JP2024512490A - 患者を分類かつ治療する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書には、特定の治療に対する応答を予測するのに有用な分類子を開発するためのシステムと方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫障害に罹患している対象を治療するための方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けたコホートにおいて応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含む、方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、治療処置中に自己免疫障害に罹患している対象を治療するための方法であって、抗ＴＮＦ療法の実施から始めてある期間にわたって、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象を特定する工程を含む、方法を提供する。【選択図】図１
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関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年３月１９日出願の米国仮特許出願第６３／１６３，４１４号、および２０２２年２月２日出願の米国仮特許出願第６３／３０６，０５４号に基づく利益を主張し、両仮特許出願のそれぞれは、その全体を参照によって本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年３月１９日出願の米国仮特許出願第６３／１６３，４１４号、および２０２２年２月２日出願の米国仮特許出願第６３／３０６，０５４号に基づく利益を主張し、両仮特許出願のそれぞれは、その全体を参照によって本明細書に援用される。
関節リウマチ（ＲＡ）などの自己免疫疾患は数百万人の患者に影響を及ぼし、これに対する治療は、ヘルスケア支出全体の重要な要素を呈する。自己免疫疾患は、２つの群として、臓器特異的な群と全身性自己免疫群に分けることができる。ＲＡを含むリウマチ様疾患は、主に滑膜関節に現れて最終的には腱、軟骨、および骨の不可逆的破壊を引き起こす、全身性自己免疫疾患に属する。現在、ＲＡに対する治療法は存在しないが、主に、このサイトカインの炎症促進性シグナル伝達を中和するように作用する抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）剤の開発を通じて、これらの患者の治療を管理するための大幅な改善がなされている。かかる生物学的療法（例えば、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、およびＣｉｍｚｉａ（登録商標））は、一部のＲＡ患者の治療転帰を大幅に改善した。
ＲＡ患者のおよそ３４％（低いパーセンテージ）は、抗ＴＮＦ療法に対する臨床応答を呈して、低い疾患活動性（ＬＤＡ）を達成し、時には寛解を達成する。これらのいわゆる「応答者」患者での疾患進行は、不適切なＴＮＦ誘導型の炎症促進性応答の結果である可能性が高い。抗ＴＮＦに応答しない患者に対しては、抗ＣＤ２０、共刺激遮断、ＪＡＫ、および抗ＩＬ６療法などの代替的な承認療法が利用可能である。しかし、患者は、１年にわたり得る異なる抗ＴＮＦによる初回のサイクルの後に、そのような代替療法に切り替えられる場合があるが、一方で症状が持続し、疾患がさらに進行するので、本代替療法が治療標的に到達するのがより困難となる。治療の遅れという問題に加えて、抗ＴＮＦ療法に付随する重篤な感染症および悪性腫瘍のリスクは、製品の承認にいわゆる「ブラックボックス警告」をラベルに付記することが必要となり得るほどに重要である。かかる療法で起こり得る他の副作用には、例えば、うっ血性心不全、脱髄性疾患、および他の全身性副作用が挙げられる。
抗ＴＮＦ療法に伴う重大な問題は、応答速度の不一致である。ＲＡ患者の部分集合は、応答を定義するのに使用される尺度に関係なく、ＴＮＦｉ治療に対して適切な応答を呈し得る。５０～７０％がＡＣＲ２０を達成し、３０～４０％がＡＣＲ５０を達成し、１５～２５％がＡＣＲ７０を達成し、１０～２５％が寛解を達成する。多くの研究で、バイオマーカを特定して、治療開始前にＴＮＦｉ療法に対する応答を予測するためのモデルの開発が試みられてきた。新たな患者集団および臨床試験におけるこれら予測バイオマーカの性能に対する検証および再現の失敗は、典型的な転帰であった。単一コホートの後ろ向き血液試験に固有の分子データおよび他のバイアスを生成する際の、患者集団間、検査法間、および手順間の特徴差によって、リウマチ学だけでなく他の医療専門分野においても精密な医学の進歩が妨げられてきた。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法と組成物は、医療提供者が、対象のカテゴリを区別、例えば、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）から利益を得る可能性が高い対象を、そうでない対象、特定の転帰または副作用を達成するかまたはそれに罹患する可能性が高い対象などと区別することを可能にする。いくつかの実施形態では、かかる提供された技法は、このようにして、患者に対するリスクを低減するか、非応答者患者集団に対する医療のタイミングおよび質を増加させるか、薬物開発の効率を増加させるか、または非応答者患者に効果のない療法を投与することに、もしくは関連療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）を受けた際に患者が被る副作用を治療することに付随するコストを回避する。
いくつかの態様では、本開示は、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）で対象を治療する方法であって、いくつかの実施形態では、治療に対して応答性と予測される対象と非応答性と予測される対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に、治療を投与する工程を含む方法を、提供する。いくつかの実施形態では、分類子は、治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも３５０名の対象からなる治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する。
分類子は、コホート内で把握された応答者と非応答者との間での遺伝子発現の差異から導かれる、分子シグネチャ応答分類子とすることができる。いくつかの実施形態では、応答者と非応答者との間での発現における統計的有意差を有する１つまたは複数の遺伝子は、分子シグネチャ応答分類子の一部として含まれる。いくつかの実施形態では、応答者と非応答者との間での発現における統計的有意差を有する遺伝子に関連するタンパク質が、選択された遺伝子と疾患生物学との関係を検証するためにヒトインタラクトーム上にマッピングされる。
提供された分類子は、追加の要素、例えば、所与の患者において応答または非応答を分類するのに有用な、臨床的特徴または一塩基多型をさらに組み込む。
いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫障害に罹患している対象を治療する方法であって、いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートにおいて応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含み、分類子が、発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に（直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、および、１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって開発され、分類子が、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートとは独立したコホートによって検証される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦ療法を投与されている。いくつかの実施形態では、対象は、上記投与する工程の少なくとも１か月前、少なくとも２か月前、少なくとも３か月前、少なくとも４か月前、少なくとも５か月前、または少なくとも６か月前に抗ＴＮＦ療法を投与されている。
いくつかの実施形態では、分類子は、治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも３５０名の対象からなる治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、ヒトインタラクトームマップ上でマッピングされた場合に、遺伝子のトポロジー特性によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、ヒトゲノムを参照して特定される。いくつかの実施形態では、分類子は、発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に（例えば、直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、１つまたは複数のＳＮＰの存在、および少なくとも１つの臨床的特徴のそれぞれを評価することによって開発される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、ＡＬＰＬ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＩＬ１Ｂ、ＪＡＫ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの臨床的特徴は、体重指数（ＢＭＩ）、性別、年齢、人種、治療歴、疾患持続期間、Ｃ反応性タンパク質値、抗環状シトルリン化ペプチドの存在、リウマチ因子の存在、患者全般評価、治療応答率（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）、およびそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、シルトリズマブペゴル、ゴリルマブ、またはそのバイオシミラーの投与を含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性乾癬、化膿性汗腺炎、多発性硬化症、および若年性特発性関節炎から選択される。いくつかの実施形態では、分類子は、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象から導かれるマイクロアレイ分析を用いて確立される。いくつかの実施形態では、分類子は、独立コホートから導かれるＲＮＡｓｅｑデータを用いて検証される。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは表３から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫疾患に罹患している対象を、当該対象に対する抗ＴＮＦ療法のあらゆる投与の前に、抗ＴＮＦ療法に応答する可能性が高いまたは応答しない可能性が高いものと分類するためのシステムであって、プロセッサと、当該プロセッサによる実行時に、（ａ）対象における、ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む１つまたは複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを含んだデータセットをプロセッサに受信させる命令を記憶したメモリとを備える、システムを提供する。
本開示の追加の態様および利点は、本開示の例示的な実施形態のみが示されて記述される以下の詳細な説明から、当業者に容易に明白となるであろう。理解されるように、本開示は、他の実施形態および異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、すべて本開示から逸脱することなく、種々の明白な点での修正が可能である。したがって、図面と説明は、本質的に例示的なものであり、限定的なものとみなされるべきではない。
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されるのと同程度に、参照によって本明細書に援用される。参照によって援用される刊行物、および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する場合、本明細書は、あらゆるそのような矛盾する材料に取って代わるか、またはそれよりも優先されることが意図される。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されるのと同程度に、参照によって本明細書に援用される。参照によって援用される刊行物、および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する場合、本明細書は、あらゆるそのような矛盾する材料に取って代わるか、またはそれよりも優先されることが意図される。
種々の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に伴う重大な問題は、応答速度の不一致である。実際、免疫学およびリウマチ学の分野で主要な科学者および臨床医を集めて、これらの分野で満たされていないニーズを特定するようにデザインされた、近年の国際会議では、応答速度の不確実性が目下の課題としてほぼ普遍的に特定されている。例えば、第１９回ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｍｅｅｔｉｎｇでは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、軸索脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、および結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、全身性硬化症、ベーチェット病およびＩｇＧ４関連疾患を含む血管炎）を含む種々の疾患の処置における課題に関連する分科会が開かれ、これらの疾患のすべてに共通するある問題、具体的には、治療応答の予測ツールを開発できるように各疾患内の異質性をよりよく理解する必要性が特定された。すべての目的のために参照によって本明細書に援用される、Ｗｉｎｔｈｒｏｐらによる「Ｔｈｅ ｕｎｍｅｔ ｎｅｅｄ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１７」，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐｉｉ：Ｓ１５２１－６６１６（１７）３０５４３－０，２０１７年８月１２日を参照されたい。同様に、抗ＴＮＦ療法によるクローン病の治療に関する広範な文献では、一貫して、応答率が不規則であること、どの患者が利益を得るかを予測できないことが嘆かれている。例えば、Ｍ．Ｔ．Ａｂｒｅｕによる「Ａｎｔｉ－ＴＮＦ Ｆａｉｌｕｒｅｓ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ（ＮＹ），７（１）：３７－３９（２０１１年１月）、また、すべての目的のために参照によって本明細書に援用される、Ｄｉｎｇらによる「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｓｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，４３（１）：３０－５１（２０１６年１月）（「抗ＴＮＦ治療に対する一次不応答が患者の１３～４０％に影響を及ぼす」と報告）を参照されたい。
このため、抗ＴＮＦ療法が現在投与されている相当数の患者は、この治療から利益を得ず、有害でさえあり得る。抗ＴＮＦ療法に付随する重篤な感染症および悪性腫瘍のリスクは、製品の承認にいわゆる「ブラックボックス警告」をラベルに付記することが必要となり得るほどに重要である。かかる療法で起こり得る他の副作用には、例えば、うっ血性心不全、脱髄性疾患、および他の全身性副作用が挙げられる。さらに、患者が抗ＴＮＦ療法に応答しない（例えば、抗ＴＮＦ療法に対する非応答者である）と特定される前に数週間～数か月の治療が必要であることを考慮すると、かかる患者の適切な治療は、現在では応答者対象と非応答者対象を特定することができないことから、大幅に遅れるおそれがある。例えば、すべての目的のために参照によって本明細書に援用される、Ｒｏｄａらによる「Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｎｔｉ－ＴＮＦｓ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｉ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，７（１）：ｅｌ３５（２０１６年１月）（ｃｉｔｉｎｇ Ｈａｎａｕｅｒらによる「ＡＣＣＥＮＴ Ｉ Ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＡＣＣＥＮＴ Ｉ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ」，Ｌａｎｃｅｔ ５９：１５４１－１５４９（２００２年）；Ｓａｎｄｓらによる「Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：８７６－８８５（２０００４））を参照されたい。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ療法により対象を治療する方法であって、抗ＴＮＦ療法を受けた応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含み、分類子が、発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に（直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、および、１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって開発される、方法を提供する。
本明細書には、抗ＴＮＦ療法に対する対象の応答を自動予測するためのシステムと方法が提供される。また本明細書には、ゲノムデータまたはマルチオームデータを自動解釈するためのモジュールシステムも提供される。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、概して、例えば、組成物であるか、組成物に含まれるか、またはその他の方法で組成物によって送達される薬剤の送達を達成するための、対象または系への組成物の投与を指す。
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、概して、実体（例えば、脂質、金属、核酸、ポリペプチド、多糖類、小分子など、またはそれらの複合体、組合せ、混合物、もしくは系［例えば、細胞、組織、生物］）、または現象（例えば、熱、電流もしくは電場、磁力もしくは磁場など）を指す。
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、概して、例えば１つまたは複数のペプチド結合の形成によってポリペプチド鎖に組み込まれ得る、いずれかの化合物または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は非天然アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。本明細書で使用される場合、「標準アミノ酸」という用語は、天然に存在するペプチドによく見られる２０個のＬ－アミノ酸のうちいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、天然源に見出されるか、または見出すことができるかに関係なく、標準アミノ酸以外のあらゆるアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中にカルボキシ末端アミノ酸またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、上記の一般構造と比較して構造修飾を包含することができる。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造と比較して、メチル化、アミド化、アセチル化、ペグ化、グリコシル化、リン酸化、または置換（例えば、アミノ基、カルボン酸基、１つもしくは複数のプロトン、またはヒドロキシル基の置換）によって修飾され得る。いくつかの実施形態では、このような修飾は、例えば、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの安定性または循環半減期を、それ以外の点では同一の非修飾アミノ酸を含有するポリペプチドと比較して変化させ得る。いくつかの実施形態では、このような修飾は、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連活性を、それ以外の点では同一の非修飾アミノ酸を含有するポリペプチドと比較して大幅に変化させない。文脈から明白となるように、いくつかの実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を指すために使用されてもよく、いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ酸残基、例えば、ポリペプチド内のアミノ酸残基を指すために使用されてもよい。本明細書で使用される場合、「アナログ」という用語は、概して、１つまたは複数の特定の構造的特徴、要素、成分、または部分を基準物質と共有する物質を指す。概して、「アナログ」は、基準物質との顕著な構造的類似性を呈し、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有するが、特定の離散的様式（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｗａｙ）でも相違する。いくつかの実施形態では、アナログは、例えば基準物質の化学的操作によって、基準物質から生成され得る物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、基準物質を生成する合成プロセスと実質的に同様（例えば、複数のステップを共有する）の合成プロセスの実施によって生成できる物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、基準物質を生成するために使用されるものとは異なる合成プロセスの実施によって生成されるか、または生成できる。
