CN117203321A - 用于在自动化细胞工程系统中使用的组合流体切换器 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了组合流体切换器，其允许在控制多个流动路径的同时选择单个流体流动路径。所述组合流体切换器可以用于包括自动化细胞工程系统的各种生物学系统和过程中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月12日提交的并且名称为“用于自动化细胞工程系统中的组合流体切换器(COMBINATORIAL FLUID SWITCH FOR USE IN AUTOMATED CELL ENGINEERINGSYSTEMS)”的美国临时申请号63/173,719的权益，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开提供了组合流体切换器，其允许在控制穿过多个流动路径的流动时选择单个流体流动路径。组合流体切换器可以用于各种生物学系统和过程(包括自动化细胞工程系统)中。
背景技术
随着对先进细胞疗法的加速临床应用的预期越来越高，更多的注意力正在转向将使这些疗法造福全世界的患者的基础制造策略。虽然细胞疗法在临床上拥有广阔的前景，但相对于偿付的高制造成本是商业化的巨大障碍。因此，对成本效益、过程效率和产品一致性的需求正在推动众多细胞疗法领域中针对自动化的努力。
生产用于疗法的细胞群涉及各种过程的自动化。包括将细胞活化、转导和扩增整合到商业制造平台中，以将这些重要的疗法转化为面向广泛的患者群体。
在此类自动化细胞工程系统中，通常需要控制一种或多种流体穿过各种阀结构体的流动，以将细胞、培养基、载体溶液等递送至系统的期望区域或腔室。本发明提供了一种组合流体切换器的设计，以使用减少数量的阀来控制此流体流动。
发明内容
在一些实施例中，本文提供了一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：多个流体输入端；第一双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；第二双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
在进一步的实施例中，本文提供了一种用于控制穿过至少四个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
还在进一步的实施例中，本文提供了一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，该系统包括：第一组合流体切换器，其包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中该第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动；以及第二组合流体切换器，其流体连接到第一组合流体切换器，该第二组合流体切换器包括：第五、第六、第七和第八流体输入端；第三双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第四双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第五、第六、第七和第八流体输出端，其中该第二组合流体切换器构造成允许：当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于打开位置时，流体从第五流体输入端向第五流体输出端流动；当第三双位阀处于关闭位置并且第三双位阀处于打开位置时，流体从第六流体输入端向第六流体输出端流动；当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第七流体输入端向第七流体输出端流动；以及当第三双位阀处于关闭位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第八流体输入端向第八流体输出端流动。
还在其他实施例中，本文提供了一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，该系统包括：多个组合流体切换器，每个组合流体切换器包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
在更进一步的实施例中，本文提供了一种自动化生物学生产系统，该自动化生物学生产系统包括：可封闭壳体；盒，其包含在可封闭壳体内，该盒包括：细胞培养腔室如本文所描述的组合流体切换器；泵送系统，其流体连接到细胞培养室和组合切换器；温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
在另外的实施例中，本文提供了一种自动化生物学生产系统，该自动化生物学生产系统包括：可封闭壳体；盒，其包含在可封闭壳体内，该盒包括：细胞培养腔室；如本文所描述的系统；泵送系统，其流体连接到细胞培养室和系统；温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
本文还提供了一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：壳体，其具有两个相对侧面，每个侧面具有穿过其的四个开口；以及两个双位阀，其设置在壳体内，每个阀具有穿过其的四个开口，其中侧面中的开口和双位阀中的开口构造成接收穿过其的管道，以便在组合流体切换器内产生四个流动路径，并且其中双位阀在壳体内可移动，以允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
在进一步的实施例中，本文提供了一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：支撑基座，其包括两个凸起部分和两个凹陷部分，两个凸起部分包括在支撑基座上方延伸的多个隔板，该多个隔板构造成允许管道从其穿过，以便产生四个流体流动路径，两个凹陷部分各自包括在支撑基座上方延伸的四个固定压缩构件；两个双位阀，其具有允许固定压缩构件穿过的开口，该阀进一步包括四个可移动压紧构件，该四个可移动压紧构件构造成抵靠支撑基座上的互补的固定压紧构件压紧，以便在可移动压紧构件与互补的固定压紧构件之间束紧管道，其中双位阀构造成沿着支撑基座滑动并允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
还在进一步的实施例中，本文提供了一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：至少三个固定压紧构件；第一双位阀，其具有集成到阀中的两个可移动压紧构件；以及第二双位阀，其具有集成到阀中的三个可移动压紧构件，其中第一和第二双位阀的可移动压紧构件构造成抵靠互补的固定压紧构件进行压紧，以便在可动压紧构件与互补的固定压紧构件之间束紧管道，其中双位阀构造成滑动并允许流体一次穿过一个流动路径流动。
在另外的实施例中，本文提供了一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：多个流体输入端；第一控制阀，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该第一控制阀；第二控制阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许流体穿过流体输入端和流体输出端的指定组合流动。
在进一步的实施例中，本文提供了一种用于控制封闭的细胞工程系统内的流体流动的方法，该方法包括：提供多个流体输入端；提供多个流体输出端；提供将流体输入端连接到流体输出端的多个流动路径；提供控制流动路径内的流动的多个阀，从而控制流动路径内的流体流动的方向、速度、持续时间和/或间隔。
