JP2024512139A - カンナビノイドを含む組成物および使用方法 - Google Patents

カンナビノイドを含む組成物および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、組成物の使用ならびに疼痛の軽減および処置におけるそれらの使用に関する。対象における急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２９日に出願された米国仮出願第６３／１６７，４４８号「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ ＣＡＮＮＡＢＩＮＯＩＤＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、カンナビノイドを含む組成物の使用および疼痛の軽減におけるそれらの使用に関する。
開示の背景
米国では、３８００万人を超える人々が片頭痛に罹患している。これは、米国人口の成人の約１３％、または１０人に１人よりわずかに多いに相当する。これらのうち、２００万～３００万人の片頭痛罹患者は慢性的であると考えられている。
線維筋痛症は、一般的な慢性疼痛障害である。これは、米国で推定１０００万人、世界人口の推定３～６％に影響を及ぼしている。これは女性において最も一般的である（線維筋痛症と診断された人の７５～９０％が女性である）が、すべての民族群の男性および小児にも発生する。
片頭痛の疼痛、頻度、および線維筋痛症の疼痛の処置には、ＦＤＡ承認の治療、およびカンナビノイドなどのＦＤＡ非承認の代替処置の使用が含まれる。例えば、現在の処置としては、５ＨＴ－１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニズムを介して効果を発揮するトリプタンクラスの薬物、エルゴタミン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、単純鎮痛剤、バルビツレート、抗てんかん薬、三環系抗うつ薬、ＣＯＸ－２阻害剤、ＣＧＲＰ阻害剤、ベータおよびカルシウムチャネル遮断薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、オナボツリナムトキシンＡ（ボトックス（登録商標））などが挙げられ得る。
しかしながら、そのような処置は、いずれかの障害と診断された人を助けることができないことが多い。したがって、当技術分野では、前兆を伴うおよび／もしくは伴わない片頭痛の発作に関連する疼痛、片頭痛の頻度、または線維筋痛症の疼痛、ならびに家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、および複合性局所疼痛症候群などの関連障害の有効な処置が必要とされている。
［０００１］
概要
対象における急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
［０００２］
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、グルタメート、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）、サブスタンスＰ、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）、一酸化窒素（ＮＯ）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、セロトニン、ドーパミン、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（ＡＥＡ）、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）からなる群から選択される。
［０００３］
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、Δ９－テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、およびΔ８－テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８－ＴＨＣ）からなる群から選択される。いくつかの態様では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する。
［０００４］
対象における片頭痛の頻度を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、対象は慢性片頭痛を有する。いくつかのさらなる実施形態では、対象は高頻度片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
［０００５］
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される。
［０００６］
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。いくつかの態様では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する。
対象における線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＴＨＣを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＴＨＣに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、組成物はＣＢＤをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はテルペノイドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は鎮痛剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
いくつかの態様では、組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣ、ＴＨＣ、ならびにＣＢＤからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイドを含む。
少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＣＢＤに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、組成物はＴＨＣをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物はテルペノイドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は鎮痛剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
いくつかの態様では、組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣ、ＴＨＣ、ならびにＣＢＤからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイドを含む。
急性片頭痛の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む。
対象における片頭痛の頻度を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように投与することを含む、方法が、本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、対象は慢性片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高頻度片頭痛を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む。
ＴＨＣおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、ＴＨＣのＣＢＤに対する比が、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物が、本明細書でさらに提供される。
いくつかの実施形態では、組成物はマイナーカンナビノイドをさらに含む。いくつかの態様では、マイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される（ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、およびＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、組成物はテルペノイドをさらに含む。
いくつかの実施形態では、組成物は鎮痛剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、またはＣＧＲＰからなる群から選択される。
急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、片頭痛の疼痛は、疼痛尺度によって測定される。
いくつかの実施形態では、羞明は、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または対象からの自己報告によって測定される。
いくつかの実施形態では、音声恐怖症は、対象からの自己報告によって測定される。
いくつかの実施形態では、悪心は、対象からの自己報告によって測定される。いくつかの追加の実施形態では、悪心は、視覚的アナログ尺度によって測定される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、ＴＨＣ（存在する場合）、およびＣＢＤ（存在する場合）は、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、ＴＨＣ（存在する場合）、およびＣＢＤ（存在する場合）は、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
片頭痛の頻度を処置する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は慢性片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は高頻度片頭痛を有する。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、組成物は、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、ＴＨＣ（存在する場合）、およびＣＢＤ（存在する場合）は、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、ＴＨＣ（存在する場合）、およびＣＢＤ（存在する場合）は、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
急性片頭痛の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、片頭痛の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は慢性片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は高頻度片頭痛を有する。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。
ＳＮＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。
急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、片頭痛の疼痛は、疼痛尺度によって測定される。
いくつかの実施形態では、羞明は、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または対象からの自己報告によって測定される。
いくつかの実施形態では、音声恐怖症は、対象からの自己報告によって測定される。
いくつかの実施形態では、悪心は、対象からの自己報告によって測定される。いくつかの追加の実施形態では、悪心は、視覚的アナログ尺度によって測定される。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む。いくつかの態様では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＨＣ、ＣＢＤ、および少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）は、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、ＴＨＣ、ＣＢＤ、および少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）は、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
片頭痛の頻度を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように投与することを含む、方法がさらに本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は慢性片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は高頻度片頭痛を有する。
いくつかの実施形態では、投与することが注射によって達成される。
いくつかの実施形態では、処置は、投与後少なくとも２時間以内に有効である。いくつかの態様では、処置は、投与後少なくとも１時間以内、投与後少なくとも３０分以内または投与後少なくとも１５分以内に有効である。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む。いくつかの態様では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。
ＴＨＣ、ＣＢＤ、および少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）は、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの好ましい実施形態では、ＴＨＣ、ＣＢＤ、および少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）は、少なくとも９９重量％純粋である。
いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される。
図１Ａ～図１Ｂは、ロータロッドアッセイを使用した運動機能に対するＣＢＤ：ＴＨＣ比の効果を示す。各図の上のパネルは、３回の連続５分間のトライアル（ｔｒｉａｌ）にわたるロッドから落下するまでの潜時を示す。各図の下のパネルは、３回のトライアルでロッドから落下するまでの平均潜時を示す。 図１Ａ～図１Ｂは、ロータロッドアッセイを使用した運動機能に対するＣＢＤ：ＴＨＣ比の効果を示す。各図の上のパネルは、３回の連続５分間のトライアル（ｔｒｉａｌ）にわたるロッドから落下するまでの潜時を示す。各図の下のパネルは、３回のトライアルでロッドから落下するまでの平均潜時を示す。
図２は、光嫌悪実験の実験デザインを示す。
図３Ａ～図３Ｄは、光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、３０分間にわたる時間の関数として測定された光嫌悪を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの明るい区画で過ごした平均時間を示す。図３Ａ～図３Ｂは、試験したすべてのマウスの光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｃは、雌マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｄは、雄マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。 図３Ａ～図３Ｄは、光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、３０分間にわたる時間の関数として測定された光嫌悪を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの明るい区画で過ごした平均時間を示す。図３Ａ～図３Ｂは、試験したすべてのマウスの光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｃは、雌マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｄは、雄マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。 図３Ａ～図３Ｄは、光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、３０分間にわたる時間の関数として測定された光嫌悪を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの明るい区画で過ごした平均時間を示す。図３Ａ～図３Ｂは、試験したすべてのマウスの光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｃは、雌マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｄは、雄マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。 図３Ａ～図３Ｄは、光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、３０分間にわたる時間の関数として測定された光嫌悪を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの明るい区画で過ごした平均時間を示す。図３Ａ～図３Ｂは、試験したすべてのマウスの光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｃは、雌マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。図３Ｄは、雄マウスに対する光嫌悪実験の結果を示す。
図４は、ＣＧＲＰトリガーなしの光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。左のパネルは、３０分間にわたる時間の関数として測定された光嫌悪を示す。右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの明るい区画で過ごした平均時間を示す。
図５Ａ～図５Ｃは、マウスが光嫌悪試験中の暗い区画で休息して過ごした時間に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、マウスが３０分間にわたって暗い区画で過ごした時間を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの暗い区画で過ごした平均時間を示す。図５Ａは、試験したすべてのマウスの結果を示す。図５Ｂは、雌マウスの結果を示す。図５Ｃは、雄マウスの結果を示す。 図５Ａ～図５Ｃは、マウスが光嫌悪試験中の暗い区画で休息して過ごした時間に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、マウスが３０分間にわたって暗い区画で過ごした時間を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの暗い区画で過ごした平均時間を示す。図５Ａは、試験したすべてのマウスの結果を示す。図５Ｂは、雌マウスの結果を示す。図５Ｃは、雄マウスの結果を示す。 図５Ａ～図５Ｃは、マウスが光嫌悪試験中の暗い区画で休息して過ごした時間に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。各図の左のパネルは、マウスが３０分間にわたって暗い区画で過ごした時間を示す。各図の右のパネルは、全試験期間中の５分あたりの暗い区画で過ごした平均時間を示す。図５Ａは、試験したすべてのマウスの結果を示す。図５Ｂは、雌マウスの結果を示す。図５Ｃは、雄マウスの結果を示す。
図６は、光嫌悪試験中の明るい区画での休息時間に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で休息して過ごした時間を示す。右のパネルは、明るい区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す。
図７は、ＣＧＲＰ投与によってもたらされた光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で休息して過ごした時間を示す。右のパネルは、明るい区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す。
図８は、ＣＧＲＰ投与によってもたらされた光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で休息して過ごした時間を示す。右のパネルは、明るい区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す。
図９は、２つのコホートについてのＳＮＰ投与によって誘導された光嫌悪に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。パネルＡおよびＣは、２つのコホートについての３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で休息して過ごした時間を示す。パネルＢおよびＤは、２つのコホートについての明るい区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す。
図１０は、ロータロッドアッセイの実験デザインを示す。
図１１は、ロータロッドによって評価された自発運動活動に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。パネルＡは、すべてのマウスにおける結果を示す。パネルＢは、雌マウスにおける結果を示す。パネルＣは、雄マウスにおける結果を示す。
図１２は、Ｙ－迷路アッセイの実験デザインを示す。
図１３は、空間記憶に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果を示す。パネルＡは、すべてのマウスにおけるトライアル中の新規アームにおけるエントリー数を示す。パネルＢは、すべてのマウスにおけるトライアル中の新規アームで過ごした時間を示す。パネルＣは、雌マウスにおけるトライアル中の新規アームにおけるエントリー数を示す。パネルＤは、雄マウスにおけるトライアル中の新規アームにおけるエントリー数を示す。パネルＥは、雌マウスにおけるトライアル中に新規アームで過ごした時間を示す。パネルＦは、雄マウスにおけるトライアル中に新規アームで過ごした時間を示す。
図１４は、空間記憶に対するＣＢＤおよびＴＨＣおよびＣＧＲＰの異なる比の効果を示す。上のパネルは、新規アームにおけるエントリー数を経時的に示す。下のパネルは、各コホートにおけるマウスについての新規アームにおける平均エントリー数を示す。
図１５は、ベースライン、ビヒクルの投与後、および１００：１のＣＢＤ／ＴＨＣを含有する組成物の投与後における、閾値、ＤＣ特徴、および速度を含むＣＳＤ特性に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。 図１５は、ベースライン、ビヒクルの投与後、および１００：１のＣＢＤ／ＴＨＣを含有する組成物の投与後における、閾値、ＤＣ特徴、および速度を含むＣＳＤ特性に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。 図１５は、ベースライン、ビヒクルの投与後、および１００：１のＣＢＤ／ＴＨＣを含有する組成物の投与後における、閾値、ＤＣ特徴、および速度を含むＣＳＤ特性に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
図１６は、注射後１時間および注射後３０分後のＣＳＤ閾値に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
図１７は、注射後１時間および注射後３０分の両方におけるＣＳＤ閾値および伝播速度に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
図１８Ａおよび図１８Ｂは、それぞれ運動皮質および視覚皮質における注射後１時間および注射後３０分の両方におけるＣＳＤ半値幅および振幅に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。 図１８Ａおよび図１８Ｂは、それぞれ運動皮質および視覚皮質における注射後１時間および注射後３０分の両方におけるＣＳＤ半値幅および振幅に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
図１９Ａ～図１９Ｂは、ＣＳＤ関連疼痛行動に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。図１９Ａは、ベースラインと比較した、関連するＣＳＤの誘導後３０分の疼痛行動を示す。図１９Ｂは、ビヒクルと比較した、ＣＳＤ誘導後３０分の１００：１および３０：１のＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。 図１９Ａ～図１９Ｂは、ＣＳＤ関連疼痛行動に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。図１９Ａは、ベースラインと比較した、関連するＣＳＤの誘導後３０分の疼痛行動を示す。図１９Ｂは、ビヒクルと比較した、ＣＳＤ誘導後３０分の１００：１および３０：１のＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
図２０は、野生型マウスおよびＦＨＭ１ ＫＩマウスの後足引っ込め閾値試験からの異痛症に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示す。
詳細な説明
本発明を開示および説明する前に、本発明は、本明細書に開示される特定の方法、組成物、または材料に限定されず、当業者によって認識されるであろうように、その均等物に拡張されることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