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」という用語は、概して、その存在、レベル、程度、型、または形態が標的のレベルまたは活性の低下に関連する、薬剤または条件を指し得る。アンタゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、または、関連する阻害活性を呈する他のあらゆる実体を含む、あらゆる化学クラスの薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合するという点で「直接アンタゴニスト」であり得、いくつかの実施形態では、例えば標的のレベルまたは活性が変化するように標的の調節因子と相互作用することによって、その標的に直接結合する以外の機構によって影響を及ぼすという点で「間接的アンタゴニスト」であり得る。いくつかの実施形態では、「アンタゴニスト」は「阻害剤」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、概して、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに充分な標準の免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。自然に産生されるインタクトな抗体は、いくつかの実施形態では、互いに会合して一般に「Ｙ字状」構造と称されるものになる、２つの同一の重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）および２つの同一の軽鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）で構成される、約１５０ｋＤのテトラマー剤である。いくつかの実施形態では、各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（それぞれ約１１０のアミノ酸長）として、１つのアミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）、続いて３つの定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの幹の塩基に位置する）で構成される。いくつかの実施形態では、「スイッチ」と称される短い領域は、重鎖可変領域と定常領域を接続させる。「ヒンジ」は、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを抗体の残部に接続させる。いくつかの実施形態では、このヒンジ領域における２つのジスルフィド結合は、インタクトな抗体において２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続させる。いくつかの実施形態では、各軽鎖は、２つのドメインとして、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメインと、続いてカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインで構成され、これらは別の「スイッチ」によって互いに分離される。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体の四量体は、重鎖と軽鎖が単一のジスルフィド結合によって互いに連結される２つの重鎖－軽鎖二量体で構成され、２つの他のジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続させることで、二量体は互いに接続し、四量体が形成される。いくつかの実施形態では、自然に産生された抗体はまた、ＣＨ２ドメイン上などでグリコシル化される。いくつかの実施形態では、天然抗体の各ドメインは、圧縮された逆平行ベータバレルにおいて互いにパックされた（ｐａｃｋｅｄ）２つのベータシート（例えば、３本鎖、４本鎖、または５本鎖のシート）から形成された「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、いくつかの実施形態では、「相補性決定領域」と称される３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）、ならびに４つの幾分不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含む。いくつかの実施形態では、天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域は、ドメインに構造フレームワークを提供するベータシートを形成し、重鎖と軽鎖両方からのＣＤＲループ領域は、重鎖と軽鎖がＹ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出すように、三次元空間で一体とされる。いくつかの実施形態では、天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に結合し、さらに、例えば細胞傷害性を媒介するエフェクタ細胞を含むエフェクタ細胞上の受容体にも結合する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の、親和性または他の結合特性は、グリコシル化または他の修飾によって調節することができる。いくつかの実施形態では、本開示に従い産生かつ利用される抗体は、修飾または操作されたこのようなグリコシル化を伴うＦｃドメインを含む、グリコシル化Ｆｃドメインを含む。本開示の目的のために、特定の実施形態では、天然抗体に見られる充分な免疫グロブリンドメイン配列を含む、あらゆるポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、かかるポリペプチドが自然に産生される（例えば、抗原に反応する生物によって生成される）か、あるいは組換え工学、化学合成、または他の人工システムもしくは方法によって産生されるかに関係なく、「抗体」と呼ばれ得るか、または「抗体」として使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒトの抗体に特徴的な定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列の要素は、ヒト化、霊長類化、キメラなどである。さらに、本明細書で使用される「抗体」という用語は、適切な実施形態において（別段の記載がない限り、または文脈から明白でない限り）、代替的な提示において抗体の構造的特徴および機能的特徴を利用するためのあらゆる構築物または形式を指し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示に従って利用される抗体は、インタクトなＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体；二重特異性抗体または多特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲ、またはそれらの集合などの抗体フラグメント；単鎖Ｆｖｓ；ポリペプチド－Ｆｃ融合体；単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメ単一ドメイン抗体）；ラクダ科抗体；マスクされた抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；小型モジュール式免疫医薬品（「ＳＭＩＰ（商標）」）；単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＩ－１１－１；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリン反復タンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロタンパク質；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるが、これらに限定されない形式にある。いくつかの実施形態では、抗体は、自然に産生された場合に有し得る共有結合修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療部分、触媒部分など］、または他のペンダント基［例えば、ポリ－エチレングリコールなど］の結合）を含有し得る。
２つの事象または実体は、全体として相互に「会合」され、本用語は、一方の存在、レベル、程度、型、または形態が、他方の存在、レベル、程度、型、または形態と相関する場合に本明細書で使用される。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャ、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル、または形態が、（例えば、関連する集団にわたって）疾患、障害、または疾病の発症、またはそれに対する感受性と相関する場合、特定の疾患、障害、または疾病に関連すると考慮される。いくつかの実施形態では、２つ以上の実体は、それらが直接または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に近接しているか、またはそのままであるように、互いに物理的に「会合」される。いくつかの実施形態では、互いに物理的に会合される２つ以上の実体は、互いに共有結合され、いくつかの実施形態では、互いに物理的に会合される２つ以上の実体は、互いに共有結合していないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、およびそれらの組合せの機構によって非共有結合で会合される。
本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、概して、本明細書に記載されるように、目的の生体供給源（例えば、組織もしくは生物、または細胞培養物）から得られるか、またはそれに由来する試料を指す。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、動物やヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、生体組織もしくは流体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、骨髄、血液、血液細胞、腹水、組織もしくは微細針生検試料、細胞含有体液、自由流動（ｆｒｅｅ－ｆｌｏａｔｉｎｇ）核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹膜液、胸水、糞便、リンパ液、婦人科流体（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、管洗浄や気管支肺胞洗浄などの洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇｓ ｏｒ ｌａｖａｇｅｓ）、擦過片、骨髄標本、組織生検標本、外科標本、糞便、他の体液、分泌物、または排泄物、あるいはそれらの細胞などであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、生体試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、試料を得た個体由来の細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、あらゆる適切な方法によって目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、微細針吸引または組織生検）、手術、体液収集（例えば、血液、リンパ液、糞便など）などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明白であるように、「試料」という用語は、一次試料を（例えば、１つもしくは複数の成分を除去するか、または１つもしく複数の薬剤を添加することにより）処理することによって得られる、調製物を指す。例えば、半透膜を用いた濾過である。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料をｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、特定成分の単離もしくは精製などの技法に供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含み得る。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、概して対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療剤）に同時に供される臨床的介入を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンは、同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンは、連続的に投与されてもよい（例えば、第１のレジメンが第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンは、重複する投薬レジメンにおいて投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の投与は、他の薬剤またはモダリティを受ける対象に対する、１つまたは複数の治療剤またはモダリティの投与を含み得る。いくつかの実施形態では、併用療法は、個々の薬剤が１つの組成物中で一体的に（または必ず同時にも）投与されることを、必ずしも必要としない。いくつかの実施形態では、併用療法の、２つ以上の治療剤またはモダリティは、別々に、例えば、別々の組成物において、別々の投与経路（例えば、一方の薬剤を経口投与、他方の薬剤を静脈内投与）によって、または異なる時点で対象に投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療剤は、組み合わせた組成物中で、または組み合わせた化合物（例えば、１つの化学錯体または共有結合実体の一部として）中でも、同じ投与経路によって、または同時に、一体的に投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「比較可能」という用語は、概して、互いに同一ではない場合があるが、観察される差異または類似性に基づき結論が合理的に導き出され得るように両者の間の比較を可能にするほど充分に類似する、２つ以上の薬剤、実体、状況、複数組の条件などを指す。いくつかの実施形態では、比較可能な複数組の条件、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の異なる特徴によって特徴付けられる。文脈上、このような２つ以上の薬剤、実体、状況、複数組の条件などが比較可能とみなされるには、あらゆる所与の状況においてどの程度の同一性が必要とされるかが理解され得る。例えば、複数組の状況、個体、または集団は、異なる複数組の状況、個体、もしくは集団の下で、またはそれらを用いて得られる結果、または観察される現象における差異が、変動する特徴における変異によって生じるか、またはその変異を示すという妥当な結論を保証するほど充分な数および種類の、実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、互いに比較可能であり得る。
本明細書で使用される場合、「に対応する（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ）」という句は、概して、「対応する」属性が明らかであるように合理的に同等である充分な特徴を共有する、２つの実体、事象、または現象の関係を指す。例えば、いくつかの実施形態では、この用語は、化合物または組成物中の構造要素の位置または同一性を、適切な参照化合物または組成物との比較によって指定するために、化合物または組成物に関して使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマー中のモノマー残基（例えば、ポリペプチド中のアミノ酸残基、またはポリヌクレオチド中の核酸残基）は、適切な参照ポリマー中の残基に「対応する」と特定され得る。例えば、当業者であれば、簡略化のために、ポリペプチド中の残基は、参照の関連ポリペプチドに基づく標準のナンバリングシステムを用いて指定されることが多く、その結果、例えば１９０位の残基に「対応する」アミノ酸は、実際には特定のアミノ酸鎖中の１９０番目のアミノ酸ではなく、むしろ参照ポリペプチド中の１９０番目に見出される残基に対応することを認識するであろう。種々の手法を用いて、「対応する」アミノ酸を特定してもよい。例えば本開示に従ってポリペプチドまたは核酸中の「対応する」残基を特定するのに利用できる、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＣＳ－ＢＬＡＳＴ、ＣＵＳＡＳＷ＋＋、ＤＩＡＭＯＮＤ、ＦＡＳＴＡ、ＧＧＳＥＡＲＣＨ／ＧＬ ＳＥＡＲＣＨ、Ｇｅｎｏｏｇｌｅ、ＨＭＭＥＲ、ＨＨｐｒｅｄ／ＨＨｓｅａｒｃｈ、ＩＤＦ、Ｉｎｆｅｒｎａｌ、ＫＬＡＳＴ、ＵＳＥＡＲＣＨ、ｐａｒａｓａｉｌ、ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ－ＳＥＡＲＣＨ、ＳｃａｌａＢＬＡＳＴ、Ｓｅｑｕｉｌａｂ、ＳＡＭ、ＳＳＥＡＲＣＨ、ＳＷＡＰＨＩ、ＳＷＡＰＨＩ－ＬＳ、ＳＷＩＭＭ、またはＳＷＩＰＥなどのソフトウェアプログラムを含む、種々の配列アライメント戦略が存在する。
本明細書中で使用される場合、「投薬レジメン」という用語は、概して、対象に個別に、例えば期間を隔てて投与される一組の単位用量（例えば、１つより多い）を指す。いくつかの実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投薬レジメンを有し、１つまたは複数の用量が含まれ得る。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは複数の用量を含み、それぞれ他の用量と時間を隔てられる。いくつかの実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間だけ互いに隔てられる。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量と、個々の用量を隔てる少なくとも２つの異なる期間とを含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内の用量はすべて、同じ単位用量にある。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内の様々な用量は、異なる量にある。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投与量にある第１の用量と、それに続く、第１の投与量とは異なる第２の投与量にある１つまたは複数の追加の用量とを含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投与量にある第１の用量と、それに続く、第１の投与量と同じ第２の投与量にある１つまたは複数の追加の用量とを含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、関連する集団全体に投与される（例えば、治療投与レジメンである）場合、所望の、または有益な結果と相関する。
本明細書で使用される場合、「改善した（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、もしくは「低減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」という用語、またはそれらの文法的に同等な比較用語は、概して、同等の参照測定値に対して相対的な値を示す。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤により達成される評価値は、同等の参照薬剤を用いて得られる評価値と比較して「改善」され得る。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、目的の対象または系で達成される評価値は、異なる条件下にある同じ対象または系で得られる値（例えば、目的の薬剤の投与といった事象の前または後）、または異なる比較可能な対象で得られる値（例えば、目的の特定の疾患、障害、もしくは疾病の１つもしくは複数の適応症の存在下で、または条件もしくは薬剤への事前曝露下などで、目的の対象または系と異なる比較可能な対象または系で得られる値）と比較して、「改善」され得る。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、概して１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化される活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、関連する対象への治療レジメンでの投与に適した単位用量（例えば、投与されると所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を呈することが実証された量にある）、または異なる比較可能な対象（例えば、目的の特定の疾患、障害、もしくは疾病の１つもしくは複数の適応症の存在下で、または条件もしくは薬剤への事前曝露下などで、目的の対象または系と異なる比較可能な対象または系）への投与に適した単位用量で、存在する。いくつかの実施形態では、比較用語は、統計的に関連する差（例えば、統計的関連性を達成するのに充分な有病率または規模にある）を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という句は、概して、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応してヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」という用語は、概して、比較が行われる標準または対照を記述する。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値は、参照または対照の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、目的の試験または判定とほぼ同時に、試験または判定される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、任意選択で有形媒体中で具現化される、履歴上の（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）参照または対照である。いくつかの実施形態では、参照または対照は、評価中のものと同等の条件または状況下で、判定または特徴付けされる。参照または対照は、特定の起こり得る参照または対照に対する依存または比較を正当化するのに充分な類似性が存在する場合に判定され得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、概して、治療レジメンの一部として投与された場合に、意図した生体応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、または製剤）の量を指す。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、もしくは疾病に罹患しているか、またはその影響を受けやすい対象に投与されたときに、疾患、障害、もしくは疾病を治療するか、診断するか、予防するか、またはその発症を遅延させるのに充分な量である。当業者が理解するように、物質の有効量は、意図した生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞、または組織などの因子に応じて変動し得る。例えば、疾患、障害、または疾病を治療するのに有効な、製剤中の化合物の量は、疾患、障害、または疾病の１つもしくは複数の症状または特徴を緩和するか、軽快するか、軽減するか、阻害するか、予防するか、その発症を遅延させるか、その重症度を低下させるか、またはその発生率を低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量を送達するには複数回単位用量が必要とされる。
本明細書で使用される場合、「バリアント」という用語は、概して、参照実体との有意な構造的同一性を呈するが、参照実体と比較したときに、１つもしくは複数の化学部分の存在またはレベルにおいて参照実体とは構造上異なる、実体を指す。多くの実施形態では、バリアントはまた、その参照実体と機能的に異なる。一般に、特定の実体が参照実体の「バリアント」であると適切にみなされるかどうかは、参照実体との構造的同一性の程度に基づく。あらゆる生物学的または化学的な参照実体が、特定の特徴的な構造要素を有する。バリアントは、定義によれば、１つまたは複数のかかる特徴的な構造要素を共有する別個の化学実体である。ほんの数例を挙げると、小分子は、特徴的なコア構造要素（例えば、大環状分子コア）、または１つもしくは複数の特徴的なペンダント部分を有し得、それにより、小分子のバリアントは、コア構造要素および特徴的なペンダント部分を共有するが、他のペンダント部分、またはコア内に存在する結合の種類（単結合対二重結合、Ｅ対Ｚなど）が異なるバリアントであり、ポリペプチドは、線形または三次元空間において互いに対して指定された位置を有するか、または特定の生体機能に寄与する複数のアミノ酸で構成される特徴的な配列要素を有する場合があり、核酸は、線形または三次元空間において互いに対して指定された位置を有する複数のヌクレオチド残基で構成される特徴的な配列要素を有する場合がある。例えば、バリアントポリペプチドは、アミノ酸配列中に１つもしくは複数の差異、またはポリペプチド骨格に共有結合した化学部分（例えば、炭水化物、脂質など）に１つもしくは複数の差異があることから、参照ポリペプチドと異なり得る。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、または９９％である、参照ポリペプチドとの全体的な配列同一性を呈する。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドと少なくとも１つの特徴的な配列要素を共有しない。いくつかの実施形態では、参照ポリペプチドは、１つまたは複数の生体活性を呈する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生体活性のうち１つまたは複数を共有する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生体活性のうち１つまたは複数を欠く。いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドと比較してレベルが低下した１つまたは複数の生体活性を呈する。多くの実施形態では、目的のポリペプチドは、特定の位置において少数の配列変化があることを除き親のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する場合、親または参照ポリペプチドの「バリアント」であるとみなされる。例えば、親と比較して、バリアント中の残基の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満が置換される。いくつかの実施形態では、バリアントは、親と比較して、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個の置換残基を有する。多くの場合、バリアントは、非常に少数（例えば、５、４、３、２、または１個未満）の機能的な置換残基（例えば、特定の生体活性に関与する残基）を有する。さらにバリアントは、親と比較して、５、４、３、２、または１つ以下の付加または欠失を有する場合があり、多くの場合は付加も欠失も有していない。さらに、いずれの付加も欠失も、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１０、約９、約８、約７、約６未満の場合があり、通常は残基が約５、約４、約３、または約２未満である。いくつかの実施形態では、親または参照のポリペプチドは、自然に見出されるポリペプチドである。
Ａ．提供された分類子
本開示は、どの患者が特定の治療に応答するか、または応答しないかを特定（例えば、予測）することのできる分類子、およびかかる分類子の開発を提供する。いくつかの実施形態では、分類子は、抗ＴＮＦ療法（例えば、特定の抗ＴＮＦ剤またはレジメン）を受けた、応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するために確立される。
