JP2024509953A - 潰瘍性大腸炎における治療応答を予測するための方法 - Google Patents

潰瘍性大腸炎における治療応答を予測するための方法 Download PDF

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Abstract

対象における、疾患状態、好ましくは炎症性腸疾患状態の検出若しくは診断のために、炎症性腸疾患のための治療レジメンの同定のために、及び／又は炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答性を示すために使用することができるバイオマーカーが記載される。バイオマーカーを検出することができるプローブ、並びに炎症性腸疾患状態を決定するため、及び／又は炎症性腸疾患状態のための治療レジメンを同定するための関連する方法及びキットも記載される。

Description

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０２２年２月１０日付で作成された、「ＪＢＩ６４５２ＷＯＰＣＴ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された、２４ＫＢのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、一般に、疾患状態、好ましくは炎症性腸疾患状態の検出若しくは診断、炎症性腸疾患のための治療レジメンの同定、及び／又は対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答性を示すことを対象とし、この目的に有用な方法、試薬、及びキットを提供する。本明細書で提供されるのは、治療レジメンの同定を示し、そのために診断し、及び／若しくはそれに有用であり、かつ／又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患状態のための治療レジメンに対する応答性を示すバイオマーカーのパネル、バイオマーカーのパネルを検出することができるプローブ、並びに関連する方法及びそのキットである。
潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）は、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）の最も一般的な形態である。それは、結腸に選択的に影響を及ぼし、がんを含む重大な合併症に関連する不治の慢性免疫媒介疾患である（１、２）。アミノサリチレート又はチオプリンなどの第一選択薬剤による長期寛解は、ほとんどの患者にとって見込みがなく（３、４）、このことは、炎症促進性分子又は細胞を標的とする生物学的療法の出現を促した（５～１０）。その場合であっても、特に、応答を測定するために粘膜治癒などのロバストな転帰測定が使用される場合、ほとんどの患者は、持続的な寛解を達成することができない。転帰を改善するには、有効な標的治療の開発についての情報を与えるために、ＵＣの免疫病理学への新たな機構的洞察を提供することが急務である。
粘膜免疫応答の調節不全は、組織の構造的変形、陰窩破壊及び陰窩膿瘍形成に関連する免疫細胞、最も顕著には単核細胞及び好中球の局所蓄積を伴う、ＵＣ病因の中心である。サイトカインは、組織損傷の主要な調節因子であり、免疫細胞及び非免疫細胞の活性化、他の炎症性メディエーターの産生／増幅、並びにメタロプロテイナーゼ産生及び宿主組織を直接損傷するフリーラジカルの生成の誘導を制御する。サイトカインはまた、接着分子及びケモカインの発現を制御することによって、食作用、細胞内死滅機構、アポトーシス、細胞増殖を調節し、炎症部位への免疫細胞のホーミングを組織化する。したがって、個々のサイトカイン又はそれらを産生する細胞を標的とすることは、ＵＣにおいて最も有効な治療戦略である。ＵＣに対するごく最近承認された生物学的療法は、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）１２及びＩＬ２３の両方に共通のｐ４０サブユニットを標的とするモノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）であるウステキヌマブである。ＩＬ２３は、皮膚（１１）、脳（１２）、関節（１３）、及び腸（１４、１５）の免疫媒介性炎症性疾患（immune-mediated inflammatory disease、ＩＭＩＤ）に強く関与しているので、ＩＬ２３の選択的標的化は、別の概念的に魅力的なアプローチである。ＩＬ２３過剰発現トランスジェニックマウスは、腸における重度の好中球性炎症を含む多臓器炎症性疾患を発症する（１６）。ＵＣの前臨床モデルにおいて、ＩＬ２３の特異的ｐ１９サブユニットの遺伝的欠失又は治療的中和は、大腸炎を有意に減弱させる（１７、１８）。ＩＬ２３は、自然リンパ球及び適応リンパ球のエフェクター機能を刺激し、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）及びＧＭ－ＣＳＦの産生を誘発するが、ヒト疾患におけるその役割はあまり明確ではない（１９）。選択的ＩＬ２３遮断の有効性を評価する複数の臨床試験が、現在進行中であり、少なくとも４つの異なる抗ＩＬ２３ｐ１９サブユニットモノクローナル抗体が、高度な臨床開発中である。しかしながら、ＩＬ２３が調節する下流経路も組織回復に関与しているので、ＩＬ２３を標的とすることについての懸念が存在する。例えば、ＩＬ２２は、ＩＬ２３によって調節される重要なサイトカインのうちの１つであり、いくつかの系統の証拠は、ＩＬ２２が腸において重要な保護的役割を果たすことを指摘している。ＩＬ２２は、抗微生物ペプチドの産生を誘導し、ＬＧＲ５＋腸上皮細胞増殖を促進することによって、急性傷害後の腸上皮細胞バリア回復に関与する（２０）。これらのデータは、ＩＢＤにおいて生じる上皮損傷の回復を促進するためにＩＬ２２を利用する可能性への関心を刺激し、組換えＩＬ２２の投与を評価する初期臨床試験が最近開始された（ＮＣＴ０２７４９６３０）。紛らわしいことに、ＩＢＤのいくつかの慢性モデルにおいて、ＩＬ２２は病原性であることが示されている（２１）。
したがって、ＩＬ２３／ＩＬ２２軸生物学への新たな洞察が、現在、特にヒト疾患において、これらの不一致を調和させるのを助けるために必要とされている。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者及び大腸炎の複数のモデルにおける罹患組織におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写モジュール及び因果ネットワークの臨床的及び機能的重要性を理解することは、治療レジメンの転帰についてのより良好な予測及び／又は潰瘍性大腸炎についてのより良好な治療レジメンをもたらし得る。
一般的な一態様では、本発明は、再生ファミリーメンバー１ベータ（regenerating family member 1 beta、ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（fatty acid binding protein 6、ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（regenerating family member 1 alpha、ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（complement factor I、ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（serpin family A member 1、ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（indoleamine 2,3-dioxygenase 1、ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（sodium channel epithelial 1 beta subunit、ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（deleted in malignant brain tumors 1、ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（suppressor of cytokine signaling 3、ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（guanylate binding protein 4、ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（C-X-C motif chemokine ligand 1、ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（dual oxidase 2、ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（apolipoprotein A1、ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（carbonic anhydrase 4、ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ubiquitin D、ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（guanylate binding protein 1、ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（interferon induced protein with tetratricopeptide repeats 3、ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（transglutaminase 2、ＴＧＭ２）、バニン１（vanin 1、ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（peptidase inhibitor 3、ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（cytochrome P450 family 2 subfamily B member 7,pseudogene、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（lipocalin 2、ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（radical S-adenosyl methionine domain containing 2、ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（dual