JP2024513249A - 自動化細胞工学システムにおける使用のための組み合わせ流体スイッチ - Google Patents
自動化細胞工学システムにおける使用のための組み合わせ流体スイッチ Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、複数の流路を制御しながら、単一の流体流路の選択を可能にする組み合わせ流体スイッチを提供する。組み合わせ流体スイッチは、種々の生物学的システム及びプロセスで使用され、自動化細胞工学システムに含まれ得る。【選択図】図１
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関連出願の相互参照
本出願は、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＯＲＩＡＬ ＦＬＵＩＤ ＳＷＩＴＣＨ ＦＯＲ ＵＳＥ ＩＮ ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ ＣＥＬＬ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ」と題され、２０２１年４月１２日に出願され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６３／１７３，７１９号の利益を主張する。
本出願は、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＯＲＩＡＬ ＦＬＵＩＤ ＳＷＩＴＣＨ ＦＯＲ ＵＳＥ ＩＮ ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ ＣＥＬＬ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ」と題され、２０２１年４月１２日に出願され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６３／１７３，７１９号の利益を主張する。
本開示は、複数の流路を通る流れを制御しながら、単一の流体流路の選択を可能にする組み合わせ流体スイッチを提供する。組み合わせ流体スイッチは、種々の生物学的システム及びプロセスで使用され、自動化細胞工学システムに含まれ得る。
先進的な細胞療法の臨床導入が加速されることが期待される中、これらの療法が世界中の患者に恩恵をもたらすための基礎的な製造戦略に注目が集まっている。細胞療法は、臨床的に大きな可能性を秘めているが、診療報酬に比べて製造コストが高いため、商業化には高い障壁となっている。したがって、費用対効果、プロセス効率、及び産物の一貫性の必要性から、多くの細胞療法分野における自動化の取り組みが推進されている。
療法のための細胞集団の生成には、種々のプロセスの自動化が必要となる。これには、これらの重要な療法を幅広い患者集団の翻訳のために、細胞の活性化、形質導入、及び伸長を商業製造プラットフォームに統合することが含まれる。
そのような自動化細胞工学システムでは、細胞、培地、ベクター溶液などをシステムの所望のエリア又はチャンバに送達するために、種々の弁構築物を通る１つ以上の流れを制御することがしばしば必要である。本発明は、減らされた数の弁を使用してこの流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチの設計を提供する。
一部の実施形態では、本明細書において、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第１の２位置弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の２位置弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
更なる実施形態では、本明細書において、少なくとも４つの流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
なおも更なる実施形態では、本明細書において、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、第１の組み合わせ流体スイッチであって、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第１の組み合わせ流体スイッチと、第１の組み合わせ流体スイッチに流体接続された第２の組み合わせ流体スイッチであって、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第３の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第４の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体出力部と、を備え、第２の組み合わせ流体スイッチは、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が開位置にあるときに、第５の流体入力部から第５の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が閉位置にあり、第３の２位置弁が開位置にあるときに、第６の流体入力部から第６の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第７の流体入力部から第７の流体出力部への流体流、及び第３の２位置弁が閉位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第８の流体入力部から第８の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第２の組み合わせ流体スイッチと、を備える、システムが提供されている。
更に他の実施形態では、本明細書において、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、複数の組み合わせ流体スイッチであって、各組み合わせ流体スイッチが、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備える、複数の組み合わせ流体スイッチを備え、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、システムが提供されている。
なおも更なる実施形態では、本明細書において、自動化生物学的産生システムであって、密閉可能ハウジングと、密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、カセットが、細胞培養チャンバと、本明細書に記載の組み合わせ流体スイッチと、細胞培養チャンバ及び組み合わせスイッチに流体接続されたポンピングシステムと、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システムが提供されている。
追加の実施形態では、本明細書において、自動化生物学的産生システムであって、密閉可能ハウジングと、密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、カセットが、細胞培養チャンバと、本明細書に記載のシステムと、細胞培養チャンバ及びシステムに流体接続されたポンピングシステムと、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システムが提供されている。
本明細書ではまた、組み合わせ流体スイッチであって、２つの対向する側面であって、各側面が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの対向する側面を有するハウジングと、ハウジング内に配設された２つの２位置弁であって、各弁が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの２位置弁と、を備え、側面の開口部及び２位置弁の開口部が、組み合わせ流体スイッチ内に４つの流路を作成するように、中を通してチューブを受容するように構成されており、２位置弁が、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように、ハウジング内で移動可能である、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
更なる実施形態では、本明細書において、組み合わせ流体スイッチであって、２つの隆起部分と、２つの凹部分と、を備える支持基部であって、２つの隆起部分が、４つの流体流路を作成するように、チューブが中を通過することを可能にするように構成された、支持基部の上方に延在する複数の区画を備え、２つの凹部分が各々、支持基部の上方に延在する４つの静止圧縮部材を備える、支持基部と、静止圧縮部材が通過することを可能にする開口部を有する２つの２位置弁であって、弁が、４つの可動圧縮部材であって、支持基部上の相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材と相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成された４つの可動圧縮部材を更に備える、２つの２位置弁と、を備え、２位置弁が、支持基部に沿って摺動し、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
なおも更なる実施形態では、本明細書において、組み合わせ流体スイッチであって、少なくとも３つの静止圧縮部材と、弁に統合された２つの可動圧縮部材を有する第１の２位置弁と、弁に統合された３つの可動圧縮部材を有する第２の２位置弁と、を備え、第１及び第２の２位置弁の可動圧縮部材が、相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材と相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成されており、２位置弁が、摺動し、一度に１つの流路を通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