附图说明
图1A至图1D示出了根据本公开的实施例的组合流体切换器。
图2A至图2D示出了示例性组合流体切换器。
图3A至图3B示出了根据本公开的实施例的用于控制流体流动的系统。
图4A示出了根据本公开的实施例的包括组合流体切换器的盒的图示。
图4B至图4C示出了根据本公开的实施例的自动化生物学生产系统。
图5示出了根据本公开的实施例的组合流体切换器的示例。
图6示出了根据本公开的实施例的组合流体切换器的进一步示例。
图7A至图7C示出了根据本公开的实施例的组合流体切换器的附加示例。
图8A至图8C示出了根据本公开的实施例的、组合流体切换器到自动化细胞工程系统中的集成。
图9示出了如本文所描述的系统的连接。
具体实施方式
应当理解，本文中示出和描述的特定实施方案是实例并且不旨在以任何方式在其它方面限制本申请的范围。
本文所提及的公开专利、专利申请、网站、公司名称和科学文献在此以全文引用的方式并入，并入程度如同各自被确切地且单独地指出通过引用而并入。本文所引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何冲突应以有利于后者的方式解决。同样，本领域理解的词或词组的定义与本说明书中具体教导的词或词组的定义之间的任何冲突应以有利于后者的方式解决。
如本说明书中所使用的，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”具体地也涵盖其所指的术语的复数形式。本文所使用的术语“约”是指大约、在某一范围内、大致上或周围。当结合数值范围使用术语“约”时，所述术语通过扩展所阐述的数值以上和以下的界限来修改所述范围。术语“约”通常在本文中用于将数值在所述值以上和以下修改20％的变化。
本文所使用的技术术语和科学术语具有本领域的技术人员对本申请所涉及的术语通常理解的含义，除非另有定义。本文中参考了本领域技术人员已知的各种方法和材料。
在实施例中，本文提供了一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器。如本文所使用，“流体切换器”是指至少一个阀和至少一个流体流动路径的组合，其中阀控制穿过流动路径的流体流动，并且在实施例中，允许流体流动(“开”)或者完全停止流体流动(“关”)。“组合流体切换器”是指多个阀的组合，其以打开和关闭位置的各种组合控制流体穿过多个流体流动路径的流动。“组合”切换器的构思源于以下事实：将多个阀放置在一起实现对多个流动路径的控制。
图1A至图1D示出了示例性组合流体切换器，其中切换器包括：多个流体输入端；第一双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；第二双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端。如本文所描述，该组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
与本文描述的组合流体切换器相比，对于单独的阀系统，每个阀系统具有2个位置(打开和关闭)，并且分别具有1个致动器、1个阀和1个管。然而，可以通过阀或开/关切换器实现的理论最大组合数量为2n，其中n为所包括的阀的数量。因此，对于两个阀，可以实现的组合数量为4。
因此，如图1A至图1D所示，组合流体切换器100可以使用2个切换器来构成，该组合流体切换器允许对四个流体流动路径的控制。因此，在实施例中，本文提供了一种用于控制穿过至少四个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器。如本文所使用，“流体流动路径”是指允许流体(适当地为液体)通过流动路径从入口向流动路径穿过到达流动路径的出口的导管、通道、管、隧道或类似结构。
如图1A所示，组合流体切换器100适当地包括第一流体输入端102、第二流体输入端104、第三流体输入端106和第四流体输入端108。组合切换器还适当地包括第一双位阀120，其具有四个流体流动路径(152、154、156和158)，来自第一输入端102、第二输入端104、第三输入端106和第四输入端108的流体经导引穿过该四个流体流动路径。组合切换器还适当地包括第二双位阀122，来自第一输入端102、第二输入端104、第三输入端106和第四输入端108的流体经导引穿过该第二双位阀。如图1A所示，组合切换器100还包括第一流体输出端142、第二流体输出端144、第三流体输出端146和第四流体输出端148。
如图1A至图1D所示，组合切换器100构造成允许(当阀120和122打开“0”或关闭“1”时)：
当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端102向第一流体输出端142流动(经由流动路径152)；
当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端104向第二流体输出端144流动(经由流动路径154)；
当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端106向第三流体输出端106流动(经由流动路径156)；以及
当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端108向第四流体输出端148流动(经由流动路径158)。
举例来说，如图1B所示，当第一双位阀120关闭(“1”)时，由第一双位阀120阻断流动路径152(参见图1B的顶部)以及流动路径156(参见图1B的中部)，同时由第二双位阀122阻断流动路径158(参见图1B的底部)。然而，流动路径154是打开的，并且因此流体可以经由流动路径154从输入端104向输出端144流动。
图2A至图2D示出了示例性组合切换器100，其中流体输入端中的每一个包括管道，并且流体流动路径(152、154、156、158)也适当地包括管道。如图2A至图2D所展示，在实施例中，双位阀120和122为喇叭型阀，即，具有两个位置(打开“0”或关闭“1”)并且能够压紧或挤压流动路径(例如，管道的阀。适当地，如图2A至图2D所示，在实施例中，流体输入端、流体流动路径和流体输出端由至少四个管道线路组成。在适当的实施例中，喇叭型阀包括护罩或覆盖物(适当地为硅树脂覆盖物或类似材料)，其限制污染并保持喇叭型阀(以及因此，利用该喇叭型阀的流动路径)的无菌性。
用于在用于流动路径、输入端和输出端的管道中使用的示例性材料是本领域已知的，并且包括例如各种聚合物(例如，硅树脂管道)、塑料、玻璃、金属、陶瓷、复合材料等。
在另外的实施例中，流体输入端(102、104、106和108)中的每一个可以从单个流体源110供给(参见例如，图1A)。适当地，不允许流体流动路径内的流体彼此混合。这可以通过管道部件对于流体流动路径或者彼此不相互作用的不同的导管或其他通路中的每一者的使用来实现。
在进一步的实施例中，本文提供了一种用于控制流体流动的系统。在示例性实施例中，该系统控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动。如图3A所示，系统300适当地包括：如本文所描述的第一组合流体切换器100；以及例如第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；和第一、第二、第三和第四流体输出端。如本文所描述，第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