oxidase maturation factor 2、ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（olfactory receptor family 2 subfamily A member 7、ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（class II major histocompatibility complex transactivator、ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（Wnt family member 5A、ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（epithelial stromal interaction 1、ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（serum amyloid A2、ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（olfactomedin 4、ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（PDZK1 interacting protein 1、ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（matrix remodeling associated 5、ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（C-type lectin domain family 2 member D、ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（interferon induced transmembrane protein 1、ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（Spi-B transcription factor、ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（intercellular adhesion molecule 1、ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（TRAF interacting protein with forkhead associated domain、ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（chloride channel accessory 1、ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（transmembrane protein 173、ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（caspase 5、ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（apolipoprotein C1、ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（fibroblast growth factor 7、ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（annexin A1、ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（cytidine/uridine monophosphate kinase 2、ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（phospholipase A2 group IIA、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（oncostatin M receptor、ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（vanin 2、ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（prune homolog 2 with BCH domain、ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（Z-DNA binding protein 1、ＺＢＰ１）、コピン５（copine 5、ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（interleukin 1 receptor type 1、ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（metallothionein 1G、ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（lymphotoxin beta、ＬＴＢ）、バイグリカン（Biglycan、ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（Fc fragment of IgG receptor Ib、ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（interleukin 23 subunit alpha、ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（plasminogen activator,urokinase、ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（interferon induced transmembrane protein 3、ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（interleukin 18 binding protein、ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（desmoglein 3、ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（secreted and transmembrane 1、ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（annexin A6、ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（carbohydrate sulfotransferase 2、ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（LY6/PLAUR domain containing 1、ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（heart development protein with EGF like domains 1、ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（zinc finger CCCH-type containing 12A、ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（stathmin 3、ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（zinc finger CCCH-type containing 12C、ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（interleukin 13 receptor subunit alpha 2、ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（limbic system associated membrane protein、ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（follistatin like 1、ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（serine peptidase inhibitor,Kazal type 1、ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（eosinophil granule ontogeny transcript、ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（paired like homeodomain 1、ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ｌｏｎｇ ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ ｎｏｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ２０９９、ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（V-set and immunoglobulin domain containing 1、ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（C2 calcium dependent domain containing 4A、Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（guanylate binding protein 1 pseudogene 1、ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（TNF receptor superfamily member 9、ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（matrix metallopeptidase 10、ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（kelch domain containing 7B、ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（interleukin 1 receptor like 1、ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（disheveled binding antagonist of beta catenin 2、ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（pleckstrin homology and FYVE domain containing 1、ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（triggering receptor expressed on myeloid cells 1、ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（interleukin 1 alpha、ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（caspase recruitment domain family member 14、ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（interferon gamma、ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）、
シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（synaptic vesicle glycoprotein 2B、ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（dynamin 3、ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（leukocyte immunoglobulin like receptor A5、ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（bromodomain adjacent to zinc finger domain 2B、ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（androgen dependent TFPI regulating protein、ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（long intergenic non-protein coding RNA 1539、ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（myosin heavy chain 7、ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（oncostatin M、ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（von Willebrand factor A domain containing 5B2、ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（melatonin receptor 1A、ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 1、ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（secreted frizzled related protein 4、ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（G protein-coupled receptor associated sorting protein 2、ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（proline rich 19、ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（solute carrier family 5 member 2、ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（TOB1 antisense RNA 1、ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（WSC domain containing 2、ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（complement component 4 binding protein alpha、Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（SH2 domain containing 1B、ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（Cbp/p300 interacting transactivator with Glu/Asp rich carboxy-terminal domain 4、ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（colony stimulating factor 2、ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（keratin 6A、ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1、ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（SPOC domain containing 1、ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（S100 calcium binding protein A3、Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（natriuretic peptide receptor 1、ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（transient receptor potential cation channel subfamily V member 6、ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（Chordin、ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（paired related homeobox 2、ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（integrin subunit beta 1 binding protein 2、ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（neuronal pentraxin 1、ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（semenogelin 1、ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（pro-platelet basic protein、ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（leucine rich repeat transmembrane neuronal 1、ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（SH3 and multiple ankyrin repeat domains 1、ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（long intergenic non-protein coding RNA 471、ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（leucine rich repeat containing 63、ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカー含有バイオマーカーのパネルを検出することができる、単離されたプローブのセットに関する。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、
ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも６個のバイオマーカー、少なくとも７個のバイオマーカー、少なくとも８個のバイオマーカー、少なくとも９個のバイオマーカー、少なくとも１０個のバイオマーカー、少なくとも１１個のバイオマーカー、少なくとも１２個のバイオマーカー、少なくとも１３個のバイオマーカー、又は少なくとも１４個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（nitric oxide synthase 2、ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを更に含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（2’-5’-oligoadenylate synthetase 2、ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む。
プローブは、例えば、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択され得る。