濃度、量、および他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現または提示される場合がある。そのような範囲形式は、単に便宜上および簡潔さのために使用され、範囲の限界として明示的に列挙された数値だけでなく、各数値および部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または部分範囲も含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示として、「約２～約５０」の数値範囲は、２～５０の明示的に列挙された値を含むだけでなく、示された範囲内のすべての個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、２．４、３、３．７、４、５．５、１０、１０．１、１４、１５、１５．９８、２０、２０．１３、２３、２５．０６、３０、３５．１、３８．０、４０、４４、４４．６、４５、４８などの個々の値、および例えば１～３、２～４、５～１０、５～２０、５～２５、５～３０、５～３５、５～４０、５～５０、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０などの部分範囲が含まれる。この同じ原理は、最小値または最大値として１つの数値のみを列挙する範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の広さまたは説明されている特性にかかわらず適用されるべきである。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値が終点の「少し上」または「少し下」であってもよいことを提示することによって、数値範囲の終点に柔軟性をもたらすために使用される。例えば、終点は、列挙された値の１０％、８％、５％、３％、２％、または１％以内であってもよい。さらに、便宜上および簡潔さのために、「約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ」の数値範囲はまた、「５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ」の範囲に対する支持を提供すると理解されるべきである。終点はまた、ＦＤＡ、ＵＳＰなどの適切な規制機関によって許容される変動に基づいてもよい。
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法でそれらに帰属する意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得、一般にオープンエンド用語であると解釈される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という用語は閉じた用語であり、そのような用語と共に具体的に列挙された成分、構造、ステップなど、および米国特許法に従ったもののみを含む。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、米国特許法によってそれらに一般的に帰属する意味を有する。特に、そのような用語は、それに関連して使用される項目（複数可）の基本的かつ新規な特性または機能に実質的に影響を及ぼさない追加の項目、材料、成分、ステップ、または要素を含めることを可能にすることを除いて、一般に閉じた用語である。例えば、組成物中に存在するが、組成物の性質または特性に影響を及ぼさない微量元素は、そのような用語に続く項目のリストに明示的に列挙されていなくても、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という言葉で存在する場合に許容され得るであろう。本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのオープンエンド用語を使用する場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という言葉および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という言葉に対しても、あたかも明示的に述べられているかのように直接的な支持が与えられるべきであり、その逆も同様であることが理解される。
本開示は、少なくとも１つのカンナビノイドを含む組成物を詳述する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、前兆を伴うおよび／もしくは伴わない片頭痛の発作に関連する疼痛、片頭痛の頻度、および線維筋痛症の疼痛、ならびに家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、および複合性局所疼痛症候群などの関連障害に対して少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを含む組成物を使用する方法を詳述する。さらに、そのような組成物は、片頭痛に関連する他の症状、例えば、羞明、音声恐怖症、および悪心を軽減するために使用されてもよい。
さらなる態様では、本開示は、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む組成物を詳述する。具体的には、本開示の組成物は、ＴＨＣの任意の望ましくない副作用もしくはＴＨＣに関連する危険因子を軽減するために、またはＴＨＣもしくは組成物の有効性を増加させるために、ＴＨＣおよびある量のＣＢＤを含んでもよい。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心血管リスク、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに、本開示は、前兆を伴うおよび／もしくは伴わない片頭痛の発作に関連する疼痛、片頭痛の頻度、および線維筋痛症の疼痛、ならびに家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、および複合性局所疼痛症候群などの関連障害に対してそのような組成物を使用する方法を詳述する。
Ｉ．マイナーカンナビノイド組成物
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、メジャーカンナビノイド、テルペノイド、さらなる化合物、またはそれらの組合せをさらに含んでもよい。
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、投与することを必要とする対象に投与されると、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーをモジュレートする。本明細書で使用される場合、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーに関する「モジュレートする」という用語は、特に明記しない限り、一般にバイオマーカーの血清濃度の低下を意味する。本明細書で使用される場合、「末梢性感作」という語句は、刺激閾値の低下（異痛症）、反応の増加および長期の後遺症（痛覚過敏）、ならびに損傷を受けていない組織への受容野の拡大などの現象を引き起こす末梢侵害受容器における過敏症、ならびに羞明および音声恐怖症などの現象を引き起こす末梢の眼および聴覚神経経路の過敏症を指す。本明細書で使用される場合、「中枢性感作」とは、中枢の侵害受容神経経路ならびに羞明および音声恐怖症などの現象を引き起こす中枢の眼および聴覚経路の過剰興奮性活動を指す。
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢ１、ＣＢ２（後角、脊髄における）、ＴＲＰＶ－１、ＴＲＰＶ－２、ＴＲＰＶ－３、ＴＲＰＶ－４、ＴＲＰＶ－８、ＴＲＰＡ－１、ＴＲＰＭ－８、５ＨＴ－１Ａ、５ＨＴ－２Ａ、タイプ３ ５ＨＴ、アルファ－２アドレナリン受容体、ＰＰＡＲ－ガンマ、ＧＡＰＤＨ、ＰＰＡＲ、ＧＰＣＲ－９２ ＮＫ１、ＥＰ、ｔｒｋＢ、ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ５ ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８、ＦＡＡＨ、ＮＭＤＡならびにそのサブユニットＮＲ１およびＮＲ２Ａからなる群からの１またはそれを超える受容体にアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして結合することによって、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーをモジュレートし得る。
いくつかの実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、５－ＨＴ受容体（５ＨＴ－１Ｂ／１Ｄ受容体を含む）をモジュレートし、ＮＭＤＡのＣＢ１受容体媒介阻害を介したグルタミン酸作動性放出を抑制し、ＴＲＰＶ受容体を活性化してＣＧＲＰ放出をモジュレートし、血管運動緊張に影響を与え、脳脊髄液およびＰＡＧにおけるＡＥＡレベルを増加させるか、またはＣＧＲＰおよびＮＯを減少させ得る。好ましい実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢ１、ＣＢ２、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＮＭＤＡおよびグルタミン酸受容体からなる群からの１またはそれを超える受容体にアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして結合することによって、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーをモジュレートし得る。
中枢性および末梢性感作のバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、グルタメート、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。いくつかの実施形態では、末梢性感作のバイオマーカーは、神経原性ＣＧＲＰ、一酸化窒素、または硬膜血管拡張を阻害する他の化合物を含んでもよい。
特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼ、ならびにＰ４５０型酵素、例えばＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ｂ１、および／またはＣＹＰ３Ａ７などのバイオマーカーとして作用する酵素の活性を減少させ得る。１またはそれを超えるこれらの酵素の活性の減少は、片頭痛の疼痛に関与する抗炎症効果をモジュレートし得る。
特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、ＮＦ－ｋＢ活性、ｉＮＯＳ、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質、システインプロテアーゼＡＴＧＢ４、光受容体特異的核内受容体ＮＲ２Ｅ３、またはジアシルグリセロールリパーゼを阻害することによって、他の形態の抗侵害受容を示し得る。さらなる特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢ１を介してＮＭＤＡ、アルファアミノ－３－ヒドロキシル－５－メチル－４－イソオキサゾール－プロピオン酸、およびカイニン酸受容体モジュレート神経毒性（ｋａｉｎａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｎｅｕｒｏ－ｔｏｘｉｃｉｔｙ）のレベルをモジュレートするか、またはＣＢ１によって媒介されるＮＭＤＡのモジュレーションを阻害することによってグルタミン酸作動性放出を抑制するか、または疼痛知覚に関与するエンドオピオイド前駆体（ｐｒｅ－ｃｕｒｓｅｒ）遺伝子発現を増加させ得る。好ましい実施形態では、本開示の組成物は、ＮＭＤＡおよび／またはグルタメートのレベルをモジュレートすることによって感作に影響を及ぼし得る。
（ａ）マイナーカンナビノイド
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを含む。本開示で使用されるマイナーカンナビノイドは、天然源から単離されてもよいし、または合成的に製造されてもよい。マイナーカンナビノイドの非限定的な例としては、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールが挙げられ得る。一実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの１またはそれより多くを含んでもよい。別の実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの２もしくはそれより多く、３もしくはそれより多く、４もしくはそれより多く、５もしくはそれより多く、６もしくはそれより多く、７もしくはそれより多く、８もしくはそれより多く、９もしくはそれより多く、または１０もしくはそれより多くを含んでもよい。さらに別の実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個または少なくとも２２個もしくはそれより多くを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のマイナーカンナビノイドを含む。特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣの任意の組合せを含んでもよい。
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約１％～約１００％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。例えば、マイナーカンナビノイド組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マイナーカンナビノイド組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約１００％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。
（ｂ）メジャーカンナビノイド
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、メジャーカンナビノイドを含んでもよい。メジャーカンナビノイドの非限定的な例としては、カンナビノイドＤ－９ＴＨＣ（ＴＨＣ）およびＣＢＤが挙げられ得る。一実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＴＨＣを含む。別の実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ＣＢＤを含む。好ましい実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、ＴＨＣおよびＣＢＤの両方を含んでもよい。
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約１％～約９９％の１またはそれを超えるメジャーカンナビノイドを含んでもよい。例えば、組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の１またはそれを超えるメジャーカンナビノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マイナーカンナビノイド組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％の１またはそれを超えるメジャーカンナビノイドを含んでもよい。
（ｃ）テルペノイド
特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、テルペノイドを含んでもよい。テルペノイドの非限定的な例としては、ミルセン、β－カリオフィレン、リモネン、α－テルピネオール、リナロール、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、γ－テルピネン、ネロリドール、フィトール、カリオフィレンオキシドおよびα－フムレン（α－ｈｕｍｕｌｅ）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、ミルセン、β－カリオフィレン、リモネン、α－テルピネオール、リナロール、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、γ－テルピネン、ネロリドール、フィトール、カリオフィレンオキシドおよびα－フムレンからなる群から選択される１、２、３、４、５または５を超えるテルペノイドを含んでもよい。
一般的に言えば、少なくとも１つのテルペノイドは、重量基準で本開示の組成物の０％～約９９％を構成してもよい。例えば、マイナーカンナビノイド組成物は、重量基準で、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の少なくとも１つのテルペノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マイナーカンナビノイド組成物は、重量基準で、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％の少なくとも１つのテルペノイドを含んでもよい。
（ｄ）他の化合物
特定の実施形態では、本発明のマイナーカンナビノイド組成物は、１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。さらなる化合物の非限定的な例としては、パラセタモールおよび／もしくはアセトアミノフェンなどの単純鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、５－ＨＴ（セロトニン）受容体アゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰ阻害剤、ＧＡＢＡ阻害剤、ＦＡＡＨ阻害剤、神経成長因子（ＮＧＦ）阻害剤、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）アンタゴニスト、ＮＯ阻害剤、または別の化合物が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、パラセタモールもしくはアセトアミノフェンなどの単純鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、５－ＨＴ（セロトニン）受容体アゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰ阻害剤、ＧＡＢＡ阻害剤、ＦＡＡＨ阻害剤、神経成長因子（ＮＧＦ）阻害剤、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）アンタゴニスト、ＮＯ阻害剤、または別の化合物からなる群から選択される１、２、３、４、５、または５を超えるさらなる化合物を含んでもよい。
一般的に言えば、少なくとも１つのさらなる化合物は、重量基準で本開示のマイナーカンナビノイド組成物の０％～約９９％を構成してもよい。例えば、マイナーカンナビノイド組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マイナーカンナビノイド組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％の１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。
（ｅ）量
一般的に言えば、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１８０ｍｇ／日を超えるＴＨＣを送達するために使用されてもよい。特定の実施形態では、１日あたり最大４０ｍｇのＴＨＣが送達される。他の実施形態では、１日あたり最大約１２０ｍｇのＴＨＣが送達される。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、または２４００ｍｇ／日のＣＢＤを送達するために使用されてもよい。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。特定の実施形態では、片頭痛における炎症成分を処置するため、ＴＨＣもしくはマイナーカンナビノイド、またはそれらの組合せの精神活動または望ましくない副作用を打ち消すために、より多量のＣＢＤがマイナーカンナビノイド組成物に含まれる。
特定の実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１８０ｍｇ／日を超えるＴＨＣおよび約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、または２４００ｍｇ／日のＣＢＤを送達するために使用されてもよい。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１８０ｍｇ／日を超えるマイナーカンナビノイドを送達するために使用されてもよい。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。本開示の組成物がマイナーカンナビノイドを含む実施形態の各々では、組成物は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、もしくは１８０ｍｇ／日を超えるＴＨＣ、または約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、もしくは２４００ｍｇ／日のＣＢＤ、またはそれらの組合せを送達するためにさらに使用されてもよい（ｍａｙ ｆｕｒｔｈｅｒ ｂｙ ｕｓｅｄ）。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、マイナーカンナビノイド組成物中に約１０：１～約３００：１の重量比（ＣＢＤ：ＴＨＣ）で存在してもよい。いくつかの態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１～約２０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約７０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約１５０：１、約１０：１～約２００：１、約１０：１～約２５０：１、約１０：１～約３００：１、約２０：１～約３００：１、約３０：１～約３００：１、約４０：１～約３００：１、約５０：１～約３００：１、約６０：１～約３００：１、約７０：１～約３００：１、約８０：１～約３００：１、約９０：１～約３００：１、約１００：１～約３００：１、約１１０：１～約３００：１、約１２０：１～約３００：１、約１３０：１～約３００：１、約１４０：１～約３００：１、約１５０：１～約３００：１、約２０：１～約１３０：１、約２０：１～約１００：１、または約３０：１～約１００：１の重量比で存在してもよい。いくつかのさらなる態様では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、約１０：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、１００：１、１０５：１、１１０：１、１１５：１、１２０：１、１２５：１、１３０：１、１３５：１、１４０：１、１４５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。いくつかの例では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約１００：１、約１３０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、マイナーカンナビノイド組成物中に約１０：１～約３００：１のモル比（ＣＢＤ：ＴＨＣ）で存在してもよい。いくつかの態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１～約２０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約７０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約１５０：１、約１０：１～約２００：１、約１０：１～約２５０：１、約１０：１～約３００：１、約２０：１～約３００：１、約３０：１～約３００：１、約４０：１～約３００：１、約５０：１～約３００：１、約６０：１～約３００：１、約７０：１～約３００：１、約８０：１～約３００：１、約９０：１～約３００：１、約１００：１～約３００：１、約１１０：１～約３００：１、約１２０：１～約３００：１、約１３０：１～約３００：１、約１４０：１～約３００：１、約１５０：１～約３００：１、約２０：１～約１３０：１、約２０：１～約１００：１、または約３０：１～約１００：１のモル比で存在してもよい。いくつかのさらなる態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、１００：１、１０５：１、１１０：１、１１５：１、１２０：１、１２５：１、１３０：１、１３５：１、１４０：１、１４５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、または約３００：１のモル比で存在してもよい。いくつかの例では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約１００：１、約１３０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。
ＩＩ．ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む。具体的には、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＴＨＣの任意の望ましくない副作用もしくはＴＨＣに関連する危険因子を軽減するために、またはＴＨＣもしくは組成物の有効性を増加させるために、ＴＨＣおよびある量のＣＢＤを含む。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心血管リスク、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、テルペノイド、さらなる化合物、またはそれらの組合せをさらに含んでもよい。
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、投与することを必要とする対象に投与されると、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーおよび行動指標をモジュレートする。本明細書で使用される場合、末梢性感作という語句は、刺激閾値の低下（異痛症）、反応の増加および長期の後遺症（痛覚過敏）、ならびに損傷を受けていない組織への受容野の拡大などの現象を引き起こす末梢侵害受容器における過敏症を指す。本明細書で使用される場合、「中枢性感作」は、中枢の侵害受容神経経路の過剰興奮性活動を指す。
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢ１、ＣＢ２（後角、脊髄における）、ＴＲＰＶ－１、ＴＲＰＶ－２、ＴＲＰＶ－３、ＴＲＰＶ－４、ＴＲＰＶ－８、ＴＲＰＡ－１、ＴＲＰＭ－８、５ＨＴ－１Ａ、５ＨＴ－２Ａ、タイプ３ ５ＨＴ、アルファ－２アドレナリン受容体、ＰＰＡＲ－ガンマ、ＧＡＰＤＨ、ＰＰＡＲ、ＧＰＣＲ－９２ ＮＫ１、ＥＰ、ｔｒｋＢ、ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ５ ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８、ＦＡＡＨ、ＮＭＤＡならびにそのサブユニットＮＲ１およびＮＲ２Ａからなる群からの１またはそれを超える受容体にアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして結合することによって、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーをモジュレートし得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、５－ＨＴ受容体（５ＨＴ－１Ｂ／１Ｄ受容体を含む）を間接的にモジュレートし、ＮＭＤＡのＣＢ１受容体媒介阻害を介したグルタミン酸作動性放出を抑制し、ＴＲＰＶ受容体を活性化してＣＧＲＰ放出をモジュレートし、血管運動緊張に影響を与え、脳脊髄液およびＰＡＧにおけるＡＥＡレベルを増加させるか、またはＣＧＲＰおよびＮＯを減少させ得る。好ましい実施形態では、本開示の組成物は、ＣＢ１、ＣＢ２、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＮＭＤＡおよびグルタミン酸受容体からなる群からの１またはそれを超える受容体にアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして結合することによって、中枢性および末梢性感作のバイオマーカーをモジュレートし得る。