系统300还进一步包括第二组合流体切换器100'，其流体连接到第一组合流体切换器(参见图3A中第一组合切换器100与第二组合切换器100'之间的流体连接)。适当地，第二组合流体切换器100'包括：第五、第六、第七和第八流体输入端；第三双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第四双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第五、第六、第七和第八流体输出端。如本文所描述，第二组合流体切换器100'构造成允许：当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于打开位置时，流体从第五流体输入端向第五流体输出端流动；当第三双位阀处于关闭位置并且第三双位阀处于打开位置时，流体从第六流体输入端向第六流体输出端流动；当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第七流体输入端向第七流体输出端流动；以及当第三双位阀处于关闭位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第八流体输入端向第八流体输出端流动。
应当理解，流体输入端、流动路径和流体输出端的数量仅用于说明本文所描述的切换器的组合性质。数字编号并不意味着必须以任何特定次序或取向使用阀(即，可以以任何次序以及以任何顺序来选择阀)。
还在进一步的实施例中，用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统300可以包括多个组合流体切换器(例如100和100')，每个组合流体切换器包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
在适当的实施例中，组合流体切换器(例如100和100')中的每一个彼此流体连接。如本文所用，“流体连接”是指两个流体切换器之间的接合或汇合，其允许流体从一个切换器向另一个切换器穿行，而没有体积的损失，并且没有流体之间的混合(除非期望混合)。
在实施例中，系统300可以包括4个或更多个组合流体切换器，诸如5个或更多个、6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、10个或更多个、11个或更多个、12个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个或者20个或更多个流体切换器等。
如通篇所描述，适当地，流体输入端、流体流动路径和流体输出端包括管道，并且阀为喇叭型阀。在示例性实施例中，流体输入端、流体流动路径和流体输出端由至少八个管道线路组成。
图3B示出了如果每个阀对存在四个输入端、四个流动路径和四个输出端，则可以经由对系统300的使用来实现的十六(16)个不同流动路径。如图3B所示，双位阀(总共四个)中的每一个均具有打开位置(0)和关闭位置(1)。通过针对所有可能组合(总共16个)中的四个阀中的每一个选择两个可用位置，选择十六(16)个不同流动路径。图3B的右下部中的矩阵示出了16种阀位组合，并且流动路径矩阵示出了16个不同流动路径。
如图所展示，在仅使用4个双位阀的情况下，总体可以有16个流动路径(24)。这说明包括流体连接的组合切换器100的系统300的显著优点是，相对于以传统取向定位的阀，大幅扩大可以实现的流动路径的数量。
在更进一步的实施例中，本文提供了包括本文描述的组合流体切换器的自动化生物学生产系统。图4A示出了如本文所描述的自动化生物学生产系统400的示意图，并且图4B和图4C示出了包括用于生物学产品(包括抗体、蛋白质、细胞等)的生产的盒的自动化生物学生产系统400的示例。
如本文所描述，盒和方法在全封闭式自动化生物学生产系统，例如自动化细胞工程系统400(参见图4B和图4C)中使用和进行，以适当地执行步骤，诸如活化、转导、扩增、浓缩和收获。在美国公开专利申请号2019/0169572(其公开内容以全文引用的方式并入本文中)中描述了用于自动化生产例如基因修饰的免疫细胞(包括CAR T细胞)的细胞工程系统，并且该细胞工程系统在本文中也被称为自动化细胞工程系统、COCOONTM或COCOONTM系统。
例如，用户可以提供预填充有细胞培养物和试剂(例如，活化试剂、载体、细胞培养基、营养物、选择试剂等)和用于细胞生产的参数(例如，细胞的起始数量、培养基的类型、活化试剂的类型、载体的类型、细胞的数量或要生产的剂量等)的自动化细胞工程系统。该自动化细胞工程系统能够执行各种自动化方法，包括在无需来自用户的进一步输入的情况下生产基因修饰的免疫细胞培养物(包括CAR T细胞)的方法。在一些实施例中，全封闭式自动化细胞工程系统通过减少细胞培养物对非无菌环境的暴露来最小化细胞培养物的污染。在另外的实施例中，全封闭式自动化细胞工程系统通过减少用户对细胞的处理来最小化细胞培养物的污染。
在实施例中，自动化生物学生产系统(细胞工程系统)400(参见图4A至图4C)包括：可封闭壳体408；盒410，其包含在可封闭壳体408内，该盒包括：细胞培养腔室402、如本文所描述的组合流体切换器100、流体连接到细胞培养腔室402的泵送系统404和组合切换器100。自动化生物学生产系统400还进一步包括：温度传感器、pH传感器(例如，406)、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。如图4A所示，组合切换器可以定位在自动化生物学生产系统400的流动路径中的不同位置(参见100和100””')处。
如本文所使用，“可封闭壳体”是指可以打开和关闭的结构，并且在该结构内，可以放置如本文所描述的盒410并将其与各种部件诸如流体供应线路、气体供应线路、电力、冷却连接件、加热连接件等集成。如图4B和图4C所示，可封闭壳体可以打开(图4C)以允许盒的插入，并关闭(图4B)以维持封闭、密封的环境，从而允许利用盒进行本文描述的各种自动化过程。
在其他实施例中，自动化生物学生产系统400可以包括一个或多个系统300和300'，如图4A所示。在此类实施例中，自动化生物学生产系统400适当地包括可封闭壳体408、包含在可封闭壳体内的盒410，该盒包括：细胞培养腔室401；如本文所描述的系统300；流体连接到细胞培养室和系统300的泵送系统404；温度传感器、pH传感器(例如406)、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
在示例性实施例中，自动化生物学生产系统400可以进一步包括磁性细胞分离装置或电穿孔装置中的一者或多者。自动化生物学生产系统400适当地包括至少16个流体流动路径，包括例如至少17个流体流动路径、至少18个流体流动路径、至少19个流体流动路径、至少20个流体流动路径、至少21个流体流动路径、至少22个流体流动路径、至少23个流体流动路径、至少24个流体流动路径、至少25个流体流动路径、至少26个流体流动路径、至少27个流体流动路径、至少28个流体流动路径、至少29个流体流动路径或至少30个流体流动路径。
如通篇所描述，本文描述的自动化生物学生产系统400适当地构造成生产细胞，例如，CAR-T细胞。
如本文所描述，包括自动化细胞工程系统在内的自动化生物学生产系统400适当地包括盒410。因此，在实施例中，本文提供了用于包括一个或多个组合流体切换器100的自动化细胞工程系统和/或包括组合流体切换器100的系统300中的盒，如通篇所描述。如本文所使用的，“盒”是指自动化生物学生产(细胞工程)系统的主要独立的、可移除且可替换的元件，该元件包括用于执行本文所描述的方法的各种元素的一个或多个腔室，并且适当地还包括细胞培养基、活化试剂、清洗培养基等中的一者或多者。
盒410适当地包括细胞样品输入端。细胞样品输入端可以为小瓶或腔室，在引入或装载到盒410中之前，可以将细胞样品放置在该小瓶或腔室中。在其他实施例中，细胞样品输入端可以简单地为无菌锁定管道(例如，鲁尔(luer)锁管道连接等)，注射器或诸如血袋等含有细胞的袋可以连接到该无菌锁定管道。