本開示は、どの患者が特定の治療に応答するか、または応答しないかを特定（例えば、予測）することのできる分類子、およびかかる分類子の開発を提供する。いくつかの実施形態では、分類子は、抗ＴＮＦ療法（例えば、特定の抗ＴＮＦ剤またはレジメン）を受けた、応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するために確立される。
とりわけ本開示は、特定の遺伝子セットの発現レベルが、単独かつ互いに組み合わせて、任意選択で特定の臨床的特徴または特定の一塩基多型の存在もしくは非存在と結び付けられるものであり、抗ＴＮＦ療法に対する応答（例えば、応答の１つまたは複数の特徴）を予測するのに有用であるという見識を包含する。
いくつかの実施形態では、本開示は、かかる遺伝子発現レベル、臨床的特徴、もしくはＳＮＰであるか、またはそれを含む分類子を提供し、抗ＴＮＦ療法に応答する対象と応答しない対象とを区別することが確立されていることを実証する。いくつかの実施形態では、提供された分類子は、抗ＴＮＦ療法を受けて応答性が把握されている（例えば、以前に判定された）履歴的な（例えば、治療前の）対象集団の後ろ向き分析によって、抗ＴＮＦ療法に対して応答性であるかまたは非応答性である対象（例えば、抗ＴＮＦ療法を受けていない対象）を区別するために確立される。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも５０％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも６０％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも７０％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも８０％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも９０％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも９９％を少なくとも７０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。
いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも５０％を少なくとも８０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも５０％を少なくとも９０％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。いくつかの実施形態では、かかる履歴的な（例えば、治療前の）集団に適用される場合に、コホート内の非応答者の少なくとも５０％を少なくとも９９％の精度で特定する分類子は、「検証された」とみなされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病に罹患している対象を治療する方法であって、抗ＴＮＦ療法を、提供された分類子の適用によってかかる抗ＴＮＦ療法に応答する可能性が高いと判定された対象に投与する工程を含む方法を提供する。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病に罹患している対象を治療する方法であって、抗ＴＮＦ療法を中止する工程、または抗ＴＮＦ療法に代わるものを、提供された分類子の適用によってかかる抗ＴＮＦ療法に応答する可能性が低いと判定された対象に投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、提供された分類子は、１つもしくは複数の遺伝子についての遺伝子発現情報であるか、またはそれを含み得る。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、提供された分類子は、関連対象の１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）または１つもしくは複数の臨床的特徴もしくは特徴の存在または非存在であるか、あるいはそれを含み得る。
いくつかの実施形態では、分類子は、発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に（例えば、直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、１つまたは複数のＳＮＰの存在、および少なくとも１つの臨床的特徴のそれぞれを評価することによって開発される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、分類子は、抗ＴＮＦ療法を受け、応答した（例えば、応答者である）または応答していない（例えば、非応答者である）と判定されている患者（例えば、治療前対象）から得た生体試料の１つまたは複数の特徴（例えば、遺伝子発現レベル、１つまたは複数のＳＮＰの有無など）の後ろ向き分析によって開発される。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、分類子は、あらゆる生体試料の評価（例えば、医療記録を参照することによって達成され得る）を含むか、または含まない場合がある、かかる患者の１つまたは複数の臨床的特徴の後ろ向き分析によって開発される。いくつかの実施形態では、このような患者はすべて、（任意選択で、同じまたは異なる期間にわたり）同じ抗ＴＮＦ療法を受けている。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、このような患者はすべて、同じ疾患、障害、または疾病を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、生体試料が後ろ向き分析において分析される患者は、異なる抗ＴＮＦ療法（例えば、異なる抗ＴＮＦ剤を用いるか、または異なるレジメンに従う）を受けている。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、生体試料が後ろ向き分析において分析される患者は、異なる疾患、障害、または疾病を有すると診断されている。
多くの統計的分類技法が、上述の分類を実行する（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答する対象と応答しない対象とを区別する）ための手法として好適である。かかる方法には、教師あり学習手法が挙げられるがこれに限定されない。
教師あり学習手法では、２つ以上の群（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答する群と応答しない群）から一群の試料が、統計的分類方法により分析または処理される。本明細書に記載される、遺伝子もしくは特定のＳＮＰもしくはバリアントの非存在／存在、または遺伝子もしくはバイオマーカの発現レベルは、２つ以上の群を区別する分類子の基礎として使用することができる。次いで、分類子が新たな試料を２つ以上の群のうちの１つと関連付けできるように、新たな試料を分析または処理することができる。
一般に用いられる教師あり分類子には、ニューラルネットワーク（例えば、人工ニューラルネットワーク、多層パーセプトロン）、サポートベクターマシン、ｋ最近傍、ガウス混合モデル、ガウス、ナイーブベイズ、デシジョンツリー、および放射基底関数（ＲＢＦ）の分類子が挙げられるが、これらに限定されない。線形分類法には、フィッシャー線形判別、ロジスティック回帰、ナイーブベイズ分類子、パーセプトロン、およびサポートベクターマシン（ＳＶＭ）が挙げられる。本開示による方法とともに使用するための他の分類子には、二次分類子、ｋ最近傍、ブースティング、デシジョンツリー、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、パターン認識、ベイズネットワーク、および隠れマルコフモデルが挙げられる。教師あり学習に一般的に使用される、改良またはそれらの組合せを伴う他の分類子もまた、本明細書に記載の方法とともに使用するのに好適であり得る。
教師あり方法を用いた分類は、一般的に以下の方法によって行うことができる。
１．訓練セットの収集。これらは、例えば、抗ＴＮＦ療法に応答するか、または応答しない患者から得た試料からの、本明細書に記載される１つもしくは複数の遺伝子またはバイオマーカの発現レベルを含み得る。訓練試料は、分類子を「訓練する」ために使用される。
２．学習された機能の入力「特徴」表現の判定。学習された機能の精度は、入力オブジェクトがどのように表現されるかに左右される。例えば、入力オブジェクトは、そのオブジェクトを記述するいくつかの特徴を包含する特徴ベクトルに変換される。この特徴は、患者または対象由来の試料に検出された一組の遺伝子のセットを含み得る。
３．学習された機能の構造、および対応する学習アルゴリズムの判定。学習アルゴリズム、例えば、人工ニューラルネットワーク、デシジョンツリー、ベイズ分類子、またはサポートベクターマシンが選択される。学習アルゴリズムは、分類子を構築するために使用される。
４．分類子（例えば、分類モデル）の構築。学習アルゴリズムは、収集した訓練セットに対して実行される。学習アルゴリズムのパラメータは、訓練セットのサブセット（検証セットと呼ばれる）に対するパフォーマンスを最適化することによって、または交差検証によって調整され得る。パラメータ調整および学習の後、アルゴリズムのパフォーマンスは、訓練セットとは別個の未治療試料の試験セットに対して測定され得る。構築されたモデルは、個々の特徴に割り当てられた特徴係数または重要度測定値を含み得る。
場合により、個々の特徴は、個々の遺伝子、または個々の遺伝子のレベルである。場合により、遺伝子のレベルは、正規化された値、平均値（ａｖｅｒａｇｅ ｖａｌｕｅ）、中央値、平均値（ｍｅａｎ ｖａｌｕｅ）、調整された平均値、または他の調整されたレベルもしくは値である。個々の特徴は、本明細書で提供されるセットなどの、遺伝子のセットもしくはパネルを含むか、またはそれからなり得る。
上述のように分類子（例えば、分類モデル）が判定される（「訓練される」）と、これを使用して、試料、例えば、本明細書に記載の方法に従って分析または処理される発現遺伝子を含む患者試料を分類することができる。
１．遺伝子発現
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される分類子の遺伝子発現態様は、その発現レベルが臨床応答性もしくは非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、判定される。発現レベルが応答者集団と非応答者集団との間で統計的に有意な差を示す遺伝子は、遺伝子応答シグネチャに含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される分類子の遺伝子発現態様は、その発現レベルが臨床応答性もしくは非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、判定される。発現レベルが応答者集団と非応答者集団との間で統計的に有意な差を示す遺伝子は、遺伝子応答シグネチャに含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、応答性の対象と非応答性の対象との間の分類子を特定または提供するためのこれまでの労力に伴う問題の原因が、応答者集団と非応答者集団との遺伝子発現レベルの比較によるものであるという見識を具体化し、集団間の発現レベルにおいて最大の差異（例えば、２倍を超える変化）を呈する遺伝子（それのみを基準とすることが多い）に重点を置くか、または焦点を当てている。本開示により、発現レベルの差が比較的小さい（例えば、発現の２倍未満の変化）遺伝子でさえも有用な情報を提供し、本明細書に記載の実施形態における分類子に有用に含まれることが認識される。
さらに、いくつかの実施形態では、本開示は、発現レベルが本明細書に記載される応答者集団と非応答者集団との間で統計的に有意な差異（任意選択で、わずかな差異を含む）を呈する遺伝子の、相互作用パターンに関する分析が、分類子の品質および予測能力を実質的に改善する新規かつ有価な情報を提供するという見識を具体化する。
いくつかの実施形態では、提供された分類子は、対象が特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか否かを判定するために使用され得る（例えば、その発現レベルが相関する）、遺伝子もしくは遺伝子のセットであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に（例えば、直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、ならびに１つまたは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、および応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、開発される。
いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、および／または遺伝子発現を測定するための１つまたは複数の遺伝子は、表１の遺伝子、およびそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、または遺伝子発現を測定するための遺伝子は、表１の２個以上の遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、または遺伝子発現を測定するための遺伝子は、表１の２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、または１９個すべての遺伝子から選択される。
いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、または遺伝子発現を測定するための遺伝子は、表２の１個または複数の遺伝子、およびそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、または遺伝子発現を測定するための遺伝子は、表２の２個以上の遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、分類子に使用するための、または遺伝子発現を測定するための遺伝子は、表２の２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または１１個すべての遺伝子から選択される。
いくつかの実施形態では、分類子中の遺伝子発現パターンは、例えば、検証された生物学的データ（例えば、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（「ＧＥＯ」）などの公的に利用可能なデータベースから得られる生物学的データ）であるか、またはそこから調製された、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現データセットを用いて特定または検出することができる。いくつかの実施形態では、分類子は、特定の療法（例えば、抗ＴＦ療法）に対して応答性と把握された治療前対象と非応答性と把握された治療前対象の遺伝子発現レベルを比較することによって導き出され得る。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子（例えば、シグネチャ遺伝子）は、分類子の開発に使用される遺伝子発現データの、このコホートから選択される。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子または発現パターンは、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、Ｓａｎｔｏｌｉｎｉによる「Ａ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｅｎｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ」，Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２０１８）４：１２；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５４０－０１８－００４６－３で報告されるものと類似する方法によって、特定される。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子または発現パターンは、応答性と把握された治療前対象と非応答性と把握された治療前対象の遺伝子発現レベルを比較し、二群間の有意な変化を特定することによって特定され、有意な変化は、発現の大きな差異（例えば、２倍を超える変化）、発現の小さな差異（例えば、２倍未満の変化）、またはその両方であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、発現の有意差によってランク付けされる。いくつかの実施形態では、有意性は、遺伝子発現と応答転帰とのピアソン相関によって測定される。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、発現の有意差によるランク付けから選択される。いくつかの実施形態では、選択されるシグネチャ遺伝子の数は、分析される遺伝子の総数より少ない。いくつかの実施形態では、２００個以下のシグネチャ遺伝子が選択される。いくつかの実施形態では、１００個以下の遺伝子が選択される。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、タンパク質間相互作用のマップであるヒトインタラクトーム（ＨＩ）上での位置と併せて選択されるか、またはそれによって特徴付けられる。このようなＨＩの使用は、ｍＲＮＡ活性が動的であり、特定の疾患を理解するのに重要なタンパク質の実際の過剰発現および過小発現を判定するという認識を包含する。いくつかの実施形態では、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩマップ上の別個のモジュール中でクラスタ形成し得る（例えば、遺伝子のクラスタを形成する）。かかるクラスタの存在は、根本的な基礎の疾患生物学の存在と関連付けられる。いくつかの実施形態では、分類子は、ＨＩマップ上の遺伝子のクラスタから選択されるシグネチャ遺伝子に由来する。したがって、いくつかの実施形態では、分類子は、ヒトインタラクトームマップ上の、抗ＴＮＦ療法に対する応答に関連する遺伝子のクラスタに由来する。
いくつかの実施形態では、特定の療法に対する応答に関連する遺伝子は、ヒトインタラクトームマップ上にマッピングされると、特定のトポロジー特性を呈する。例えばいくつかの実施形態では、複数の遺伝子が、抗ＴＮＦ療法に対する応答に関連付けられ、かつ、ヒトインタラクトームマップ上の位置（例えば、トポロジー特性、例えば互いの近接性）によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩマップ上で互いに非常に近接して存在し得る。この近接する遺伝子は、根本的な基礎の疾患生物学を必ずしも共有するわけではない。すなわち、いくつかの実施形態では、近接する遺伝子は、有意なタンパク質相互作用を共有しない。したがっていくつかの実施形態では、分類子は、ヒトインタラクトームマップ上で近位にある遺伝子に由来する。いくつかの実施形態では、分類子は、ヒトインタラクトームマップ上の他の特定のトポロジー特徴から導き出される。
いくつかの実施形態では、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩマップと組み合わせて使用されると、拡散状態距離（ＤＳＤ）（あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、ＣａｏらによるＰＬＯＳ Ｏｎｅ，８（１０）：ｅ７６３３９（２０１３年１０月２３日）を参照）によって判定され得る。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、（１）把握された応答者と把握された非応答者とを比較したときの遺伝子発現の有意差に基づき遺伝子をランク付けし、（２）ランク付けされた遺伝子から遺伝子を選択して、選択された遺伝子をヒトインタラクトームマップ上にマッピングし、（３）ヒトインタラクトームマップ上にマッピングされた遺伝子からシグネチャ遺伝子を選択することによって、選択される。このため、いくつかの態様では、シグネチャ遺伝子は、応答者である対象または集団ｖｓ非応答者である対象または集団における遺伝子発現の差異に関する相対的なランク付けによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子（例えば、Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ法から選択されるか、またはクラスタリング、近接性ベースの方法、および拡散ベースの方法を含むがこれらに限定されない種々のネットワークトポロジー特性を用いて選択される）は、確率的ニューラルネットワーク、または本明細書に記載の他の分類器に提供されることで、分類子を提供する（例えば、「訓練する」）。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークは、参照によって本明細書に援用される「Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，３（１）：１０９－１１８（１９９０）の中でＤ．Ｆ．Ｓｐｅｃｈｔが提唱したアルゴリズムを実装する。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークは、Ｒ統計言語で記述され、量的変数のベクトルによって記述される一組の観察を把握することで、観察を所与の数の群（例えば、応答者と非応答者）に分類する。このアルゴリズムは、把握された応答者から得たシグネチャ遺伝子のデータセットを用いて訓練され、非応答者からは新たな観察が得られる。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークは、Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒ Ａｒｃｈｉｖｅ Ｎｅｔｗｏｒｋｐｎｎにてｐｎｎ：Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｖ１．０．１から導き出されるものである。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子はランダムフォレストモデルに従って分析されることで、分類子を提供する。
２．一塩基多型
本開示は、一塩基多型（ＳＮＰ）がＲＮＡ配列データによって特定できるという見識をさらに包含する。すなわち、例えば、ＲＮＡ配列データをＧＲＣｈ３８ヒトゲノムにマッピングすることによって、ＲＮＡ配列データと参照ヒトゲノムとの比較がなされる。理論に縛られることは望まれないが、分類子に使用されるＲＮＡ配列と相関するＳＮＰの存在は、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか、または応答しない対象の亜集団を特定するのを容易にできると考えられる。すなわち、差別的遺伝子またはＳＮＰ含有ＲＮＡのタンパク質産物は、ネットワーク医学、およびパスウェイエンリッチメント解析を用いて分析することができる。分類子に含まれる差別的遺伝子またはＳＮＰ含有ＲＮＡによってコードされるタンパク質を、例えばヒトインタラクトームのマップ上に重ねて、特定の複数組の差別的遺伝子を特定することによって対象の特定の亜集団を特定するのを助けることができる。
本開示は、一塩基多型（ＳＮＰ）がＲＮＡ配列データによって特定できるという見識をさらに包含する。すなわち、例えば、ＲＮＡ配列データをＧＲＣｈ３８ヒトゲノムにマッピングすることによって、ＲＮＡ配列データと参照ヒトゲノムとの比較がなされる。理論に縛られることは望まれないが、分類子に使用されるＲＮＡ配列と相関するＳＮＰの存在は、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか、または応答しない対象の亜集団を特定するのを容易にできると考えられる。すなわち、差別的遺伝子またはＳＮＰ含有ＲＮＡのタンパク質産物は、ネットワーク医学、およびパスウェイエンリッチメント解析を用いて分析することができる。分類子に含まれる差別的遺伝子またはＳＮＰ含有ＲＮＡによってコードされるタンパク質を、例えばヒトインタラクトームのマップ上に重ねて、特定の複数組の差別的遺伝子を特定することによって対象の特定の亜集団を特定するのを助けることができる。
いくつかの実施形態では、提供された分類子、およびかかる分類子を使用する方法は、一塩基多型（ＳＮＰ）に関連する評価を組み込む。いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の治療属性に関して対象を層別化するための分類子を開発する方法であって、治療属性の少なくとも１つに関して少なくとも２つの異なるカテゴリを表現する対象に発現されるＲＮＡの配列データを分析する工程と、配列データから１つまたは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価する工程と、少なくとも１つの治療属性と相関する１つまたは複数のＳＮＰの存在を判定する工程と、分類子に１つまたは複数のＳＮＰを含ませる工程とを含む方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療属性の少なくとも１つに関して少なくとも２つの異なるカテゴリを表現する対象に発現されるＲＮＡの配列データを分析することによって、１つまたは複数の治療属性に関して対象を層別化するための分類子を開発する方法において、配列データから１つまたは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価すること、少なくとも１つの治療属性と相関する１つまたは複数のＳＮＰの存在を判定すること、および分類子に１つまたは複数のＳＮＰの存在を含ませることを含む改善を提供する。