追加の実施形態では、本明細書において、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、第１の制御弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の制御弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチが、流体入力部及び流体出力部の指定された組み合わせを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。
更なる実施形態では、本明細書において、閉鎖された細胞工学システム内の流体流を制御する方法であって、複数の流体入力部を提供することと、複数の流体出力部を提供することと、流体入力部を流体出力部に接続する複数の流路を提供することと、流路内の流れを制御する複数の弁を提供し、それによって、流路内の流体流の方向、速度、持続時間及び／又は間隔を制御することと、を含む、方法が提供されている。
本明細書に示され、記載される特定の実施態様は、実施例であり、それ以外の場合は、いかなる方法でも本出願の範囲を限定することを意図しないことを理解されたい。
本明細書で言及される公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名、及び科学文献は、各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される任意の参照と本明細書の特定の教示との間に任意の矛盾がある場合、後者のために解決されるものとする。同様に、本明細書で具体的に教示されている単語又は語句の技術分野の定義と単語又は語句の定義との間に任意の矛盾がある場合、後者のために解決されるものとする。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が明示的に別様に示さない限り、それらが参照する用語の複数形も具体的に包含する。「約」という用語は、本明細書では、およそ、その領域内、おおよそ、又はその前後を意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、それは、記載された数値の上及び下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、数値を、記載された値の上下に２０％の変動で修正するために使用される。
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本出願に関連する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に既知の種々の方法論及び材料が参照される。
実施形態では、本明細書において、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチが提供されている。本明細書で使用される場合、「流体スイッチ（ｆｌｕｉｄ ｓｗｉｔｃｈ）」は、少なくとも１つの弁及び少なくとも１つの流体流路の組み合わせを指し、弁は、流路を通る流体流を制御し、実施形態では、流体流を可能にする（「オン（ｏｎ）」）か、又は流体流を完全に停止する（「オフ（ｏｆｆ）」）かのいずれかである。「組み合わせ流体スイッチ（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｓｗｉｔｃｈ）」は、開位置及び閉位置の種々の組み合わせにおいて、複数の流体流路を通る流体流を制御する複数の弁の組み合わせを指す。「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ）」スイッチの概念は、複数の弁を一緒に配置することで、複数の流路の制御が可能になるという事実に由来する。
図１Ａ～図１Ｄは、例示的な組み合わせ流体スイッチを示し、スイッチは、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第１の２位置弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の２位置弁と、複数の流体出力部と、を備える。本明細書に記載されるように、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている。
本明細書に記載の組み合わせ流体スイッチとは対照的に、個々の弁システムを有する各々は、開閉の２つの位置を有し、個々に１つのアクチュエータ、１つの弁、及び１つのチューブを有する。ただし、弁又はオン／オフスイッチによって達成できる理論上の最大組み合わせ数は２ｎであり、ｎは、含まれる弁の数である。したがって、２つの弁について、達成可能な組み合わせの数は４である。
したがって、図１Ａ～図１Ｄに示すように、４つの流体流路の制御を可能にする２つのスイッチを使用して、組み合わせ流体スイッチ１００を構築することができる。したがって、実施形態では、本明細書において、少なくとも４つの流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチが提供されている。本明細書で使用される場合、「流体流路（ｆｌｕｉｄ ｆｌｏｗ－ｐａｔｈ）」は、流体（好適には液体）が流路を通って流路の入口から流路の出口まで通過することを可能にする導管、チャネル、チューブ、トンネル、又は同様の構造を指す。
図１Ａに示すように、組み合わせ流体スイッチ１００は、第１の流体入力部１０２、第２の流体入力部１０４、第３の流体入力部１０６、及び第４の流体入力部１０８を好適に含む。組み合わせスイッチはまた、第１の入力部１０２、第２の入力部１０４、第３の入力部１０６、及び第４の入力部１０８からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路（１５２、１５４、１５６、及び１５８）を有する第１の２位置弁１２０を好適に含む。組み合わせスイッチはまた、第１の入力部１０２、第２の入力部１０４、第３の入力部１０６、及び第４の入力部１０８からの流体が中を通って誘導される、第２の２位置弁１２２を好適に含む。図１Ａに示されるように、組み合わせスイッチ１００はまた、第１の流体出力部１４２、第２の流体出力部１４４、第３の流体出力部１４６、及び第４の流体出力部１４８を含む。
図１Ａ～図１Ｄに例示的に示されるように、組み合わせスイッチ１００は、（弁１２０及び１２２が開放されている「０」又は閉鎖されている「１」の場合）以下を可能にするように構成されている：
第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部１０２から第１の流体出力部１４２への流体流（流路１５２を介して）、
第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部１０４から第２の流体出力部１４４への流体流（流路１５４を介して）、
第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部１０６から第３の流体出力部１０６への流体流（流路１５６を介して）、及び
第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部１０８から第４の流体出力部１４８への流体流（流路１５８を介して）。
第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部１０２から第１の流体出力部１４２への流体流（流路１５２を介して）、
第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部１０４から第２の流体出力部１４４への流体流（流路１５４を介して）、
第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部１０６から第３の流体出力部１０６への流体流（流路１５６を介して）、及び
第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部１０８から第４の流体出力部１４８への流体流（流路１５８を介して）。
例えば、図１Ｂに示されるように、第１の２位置弁１２０が閉鎖されたとき（「１」）、流路１５２は、第１の２位置弁１２０によって、流路１５６（図１Ｂの中央を参照）と同様に遮断され（図１Ｂの上部を参照）、一方、流路１５８は、第２の２位置弁１２２によって遮断される（図１Ｂの下部を参照）。しかしながら、流路１５４は開放されており、したがって、流体は、流路１５４を介して、入力部１０４から出力部１４４まで流れることができる。
図２Ａ～図２Ｄは、例示的な組み合わせスイッチ１００を示し、流体入力部の各々は、チューブを備え、流体流路（１５２、１５４、１５６、１５８）はまた、好適には、チューブを備える。図２Ａ～図２Ｄに示されるように、実施形態では、２位置弁１２０及び１２２は、トランペット弁、すなわち、２つの位置（開放された「０」又は閉鎖された「１」）を有し、流路（例えば、チューブを圧縮するか、又は挟むことができる弁である。好適には、図２Ａ～図２Ｄに示されるように、実施形態では、流体入力部、流体流路、及び流体出力部は、少なくとも４つのチューブラインからなる。好適な実施形態では、トランペット弁は、汚染を制限し、トランペット弁の無菌性を維持し、したがって、それらが利用される流路を維持するシールド又はカバー（好適にはシリコーンカバー又は同様の材料）を含む。
流路、入力部、及び出力部のためのチューブで使用するための例示的な材料は、当該技術分野で既知であり、例えば、種々のポリマー（例えば、シリコーンチューブ）、プラスチック、ガラス、金属、セラミックス、複合材料などを含む。
追加の実施形態では、流体入力部（１０２、１０４、１０６、及び１０８）の各々は、単一の流体源１１０から供給され得る（例えば、図１Ａを参照）。好適には、流体流路内の流体が互いに混合することは可能ではない。これは、流体流路の各々についてのチューブ構成要素、又は互いに相互作用しない別個の導管又は他の通路を使用することによって達成され得る。
更なる実施形態では、流体流を制御するためのシステムが本明細書に提供されている。例示的な実施形態では、システムは、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御する。図３Ａに示されるように、システム３００は、本明細書に記載されるような第１の組み合わせ流体スイッチ１００と、例えば、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を好適に備える。本明細書に記載されるように、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている。