可以在盒410中使用以连接包括组合流体切换器100和系统300在内的各种部件的示例性流体连接件包括本领域已知的各种管道、通道和连接件，诸如硅树脂或橡胶管道、鲁尔锁连接件等。应当理解，流体连接的部件还可以包括每个部件之间的附加元件，同时仍保持流体连接。也就是说，流体连接的组件可以包含另外的元件，使得在组件之间通过的流体也可以穿过这些另外的元件，但不要求这样做。
泵送系统404适当地是蠕动泵系统，但也可以利用其它泵送系统。蠕动泵是指用于泵送流体的正排量泵类型。流体适当地包含在安装在泵壳(通常为圆形)内的挠性管内。带有附接到转子的外圆周的多个“辊”、“滚轮”、“擦拭器”或“叶片”的转子压缩柔性管。当转子转动时，受压的管部分被挤压关闭(或“阻塞”)，从而迫使待泵送的流体穿过管。此外，当管在凸轮通过后打开时(“恢复”或“弹性”)，流体流被引导至泵。此过程被称为蠕动，并且用于将流体移动通过柔性管。通常，有两个或更多个辊或擦拭器将管阻塞，从而在其之间截留大量流体。然后将流体输送到泵出口。
如本文所描述，可以利用磁分离过程从细胞群中消除和分离不期望的细胞和碎片。在此类实施例中，已结合生物分子(例如，抗体、抗体片段等)的磁珠或其它结构可以与靶细胞相互作用。然后可以使用各种磁分离方法(包含使用过滤器、柱、流管或具有磁场的通道等)将靶细胞群与可能在细胞样品中的不期望的细胞、碎片等分离。例如，靶细胞群可以流过管或其它结构并暴露于磁场，由此所述靶细胞群被磁场保留或滞留，从而允许不期望的细胞和碎片穿过所述管。然后可以关闭磁场，从而允许靶细胞群通入到另外的保留腔室或盒的其它一个或多个区域中以供进一步自动化处理。另外的过滤包含传统的柱过滤，或使用其它过滤膜和结构。
在示例性实施例中，细胞培养腔室402为不容易弯曲或折曲的扁平且非柔性的腔室(即，由如塑料等基本上非柔性材料制成)。非柔性腔室的使用允许细胞维持处于基本上不受干扰的状态。在实施例中，细胞培养腔室402的总体厚度(即，腔室高度)较低，近似约0.5cm至约5cm。适当地，细胞培养腔室的容积介于约0.50ml与约500ml之间，或约1ml至约300ml，更适当地介于约50ml与约200ml之间，或者细胞培养腔室的容积为约180ml。使用较低腔室高度(小于5cm，适当地小于4cm、小于3cm或小于2cm)允许在细胞附近进行有效的介质和气体交换。端口被构造成允许通过流体的再循环进行混合而不干扰细胞。较大高度的静态器皿可以产生浓度梯度，从而使细胞附近区域的氧和新鲜营养物质受到限制。通过受控的流动动力学，可以在没有细胞干扰的情况下进行介质交换。可以从另外的腔室(不存在细胞)中去除培养基而没有细胞损失的风险。
如本文所描述的，在示例性实施例中，盒预填充有细胞培养物、培养基、细胞清洗介质(如果期望的话)、活化试剂和/或载体中的一种或多种，包含这些的任何组合。在进一步的实施例中，这些不同的元件可以稍后通过合适的注射端口等添加。
如本文所描述，在实施例中，盒适当地进一步包含pH传感器406、葡萄糖传感器(未示出)、氧传感器、二氧化碳传感器(未示出)、乳酸传感器/监测器(未示出)和/或光密度传感器(未示出)中的一者或多者。盒还可以包含一个或多个采样端口和/或注射端口。此类采样端口和注射端口的实例可以包含用于将盒连接到外部装置，如电穿孔单元或另外的培养基来源的接入端口。
在各实施例中，盒410适当地包括：低温腔室，其包括适合用于细胞培养基的储存的冷藏区域；以及适合用于进行细胞培养物的活化、转导和/或扩增的高温腔室。适当地，高温腔室与低温腔室通过热屏障分隔。如本文所使用的，“低温腔室”是指适当地维持在室温以下并且更适当地维持在约4℃至约8℃以将细胞培养基等维持在冷藏温度下的腔室。如本文所使用的，“高温腔室”是指适当地维持在室温以上，并且更适当地维持在允许细胞增殖和生长的温度(即，约35℃-40℃)并且更适当地约37℃的腔室。在实施例中，高温腔室适当地包括细胞培养腔室206(在整个公开中也称为增殖腔室或细胞增殖腔室)。
流体通路(包括气体交换管线)可以由透气材料(例如，硅酮)制成。在一些实施例中，在细胞生产方法期间，自动化细胞工程系统使氧气在整个基本上不屈服的腔室中再循环。因此，在一些实施例中，自动化细胞工程系统中的细胞培养物的氧水平高于柔性透气袋中的细胞培养物的氧水平。在细胞培养扩增步骤中，更高的氧水平可能是重要的，因为增加的氧水平可以支持增加的细胞生长和增殖。
在实施例中，本文所描述的方法和盒在平台(傲克生物技术公司(OctaneBiotech)(安大略省金斯顿))中使用，该平台将多个单元操作集成在单个统包平台中。向多个细胞方案提供了非常具体的细胞处理目标。为了提供高效且有效的自动化转变，所描述的方法利用结合多个单元操作的应用特定/赞助商特定一次性盒的概念，所有这些都集中在最终细胞疗法产品的核心要求上。多个自动化细胞工程系统400可以一起集成到大型多单元操作中，以为个体患者生产大量细胞或多个不同的细胞样品。
自动化细胞工程系统还进一步包括用于接收来自用户的输入的用户接口420。用户接口420可以为触摸板、平板、键盘、计算机终端或其他合适的接口，其允许用户将期望的控制和标准输入到自动化细胞工程系统以控制自动化过程和流动路径。适当地，用户接口耦接到计算机控制系统以向自动化细胞工程系统提供指令，并控制自动化细胞工程系统的总体活动。此类指令可以包括何时打开和关闭各种阀、何时提供培养基或细胞群、何时升高或降低温度等。
细胞疗法生产中的单元操作的自动化为同种异体细胞疗法应用和自体细胞疗法应用的普遍益处提供了机会。在患者特异性自体细胞产品的独特场景中，并且这些疗法的临床成功更强调的是，由于小批量GMP合规性、经济性、患者可追溯性和过程偏差的早期识别的显著微批次复杂性，自动化的优势特别引人注目。复杂制造方案的相关联的出现吸引对这样的事实的注意，即微批次细胞生产中自动化单元操作的端到端整合的价值尚未成为重要研究点。然而，在这些疗法即将获得批准后对这些疗法的预期需求指示，实施全封闭式端到端系统可以为制造瓶颈(如手动操作时间和占地面积)提供更需要的解决方案。
图4A示出了使用两个组合流体切换器(100和100””')以及两个系统(300和300')的示例性装置，两个系统中的每一个包括两个组合流体切换器。如所指示的，每个流体切换器具有接纳多达四个输入端(包括一个或多个直通线路)以及四个输出端的能力。如所指示的，输入端可以包括到细胞培养腔室402的输入端和输出端、各种采样端口的输入端和输出端、各种培养基腔室的输入端和输出端、各种过滤器(包括磁性过滤器等)的输入端和输出端的各种连接件，以及泵连接件。
在进一步的实施例中，本文提供了一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：多个流体输入端；第一控制阀，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该第一控制阀；第二控制阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许流体穿过流体输入端和流体输出端的指定组合流动。各种控制阀可以用在组合切换器(包括本文描述的和本领域已知的那些)中，允许对来自多个输入端、穿过多个流动路径并离开多个输出端的流动的控制。本文描述的流体切换器的组合性质允许适当地在自动化生物学生产系统400内以及适当地在细胞工程系统的盒410内对流体流动的定制控制。流体切换器的组合性质还允许对封闭系统中的流体流动的控制，保持流体流动系统的无菌性和密封性质。
本文描述的流体流动路径适当地连接各种温度区并且可以连接细胞工程系统的各种元件，包括细胞分离、细胞洗涤、细胞隔离等。流动路径适当地引导各种试剂，并且包括细胞或病毒运输流动路径。流动路径还可以用于引导流离开细胞工程系统(例如，离开盒)到外部装置(诸如电穿孔或机械穿孔硬件)以及显微镜或光学元件(例如，相机)、细胞计数或细胞分选设备等。
流动路径的规模也可以通过以下来定制：使用不同的管直径(包括从mm到mm的规模)以及使用管来产生湍流或增加剪应力或者使用管来消除或减少湍流或剪应力。流动路径还可以允许试剂、细胞、病毒等的混合或组合，并保持其所需的温度和流动特性(即，根据需要的稳定流或湍流)。