いくつかの実施形態では、１個または複数のＳＮＰが、表３から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、表３の２個以上のＳＮＰから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、表３の２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、２６個以上、２７個以上、２８個以上、２８個以上、２９個以上、３０個以上、３１個以上、３２個以上、３３個以上、３４個以上、３５個以上、３６個以上、３７個以上、３８個以上、または３９個すべてのＳＮＰから選択される。
３．臨床的特徴
いくつかの実施形態では、分類子はまた、例えば、分類子が応答者と非応答者とを特定する予測能力をさらに改善するために、追加情報が組み込まれ得る。例えばいくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性もしくは非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。すなわち、いくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。いくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴を評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。
いくつかの実施形態では、分類子はまた、例えば、分類子が応答者と非応答者とを特定する予測能力をさらに改善するために、追加情報が組み込まれ得る。例えばいくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性もしくは非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。すなわち、いくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。いくつかの実施形態では、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、および応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴を評価することによって、開発または評価（例えば、検出）される。
本開示はさらに、特定の臨床的特徴（例えば、ＢＭＩ、性別、年齢など）が、本明細書で提供される分類子に組み込まれ得るという見識を包含する。いくつかの実施形態では、提供された分類子、およびかかる分類子を使用する方法は、臨床的特徴に関連する評価を組み込む。いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の治療属性に関して対象を層別化するための分類子を開発する方法であって、治療属性の少なくとも１つに関して少なくとも２つの異なるカテゴリを表現する対象に発現されるＲＮＡの配列データを分析する工程と、１つまたは複数の臨床的特徴の存在を評価する工程と、少なくとも１つの治療属性と相関する臨床的特徴に関連する発現を判定する工程と、分類子に１つまたは複数の臨床的特徴を含ませる工程とを含む方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの臨床的特徴は、体重指数（ＢＭＩ）、性別、年齢、人種、治療歴、疾患持続期間、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値、抗環状シトルリン化ペプチドの存在、リウマチ因子の存在、患者全般評価、治療応答率（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）、およびそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、臨床的特徴は、表４から選択される。
いくつかの実施形態では、臨床的特徴は、表４の２個以上の臨床的特徴から選択される。いくつかの実施形態では、臨床的特徴は、表４の２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、または２６個すべての臨床的特徴から選択される。
４．分類子の検証
代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、分類子は、一つ抜き交差検証またはｋ分割交差検証を用いて把握された応答者および非応答者のコホートを使用して、確率的ニューラルネットワークにおいて訓練することができる。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、分析から１つの試料を抜き出し（例えば、一つ抜き）、残りの試料に基づき分類子を訓練する。いくつかの実施形態では、更新された分類子は、次いで抜き出された試料に対する応答の確率を予測するのに使用される。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、例えば、すべての試料が一つ抜きされるまで反復的に繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、把握された応答者および非応答者のコホートをｋ個の等価なサイズの群に無作為に分ける。ｋ個の群のうち１つの群がモデルの検証のための検証データとして保持され、残りの群は訓練データとして使用される。かかるプロセスはｋ回繰り返すことができ、ｋ個の群のそれぞれは、正確に検証データとして１回使用される。いくつかの実施形態では、転帰は、訓練セット中の各試料に関する確率スコアである。かかる確率スコアは、実際の応答転帰と相関させることができる。再帰的演算曲線（Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ；ＲＯＣ）を使用して、分類子のパフォーマンスを推定することができる。いくつかの実施形態では、約０．６以上の曲線下面積（ＡＵＣ）は、検証された好適な分類子を反映する。いくつかの実施形態では、０．９の陰性予測値（ＮＰＶ）は、検証された好適な分類子を反映する。いくつかの実施形態では、分類子は、例えば、（例えば、一つ抜き交差検証またはｋ分割交差検証を使用して）適合性を確認するために、完全に独立した（例えば、盲検化された）コホートに対して試験することができる。したがって、いくつかの実施形態では、提供された方法は、例えば、把握された応答者および非応答者の群に応答の確率を割り当てることによって分類子を検証する工程と、応答者および非応答者の盲検群に対して分類子を確認する工程とをさらに含む。これらのプロセスの出力は、対象が特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか否かを確立するのに有用な、訓練された分類子である。
代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、分類子は、一つ抜き交差検証またはｋ分割交差検証を用いて把握された応答者および非応答者のコホートを使用して、確率的ニューラルネットワークにおいて訓練することができる。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、分析から１つの試料を抜き出し（例えば、一つ抜き）、残りの試料に基づき分類子を訓練する。いくつかの実施形態では、更新された分類子は、次いで抜き出された試料に対する応答の確率を予測するのに使用される。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、例えば、すべての試料が一つ抜きされるまで反復的に繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、把握された応答者および非応答者のコホートをｋ個の等価なサイズの群に無作為に分ける。ｋ個の群のうち１つの群がモデルの検証のための検証データとして保持され、残りの群は訓練データとして使用される。かかるプロセスはｋ回繰り返すことができ、ｋ個の群のそれぞれは、正確に検証データとして１回使用される。いくつかの実施形態では、転帰は、訓練セット中の各試料に関する確率スコアである。かかる確率スコアは、実際の応答転帰と相関させることができる。再帰的演算曲線（Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ；ＲＯＣ）を使用して、分類子のパフォーマンスを推定することができる。いくつかの実施形態では、約０．６以上の曲線下面積（ＡＵＣ）は、検証された好適な分類子を反映する。いくつかの実施形態では、０．９の陰性予測値（ＮＰＶ）は、検証された好適な分類子を反映する。いくつかの実施形態では、分類子は、例えば、（例えば、一つ抜き交差検証またはｋ分割交差検証を使用して）適合性を確認するために、完全に独立した（例えば、盲検化された）コホートに対して試験することができる。したがって、いくつかの実施形態では、提供された方法は、例えば、把握された応答者および非応答者の群に応答の確率を割り当てることによって分類子を検証する工程と、応答者および非応答者の盲検群に対して分類子を確認する工程とをさらに含む。これらのプロセスの出力は、対象が特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか否かを確立するのに有用な、訓練された分類子である。
いくつかの実施形態では、分類子は、一種の療法、例えば抗ＴＮＦ療法を受けた、応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するために確立される。この分類子は、対象が所与の療法に応答するか否かを予測することができる。いくつかの実施形態では、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象は、同じ疾患、障害、または疾病に罹患していた。
いくつかの実施形態では、治療の検証は、特定の臨床的特徴をモニタリングすることによって評価される。例えば、いくつかの実施形態では、治療応答は、臨床的特徴の統計分析によって対象において検証される。特定の実施形態では、関連する分類子の開発、検証、または使用は、１つまたは複数の臨床パラメータ（例えば、患者による疾患の提示または状態）の評価を含むか、またはそれを含んでいる場合がある。本開示によって、例えば、患者の外部での入力（例えば、患者の特徴または応答に対する評価または解釈の適用における差）を表現し得る変動が、そのような臨床評価において生じ得ることが認識される。本開示は、１つまたは複数の関連パラメータに対する患者自己評価を提供することにおいて特定されたこの問題に対し、解決策を提供する。
いくつかの実施形態では、分類子の検証は、分類子によって分類され抗ＴＮＦ療法を受けた患者における臨床的特徴の変化を分析するための、臨床的特徴の統計分析を含む。かかる検証方法によって、臨床変化の特定の主観的測定値は、本明細書に記載の方法と比較して定量化することができず、自己評価を伴うことができないことが認識される。本開示は、患者の自己評価は必ずしも一貫するわけではないが、経時的な治療応答に関する有価な情報を提供できるという見識を包含する。このような自己評価応答は、患者が真の応答者または非応答者であるかを確認するために使用することができる。例えば、患者コホートにおける特定の臨床的特徴の統計分析は、分類子の精度を検証することができる。いくつかの実施形態では、臨床的特徴の統計分析は、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ、ＬＤＡ、ＣＤＡＩ寛解、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ ＬＤＡ、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解のうちの１つまたは複数、ならびにそれらの組合せにおける変化を分析する。いくつかの実施形態では、統計分析は、モンテカルロシミュレーションによって行われる。
いくつかの実施形態では、分類子は、抗ＴＮＦ療法での治療歴がある対象のコホートを用いて検証されるが、分類子を調製するのに使用される対象のコホートとは無関係である。いくつかの実施形態では、分類子は、遺伝子発現データ、ＳＮＰデータ、または臨床的特徴を用いて更新される。いくつかの実施形態では、分類子は、非応答対象の９０％以上が検証コホート内で６０％以上の精度により予測される場合に「検証された」とみなされる。
いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１００名の対象の集団全体における非応答性を予測する少なくとも６０％の精度で、対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１５０名の対象の集団全体に対して、少なくとも６０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１７０名の対象の集団全体に対して、少なくとも６０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも２００名以上の対象の集団全体に対して、少なくとも６０％の精度で対象の非応答性を予測する。
いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１００名の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１５０名の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも１７０名の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも２００名以上の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも３００名以上の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。いくつかの実施形態では、分類子は、少なくとも３５０名以上の対象の集団全体に対して、少なくとも８０％の精度で対象の非応答性を予測する。
Ｂ．遺伝子シグネチャまたはＳＮＰの検出
訓練された分類子を用いた対象の遺伝子シグネチャの検出が、実行され得る。換言すると、先ず（分類器から）遺伝子シグネチャを定めることによって、種々の方法を使用して、対象または対象群が、確立された遺伝子シグネチャを発現するかどうかを判定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、施術者は、治療を投与する前に対象から血液または組織試料を得て、この血液または組織試料からｍＲＮＡプロファイルを抽出して分析することができる。ｍＲＮＡプロファイルの分析は、遺伝子アレイ、ＲＮＡシーケンシング、ナノストリングシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、種々の手法によって行うことができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡ、ならびにそれらの組合せのうち少なくとも１つによって遺伝子発現を測定する工程を含む、対象が応答者として分類されるか、または非応答者として分類されるかを判定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡｓｅｑ）によって対象の遺伝子発現を測定する工程を含む、対象が応答者として分類されるか、または非応答者として分類されるかを判定する方法を提供する。
訓練された分類子を用いた対象の遺伝子シグネチャの検出が、実行され得る。換言すると、先ず（分類器から）遺伝子シグネチャを定めることによって、種々の方法を使用して、対象または対象群が、確立された遺伝子シグネチャを発現するかどうかを判定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、施術者は、治療を投与する前に対象から血液または組織試料を得て、この血液または組織試料からｍＲＮＡプロファイルを抽出して分析することができる。ｍＲＮＡプロファイルの分析は、遺伝子アレイ、ＲＮＡシーケンシング、ナノストリングシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、種々の手法によって行うことができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡ、ならびにそれらの組合せのうち少なくとも１つによって遺伝子発現を測定する工程を含む、対象が応答者として分類されるか、または非応答者として分類されるかを判定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡｓｅｑ）によって対象の遺伝子発現を測定する工程を含む、対象が応答者として分類されるか、または非応答者として分類されるかを判定する方法を提供する。
本開示は、一塩基多型（ＳＮＰ）がＲＮＡ配列データによって特定できるという見識をさらに包含する。すなわち、例えば、ＲＮＡ配列データをＧＲＣｈ３８ヒトゲノムにマッピングすることによって、ＲＮＡ配列データと参照ヒトゲノムとの比較がなされる。理論に縛られることは望まれないが、分類子に使用されるＲＮＡ配列と相関するＳＮＰの存在は、特定の療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）に応答するか、または応答しない対象の亜集団を特定するのを容易にできると考えられる。すなわち、差別的遺伝子およびＳＮＰ含有ＲＮＡのタンパク質産物は、ネットワーク医学、およびパスウェイエンリッチメント解析を用いて分析することができる。分類子に含まれる差別的遺伝子およびＳＮＰ含有ＲＮＡによってコードされるタンパク質を、例えばヒトインタラクトームのマップ上に重ねて、特定の複数組の差別的遺伝子を特定することによって対象の特定の亜集団を特定するのを助けることができる。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、バックグラウンドデータを減算し、バッチ効果を補正し、かつハウスキーピング遺伝子の平均発現で割ることによって測定される。あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ＆ Ｌｅｖａｎｏｎによる「Ｈｕｍａｎ ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ ｇｅｎｅｓ，ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２９（１０）：５６９－５７４（２０１３年１０月）を参照されたい。-マイクロアレイデータの分析の観点から、バックグラウンド減算は、あらゆるｍＲＮＡ配列に相補的でないチップ上でプローブ特徴から生じる平均蛍光シグナル、例えば、非特異的結合から生じるシグナルを、各プローブ特徴の蛍光シグナル強度から減算することを指す。バックグラウンド減算は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｌｅなどの様々なソフトウェアパッケージを用いて実行できる。ハウスキーピング遺伝子は基本的な細胞維持に関与するため、すべての細胞および条件で一定の発現レベルを維持することが期待される。目的の遺伝子、例えば応答シグネチャ中の遺伝子の発現レベルは、選択されたハウスキーピング遺伝子の群における平均発現レベルで発現レベルを割ることによって、正規化することができる。このハウスキーピング遺伝子の正規化手順により、遺伝子発現レベルの実験変動性が較正される。さらに、異なるバッチのマイクロアレイにわたる変動性を補正するロバストマルチアレイ平均（「ＲＭＡ」）などの正規化方法は、ＩｌｌｕｍｉｎａまたはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘいずれかのプラットフォームによって推奨されるＲパッケージにおいて利用可能である。正規化されたデータは対数変換され、試料全体の検出率が低いプローブが除去される。さらに、利用可能な遺伝子記号またはＥｎｔｒｅｚ ＩＤを有していないプローブが、分析から除外される。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ療法を受けた応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するように確立された分類子を備えたキットを提供する。
Ｃ．分類子の使用
１．患者の層別化
とりわけ本開示は、抗ＴＮＦ療法に対する応答性を予測するための技法を提供する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、コホート全体にわたって他の方法よりも優れた一貫性または精度を呈する。
１．患者の層別化
とりわけ本開示は、抗ＴＮＦ療法に対する応答性を予測するための技法を提供する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、コホート全体にわたって他の方法よりも優れた一貫性または精度を呈する。
このため、本開示は、患者を層別化し、応答者集団と非応答者集団とを定めるか、または区別するための技法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ療法で対象を治療するための方法であって、いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法を受けた応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性であると判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の治療属性に関して対象を層別化するための分類子を開発する方法であって、治療属性の少なくとも１つに関して少なくとも２つの異なるカテゴリを表現する対象に発現されるＲＮＡの配列データを分析する工程と、配列データから１つまたは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価する工程と、少なくとも１つの治療属性と相関する１つまたは複数のＳＮＰの存在を判定する工程と、分類子に１つまたは複数のＳＮＰを含ませる工程とを含む方法を、提供する。
本明細書に記載の分類子は、対象の遺伝子発現を分析することによって使用され得る。いくつかの実施形態では、対象の遺伝子は、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、ＥＬＩＳＡ、およびタンパク質発現のうちの少なくとも１つ、ならびにそれらの組合せによって測定される。
２．治療のモニタリング
さらに本開示は、所与の対象または対象コホートに対する治療をモニタリングするための技法を提供する。対象の遺伝子発現レベルは経時的に変化し得るので、対象を１つまたは複数の時点で、例えば、特定間隔および／または周期的な間隔で評価するのが望ましい場合がある。
さらに本開示は、所与の対象または対象コホートに対する治療をモニタリングするための技法を提供する。対象の遺伝子発現レベルは経時的に変化し得るので、対象を１つまたは複数の時点で、例えば、特定間隔および／または周期的な間隔で評価するのが望ましい場合がある。
いくつかの実施形態では、治療の検証は、特定の臨床的特徴をモニタリングすることによって評価される。例えば、いくつかの実施形態では、治療応答は、臨床的特徴の統計分析によって対象において検証される。特定の実施形態では、関連する分類子の開発、検証、または使用は、１つまたは複数の臨床パラメータ（例えば、患者による疾患の提示または状態）の評価を含むか、またはそれを含んでいる場合がある。本開示によって、例えば、患者の外部での入力（例えば、患者の特徴または応答に対する評価または解釈の適用における差）を表現し得る変動が、そのような臨床評価において生じ得ることが認識される。本開示は、１つまたは複数の関連パラメータに対する患者自己評価を提供することにおいて特定されたこの問題に対し、解決策を提供する。
いくつかの実施形態では、分類子の検証は、分類子によって分類され抗ＴＮＦ療法を受けた患者における臨床的特徴の変化を分析するための、臨床的特徴の統計分析を含む。かかる検証方法によって、臨床変化の特定の主観的測定値は、本明細書に記載の方法と比較して定量化することができず、自己評価を伴うことができないことが認識される。本開示は、患者の自己評価は必ずしも一貫するわけではないが、経時的な治療応答に関する有価な情報を提供できるという見識を包含する。このような自己評価応答は、患者が真の応答者または非応答者であるかを確認するために使用することができる。例えば、患者コホートにおける特定の臨床的特徴の統計分析は、分類子の精度を検証することができる。いくつかの実施形態では、臨床的特徴の統計分析は、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ、ＬＤＡ、ＣＤＡＩ寛解、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ ＬＤＡ、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解のうちの１つまたは複数、ならびにそれらの組合せにおける変化を分析する。いくつかの実施形態では、統計分析は、モンテカルロシミュレーションによって行われる。