中枢性および末梢性感作のバイオマーカーは、ＮＭＤＡ、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、グルタメート、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＮＯ、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。いくつかの実施形態では、末梢性感作のバイオマーカーは、神経原性ＣＧＲＰ、一酸化窒素、または硬膜血管拡張を阻害する他の化合物を含んでもよい。
特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼ、ならびにＰ４５０型酵素、例えばＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ｂ１、および／またはＣＹＰ３Ａ７などのバイオマーカーとして作用する酵素の活性を減少させ得る。１またはそれを超えるこれらの酵素の活性の減少は、片頭痛の疼痛に関与する抗炎症効果をモジュレートし得る。
特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＮＦ－ｋＢ活性、ｉＮＯＳ、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質、システインプロテアーゼＡＴＧＢ４、光受容体特異的核内受容体ＮＲ２Ｅ３、またはジアシルグリセロールリパーゼを阻害することによって、他の形態の抗侵害受容を示し得る。さらなる特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢ１を介してＮＭＤＡ、アルファアミノ－３－ヒドロキシル－５－メチル－４－イソオキサゾール－プロピオン酸、およびカイニン酸受容体モジュレート神経毒性のレベルをモジュレートするか、またはＣＢ１によって媒介されるＮＭＤＡのモジュレーションを阻害することによってグルタミン酸作動性放出を抑制するか、または疼痛知覚に関与するエンドオピオイド前駆体（ｐｒｅ－ｃｕｒｓｅｒ）遺伝子発現を増加させ得る。好ましい実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＮＭＤＡおよび／またはグルタメートのレベルをモジュレートすることによって感作に影響を及ぼし得る。
行動指標は、三叉神経血管侵害受容の動物モデルまたはヒトモデル、頭蓋顔面領域または足底領域における自発性侵害受容反応の動物モデル、関連する神経学的症状のモデル、片頭痛もしくは感作の関連症状、例えば羞明、音声恐怖症、臭気恐怖症、異痛症、もしくは他の症状のモデル、または他の動物モデルもしくはヒトモデルにおける行動反応を含んでもよい。
（ａ）ＴＨＣおよびＣＢＤ
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＴＨＣ（カンナビノイドＤ－９ＴＨＣ）およびＣＢＤを含む。具体的には、本開示の組成物は、ＴＨＣの任意の望ましくない副作用もしくはＴＨＣに関連する危険因子を軽減するために、またはＴＨＣの有効性を増加させるために、ＴＨＣおよびある量のＣＢＤを含む。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心血管リスクの増加、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。
本明細書で使用される場合、ＴＨＣは、合成的に生成されるかまたは植物から単離されるかにかかわらず、テトラヒドロカンナビノールを指す。ＴＨＣは、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールまたはその異性体を指す場合がある。本明細書で使用される場合、ＣＢＤは、合成的に生成されるかまたは植物から単離されるかにかかわらず、カンナビジオールまたはその異性体を指す。
例えば、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約０．１％～約９９％のＴＨＣを含んでもよい。例えば、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のＴＨＣを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約０．１～約０．５、約０．５～約１、約１～約２、約２～約５、約５～約１０、約５～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％のＴＨＣを含んでもよい。
上記の実施形態の各々では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＤをさらに含む。例えば、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１％～約９９．９％のＣＢＤを含んでもよい。例えば、組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、９８．５、９９、９９．５、９９．７、または９９．９％のＣＢＤを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、約８０～約９５、約９５～約９８、約９８～約９９．９％のＣＢＤを含んでもよい。
特定の実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約８０％のＣＢＤ～約９９．９％のＣＢＤ、および約０．１％のＴＨＣ～約２０％のＴＨＣを含む。特定の実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約９０％のＣＢＤ～約９７％のＣＢＤおよび約３％のＴＨＣ～約１０％のＴＨＣを含む。好ましい実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも約９０％のＣＢＤおよび約１０％以下のＴＨＣを含んでもよい。例えば、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、または９８％のＣＢＤおよび約１０、９、８、７、６、５、４、３、または２％以下のＴＨＣを含んでもよい。他の好ましい実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも約９５％のＣＢＤおよび約５％以下のＴＨＣを含んでもよい。例えば、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも約９５、９６、９７、９８．５、９９、９９．５、または９９．９％のＣＢＤおよび約５、４、３、２、１．５、１、０．５、または０．１％以下のＴＨＣを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、組成物中に約１０：１～約３００：１の重量比（ＣＢＤ：ＴＨＣ）で存在してもよい。いくつかの態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１～約２０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約７０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約１５０：１、約１０：１～約２００：１、約１０：１～約２５０：１、約１０：１～約３００：１、約２０：１～約３００：１、約３０：１～約３００：１、約４０：１～約３００：１、約５０：１～約３００：１、約６０：１～約３００：１、約７０：１～約３００：１、約８０：１～約３００：１、約９０：１～約３００：１、約１００：１～約３００：１、約１１０：１～約３００：１、約１２０：１～約３００：１、約１３０：１～約３００：１、約１４０：１～約３００：１、約１５０：１～約３００：１、約２０：１～約１３０：１、約２０：１～約１００：１、または約３０：１～約１００：１の重量比で存在してもよい。いくつかのさらなる態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、１００：１、１０５：１、１１０：１、１１５：１、１２０：１、１２５：１、１３０：１、１３５：１、１４０：１、１４５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。いくつかの例では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約１００：１、約１３０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、組成物中に約１０：１～約３００：１のモル比（ＣＢＤ：ＴＨＣ）で存在してもよい。いくつかの態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１～約２０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約７０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約１５０：１、約１０：１～約２００：１、約１０：１～約２５０：１、約１０：１～約３００：１、約２０：１～約３００：１、約３０：１～約３００：１、約４０：１～約３００：１、約５０：１～約３００：１、約６０：１～約３００：１、約７０：１～約３００：１、約８０：１～約３００：１、約９０：１～約３００：１、約１００：１～約３００：１、約１１０：１～約３００：１、約１２０：１～約３００：１、約１３０：１～約３００：１、約１４０：１～約３００：１、約１５０：１～約３００：１、約２０：１～約１３０：１、約２０：１～約１００：１、または約３０：１～約１００：１のモル比で存在してもよい。いくつかのさらなる態様では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１０：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、１００：１、１０５：１、１１０：１、１１５：１、１２０：１、１２５：１、１３０：１、１３５：１、１４０：１、１４５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、または約３００：１のモル比で存在してもよい。いくつかの例では、ＣＢＤおよびＴＨＣは、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約１００：１、約１３０：１、または約３００：１の重量比で存在してもよい。
本開示の組成物中のＣＢＤは、プロラクチン、ｃ－Ｆｏｘ発現、血清および／もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）中のアナンダミド（ＡＥＡ）、ＧＡＢＡ、グルタメート、ＦＡＡＨ、エタノールアミド（パルミトイルエタノールアミドおよびオレオイルエタノールアミド）、ＦＬＡＴ（ＦＡＡＨ様アナンダミドトランスポーター）、または他の脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）のレベルによって測定されるように、ＴＨＣまたは他のカンナビノイドの精神活動副作用または危険因子を軽減し得る。
ＣＢＤは、前頭前皮質、扁桃体および／もしくは海馬における受容体ＣＢ１、ＣＢ２およびＴＲＰＶ１、側坐核におけるＧＡＢＡ作動性ニューロン、５ＨＴ－１Ａ、Ｄ２、ＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）に対するアンタゴニスト、アゴニスト、もしくはインバースアゴニストとして作用することによって、または本明細書に記載されるようにイオンチャネルもしくは酵素と相互作用することによって測定されるその抗精神病性効果を発揮して、その抗炎症特性、抗酸化特性、および／または神経保護特性に寄与し得る。
ＣＢＤの抗精神病性効果は、線条体および側頭皮質、腹側被蓋野（ＶＴＡ）、側坐核、腹側淡蒼球、視床背内側核、前頭前皮質、前帯状回、海馬傍回、扁桃体、右後側頭回および右側頭葉、中後頭回、小脳、左尾状核、またはドーパミン作動性中脳辺縁系経路において測定されてもよい。
ＣＢＤの抗精神病性効果は、精神異常症状、アモルヒネ（ａｍｏｒｐｈｉｎｅ）誘発常同行動、アンフェタミン、Ｄ－アンフェタミン、およびケタミン誘発運動亢進（ｋｅｔａｍｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の軽減、動物モデルにおける社会的引きこもり、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、パーキンソン病精神症状質問票、陽性および陰性症候群尺度（ＰＡＮＳＳ）のスコア低下、アポモルヒネ常同症、カタレプシー、ＭＫ－８０１プレパルス抑制（ＰＰＩ）、運動亢進、もしくは社会的引きこもり、ｃ－Ｆｏｓ免疫組織化学などの動物モデルにおける様々な他の行動技術および神経化学技術、または他の技術によって測定されてもよい。
ＴＨＣおよびＣＢＤを単離、合成、または精製する方法は、当技術分野で公知である。
（ｂ）マイナーカンナビノイド
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを含んでもよい。本開示で使用されるマイナーカンナビノイドは、天然源から単離されてもよいし、または合成的に製造されてもよい。マイナーカンナビノイドの非限定的な例としては、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールが挙げられ得る。一実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの１またはそれより多くを含んでもよい。別の実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの２もしくはそれより多く、３もしくはそれより多く、４もしくはそれより多く、５もしくはそれより多く、６もしくはそれより多く、７もしくはそれより多く、８もしくはそれより多く、９もしくはそれより多く、または１０もしくはそれより多くを含んでもよい。さらに別の実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＶＡ（カンナビゲロバリン酸）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＧＡ（カンビゲロール酸）、カンナビネロール酸、カンナビネロール、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＮＡ（カンナビノール酸）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、Ｄ８－ＴＨＣ（デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＣＡ、（カンナビクロメン酸）、ＣＢＤＶ（カンナビバリン）、ＣＢＬ（カンナビシクロール）、ＣＢＬＡ（カンナビシクロール酸）、カンナビシクロバリン、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＦ（カンナビフラン）、カンナビシトラン、カンナビトリオール、およびカンナビオルコールからなるマイナーカンナビノイドの群のうちの少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個または少なくとも２２個もしくはそれより多くを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、マイナーカンナビノイドは、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のマイナーカンナビノイドを含み得る。特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、またはＤ８－ＴＨＣの任意の組合せを含んでもよい。
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１％～約９９．９％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。例えば、マイナーカンナビノイド組成物は、約０．１、０．５、１．５、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．７、９９．９％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％の１またはそれを超えるマイナーカンナビノイドを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約５：１、８：１、１０：１、１２：１、１５：１、１８：１、２０：１、２２：１、２５：１、２８：１、３０：１、３２：１、３５：１、３８：１、４０：１、５０：１、７５：１、９０：１、１００：１、１１０：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、４００：１、または５００：１のマイナーカンナビノイドのＴＨＣに対する比を含んでもよい。他の実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約５：１、８：１、１０：１、１２：１、１５：１、１８：１、２０：１、２２：１、２５：１、２８：１、３０：１、３２：１、３５：１、３８：１、４０：１、５０：１、７５：１、９０：１、１００：１、１１０：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、４００：１、または５００：１のマイナーカンナビノイドのＤ８－ＴＨＣに対する比を含んでもよい。さらに他の実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約５：１、８：１、１０：１、１２：１、１５：１、１８：１、２０：１、２２：１、２５：１、２８：１、３０：１、３２：１、３５：１、３８：１、４０：１、５０：１、７５：１、９０：１、１００：１、１１０：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、４００：１、または５００：１のマイナーカンナビノイドのＴＨＣＶに対する比を含んでもよい。好ましい実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約５：１、８：１、１０：１、１２：１、１５：１、１８：１、２０：１、２２：１、２５：１、２８：１、３０：１、３２：１、３５：１、３８：１、４０：１ ５０：１、７５：１、９０：１、１００：１、１１０：１、１２５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、４００：１、または５００：１のＣＢＣ、ＣＢＬ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＤＶ、ＣＢＣのＴＨＣ、Ｄ８－ＴＨＣ、またはＴＨＣＶに対する比を含んでもよい。
特定の実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１のＤ８－ＴＨＣのＤ９－ＴＨＣに対する比を含んでもよい。他の実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１ ６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１のＴＨＣＶのＤ９－ＴＨＣに対する比を含んでもよい。
（ｃ）テルペノイド
特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、テルペノイドを含んでもよい。テルペノイドの非限定的な例としては、ミルセン、β－カリオフィレン、リモネン、α－テルピネオール、リナロール、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、γ－テルピネン、ネロリドール、フィトール、カリオフィレンオキシドおよびα－フムレン（α－ｈｕｍｕｌｅ）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ミルセン、β－カリオフィレン、リモネン、α－テルピネオール、リナロール、α－フェランドレン、α－ピネン、β－ピネン、γ－テルピネン、ネロリドール、フィトール、カリオフィレンオキシドおよびα－フムレンからなる群から選択される１、２、３、４、５または５を超えるテルペノイドを含んでもよい。
一般的に言えば、少なくとも１つのテルペノイドは、重量基準で本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物の０％～約９９．９％を構成してもよい。例えば、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、重量基準で、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、９９．５または９９．９％の少なくとも１つのテルペノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、重量基準で、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９０％、約９０～約９５、または約９５～約９９．９％の少なくとも１つのテルペノイドを含んでもよい。
（ｄ）他の化合物
特定の実施形態では、本発明のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。さらなる化合物の非限定的な例としては、パラセタモールおよび／もしくはアセトアミノフェンなどの単純鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、５－ＨＴ（セロトニン）受容体アゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰ阻害剤、ＧＡＢＡ阻害剤、ＦＡＡＨ阻害剤、神経成長因子（ＮＧＦ）阻害剤、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）アンタゴニスト、ＮＯ阻害剤、または別の化合物が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、パラセタモールもしくはアセトアミノフェンなどの単純鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、５－ＨＴ（セロトニン）受容体アゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰ阻害剤、ＧＡＢＡ阻害剤、ＦＡＡＨ阻害剤、神経成長因子（ＮＧＦ）阻害剤、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）アンタゴニスト、ＮＯ阻害剤、または別の化合物からなる群から選択される１、２、３、４、５、または５を超えるさらなる化合物を含んでもよい。
一般的に言えば、少なくとも１つのさらなる化合物は、重量基準で本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物の０％～約９９％を構成してもよい。例えば、組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０％の１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約１～約２５、約１５～約３５、約２０～約４０、約２５～約４５、約３０～約５０、約３５～約５５、約４０～約６０、約４５～約６５、約５０～約７０、約５５～約７５、約６０～約８０、約６５～約８５、約７０～約９０、約７５～約９５、または約８０～約９９％の１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。
（ｅ）量
一般的に言えば、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１８０ｍｇ／日を超えるＴＨＣを送達するために使用されてもよい。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、さらに、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、または２４００ｍｇ／日のＣＢＤを送達するために使用されてもよい。これらの量は、単回用量または１回を超える用量（例えば、２回、３回、または３回を超える用量）に含まれてもよい。特定の実施形態では、ＴＨＣの望ましくない副作用もしくはＴＨＣに関連する危険因子を軽減するため、またはＴＨＣの有効性を増加させるために、より多量のＣＢＤが組成物に含まれる。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心血管リスク、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。
ＩＩＩ．医薬組成物
本開示はまた、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、マイナーカンナビノイド組成物（上記の項Ｉで詳述）またはＴＨＣおよびＣＢＤ組成物（上記の項ＩＩで詳述）および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。薬学的に許容され得る賦形剤は、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、保存剤、滑沢剤、矯味剤、香味剤、または着色剤であってもよい。医薬組成物を形成するために利用される賦形剤の量および種類は、薬学の既知の原理に従って選択されてもよい。
本明細書に記載の実施形態の各々では、本発明の組成物は、必要に応じて、１またはそれを超えるさらなる化合物を含んでもよい。したがって、本明細書に記載の治療に加えて、疾患、障害、もしくは状態の処置に有効であるか、または副作用を軽減することが知られている他の治療を対象に提供してもよい。いくつかの実施形態では、さらなる薬物または治療活性剤は、抗炎症効果を誘導する。
（ｉ）希釈剤