图5示出了如本文所描述的示例性组合流体切换器100，其包括：具有两个相对侧面504的壳体502，每个侧面具有穿过其的四个开口506；以及设置在壳体内的两个双位阀508，每个阀具有穿过其的四个开口506。如本文所描述，侧面504中的开口506和双位阀508中的开口506构造成接收穿过其的管道，以便在组合流体切换器内产生四个流动路径，并且双位阀在壳体内可移动，以允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
在示例性实施例中，双位阀在壳体内可滑动。在进一步的实施例中，双位阀在壳体内可旋转。
在适当的实施例中，图5所示的切换器100进一步包括穿过侧面中的四个开口和双位阀中的四个开口的四个管道线路。
在进一步的实施例中，图6示出了组合流体切换器100，该组合流体切换器包括：支撑基座602，其包括两个凸起部分604和两个凹陷部分608，两个凸起部分604包括在支撑基座上方延伸的多个隔板606，该多个隔板构造成允许管道从其穿过，以便产生四个流体流动路径。两个凹陷部分608各自包括在支撑基座上方延伸的四个固定压紧构件610。切换器100还包括具有开口614以允许固定压紧构件610穿过的两个双位阀612，该阀进一步包括四个可移动压紧构件616，该四个可移动压紧构件构造成抵靠支撑基座602上的互补的固定压紧构件610压紧以便在可移动压紧构件616与互补的固定压紧构件610之间束紧管道。适当地，双位阀构造成沿着支撑基座滑动并允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
在图6所示的切换器的实施例中，两个双位阀612为在支撑基座602的两个凹陷部分608内滑动的平板阀。组合流体切换器100还适当地进一步包括穿过隔板、固定压紧构件和可移动压紧构件的四个管道线路。
图7A至图7D示出了进一步的组合流体切换器100。在实施例中，图7A至图7D的切换器包括：至少三个固定压紧构件702；第一双位阀704，其具有集成到阀中的两个可移动压紧构件706；以及第二双位阀704，其具有集成到阀中的三个可移动压紧构件706。第一和第二双位阀704的可移动压紧构件706构造成抵靠互补的固定压紧构件702进行压紧，以便在可移动压紧构件与互补的固定压紧构件之间束紧管道708(参见图7B至图7D)。双位阀704构造成滑动并允许流体一次穿过一个流动路径流动。在示例性实施例中，固定压紧模块702设置在壳体710内。适当地，双位阀为喇叭型阀。如图7B至图7D所示，图7A至图7D的组合流体切换器100可以进一步包括四个管道线路708，该四个管道线路穿过固定压紧构件702和可移动压紧构件706，以提供四个流体流动路径。应当注意，图7A至图7D所示的可移动和固定压紧构件也可以颠倒，并且仍然实现相同的对流动路径的控制。
图8A至图8C示出了六(6)个组合流体切换器100到自动化细胞工程系统400中的集成。如图所示，每个系统300适当地包括两个组合切换器100。系统附接到盒410的支撑歧管802(为了清楚起见，移除了盒的其余部分)。如本文所描述，切换器100适当地包括2个双位阀(120、122)，诸如喇叭型阀。对六(6)个组合流体切换器的使用允许对穿过自动化细胞工程系统400的6x22(即，24)个流动路径的控制。在进一步的实施例中，组合切换器可以利用在任一端处的两个组合切换器100来集成，其中两个系统300位于它们之间，产生4+16+16+4＝40个流动路径变型或组合。
图9示出了在盒410内包含两个组合切换器100的系统300的连接，如本文所描述。还展示了两个组合切换器100之间的管道连接900。
另外的示例性实施例
实施例1为一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：多个流体输入端；第一双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；第二双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
实施例2包括根据实施例1所述的组合流体切换器，其中流体输入端包括管道。
实施例3包括根据实施例1或2所述的组合流体切换器，其中流体流动路径包括管道。
实施例4包括根据实施例1至3中任一个所述的组合流体切换器，其中双位阀为喇叭型阀。
实施例5包括根据实施例1至4中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输出端包括管道。
实施例6包括根据实施例1至5中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输入端、流体流动路径和流体输出端由至少四个管道线路组成。
实施例7包括根据实施例1至6中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输入端中的每一个从单个流体源供给。
实施例8包括根据实施例1至7中任一个所述的组合流体切换器，其中不允许流体流动路径内的流体混合。
实施例9为一种用于控制穿过至少四个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
实施例10包括根据实施例9所述的组合流体切换器，其中流体输入端包括管道。
实施例11包括根据实施例9或10所述的组合流体切换器，其中流体流动路径包括管道。
实施例12包括根据实施例9至11中任一个所述的组合流体切换器，其中双位阀为喇叭型阀。
实施例13包括根据实施例9至12中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输出端包括管道。
实施例14包括根据实施例9至13中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输入端、流体流动路径和流体输出端由四个管道线路组成。
实施例15包括根据实施例9至14中任一个所述的组合流体切换器，其中流体输入端中的每一个从单个流体源供给。
实施例16为一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，该系统包括：第一组合流体切换器，其包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中该第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端到第四流体输出端的流动；以及第二组合流体切换器，其流体连接到第一组合流体切换器，该第二组合流体切换器包括：第五、第六、第七和第八流体输入端；第三双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第四双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第五、第六、第七和第八流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第五、第六、第七和第八流体输出端，其中该第二组合流体切换器构造成允许：当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于打开位置时，流体从第五流体输入端向第五流体输出端流动；当第三双位阀处于关闭位置并且第三双位阀处于打开位置时，流体从第六流体输入端向第六流体输出端流动；当第三双位阀处于打开位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第七流体输入端向第七流体输出端流动；以及当第三双位阀处于关闭位置并且第四双位阀处于关闭位置时，流体从第八流体输入端向第八流体输出端流动。