いくつかの実施形態では、繰り返しのモニタリングは、進行中の治療レジメンに影響を及ぼし得る、対象の遺伝子発現のプロファイルまたは特徴における１つまたは複数の変化の検出を可能にするか、またはそれを達成する。いくつかの実施形態では、変化は、対象に投与される特定の療法が継続されるか、変更されるか、または中断されるかに応じて検出される。いくつかの実施形態では、療法は、例えば、対象が既に治療されている１つもしくは複数の薬剤または治療における投与頻度または投与量を増加または減少させることによって、変更されてもよい。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、療法は、１つもしくは複数の新規な薬剤または治療による療法の追加によって変更されてもよい。いくつかの実施形態では、療法は、１つもしくは複数の特定の薬剤または治療の中断または中止によって、変更されてもよい。
一例を挙げると、（対象の遺伝子発現が、分類子によって、疾患、障害、または疾病と関連すると判定されたことから）対象が最初に応答性と分類される場合、所与の抗ＴＮＦ療法を投与することができる。所与の間隔（例えば、６か月ごと、毎年など）で、対象を再度試験して、対象が所与の抗ＴＮＦ療法に対して依然として「応答性」であることを確実にすることができる。所与の対象に関する遺伝子発現レベルが経時的に変化し、対象が疾患、障害、もしくは疾病に関連する遺伝子を発現しなくなるか、または現時点で非応答性に関連する遺伝子を発現する場合、対象の療法は、遺伝子発現の変化に適合するように変更することができる。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、分類子によって抗ＴＮＦ療法に応答すると確立されたことのある対象に、治療を投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、投与前に対象が応答者ではないことを分類子によって判定する工程と、抗ＴＮＦ療法に代わる療法を投与する工程とをさらに含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象の遺伝子は、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、ＥＬＩＳＡ、およびタンパク質発現のうちの少なくとも１つ、ならびにそれらの組合せによって測定される。
いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性乾癬、化膿性汗腺炎、多発性硬化症、および若年性特発性関節炎、ならびにそれらの組合せから選択される、疾患、障害、または疾病に罹患している。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、シルトリズマブペゴル、ゴリルマブ、もしくはそのバイオシミラー、およびそれらの組合せの投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブもしくはアダリムマブの投与であるか、またはその投与を含む。
いくつかの実施形態では、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象は、同じ疾患、障害、または疾病に罹患していた。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法が投与される対象は、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象と同じ疾患、障害、または疾病に罹患している。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性乾癬、化膿性汗腺炎、多発性硬化症、および若年性特発性関節炎、ならびにそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。
Ｄ．治療方法
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法が投与されるか、または抗ＴＮＦ療法が中止される（すなわち、代替療法が投与される）対象または集団は、１つまたは複数の遺伝子、場合により複数の遺伝子に関する特定の発現レベルを呈すると判定される、対象または集団である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、発現レベルが特定の閾値を下回ると判定される。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、発現レベルが特定の閾値を下回ると判定される。いくつかの実施形態では、特定の複数組の遺伝子は、それぞれが特定の閾値に対して評価される発現パターンを有すると判定される（例えば、かかる閾値を上回るか、下回るか、または同等であると判定される）。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法が投与されるか、または抗ＴＮＦ療法が中止される（すなわち、代替療法が投与される）対象または集団は、１つまたは複数の遺伝子、場合により複数の遺伝子に関する特定の発現レベルを呈すると判定される、対象または集団である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、発現レベルが特定の閾値を下回ると判定される。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、発現レベルが特定の閾値を下回ると判定される。いくつかの実施形態では、特定の複数組の遺伝子は、それぞれが特定の閾値に対して評価される発現パターンを有すると判定される（例えば、かかる閾値を上回るか、下回るか、または同等であると判定される）。
いくつかの実施形態では、本開示は、１つまたは複数の遺伝子の特定の発現レベル未満のレベルを呈すると判定された対象に、抗ＴＮＦ療法の代替物を投与する工程を含む、疾患、障害、または疾病に罹患している対象を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ療法を受けた応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性であると判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する方法を提供し（例えば、分類子は、後ろ向き分析によって、対象が受けた抗ＴＮＦ療法に応答した者と応答しなかった者とを区別するべく確立される）、分類子は、その発現レベルが臨床応答性または非応答性と有意に相関する（例えば、直線的もしくは非直線的に）１つもしくは複数の遺伝子、ならびに、発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、および応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって、開発される。
ＴＮＦ媒介性障害は、現在、ＴＮＦの阻害によって、具体的には抗ＴＮＦ剤の投与（例えば、抗ＴＮＦ療法）によって治療されている。米国での使用が承認されている抗ＴＮＦ剤の例には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのモノクローナル抗体、およびエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などのデコイ循環受容体融合タンパク質が挙げられる。これらの薬剤は、現在、表５に明記されるような投薬レジメンによる、適応症の治療に対する使用のために承認されている。
本開示は、表５に明記される治療レジメンを含む、抗ＴＮＦ療法に関連する技法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、およびそれらの組合せの投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））の投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））の投与であるか、またはその投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、バイオシミラーである抗ＴＮＦ剤の投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、ＣＴ－Ｐ１３、ＢＯＷ０１５、ＳＢ２、Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標）、Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ（登録商標）、およびＩｘｉｆｉ（商標）などインフリキシマブのバイオシミラー、ＡＢＰ５０１（ＡＭＧＥＶＩＴＡ（商標））、Ａｄｆｒａｒ、およびＨｕｌｉｏ（商標）などアダリムマブのバイオシミラー、ならびにＨＤ２０３、ＳＢ４（Ｂｅｎｅｐａｌｉ（登録商標））、ＧＰ２０１５、Ｅｒｅｌｚｉ（登録商標）、およびＩｎｔａｃｅｐｔなどエタネルセプトのバイオシミラー、ならびにそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、例えば若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、小児クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、およびブドウ膜炎の治療は、表５の抗ＴＮＦ剤の投与レジメンを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、例えば、表５のアダリムマブを含む。いくつかの実施形態では、アダリムマブの投薬レジメンは、例えば最大１６０ｍｇ以上の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、アダリムマブの投薬レジメンは、例えば最大８０ｍｇ以上の第２の用量を含む。いくつかの実施形態では、アダリムマブの投薬レジメンは、例えば隔週で最大４０ｍｇ以上の維持投与量を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、例えば、表５のセトリズマブペゴルを含む。いくつかの実施形態では、セトリズマブペゴルの投薬レジメンは、例えば最大４００ｍｇ以上の第１の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、セトリズマブペゴルの投薬レジメンは、例えば２週目で最大４００ｍｇ以上の第２の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、セトリズマブペゴルの投薬レジメンは、例えば４週目で最大４００ｍｇ以上の第３の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、セトリズマブペゴルの投薬レジメンは、例えば、隔週で最大２００ｍｇ以上の維持用量、または４週間ごとに最大４００ｍｇ以上の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、例えば、表５のインフリキシマブを含む。いくつかの実施形態では、インフリキシマブの投薬レジメンは、例えば最大５ｍｇ／ｋｇ以上の第１の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、インフリキシマブの投薬レジメンは、例えば２週目で最大５ｍｇ／ｋｇ以上の第２の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、インフリキシマブの投薬レジメンは、例えば６週目で最大５ｍｇ／ｋｇ以上の第３の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、インフリキシマブの投薬レジメンは、例えば、６週間毎または８週間毎に最大５ｍｇ／ｋｇ以上の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、例えば、表５のエタネルセプトを含む。いくつかの実施形態では、エタネルセプトの投薬レジメンは、例えば、３か月間で週２回、最大５０ｍｇ以上の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、エタネルセプトの投薬レジメンは、例えば毎週で最大５０ｍｇ以上の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、例えば、表５のゴリムマブを含む。いくつかの実施形態では、ゴリムマブの投薬レジメンは、例えば毎月で最大５０ｍｇ以上の用量を含む。いくつかの実施形態では、ゴリムマブの投薬レジメンは、例えば最大２ｍｇ／ｋｇの第１の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、ゴリムマブの投薬レジメンは、例えば２週目で最大２ｍｇ／ｋｇ以上の第２の初期用量を含む。いくつかの実施形態では、ゴリムマブの投薬レジメンは、例えば８週間毎に最大２ｍｇ／ｋｇ以上の維持用量を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫障害に罹患している対象を治療する方法であって、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートにおいて応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含み、分類子が、発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に（直線的または非直線的に）相関する１つまたは複数の遺伝子、および、１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴のうち少なくとも１つを評価することによって開発され、分類子が、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートとは独立したコホートによって検証される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦ療法を投与されている。いくつかの実施形態では、対象は、上記投与する工程の少なくとも１か月前、少なくとも２か月前、少なくとも３か月前、少なくとも４か月前、少なくとも５か月前、または少なくとも６か月前に抗ＴＮＦ療法を投与されている。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法を受けたコホート中の対象から得たデータは、一種類のデータ（例えば、マイクロアレイ、ＲＮＡｓｅｑなど）であり、独立コホート中の分類子を検証するために使用されるデータは、異なる種類（例えば、マイクロアレイ、ＲＮＡｓｅｑ）から得られる。したがって、いくつかの実施形態では、分類子は、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象から導かれるマイクロアレイ分析を用いて確立される。いくつかの実施形態では、分類子は、独立コホートから導かれるＲＮＡｓｅｑデータを用いて検証される。
Ｅ．疾患、障害、または疾病
概して、提供された開示は、抗ＴＮＦ療法の投与が企図または実施される、あらゆる状況において有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、異常な（例えば、上昇した）ＴＮＦの発現もしくは活性に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の診断または治療において有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ療法を受けている、または受けたことのある対象をモニタリングするのに有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ療法に応答するか否かを特定する。いくつかの実施態様において、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ療法に耐性を示すかどうかを特定する。
概して、提供された開示は、抗ＴＮＦ療法の投与が企図または実施される、あらゆる状況において有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、異常な（例えば、上昇した）ＴＮＦの発現もしくは活性に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の診断または治療において有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ療法を受けている、または受けたことのある対象をモニタリングするのに有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ療法に応答するか否かを特定する。いくつかの実施態様において、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ療法に耐性を示すかどうかを特定する。
したがって、本開示は、表５に列挙されるものを含め、ＴＮＦに関連する種々の障害の治療に関連する技法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人性または小児性）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、および若年性特発性関節炎、ならびにそれらの組合せから選択される、疾患、障害、または疾病に罹患している。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、成人性クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、小児性クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、慢性乾癬である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、尋常性乾癬である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、化膿性汗腺炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、喘息である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、ブドウ膜炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、若年性特発性関節炎である。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、輪状肉芽腫、リポイド壊死症、化膿性下皮炎、壊疽性膿皮症、スウィート症候群、角膜下膿疱性皮膚症、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、ベーチェット病、急性／慢性移植片対宿主病、線毛性ピティリア症、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛症、皮膚筋炎、および壊疽性膿皮症、ならびにそれらの組合せである。
さらに上述のように、本開示は、施術者が対象コホートにおける応答を確実かつ一貫して予測するのを可能にする技法を提供する。具体的に、例えば一部の抗ＴＮＦ療法に対する応答率は、所与の対象コホート内で３５％未満である。提供された技法は、応答率（例えば、特定の対象が所与の療法に応答するか否か）に対する、対象コホート内で６５％を超える精度の予測を可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答しない）対象の６５％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答しない）対象の７０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答しない）対象の８０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答しない）対象の９０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（例えば、抗ＴＮＦ療法に応答しない）対象の１００％を予測する。
コンピュータ制御システム
本開示は、本開示の方法を実施するようにプログラムされたコンピュータ制御システムを提供する。図１０は、自己抗体プロファイルを生成もしくは開発するか、または自己抗体を特異的な免疫応答のプロファイルと比較するようにプログラムされるか、またはその他の方法で構成される、コンピュータシステム（１００１）を示す。コンピュータシステム（１００１）は、例えば、配列リードを受信または生成し、配列を特定のエピトープまたは自己抗体と相関させ、自己抗体もしくはプロファイルの存在または予想される疾患進行に関する結果をユーザに出力するなど、本開示の種々の態様を調節することができる。コンピュータシステム（１００１）は、ユーザの電子デバイス、または電子デバイスに対して遠隔に位置するコンピュータシステムとすることができる。電子デバイスは、モバイル電子デバイスとすることができる。
本開示は、本開示の方法を実施するようにプログラムされたコンピュータ制御システムを提供する。図１０は、自己抗体プロファイルを生成もしくは開発するか、または自己抗体を特異的な免疫応答のプロファイルと比較するようにプログラムされるか、またはその他の方法で構成される、コンピュータシステム（１００１）を示す。コンピュータシステム（１００１）は、例えば、配列リードを受信または生成し、配列を特定のエピトープまたは自己抗体と相関させ、自己抗体もしくはプロファイルの存在または予想される疾患進行に関する結果をユーザに出力するなど、本開示の種々の態様を調節することができる。コンピュータシステム（１００１）は、ユーザの電子デバイス、または電子デバイスに対して遠隔に位置するコンピュータシステムとすることができる。電子デバイスは、モバイル電子デバイスとすることができる。
コンピュータシステム（１００１）は、中央処理装置（ＣＰＵ、本明細書では「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」とも称される）（１００５）を備えており、シングルコアもしくはマルチコアプロセッサ、または並列処理用の複数のプロセッサとすることができる。コンピュータシステム（１００１）はまた、メモリまたはメモリ位置（１０１０）（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ）、電子記憶装置（１０１５）（例えば、ハードディスク）、１つまたは複数の他のシステムと通信するための通信インターフェース（１０２０）（例えば、ネットワークアダプタ）、およびキャッシュ、他のメモリ、データ記憶、または電子ディスプレイアダプタなどの周辺デバイス（１０２５）を備える。メモリ（１０１０）、記憶装置（１０１５）、インターフェース（１０２０）、および周辺デバイス（１０２５）は、マザーボードなどの通信バス（実線）を経由してＣＰＵ（１００５）と通信する。記憶装置（１０１５）は、データを記憶するためのデータ記憶装置（またはデータリポジトリ）とすることができる。コンピュータシステム（１００１）は、通信インターフェース（１０２０）の補助によってコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）（１０３０）に動作可能に結合させることができる。ネットワーク（１０３０）は、インターネット、インターネットもしくはエクストラネット、またはインターネットと通信するイントラネットもしくはエクストラネットとすることができる。ネットワーク（１０３０）は、場合により、電気通信ネットワークまたはデータネットワークである。ネットワーク（１０３０）は、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にすることができる、１つまたは複数のコンピュータサーバを備え得る。ネットワーク（１０３０）は、場合によりコンピュータシステム（１００１）の補助により、コンピュータシステム（１００１）に結合されたデバイスがクライアントまたはサーバとして挙動するのを可能にし得るピアツーピアネットワークを実装することができる。
ＣＰＵ（１００５）は、プログラムまたはソフトウェアに具体化することができる、機械可読命令のシーケンスを実行できる。この命令は、メモリ（１０１０）などのメモリ位置に記憶され得る。命令はＣＰＵ（１００５）に向けることができるので、続いてＣＰＵ（１００５）が本開示の方法を実施するようにプログラムまたは構成することができる。ＣＰＵ（１００５）が実行する動作の例には、フェッチ、デコード、実行、およびライトバックを挙げることができる。
ＣＰＵ（１００５）は、集積回路などの回路の一部とすることができる。システム（１００１）の１つまたは複数の他のコンポーネントを回路に含めることができる。場合により、回路は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である。
記憶装置（１０１５）は、ドライバ、ライブラリ、および保存プログラムなどのファイルを記憶できる。記憶ユニット（１０１５）は、ユーザデータ、例えば、ユーザの嗜好性およびユーザプログラムを記憶できる。コンピュータシステム（１００１）は、場合により、イントラネットまたはインターネットを介してコンピュータシステム（１００１）と通信するリモートサーバ上に位置付けられるなど、コンピュータシステム（１００１）の外部にある１つまたは複数の追加のデータ記憶装置を備えることができる。