システム３００はまた、第１の組み合わせ流体スイッチに流体接続された第２の組み合わせ流体スイッチ１００’を含む（図３Ａの第１の組み合わせ流体スイッチ１００と第２の組み合わせ流体スイッチ１００’との間の流体接続を参照）。好適には、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第３の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第４の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体出力部と、を備える、第２の組み合わせ流体スイッチ１００’。本明細書に記載されるように、第２の組み合わせ流体スイッチ１００’は、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が開位置にあるときに、第５の流体入力部から第５の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が閉位置にあり、第３の２位置弁が開位置にあるときに、第６の流体入力部から第６の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第７の流体入力部から第７の流体出力部への流体流、及び第３の２位置弁が閉位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第８の流体入力部から第８の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている。
流体入力部、流路、及び流体出力部の数は、本明細書に記載のスイッチの組み合わせの性質を例示するために単に利用されることを理解されたい。数値的な番号付けは、弁が任意の特定の順序又は向きで利用されなければならないことを意味するものではない（すなわち、弁は、任意の順序及び任意のシーケンスで選択することができる）。
なおも更なる実施形態では、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステム３００は、複数の組み合わせ流体スイッチ（例えば、１００及び１００’）であって、各組み合わせ流体スイッチが、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備える、複数の組み合わせ流体スイッチを含むことができ、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている。
好適な実施形態では、組み合わせ流体スイッチ（例えば、１００及び１００’）の各々は、互いに流体接続されている。本明細書で使用される場合、「流体接続された（ｆｌｕｉｄｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」は、体積の損失なしに、かつ（混合が望まれない限り）流体間で混合することなく、流体が一方のスイッチから他方のスイッチに通過することを可能にする、２つの流体スイッチ間の接合部又は遭遇部を指す。
実施形態では、システム３００は、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、又は２０個以上の流体スイッチなど、４つ以上の組み合わせ流体スイッチを含むことができる。
全体を通して記載されるように、好適には、流体入力部、流体流路、及び流体出力部は、チューブを含み、弁は、トランペット弁である。例示的な実施形態では、流体入力部、流体流路、及び流体出力部は、少なくとも８つのチューブラインからなる。
図３Ｂは、弁ペアごとに４つの入力部、４つの流路、及び４つの出力部がある場合、システム３００の使用を介して達成できる、１６個の異なる流路を示す。図３Ｂに示すように、２つの位置弁（合計４つ）の各々は、開位置（０）及び閉位置（１）を有する。可能な組み合わせの全て（合計１６個）における４つの弁のそれぞれの２つの利用可能な位置を選択することによって、１６個の異なる流路が選択される。図３Ｂの右下の行列は、１６個の弁位置の組み合わせを示し、流路行列は、１６個の異なる流路を示す。
図示のように、わずか４つの２位置弁を使用すると、合計１６個の流路が可能になる（２４）。これは、従来の向きに位置決めされた弁と比較して、達成することができる流路の数を劇的に拡大する、流体接続された組み合わせスイッチ１００を備える、システム３００の大きな利点を示す。
なおも更なる実施形態では、本明細書に記載の組み合わせ流体スイッチを含む、自動化生物学的産生システムが本明細書に提供されている。図４Ａは、本明細書に記載されるような自動化生物学的産生システム４００の概略図を示し、図４Ｂ及び図４Ｃは、抗体、タンパク質、細胞などを含む生物学的産物の産生のためのカセットを含む、自動化生物学的産生システム４００の例を示す。
本明細書に記載されるように、カセット及び方法は、活性化、形質導入、伸長、濃縮、及び採取などのステップを実施するのに好適である、例えば、自動化細胞工学システムなどの完全に密封された自動化生物学的産生システム４００（図４Ｂ及び図４Ｃを参照）において利用され、行われる。例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子改変免疫細胞の自動産生のための細胞工学システムは、米国公開特許出願第２０１９／０１６９５７２号（その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されており、本明細書では、自動化細胞工学システム、ＣＯＣＯＯＮ（商標）、又はＣＯＣＯＯＮ（商標）システムとも呼ばれる。
例えば、ユーザは、細胞培養物及び試薬（例えば、活性化試薬、ベクター、細胞培養培地、栄養素、選択試薬など）、並びに細胞産生のためのパラメータ（例えば、細胞の開始数、培地のタイプ、活性化試薬のタイプ、ベクターのタイプ、産生される細胞数又は投与量など）で予め充填された自動化細胞工学システムを提供することができる。自動化細胞工学システムは、ユーザからの更なる入力部なしに、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子組換え免疫細胞培養物を産生する方法を含む、種々の自動化方法を実施することができる。一部の実施形態では、完全に密封された自動化細胞工学システムは、細胞培養物の非滅菌環境への曝露を低減することによって、細胞培養物の汚染を最小限に抑える。追加の実施形態では、完全に密封された自動化細胞工学システムは、ユーザの細胞の取り扱いを低減することによって、細胞培養物の汚染を最小限に抑える。
実施形態では、自動化生物学的産生システム（細胞工学システム）４００（図４Ａ～図４Ｃを参照）は、密閉可能ハウジング４０８、密閉可能ハウジング４０８内に包含されたカセット４１０を含み、カセットは、細胞培養チャンバ４０２と、本明細書に記載の組み合わせ流体スイッチ１００と、細胞培養チャンバ４０２及び組み合わせスイッチ１００に流体接続されたポンピングシステム４０４と、を備える。自動化生物学的産生システム４００は、温度センサ、ｐＨセンサ（例えば、４０６）、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上、並びに温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調整するための機構を更に含む。図４Ａに示されるように、組み合わせスイッチは、種々の位置で自動化生物学的産生システム４００の流路内に位置決めすることができる（１００及び１００’’’’’参照）。
本明細書で使用される場合、「密閉可能ハウジング（ｅｎｃｌｏｓａｂｌｅ ｈｏｕｓｉｎｇ）」は、開閉され得る構造を指しており、本明細書に記載されるカセット４１０は、流体供給ライン、ガス供給ライン、電源、冷却接続、加熱接続などのような種々の構成要素を配置し、統合することができる。図４Ｂ及び図４Ｃに示されるように、密閉可能ハウジングは、カセットの挿入を可能にするために開放され得（図４Ｃ）、閉鎖され得（図４Ｂ）、閉鎖密閉環境を維持して、カセットを利用して本明細書に記載の種々の自動化されたプロセス可能にすることができる。
他の実施形態では、自動化生物学的産生システム４００は、図４Ａに示されるように、１つ以上のシステム３００及び３００’を含むことができる。そのような実施形態では、自動化生物学的産生システム４００は、密閉可能ハウジング４０８、密閉可能ハウジング内に包含されたカセット４１０であって、カセットが、細胞培養チャンバ４０１と、本明細書に記載のシステム３００と、細胞培養チャンバ及びシステム３００に流体接続されたポンピングシステム４０４と、温度センサ、ｐＨセンサ（例えば、４０６）、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセット４１０を好適に含む。
例示的な実施形態では、自動化生物学的産生システム４００は、磁性細胞分離デバイス又はエレクトロポレーションデバイスのうちの１つ以上を更に含むことができる。自動化生物学的製造システム４００は、例えば、少なくとも１７個の流体流路、少なくとも１８個の流体流路、少なくとも１９個の流体流路、少なくとも２０個の流体流路、少なくとも２１個の流体流路、少なくとも２２個の流体流路、少なくとも２３個の流体流路、少なくとも２４個の流体流路、少なくとも２５個の流体流路、少なくとも２６個の流体流路、少なくとも２７個の流体流路、少なくとも２８個の流体流路、少なくとも２９個の流体流路、又は少なくとも３０個の流体流路を含む、少なくとも１６個の流体流路を好適に含む。
全体を通して記載されるように、本明細書に記載の自動化生物学的産生システム４００は、細胞、例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞を産生するように好適に構成されている。