实施例17为一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，该系统包括：多个组合流体切换器，每个组合流体切换器包括：第一、第二、第三和第四流体输入端；第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自第一、第二、第三和第四流体输入端的流体经导引穿过该四个流体流动路径；以及第一、第二、第三和第四流体输出端，其中第一组合流体切换器构造成允许：当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；当第一双位阀处于打开位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及当第一双位阀处于关闭位置并且第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端的流动。
实施例18包括根据实施例16或17所述的系统，其中组合流体切换器中的每一个彼此流体连接。
实施例19包括根据实施例16或17所述的系统，其包括4个或更多个组合流体切换器。
实施例20包括根据实施例16至19中任一个所述的系统，其中流体输入端包括管道。
实施例21包括所述实施例16至20中任一个所述的系统，其中流体流动路径包括管道。
实施例22包括根据实施例16至21中任一个所述的系统法，其中阀中的每一个均为喇叭型阀。
实施例23包括根据实施例16至22中任一个所述的系统，其中流体输出端包括管道。
实施例24包括根据实施例16至23中任一项所述的系统，其中流体输入端、流体流动路径和流体输出端由至少八个管道线路组成。
实施例25为一种自动化生物学生产系统，该自动化生物学生产系统包括：可封闭壳体；盒，其包含在可封闭壳体内，该盒包括：细胞培养腔室根据实施例1所述的组合流体切换器；泵送系统，其流体连接到细胞培养室和组合切换器；温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
实施例26为一种自动化生物学生产系统，该自动化生物学生产系统包括：可封闭壳体；盒，其包含在可封闭壳体内，该盒包括：细胞培养腔室；根据实施例8或实施例9所述的系统；泵送系统，其流体连接到细胞培养室和系统；温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
实施例27包括根据实施例25或26所述的自动化生物学生产系统，其构造成生产细胞。
实施例28包括根据实施例25至27中任一个所述的自动化生物学生产系统，其进一步包括磁性细胞分离装置。
实施例29包括根据实施例25至28中任一个所述的自动化生物学生产系统，其进一步包括电穿孔装置。
实施例30包括根据实施例25至29中任一个所述的自动化生物学生产系统，其中自动化生物学生产系统包括至少16个流体流动路径。
实施例31包括根据实施例25至30中任一个所述的自动化生物学生产系统，其中自动化生物学生产系统包括至少20个流体流动路径。
实施例32为一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：壳体，其具有两个相对侧面，每个侧面具有穿过其的四个开口；以及两个双位阀，其设置在壳体内，每个阀具有穿过其的四个开口，其中侧面中的开口和双位阀中的开口构造成接收穿过其的管道，以便在组合流体切换器内产生四个流动路径，并且其中双位阀在壳体内可移动，以允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
实施例33包括根据实施例32所述的组合流体切换器，其中双位阀在壳体内可滑动。
实施例34包括根据实施例32所述的组合流体切换器，其中双位阀在壳体内可旋转。
实施例35包括根据实施例32至34中任一个所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过侧面中的四个开口和双位阀中的四个开口的四个管道线路。
实施例36为一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：支撑基座，其包括两个凸起部分和两个凹陷部分，两个凸起部分包括在支撑基座上方延伸的多个隔板，该多个隔板构造成允许管道从其穿过，以便产生四个流体流动路径，两个凹陷部分各自包括在支撑基座上方延伸的四个固定压缩构件；两个双位阀，其具有允许固定压缩构件穿过的开口，该阀进一步包括四个可移动压紧构件，该四个可移动压紧构件构造成抵靠支撑基座上的互补的固定压紧构件压紧，以便在可移动压紧构件与互补的固定压紧构件之间束紧管道，其中双位阀构造成沿着支撑基座滑动并允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
实施例37包括根据实施例36所述的组合流体切换器，其中两个双位阀为在支撑基座的两个凹陷部分内滑动的平板阀。
实施例38包括根据实施例36或37所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过隔板、固定压紧构件和可移动压紧构件的四个管道线路。
实施例39为一种组合流体切换器，该组合流体切换器包括：至少三个固定压紧构件；第一双位阀，其具有集成到阀中的两个可移动压紧构件；以及第二双位阀，其具有集成到阀中的三个可移动压紧构件，其中第一和第二双位阀的可移动压紧构件构造成抵靠互补的固定压紧构件进行压紧，以便在可动压紧构件与互补的固定压紧构件之间束紧管道，其中双位阀构造成滑动并允许流体一次穿过一个流动路径流动。
实施例40包括根据实施例39所述的组合流体切换器，其中固定压紧模块设置在壳体内。
实施例41包括根据实施例39或40所述的组合流体切换器，其中双位阀为喇叭型阀
实施例42包括根据实施例39至41中任一个所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过固定压紧构件和可移动压紧构件以提供四个流体流动路径的四个管道线路。
实施例43为一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，该组合流体切换器包括：多个流体输入端；第一控制阀，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该第一控制阀；第二控制阀，其具有单独的流体流动路径，来自多个流体输入端的流体经导引穿过该流体流动路径；以及多个流体输出端，其中该组合流体切换器构造成允许流体穿过流体输入端和流体输出端的指定组合流动。
实施例44为一种用于控制封闭的细胞工程系统内的流体流动的方法，该方法包括：提供多个流体输入端；提供多个流体输出端；提供将流体输入端连接到流体输出端的多个流动路径；提供控制流动路径内的流动的多个阀，从而控制流动路径内的流体流动的方向、速度、持续时间和/或间隔。
对相关领域的普通技术人员而言将显而易见的是，在不脱离任何实施例的范围的情况下，可以对本文所描述的方法和应用作出其它合适的修改和调整。
应当理解的是，虽然本文中已经展示和描述了某些实施例，但是权利要求不限于所描述和所示出的部分的特定形式或布置。在本说明书中已经公开了说明性实施例，并且尽管采用了具体术语，但其仅用于一般性和描述性意义，而不是出于限制的目的。鉴于以上教导，对所述实施例的修改和变化都是可能的。因此，应当理解的是，可以以与具体描述的方式不同的方式实践所述实施例。
本说明书中所提及的所有公开、专利以及专利申请通过引用并入本文中，其程度如同每个单独的公开、专利或专利申请被专门地且单独地指示通过引用并入。
Claims (44)
1.一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，所述组合流体切换器包括：
(a)多个流体输入端；
(b)第一双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自所述多个流体输入端的流体经导引穿过所述第一双位阀；
(c)第二双位阀，其具有单独的流体流动路径，来自所述多个流体输入端的流体经导引穿过第二双位阀；以及
