含む、請求項９０に記載の方法。
92. 前記ゲートキーパー遺伝子が、Ｐ５３またはＮＰＭ１を含む、請求項９０に記載の方法。
93. 前記腫瘍抑制遺伝子が、ＡＰＣ、ＩＬ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＨＧＥＦ１２ ＪＡＫ２、ＴＰ５３（Ｐ５３）、ＡＴＭ、ＭＡＰ２Ｋ１－ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５－ＭＡＰ２Ｋ７、ＴＳＣ１、ＢＣＬ１１Ｂ、ＭＤＭ４、ＴＳＣ２、ＢＬＭ、ＭＥＮ１、ＶＨＬ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＭＬＨ１、ＷＲＮ、ＢＲＣＡ１、ＭＳＨ２、ＷＴ１、ＢＲＣＡ２、ＮＦ１、ＣＡＲＳ、ＮＦ２、ＣＢＦＡ２Ｔ３、ＮＯＴＣＨ１、ＣＤＨ１、ＮＰＭ１、ＣＤＨ１１、ＮＲ４Ａ３、ＣＤＫ６、ＮＵＰ９８、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＡＬＢ２、ＣＥＢＰＡ、ＰＭＬ、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、ＲＢ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＵＮＸ１、ＣＹＬＤ、ＳＤＨＢ、ＤＤＸ５、ＳＤＨＤ、ＥＸＴ１、ＭＡＲＣＡ４、ＥＸＴ２、ＳＭＡＲＣＢ１、ＦＢＸＷ７、ＳＯＣＳ１、ＦＨ、ＳＴＫ１１、ＦＬＴ３、ＳＵＦＵ、ＦＯＸＰ１、ＳＵＺ１２、ＧＰＣ３、ＳＹＫ、ＩＤＨ１、およびＴＣＦ３からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
94. 前記増幅が、ＤＮＡ修復遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
95. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換え、非相同末端結合、一本鎖アニーリング、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、またはミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項９４に記載の方法。
96. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換えに関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
97. 相同組換えに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項９６に記載の方法。
98. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
99. 非相同末端結合に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、またはＰＡＲＰ１を含む、請求項９８に記載の方法。
100. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
101. 一本鎖アニーリングに関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＰＡ、ＥＲＣＣ１、またはＭＳＨ３を含む、請求項１００に記載の方法。
102. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
103. 塩基除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＰＡＲＰ１を含む、請求項１０２に記載の方法。
104. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
105. ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＲＰＡ、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、およびＥＲＣＣ１を含む、請求項１０４に記載の方法。
106. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする、請求項９５に記載の方法。
107. ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＰＣＮＡ、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６を含む、請求項１０６に記載の方法。
108. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６を含む、請求項９４に記載の方法。
109. 前記ＤＮＡ修復遺伝子が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＸＩＰ、ＲＰＡ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５１、ＲＦＣ、ＸＲＣＣ１、ＰＣＮＡ、ＰＡＲＰ１、ＥＲＣＣ１、ＭＳＨ３、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、およびＭＳＨ６からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
110. 前記増幅が、前記ＡＬＫ遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
111. 前記増幅が、ＡＬＫ活性を上方制御する、請求項１１０に記載の方法。
112. ＡＬＫ増幅が、前記Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御する、請求項８０～１１１のいずれか一項に記載の方法。
113. 前記増幅が、ＭＥＴファミリー遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
114. 前記ＭＥＴファミリー遺伝子がｃ－ＭＥＴである、請求項１１３に記載の方法。
115. 前記増幅が、前記ＣＣＮＤ１遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
116. 前記増幅が、前記ＭＤＭ２遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
117. 前記増幅が、前記ＥＲＢＢ２遺伝子に発生する、請求項８０に記載の方法。
118. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＥＧＦＲ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
119. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＫＲＡＳ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
120. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＮＲＡＳ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
121. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＨＲＡＳ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
122. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＢＲＡＦ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
123. 前記一つまたは複数の変異が、前記ｃ－ＫＩＴ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
124. 前記一つまたは複数の変異が、前記ｐ５３遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
125. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＮＯＴＣＨ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
126. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＳＴＫ１１遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
127. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＮＦ１遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
128. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＡＴＭ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
129. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＰＩ３Ｋ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
130. 前記一つまたは複数の変異が、前記ＭＥＫ遺伝子に発生する、請求項４５に記載の方法。
131. 前記遺伝子融合がＭＹＣ融合である、請求項４５に記載の方法。
132. 前記遺伝子融合がＲＯＳ１融合である、請求項４５に記載の方法。
133. 前記遺伝子融合がＡＢＬ融合である、請求項４５に記載の方法。
134. 前記遺伝子融合がＲＥＴ融合である、請求項４５に記載の方法。
135. 前記遺伝子融合がＮＰＭ１融合である、請求項４５に記載の方法。
136. 前記一つまたは複数の腫瘍学的変異が、前記Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の活性および／または量を上方制御する、請求項１１３～１３５のいずれか一項に記載の方法。
137. 前記一つまたは複数の発がん変異が、一つまたは複数のがん療法に対する抵抗性を付与する、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の方法。
138. 前記抵抗性が、Ｍｙｃファミリー遺伝子由来の一つまたは複数のタンパク質の量または活性の増加によって駆動される、請求項１３７に記載の方法。
139. 前記Ｍｙｃファミリー遺伝子が、ＭＹＣ（ｃ－ｍｙｃ）、ＭＹＣＮ（ｎ－ｍｙｃ）、またはＭＹＣＬ／ＭＹＣＬ１（ｌ－ｍｙｃ）を含む、請求項１３８に記載の方法。
140. 前記Ｍｙｃファミリー遺伝子が、ＭＹＣ（ｃ－ｍｙｃ）、ＭＹＣＮ（ｎ－ｍｙｃ）、およびＭＹＣＬ（ｌ－ｍｙｃ）からなる群から選択される、請求項１３９に記載の方法。
141. 前記一つまたは複数のがん療法が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１３７、またはそれらの組合せに対する免疫チェックポイント療法を含む、請求項１３７～１４０のいずれか一項に記載の方法。
142. 前記一つまたは複数のがん療法が、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＡＬＫ、ＪＡＫ１／２、ＶＥＧＦ、ＳＲＣ、ＢＴＫ、ＡＫＴ、ＭＴＯＲ、ＢＣＬ－２、ＥＳＲ１、ＦＧＦＲ、ＭＥＴ、またはそれらの組合せに対する標的阻害剤を含む、請求項１３７～１４０のいずれか一項に記載の方法。

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