本明細書に記載されるように、自動化細胞工学システムを含む自動化生物学的産生システム４００は、カセット４１０を好適に含む。したがって、実施形態では、本明細書では、全体にわたって説明されているように、１つ以上の組み合わせ流体スイッチ１００、及び／又は組み合わせ流体スイッチ１００を含むシステム３００を含む自動化細胞工学システムにおける使用のためのカセットが提供される。本明細書で使用される場合、「カセット」は、大部分が自己完結型で、取り外し可能で、交換可能な自動化生物学的産生（細胞工学）システムの要素を指しており、システムには、本明細書に記載の方法の種々の要素を行うための１つ以上のチャンバが含まれ、好適には、細胞培地、活性化試薬、洗浄培地などのうちの１つ以上も含まれる。
カセット４１０は、細胞試料入力部を好適に含む。細胞試料入力部は、カセット４１０への導入又は充填の前に細胞試料が配置され得る、バイアル又はチャンバであり得る。他の実施形態では、細胞試料入力部は、単純に、シリンジ又は血液バッグなどの細胞含有バッグが接続され得る滅菌ロックチューブ（例えばルアーロックチューブ接続など）であり得る。
組み合わせ流体スイッチ１００及びシステム３００を含む、種々の構成要素と接続するためにカセット４１０において使用され得る例示的な流体接続として、種々のチューブ、チャネル、及びシリコーン又はゴムチューブ、ルアーロック接続などのような当該技術分野で既知の接続が挙げられる。流体接続された構成要素は、流体接続を依然として維持しながら、構成要素の各々の間に追加の要素も含み得ることを理解されたい。すなわち、流体接続された構成要素は、構成要素間を通過する流体もこれらの追加の要素を通過することができるように、追加の要素を含み得るが、そうする必要はない。
ポンピングシステム４０４は、好適には蠕動ポンプシステムであるが、他のポンピングシステムも利用され得る。蠕動ポンプは、流体をポンピングするための一種の容積式ポンプを指す。流体は、多くの場合円形であるポンプケーシング内部に装着された可撓性チューブ内に好適に包含される。ロータの外周に多数の「ローラ」、「シュー」、「ワイパー」、又は「ローブ」が取り付けられたロータが、可撓性チューブを圧縮する。ロータが回転すると、圧縮下にあるチューブの一部が挟まれて閉鎖され（すなわち「閉塞し」）、それによって流体がポンピングされてチューブを通って移動する。更に、カムの通過後にチューブが開放すると（「復元」又は「はね返り」）、流体流がポンプに誘導される。このプロセスは蠕動と呼ばれ、可撓性チューブを通して流体を移動させるために使用される。典型的には、チューブを閉塞し、それらの間に流体の本体を捕捉する、２つ以上のローラ、又はワイパーがある。次いで、流体の本体は、ポンプ出口に向かって輸送される。
本明細書に記載されるように、磁気分離プロセスを利用して、細胞集団から望ましくない細胞及びデブリを排除及び分離することができる。かかる実施形態では、生体分子（例えば、抗体、抗体断片など）が結合している磁気ビーズ又は他の構造は、標的細胞と相互作用し得る。次いで、フィルタ、カラム、フローチューブ、又は磁場を有するチャネルなどの使用が含まれる、種々の磁気分離方法を使用して、細胞試料中にあり得る望ましくない細胞、デブリなどから標的細胞集団を分離することができる。例えば、標的細胞集団は、チューブ又は他の構造を通って流れ、磁場に曝露され得る。それによって、標的細胞集団は、磁場によって維持又は保持され、望ましくない細胞及びデブリは、チューブを通過し得る。次いで、磁場をオフにして、標的細胞集団は、更なる自動処理のためにカセットの更なる保持チャンバ又は他の領域を通過することが可能となる。追加の濾過には、従来のカラム濾過、又は他の濾過膜及び構造の使用が含まれる。
例示的な実施形態では、細胞培養チャンバ４０２は、平坦な非可撓性チャンバ（すなわち、プラスチックなどの実質的に非可撓性の材料から作製される）であり、該チャンバは、容易に屈曲又は湾曲することはない。非可撓性チャンバの使用により、細胞が実質的に乱れていない状態に維持することが可能になる。実施形態では、細胞培養チャンバ４０２の全体的な厚さ（すなわち、チャンバの高さ）は、約０．５ｃｍ～約５ｃｍ程度で低い。好適には、細胞培養チャンバは、約０．５０ｍｌ～約５００ｍｌ、又は約１ｍｌ～約３００ｍｌ、より好適には約５０ｍｌ～約２００ｍｌの容量を有するか、又は細胞培養チャンバは、約１８０ｍｌの容量を有する。低チャンバ高さ（５ｃｍ未満、好適には４ｃｍ未満、３ｃｍ未満、又は２ｃｍ未満）を使用することで、細胞に近い効果的な培地及びガス交換が可能となる。ポートは、細胞を乱すことなく、流体の再循環を介して混合を可能にするように構成されている。より大きな高さの静的血管は、濃度勾配を生成し得、これにより、細胞の近くの領域で酸素及び新鮮な栄養素が限定される。フローダイナミクスを制御することで、細胞が乱れることなく培地交換を実施することができる。培地は、細胞喪失のリスクなしに（細胞が存在しない）追加のチャンバから除去され得る。
本明細書に記載されるように、例示的な実施形態では、カセットは、細胞培養物、培養培地、細胞洗浄培地、所望の場合、活性化試薬、及び／又はこれらの任意の組み合わせを含むベクターのうちの１つ以上で予め充填されている。更なる実施形態では、これらの種々の要素は、好適な注入ポートなどを介して後で追加され得る。
本明細書に記載されるように、実施形態では、カセットは、ｐＨセンサ４０６、グルコースセンサ（図示せず）、酸素センサ、二酸化炭素センサ（図示せず）、乳酸センサ／モニタ（図示せず）、及び／又は光学密度センサ（図示せず）のうちの１つ以上を好適に更に含む。カセットはまた、１つ以上のサンプリングポート及び／又は注入ポートを含み得る。そのようなサンプリングポート及び注入ポートの例は、カートリッジを電気穿孔ユニット又は追加の培地源などの外部デバイスに接続するためのアクセスポートを含むことができる。
実施形態では、カセット４１０は、低温チャンバを好適に含み、低温チャンバは、細胞培養培地の保管に好適な冷蔵領域、並びに細胞培養の活性化、形質導入、及び／又は伸長を行うのに好適な高温チャンバを含み得る。好適には、高温チャンバは、サーマルバリアによって低温チャンバから分離される。本明細書で使用される場合、「低温チャンバ」は、細胞培地などを冷蔵温度で維持するために、室温未満で好適に維持されるチャンバを指し、より好適には約４℃～約８℃で維持されるチャンバを指す。本明細書で使用される場合、「高温チャンバ」は、室温を上回って好適に維持され、細胞増殖及び成長を可能にするためにより好適な温度、すなわち、約３５～４０℃、及びより好適に約３７℃の温度で維持されるチャンバを指す。実施形態では、高温チャンバは、細胞培養チャンバ２０６（全体を通して増殖チャンバ又は細胞増殖チャンバとも称される）を好適に含む。
ガス交換ラインを含む流体経路は、例えばシリコーンなどのガス透過性材料から作製されてもよい。一部の実施形態では、自動化細胞工学システムは、細胞生成方法の間、実質的に非収量のチャンバ全体に酸素を再循環させる。したがって、一部の実施形態では、自動化細胞工学システムにおける細胞培養物の酸素レベルは、可撓性のガス透過性バッグ内の細胞培養物の酸素レベルよりも高い。酸素レベルの増加により、細胞の成長及び増殖の増加がサポートされ得るため、細胞培養伸長ステップでは、より高い酸素レベルが重要になる可能性がある。
実施形態では、本明細書に記載の方法及びカートリッジは、ＣＯＣＯＯＮ（登録商標）プラットフォーム（Ｏｃｔａｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（オンタリオ州キングストン））において利用されており、該プラットフォームにより、単一のターンキープラットフォームで複数の単位動作が統合される。非常に具体的な細胞の処理目的に合わせて、複数の細胞プロトコルが用意されている。効率的かつ効果的な自動化翻訳を提供するために、記載される方法は、複数の単位動作を組み合わせるアプリケーション固有／スポンサー固有のディスポーザブルカセットの概念を利用しており、全て、最終細胞療法産物の中核的要件に焦点を当てている。複数の自動化細胞工学システム４００は、大容量の細胞又は個々の患者のための複数の異なる細胞試料を生成するために、一緒に大規模なマルチユニット動作に統合され得る。
自動化細胞工学システムはまた、ユーザから入力部を受信するためのユーザインターフェース４２０を更に含む。ユーザインターフェース４２０は、タッチパッド、タブレット、キーボード、コンピュータ端末、又は他の好適なインターフェースであり得、ユーザは、自動化プロセス及び流路を制御するために所望の制御及び基準を自動化細胞工学システムに入力することを可能にする。好適には、ユーザインターフェースは、自動化細胞工学システムに命令を与え、自動化細胞工学システムの全体的な活動を制御するためにコンピュータ制御システムに結合される。かかる命令には、いつ種々の弁を開閉するか、いつ培地又は細胞集団を提供するか、いつ温度を上昇又は低下させるかなどが含まれ得る。
細胞療法の生成における単位動作の自動化により、同種及び自家的な細胞療法の用途全体に普遍的な利益の機会がもたらされる。患者固有の自家細胞産物のユニークなシナリオにおいて、自動化の利点は、更にこれらの療法の臨床的成功によって強調されているが、小バッチＧＭＰ準拠、経済性、患者のトレーサビリティ、及びプロセス逸脱の早期発見の重要なマイクロロットの複雑さのために、特に魅力的なものとなっている。複雑な製造プロトコルの出現に伴い、マイクロロット細胞生成における自動化された単位動作のエンドツーエンドの統合の価値は、これまであまり研究されてこなかったという事実が注目されている。しかしながら、間もなく承認されるこれらの療法の需要が予想されることから、完全に閉鎖したエンドツーエンドのシステムの実施態様は、ハンズオンタイム及び占有面積などの製造上のボトルネックに対する必要な解決策を提供することができる。
図４Ａは、２つの組み合わせ流体スイッチ（１００及び１００’’’’’）及び２つのシステム（３００及び３００’）を利用する例示的なセットアップを示し、それらの各々は、２つの組み合わせ流体スイッチを含む。示されるように、各流体スイッチは、１つ以上の通過ライン、及び４つの出力部を含む、最大４つの入力部を受容する能力を有する。示されるように、入力部は、細胞培養チャンバ４０２の入力部及び出力部への種々の接続、種々のサンプリングポートの入力部及び出力部、種々の媒体チャンバの入力部及び出力部、磁気フィルタなどを含む種々のフィルタの入力部及び出力部、並びにポンプ接続を含むことができる。