一実施形態では、賦形剤は、希釈剤であってもよい。希釈剤は、圧縮性である（すなわち、塑性変形可能である）か、または摩耗的に脆い場合がある。好適な圧縮性希釈剤の非限定的な例としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、アセテートとブチレートとの混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、アルファ化コーンスターチ、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン－ラクトース、デンプン－炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、およびトレハロースが挙げられ得る。好適な摩耗的に脆い（ａｂｒａｓｉｖｅｌｙ ｂｒｉｔｔｌｅ）希釈剤の非限定的な例としては、第二リン酸カルシウム（無水または二水和物）、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。
（ｉｉ）結合剤
別の実施形態では、賦形剤は、結合剤であってもよい。好適な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ１２～Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびそれらの組合せが挙げられ得るが、これらに限定されない。
（ｉｉｉ）充填剤
別の実施形態では、賦形剤は、充填剤であってもよい。好適な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられ得るが、これらに限定されない。非限定的な例として、充填剤は、硫酸カルシウム、二塩基性および三塩基性の両方、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであってもよい。
（ｉｖ）緩衝剤
さらに別の実施形態では、賦形剤は、緩衝剤であってもよい。好適な緩衝剤の代表的な例としては、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、トリスバッファー、および緩衝食塩水の塩（例えば、トリス緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
（ｖ）ｐＨ調整剤
様々な実施形態では、賦形剤は、ｐＨ調整剤であってもよい。非限定的な例として、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、またはリン酸であってもよい。
（ｖｉ）崩壊剤
さらなる実施形態では、賦形剤は、崩壊剤であってもよい。崩壊剤は、非発泡性または発泡性であってもよい。非発泡性崩壊剤の好適な例としては、デンプン、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、そのアルファ化および加工デンプン、甘味料、粘土、例えばベントナイト、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されない。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムおよび酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられる。
（ｖｉｉ）分散剤
さらに別の実施形態では、賦形剤は、分散剤または分散強化剤であってもよい。好適な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および微結晶セルロースが挙げられ得るが、これらに限定されない。
（ｖｉｉｉ）賦形剤
別の代替実施形態では、賦形剤は、保存剤であってもよい。好適な保存剤の非限定的な例としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはパルミチン酸レチニル、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどの抗酸化剤；ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡなどのキレート剤；およびパラベン、クロロブタノール、またはフェノールなどの抗菌物質が挙げられ得る。
（ｉｘ）滑沢剤
さらなる実施形態では、賦形剤は、滑沢剤であってもよい。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、タルクまたはシリカなどの鉱物；植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの脂肪が挙げられる。
（ｘ）矯味剤
さらに別の実施形態では、賦形剤は、矯味剤であってもよい。矯味材料は、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；およびそれらの組合せを含んでもよい。
（ｘｉ）香味剤
代替実施形態では、賦形剤は、香味剤であってもよい。香味剤は、合成香味油および香味芳香剤および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにそれらの組合せから選択されてもよい。
（ｘｉｉ）着色剤
なおさらなる実施形態では、賦形剤は、着色剤であってもよい。好適な着色添加剤としては、食品、薬物および化粧品の着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品の着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬物および化粧品の着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
組成物中の賦形剤または賦形剤の組合せの重量分率は、組成物の総重量の約９９％もしくはそれ未満、約９７％もしくはそれ未満、約９５％もしくはそれ未満、約９０％もしくはそれ未満、約８５％もしくはそれ未満、約８０％もしくはそれ未満、約７５％もしくはそれ未満、約７０％もしくはそれ未満、約６５％もしくはそれ未満、約６０％もしくはそれ未満、約５５％もしくはそれ未満、約５０％もしくはそれ未満、約４５％もしくはそれ未満、約４０％もしくはそれ未満、約３５％もしくはそれ未満、約３０％もしくはそれ未満、約２５％もしくはそれ未満、約２０％もしくはそれ未満、約１５％もしくはそれ未満、約１０％もしくはそれ未満、約５％もしくはそれ未満、約２％、または約１％もしくはそれ未満であってもよい。
本明細書に記載の薬剤および組成物は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編）、第２１版、ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６（２００５）に記載されているように、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤を使用して任意の従来の方法によって製剤化することができる。そのような製剤は、治療有効量の本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤を含有し、これは、対象への適切な投与のための形態を提供するように、好適な量の担体と共に精製された形態であり得る。
「製剤」という用語は、限定するものではないがヒトを含む哺乳動物などの対象への投与に好適な形態で薬物を調製することを指す。したがって、「製剤」は、希釈剤または担体を含む薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」という用語は、薬理活性の許容できない損失または許容できない有害な副作用を引き起こさない物質または成分を表し得る。薬学的に許容され得る成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ２９）および国民医薬品集（ＮＦ２４）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ、２００５（「ＵＳＰ／ＮＦ」）、またはより最近の版におけるモノグラフを有するもの、およびＦＤＡの継続的に更新されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈオンラインデータベースに列挙された成分であり得る。ＵＳＰ／ＮＦなどに記載されていない他の有用な成分を使用してもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、または吸収遅延剤を含み得る。医薬活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野で周知である（一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編）、第２１版、ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６（２００５）を参照）。任意の従来の媒体または剤が有効成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助有効成分も組成物に組み込むことができる。
「安定な」製剤または組成物は、好都合な温度、例えば約０℃～約６０℃で、商業的に妥当な期間、例えば少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間、または少なくとも約２年間の保存を可能にするのに十分な安定性を有する組成物を指し得る。
製剤は、投与様式に適するべきである。本開示で使用する薬剤は、非経口、肺、経口、局所、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、眼、頬側、および直腸を含むがこれらに限定されないいくつかの経路を使用して対象に投与するための公知の方法によって製剤化することができる。個々の薬剤はまた、１またはそれを超えるさらなる薬剤と組み合わせて、または他の生物学的に活性な薬剤もしくは生物学的に不活性な薬剤と組み合わせて投与されてもよい。そのような生物学的に活性な薬剤または不活性な薬剤は、薬剤（複数可）と流体でまたは機械的に連通していてもよく、またはイオン力、共有結合力、ファンデルワールス力、疎水力、親水力もしくは他の物理的力によって薬剤（複数可）に結合していてもよい。
制御放出（または持続放出）調製物は、薬剤（複数可）の活性を延長し、投与頻度を減少させるように製剤化されてもよい。制御放出調製物はまた、作用の発現時間、または薬剤の血中レベルなどの他の特性をもたらし、結果として副作用の発生に影響を及ぼすために使用することができる。制御放出調製物は、所望の治療効果をもたらすある量の薬剤（複数可）を最初に放出し、他の量の薬剤を徐々におよび連続的に放出して、長期間にわたって治療効果のレベルを維持するように設計されてもよい。体内の薬剤のほぼ一定のレベルを維持するために、薬剤は、身体から代謝または排泄される薬剤の量を置き換える速度で剤形から放出され得る。薬剤の制御放出は、様々な誘発因子、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは分子によって刺激されてもよい。
ＩＶ．投与
（ａ）剤形
本開示の組成物は、様々な剤形に製剤化され、治療有効量の有効成分を送達するいくつかの異なる手段によって投与されてもよい。そのような組成物は、所望に応じて、従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で経口的に（例えば、吸入）、非経口的に、または局所的に投与することができる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用を含んでもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、または胸骨内注射、または注入技術を含む。薬物の製剤は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（第１８版、１９９５）、ならびにＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）に記載されている。特定の実施形態では、組成物は食品サプリメントであってもよく、または組成物は化粧品であってもよい。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、丸剤、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、ペレット剤、および顆粒剤を含んでもよい。そのような固体剤形では、有効成分は通常、１またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わされ、その例は上に詳述されている。経口調製物はまた、水性懸濁剤、エリキシル剤、またはシロップ剤として投与されてもよい。これらのために、有効成分は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤、および所望であれば乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、グリセリンなどの希釈剤、およびそれらの組合せと組み合わせてもよい。吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
非経口投与（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内および腹腔内を含む）の場合、調製物は、水性溶液または油性溶液であってもよい。水性溶液は、滅菌希釈剤、例えば、水、食塩溶液、薬学的に許容され得るポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒；抗菌剤および／もしくは抗真菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサールなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｅｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；バッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、もしくはリン酸塩；ならびに／または、張度の調整のための剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、もしくは多価アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトールを含んでもよい。水溶液のｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整してもよい。油性溶液または懸濁液は、ゴマ、ピーナッツ、オリーブ油、または鉱油をさらに含んでもよい。組成物は、単位投与容器または複数回投与容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、備えている滅菌液体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存されてもよい。即時注射液剤および懸濁剤は、滅菌粉剤・散剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてもよい。
局所（例えば、経皮または経粘膜）投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が一般に調製物に含まれる。局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤・散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用されてもよい。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤に製剤化されてもよい。眼への局所投与に適合した医薬組成物は、有効成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。口内への局所投与に適合した医薬組成物は、ロゼンジ剤、トローチ剤、およびマウスウォッシュを含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤、エアロゾルスプレー剤、錠剤、または坐剤の使用によって達成されてもよく、経皮投与は、当技術分野で一般的に公知の軟膏剤、膏薬、ゲル剤、パッチ剤、またはクリーム剤を介して達成されてもよい。
特定の実施形態では、組成物は、舌下送達のために製剤化されてもよい。舌下送達形態（フィルム剤、錠剤、またはスプレー剤）は、非常に迅速に溶解するように設計されている。そのような製剤の例としては、酒石酸エルゴタミン、二硝酸イソソルビド、イソプロテレノールＨＣｌ、またはそれらの組合せが挙げられ得る。医薬投与単位に必要な成分は、必要に応じて組み込むコーティング剤および添加剤を使用または組み込む既知の方法に従って加工されてもよい。単なる例として、医薬有効成分に加えて、投与単位は、有効量の結合剤、充填剤、崩壊剤、持続放出剤、希釈剤、付着防止剤、流動促進剤、流動助剤、可塑剤および滑沢剤を含有してもよく、これらは舌下送達のための医薬加工の分野で周知である。例えば、これらの錠剤の製剤は、活性薬剤に加えて、ポビドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤、ラクトース、マンニトール、デンプンまたはセルロースなどの希釈剤、アルファ化または加工デンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または水素化植物油などの滑沢剤、サッカリンまたはスクロースなどの甘味料、ならびに好適な香味剤および着色剤を含む限られた数の可溶性賦形剤を含有してもよい。舌下剤形を製造する方法は、例えば、ブレンドした粉末成分を、約６０％のアルコールおよび４０％の水を含有するアルコール－水溶媒系で湿らせ、この混合物を錠剤にプレスすることを含んでもよい。
特定の実施形態では、本開示の組成物は、標的細胞への化合物の送達を助けるため、組成物の安定性を高めるため、または組成物の潜在的な毒性を最小限に抑えるために、好適なビヒクルに封入されてもよい。当業者によって理解されるように、様々なビヒクルが本発明の組成物を送達するのに適している。好適な構造化流体送達系の非限定的な例としては、ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、デンドリマー、および他のリン脂質含有系が挙げられ得る。組成物を送達ビヒクルに組み込む方法は、当技術分野で公知である。
一代替実施形態では、リポソーム送達ビヒクルが利用されてもよい。一般的に言えば、リポソームは、リン脂質二重層膜を有する球状小胞である。リポソームの脂質二重層は、他の二重層（例えば、細胞膜）と融合し、したがって、リポソームの内容物を細胞に送達し得る。このようにして、本開示の組成物は、標的細胞の膜と融合するリポソームへの封入によって細胞に選択的に送達されてもよい。
リポソームは、様々な炭化水素鎖長を有する様々な異なる種類のリン脂質から構成されてもよい。リン脂質は、一般に、グリセロールリン酸を介して様々な極性基の１つに連結された２つの脂肪酸を含む。好適なリン脂質としては、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、およびホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）が挙げられる。リン脂質を含む脂肪酸鎖は、約６～約２６個の炭素原子の長さの範囲であってもよく、脂質鎖は、飽和または不飽和であってもよい。好適な脂肪酸鎖としては、（括弧内に一般名を示す）ｎ－ドデカノエート（ラウレート）、ｎ－テトラデカノエート（ｎ－ｔｒｅｔｒａｄｅｃａｎｏａｔｅ）（ミリステート）、ｎ－ヘキサデカノエート（パルミテート）、ｎ－オクタデカノエート（ステアレート）、ｎ－エイコサノエート（アラキデート）、ｎ－ドコサノエート（ベヘネート）、ｎ－テトラコサノエート（リグノセレート）、シス－９－ヘキサデセノエート（パルミトレエート）、シス－９－オクタデカノエート（オレエート）、シス，シス－９，１２－オクタデカンジエノエート（リノレエート）、オールシス－９，１２，１５－オクタデカトリエノエート（リノレネート）、およびオールシス－５，８，１１，１４－エイコサテトラエノエート（アラキドネート）が挙げられる。リン脂質の２つの脂肪酸鎖は、同一であっても異なっていてもよい。許容され得るリン脂質としては、ジオレオイルＰＳ、ジオレオイルＰＣ、ジステアロイルＰＳ、ジステアロイルＰＣ、ジミリストイルＰＳ、ジミリストイルＰＣ、ジパルミトイルＰＧ、ステアロイル、オレオイルＰＳ、パルミトイル、リノレニルＰＳなどが挙げられる。
リン脂質は、任意の天然源に由来してもよく、したがって、リン脂質の混合物を含んでもよい。例えば、卵黄はＰＣ、ＰＧ、およびＰＥが豊富であり、大豆はＰＣ、ＰＥ、ＰＩ、およびＰＡを含み、動物の脳または脊髄はＰＳが豊富である。リン脂質はまた、合成源に由来してもよい。様々な比の個々のリン脂質を有するリン脂質の混合物を使用してもよい。異なるリン脂質の混合物は、有利な活性または活性特性の安定性を有するリポソーム組成物をもたらし得る。上記のリン脂質は、カチオン性脂質、例えば、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド、１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレート（１，１’－ｄｉｏｃｔａｄｅｃｙｌ－３，３，３’，３’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ ｐｅｒｃｈｌｏａｒａｔｅ）、３，３’－デヘプチルオキサカルボシアニンヨージド（３，３’－ｄｅｈｅｐｔｙｌｏｘａｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ ｉｏｄｉｄｅ）、１，１’－デドデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレート（１，１’－ｄｅｄｏｄｅｃｙｌ－３，３，３’，３’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ ｐｅｒｃｈｌｏａｒａｔｅ）、１，１’－ジオレイル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニンメタンスルホネート、Ｎ－４－（デリノレイルアミノスチリル）－Ｎ－メチルピリジニウムヨージド、または１，１－ジリノレイル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニンペルクロレート（１，１，－ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ－３，３，３’，３’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ ｐｅｒｃｈｌｏａｒａｔｅ）と最適な比で混合されてもよい。
リポソームは、必要に応じて、スフィンゴシンがグリセロールおよび動物細胞膜の主要成分であるホスホグリセリドまたはコレステロールの１つの脂肪酸の１つの構造的対応物であるスフィンゴ脂質を含んでもよい。リポソームは、必要に応じて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリマーに共有結合で連結した脂質であるペグ化脂質を含有してもよい。ＰＥＧは、約５００～約１万ダルトンのサイズの範囲であってもよい。
リポソームは、好適な溶媒をさらに含んでもよい。溶媒は、有機溶媒であってもよいし、無機溶媒であってもよい。好適な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルピロリドン、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
リポソームは、例えば、米国特許第４，２４１，０４６号、同第４，３９４，４４８号、同第４，５２９，５６１号、同第４，７５５，３８８号、同第４，８２８，８３７号、同第４，９２５，６６１号、同第４，９５４，３４５号、同第４，９５７，７３５号、同第５，０４３，１６４号、同第５，０６４，６５５号、同第５，０７７，２１１号、および同第５，２６４，６１８号（それらの開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に詳述されているものなどの、薬物送達のためにリポソームを調製する任意の公知の方法によって調製されてもよい。例えば、リポソームは、脂質を水溶液中で超音波処理すること、溶媒注入、脂質水和、逆蒸発、または凍結および解凍の繰返しによる凍結乾燥によって調製されてもよい。好ましい実施形態では、リポソームは、超音波処理によって形成される。リポソームは、タマネギのような多くの層を有する多重層または単層であってもよい。リポソームは、大きくても小さくてもよい。高剪断超音波処理を継続すると、より小さい単層リポソーム（ｌｉｐｓｏｍｅｓ）が形成される傾向がある。
当業者に明らかであろうように、リポソーム形成を支配するすべてのパラメータは、変化させてもよい。これらのパラメータには、温度、ｐＨ、有効成分（例えば、マイナーカンナビノイド、メジャーカンナビノイド、テルペノイド、それらの組合せなど）の濃度、、脂質の濃度および組成、多価カチオンの濃度、混合の速度、溶媒の存在および濃度が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルジョンとして細胞に送達されてもよい。マイクロエマルジョンは、一般に、水溶液、界面活性剤、および「油」を含む透明で熱力学的に安定な溶液である。この場合の「油」は、超臨界流体相である。界面活性剤は、油水界面に存在する。様々な界面活性剤のいずれも、本明細書に記載のものまたはそうでなければ当技術分野で公知のものを含むマイクロエマルジョン製剤における使用に適している。本発明における使用に好適な水性マイクロドメインは、一般に、約５ｎｍ～約１００ｎｍの特徴的な構造寸法を有する。このサイズの凝集体は、可視光の散乱体が少なく、したがって、これらの溶液は光学的に透明である。当業者によって理解されるように、マイクロエマルジョンは、球体状、ロッド状、または円盤状の凝集体を含む多数の異なる微細構造を有することができ、また有する。一実施形態では、構造はミセルであってもよく、これは一般に球状または円柱状の物体である最も単純なマイクロエマルジョン構造である。ミセルは水中油滴のようであり、逆ミセルは油中水滴のようである。代替実施形態では、マイクロエマルジョン構造はラメラである。これは、界面活性剤の層によって分離された水および油の連続層を含む。マイクロエマルジョンの「油」は、最適にはリン脂質を含む。リポソームについて上に詳述したリン脂質のいずれも、マイクロエマルジョンを対象とする実施形態に適している。
さらに別の実施形態では、本開示の組成物は、樹状高分子、すなわちデンドリマー中に送達されてもよい。一般的に言えば、デンドリマーは分枝樹状分子であり、各分枝は、特定の長さの後に２つの新しい分枝（分子）に分割する分子の連結鎖である。この分枝は、分枝（分子）が非常に密集してキャノピーが球体を形成するまで続く。一般に、デンドリマーの特性は、その表面の官能基によって決定される。例えば、カルボキシル基などの親水性末端基は、典型的には水溶性デンドリマーを生じさせるであろう。あるいは、リン脂質は、皮膚を横切る吸収を促進するためにデンドリマーの表面に組み込まれてもよい。リポソーム実施形態における使用について詳述されているリン脂質のいずれも、デンドリマー実施形態における使用に適している。当技術分野で一般的に公知の任意の方法を利用して、デンドリマーを作製し、その中に本発明の組成物を封入してもよい。例えば、デンドリマーは、各追加の反復がより高次のデンドリマーをもたらす反応ステップの反復シーケンスによって生成されてもよい。その結果、それらは、ほぼ均一なサイズおよび形状を有する規則的な高度に分枝した３Ｄ構造を有する。さらに、デンドリマーの最終サイズは、典型的には、合成中に使用される反復ステップの数によって制御される。様々なデンドリマーサイズが、本発明における使用に適している。一般に、デンドリマーのサイズは、約１ｎｍ～約１００ｎｍの範囲であってもよい。