(d)多个流体输出端，
其中所述组合流体切换器构造成允许：
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从第一流体输入端向第一流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从第二流体输入端向第二流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从第三流体输入端向第三流体输出端流动；以及
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从第四流体输入端向第四流体输出端流动。
2.根据权利要求1所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端包括管道。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合流体切换器，其中所述流体流动路径包括管道。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合流体切换器，其中所述双位阀为喇叭型阀。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输出端包括管道。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端、所述流体流动路径和所述流体输出端由至少四个管道线路组成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端中的每一者从单个流体源供给。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合流体切换器，其中不允许混合所述流体流动路径内的流体。
9.一种用于控制穿过至少四个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，所述组合流体切换器包括：
(a)第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端；
(b)第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第一双位阀；
(c)第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第二双位阀；以及
(d)第一流体输出端、第二流体输出端、第三流体输出端和第四流体输出端，
其中所述组合流体切换器构造成允许：
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第一流体输入端向所述第一流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第二流体输入端向所述第二流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第三流体输入端向所述第三流体输出端流动；以及
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第四流体输入端向所述第四流体输出端流动。
10.根据权利要求9所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端包括管道。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的组合流体切换器，其中所述流体流动路径包括管道。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合流体切换器，其中所述双位阀为喇叭型阀。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输出端包括管道。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端、所述流体流动路径和所述流体输出端由四个管道线路组成。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合流体切换器，其中所述流体输入端中的每一者从单个流体源供给。
16.一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，所述系统包括：
(a)第一组合流体切换器，其包括：
i.第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端；
ii.第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第一双位阀；
iii.第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第二双位阀；以及
iv.第一流体输出端、第二流体输出端、第三流体输出端和第四流体输出端，
其中所述第一组合流体切换器构造成允许：
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第一流体输入端向所述第一流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第二流体输入端向所述第二流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第三流体输入端向所述第三流体输出端流动；以及
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第四流体输入端向所述第四流体输出端流动；以及
(b)第二组合流体切换器，其流体连接到所述第一组合流体切换器，所述第二组合流体切换器包括：
i.第五流体输入端、第六流体输入端、第七流体输入端和第八流体输入端；
ii.第三双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第五流体输入端、第六流体输入端、第七流体输入端和第八流体输入端的流体经导引穿过所述第三双位阀；
iii.第四双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第五流体输入端、第六流体输入端、第七流体输入端和第八流体输入端的流体经导引穿过所述第四双位阀；以及
iv.第五流体输出端、第六流体输出端、第七流体输出端和第八流体输出端，
其中所述第二组合流体切换器构造成允许：
当所述第三双位阀处于打开位置并且所述第四双位阀处于打开位置时，流体从所述第五流体输入端向所述第五流体输出端流动；
当所述第三双位阀处于关闭位置并且所述第三双位阀处于打开位置时，流体从所述第六流体输入端向所述第六流体输出端流动；
当所述第三双位阀处于打开位置并且所述第四双位阀处于关闭位置时，流体从所述第七流体输入端向所述第七流体输出端流动；以及
当所述第三双位阀处于关闭位置并且所述第四双位阀处于关闭位置时，流体从所述第八流体输入端向所述第八流体输出端流动。
17.一种用于控制穿过至少十六个流体流动路径的流体流动的系统，所述系统包括：
(a)多个组合流体切换器，每个组合流体切换器包括：
i.第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端；
ii.第一双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第一双位阀；
iii.第二双位阀，其具有四个流体流动路径，来自所述第一流体输入端、第二流体输入端、第三流体输入端和第四流体输入端的流体经导引穿过所述第二双位阀；以及
iv.第一流体输出端、第二流体输出端、第三流体输出端和第四流体输出端，
其中所述第一组合流体切换器构造成允许：