更なる実施形態では、ここで、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、第１の制御弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の制御弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチが、流体入力部及び流体出力部の指定された組み合わせを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチが提供されている。種々の制御弁は、本明細書に記載され、他の方法では当該技術分野で既知のものを含む組み合わせスイッチにおいて利用され得、複数の入力部、複数の流路を通る、かつ複数の出力部からの流れの制御を可能にする。本明細書に記載の流体スイッチの組み合わせの性質は、好適には自動化生物学的産生システム４００内、好適には細胞工学システムのカセット４１０内で、流体流の調整された制御を可能にする。流体スイッチの組み合わせの性質はまた、閉鎖システム内の流体流の制御を可能にし、流体流システムの無菌性及び密封性を維持する。
本明細書に記載の流体流路は、種々の温度ゾーンを好適に接続し、細胞分離、細胞洗浄、細胞単離などを含む、細胞工学システムの種々の要素を接続することができる。流路は、種々の試薬を好適に指示し、細胞又はウイルス輸送流路を含む。流路はまた、エレクトロポレーション又はメカノポレーションハードウェア、及び顕微鏡又は光学素子（例えば、カメラ）、細胞計数又は細胞選別装置などの外部デバイスに（例えば、カセットから）細胞工学システムからの流れを導くために利用され得る。
流路のスケールはまた、ｍｍからｍｍのスケールを含む様々なチューブ直径の使用、及び乱流を生成するか、若しくはせん断を増加させるためのチューブの使用、又は乱流若しくはせん断を排除若しくは減少させるためのチューブの使用によって調整することができる。流路はまた、試薬、細胞、ウイルスなどの混合、又は組み合わせを可能にし、それらの所望の温度及び流れ特性（すなわち、所望に応じて、安定した流れ又は乱流）を維持することができる。
図５は、本明細書に記載の例示的な組み合わせ流体スイッチ１００を示しており、２つの対向する側面５０４であって、各側面が、中を通過する４つの開口部５０６を有する、２つの対向する側面５０４を有するハウジング５０２と、ハウジング内に配設された２つの２位置弁５０８であって、各弁が、中を通過する４つの開口部５０６を有する、２つの２位置弁５０８と、を備える。本明細書に記載されるように、側面５０４における開口部５０６及び２位置弁５０８の開口部５０６は、組み合わせ流体スイッチ内に４つの流路を作成するように、中を通してチューブを受容するように構成されており、２位置弁は、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように、ハウジング内で移動可能である。
例示的な実施形態では、２位置弁は、ハウジング内で摺動可能である。更なる実施形態では、２位置弁は、ハウジング内で回転可能である。
好適な実施形態では、図５に示されるスイッチ１００は、側面の４つの開口部及び２位置弁の４つの開口部を通過する４つのチューブラインを更に含む。
更なる実施形態では、図６は、２つの隆起部分６０４と、２つの凹部分６０８と、を備える支持基部６０２を備える、組み合わせ流体スイッチ１００であって、２つの隆起部分６０４が、４つの流体流路を作成するように、チューブが中を通過することを可能にするように構成された支持基部の上方に延在する複数の区画６０６を備える、組み合わせ流体スイッチ１００を示す。２つの凹部分６０８は各々、支持基部の上方に延在する４つの静止圧縮部材６１０を備える。スイッチ１００はまた、静止圧縮部材６１０が通過することを可能にする開口部６１４を有する２つの２位置弁６１２であって、該弁が、４つの可動圧縮部材６１６であって、支持基部６０２上の相補的な静止圧縮部材６１０に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材６１６と相補的な静止圧縮部材６１０との間のチューブを収縮させるように構成された４つの可動圧縮部材６１６を更に備える、２つの２位置弁６１２を含む。好適には、２位置弁は、支持基部に沿って摺動し、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように構成されている。
図６に示されるスイッチの実施形態では、２つの２位置弁６１２は、支持基部６０２の２つの凹部分６０８内で摺動するフラット弁である。組み合わせ流体スイッチ１００はまた、好適には、区画、静止圧縮部材及び可動圧縮部材を通過する４本のチューブラインを更に含む。
図７Ａ～図７Ｄは、更なる組み合わせ流体スイッチ１００を示す。実施形態では、図７Ａ～図７Ｄのスイッチは、少なくとも３つの静止圧縮部材７０２、弁に統合された２つの可動圧縮部材７０６を有する第１の２位置７０４弁、及び弁に統合された３つの可動圧縮部材７０６を有する第２の２位置弁７０４を含む。第１及び第２の２位置弁７０４の可動圧縮部材７０６は、相補的な静止圧縮部材７０２に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材と相補的な静止圧縮部材との間のチューブ７０８を収縮させるように構成されている（図７Ｂ～図７Ｄを参照）。２位置弁７０４は、摺動し、一度に１つの流路を通る流体流を可能にするように構成されている。例示的な実施形態では、静止圧縮モジュール７０２は、ハウジング７１０内に配設されている。好適には、２位置弁は、トランペット弁である。図７Ｂ～図７Ｄに示されるように、図７Ａ～図７Ｄの組み合わせ流体スイッチ１００は、４つの流体流路を提供するために、静止圧縮部材７０２及び可動圧縮部材７０６を通過する４つのチューブライン７０８を更にできる。図７Ａ～図７Ｄに示される可動圧縮部材及び静止圧縮部材はまた、逆転させることができ、依然として流路の同じ制御を達成することができることに留意されたい。
図８Ａ～図８Ｃは、自動化細胞工学システム４００へのための６つの組み合わせ流体スイッチ１００の統合を示す。図示されるように、各システム３００は、２つの組み合わせスイッチ１００を好適に含む。システムは、カセット４１０の支持マニホールド８０２に取り付けられている（明確にするために、カセットの残りの部分が取り外されている）。本明細書に記載されるように、スイッチ１００は、トランペット弁などの２つの２位置弁（１２０、１２２）を好適に含む。６つの組み合わせ流体スイッチの使用は、自動化細胞工学システム４００を通る６×２２（すなわち、２４）の流路の制御を可能にする。更なる実施形態では、組み合わせスイッチは、それらの間に２つのシステム３００を有する、いずれかの端部で２つの組み合わせスイッチ１００を利用して統合され得、４＋１６＋１６＋４＝４０の流路の変形又は組み合わせをもたらす。
図９は、本明細書に記載されているように、カセット４１０内の２つの組み合わせスイッチ１００を包含するシステム３００の接続部を示す。２つの組み合わせスイッチ１００間のチューブ接続部９００もまた示される。
追加の例示的な実施形態
実施形態１は、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第１の２位置弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の２位置弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態１は、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第１の２位置弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の２位置弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態２は、流体入力部が、チューブを備える、実施形態１に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３は、流体流路が、チューブを備える、実施形態１又は２に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態４は、２位置弁が、トランペット弁である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態５は、流体出力部が、チューブを備える、実施形態１～４のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態６は、流体入力部、流体流路、及び流体出力部が、少なくとも４つのチューブラインからなる、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態７は、流体入力部の各々が、単一の流体源から供給される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態８は、流体流路内の流体が混合することが可能ではない、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態９は、少なくとも４つの流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態１０は、流体入力部が、チューブを備える、実施形態９に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１１は、流体流路が、チューブを備える、実施形態９又は１０に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１２は、２位置弁が、トランペット弁である、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１３は、流体出力部が、チューブを備える、実施形態９～１２のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１４は、流体入力部、流体流路、及び流体出力部が、４つのチューブラインからなる、実施形態９～１３のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