一般に、本開示の組成物の安全かつ有効な量は、望ましくない副作用を最小限に抑えながら、対象において所望の治療効果を引き起こすであろう量である。様々な実施形態では、有効量の本開示の組成物は、前兆を伴うおよび／もしくは伴わない片頭痛の発作に関連する疼痛を軽減し得、片頭痛の頻度を軽減し得、線維筋痛症の疼痛、または家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、および複合性局所疼痛症候群などの関連障害に関連する疼痛を軽減し得る。
単一剤形を生産するために薬学的に許容され得る担体と組み合わせることができる本明細書に記載の組成物の量は、処置される対象および特定の投与様式に応じて変化する。必要な治療有効量は多数の個々の用量の投与によって達成され得るので、各剤形の個々の用量に含まれる薬剤の単位含有量は、それ自体で治療有効量を構成する必要はないことが当業者によって理解される。
本明細書に記載の組成物の毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療有効な用量）を決定するための細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比は、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる治療指数であり、より大きな治療指数が最適であると当技術分野で一般的に理解されている。
任意の特定の対象に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与時間；投与経路；使用される組成物の排泄速度；処置期間；使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する（例えば、Ｋｏｄａ－Ｋｉｍｂｌｅら（２００４）Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ＩＳＢＮ０７８１７４８４５３；Ｗｉｎｔｅｒ（２００３）Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、第４版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ＩＳＢＮ ０７８１７４１４７５；Ｓｈａｒｑｅｌ（２００４）Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ、ＩＳＢＮ００７１３７５５０３参照）。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技術の範囲内である。所望であれば、有効な日用量は、投与の目的のために複数の用量に分割されてもよい。その結果、単回用量組成物は、日用量を構成するためにそのような量またはその約数を含有してもよい。しかしながら、本開示の化合物および組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。
ここでも、本明細書に記載の状況、疾患、障害、および状態の各々、ならびに他のものは、本明細書に記載の組成物および方法から利益を得ることができる。一般に、状況、疾患、障害、または状態を処置することは、その状況、疾患、障害、または状態に罹患しているまたはその素因を有する可能性があるが、その臨床症状または不顕性症状をまだ経験または示していない哺乳動物における臨床症状の出現を予防または遅延させることを含む。処置することはまた、状況、疾患、障害、または状態を阻害すること、例えば、疾患または少なくとも１つのその臨床症状もしくは不顕性症状の発症を停止または軽減することを含み得る。さらに、処置することは、疾患を軽減すること、例えば、状況、疾患、障害、もしくは状態、または少なくとも１つのその臨床症状もしくは不顕性症状の後退を引き起こすことを含み得る。処置される対象に対する利益は、統計的に有意であるか、または対象もしくは医師にとって少なくとも知覚可能であるかのいずれかであり得る。
本開示の組成物の投与は、単一の事象として、または処置の時間経過にわたって起こり得る。例えば、本開示の組成物は、毎日、毎週、隔週、または毎月投与されてもよい。急性状態の処置では、処置の時間経過は、少なくとも１日～少なくとも数日であってもよい。特定の状態は、処置を数日から数週間に延長し得る。例えば、処置は、１週間、２週間、または３週間に及び得る。より慢性的な状態では、処置は、数週間から数ヶ月、またはさらには１年もしくはそれを超える期間に及び得る。
本明細書に記載の方法による処置は、従来の処置様式の前に、従来の処置様式と同時に、または従来の処置様式の後に行うことができる。
（ｂ）純度
一般的に言えば、マイナーカンナビノイドまたはメジャーカンナビノイドなどの本開示の組成物に含まれる化合物は、供給源にかかわらず、高純度で一貫した品質のものであるべきである。例えば、本開示の組成物に使用されるマイナーまたはメジャーカンナビノイドは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９重量％純粋である。特定の実施形態では、本開示の組成物に使用されるマイナーまたはメジャーカンナビノイドは、少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９重量％純粋である。好ましい実施形態では、本開示の組成物に使用されるマイナーまたはメジャーカンナビノイドは、少なくとも９７重量％純粋である。より好ましい実施形態では、本開示の組成物に使用されるマイナーまたはメジャーカンナビノイドは、少なくとも９９重量％純粋である。特に明記しない限り、純度パーセントは重量に基づく。
さらに、本開示の組成物に含まれるＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、供給源にかかわらず、高純度で一貫した品質のものであるべきである。例えば、本開示の組成物に使用されるＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９重量％純粋である。特定の実施形態では、本開示の組成物に使用されるＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９重量％純粋である。好ましい実施形態では、本開示の組成物に使用されるＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、少なくとも９７重量％純粋である。より好ましい実施形態では、本開示の組成物に使用されるＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、少なくとも９９重量％純粋である。
本開示の組成物のための化合物の製造は、ＧＬＰ要件を満たすことが好ましい。特定の実施形態では、本開示の組成物のための化合物の製造は、一貫した品質を確保するためのＧＭＰ要件を満たす。
品質および純度を確認するための定量的／定性的方法には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、および微生物学的汚染物質、重金属汚染物質、農薬汚染物質、または他の汚染物質の汚染を試験するための標準的な方法の使用が含まれる。
一般的に言えば、本開示の組成物は、マイナーおよびメジャーカンナビノイドが少なくとも９０％純粋でない場合よりも、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％副作用が少ない。本明細書で使用される副作用は、前兆を伴うおよび／もしくは伴わない片頭痛の発作に関連する疼痛、羞明、音声恐怖症、または悪心、片頭痛の頻度、および線維筋痛症の疼痛、ならびに家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、および複合性局所疼痛症候群などの関連障害を軽減すること以外の本組成物の任意の効果を指す。
Ｖ．方法
本開示の別の態様は、上記の項に記載の組成物を使用する方法である。
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的変化または疾患／障害を予防または減速（軽減）することである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状況、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状況の改善または緩和、および寛解（部分寛解であろうと完全寛解であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味し得る。処置を必要とする者には、既に疾患、状態、もしくは障害を有する者、および疾患、状態、もしくは障害を有する傾向がある者、または疾患、状態、もしくは障害が予防されるべきである者が含まれる。
（ａ）マイナーカンナビノイド組成物で片頭痛の疼痛を軽減する方法
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、片頭痛の疼痛を軽減する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、片頭痛の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。本明細書で使用される場合、「植物性カンナビノイド」という用語は、非合成源から単離されたカンナビノイドを指す。
特定の実施形態では、片頭痛の疼痛は、急性片頭痛の疼痛である。一般的に言えば、本発明の方法は、急性片頭痛に罹患している対象に使用される。急性片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
（ｂ）ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物で片頭痛の疼痛を軽減する方法
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＴＨＣの望ましくない副作用またはＴＨＣに関連する危険因子を軽減しながら、片頭痛の疼痛を軽減する方法において使用されてもよい。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心拍数の増加、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。一般的に言えば、そのような方法は、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を最小限に抑えながら、片頭痛の疼痛が対象において軽減されるように、薬学的有効量のＴＨＣおよびＣＢＤを投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
特定の実施形態では、片頭痛の疼痛は、急性片頭痛の疼痛である。一般的に言えば、本発明の方法は、急性片頭痛に罹患している対象に使用される。急性片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
（ｃ）マイナーカンナビノイド組成物で片頭痛の頻度を軽減する
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、片頭痛の頻度を軽減する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、慢性片頭痛または高頻度片頭痛と診断されていてもよい。本明細書で使用される場合、慢性片頭痛は、１ヶ月に１５日を超える頭痛と定義される。高頻度片頭痛は、１ヶ月に７～１４日の頭痛と定義される。慢性片頭痛または高頻度片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
（ｄ）ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物で片頭痛の頻度を軽減する方法
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、片頭痛の頻度を軽減する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を最小限に抑えながら、片頭痛の頻度が対象において軽減されるように、薬学的有効量のＴＨＣおよびＣＢＤを投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、慢性片頭痛または高頻度片頭痛と診断されていてもよい。本明細書で使用される場合、慢性片頭痛は、１ヶ月に１５日を超える頭痛と定義される。高頻度片頭痛は、１ヶ月に７～１４日の頭痛と定義される。慢性片頭痛または高頻度片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
（ｅ）マイナーカンナビノイド組成物で線維筋痛症の疼痛を軽減する方法
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、線維筋痛症の疼痛を軽減する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、線維筋痛症の疼痛と診断されていてもよい。線維筋痛症の疼痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
（ｆ）ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物で線維筋痛症の疼痛を軽減する方法
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、線維筋痛症の疼痛を軽減する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を最小限に抑えながら、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように、薬学的有効量のＴＨＣおよびＣＢＤを投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、線維筋痛症の疼痛と診断されていてもよい。線維筋痛症の疼痛を診断および測定する方法は当技術分野で公知であり、疼痛尺度および対象による自己報告を含んでもよい。
（ｇ）急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が対象において軽減されるように、それを必要とする対象に投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。本明細書で使用される場合、「植物性カンナビノイド」という用語は、非合成源から単離されたカンナビノイドを指す。
特定の実施形態では、片頭痛の疼痛は、急性片頭痛の疼痛である。一般的に言えば、本発明の方法は、急性片頭痛に罹患している対象に使用される。急性片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
片頭痛の疼痛を測定する方法は、当技術分野で一般的に公知であり、疼痛尺度の使用を含んでもよい。例えば、疼痛尺度は、数値評価尺度（ＮＲＳ）または視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（例えば、ＬｉｋｅｒｔまたはＷｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、疼痛は、０～１０の疼痛尺度で対象によって自己報告されてもよく、０は疼痛なしを示し、１０は高レベルの疼痛を示す。いくつかの実施形態では、０～３の４段階尺度を使用してもよく、０は疼痛なしを示し、３は高レベルの疼痛を示し、対象は自身の疼痛のレベルを自己報告する。片頭痛の疼痛は投与前に報告されてもよく、２または３の尺度の疼痛は処置が必要であることを示す。投与後、疼痛は、投与の少なくとも２時間以内に１または０の尺度に改善され得る。いくつかの例では、疼痛は、投与の少なくとも２時間以内、投与の少なくとも１．５時間以内、投与の少なくとも１時間以内、投与の少なくとも３０分以内、または投与の少なくとも１５分以内に改善され得る。好ましい実施形態では、片頭痛の疼痛は、投与の少なくとも２時間以内に０に改善される。
羞明を測定する方法は、当技術分野で一般的に公知であり、ユタ羞明症状影響尺度（Ｕｔａｈ Ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）および韓国羞明質問票（Ｋｏｒｅａｎ Ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、羞明は、疼痛尺度で対象によって自己報告されてもよい。羞明は、投与前に対象によって報告されてもよい。投与後、羞明の軽減は、対象によって自己報告されてもよい。他の実施形態では、羞明の軽減は、上記の方法によって決定されてもよい。
悪心を測定する方法は、当技術分野で一般的に公知であり、対象による自己報告を含んでもよく、または視覚的アナログ尺度を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
（ｈ）ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物で片頭痛の疼痛を処置する方法
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、ＴＨＣの望ましくない副作用またはＴＨＣに関連する危険因子を軽減しながら、片頭痛の疼痛を処置する方法において使用されてもよい。副作用または危険因子の非限定的な例としては、精神活動、精神症、不安、パラノイア、めまい、錯乱、心拍数の増加、記憶障害、またはそれらの組合せが挙げられる。一般的に言えば、そのような方法は、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を最小限に抑えながら、片頭痛の疼痛が対象において軽減されるように、薬学的有効量のＴＨＣおよびＣＢＤを投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
特定の実施形態では、片頭痛の疼痛は、急性片頭痛の疼痛である。一般的に言えば、本発明の方法は、急性片頭痛に罹患している対象に使用される。急性片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
（ｉ）マイナーカンナビノイド組成物で片頭痛の頻度を処置する
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、片頭痛の頻度を処置する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて投与することを含み、片頭痛の頻度が対象において軽減されるであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、慢性片頭痛または高頻度片頭痛と診断されていてもよい。本明細書で使用される場合、慢性片頭痛は、１ヶ月に１５日を超える頭痛と定義される。高頻度片頭痛は、１ヶ月に７～１４日の頭痛と定義される。慢性片頭痛または高頻度片頭痛を診断する方法は、当技術分野で公知である。
（ｊ）マイナーカンナビノイド組成物で線維筋痛症の疼痛を処置する方法
本開示のマイナーカンナビノイド組成物は、線維筋痛症の疼痛を処置する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
いくつかの実施形態では、上記の項Ｉで詳述した少なくとも１つのマイナーカンナビノイドは、植物性カンナビノイドであってもよい。特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、線維筋痛症の疼痛と診断されていてもよい。線維筋痛症の疼痛を診断する方法は、当技術分野で公知であり、疼痛尺度および対象による自己報告を含んでもよい。
（ｋ）ＴＨＣおよびＣＢＤ組成物で線維筋痛症の疼痛を処置する方法
本開示のＴＨＣおよびＣＢＤ組成物は、線維筋痛症の疼痛を処置する方法において使用されてもよい。一般的に言えば、そのような方法は、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を最小限に抑えながら、線維筋痛症の疼痛が対象において軽減されるように、薬学的有効量のＴＨＣおよびＣＢＤを投与することを含むであろう。いくつかの実施形態では、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーは、投与の結果としてモジュレートされ得る。
特定の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＮＭＤＡである。他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、グルタメートである。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧなどを含んでもよい。
特定の実施形態では、対象は、線維筋痛症の疼痛と診断されていてもよい。線維筋痛症の疼痛を診断する方法は、当技術分野で公知であり、疼痛尺度および対象による自己報告を含んでもよい。
例示的な実施形態
実施形態１：急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態２：前記対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：前記投与が注射によって達成される、実施形態１に記載の方法。
実施形態４：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態４に記載の方法。
実施形態６：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態６に記載の方法。
実施形態８：前記片頭痛の疼痛が、疼痛尺度によって測定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態９：前記羞明が、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０：前記音声恐怖症が、前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１１：前記悪心が、前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１２：前記悪心が、視覚的アナログ尺度によって測定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１３：前記組成物が、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態１に記載の方法。
実施形態１４：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１５：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態１に記載の方法。
実施形態１６：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態１に記載の方法。
実施形態１８：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９：片頭痛の頻度を処置する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態２０：前記対象がヒトである、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１：前記対象が慢性片頭痛を有する、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２２：前記対象が高頻度片頭痛を有する、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２３：前記投与することが注射によって達成される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２４：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２５：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８：前記組成物が、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２９：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態３０：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態３１：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態１９に記載の方法。
実施形態３３：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態３４：急性片頭痛の疼痛を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、片頭痛の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態３５：前記対象がヒトである、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６：前記対象が慢性片頭痛を有する、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３７：前記対象が高頻度片頭痛を有する、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３８：前記投与することが注射によって達成される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３９：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４０：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３：前記組成物がＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４４：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４５：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４６：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４７：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４９：線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、線維筋痛症の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法 いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