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第一流体输入端向所述第一流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于打开位置时，流体从所述第二流体输入端向所述第二流体输出端流动；
当所述第一双位阀处于打开位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第三流体输入端向所述第三流体输出端流动；以及
当所述第一双位阀处于关闭位置并且所述第二双位阀处于关闭位置时，流体从所述第四流体输入端向所述第四流体输出端流动。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的系统，其中所述组合流体切换器中的每一者彼此流体连接。
19.根据权利要求16或权利要求17所述的系统，其包括4个或更多个组合流体切换器。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的系统，其中所述流体输入端包括管道。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的系统，其中所述流体流动路径包括管道。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的系统，其中所述阀中的每一者均为喇叭型阀。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的系统，其中所述流体输出端包括管道。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的系统，其中所述流体输入端、所述流体流动路径和所述流体输出端由至少八个管道线路组成。
25.一种自动化生物学生产系统，其包括：
(a)可封闭壳体；
(b)包含在所述可封闭壳体内的盒，所述盒包括：
i.细胞培养腔室
ii.根据权利要求1所述的组合流体切换器；
iii.泵送系统，其流体连接到所述细胞培养腔室和组合切换器；
iv.温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及
v.用以自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
26.一种自动化生物学生产系统，其包括：
(a)可封闭壳体；
(b)包含在所述可封闭壳体内的盒，所述盒包括：
i.细胞培养腔室；
ii.根据权利要求8或权利要求9所述的系统；
iii.泵送系统，其流体连接到所述细胞培养腔室和所述系统；
iv.温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器、乳糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和光密度传感器中的一者或多者；以及
v.用以自动地调节温度、pH水平、葡萄糖水平、乳糖水平、氧水平、二氧化碳水平和光密度中的一者或多者的机构。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的自动化生物学生产系统，其构造成生产细胞。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的自动化生物学生产系统，其进一步包括磁性细胞分离装置。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的自动化生物学生产系统，其进一步包括电穿孔装置。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的自动化生物学生产系统，其中所述自动化生物学生产系统包括至少16个流体流动路径。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的自动化生物学生产系统，其中所述自动化生物学生产系统包括至少20个流体流动路径。
32.一种组合流体切换器，其包括：
(a)具有两个相对侧面的壳体，每个侧面具有穿过其的四个开口；以及
(b)设置在所述壳体内的两个双位阀，每个阀具有穿过其的四个开口，
其中所述侧面中的所述开口和所述双位阀中的所述开口构造成接收穿过其的管道，以便在所述组合流体切换器内产生四个流动路径，并且
其中所述双位阀在所述壳体内可移动以允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
33.根据权利要求32所述的组合流体切换器，其中所述双位阀在所述壳体内可滑动。
34.根据权利要求32所述的组合流体切换器，其中所述双位阀在所述壳体内可旋转。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过所述侧面中的所述四个开口和所述双位阀中的所述四个开口的四个管道线路。
36.一种组合流体切换器，其包括：
(a)支撑基座，其包括两个凸起部分和两个凹陷部分，所述两个凸起部分包括在所述支撑基座上方延伸的多个隔板，所述多个隔板构造成允许管道穿过其以便产生四个流体流动路径，所述两个凹陷部分各自包括在所述支撑基座上方延伸的四个固定压紧构件；
(b)两个双位阀，其具有开口以允许所述固定压紧构件穿过，所述阀进一步包括四个可移动压紧构件，所述四个可移动压紧构件构造成抵靠所述支撑基座上的互补的固定压紧构件压紧，以便在所述可移动压紧构件与所述互补的固定压紧构件之间束紧管道，
其中所述双位阀构造成沿着所述支撑基座滑动并允许流体一次仅穿过一个流动路径流动。
37.根据权利要求36所述的组合流体切换器，其中所述两个双位阀为在所述支撑基座的所述两个凹陷部分内滑动的平板阀。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过所述隔板、所述固定压紧构件和所述可移动压紧构件的四个管道线路。
39.一种组合流体切换器，其包括：
(a)至少三个固定压紧构件；
(b)第一双位阀，其具有集成到所述阀中的两个可移动压紧构件；以及
(c)第二双位阀，其具有集成到所述阀中的三个可移动压紧构件，
其中所述第一双位阀和第二双位阀的所述可移动压紧构件构造成抵靠互补的固定压紧构件压紧，以便在所述可移动压紧构件与所述互补的固定压紧构件之间束紧管道，
其中所述双位阀构造成滑动并允许流体一次穿过一个流动路径流动。
40.根据权利要求39所述的组合流体切换器，其中固定压紧模块设置在壳体内。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的组合流体切换器，其中所述双位阀为喇叭型阀。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的组合流体切换器，其进一步包括穿过所述固定压紧构件和所述可移动压紧构件的四个管道线路，以提供四个流体流动路径。
43.一种用于控制穿过多个流体流动路径的流体流动的组合流体切换器，所述组合流体切换器包括：
(a)多个流体输入端；
(b)第一控制阀，来自所述多个流体输入端的流体经导引穿过所述第一控制阀；
(c)第二控制阀，其具有单独的流体流动路径，来自所述多个流体输入端的流体经导引穿过所述第二控制阀；以及
(d)多个流体输出端，
其中所述组合流体切换器构造成允许流体穿过流体输入端和流体输出端的指定组合流动。
44.一种用于控制封闭的细胞工程系统内的流体流动的方法，所述方法包括：
(a)提供多个流体输入端；
(b)提供多个流体输出端；
(c)提供将所述流体输入端连接到所述流体输出端的多个流动路径；
(d)提供控制所述流动路径内的流动的多个阀，从而控制所述流动路径内的流体流动的方向、速度、持续时间和/或间隔。
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