コンピュータシステム（１００１）は、ネットワーク（１０３０）を経由して１つまたは複数のリモートコンピュータシステムと通信することができる。例えば、コンピュータシステム（１００１）は、ユーザのリモートコンピュータシステムと通信することができる。リモートコンピュータシステムの例には、パーソナルコンピュータ（例えば、ポータブルＰＣ）、スレートもしくはタブレットＰＣ（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰａｄ（登録商標）、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ｇａｌａｘｙ Ｔａｂ）、電話、スマートフォン（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ対応デバイス、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標））、または携帯情報端末が挙げられる。ユーザは、ネットワーク（１０３０）を経由してコンピュータシステム（１００１）にアクセスできる。
本明細書に記載される方法は、例えば、メモリ（１０１０）または電子記憶装置（１０１５）など、コンピュータシステム（１００１）の電子記憶位置に記憶された機械（例えば、コンピュータプロセッサ）実行可能コードによって、実装することができる。機械実行可能コードまたは機械可読コードは、ソフトウェアの形で設けることができる。使用中、コードはプロセッサ（１００５）によって実行され得る。場合により、コードは、記憶装置（１０１５）から検索して、プロセッサ（１００５）が容易にアクセスするためにメモリ（１０１０）に記憶することができる。いくつかの状況では、電子記憶装置（１０１５）は除外することができ、機械実行可能命令がメモリ（１０１０）に記憶される。
コードは、コードを実行するように適合されたプロセッサを有するマシンとともに使用するために事前にコンパイルして構成することができるか、または実行時間中にコンパイルすることができる。コードは、コードが事前にコンパイルまたはコンパイルされたまま（ａｓ－ｃｏｍｐｉｌｅｄ）の形で実行されるのを可能にするように選択できるプログラミング言語で、供給することができる。
コンピュータシステム（１００１）など、本明細書で提供されるシステムおよび方法の態様は、プログラミングにおいて具現化することができる。本技術の様々な態様は、典型的には機械（またはプロセッサ）実行可能コードの形にある「製品」もしくは「製造品」、または、一種類の機械可読媒体上で搬送されるか、もしくはその中で具現化される関連データとみなされる場合がある。機械実行可能コードは、メモリ（例えば、読み出し専用メモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）やハードディスクなどの電子記憶ユニットに記憶することができる。「記憶」タイプの媒体には、コンピュータやプロセッサなどの有形メモリ、または種々の半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブなど、その関連モジュールのいずれか、またはすべてを挙げることができ、これらはソフトウェアのプログラミング用に常に非一時的な記憶を提供し得る。ソフトウェアのすべてまたは一部は、時に、インターネットまたは他の種々の電気通信ネットワークを経由して通信され得る。かかる通信は、例えば、１つのコンピュータまたはプロセッサから別のコンピュータまたはプロセッサへの、例えば管理サーバまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバのコンピュータプラットフォームへの、ソフトウェアのロードを可能にし得る。このため、ソフトウェア要素を担持し得る別のタイプの媒体は、ローカルデバイス間の物理的インターフェースにわたって、有線および光固定ネットワーク（ｏｐｔｉｃａｌ ｌａｎｄｌｉｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）を介して、ならびに種々のエアリンク上で使用されるものなどの、光波、電波、および電磁波を含む。有線または無線リンクや光リンクなど、このような波を搬送する物理的要素も、ソフトウェアを担持する媒体と考慮され得る。本明細書で使用される場合、非一時的で有形の「記憶」媒体に制限されない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、実行のためにプロセッサに命令を与えることに関与するいずれかの媒体を指す。
したがって、コンピュータ実行可能コードなどの機械可読媒体は、有形記憶媒体、搬送波媒体、または物理伝送媒体を含むがこれらに限定されない、多くの形態を呈し得る。不揮発性記憶媒体には、例えば、図面に示されるデータベースなどを実装するのに使用され得るものなど、いずれかのコンピュータなどにおける記憶デバイスのうちのいずれかといった、光ディスクまたは磁気ディスクが挙げられる。揮発性記憶媒体には、かかるコンピュータプラットフォームのメインメモリなどのダイナミックメモリが挙げられる。有形伝送媒体には、同軸ケーブルや、コンピュータシステム内のバスを構成するワイヤを含む銅ワイヤおよび光ファイバが挙げられる。搬送波伝送媒体は、電気もしくは電磁信号、または無線周波数（ＲＦ）および赤外線（ＩＲ）データ通信中に生成されるものなどの音波もしくは光波の形態を呈し得る。そのため、コンピュータ可読媒体の一般的な形態には、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、他のあらゆる磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤもしくはＤＶＤ－ＲＯＭ、他のあらゆる光学媒体、パンチカード紙テープ、穴のパターンを有する他のあらゆる物理的記憶媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ－ＥＰＲＯＭ、他のあらゆるメモリチップもしくはカートリッジ、データもしくは命令を搬送する搬送波、かかる搬送波を運ぶケーブルもしくはリンク、またはコンピュータがプログラミングコードもしくはデータを読み取り得る他のあらゆる媒体が挙げられる。これらの形態のコンピュータ可読媒体の多くは、実行のために１つまたは複数の命令からなる１つまたは複数のシーケンスをプロセッサに搬送することに関与し得る。
コンピュータシステム（１００１）は、例えば、分析用の自己抗体の選択、自己抗体を特定の生成されたプロファイルと相関させるグラフとの相互作用を提供するためのユーザインターフェース（ＵＩ）（１０４０）を備えた電子ディスプレイ（１０３５）を備えるか、またはそれと通信することができる。ＵＩの例には、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）やウェブベースのユーザインターフェースが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法およびシステムは、１つまたは複数のアルゴリズムによって実装することができる。アルゴリズムは、中央処理装置（１００５）による実行時に、ソフトウェアによって実装することができる。アルゴリズムは、例えば、統計測定値を算出することで、自己抗体を同定し、プロファイルを生成するか、または治療の有効性および毒性を予測することができる。
実施例１－関節リウマチにおいて腫瘍壊死因子α阻害剤に対する不適当な応答を予測するための分子シグネチャ応答分類子。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の破壊を生じさせる慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。メトトレキサートなど合成の疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）に対する不適当な応答後、臨床ガイドラインでは、腫瘍壊死因子ａ阻害剤（ＴＮＦｉ）、ＩＬ－６阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、およびＢ細胞またはＴ細胞モジュレータを含む、同等の有効性および安全性のプロファイルを有する多くの標的療法のうち１つが示唆される。治療選択肢が多いことで、リウマチ学における高精度医療の必要が強調される。臨床ガイドラインでは１つの治療が別の治療よりも推奨されていないため、治療の選択は行政指導によって推進されることが多く、ＴＮＦｉ療法は、ＲＡ患者のほぼ９０％に対して依然として優勢な治療である。低疾患活動性（ＬＤＡ）または寛解という目標達成に向けた治療を達成するために、患者それぞれを正しい標的療法に適合させることは、ＲＡにおいて重要であるが満たされていない医学的必要性である。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の破壊を生じさせる慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。メトトレキサートなど合成の疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）に対する不適当な応答後、臨床ガイドラインでは、腫瘍壊死因子ａ阻害剤（ＴＮＦｉ）、ＩＬ－６阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、およびＢ細胞またはＴ細胞モジュレータを含む、同等の有効性および安全性のプロファイルを有する多くの標的療法のうち１つが示唆される。治療選択肢が多いことで、リウマチ学における高精度医療の必要が強調される。臨床ガイドラインでは１つの治療が別の治療よりも推奨されていないため、治療の選択は行政指導によって推進されることが多く、ＴＮＦｉ療法は、ＲＡ患者のほぼ９０％に対して依然として優勢な治療である。低疾患活動性（ＬＤＡ）または寛解という目標達成に向けた治療を達成するために、患者それぞれを正しい標的療法に適合させることは、ＲＡにおいて重要であるが満たされていない医学的必要性である。
ＲＡ患者の部分集合は、ＴＮＦｉ治療に対して適切な応答を呈する。５０～７０％がＡＣＲ２０を達成し、３０～４０％がＡＣＲ５０を達成し、１５～２５％がＡＣＲ７０を達成し、１０～２５％が寛解を達成する。多くの研究で、バイオマーカを特定して、治療開始前にＴＮＦｉ療法に対する応答を予測するためのモデルの開発が試みられてきた。新たな患者集団および臨床試験におけるこれら予測バイオマーカの性能に対する検証および再現の失敗は、典型的な転帰であった。単一コホートの後ろ向き血液試験に固有の分子データおよび他のバイアスを生成する際の、患者集団間、検査法間、手順間の特徴差によって、リウマチ学だけでなく他の医療専門分野においても精密な医学の進歩が妨げられてきた。
次世代ＲＮＡシーケンシングデータを臨床的特徴と一体化することでＲＡ患者がＴＮＦｉ療法に対して不適切な応答を示す可能性を予測する、血液ベースの分子シグネチャ試験を、バイオマーカの発見に対する新規なネットワーク医学手法によって進行させた。ＣＥＲＴＡＩＮ試験からの患者の部分集合に対するこの分子シグネチャ試験の臨床的検証によって、非応答の分子シグネチャを有する患者は６か月でＡＣＲ５０に到達する可能性が低いことが明らかになった。
ヒト細胞に生じるペアワイズのタンパク質間相互作用のネットワークマップであるヒトインタラクトーム上に疾患関連タンパク質をマッピングすることで、ヒト疾患の生物学および治療への応答に対する新たな見識を得た。ヒトインタラクトーム分析から発見した、ＲＡ生物学に関与する分子バイオマーカを特定することで、本試験では、２つの前向き観察臨床研究であるＣＥＲＴＡＩＮ試験およびＮＥＴＷＯＲＫ－００４において、分子シグネチャ応答分類子（ＭＲＳＣ）のＴＮＦｉに対する不適当な応答の予測パフォーマンスを実証した。ＭＳＲＣの検証は、標的治療を受けていない患者の計３９１個の血液試料、およびＴＮＦｉ療法曝露患者の１１３個の血液試料に対して実施した。
方法
患者
Ｃｏｒｒｏｎａの試験デザインの概要を図６に記載する。ＣＥＲＴＡＩＮ試験は、ＲＡ患者３４５名のＰＡＸｇｅｎｅ血液試料と臨床測定値を対象とする、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｙ）を開始するＲＡ患者に対する比較有効性試験である。ＣＥＲＴＡＩＮ試験はＣｏｒｒｏｎａレジストリ内にネストされた。試料収集および研究参加前に施設内審査委員会または倫理委員会の承認を得て、患者はインフォームドコンセントに同意した。ＣＥＲＴＡＩＮは、生物製剤の開始因子（ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ）を調査する比較有効性研究であった。これらの分析のために、試料収集時に標的療法を受けていなかった患者、およびＴＮＦｉ療法を開始した患者から試料を選択した。これらの患者の９２％（３１８／３４５）が、過去の分類子訓練および検証分析に含まれていた。ＣＥＲＴＡＩＮ試験の包含基準と一貫して、患者はすべて、生物学的治療開始時に臨床疾患活動性評価（ＣＤＡＩ）が１０を超えていた。臨床データと分子データを使用し、バイオマーカ特徴選択（患者１００名）およびコホート内交差検証（患者２４５名）を行った。各試料が過去の試験でどのように使用されたかにかかわらず、これらの２つ別々の分析に患者を無作為に割り付けた。
Ｃｏｒｒｏｎａの試験デザインの概要を図６に記載する。ＣＥＲＴＡＩＮ試験は、ＲＡ患者３４５名のＰＡＸｇｅｎｅ血液試料と臨床測定値を対象とする、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｙ）を開始するＲＡ患者に対する比較有効性試験である。ＣＥＲＴＡＩＮ試験はＣｏｒｒｏｎａレジストリ内にネストされた。試料収集および研究参加前に施設内審査委員会または倫理委員会の承認を得て、患者はインフォームドコンセントに同意した。ＣＥＲＴＡＩＮは、生物製剤の開始因子（ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ）を調査する比較有効性研究であった。これらの分析のために、試料収集時に標的療法を受けていなかった患者、およびＴＮＦｉ療法を開始した患者から試料を選択した。これらの患者の９２％（３１８／３４５）が、過去の分類子訓練および検証分析に含まれていた。ＣＥＲＴＡＩＮ試験の包含基準と一貫して、患者はすべて、生物学的治療開始時に臨床疾患活動性評価（ＣＤＡＩ）が１０を超えていた。臨床データと分子データを使用し、バイオマーカ特徴選択（患者１００名）およびコホート内交差検証（患者２４５名）を行った。各試料が過去の試験でどのように使用されたかにかかわらず、これらの２つ別々の分析に患者を無作為に割り付けた。
ＮＥＴＷＯＲＫ－００４：組入れ前に治療を行うリウマチ専門医が、患者をＴＮＦｉ療法の候補者として決定した。適格な患者は、１８歳より上、活動性ＲＡ（ＣＤＡＩが１０超、腫脹関節数が４超）を有し、ベースライン前に１０週間より長い間、安定用量のメトトレキサート（１５ｍｇ超／週）を投与されていた。４００ｍｇ／日以下のヒドロキシクロロキン、または２０ｍｇ／日以下のレフルノミドの用量は、その用量がベースラインでの来院前に少なくとも４週間安定している限り許容された。１０ｍｇ／日未満のプレドニゾン用量は、その用量がベースライン前に少なくとも２週間に安定している限り許容された。第１の試験手順の２週間より前での関節内または非経口コルチコステロイドの使用は禁止した。本試験は、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（承認番号２０１９１０８２）、および必要に応じて地域の審査委員会の承認を得た。患者はすべて、書面によりインフォームドコンセントに同意した。ＴＮＦｉ療法の投与量と治療は、リウマチ専門医の裁量とした。３か月の追跡期間に際して、リウマチ専門医に、適切な臨床的治療と見なされる場合には投薬の調整を行うことを許容した。２回目のＴＮＦｉ療法を開始した結果、対象の離脱を認めた。ＣＯＶＩＤ－１９の流行によって、当初の予測より高いレベルの消耗が生じた。組み入れたＲＡ患者２３７名中、１６８名が２４週間の試験を完遂した。患者１４６名の臨床データと分子データは完全であったため、分析に含めた。試験を離れた患者の情報は、補足表Ｓ１で利用可能である。３か月の来院時に患者１１３名から採取したＰＡＸｇｅｎｅ血液試料を、ＴＮＦｉ曝露試料として分析した。
臨床評価、およびＴＮＦｉ療法への応答
特徴選択応答の定義：腫脹関節数や圧痛関節数などの臨床転帰測定基準、患者および医師による疾患評価は、固有の変動性を有する。高信頼度で応答者ラベルおよび非応答者ラベルを割り当てられた、訓練コホート中の患者の部分集合を特定するために、モンテカルロシミュレーション手法を実施して、各患者の信頼転帰スコアを算出した。シミュレーションと実際に報告された転帰との一致が少なくとも７０％である患者の臨床転帰データを、高信頼度とみなした。ＡＣＲ測定基準とＥＵＬＡＲ測定基準両方における高信頼度の臨床転帰を、特徴選択に使用した。
ＣＥＲＴＡＩＮ試験では、ＡＣＲ、ＣＤＡＩ、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰの基準に従い、３か月および６か月での追跡来院時にＴＮＦｉ療法に対する応答を予測するべく、ベースラインでのＲＮＡシーケンシングデータと臨床評価を調べた。
ＮＥＴＷＯＲＫ－００４試験では、ベースライン、３か月、および６か月での来院時に、臨床評価として、２８の圧痛および腫脹関節数、疼痛に関する患者全般評価、疾患活動性に関する患者全般評価、ＣＤＡＩスコア、健康評価質問票、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を収集した。リウマチ因子（ＲＦ）および抗環状シトルリン化タンパク質（抗ＣＣＰ）抗体血清スタチンを、ベースラインで記録した。ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡ血液チューブを、全来院時に収集した。３か月の追跡来院時のＲＮＡシーケンシングデータを使用して、ＡＣＲ、ＣＤＡＩ、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰの基準に従い６か月の追跡来院時に、ＴＮＦｉ療法に対する応答を予測した。
ＲＮＡ調製とシーケンシング分析
製造業者の指示に従い、Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｌｏｏｄ ＰＡＸｇｅｎｅ Ｔｕｂｅｓ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）用のＭａｇＭａｘ（商標）を使用して、ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡチューブ中で全血からＲＮＡを抽出した。ＲｉｂｏＥｒａｓｅ（ＨＭＩＲ）グロビンを伴うＫＡＰＡ ＲＮＡ ＨｙｐｅｒＰｒｅｐ Ｋｉｔを用いて、１００～１０００ｎｇのＲＮＡを処理した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄ１０００試薬を用いて試料を定量した。７００万を超えるタンパク質コーディングリードを標的として、高度に均一な深度にライブラリを配列決定した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ＤＸ ５００およびＮｏｖａＳｅｑ ６０００機器を用いて、ＣＥＲＴＡＩＮコホートを配列決定した。臨床検査改善修正（ＣＬＩＡ）の下で検証された診断アッセイを使用し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｏｖａＳｅｑ ６０００機器を用いて、ＮＥＴＷＯＲＫ－００４試料を配列決定した。配列データを処理し、全ゲノムにわたる遺伝子発現を判定した。試料は、分析対象とされるには、すべての塩基について、ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ ＲＩＮが４超、ＲＮＡ濃度が１０ｎｇ／μＬ超、シーケンシングライブラリ収量が１０ｎＭ超、完全塩基対指数が８５超、Ｐｈｒｅｄスコアが３０を超える塩基％が７５超、平均品質Ｐｈｒｅｄスコアが３０超、中央値Ｐｈｒｅｄスコアが２５超、および下四分位Ｐｈｒｅｄスコアが１０超でなければならなかった。
ヒトインタラクトームの分析と特徴選択
転写物バイオマーカ特徴を選択するために、試料１００個を患者３４５名のコホートから無作為に選択した（ＣＥＲＴＡＩＮ試験）。ランダムフォレストアルゴリズムを使用して、２０％交差検証のｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ実験を９６回行うことでタンパク質コード転写物をランク付けした。９６回の繰返し中７０回において上位１００にランク付けされた特徴を、ヒトインタラクトーム分析によってさらに分析することで、生物学的に関連するバイオマーカを特定した。ヒトインタラクトーム３５上のＲＡ疾患モジュールと重複するか、またはその疾患モジュールに対して有意数が接続するバイオマーカを、最終モデルに使用した。接続の有意性は、超幾何学的試験を用いて評価した。
予測分類モデルの訓練と検証
バイオマーカ特徴選択に含まれなかった試料を評価した。本試験で特定された転写物を、機械学習を用いて先述のバイオマーカと統合して、応答分類モデルを再び訓練した。モデルのパフォーマンスを評価するべく、フィードフォワード人工ニューラルネットワークを用いて１０分割交差検証を行った。モデルの構築は、Ｐｙｔｈｏｎの機械学習ライブラリであるｓｋｌｅａｒｎで利用可能なＭＬＰＣｌａｓｓｉｆｉｅｒパッケージを用いて行った。
統計分析
統計分析は、Ｐｙｔｈｏｎ ３．７．６およびＲバージョン３．６．１を用いて行った。連続データを、平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値、および評価可能な観察数とともにまとめた。分類変数を頻度数とパーセンテージとともにまとめた。信頼区間（ＣＩ）は、適切な場合、連続データに関するｔ分布、および分類変数に関する正確な方法を用いて判定した。すべての試験を両側設定で行った。別段の定めのない限り、仮説試験は両側０．０５有意水準で行った。欠落データを制限するためのすべての試みを行った。欠落データを補完する試みは行わなかった。
統計分析は、Ｐｙｔｈｏｎ ３．７．６およびＲバージョン３．６．１を用いて行った。連続データを、平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値、および評価可能な観察数とともにまとめた。分類変数を頻度数とパーセンテージとともにまとめた。信頼区間（ＣＩ）は、適切な場合、連続データに関するｔ分布、および分類変数に関する正確な方法を用いて判定した。すべての試験を両側設定で行った。別段の定めのない限り、仮説試験は両側０．０５有意水準で行った。欠落データを制限するためのすべての試みを行った。欠落データを補完する試みは行わなかった。
結果
ヒトインタラクトームを用いた、ＴＮＦｉ療法に対する非応答の分子シグネチャの特定
機械学習を使用して、Ｃｏｒｒｏｎａ ＣＥＲＴＡＩＮ試験から無作為に選択されたＲＡ標的療法を受けていない患者１００名のベースライン血液試料データから、６か月でのＡＣＲ５０およびＥＵＬＡＲの応答定義（方法を参照）によるＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答を予測する転写物を判定した。転写物がＲＡ疾患の生物学を反映したことを確認にするために、選択された転写物によってコードされるタンパク質を、ペアワイズのタンパク質間相互作用のヒトインタラクトームマップ上にマッピングして、ＲＡ疾患モジュールに有意に関連した転写物（ｐ値＜０．０５）を特定した（図１）。ＴＮＦｉ治療応答特徴は、ＲＡ疾患関連タンパク質からなるヒトインタラクトームの同じネットワークコンピュータ（ｎｅｔｗｏｒｋ ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ）と重複する。これらの特徴には、ＪＡＫ３やインターロイキン－１β（ＩＬ－１Ｂ）を含む、ＲＡ病態生物学に関連するタンパク質が含まれていた。ＴＮＦｉ療法に対する非応答の分子シグネチャには、２３個の特徴として１９個のＲＮＡ転写物と４個の臨床的特徴が含まれていた（表６）。
ＭＳＲＣのコホート内検証
標的療法を受けていなかったＣｏｒｒｏｎａ ＣＥＲＴＡＩＮ試験患者２４５名からなる独立コホートのベースライン血液試料間でコホート内交差検証を行うことによって、ＭＳＲＣを試験した（表７）。これにより、治療開始から６か月後に、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ、およびＤＡＳ２８の応答においてＡＵＣ値は０．６３～０．６７であった（図２Ａおよび表８）。非応答の分子シグネチャを有していた患者と有していなかった患者との間で、モデルスコアの対数尤度比の有意差（ｐ＜０．００１）を観察した（図２Ｂ）。さらに、ＣＤＡＩおよびＤＡＳ２８－ＣＲＰにおいて６か月でＬＤＡまたは寛解を達成した患者の割合は、非応答の分子シグネチャを欠いていた患者の方が大きかった（図２Ｃ）。
標的治療を受けていない患者の試料間での前向き観察臨床試験におけるＭＳＲＣの検証
ＭＳＲＣがＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答の可能性を予測する能力をさらに検証するべく、多施設観察臨床試験において患者試料を前向きに収集した。臨床および分子データの品質を検討後、患者１４６名は２４週間の試験を完遂したため、分析対象とした。これらの患者は主に女性（７８．８％）と白人（８０．１％）であり、年齢の中央値は５８歳であった（表７）。ＴＮＦｉ療法の選択は処置を行う医師の裁量下にあり、クラス内の５つの治療選択肢がすべて提示された（アダリムマブ３２．９％、セルトリズマブペゴル８．９％、エタネルセプト２１．２％、インフリキシマブ１２．３％、およびゴリムマブ２４．７％）。非応答の分子シグネチャを、患者の４４．５％（６５／１４６）においてベースラインで検出した。