実施形態５０：前記投与することが注射によって達成される、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５２：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５：ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５６：前記ＴＨＣおよび前記ＣＢＤが、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５７：前記ＴＨＣおよび前記ＣＢＤが、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５９：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０：ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態６１：ＳＮＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態６２：対象における急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態６３：前記対象がヒトである、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６５：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６６：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６７：対象における片頭痛頻度を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態６８：前記対象がヒトである、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９：前記対象が慢性片頭痛を有する、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７０：前記対象が高頻度片頭痛を有する、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７１：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７２：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７３：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７４：対象における線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、線維筋痛症の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態７５：前記対象がヒトである、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７６：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７７：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７８：前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７９：少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＴＨＣを含む医薬組成物であって、前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＴＨＣに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
実施形態８０：ＣＢＤをさらに含む、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８１：テルペノイドをさらに含む、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８２：鎮痛剤をさらに含む、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８３：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８４：前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８５：前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイド；ＴＨＣ；およびＣＢＤを含む、実施形態７９に記載の組成物。
実施形態８６：少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＣＢＤに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
実施形態８７：ＴＨＣをさらに含む、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態８８：テルペノイドをさらに含む、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態８９：鎮痛剤をさらに含む、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態９０：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態９１：前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態９２：前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイド；ＴＨＣ；およびＣＢＤを含む、実施形態８６に記載の組成物。
実施形態９３：急性片頭痛の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態９４：前記対象がヒトである、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９５：前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９６：対象における片頭痛の頻度を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態９７：前記対象が慢性片頭痛を有する、実施形態９６に記載の方法。
実施形態９８：前記対象が高頻度片頭痛を有する、実施形態９６に記載の方法。
実施形態９９：前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む、実施形態９６に記載の方法。
実施形態１００：ＴＨＣおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、ＴＨＣのＣＢＤに対する比が、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
実施形態１０１：マイナーカンナビノイドをさらに含む、実施形態１００に記載の組成物。
実施形態１０２：前記マイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態１０１に記載の組成物。
実施形態１０３：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、およびＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態１００に記載の組成物。
実施形態１０４：テルペノイドをさらに含む、実施形態１００に記載の組成物。
実施形態１０５：鎮痛剤をさらに含む、実施形態１００に記載の組成物。
実施形態１０６：急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
実施形態１０７：前記投与することが注射によって達成される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１０８：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１０９：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態１０８のいずれかに記載の方法。
実施形態１１０：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態１０９に記載の方法。
実施形態１１１：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態１１０に記載の方法。
実施形態１１２：前記片頭痛の疼痛が、疼痛尺度によって測定される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１３：前記羞明が、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１４：前記音声恐怖症が、前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１５：前記悪心が、前記対象からの自己報告によって測定される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１６：前記悪心が、視覚的アナログ疼痛尺度によって測定される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１７：ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１８：前記組成物が、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含み、前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１１９：前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態１１８に記載の方法。
実施形態１２０：前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２１：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１２２：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態１２１に記載の方法。
実施形態１２３：片頭痛の頻度を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
実施形態１２４：前記対象がヒトである、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２５：前記対象が慢性片頭痛を有する、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２６：前記対象が高頻度片頭痛を有する、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２７：前記投与することが注射によって達成される、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２８：前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２９：前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、実施形態１２８に記載の方法。
実施形態１３０：前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３１：前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、実施形態１３０に記載の方法。
実施形態１３２：ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１３３：前記組成物が、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含み、前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１３４：前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３５：前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、実施形態１３４に記載の方法。
実施形態１３６：中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１３７：前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、実施形態１３６に記載の方法。
実施例１：前臨床モデル
中枢性および末梢性感作を含む本開示のバイオマーカーおよび活動の他の指標は、片頭痛の疼痛および頻度、線維筋痛症の疼痛、ならびに他の疼痛モデルの前臨床インビトロおよびインビボモデルを使用して観察されてもよい。
バイオマーカーまたは活動を観察するために使用される片頭痛モデルは、インビトロおよびインビボであってもよく、血管モデル、ニューロンモデル、および行動モデルであってもよい。インビトロ血管モデルは、単離されたヒトもしくは動物の動脈および静脈における血管拡張および血管収縮のモデル、または他のモデルを含んでもよい。神経血管モデルは、三叉神経血管系の活性化およびモジュレーションを標的とするモデル、例えば三叉神経刺激および血漿タンパク質血管外漏出のモデル、髄膜の刺激のモデル、上矢状静脈洞の刺激のモデル、三叉神経尾側核（ＴＮＣ）内のｃ－Ｆｏｓ発現のモデル、一酸化窒素ドナーのモデル、５ＨＴ－１Ｂ／１Ｄ受容体、ＣＧＲＰ受容体、もしくはＮＭＤＡ受容体などの他の受容体に焦点を当てた皮質拡延性抑制のモデル、三叉神経に焦点を当てた中枢性疼痛感作のモデル、または他のモデルを含んでもよい。
インビボ血管モデルは、例えば、頸動脈床、動静脈吻合、および軟膜動脈の動脈もしくは静脈の（ｖｅｉｎａｌ）直径を測定するモデル、生体内顕微鏡検査のモデル、ならびに髄膜血流のモデル、または他のモデルを含んでもよい。麻酔モデルは、頭蓋内硬膜刺激のモデル、脳幹機能不全／モジュレーションのモデル、前兆を標的とする皮質拡延性抑制のモデル、薬理学的誘発のモデル、または他のモデルを含んでもよい。
行動モデルは、三叉神経血管侵害受容のモデル、頭蓋顔面領域における自発性侵害受容反応のモデル、関連する神経学的症状のモデル、片頭痛もしくは感作の関連症状、例えば羞明、音声恐怖症、臭気恐怖症、もしくは他の症状のモデル、または他のモデルを含んでもよい。
遺伝モデルは、ＣＡＣＮＡ１Ａマウスモデル、ＡＴＰ１Ａ２マウスモデル、カゼインキナーゼ１デルタマウスモデル、ＴＲＥＳＫマウスモデル、家族性または孤発性片麻痺性片頭痛を標的とするモデル、または他のモデルを含んでもよい。
慢性片頭痛のモデルは、ニトログリセリンのモデル、薬物乱用性頭痛のモデル、自発性三叉神経異痛症のモデル、一遺伝子性片頭痛変異のモデル、または他のモデルを含んでもよい。
モデルは、レーザードップラー流量測定、マイクロイオントフォレシスおよび／もしくはマイクロインジェクション、組織学および／もしくは免疫組織化学、生化学、惹起行動試験、自発行動試験、条件づけ場所嗜好性もしくは嫌悪性（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅｄ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｒ ａｖｅｒｓｉｏｎ）、高架式十字迷路もしくはゼロ迷路などの技術およびツールを組み込んだ、記載のモデルとは異なる血管モデルおよびニューロンモデル（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ）、または所望のバイオマーカーもしくは活動の兆候を測定することを意図した他のモデルであってもよい。
使用されてもよい他の疼痛モデルとしては、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）などの末梢炎症および末梢神経原性炎症モデル、カラギーナン、カラシ油、ハチ毒、カプサイシン、およびホルマリンを適用するモデル、慢性虚血後痛のモデル、慢性狭窄損傷のモデル、脊髄神経結紮、光毒性、遠位神経損傷、完全神経離断、三叉神経節圧迫、実験的骨溶解性肉腫、実験的扁平上皮癌、実験的黒色腫、筋痛のモデル、または他のモデルが挙げられ得る。
上記のモデルの各々において、本開示の組成物は、片頭痛の疼痛または片頭痛の頻度を軽減することが期待される。さらに、上に詳述した他の疼痛モデルを使用して、本開示の組成物が線維筋痛症の疼痛を軽減することを実証し得る。
実施例２：ＦＨＭ試験
この試験では、ＷＴマウスと比較して、ＦＨＭ１マウスまたはＦＨＭ２マウスにおける（１）皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）特性、（２）行動反応、および（３）神経炎症のパラメータを正常化するカンナビノイドの組合せを評価する。
この試験では、ＣＳＤを誘導する実験を介して、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）特性の変化をモニタリングする。この試験ではまた、異痛症との関係での行動反応および神経炎症反応を評価する。例えば、疼痛測定、特に眼窩周囲領域または後足のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験およびマウスグリマススケール（ＭＧＳ）のホーム修正バージョンを使用した疼痛関連行動をモニタリングする。ＭＧＳによる疼痛関連行動の評価は、注射の２４、４８および７２時間後に実施する。神経炎症は、例えばＨＭＧＢ１、ＮＦ－κＢ、およびミクログリア活性化の関連マーカーを使用して関連する脳切片に対して行われる免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して評価する。
ＦＨＭ１トランスジェニックマウスをＷＴと比較し、例えば、Ｔｈｙ１－ＣｈＲ２（チャネルロドプシン２のＴｈｙ１駆動発現）／ＦＨＭ１をＴｈｙ１－ＣｈＲ２／ＷＴマウスと比較する。
ＣＢＤ：ＴＨＣ ｍｇ／ｋｇの１００：１および３０：１の比を含む、カンナビノイドの異なる比および組合せを評価する。
実施例３：片頭痛試験
カンナビノイドの組合せを、少なくとも２つの片頭痛モデルを使用して評価する。第１に、マウスにおいて片頭痛様症状を誘発するための一酸化窒素（ＮＯ）ドナーであるニトログリセリン（ＮＴＧ）、別名三硝酸グリセリル（ＧＴＮ）の末梢注射－広く使用および記載されている一般に認められているモデルであり、齧歯動物において惹起および自発痛を誘発する。第２に、ＣＧＲＰ誘発片頭痛モデルを評価する。
異なる比のＣＢＤ：ＴＨＣを試験して、マウスにおけるＮＴＧ誘導性片頭痛様表現型を減少させる。マウスにおける片頭痛様行動（光嫌悪、眼窩周囲の触覚過敏症、および不快感の顔面徴候）を評価する。動物に、ＮＴＧまたはビヒクル、および以下の処置のうちの１つ：ビヒクル、ＣＢＤ（１～１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、ＴＨＣ（１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．固定用量）、またはＣＢＤ：ＴＨＣの組合せ（１：１、３：１、１０：１、３０：１、６０：１、１００：１、および３００：１（３００：１は３００ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣである））を注射する。雄マウスおよび雌マウスの両方を試験する。
ＣＢＤ：ＴＨＣの異なる組合せの有害作用もマウスにおいて評価する。実験では、抑うつ（尾懸垂）、活動および運動の変化（自発的なホイール活動）、ならびに認知の変化（Ｙ迷路）について試験する。マウスにビヒクル、ＣＢＤ、ＴＨＣ、または上に列挙したＣＢＤ：ＴＨＣの異なる組合せを注射する（ｉ．ｐ．）。
実施例４：片頭痛試験
ロータロッドを使用して自発運動機能を評価した（実施例５におけるアッセイの説明および関連する方法を参照）。回転速度を増加させながら、マウスを回転ロッドに載せる。ロッドから落下するまでの潜時を収集する。結果を図１Ａに示す。上のパネルは、３回の連続５分間のトライアルにわたるロッドから落下するまでの潜時を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．４６、交互作用因子ｐ＝０．８９；群あたりＮ＝９～１１）。下のパネルは、３回のトライアルでのロッドから落下するまでの平均潜時を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．４６；群あたりＮ＝９～１１）。
図１Ａは、ＴＨＣ単独のみおよび１：１の比が運動機能を増加させるようであった（傾向のみ）ことを示す。しかし、この実験の陽性対照であった１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．のカフェインは、ロッドから落下するまでの時間の減少を誘導することが示されたが、予想される結果をもたらさなかった。第２のコホートは、検出力を得て陽性対照の問題を解決するために必要であった。
図１Ｂは、陽性対照がジアゼパムであり、予想される落下までの時間の増加をもたらしたロータロッドトライアルを示す。上のパネルは、３回の連続５分間のトライアルにわたるロッドから落下するまでの潜時を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＜０．０００１；テューキーの多重比較＊ｐ＜０．０５；ビヒクル群に対して）。下のパネルは、３回のトライアルでのロッドから落下するまでの平均潜時を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ ｐ＜０．０００１；テューキーの多重比較＊ｐ＜０．０５；ビヒクル群に対して）。
実施例５：羞明実験
方法
動物
６４匹の雄および６４匹の雌の野生型ＣＤ１（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、米国）マウスを使用した。マウスは、本発明者らの施設に到着した時点で８～９週齢であり、使用前に１週間馴化させた。マウスをケージあたり４匹の群で、１２時間の光サイクルで、食餌および水を自由摂取させて飼育した。明かりは午前６時に点灯し、午後６時に消灯した。すべての実験について、研究者を薬物処置に対して盲検化し、動物を実験開始前に各処置群に無作為化（ブロック無作為化）した。各アッセイについて、馴化のために実験開始の１時間前にマウスを実験室に運んだ。動物手順は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ ＨｅａｌｔｈおよびＡＲＲＩＶＥガイドラインによって設定された基準に従って実施された。
薬物投与
すべての薬物を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって投与した。ＣＧＲＰおよびカフェインを、３０ｇ×０．５針を用いて１０μｌ／ｇ体重で投与した。ＣＢＤ、ＴＨＣおよびＣＢＤ：ＴＨＣの種々の比を、２３ｇ×０．５針を用いて３．３μｌ／ｇ体重で投与した。ラットａ－ＣＧＲＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）を０．１ｍｇ／ｋｇで投与し、カフェイン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）を１００ｍｇ／ｋｇで投与し、両方をビヒクル、ダルベッコＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、米国）で希釈した。ＣＢＤを１または１００ｍｇ／ｋｇで投与し、ＴＨＣを１ｍｇ／ｋｇで投与し、両方をビヒクルヒマワリ油（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）で希釈した。注射中、動物を優しく保持したが、麻酔しなかった。試験前に、マウスをそのホームケージで３０～６０分間回復させた（正確な内容については図の説明文および実験デザインを参照）。
光嫌悪アッセイ
明／暗アッセイを使用して、動物の明るい光に対する嫌悪（羞明の代替）を測定した。手短に言えば、マウスを、２つの区画（一方は明るく照らされ、他方は照らされておらず、真っ暗で、完全に囲まれている）が存在する明／暗ボックスに個別に入れる。マウスはそれらの間で自由に移動することができる。赤外線ビーム追跡システム（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）は、行動をモニタリングし、定量する。光嫌悪動物は、ナイーブ動物よりも暗い区画で多くの時間を過ごす。データは、先に記載したように１２のチャンバーからＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒバージョン７．０６を使用して収集した。探究欲求を減少させるためにマウスをチャンバーに１回事前に曝露し（ベースライン、データは示さず）、次いで、明るい光（２５，０００ルクス）で試験した。データを３０分間収集し、引き続く５分間隔で分析した。明るい区画での時間は、各間隔でのすべてのマウスの平均＋／－ＳＥＭとして、および各個々のマウスの間隔あたりの平均時間の平均＋／－ＳＥＭとして報告した。
Ｙ迷路アッセイ
Ｙ－迷路アッセイを使用して、３アーム迷路を使用して空間記憶を測定した。アッセイを、試行間期間によって区切られた２つのトライアルに分割する。最初のトライアル中、一方のアーム（新規アーム）を閉鎖し、マウスを５分間２つの他のアームを探索させたままにする。次いで、マウスを２分間の試行間期間でそのホームケージに戻す。２回目のトライアル中、マウスはすべてのアームを探索することができる。良好な空間記憶を有するマウスは、他のアームよりも以前に探索されていない（新規）アームに入る頻度が高い。空間記憶が乏しいマウスは、嗜好性を示さない。２回目のトライアル中の新規アームにおけるエントリー数および時間は、各間隔（３０秒）でのすべてのマウスの平均＋／－ＳＥＭおよび各個々のマウスについてのトライアルの総時間の平均＋／－ＳＥＭとして報告した。
ロータロッドアッセイ
ロータロッドアッセイを使用して、マウスの運動機能障害を測定した。アッセイを、それぞれが１０分間の休息時間で区切られた５分間の３回のトライアルに分割する。各トライアルについて、マウスを静止ロッド上に置く。動物が所定の位置に置かれたら、ロッド回転を４ｒｐｍ／分の速度で開始し、５分で６０ｒｐｍまで速度を増加させた。このプロトコルの後、各動物を２日間訓練し、３日目に試験した。ロッドから落下するまでの潜時を、各トライアルについてすべてのマウスの平均＋／－ＳＥＭとして報告した。
実験デザイン
このコホートの実験デザインを図２に示す。同じ動物を使用して、光嫌悪（明暗アッセイ）、空間記憶（Ｙ－迷路）および運動機能（ロータロッド）を評価した。動物を６つの群：陰性対照群（ビヒクル、ヒマワリ油）、陽性対照群（アッセイに応じてＣＧＲＰ０．１ｍｇ／ｋｇまたはカフェイン１００ｍｇ／ｋｇ）、ＣＢＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＴＨＣ（１ｍｇ／ｋｇ）、１：１（１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよびＴＨＣの両方）、または１００：１（１００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ）に無作為に割り当てた。群は実験を通して同じままであった（すなわち、１００：１を注射したマウスは、異なるアッセイにおいて常に同じであった）。