１５は、流体入力部の各々が、単一の流体源から供給される、実施形態９～１４のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態１６は、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、第１の組み合わせ流体スイッチであって、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第１の組み合わせ流体スイッチと、第１の組み合わせ流体スイッチに流体接続された第２の組み合わせ流体スイッチであって、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第３の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第４の２位置弁と、第５、第６、第７、及び第８の流体出力部と、を備え、第２の組み合わせ流体スイッチは、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が開位置にあるときに、第５の流体入力部から第５の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が閉位置にあり、第３の２位置弁が開位置にあるときに、第６の流体入力部から第６の流体出力部への流体流、第３の２位置弁が開位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第７の流体入力部から第７の流体出力部への流体流、及び第３の２位置弁が閉位置にあり、第４の２位置弁が閉位置にあるときに、第８の流体入力部から第８の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第２の組み合わせ流体スイッチと、を備える、システムである。
実施形態１７は、少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、複数の組み合わせ流体スイッチであって、各組み合わせ流体スイッチが、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備える、複数の組み合わせ流体スイッチを備え、第１の組み合わせ流体スイッチは、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、第１の２位置弁が開位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び第１の２位置弁が閉位置にあり、第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、システムである。
実施形態１８は、組み合わせ流体スイッチの各々が、互いに流体接続されている、実施形態１６又は１７に記載のシステムを含む。
実施形態１９は、４つ以上の組み合わせ流体スイッチを備える、実施形態１６又は１７に記載のシステムを含む。
実施形態２０は、流体入力部が、チューブを備える、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載のシステムを含む。
実施形態２１は、流体流路が、チューブを備える、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載のシステムを含む。
実施形態２２は、弁の各々が、トランペット弁である、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のシステムを含む。
実施形態２３は、流体出力部が、チューブを備える、実施形態１６～２２のいずれか１つに記載のシステムを含む。
実施形態２４は、流体入力部、流体流路、及び流体出力部が、少なくとも８つのチューブラインからなる、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載のシステムを含む。
実施形態２５は、自動化生物学的産生システムであって、密閉可能ハウジングと、密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、カセットが、細胞培養チャンバと、実施形態１に記載の組み合わせ流体スイッチと、細胞培養チャンバ及び組み合わせスイッチに流体接続されたポンピングシステムと、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システムである。
実施形態２６は、自動化生物学的産生システムであって、密閉可能ハウジングと、密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、カセットが、細胞培養チャンバと、実施形態８又は９に記載のシステムと、細胞培養チャンバ及びシステムに流体接続されたポンピングシステムと、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システムである。
実施形態２７は、細胞を産生するように構成された、実施形態２５又は２６に記載の自動化生物学的産生システムを含む。
実施形態２８は、磁性細胞分離デバイスを更に備える、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の自動化生物学的産生システムを含む。
実施形態２９は、エレクトロポレーションデバイスを更に備える、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の自動化生物学的産生システムを含む。
実施形態３０は、自動化生物学的産生システムが、少なくとも１６個の流体流路を含む、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の自動化生物学的産生システムを含む。
実施形態３１は、自動化生物学的産生システムが、少なくとも２０個の流体流路を含む、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の自動化生物学的産生システムを含む。
実施形態３２は、組み合わせ流体スイッチであって、２つの対向する側面であって、各側面が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの対向する側面を有するハウジングと、ハウジング内に配設された２つの２位置弁であって、各弁が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの２位置弁と、を備え、側面の開口部及び２位置弁の開口部が、組み合わせ流体スイッチ内に４つの流路を作成するように、中を通してチューブを受容するように構成されており、２位置弁が、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように、ハウジング内で移動可能である、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態３３は、２位置弁が、ハウジング内で摺動可能である、実施形態３２に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３４は、２位置弁が、ハウジング内で回転可能である、実施形態３２に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３５は、側面の４つの開口部及び２位置弁の４つの開口部を通過する４つのチューブラインを更に備える、実施形態３２～３４のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３６は、組み合わせ流体スイッチであって、２つの隆起部分と、２つの凹部分と、を備える支持基部であって、２つの隆起部分が、４つの流体流路を作成するように、チューブが中を通過することを可能にするように構成された、支持基部の上方に延在する複数の区画を備え、２つの凹部分が各々、支持基部の上方に延在する４つの静止圧縮部材を備える、支持基部と、静止圧縮部材が通過することを可能にする開口部を有する２つの２位置弁であって、弁が、４つの可動圧縮部材であって、支持基部上の相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材と相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成された４つの可動圧縮部材を更に備える、２つの２位置弁と、を備え、２位置弁が、支持基部に沿って摺動し、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態３７は、２つの２位置弁が、支持基部の２つの凹部分内を摺動するフラット弁である、実施形態３６に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３８は、区画、静止圧縮部材及び可動圧縮部材を通過する４つのチューブラインを更に備える、実施形態３６又は３７に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態３９は、組み合わせ流体スイッチであって、少なくとも３つの静止圧縮部材と、弁に統合された２つの可動圧縮部材を有する第１の２位置弁と、弁に統合された３つの可動圧縮部材を有する第２の２位置弁と、を備え、第１及び第２の２位置弁の可動圧縮部材が、相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、可動圧縮部材と相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成されており、２位置弁が、摺動し、一度に１つの流路を通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態４０は、静止圧縮モジュールが、ハウジング内に配設されている、実施形態３９に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態４１は、２位置弁が、トランペット弁である、実施形態３９又は４０に記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態４２は、静止圧縮部材及び可動圧縮部材を通過する４つのチューブラインを更に備え、４つの流体流路を提供する、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の組み合わせ流体スイッチを含む。