６か月でのＴＮＦｉ療法に対するＡＣＲ５０応答の主要評価項目に従い、ＭＳＲＣによって、ＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答の可能性により患者を層別化し、ＡＵＣは０．６４（図３Ａ）、オッズ比は４．１（９５％Ｃｌ：２．０～８．３；ｐ値０．０００１）であった（表９）。
さらなる評価項目には、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解（２．４未満）またはＬＤＡ（２．９未満）、およびＣＤＡＩ寛解（２．８未満）またはＬＤＡ（１０未満）による、３か月でのＡＣＲ５０応答、ならびに３か月および６か月での治療に対する応答の評価を含めた。ＭＳＲＣによって、時点と応答基準の両方における不適当な応答の可能性により患者を層別化し、ＡＵＣ値は０．５９～０．７４の範囲（図３Ａ～図３Ｂ）、有意なオッズ比は３．０～９．１（ｐ値＜０．０１）であった（表７）。非応答の分子シグネチャを有する患者がＡＣＲ７０またはＤＡＳ２８－ＣＲＰの寛解を達成できなかったかどうかを記述するオッズ比は、６か月で有意であったが（ｐ値＜０．０００１）、３か月では有意でなかった（ｐ値はそれぞれ０．０７および０．３４）。非応答の分子シグネチャを有していた患者と有していなかった患者との間でのモデルスコアの有意差（ｐ値＜０．００２）を、３か月でのＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解を除き、すべての応答基準に対して観察した（図３Ｂ～図３Ｃ）。さらに、ＣＤＡＩおよびＤＡＳ２８－ＣＲＰの定義に関して６か月で寛解およびＬＤＡを達成した患者の割合は、非応答の分子シグネチャを有していなかった患者の方が大きかった（図３Ｅ～図３Ｆ）。
ＴＮＦｉ曝露患者の試料間での前向き観察臨床試験におけるＭＳＲＣの検証
２４週間の試験を完遂した患者のうち、１１３名の患者において３か月でのＲＮＡ血液試料が利用可能であった。標的療法を行わなかった分析と同じＭＳＲＣを使用して、３か月での患者試料を用いてＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答を予測した。これらのＴＮＦｉ曝露試料中の分子シグネチャによって、治療に対する不適当な応答により患者を層別化し、ＡＵＣ値は０．６５～０．８４であった（図４Ａ）。非応答の分子シグネチャをＴＮＦｉ曝露患者の４０．７％（４６／１１３）で検出し、非応答の分子シグネチャを有していた患者と有していなかった患者との間に、モデルスコアの有意差（ｐ値＜０．０１２）を観察した（図４Ｂ）。これは、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解を除く、すべての基準による治療に対する応答を有していない分子シグネチャを有する患者間で、３．３～２５．４の有意なオッズ比に相当した（表９）。
考察
多くの標的治療選択肢がＲＡに対し利用可能であるが、これらの選択肢は同様の治療転帰を呈することから、治療の選択は困難である。どの患者がそれぞれの標的療法に適した疾患生物学を有するかを特定するのに、精密医学ツールが大いに必要とされる。記載される血液を利用するＭＳＲＣは、臨床的特徴とともにＲＮＡシーケンシングデータを分析することで、ＴＮＦｉ療法に対して適切な応答を有する可能性が低い、標的療法を受けていない患者とＴＮＦｉ曝露患者を正確に特定する。第１の標的療法を開始した患者間で、非応答の分子シグネチャを有する患者は、ＴＮＦｉ療法に対して適切な応答を有する可能性が３～９倍少なかった（表７）。患者がＴＮＦｉ療法を少なくとも３か月間受けた後に試験を行った場合、非応答の分子シグネチャを有する患者は、寛解を達成する可能性が２５倍も少なかった。さらに、非応答の分子シグネチャは、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、およびＣＤＡＩを含む複数の臨床的に検証された測定値により、ＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答を予測した。ＭＳＲＣは、初期療法の選択前、または標的化ＴＮＦｉ療法が治療目標をもたらさないため第２の療法または用量漸増が考慮される場合など、治療経路における複数の機会において、提供者の意思決定を通知することができる。複数の応答標的の定義を検証することによって、ＭＳＲＣは、複数の実践プロトコル内に適合し、臨床環境内で理解し、作用し、かつ動作可能となるのが容易になる。
多くの標的治療選択肢がＲＡに対し利用可能であるが、これらの選択肢は同様の治療転帰を呈することから、治療の選択は困難である。どの患者がそれぞれの標的療法に適した疾患生物学を有するかを特定するのに、精密医学ツールが大いに必要とされる。記載される血液を利用するＭＳＲＣは、臨床的特徴とともにＲＮＡシーケンシングデータを分析することで、ＴＮＦｉ療法に対して適切な応答を有する可能性が低い、標的療法を受けていない患者とＴＮＦｉ曝露患者を正確に特定する。第１の標的療法を開始した患者間で、非応答の分子シグネチャを有する患者は、ＴＮＦｉ療法に対して適切な応答を有する可能性が３～９倍少なかった（表７）。患者がＴＮＦｉ療法を少なくとも３か月間受けた後に試験を行った場合、非応答の分子シグネチャを有する患者は、寛解を達成する可能性が２５倍も少なかった。さらに、非応答の分子シグネチャは、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、およびＣＤＡＩを含む複数の臨床的に検証された測定値により、ＴＮＦｉ療法に対する不適当な応答を予測した。ＭＳＲＣは、初期療法の選択前、または標的化ＴＮＦｉ療法が治療目標をもたらさないため第２の療法または用量漸増が考慮される場合など、治療経路における複数の機会において、提供者の意思決定を通知することができる。複数の応答標的の定義を検証することによって、ＭＳＲＣは、複数の実践プロトコル内に適合し、臨床環境内で理解し、作用し、かつ動作可能となるのが容易になる。
精密医学は、治療選択を患者固有の生物学に適合させることによって、腫瘍学および血液学における患者の転帰を改善した。しかし、これらの分野でも、特に血液から薬物応答を予測するのは、依然として困難な技術的課題である。加えて、機械学習および統計的手法は、研究コホート集団の特性および属性に過剰適合する傾向がある。腫瘍学とは異なり、疾患組織のＤＮＡ分析および生検に対する依存は、臨床試験外での滑膜生検が稀であり、ＤＮＡ配列の変動がＲＡにおいて限定された実用的な情報を提供することから、ＲＡ患者の治療では容易に受け入れられない。ＡＭＰＬＥ、ＡＶＥＲＴ、ＧＯ－ＢＥＦＯＲＥ、およびＧＯ－ＦＯＲＷＡＲＤ検定の試験では、標的療法による治療に応答した、Ｘ線所見撮影による進行または磁気共鳴撮像で検出された滑膜炎を予測するべく、ＤＡＳ２８、ＲＡＰＩＤ３、ＣＤＡＩ、またはＳＤＡＩなどのベースライン疾患評価を使用した。同等のＡＵＣ値が報告されたが（０．５４～０．７２）、オッズ比（１．０１～１．６５）は本試験で観察したもの（３．０～２５．４）よりも低かった。加えて、本試験でのオッズ比は、交差検証ＣＥＲＴＡＩＮコホートと予想されるＮＥＴＷＯＲＫ－００４コホートとの間で一致したことから、ＭＳＲＣは試験および患者集団にわたって再現可能かつ一般化可能であることが認められる。精密医学ツールの開発を取り巻く技術的課題は、本試験の結果が証明したように、疾患生物学に関連するバイオマーカを評価すること、およびネットワークを用いた方法などの新たな手法を開発することの重要性を強調する。
本試験で使用された、ネットワークを用いた方法は、疾患生物学内での新規な関連性を明らかにした。ＵＳ系のリウマチ専門医２４８名による調査によって、リウマチ専門医は自己免疫疾患における精密医学の進歩を受け入れ、かつこの予測薬物反応試験に価値を見出し得ることが実証された。ＴＮＦｉ療法の選択は、非応答を示す試料ＭＳＲＣの結果がリウマチ専門医に提示された場合に、８０％より多く（７９．８％から１１．３％もの低値まで）低下した。さらに、調査を行ったリウマチ専門医の大多数によって、試験結果は、処方決定における信頼度を向上させ、医学上の意思決定を改善し、かつ治療選択を改変し得ることが報告された。ＴＮＦｉ療法に対する応答を予測する精密医学ツールによってガイドされる治療選択をモデル化することで、標的療法に対する応答率を改善し、その結果医療費が削減された。
ＭＳＲＣにおけるＲＮＡ転写物は、ヒトインタラクトーム上の同じネットワークコンピュータで統合され、かつＲＡの多様な生物学およびＴＮＦｉ療法に対する応答を捕捉する、疾患生物学の外見上異なる態様を評価する。これらの転写物によってコードされるタンパク質は、適応および自然免疫細胞の細胞恒常性、ＴＮＦ－ａおよび他の分泌シグナル伝達分子の産生、滑膜炎、ならびに骨破壊を含む、生物学的プロセスに影響を及ぼす（図５）。ＴＮＦ－ａの生物学はＭＳＲＣで強固に捕捉され、特徴は、ＴＮＦ－ａ（例えば、ＣＯＭＭＤ５）の産生および放出、ならびに上流または下流のＴＮＦ－αシグナル伝達事象（例えば、ＮＯＴＣＨ１）に関与する。循環血液細胞で発現される分子特徴の特定によって、関節の生理学または生化学に対する直接評価は、滑膜の表現型または治療に対する応答を評価するのに必須ではない場合もあることが示唆される。ＭＳＲＣはＲＡ疾患生物学に根底があり、盲検試験における患者の独立コホートの分子表現型に容易に一般化する。
結論
ＭＳＲＣの検証は、２つの独立した研究および患者集団からのＴＮＦｉ療法で治療されたＲＡ患者３９１名の血液試料から導き出したＲＮＡシーケンシングデータの分析を含み、外見上異なるＲＡ生物学を用いて分子バイオマーカの予測能を初めて再現した。これらの所見により、関節の生理学または生化学の直接評価は応答の予測に必須ではない場合があることが実証される。標的療法を受けていない患者、およびＴＮＦｉ曝露がなされていない患者において、非応答の分子シグネチャを有する患者は、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、およびＣＤＡＩによって評価したときに、３か月または６か月でＴＮＦｉ療法に応答する可能性が低い。提供者がＭＳＲＣ試験結果を使用し、患者を治療に対して層別化する場合、ＴＮＦｉ療法に対して非応答性の分子シグネチャを有する患者は、起こり得る利益を伴うことなく、費用および起こり得る毒性を回避するための代替療法に向けられる可能性がある。このシグネチャを欠く患者はＴＮＦｉ療法を進めることができ、層別化されていない集団と比較して応答率の増加を達成する可能性がある。
ＭＳＲＣの検証は、２つの独立した研究および患者集団からのＴＮＦｉ療法で治療されたＲＡ患者３９１名の血液試料から導き出したＲＮＡシーケンシングデータの分析を含み、外見上異なるＲＡ生物学を用いて分子バイオマーカの予測能を初めて再現した。これらの所見により、関節の生理学または生化学の直接評価は応答の予測に必須ではない場合があることが実証される。標的療法を受けていない患者、およびＴＮＦｉ曝露がなされていない患者において、非応答の分子シグネチャを有する患者は、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ、およびＣＤＡＩによって評価したときに、３か月または６か月でＴＮＦｉ療法に応答する可能性が低い。提供者がＭＳＲＣ試験結果を使用し、患者を治療に対して層別化する場合、ＴＮＦｉ療法に対して非応答性の分子シグネチャを有する患者は、起こり得る利益を伴うことなく、費用および起こり得る毒性を回避するための代替療法に向けられる可能性がある。このシグネチャを欠く患者はＴＮＦｉ療法を進めることができ、層別化されていない集団と比較して応答率の増加を達成する可能性がある。
実施例２－関節リウマチ患者での腫瘍壊死因子阻害剤療法に対する非応答を予測するためのＲＮＡシグネチャパネルの臨床的寿命
潜在的に衰弱性の自己免疫疾患として、関節の増悪および慢性炎症を伴う明らかな（ｔｅｌｌｔａｌｅ）臨床提示は、関節リウマチ（ＲＡ）である。この疾患に対する治療法は存在していないが、ＲＡ患者には、症状を軽減するとともに関節破壊を未然に防ぐことのできる、利用可能である多種多様な治療法がある。治療ガイドラインでは、組織に対する構造的損傷を伴う永続的な関節機能の喪失を遅延させるには早期の治療的介入が重要であると示されている。患者がＲＡと診断されると、適用される最初の治療過程は合成疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）とすることができ、メトトレキサートが第１の選択肢の一例である。症状がｃｓＤＭＡＲＤによって充分に制御されないＲＡ患者には、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）を阻害するための標的薬物を含む、治療ガイドラインによる他の治療が広く存在する。α標的療法は、ｃｓＤＭＡＲＤを上回る治療において次の工程として示されるが、これらの状況では１つの療法が他の標的療法より推奨されることはなく、療法の選択は非臨床選択因子に左右される場合がある。このことは、ｃｓＤＭＡＲＤによる制御が不充分な症状を有し、後に抗ＴＮＦ療法に向けられる、生物製剤を受けていない（ｂｉｏｌｏｇｉｃ－ｎａｉｖｅ）ＲＡ患者の８０％より多くによって実証される。
潜在的に衰弱性の自己免疫疾患として、関節の増悪および慢性炎症を伴う明らかな（ｔｅｌｌｔａｌｅ）臨床提示は、関節リウマチ（ＲＡ）である。この疾患に対する治療法は存在していないが、ＲＡ患者には、症状を軽減するとともに関節破壊を未然に防ぐことのできる、利用可能である多種多様な治療法がある。治療ガイドラインでは、組織に対する構造的損傷を伴う永続的な関節機能の喪失を遅延させるには早期の治療的介入が重要であると示されている。患者がＲＡと診断されると、適用される最初の治療過程は合成疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）とすることができ、メトトレキサートが第１の選択肢の一例である。症状がｃｓＤＭＡＲＤによって充分に制御されないＲＡ患者には、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）を阻害するための標的薬物を含む、治療ガイドラインによる他の治療が広く存在する。α標的療法は、ｃｓＤＭＡＲＤを上回る治療において次の工程として示されるが、これらの状況では１つの療法が他の標的療法より推奨されることはなく、療法の選択は非臨床選択因子に左右される場合がある。このことは、ｃｓＤＭＡＲＤによる制御が不充分な症状を有し、後に抗ＴＮＦ療法に向けられる、生物製剤を受けていない（ｂｉｏｌｏｇｉｃ－ｎａｉｖｅ）ＲＡ患者の８０％より多くによって実証される。
ｃｓＤＭＡＲＤへの応答が不適当であり、後に抗ＴＮＦ薬物療法を開始する患者の大きな部分集合内で、これらＲＡ患者の約７５～９０％は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）のガイドラインにおける低疾患活動性（ＬＤＡ）または寛解に対して意図された治療標的に達していない。ＴＮＦ阻害剤（ＴＮＦｉ）を開始したばかりのＲＡ患者中、５０～７０％の患者で症状の２０％の改善（ＡＣＲ２０）を確認し、３０～４０％の患者で５０％のＡＣＲスコアの改善（ＡＣＲ５０）を観察し、１５～２５％の患者が７０％の改善（ＡＣＲ７０）に達した。ＴＮＦｉ治療を開始した生物製剤を受けていないＲＡ患者の約１０～２５％以下が、ＲＡ症状の寛解を達成可能であると報告されており、ＴＮＦｉ療法の広範な適用は、治療が繰り返される可能性を低減するために必要な精密医学を求めていることが示される。ＲＡが経時的に変性する性質を考慮すると、治療標的に到達する遅延を軽減することで、抗ＴＮＦ治療に応答しないＲＡ患者に、生活の質の利益をもたらすことができる。
現在ＴＮＦｉが使用されているという状況下で、過去の試験では、このような治療を開始するＲＡ患者は、自身の特異的な生物学に対して最適下限である治療レジメンを受けていることが示されている。この結果、治療による利益を受けないであろう患者におけるＴＮＦｉ療法への支払いにおいて、ヘルスケアシステム内で相当量の金銭的浪費が生じ、患者の特定の状況により適し得る代替的な作用機序による療法にこれらＲＡ患者を向けることに遅れが生じてしまう。この現行のシナリオが大半のＲＡ患者、同様にヘルスケア資源の効率において役に立たないことを考慮すると、ＴＮＦｉに対する患者の非応答性を予測する能力を備える検証済バイオマーカパネルの導入は、非常に有益であり、リウマチ専門医によって充分に受け入れられる可能性がある。１９個のＲＮＡ転写物、抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）の実験室試験、およびＰｒｉｓｍＲＡとして知られるＳｃｉｐｈｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅが開発した３つの臨床測定基準（ＢＭＩ、性別、および患者全般評価）を分析する、独自仕様のバイオマーカパネルおよび予測アルゴリズムは、抗ＴＮＦ療法に対する生物製剤を受けていないＲＡ患者応答を予測すると実証されている。現在、患者がＴＮＦｉ治療を開始した後でＰｒｉｓｍＲＡの結果が依然として有効である時間の長さは、把握されていない。本試験は、集団および個々のレベルの両方に対してＰｒｉｓｍＲＡスコアの長期の臨床的有意性を定めることを意図して、ＴＮＦｉ療法の全体にわたってＰｒｉｓｍＲＡ予測の安定性を評価するべく作製された。
試験集団
本明細書中で評価された患者集団の人口統計を、表１０に概説する。関節リウマチ患者３３０名から、計４５２個の全血試料と付随する臨床測定値を入手した。ＲＡ患者が抗ＴＮＦ療法を開始した後、患者から試料を採取した。本試験の対象となる患者はすべて、ＴＮＦｉ治療の開始前にＲＡ生物学試験を受けていなかった。ＲＡ患者の血液試料を、ＴＮＦｉ開始後３か月または６か月で、両時点で試料を提供した患者の見本（ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎ）とともに採取した。患者集団内で、患者９４名がＴＮＦｉ開始後３か月のみに試料を提供し、患者１１４名が６か月の時点にのみ試料を提供し、１２２名が３か月と６か月の両時点で試料を提供した。３つの患者群と２つの試料採取時点との重なりを、図７に示す。本試験に参加した患者はすべてインフォームドコンセントに同意し、患者によるあらゆる試料収集または試験参加が行われる前に施設内審査委員会からの承認を得た。ＴＮＦｉ療法の選択と関連する投与量は、すべての患者に対してリウマチ専門医の裁量下にあった。
抗ＴＮＦ療法に対する臨床評価と応答
ベースライン、３か月、および６か月の来院時に、ＡＣＲ、臨床疾患活性指数（ＣＤＡＩ）、およびＣ反応性タンパク質による疾患活性スコア２８（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）に対して定められた基準に従い、抗ＴＮＦ療法に対する臨床応答を評価した。ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０のＡＣＲ測定値は、２８個の圧痛関節数、２８個の腫脹関節数において、およびＲＡ患者の疾患状態を評価する際に使用した５つの臨床値のうちの最低３つにおいて、個体が５０％以上または７０％以上の改善を示したときと定めた。ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡ血液チューブ中の全血試料を来院ごとに収集した。リウマチ因子（ＲＦ）、および抗環状シトルリン化タンパク質（抗ＣＣＰ）抗体の血清学的状態の測定を、ベースラインでの患者に対するサンプリング時点で確立させた。ＲＡ患者の疾患状態を評価するのに使用される変数には、健康評価質問票障害指数、患者全般的評価、提供者全般的評価、ＣＲＰおよび抗ＣＣＰレベル、ならびに患者による疼痛報告が含まれていた。臨床評価データは、患者がＣＤＡＩ低疾患活性（ＣＤＡＩ－ＬＤＡ）、ＣＤＡＩ寛解（ＣＤＡＩ－Ｒ）、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ低疾患活性（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ－ＬＤＡ）、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ－Ｒ）の臨床閾値を満たすかどうかを判定するためにも使用した。
ＲＮＡの単離、調製、およびシーケンシング分析
ＰＡＸ－ｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ チューブを使用して、全ＲＮＡ単離用に血液試料を収集した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＳｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｌｏｏｄ ＰＡＸｇｅｎｅ Ｔｕｂｅｓ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ用のＭａｇＭａｘ（商標）を、製造業者のプロトコルに従いＲＮＡ試料調製に使用した。ＲｉｂｏＥｒａｓｅ（ＨＭＲ）Ｇｌｏｂｉｎを伴うＫＡＰＡ ＲＮＡ ＨｙｐｅｒＰｒｅｐ Ｋｉｔを用いて、１００～１０００ｎｇの質量範囲内のＲＮＡを処理した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒの自動電気泳動プラットフォームを使用して収集されたＲＮＡの質を評価し、その間にＮａｎｏＤｒｏｐ ＮＤ－８０００分光光度計をＲＮＡ定量化に使用した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｏｖａＳｅｑ ６０００プラットフォームを使用し、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）で検証した診断アッセイによって、ＲＮＡ試料を配列決定した。ゲノム全体での遺伝子発現を、処理された配列データから判定した。試料分析の対象とするために、ＲＮＡ試料は、ＲＮＡ分子中のすべての塩基について、ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ ＲＩＮが４超、ＲＮＡ濃度が１０ｎｇ／ｐＬ以上、シーケンシングライブラリ収量が１０ｎＭ以上、完全塩基対指数のパーセンテージが８５超、Ｐｈｒｅｄスコアが３０での塩基の割合が７５超、平均品質Ｐｈｒｅｄスコアが３０超、中央値Ｐｈｒｅｄスコアが２５超、および下四分位Ｐｈｒｅｄスコアが１０超であることが求められた。
ＴＮＦｉ応答予測モデル
２３個の選択バイオマーカのパネルを用いてＲＡ患者から収集した２４５個の試料を使用して、ＴＮＦｉ治療応答分類モデルを訓練した。モデルの構築は、Ｐｙｔｈｏｎの機械学習ライブラリであるｓｋｌｅａｒｎで利用可能なＭＬＰＣｌａｓｓｉｆｉｅｒパッケージを用いて行った。
統計分析
ＰｒｉｓｍＲＡバイオマーカパネルのパフォーマンスを、受信者動作特性（ＲＯＣ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて評価した。オッズ比の算出に用いたＭＳＲＳモデルのカットオフを、過去の検証結果に基づき選択した。オッズ比を算出した。Ｐｙｔｈｏｎ ３．７．６を使用して、すべての統計分析とデータ処理手順を行った。連続データとして分類可能な値はすべて、必要に応じて平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、および観察数で表した。分類変数については、頻度数とパーセンテージを用いて値をまとめた。信頼区間（Ｃｌ）を求めるために、ｔ分布を用いて連続データＣｌを得たが、分類変数に関するＣｌは、正確な方法を用いて求めた。別段の定めのない限り、両側検定はすべての状況下、０．０５の有意水準で適用した。
ＰｒｉｓｍＲＡバイオマーカパネルのパフォーマンスを、受信者動作特性（ＲＯＣ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて評価した。オッズ比の算出に用いたＭＳＲＳモデルのカットオフを、過去の検証結果に基づき選択した。オッズ比を算出した。Ｐｙｔｈｏｎ ３．７．６を使用して、すべての統計分析とデータ処理手順を行った。連続データとして分類可能な値はすべて、必要に応じて平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、および観察数で表した。分類変数については、頻度数とパーセンテージを用いて値をまとめた。信頼区間（Ｃｌ）を求めるために、ｔ分布を用いて連続データＣｌを得たが、分類変数に関するＣｌは、正確な方法を用いて求めた。別段の定めのない限り、両側検定はすべての状況下、０．０５の有意水準で適用した。
プリズムＲＡは、抗ＴＮＦ曝露の時間経過にわたってパフォーマンスを維持する
表１０は、本試験で評価された患者集団の人口統計を示す。合計で、最近ＴＮＦ療法を開始したＲＡ患者３３０名から収集した４５２個の試料を評価した。試料は、ＴＮＦ開始３か月後またはＴＮＦ開始６か月後に収集した。図７は、３か月および６か月の時点で試料を提供した患者の重なりを示す。本研究での患者３３０名のうち、９４名が３か月の時点でのみ試料を提供し、１２２名が３か月と６か月の両時点で試料を提供し、１１４名が６か月の時点でのみ試料を提供した。
分子シグネチャ応答分類子（ＭＳＲＣ）を使用し、２つの時点で収集した患者データを用いてＴＮＦ療法に対する治療応答を予測した。臨床的に許容される７つの異なる応答定義（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ－Ｒ、ＣＤＡＩ－ＬＤＡ、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ－Ｒ、およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ－ＬＤＡ）を用いて、試料収集時の＋３か月後と＋６か月後に、ＴＮＦ療法に対する患者の応答を評価した。さらなる詳細については材料と方法を参照されたい。図８は、ＭＳＲＣスコアを＋３か月および＋６か月での治療転帰と比較することによって生成された、ＲＯＣ曲線を示す。