施設に到着してから１週間後、その後の曝露に対する探究欲求を減少させるために、動物を光嫌悪チャンバーに事前に曝露した（ベースライン、データは示さず）。次いで、マウスを光嫌悪について２回試験し、試験の間に１週間を設けた。
試験１：ＣＧＲＰ誘発光嫌悪に対するＣＢＤおよび／またはＴＨＣの有効性を試験する。試験の６０分前に、薬物投与をＡＳＷまたはＡＫによってｉ．ｐ．で行った。試験の３０分前に、片頭痛様状況を誘発するために動物にＣＧＲＰ（０．１ｍｇ／ｋｇ）を２回目に注射した。１つの群のみにＰＢＳを投与し、この群はこの実験では陰性対照を表す。ヒマワリ油＋ＣＧＲＰを投与された群は、陽性対照を表す。これらの注射も、ＡＳＷまたはＡＫによってｉ．ｐで実施した。３０分後、動物を光嫌悪チャンバーに入れ、３０分間試験した。
試験２：光嫌悪に対するＣＢＤおよび／またはＴＨＣ単独の潜在的な効果を試験する。動物に回復のために１週間与えた。次いで、同じ群を試験２に使用し、２回目の注射のみを逆にした。ＣＧＲＰを投与し、この試験の陽性対照であった最初の群を除いて、すべての群に試験の３０分前にビヒクルを投与した。ヒマワリ油＋ＰＢＳを投与された群は、この試験の陰性対照であった（赤色の線）。
試験２の１週間後、Ｙ－迷路を使用して空間記憶を評価した。ＣＧＲＰ（陽性対照）を試験の３０分前に投与したことを除いて、薬物の投与は試験の６０分前に行った。
Ｙ－迷路の１週間後、ロータロッドを使用して運動機能を評価した。カフェイン（陽性対照）を試験の３０分前に投与したことを除いて、薬物の投与は試験の６０分前に行った。
結果
Ａ．光嫌悪
ＣＢＤ：ＴＨＣ比１００：１は、ＣＧＲＰ投与によって誘発された光嫌悪を軽減する。
光嫌悪を、３０分間の試験期間にわたる時間の関数として両方を測定し（図３Ａ～図３Ｂの上のパネル；二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０００５、交互作用因子ｐ＝０．０２４９；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して；Ｎ＝１８～２２／群）、データは、全試験期間中の５分あたりの過ごした平均時間としても表す（図３Ａ～図３Ｂの下のパネル；一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．０００５；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；ｐ＜０．００１ビヒクル＋ビヒクル群に対して；群あたりＮ＝１８～２２）。
ビヒクル（ヒマワリ油およびＰＢＳ、黒丸）を注射したマウスからなる本発明者らの陰性対照と比較して、ＣＧＲＰ＋ビヒクルの注射は、明るい区画で過ごした時間の有意な減少を誘導し、この実験における陽性対照を表す（赤色の三角形）。ＣＢＤ単独（青色のひし形）、ＴＨＣ単独（緑色の四角）、またはＣＢＤ：ＴＨＣ比１：１（紫色のひし形）の共投与は、ＣＧＲＰによって誘導された明るい区画で過ごした時間の減少を逆転させることができなかった。ＣＢＤ：ＴＨＣ比１００：１（オレンジ色の四角）の共投与は、ＣＧＲＰ誘発光嫌悪をほぼ完全に軽減し、陰性対照群ともはや有意に異ならなかった。
本発明者らはわずかな差を認識する検出力を提供されていないが、その後、性別によってデータを分析した。検出力が不足すると、これらの結果を解釈することがより困難になる。雌の結果を図３Ｃに示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．２１、交互作用因子ｐ＝０．００６９；テューキーの多重比較、対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対してｐ＊＜０．０５；群あたりＮ＝９～１１）。右のパネルは、明るい区画で過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．１７；群あたりＮ＝９～１１。雄の結果を図３Ｄに示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．００３２、交互作用因子ｐ＝０．７６；テューキーの多重比較、対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して＊ｐ＜０．０５；群あたりＮ＝９～１１）。右のパネルは、明るい区画で過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．００５７；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；群あたりＮ＝９～１１）。
残念なことに、雌における陰性対照（ビヒクル＋ビヒクル）と陽性対照（ＣＧＲＰ＋ビヒクル）との間の差は、本発明者らが望むほど頑健ではなく（特に後の時点で）、さらなる解釈を困難にした（図３Ｃ）。しかしながら、アッセイの最初の１５分間に基づくと、ここでも、ＣＢＤ：ＴＨＣの１００：１の比のみが雌における光嫌悪行動を軽減するが、他は軽減しないようである。
雄における陽性対照および陰性対照は、ＣＧＲＰ＋ビヒクルとの頑健な差を示し、ビヒクル＋ビヒクル群と比較して明るい区画で過ごした時間の強力かつ有意な減少を引き起こす（図３Ｄ）。ここでも、１００：１群が最良のレスキューを示すが、他の処置は表現型を軽減するようには全く見えない。
この実験の対照として、ＣＢＤ：ＴＨＣの異なる比の効果を、ＣＧＲＰトリガーの非存在下で同じ動物に対して試験した。この実験では、ビヒクル＋ビヒクル（赤色の三角形、陰性対照）と比較してＣＧＲＰ＋ビヒクル（黒丸）が陽性対照として機能する。結果を図４に示す。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０２５６、交互作用因子ｐ＝０．０３９４；テューキーの多重比較、有意ではない。群あたりＮ＝１８＊２２）。右のパネルは、明るい区画で過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．０２５６；テューキーの多重比較、有意ではない；群あたりＮ＝１８～２２）。
残念なことに、この実験における陰性対照群は、予想よりも低い結果（動物をこのアッセイで３回目に試験するときに予想外ではない）をもたらすが、それにもかかわらず、ＣＧＲＰ＋ビヒクルマウスは、ビヒクル＋ビヒクルマウスよりも少ない時間明るい区画で過ごす。他のすべての群は、正常範囲内である７５～１２５秒の平均時間を明るい区画で過ごしている。ビヒクル＋ビヒクル群よりも高いこれらの結果が生物学的意味を有するかどうかはまだ決定されていない。この実験は、ナイーブマウスの新しいコホートを使用して再評価する必要がある可能性がある。
ＣＧＲＰによって誘導された暗い区画での休息時間の増加に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果。
片頭痛患者が発作を起こすと、患者は暗い区画と休息を求めるのが一般的である。マウスは同様の行動を示す。本試験では、陰性対照（ビヒクル＋ビヒクル）と比較して、陽性対照（ＣＧＲＰ＋ビヒクル）は、データを時間の関数としてプロットする場合（図５Ａの左のパネル）、または平均としてプロットする場合（図５Ａの右のパネル）の両方で、暗い区画で休息して過ごした時間の有意な増加をもたらす。左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の暗い区画で休息して過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０００４、交互作用因子ｐ＝０．０６４３；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して；群あたりＮ＝１８～２２）。右のパネルは、暗い区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．０００４；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１ビヒクル＋ビヒクル群に対して；群あたりＮ＝１８～２２）。
ＣＧＲＰと共投与した場合、ＣＢＤ単独も１：１の比も、この休息時間の増加を逆転させなかった。ＴＨＣ単独および１００：１の比は、アッセイの最初の１０分間はビヒクル＋ビヒクル群と依然として異なるが、これらの２つの処置は表現型を減弱させるようであり、これらの群は、データを平均としてプロット（ｐｏｔｔｅｄ）するときにビヒクル＋ビヒクルともはや有意に異ならない（図５Ａの右のパネル）。
本発明者らはわずかな差を認識する検出力を提供されていないが、その後、性別によってデータを分析した。検出力が不足すると、これらの結果を解釈することがより困難になる。雌の結果を図５Ｂに示し、雄の結果を図５Ｃに示す。図５Ｂにおける左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の暗い区画で休息して過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０６６、交互作用因子ｐ＝０．１６）。図５Ｂにおける右のパネルは、明るい区画で過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．０４８３；＊ｐ＜０．０５；群あたりＮ＝９～１１）。図５Ｃにおける左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の暗い区画で休息して過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．００７７、交互作用因子ｐ＝０．０８０５；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して；群あたりＮ＝９～１１）。図５Ｃにおける右のパネルは、明るい区画で過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．００７８；テューキーの多重比較、＊＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；群あたりＮ＝９～１１）。
雌では、１００：１の比のみが、ＣＧＲＰ投与によってもたらされた暗い区画での休息の増加を軽減するようであったが、雄では、ＴＨＣ単独のみが効果を有するようであった。
明るい区画での休息時間に対するＣＢＤおよびＴＨＣの異なる比の効果。
図６の左のパネルは、３０分間にわたるアッセイ中の５分毎の明るい区画で休息して過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０２９３、交互作用因子ｐ＝０．０５９；テューキーの多重比較、対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して＊ｐ＜０．０５；群あたりＮ＝１８～２２）。図６の右のパネルは、明るい区画で休息して過ごした５分あたりの平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．００８４；テューキーの多重比較、有意ではない；群あたりＮ＝１８～２２）。
以前に発表された結果から予想されたように、ＣＧＲＰ注射は、明るい区画で休息して過ごした時間を増加させない（ＣＧＲＰ＋ビヒクル群、図６）。１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣ比のみが、データが時間の関数として示される場合に明るい区画で休息して過ごした時間の有意な増加をもたらす。ＣＢＤ：ＴＨＣ比３０：１はまた、ＣＧＲＰ投与によってもたらされた光嫌悪を軽減する。
光嫌悪を、上記のように３０分間の試験期間にわたる時間の関数として測定した（図７、上のパネル：二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．０１１７；テューキーの多重比較、暗＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；ビヒクル群に対して。明＊ｐ＜０．０５；ビヒクル＋ＣＧＲＰ対３０：１＋ＣＧＲＰ）。データは、全試験期間中の５分あたりの過ごした平均時間としても表す（図７、下のパネル；一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０１２４；テューキーの多重比較、＊＊ｐ＜０．０１；ビヒクル群に対して）。
ビヒクル（ヒマワリ油およびＰＢＳ、黒丸）を注射したマウスからなる本発明者らの陰性対照と比較して、ＣＧＲＰ＋ビヒクルの注射は、明るい区画で過ごした時間の有意な減少を誘導し、この実験における陽性対照を表す（赤色の三角形）。ＣＢＤ：ＴＨＣ比１００：１（オレンジ色の四角）の共投与を、ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減する本発明者らの対照比（ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｉｏｎ）として含めた。ＣＢＤ：ＴＨＣ３０：１の共投与は、ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減し、陰性対照群ともはや有意に異ならなかった。
ＣＢＤ：ＴＨＣ比３００：１、２０：１および１０：１は、ＣＧＲＰ投与によってもたらされた光嫌悪を軽減しなかった
光嫌悪を上記の実験と同様に試験した。結果を図８に示す。上のパネルは、３０分間での５分毎の明るい区画で過ごした時間を示し（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］；処置因子ｐ＜０．０００１；テューキーの多重比較、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対して）、下のパネルは、処置中の明るい区画で過ごした平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ；ｐ＜０．０００１；テューキーの多重比較、＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１ビヒクル＋ビヒクル群に対して）。
ＣＢＤ：ＴＨＣ比、３００：１（青色の丸）、２０：１（アボカドグリーン色の白丸）、１０：１（灰色のひし形）の共投与は、ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減しなかった。
ＣＢＤ：ＴＨＣ（１００：１）はＳＮＰ誘発光嫌悪を軽減する
光嫌悪を評価した。この実験では、ＳＮＰ＋ビヒクル（赤色の四角）の注射を光嫌悪の陽性対照として使用した。結果を図９に示す。パネルＡは、試験１中の５分毎の明るい区画で過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］；処置因子ｐ＝０．０４６１；対応する時点でのビヒクル＋ビヒクル群に対するテューキーの多重比較；有意ではない）。パネルＢは、試験１中の明るい区画で過ごした平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．０４６１；ビヒクル＋ビヒクル群に対するテューキーの多重比較［ｎｓ］）。パネルＣは、試験２中の３０分間での５分毎の明るい区画で過ごした時間を示す（二元配置ＡＮＯＶＡ［時間および処置］、処置因子ｐ＝０．３１１２；ビヒクル－ビヒクル群に対するテューキーの多重比較［ｎｓ］）。パネルＤは、試験２中の明るい区画で過ごした平均時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．３１１２；ビヒクル－ビヒクル群に対するテューキーの多重比較［ｎｓ］）。
図９は、ＳＮＰ＋ビヒクルが明るい区画での時間を減少させるようである（傾向のみ）ことを示す（図１０）。第２のコホートは、有意性の検出力を得るために必要である。
Ｂ．運動機能－ロータロッド
実験デザインを図１０に示す。この実験で使用した動物は、光嫌悪および空間記憶にも使用し、ロータロッドアッセイで３回目の試験を行った。手短に言えば、最後のＹ字迷路実験の２週間後、動物を引き続く３日間のロータロッドアッセイに供した。最初の２日間を馴化のために使用し、次いで、動物を６つの異なる処置群に分けた：
－ 陰性対照群：ビヒクル（ヒマワリ油（ｓｕｎｌｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ））、
－ 陽性対照群：ジアゼパム（５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、
－ ＣＢＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）、
－ ＴＨＣ（１ｍｇ／ｋｇ）、
－ １：１（１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよびＴＨＣの両方）、および
－ １００：１（１００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ）。
すべての処置は、ジアゼパムをアッセイの３０分前に投与したことを除いて、ロータロッドアッセイの３日目の６０分前に投与した。
ロータロッドによって評価される自発運動活動に対するＣＢＤ、ＴＨＣおよびＣＢＤ：ＴＨＣ比の効果：
図１１は、自発運動活動の結果を示す。パネルＡは、処置日（３日目）における３回すべてのトライアルにわたる平均として示されたすべてのマウスについての結果を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、処置因子ｐ＝０．０４０８；テューキーの多重比較は群間差を示さなかった）。パネルＢは、処置日における３回すべてのトライアルにわたる平均として示された雌マウスについての結果を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．１３２）。パネルＣは、処置日における３回すべてのトライアルにわたる平均として示された雄マウスについての結果を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．４５２）。
ビヒクルを投与された動物は、平均１２０秒間ロッド上に留まった。ジアゼパム（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与された動物は、ロッドから落下するまでの時間の頑健な減少を示し、これは動物がこの群に加えられると有意になる可能性がある。それらの２つの対照群と比較して、ＣＢＤ単独および１００：１処置は、ビヒクル群と同様の結果をもたらした。ＴＨＣ単独群および１：１群は、おそらく群内の変動のために、有意ではない落下までの時間の増加を示した。いずれの場合も、いずれの処置も運動機能の低下を誘導しなかった。どちらかと言えば、一部は増加を誘導した。性別で分けた場合、結果は同じ傾向を示す。
Ｃ．空間記憶
実験デザインを図１２に示す。この実験で使用した動物は、光嫌悪（および後のロータロッド）にも使用した。手短に言えば、最後の光嫌悪実験の２週間後、動物を、２分間の試行間期間によって区切られたＹ迷路での２回のトライアルに供した。動物を以下のように５つの群に分けた：
－ 陰性対照群：ビヒクル（ヒマワリ油（ｓｕｎｌｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ））、
－ ＣＢＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）、
－ ＴＨＣ（１ｍｇ／ｋｇ）、
－ １：１（１ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよびＴＨＣの両方）、
－ １００：１（１００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇのＴＨＣ）。
すべての処置は、最初の５分間のトライアルの５５分前、したがって２回目の２分間のトライアルの６２分前に施行された。空間記憶に対するＣＢＤ、ＴＨＣおよびＣＢＤ：ＴＨＣ比の効果は、Ｙ－迷路によって評価しなかった。
結果を図１２に示す。パネルＡは、すべてのマウスにおけるトライアル２中の新規アームにおけるエントリー数を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．６６）。パネルＢは、すべてのマウスにおけるトライアル２中の新規アームで過ごした時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．６２４）。パネルＣは、雌マウスにおけるトライアル２中の新規アームにおけるエントリー数を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．０８３）。パネルＤは、雄マウスにおけるトライアル２中の新規アームにおけるエントリー数を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．９９８）。パネルＥは、雌マウスにおけるトライアル２中の新規アームで過ごした時間を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ処置因子ｐ＝０．８４６）。パネルＤは、示す
ビヒクルを投与された動物は、２回目のトライアルで平均６回、平均６６．７秒間新規アームに参加する。他のすべての処置群は、同様の結果を示した。エントリー数またはアームで過ごした時間に性差はなかった。
また、ＣＧＲＰを含む組成物を追加することによる、陽性対照を用いた実験を行い、その結果を図１４に示す。上のパネルは、２分間にわたる３０秒毎の後の新規アームにおけるエントリー数を示す。下のパネルは、各コホートについての新規アームにおける平均エントリー数を示す。
Ｄ．実施する追加実験
自発痛、接触性アロディニア、運動機能、物体記憶、抑うつ、および不安に対するＣＢＤおよびＴＨＣの効果を評価することを対象とした実験を行う。
不快感の顔面徴候（自発痛）：顔面の特徴（閉眼、鼻および頬の膨張、耳の位置およびひげの向き）をスコア化することによって自発痛を測定する、２０１０年に開発されたマウスグリマススケールに基づく自動化顔面グリマスアッセイを使用してもよい。いくつかのグループが、片頭痛の異なるモデルがマウスにおいてこの表現型を示すことを示している。自動化バージョンでは、閉瞼のビデオモニタリングおよび顔面の特徴の評価は、線形尺度での自発痛の客観的な特徴付けを可能にする。
接触性アロディニア：惹起疼痛の指標として、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの適用によって測定される接触性アロディニアは、前臨床実践場面において最も受け入れられている疼痛アッセイである。さらに、疼痛刺激としての触覚の知覚は、片頭痛患者のほぼ半分によって報告される。いくつかのグループが、片頭痛のマウスモデルが触覚刺激に対する感受性の増強を示したことを報告している。
ホイール活動（運動機能）：ホイール活動は、齧歯動物の身体活動および動機づけを測定するために使用される。マウスを２時間ホイールに閉じ込め、その間、マウスは、不動のままでいるかまたは意のままに走ることを自由にできる。ホイールの回転数、速度、および移動に費やされた時間をモニタリングし、それらは、薬物の任意の鎮静効果または刺激効果を反映する。
新規物体認識（物体記憶）：この認知アッセイでは、第１のセッション中にマウスに２つの類似の物体が提示され、次いで第２のセッション中に２つの物体のうちの１つが新しい物体に置き換えられる。新しい物体を探索するのにかかる時間の量は、認識記憶の指標を提供する。物体記憶障害を有する動物は、第２のセッション中に２つの物体を探索するのに同じ量の時間を過ごし、障害を有さない動物は、新規の物体とふれ合うのにより多くの時間を過ごす。
尾懸垂アッセイ（抑うつ）：視覚的に隔離されたマウスを、その尾の先端から約１ｃｍに配置されたテープによって床から５０ｃｍ上方に吊す。不動時間を６分間記録する。マウスは、受動的にかつ完全に動かずにぶら下がっている場合にのみ、不動であるとみなされる。
ゼロ迷路（不安）：この試験は、２つの相反する生得的行動、すなわち、新規な環境を探索すること、ならびに危険と考えられる高架空間および開放空間を回避することに依存する。器具は、ゼロすなわち円を形成する２つの開いた（不安を惹起する）および２つの閉じた（安全な）高架式アームからなる。マウスを５分間探索させたままにし、開いたアームと比較して閉じたアームの探索に費やした時間が、動物の不安レベルを示す。
実施例６：ＣＳＤ実験
ＣＳＤ実験の目的は、１００：１および３０：１の比のＣＢＤおよびＴＨＣの組合せが、ＷＴマウスと比較してＦＨＭ１マウスの変化したＣＳＤ特性および行動反応を正常化するかどうかを決定することであった。後の段階で、ＣＢＤおよびＴＨＣの組合せがＣＢＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＴＨＣ（１ｍｇ／ｋｇ）単独よりも有効であるかどうかを決定する。すべての提案された実験は、覚醒して自由に移動するマウスにおいて行われた。光遺伝学を使用してＣＳＤを誘発したが（Ｈｏｕｂｅｎら、Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ ２０１７；３７：１６４１－５５）、その理由は、この方法は、麻酔の負の交絡因子なしにＣＳＤに対する処置の効果を評価することを可能としたためである。
目的１：ＷＴマウスおよびＦＨＭ１マウスにおけるＣＳＤ特性に対するＣＢＤ／ＴＨＣの効果
目的は、急性用量のｉ．ｐ．注射されたＣＢＤ／ＴＨＣは、ＷＴマウスと比較してＦＨＭ１において予想される潜在的なより強い効果でＣＳＤ特性（すなわち、閾値、伝播速度ならびに基本的な特徴の振幅、勾配および幅）を正常化するかどうかを決定することであった。両性のマウスを試験した。ＣＳＤ閾値実験を、Ｔｈｙ１－ＣｈＲ２（チャネルロドプシン－２のＴｈｙ１駆動発現）／ＦＨＭ１マウスおよびＴｈｙ１－ＣｈＲ２／ＷＴマウスにおいて行った。実験では、光遺伝学的ＣＳＤ誘発のための光ファイバーを頭蓋骨（左半球）および硬膜（右半球）に配置した。最も信頼性の高いデータは、硬膜上に配置されたファイバーから得られるであろうと予想された。しかしながら、頭蓋骨上のファイバーから得られたデータは、下記の目的２からのデータ（これも頭蓋骨上にファイバーが配置されている）と直接一致すると予想された。ＣＳＤ伝播速度、振幅、勾配および幅を正確に評価するために、記録電極を皮質内に配置した。光ファイバーおよび記録電極配置のこの構成のために、目的１には目的２とは異なるセットのマウスが必要であった。各マウスについて、本発明者らは、最初に、本発明者らが１回分のＣＢＤ／ＴＨＣを試験する前に（安定なベースラインを確立するために）複数日で閾値測定を行った。マウスの数を減らし、実験の結果を最大にするために、本発明者らは２週間の期間にわたって各マウスにおいて２つの用量およびビヒクルを試験した。
実験における群は、Ｔｈｙ１－ＣｈＲ２／ＦＨＭ１マウス（Ｎ＝１０）およびＴｈｙ１－ＣｈＲ２／ＷＴマウス（Ｎ＝１０）の群を含んだ。各群は、同数の雄および雌を有した。１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比（１００ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、３０：１（ＣＢＤ：ＴＨＣ、３０ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、およびビヒクルを含む組成物を用いて群を試験した。