実施形態４３は、複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、複数の流体入力部と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、第１の制御弁と、複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の制御弁と、複数の流体出力部と、を備え、組み合わせ流体スイッチが、流体入力部及び流体出力部の指定された組み合わせを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチである。
実施形態４４は、閉鎖された細胞工学システム内の流体流を制御する方法であって、複数の流体入力部を提供することと、複数の流体出力部を提供することと、流体入力部を流体出力部に接続する複数の流路を提供することと、流路内の流れを制御する複数の弁を提供し、それによって、流路内の流体流の方向、速度、持続時間及び／又は間隔を制御することと、を含む、方法である。
本明細書に記載の方法及び用途に対する他の好適な修正及び適合を、実施形態のいずれかの範囲から逸脱することなく行うことができることは、関連する技術分野の当業者には容易に明らかとなるであろう。
本明細書では特定の実施形態を例示及び記載しているが、特許請求の範囲は、記載及び図示される部分の特定の形態又はアレンジメントに限定されるべきではないことが理解されるべきである。本明細書では、例示的な実施形態が開示され、特定の用語が用いられるが、それらは、限定の目的ではなく、一般的かつ説明的な意味でのみ使用される。上記の教示に照らして、実施形態の修正及び変形が可能である。したがって、実施形態は、具体的に記載される以外の方法で実施され得ると理解されるべきである。
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (44)
- 複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）複数の流体入力部と、
（ｂ）前記複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第１の２位置弁と、
（ｃ）前記複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の２位置弁と、
（ｄ）複数の流体出力部と、を備え、
前記組み合わせ流体スイッチは、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、第１の流体入力部から第１の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、第２の流体入力部から第２の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第３の流体入力部から第３の流体出力部への流体流、及び
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、第４の流体入力部から第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチ。 - 前記流体入力部が、チューブを備える、請求項１に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体流路が、チューブを備える、請求項１又は２に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記２位置弁が、トランペット弁である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体出力部が、チューブを備える、請求項１～４のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体入力部、前記流体流路、及び前記流体出力部が、少なくとも４つのチューブラインからなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体入力部の各々が、単一の流体源から供給される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体流路内の流体が混合することが可能ではない、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 少なくとも４つの流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、
（ｂ）前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、
（ｃ）前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、
（ｄ）第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、
前記組み合わせ流体スイッチは、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第１の流体入力部から前記第１の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第２の流体入力部から前記第２の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第３の流体入力部から前記第３の流体出力部への流体流、及び
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第４の流体入力部から前記第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチ。 - 前記流体入力部が、チューブを備える、請求項９に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体流路が、チューブを備える、請求項９又は１０に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記２位置弁が、トランペット弁である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体出力部が、チューブを備える、請求項９～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体入力部、前記流体流路、及び前記流体出力部が、４つのチューブラインからなる、請求項９～１３のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記流体入力部の各々が、単一の流体源から供給される、請求項９～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、
（ａ）第１の組み合わせ流体スイッチであって、
ｉ．第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、
ｉｉ．前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、
ｉｉｉ．前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、
ｉｖ．第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、
前記第１の組み合わせ流体スイッチは、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第１の流体入力部から前記第１の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第２の流体入力部から前記第２の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第３の流体入力部から前記第３の流体出力部への流体流、及び
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第４の流体入力部から前記第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第１の組み合わせ流体スイッチと、
（ｂ）前記第１の組み合わせ流体スイッチに流体接続された第２の組み合わせ流体スイッチであって、
ｉ．第５、第６、第７、及び第８の流体入力部と、
ｉｉ．前記第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第３の２位置弁と、
ｉｉｉ．前記第５、第６、第７、及び第８の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第４の２位置弁と、
ｉｖ．第５、第６、第７、及び第８の流体出力部と、を備え、
前記第２の組み合わせ流体スイッチは、
前記第３の２位置弁が開位置にあり、前記第４の２位置弁が開位置にあるときに、前記第５の流体入力部から前記第５の流体出力部への流体流、
前記第３の２位置弁が閉位置にあり、前記第３の２位置弁が開位置にあるときに、前記第６の流体入力部から前記第６の流体出力部への流体流、
前記第３の２位置弁が開位置にあり、前記第４の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第７の流体入力部から前記第７の流体出力部への流体流、及び
前記第３の２位置弁が閉位置にあり、前記第４の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第８の流体入力部から前記第８の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、第２の組み合わせ流体スイッチと、を備える、システム。 - 少なくとも１６個の流体流路を通る流体流を制御するためのシステムであって、
（ａ）複数の組み合わせ流体スイッチであって、各組み合わせ流体スイッチが、
ｉ．第１、第２、第３、及び第４の流体入力部と、