予測を行うために、３か月のデータ（図８ａ／ｂ）の使用時と６か月のデータ（図８ｃ／ｄ）の使用時とを比較すると、同等のパフォーマンスを観察した。様々な応答定義全体において、ＡＵＣは、３か月のデータの使用時には０．６６～０．７３、６か月のデータの使用時には０．６７～０．７５の範囲であった。モデル予測を、データ収集後＋３か月（図８ａ／ｃ）および＋６か月（図８ｂ／ｄ）での治療応答転帰と比較すると、同様のパフォーマンスが観察され、ＡＵＣはそれぞれ０．６７～０．７９および０．６６～０．７６の範囲であった。表１１は、試料および評価項目定義のそれぞれにおいて観察されたオッズ比の概要を提供する。評価された全モデルにおいて、応答者と非応答者との間でスコア分布の統計的有意差を観察した（ｐ＜０．００１）。
３か月と６か月の両方で試料を提供した患者１２２名の間でのモデルパフォーマンスを比較することによって、ＭＳＲＣ予測の安定性をさらに評価した（図９）。結果が一貫していたことを確認するべく、ＴＮＦ療法を開始して９か月後に応答を評価した（３か月での試料採取時点から＋６か月、および６か月の試料採取時点から＋３か月）。種々の応答定義全体において、ＡＵＣは、ＴＮＦ開始後３か月で収集されたデータの使用時には０．６６～０．７４、ＴＮＦ開始後６か月で収集されたデータの使用時には０．６５～０．７３の範囲であった。両方の場合で、応答者と非応答者との間でＭＳＲＣスコア分布の統計的有意差を観察した（ｐ＜０．００１）。
プリズムＲＡ予測は、抗ＴＮＦ曝露の時間経過全体における安定性を実証する
個体ベースでのプリズムＲＡ応答予測の長期安定性を評価するべく、本発明者らは、先ず３か月および６か月のデータが利用可能であった患者１２２名を対象に、応答転帰ラベルの安定性を調査した。表１２は、ＴＮＦ開始３か月後と６か月後に収集されたデータを考慮した場合の、転帰同士が一致する程度を詳述する。平均して、＋３か月の転帰は種々の評価項目の定義にわたる時間の７３．９％と一致したが、＋６か月の転帰はその時間の８０．９％と一致した。一貫性がなかった患者間では、非応答者から応答者への変化は、非応答者から応答者への変化と同様であった。＋３か月の転帰では、平均して、非応答者から応答者への変化は１４％、応答者から非応答者への変化は１２％であった。＋６か月の転帰では、非応答者から応答者への変化は８．５％、応答者から非応答者への変化は１０．５％であった。
ＴＮＦ療法開始の３か月後に収集されたデータを用いて行われた予測を、ＴＮＦ療法開始の６か月後に収集されたデータを用いて行われた予測と比較することによって、ＴＮＦ療法の時間経過全体にわたるＭＳＲＣ予測の安定性を評価した。３か月および６か月の両方のデータが利用可能であった患者１２２名のうち、９７名（８１．５％）は２つの時点の間で分類予測が一貫していたが、２２名（１８．５％）は２つの時点の間で予測が異なっていた。変化が生じた１８．５％のうち、９名は非応答者から応答者に変化し、１２名は応答者から非応答者に変化した。
考察
関節リウマチに対する生物学的治療は、様々な異なる標的（ＴＮＦ、ＩＬ－６、およびＪＡＫ）を目的とし、患者が治療に応答する場合の利益はほぼ等価であるが、リウマチ専門医が最もよく選択する生物学的治療は、ＴＮＦｉである。付加的な臨床ガイダンスの存在がなければ、主にＴＮＦｉが使用され続けることが確実となり、このことは、ｃｓＤＭＡＲＤに対する応答が不十分な患者の９０％が、ＲＡの目標達成閾値を満たさない可能性が７０％の薬物療法を受けることを意味する。しかし、これらの負の転帰は、患者がＴＮＦｉ療法に応答するかどうかを判定できる臨床パネルの実施によって軽減することができる。プリズムＲＡ予測バイオマーカパネルは、ＲＡ患者をＴＮＦｉ応答者または非応答者として首尾よく分類するために、先の試験において臨床的に検証されている。
本試験の目標の１つは、ＴＮＦ療法の時間経過にわたるプリズムＲＡ ＭＳＲＣの有効性を判定することであった。集団レベルでは、モデルのパフォーマンスは良好であり、過去の検証結果を反映している。ＭＳＲＣによって非応答者を応答者と区別することができ、ＡＵＣは、３か月のデータの使用時には０．６１～０．６９、６か月のデータの使用時には０．６４～０．７３の範囲であった。このことは、バイオマーカ応答パネルが６．５７のオッズ比でＴＮＦｉ非応答者を首尾よく特定した、Ｍｅｌｌｏｒｓらによる観察と充分に対応していた。加えて、Ｃｏｈｅｎらによる過去のＭＳＲＣの検証によって、６か月でのＡＣＲ５０応答評価項目に従い、４．１のオッズ比で患者がＴＮＦｉ非応答者である可能性を首尾よく層別化した。
＋３か月および＋６か月の転帰に対する予測パフォーマンスは、試料がいつ抗ＴＮＦ療法のタイムラインを通じて収集されたかに関係なく、一貫したままであった。プリズムＲＡ転帰の安定性が示すところでは、バイオマーカパネルは、ＴＮＦｉ治療経過中のどの時点でも使用され得るが、どのようにして患者がさらに３～６か月で治療に応答するかに関する有効な予測を依然として提供する。本研究は、単に治療開始時に有効な治療ガイダンスを提供して経時的に変化させるのではなく、ＴＮＦｉ療法の時間経過中の本バイオマーカパネルの長期的な有効性を示す。
本試験の転帰では、＋３か月の転帰では約７４％、＋６か月の転帰では８１％という一致率から、ある程度の変動を推測することができる。不正確な予測の発生、または連続測定における応答者と非応答者との間での患者の切替えはともに、モデルのパフォーマンスを適切に特徴付けるための自然な転帰の変動性を理解することの重要性を強調している。
不一致の転帰のうち、応答者から非応答者に変化する患者の割合は、非応答者から応答者に変化する割合とほぼ同じである。平均して、非応答者から応答者に変化する割合は、＋３か月のマークでは１４％、＋６か月のマークでは８．５％であったが、応答者は、＋３か月の時点で１２％、および６か月の時点で１０．５％が非応答者に切り替わることが見出された。抗ＴＮＦ療法を受けており非応答者として試験を受ける患者が応答者になるように状況を反転させる可能性は少ないため、一部の臨床医は、その患者が最終的に応答する事象で非応答患者にＴＮＦｉを継続させる傾向があり得る。しかし、ＲＡ疾患進行の時間感度および衰弱性によって、最終的な応答の可能性のために効果のない治療を待つよりも成功確率が高い臨床的決定を認可することができる。米国リウマチ学会は、２０２１年のガイドラインにおいて抗ＴＮＦ療法のようなｂＤＭＡＲＤの推奨を調整したが、この場合、標的の改善を受けていない患者は、同じクラスの異なるｂＤＭＡＲＤではなく、異なる薬物クラスのｂＤＭＡＲＤに切り替えられねばならない。ＴＮＦ阻害剤の代替物の中でも、ＩＬ－６、ＩＬ－６受容体、およびＪＡＫの阻害剤などの選択肢はすべて、有効性がＴＮＦ阻害剤とほぼ同様であることが報告されている（２９～３６）。さらに、他のクラスのｂＤＭＡＲＤは、抗ＴＮＦ療法の使用後、および抗ＴＮＦ療法に対する応答が認められなかった後でも、ＲＡ患者に対しては依然として有効であることが報告されているため、最初のＴＮＦｉ治療後に応答者から非応答者に切り替わる場合のある患者は、依然として有効な治療選択肢としての生物学を有する（３７～３９）。ＡＣＲ推奨の更新、およびＴＮＦｉ療法に対する有効な代案の利用可能性は、集団応答率が不十分な治療を試験するか、または患者が一切応答しない薬物を継続する時間が無駄にならないように、患者をＴＮＦｉ治療に対する応答者または非応答者として層別化するための動機付けを実証する。プリズムＲＡパネルの知覚された臨床的有用性に関する試験では、Ｐａｐｐａｓらによって、患者のＴＮＦｉ応答を分類可能なＭＳＲＣは、リウマチ専門医によって良好に受け入れられ得ることが見出された。調査を受けた臨床医２４８名のうち、９２％が、ＲＡ患者の治療の決定時にこの試験結果が自信を高め得ると実感し、調査を受けたリウマチ専門医の約８０％が、この種のバイオマーカパネルが医学的意思決定を改善し得ることを認めた。
ＭＳＲＣは、３か月のデータを用いて行われた予測を６か月のデータと比較すると、高レベルの整合性を示した。これらの２つの時点で行われた測定間で比較を行った結果は、全事例の８１％超で依然として一貫していた。これらのデータより、ＭＳＲＣがＴＮＦｉ時間経過における様々な時点で与えられたとしても、パネルは依然として一貫した結果をもたらすことになることが示唆される。治療選択の時点でＴＮＦｉ治療に対する非応答者を特定するためにＭＳＲＣを使用することの妥当性と有用性を確立させる結果（２４、２６、４０～４３）により、この長年にわたる試験において、医師が最初の試験後に患者を再び試験する場合もあればしない場合もあることが認められる。これに相応して、患者は、現行の治療からの疾患の進行または副作用に付随して処方の変更が正当化される場合に、ＰｒｉｓｍＲＡ試験を受けることを推奨される。プリズムＲＡ試験の間隔を測定するさらなる試験が、患者に対する試験推奨をより良好に定めるべく実施されるように計画されている。
ＰｒｉｓｍＲＡ試験の精度が持続していることを把握することで、反復試験または不確定な結果を示すさらなる浪費と非効率性を回避することができ、患者の分子プロファイルに基づき患者を最も有効な治療に患者を置くコストの削減を実現できる。臨床意思決定においてプリズムＲＡによりＴＮＦ阻害剤に対する非応答を予測することによるコスト削減の概算は、Ｂｅｒｇｍａｎらによって記述された。標準治療である生物薬学（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｐｈａｒｍａｃｙ）治療のコストをモデル化すると、１２か月のＲＡ患者治療でのプリズムＲＡ層別化の使用と比較して、有効でない治療に費やされるコストが２２％減少し、ＲＡ治療全体では５％減少する。メディケアを受ける資格のある集団において、これらの節約は、有効でない治療に費やされる、患者一人当たり年間６６６８ドルの削減に等しかった。プリズムＲＡの層別化が、有効でない治療の直接的な減少に加え、疾患の進行を軽減することによって間接的な価値の付加をも生じさせることを考慮すると、ＲＡで考えられ得る多種多様な利益によって、臨床分野での精密医学の進展の価値が強化される。
上記は、本明細書に記載される主題の特定の非限定的実施形態についての記述である。したがって、本明細書に記載の実施形態は、本明細書で報告される主題の単なる例示であることを理解されたい。例示された実施形態の詳細に対する言及は、特許請求の範囲を制限することを意図していないが、特許請求の範囲自体は必須と見なされる特徴を列挙する。
特許請求された主題のシステムおよび方法は、本明細書内で記載される実施形態からの情報を用いて開発される変形例と改作例を包含することが企図される。本明細書内で記載されるシステムおよび方法の改作、修正、またはその両方は、当業者によって行われる場合がある。
本明細書を通じて、システムが特定の構成要素を有する、含む、または備えると記載される場合、または方法が特定の工程を有する、含む、または備えると記載される場合、付加的に、列挙された構成要素から本質的になるか、またはその構成要素からなる、本主題に包含されるシステムが存在すること、かつ、列挙された処理工程から本質的になるか、またはその工程からなる、本主題に包含される方法が存在することが企図される。
工程の順序または特定の行為を実行するための順序は、本明細書内で記載される主題のあらゆる実施形態が常に作動可能である限りは重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または行為が同時に行われてもよい。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、かつ記載されてきたが、当業者であれば、かかる実施形態は単なる例として提供されることが明白であろう。多数の変形、変更、および置換えが、当業者によって本発明から逸脱することなく想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替形態が、本発明を実施する際に採用されてもよいことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定め、これら特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (45)
- 自己免疫障害に罹患している対象を治療する方法であって、
抗ＴＮＦ療法を受けたコホートにおいて、応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって応答性と判定された対象に、抗ＴＮＦ療法を投与する工程を含み、
前記分類子が、
発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に相関する１つまたは複数の遺伝子、および
前記１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または
応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴
のうち少なくとも１つ
を評価することによって開発され、
前記分類子が、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートとは独立したコホートによって検証され、
前記１つまたは複数の遺伝子が、ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む、方法。 - 前記対象が、以前に前記抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、前記投与する工程の少なくとも１か月前、少なくとも２か月前、少なくとも３か月前、少なくとも４か月前、少なくとも５か月前、または少なくとも６か月前に前記抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項２に記載の方法。
- 以前に投与された前記抗ＴＮＦ療法が、前記分類子に応じて投与されている抗ＴＮＦ療法とは異なる、請求項３に記載の方法。
- 前記分類子が、治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する、請求項１に記載の方法。
- 前記分類子が、少なくとも３５０名の対象からなる治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する、請求項５に記載の方法。
- 前記１つまたは複数の遺伝子が、ヒトインタラクトームマップ上でマッピングされた場合に、遺伝子のトポロジー特性によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
- 前記ＳＮＰが、ヒトゲノムを参照して特定される、請求項１に記載の方法。
- 前記１つまたは複数の遺伝子が、ＡＬＰＬ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＩＬ１Ｂ、ＪＡＫ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの臨床的特徴が、体重指数（ＢＭＩ）、性別、年齢、人種、治療歴、疾患持続期間、Ｃ反応性タンパク質値、抗環状シトルリン化ペプチドの存在、リウマチ因子の存在、患者の全体的評価、治療応答率（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）、およびそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記抗ＴＮＦ療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、シルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはそれらのバイオシミラーの投与を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性乾癬、化膿性汗腺炎、多発性硬化症、および若年性特発性関節炎から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記分類子が、前記応答性の治療前対象および前記非応答性の治療前対象から導かれるマイクロアレイ分析を用いて確立される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＳＮＰが表３から選択される、請求項１に記載の方法。
- 応答が、臨床的特徴の統計分析によって対象において検証される、請求項１に記載の方法。
- 前記臨床的特徴の統計分析が、抗ＴＮＦ療法を受けた後の臨床的特徴の変化を分析する、請求項１５に記載の方法。
- 前記臨床的特徴の統計分析が、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ ＬＤＡ、ＣＤＡＩ寛解、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ ＬＤＡ、またはＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解のうち１つまたは複数の変化を分析する、請求項１５に記載の方法。
- 前記統計分析がモンテカルロ分析である、請求項１５に記載の方法。
- 前記分類子が、次の遺伝子特徴および臨床的特徴：ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、ＺＦＰ３６、ＢＭＩ、性別、患者の全体的評価、および抗ＣＣＰのすべてを含む、請求項１に記載の方法。
- 自動化されたコンピュータ実装型方法である、請求項１に記載の方法。
- 改良された試料分類アプリケーションを作製するべく少なくとも１つのプロセッサによって実行可能な命令を含むコンピュータプログラムによりコードされる、非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、
抗ＴＮＦ療法について応答性の対象と非応答性の対象とを区別可能である、媒体上に記憶された少なくとも１つの分類子を備え、
前記分類子が、
発現レベルが前記抗ＴＮＦ療法に対する臨床的な応答性または非応答性と有意に相関する１つまたは複数の遺伝子、および
１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または
応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴
のうち少なくとも１つ
を評価することによって開発され、
前記分類子が、前記抗ＴＮＦ療法を受けたコホートとは独立したコホートによって検証され、
前記１つまたは複数の遺伝子が、ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 対象由来の血液試料から導かれる遺伝子発現データを受信するように構成されたソフトウェアモジュールをさらに備える、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子を前記遺伝子発現データに適用するためのソフトウェアモジュールをさらに備える、請求項２２に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子を使用して前記試料の分類を出力するためのソフトウェアモジュールであって、前記分類が、血液試料を、抗ＴＮＦ療法に対し応答性または非応答性である対象由来であるとして分類する、ソフトウェアモジュールをさらに備える、請求項２３に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記対象が、以前に抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記対象が、投与の少なくとも１か月前、少なくとも２か月前、少なくとも３か月前、少なくとも４か月前、少なくとも５か月前、または少なくとも６か月前に抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項２５に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子が、治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子が、少なくとも３５０名の対象からなる治療を受けていないコホート内の非応答者のうち６０％以上を特定する、請求項２７に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記１つまたは複数の遺伝子が、ヒトインタラクトームマップ上でマッピングされた場合に、遺伝子のトポロジー特性によって特徴付けられる、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記ＳＮＰが、ヒトゲノムを参照して特定される、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記１つまたは複数の遺伝子が、ＡＬＰＬ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＩＬ１Ｂ、ＪＡＫ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記少なくとも１つの臨床的特徴が、体重指数（ＢＭＩ）、性別、年齢、人種、治療歴、疾患持続期間、Ｃ反応性タンパク質値、抗環状シトルリン化ペプチドの存在、リウマチ因子の存在、患者の全体的評価、治療応答率（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０）、およびそれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記抗ＴＮＦ療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、シルトリズマブペゴル、ゴリルマブ、またはそれらのバイオシミラーの投与を含む、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子が、応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象から導かれるマイクロアレイ分析を用いて確立される、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記ＳＮＰが表３から選択される、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 応答が、臨床的特徴の統計分析によって対象において検証される、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記臨床的特徴の統計分析が、抗ＴＮＦ療法を受けた後の臨床的特徴の変化を分析する、請求項３６に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記臨床的特徴の統計分析が、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ ＬＤＡ、ＣＤＡＩ寛解、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ ＬＤＡ、またはＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解のうち１つまたは複数の変化を分析する、請求項３６に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記統計分析が、モンテカルロ分析である、請求項３６に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 前記分類子が、次の遺伝子特徴または臨床的特徴：ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、ＺＦＰ３６、ＢＭＩ、性別、患者の全体的評価、または抗ＣＣＰのいずれかを含む、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 自己免疫障害に罹患している対象を治療する方法であって、
抗ＴＮＦ療法を受けたコホートにおいて、応答性の治療前対象と非応答性の治療前対象とを区別するべく確立された分類子によって前記対象を応答性と判定する工程を含み、
前記分類子が、
発現レベルが臨床的な応答性または非応答性と有意に相関する１つまたは複数の遺伝子、および
１つもしくは複数の遺伝子の発現配列における１つもしくは複数の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在、または
応答性の治療前対象および非応答性の治療前対象の少なくとも１つの臨床的特徴
のうち少なくとも１つ
を評価することによって開発され、
前記分類子が、抗ＴＮＦ療法を受けたコホートとは独立したコホートによって検証され、
前記１つまたは複数の遺伝子が、ＡＬＰＬ、ＡＴＲＡＩＤ、ＢＣＬ６、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＦＬＡＲ、ＣＯＭＭＤ５、ＧＯＬＧＡ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＭＰＤＨ２、ＪＡＫ３、ＫＬＨＤＣ３、ＬＩＭＫ２、ＮＯＤ２、ＮＯＴＣＨ１、ＳＰＩＮＴ２、ＳＰＯＮ２、ＳＴＯＭＬ２、ＴＲＩＭ２５、またはＺＦＰ３６を含む、方法。 - 前記対象が、以前に抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項４１に記載の方法。
- 前記対象が、投与の少なくとも１か月前、少なくとも２か月前、少なくとも３か月前、少なくとも４か月前、少なくとも５か月前、または少なくとも６か月前に抗ＴＮＦ療法を投与されている、請求項４２に記載の方法。
- 請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体を備えるキット。
- 分類子をどのように実行するかを記述する指示書をさらに備える、請求項４４に記載のキット。
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