連続ＣＳＤ閾値評価を、ＣＳＤ試験の１時間前のＣＢＤ：ＴＨＣ投与（２用量、１００：１および３０：１）に関連して行った（Ｎ＝３盲検ＷＴおよびＦＨＭ１マウス、マウスあたり１０回の実験）。連続ＣＳＤ閾値評価はまた、ＣＳＤ試験の３０分前のＣＢＤ：ＴＨＣ投与に関連して行った（Ｎ＝２盲検ＷＴおよびＦＨＭ１マウス；マウスあたり６回の実験）。反復ＣＳＤ閾値パラダイムは、ＣＳＤ特徴に対するＣＢＤ：ＴＨＣの効果を判断するための基礎を提供する。閾値における予想される内部変動性もまた、薬物試験間にベースライン測定の反復を含めることを保証した。ＣＳＤ閾値に加えて、ＣＳＤ速度、振幅、および幅を測定した。
実験からの注射後１時間の例示的なデータを図１５に示す。データは、ＣＢＤ：ＴＨＣ投与後にＣＳＤを首尾よく誘発することができ、１００：１および３０：１の用量ならびに投与前１時間および３０分の時間の両方についてＣＳＤ閾値に明白な変化がないことを示した。ＷＴマウスまたはＦＨＭ１マウスのいずれにおいても、ＣＳＤの悪化におけるＣＢＤ：ＴＨＣの有害作用は観察されなかった。
自由行動マウスにおける長期記録により、ＣＳＤ閾値試験を繰り返すことが可能になった。数日間にわたる個体内変動が、薬物試験の前後にベースライン試験の反復を必要とした。２０２１年４月以降、ＣＢＤ：ＴＨＣの投与前１時間および３０分の両方を含むようにデザインを適合させた。注射後１時間および注射後３０分の予備ＣＳＤ閾値結果を図１６および図１７に示す。予備データは、ＣＢＤ：ＴＨＣの注射後のＣＳＤ閾値の明白な増加または減少を示していない。
運動皮質および視覚皮質ＣＳＤの半値幅および振幅を評価した。結果を、運動皮質および視覚皮質についてそれぞれ図１８Ａおよび図１８Ｂに示す。データの解析は進行中であるが、予備データは、ＣＢＤ：ＴＨＣの注射後のＣＳＤ半値幅または振幅の明白な増加または減少を示していない。
目的２：ＣＳＤ関連疼痛関連行動、すなわちマウスグリマススコアおよび異痛症に対するＣＢＤ／ＴＨＣの効果
目的は、急性用量のｉ．ｐ．注射されたＣＢＤ／ＴＨＣは、ＷＴマウスと比較してＦＨＭ１マウスにおいて潜在的なより強い効果でＣＳＤ関連疼痛関連行動を正常化するかどうかを決定することであった。頭痛評価のためのマウスグリマススケール（ＭＧＳ）試験の修正バージョン（ＬａｎｇｆｏｒｄらＮａｔ Ｍｅｔｈ ２０１０；７：４４７－９）（パートＡ）、および異痛症評価のための眼窩周囲領域または後足のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験（パートＢ）を使用して、行動測定を行った。疼痛関連行動結果に対する侵襲的手術による交絡効果を最小限にするために、光遺伝学的ＣＳＤ誘発用の光ファイバーおよび記録電極の両方を頭蓋骨上の片側半球に配置した。ＣＳＤを閾値を超える強度の光刺激によって誘発した。
実験の性質を考慮すると、頭痛評価および異痛症評価を同じマウスで行うことはできなかった。ＭＧＳは、光遺伝学ケージの前に直接配置されたプラットフォームを使用して測定されたが、異痛症実験は異なる部屋で行われた。また、一方の評価が他方の評価を交絡させる可能性があるため、これらの行動試験を同じマウスで行うことは推奨されない。したがって、以下では、実験を（パートＡ）ＭＧＳ評価と（パートＢ）異痛症評価とに分けた。２つの群におけるＣＳＤ読出しのデータを組み合わせることができ、効果サイズが十分に大きい場合、および／または薬物の効果が性別特異的である場合に、雄雌の差が起こる得ることについての事後検定が可能になることに留意されたい。
パートＡ：ＭＧＳ測定：実験における群は、Ｔｈｙ１－ＣｈＲ２／ＦＨＭ１マウス（Ｎ＝６）およびＴｈｙ１－ＣｈＲ２／ＷＴマウス（Ｎ＝６）の群を含んだ。各群は、同数の雄および雌を有した。１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比（１００ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、３０：１（ＣＢＤ：ＴＨＣ、３０ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、およびビヒクルを含む組成物を用いて群を試験した。
ＭＧＳ測定実験の結果を図１９Ａ～図１９Ｂに示す。図１９Ａは、ベースラインおよびＣＳＤでのＭＧＳスコアを示す。結果は、ＣＳＤがＭＧＳによって測定される頭痛疼痛行動の増加を引き起こすことを示す。図１９Ｂは、ＣＢＤ：ＴＨＣの異なる比でのＭＳＧスコアの変化を示す。見てとれるように、１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣおよび３０：１のＣＢＤ：ＴＨＣの投与は、ＭＳＧスコアを減少させた（それぞれｐ＝０．００７８および０．０７８１）。
パートＢ：異痛症測定：実験における群は、Ｔｈｙ１－ＣｈＲ２／ＦＨＭ１マウス（Ｎ＝６）およびＴｈｙ１－ＣｈＲ２／ＷＴマウス（Ｎ＝６）の群を含んだ。各群は、同数の雄および雌を有した。１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比（１００ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、３０：１（ＣＢＤ：ＴＨＣ、３０ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、およびビヒクルを含む組成物を用いて群を試験した。
４匹のマウスからのＭＧＳの予備分析は、投与前１時間に１００：１または３０：１のいずれかのＣＢＤ：ＴＨＣの顕著な効果がないことを示唆した。さらに、ＷＴマウスまたはＦＨＭ１マウスのいずれにおいても、ヒマワリ油ビヒクルおよびＣＢＤ：ＴＨＣの投与の有害な疼痛誘発効果の兆候はなかった。
目的３：基礎状況における異痛症測定のタイミングに対する効果
ＣＳＤを受けなかったマウスにおける処置の効果のタイミングを試験した。結果として、動物はＴｈｙ１－ＣｈＲ２を発現する必要がない。ＣＢＤおよびＴＨＣの投与は、ＦＨＭ１マウスにおける増強された異痛症閾値をＷＴレベルに正常化すると仮定した。異痛症測定の評価を、注射後２４、４８および７２時間において後足引っ込め閾値によって行った。マウスの数を減らし、実験の結果を最大にするために、２週間の期間にわたって各マウスにおいて２つの用量およびビヒクルを試験した。
実験における群は、ＦＨＭ１マウス（Ｎ＝１０）およびＷＴマウス（Ｎ＝１０）の群を含んだ。各群は、同数の雄および雌を有した。１００：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比（１００ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、３０：１（ＣＢＤ：ＴＨＣ、３０ｍｇ／ｋｇ ＣＢＤおよび１ｍｇ／ｋｇ ＴＨＣ）、およびビヒクルを含む組成物を用いて群を試験した。
予備分析は、未処置群とビヒクル群との間の変動を示す。反復測定にわたる変動がＷＴマウスとＦＨＭ１マウスとで異なるかどうかは不明である。したがって、薬物試験と並行して、処置の非存在下でも、経時的な反復異痛症測定の安定性を確立するための試験を行う。後足引っ込め閾値試験の予備結果を図２０に示す。異痛症に対するＣＢＤ：ＴＨＣの一貫した効果は見られないが、予備データは、試験の３０分前に投与された３０：１のＣＢＤ：ＴＨＣの効果を示し得る。

Claims (137)

  1. 急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  2. 前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記投与が注射によって達成される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記片頭痛の疼痛が、疼痛尺度によって測定される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記羞明が、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記音声恐怖症が、前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記悪心が、前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記悪心が、視覚的アナログ尺度によって測定される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 前記組成物が、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、請求項１５に記載の方法。
  17. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 片頭痛の頻度を処置する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  20. 前記対象がヒトである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記対象が慢性片頭痛を有する、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記対象が高頻度片頭痛を有する、請求項１９から２１のいずれかに記載の方法。
  23. 前記投与することが注射によって達成される、請求項１９から２２のいずれかに記載の方法。
  24. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項１９から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記組成物が、ＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項１９から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項１９から２８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、請求項１９から２９のいずれかに記載の方法。
  31. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、請求項３０に記載の方法。
  32. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項１９から３１のいずれかに記載の方法。
  33. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項１９から３２のいずれかに記載の方法。
  34. 急性片頭痛の疼痛を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、片頭痛の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  35. 前記対象がヒトである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記対象が慢性片頭痛を有する、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記対象が高頻度片頭痛を有する、請求項３４から３６のいずれかに記載の方法。
  38. 前記投与することが注射によって達成される、請求項３４から３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記組成物がＴＨＣおよびＣＢＤを含み、ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項３４から４２のいずれかに記載の方法。
  44. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、請求項３４から４３のいずれかに記載の方法。
  45. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド、前記ＴＨＣ（存在する場合）、および前記ＣＢＤ（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、請求項４４に記載の方法。
  46. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項３４から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項３４から４７のいずれかに記載の方法。
  49. 線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、線維筋痛症の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法 いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
  50. 前記投与することが注射によって達成される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項４９または５０に記載の方法。
  52. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項５３に記載の方法。
  55. ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項４９から５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記ＴＨＣおよび前記ＣＢＤが、少なくとも９０重量％純粋である、請求項４９から５５のいずれかに記載の方法。
  57. 前記ＴＨＣおよび前記ＣＢＤが、少なくとも９９重量％純粋である、請求項５６に記載の方法。
  58. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項４９から５７のいずれかに記載の方法。
  59. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. ＣＧＲＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  61. ＳＮＰ誘発光嫌悪を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて含む組成物を、投与することを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  62. 対象における急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  63. 前記対象がヒトである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項６２から６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、請求項６２から６５のいずれかに記載の方法。
  67. 対象における片頭痛頻度を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  68. 前記対象がヒトである、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記対象が慢性片頭痛を有する、請求項６７または６８に記載の方法。
  70. 前記対象が高頻度片頭痛を有する、請求項６７から６９のいずれかに記載の方法。
  71. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、請求項６７から７０のいずれかに記載の方法。
  72. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項６７から７１のいずれかに記載の方法。
  73. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、請求項６７から７２のいずれかに記載の方法。
  74. 対象における線維筋痛症の疼痛を軽減する方法であって、薬学的有効量の少なくとも１つのマイナーカンナビノイドを単独でまたはＴＨＣ、ＣＢＤ、もしくはその両方と組み合わせて、投与することを必要とする対象に、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、線維筋痛症の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  75. 前記対象がヒトである、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、請求項７４または７５に記載の方法。
  77. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項７４から７６のいずれかに記載の方法。
  78. 前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択され、前記対象にＴＨＣおよびＣＢＤをさらに投与する、請求項７４から７７のいずれかに記載の方法。
  79. 少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＴＨＣを含む医薬組成物であって、前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＴＨＣに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
  80. ＣＢＤをさらに含む、請求項７９に記載の組成物。
  81. テルペノイドをさらに含む、請求項７９または８０に記載の組成物。
  82. 鎮痛剤をさらに含む、請求項７９から８１のいずれかに記載の組成物。
  83. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、請求項７９から８２のいずれかに記載の組成物。
  84. 前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項７９から８３のいずれかに記載の組成物。
  85. 前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイド；ＴＨＣ；およびＣＢＤを含む、請求項７９から８６のいずれかに記載の組成物。
  86. 少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドのＣＢＤに対する比が、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
  87. ＴＨＣをさらに含む、請求項８６に記載の組成物。
  88. テルペノイドをさらに含む、請求項８６または８７に記載の組成物。
  89. 鎮痛剤をさらに含む、請求項８６から８８のいずれかに記載の組成物。
  90. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、２－ＡＧからなる群から選択される、請求項８６から８９のいずれかに記載の組成物。
  91. 前記少なくとも１つの単離されたマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項８６から９０のいずれかに記載の組成物。
  92. 前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのカンナビノイド；ＴＨＣ；およびＣＢＤを含む、請求項８６から９１のいずれかに記載の組成物。
  93. 急性片頭痛の疼痛を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の疼痛が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  94. 前記対象がヒトである、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. 対象における片頭痛の頻度を軽減する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーがモジュレートされ、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  97. 前記対象が慢性片頭痛を有する、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記対象が高頻度片頭痛を有する、請求項９６または９７に記載の方法。
  99. 前記組成物が、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含む、請求項９６から９８のいずれかに記載の方法。
  100. ＴＨＣおよびＣＢＤを含む医薬組成物であって、ＴＨＣのＣＢＤに対する比が、ＴＨＣの望ましくない副作用または危険因子を軽減しながら、中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーをモジュレートする、医薬組成物。
  101. マイナーカンナビノイドをさらに含む、請求項１００に記載の組成物。
  102. 前記マイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  103. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、およびＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項１００から１０２のいずれかに記載の組成物。
  104. テルペノイドをさらに含む、請求項１００から１０３のいずれかに記載の組成物。
  105. 鎮痛剤をさらに含む、請求項１００から１０４のいずれかに記載の組成物。
  106. 急性片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の疼痛、羞明、音声恐怖症、および／または悪心が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
  107. 前記投与することが注射によって達成される、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  109. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項１０８のいずれかに記載の方法。
  110. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記片頭痛の疼痛が、疼痛尺度によって測定される、請求項１０６から１１１のいずれかに記載の方法。
  113. 前記羞明が、ユタ羞明症状影響尺度、韓国羞明質問票、または前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１０６から１１２のいずれかに記載の方法。
  114. 前記音声恐怖症が、前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１０６から１１３のいずれかに記載の方法。
  115. 前記悪心が、前記対象からの自己報告によって測定される、請求項１０６から１１４のいずれかに記載の方法。
  116. 前記悪心が、視覚的アナログ疼痛尺度によって測定される、請求項１０６から１１５のいずれかに記載の方法。
  117. ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項１０６から１１６のいずれかに記載の方法。
  118. 前記組成物が、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含み、前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項１０６から１１７のいずれかに記載の方法。
  119. 前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項１０６から１２０のいずれかに記載の方法。
  122. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項１２１に記載の方法。
  123. 片頭痛の頻度を処置する方法であって、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む薬学的有効量の組成物を、投与することを必要とする対象に、片頭痛の頻度が前記対象において軽減されるように投与することを含む、方法。
  124. 前記対象がヒトである、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記対象が慢性片頭痛を有する、請求項１２３または１２４に記載の方法。
  126. 前記対象が高頻度片頭痛を有する、請求項１２３から１２５のいずれかに記載の方法。
  127. 前記投与することが注射によって達成される、請求項１２３から１２６のいずれかに記載の方法。
  128. 前記処置が、投与後少なくとも２時間以内に有効である、請求項１２３から１２７のいずれかに記載の方法。
  129. 前記処置が、投与後少なくとも１時間以内に有効である、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記処置が、投与後少なくとも３０分以内に有効である、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記処置が、投与後少なくとも１５分以内に有効である、請求項１３０に記載の方法。
  132. ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約３０：１ｍｇ／ｋｇ～約３００：１ｍｇ／ｋｇである、請求項１２３から１３１のいずれかに記載の方法。
  133. 前記組成物が、少なくとも１つのマイナーカンナビノイドをさらに含み、前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイドが、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＮ、ＣＢＮＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＡ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＤＶ、およびＤ８－ＴＨＣからなる群から選択される、請求項１２３から１３２のいずれかに記載の方法。
  134. 前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９０重量％純粋である、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記ＴＨＣ、前記ＣＢＤ、および前記少なくとも１つのマイナーカンナビノイド（存在する場合）が、少なくとも９９重量％純粋である、請求項１３４に記載の方法。
  136. 中枢性および末梢性感作の少なくとも１つのバイオマーカーが、前記投与の結果としてモジュレートされる、請求項１２３から１３５のいずれかに記載の方法。
  137. 前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＮＭＤＡ、グルタメート、ＣＧＲＰ、ＦＡＡＨ、サブスタンスＰ、５－ＨＴ、ＮＯ、ＧＡＢＡ、ＮＧＦ、セロトニン、ドーパミン、ＡＥＡ、および２－ＡＧからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
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