ｉｉ．前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第１の２位置弁と、
ｉｉｉ．前記第１、第２、第３、及び第４の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、４つの流体流路を有する第２の２位置弁と、
ｉｖ．第１、第２、第３、及び第４の流体出力部と、を備え、
第１の組み合わせ流体スイッチは、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第１の流体入力部から前記第１の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が開位置にあるときに、前記第２の流体入力部から前記第２の流体出力部への流体流、
前記第１の２位置弁が開位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第３の流体入力部から前記第３の流体出力部への流体流、及び
前記第１の２位置弁が閉位置にあり、前記第２の２位置弁が閉位置にあるときに、前記第４の流体入力部から前記第４の流体出力部への流体流を可能にするように構成されている、システム。 - 前記組み合わせ流体スイッチの各々が、互いに流体接続されている、請求項１６又は１７に記載のシステム。
- ４つ以上の組み合わせ流体スイッチを備える、請求項１６又は１７に記載のシステム。
- 前記流体入力部が、チューブを備える、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体流路が、チューブを備える、請求項１６～２０のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記弁の各々が、トランペット弁である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体出力部が、チューブを備える、請求項１６～２２のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体入力部、前記流体流路、及び前記流体出力部が、少なくとも８つのチューブラインからなる、請求項１６～２３のいずれか一項に記載のシステム。
- 自動化生物学的産生システムであって、
（ａ）密閉可能ハウジングと、
（ｂ）前記密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、前記カセットが、
ｉ．細胞培養チャンバと、
ｉｉ．請求項１に記載の組み合わせ流体スイッチと、
ｉｉｉ．前記細胞培養チャンバ及び前記組み合わせ流体スイッチに流体接続されたポンピングシステムと、
ｉｖ．温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、
ｖ．温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システム。 - 自動化生物学的産生システムであって、
（ａ）密閉可能ハウジングと、
（ｂ）前記密閉可能ハウジング内に包含されたカセットであって、前記カセットが、
ｉ．細胞培養チャンバと、
ｉｉ．請求項８又は９に記載のシステムと、
ｉｉｉ．前記細胞培養チャンバ及び前記システムに流体接続されたポンピングシステムと、
ｉｖ．温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、ラクトースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び光学密度センサのうちの１つ以上と、
ｖ．温度、ｐＨレベル、グルコースレベル、ラクトースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度のうちの１つ以上を自動的に調節するための機構と、を備える、カセットと、を備える、自動化生物学的産生システム。 - 細胞を産生するように構成された、請求項２５又は２６に記載の自動化生物学的産生システム。
- 磁性細胞分離デバイスを更に備える、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の自動化生物学的産生システム。
- エレクトロポレーションデバイスを更に備える、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の自動化生物学的産生システム。
- 前記自動化生物学的産生システムが、少なくとも１６個の流体流路を含む、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の自動化生物学的産生システム。
- 前記自動化生物学的産生システムが、少なくとも２０個の流体流路を含む、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の自動化生物学的産生システム。
- 組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）２つの対向する側面であって、各側面が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの対向する側面を有するハウジングと、
（ｂ）前記ハウジング内に配設された２つの２位置弁であって、各弁が、中を通過する４つの開口部を有する、２つの２位置弁と、を備え、
前記側面の前記開口部及び前記２位置弁の前記開口部が、前記組み合わせ流体スイッチ内に４つの流路を作成するように、中を通してチューブを受容するように構成されており、
前記２位置弁が、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように、前記ハウジング内で移動可能である、組み合わせ流体スイッチ。 - 前記２位置弁が、前記ハウジング内で摺動可能である、請求項３２に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記２位置弁が、前記ハウジング内で回転可能である、請求項３２に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記側面の前記４つの開口部及び前記２位置弁の前記４つの開口部を通過する４つのチューブラインを更に備える、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）２つの隆起部分と、２つの凹部分と、を備える支持基部であって、前記２つの隆起部分が、４つの流体流路を作成するように、チューブが中を通過することを可能にするように構成された、前記支持基部の上方に延在する複数の区画を備え、前記２つの凹部分が各々、前記支持基部の上方に延在する４つの静止圧縮部材を備える、支持基部と、
（ｂ）前記静止圧縮部材が通過することを可能にする開口部を有する２つの２位置弁であって、前記弁が、４つの可動圧縮部材であって、前記支持基部上の相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、前記可動圧縮部材と前記相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成された４つの可動圧縮部材を更に備える、２つの２位置弁と、を備え、
前記２位置弁が、前記支持基部に沿って摺動し、一度に１つの流路のみを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチ。 - 前記２つの２位置弁が、前記支持基部の前記２つの凹部分内を摺動するフラット弁である、請求項３６に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記区画、前記静止圧縮部材及び前記可動圧縮部材を通過する４つのチューブラインを更に備える、請求項３６又は３７に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）少なくとも３つの静止圧縮部材と、
（ｂ）弁に統合された２つの可動圧縮部材を有する第１の２位置弁と、
（ｃ）前記弁に統合された３つの可動圧縮部材を有する第２の２位置弁と、を備え、
前記第１及び第２の２位置弁の前記可動圧縮部材が、相補的な静止圧縮部材に対して圧縮し、その結果、前記可動圧縮部材と前記相補的な静止圧縮部材との間のチューブを収縮させるように構成されており、
前記２位置弁が、摺動し、一度に１つの流路を通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチ。 - 前記静止圧縮部材が、ハウジング内に配設されている、請求項３９に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記２位置弁が、トランペット弁である、請求項３９又は４０に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 前記静止圧縮部材及び前記可動圧縮部材を通過する４つのチューブラインを更に備え、４つの流体流路を提供する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の組み合わせ流体スイッチ。
- 複数の流体流路を通る流体流を制御するための組み合わせ流体スイッチであって、
（ａ）複数の流体入力部と、
（ｂ）前記複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、第１の制御弁と、
（ｃ）前記複数の流体入力部からの流体が中を通って誘導される、個々の流体流路を有する第２の制御弁と、
（ｄ）複数の流体出力部と、を備え、
前記組み合わせ流体スイッチが、流体入力部及び流体出力部の指定された組み合わせを通る流体流を可能にするように構成されている、組み合わせ流体スイッチ。 - 閉鎖された細胞工学システム内の流体流を制御する方法であって、
（ａ）複数の流体入力部を提供することと、
（ｂ）複数の流体出力部を提供することと、
（ｃ）前記流体入力部を前記流体出力部に接続する複数の流路を提供することと、
（ｄ）前記流路内の流れを制御する複数の弁を提供し、それによって、前記流路内の流体流の方向、速度、持続時間及び／又は間隔を制御することと、を含む、方法。
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