また、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のための治療レジメンに対する応答の予測を、それを必要とする対象において行う方法が提供される。この方法は、（ａ）対象からサンプルを得ることと、（ｂ）サンプルを、サンプル中のバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットと接触させることと、（ｃ）バイオマーカーのパネルのパターンを分析して、サンプルについての濃縮スコアを決定することであって、０未満の濃縮スコアは、対象が、０を超える濃縮スコアを有する対象よりも治療レジメンに応答する可能性が高いことを示す、決定することと、を含む。炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択することができる。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。サンプルは、例えば、組織サンプル又は血液サンプルであり得る。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、トランスグルタミナーゼ２、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質、炭酸脱水酵素４、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２、線維芽細胞増殖因子１７、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ、ＣＤ２７４分子、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ、デフェンシンベータ１、アネキシンＡ１、インターフェロン誘導性タンパク質４４様、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２、ユビキチンＤ、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、方法は、炎症性腸疾患を治療又は予防するために対象に治療剤を投与することを更に含む。治療剤は、対象に静脈内（intravenously、ＩＶ）及び／又は皮下（subcutaneously、ＳＣ）投与される抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体であってもよく、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む。一実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（complementarity determining region heavy chain 1、ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（complementarity determining region light chain 1、ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。別の実施形態では、重鎖可変ドメインアミノ酸配列は、配列番号７を含み、軽鎖可変ドメインアミノ酸配列は、配列番号８を含む。代替の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、配列番号１０を含み、軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１１を含む。好ましい実施形態では、治療剤は、例えば、抗体ウステキヌマブであり得る。
また、対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答を予測するためのキットも提供される。キットは、例えば、（ａ）再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、
長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（Chordin、ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又はそれ以上のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含み得る。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを有するプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなるからなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、トランスグルタミナーゼ２、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質、炭酸脱水酵素４、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２、線維芽細胞増殖因子１７、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ、ＣＤ２７４分子、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ、デフェンシンベータ１、アネキシンＡ１、インターフェロン誘導性タンパク質４４様、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２、ユビキチンＤ、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択することができる。
本発明の更なる態様、特徴、及び利点は、「発明の詳細な説明」及び「特許請求の範囲」を読むことにより、より良く理解されるであろう。
上記の概要、及び本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでより良く理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示される実施形態そのものに限定されないことを理解するべきである。
ＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ランドスケープの探索。図１Ａ：ｃＬＰＭＣのＩＬ２３刺激の実験概略図。 ＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ランドスケープの探索。図１Ｂ：組換えＩＬ２３で処理した、ＵＣを有する患者（ｎ＝５）から単離されたヒトｃＬＰＭＣにおける差次的に発現された遺伝子（differentially expressed gene、ＤＥＧ）の変化倍率及びＰ値を示すボルケーノプロット。 ＩＬ２３が、潰瘍性大腸炎を有する患者から単離された固有層単核細胞によるＩＬ２２の発現を誘導することを示す。ＩＬ２３で処理した固有層単核細胞（lamina propria mononuclear cell、ＬＰＭＣ）におけるＲＮＡｓｅｑの知見を検証するリアルタイムＰＣＲ実験。ＩＬ２２転写物の発現の増加は、ｎ＝７のＵＣ患者において、ＩＬ２３で処理したＬＰＭＣにおいて見ることができる。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ａ：ＵＣ及び健常対照からの結腸生検材料における、ＩＬ２３及びＩＬ２２それぞれの濃縮スコア。＊Ｐ＜０．０００１。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ｂ：ＵＣ及び健常対照からの結腸生検材料における、ＩＬ２３及びＩＬ２２それぞれの濃縮スコア。＊Ｐ＜０．０００１。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ｃ：ＵＣ患者からの結腸生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアとＩＬ２３濃縮スコアとの相関。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ）ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ）ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図３Ｅ及び図３Ｆにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す。 潰瘍性大腸炎におけるＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークの臨床的意義を示す。図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ）ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図３Ｅ及び図３Ｆにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す。 ＩＬ２２応答転写物が、ＵＣ患者からサンプリングされた全生検材料において濃縮され、活動性疾患と非活動性疾患とを区別することができることを示す。図４Ａ：健常対照（healthy control、ＨＣ）並びに活動性ＵＣ及び静止性ＵＣを有する患者におけるＩＬ２２濃縮スコア（ＧＳＶＡによって導出された）（再編成された（reposited）データセットＧＳＥ５０９７１及びＧＳＥ１６８７９、マン・ホイットニー検定、＊Ｐ＜０．０００１）。 ＩＬ２２応答転写物が、ＵＣ患者からサンプリングされた全生検材料において濃縮され、活動性疾患と非活動性疾患とを区別することができることを示す。図４Ｂ：再編成されたデータセットＧＳＥ５０９７１においてＩＬ２２によって上方制御された上位５０個の転写物を使用した主成分分析。 結腸生検材料におけるＩＬ２３／ＩＬ２２転写モジュールの発現が、潰瘍性大腸炎におけるウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図５Ａ～図５Ｄにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す（ＵＮＩＦＩコホート、ｎ＝５５０）。 結腸生検材料におけるＩＬ２３／ＩＬ２２転写モジュールの発現が、潰瘍性大腸炎におけるウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図５Ａ～図５Ｄにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す（ＵＮＩＦＩコホート、ｎ＝５５０）。 結腸生検材料におけるＩＬ２３／ＩＬ２２転写モジュールの発現が、潰瘍性大腸炎におけるウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図５Ａ～図５Ｄにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す（ＵＮＩＦＩコホート、ｎ＝５５０）。 結腸生検材料におけるＩＬ２３／ＩＬ２２転写モジュールの発現が、潰瘍性大腸炎におけるウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。ウステキヌマブ又はプラセボ投与開始直前にサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化された、ＵＮＩＦＩ臨床治験プログラムに登録されたＵＣ患者における８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解［組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした］。図５Ａ～図５Ｄにおいて、グラフの最も左側のバーは、プラセボで治療されたＵＣ患者における奏効率を示す（ＵＮＩＦＩコホート、ｎ＝５５０）。 ＩＬ２３／ＩＬ２２軸によって調節される生物学的経路を示す。図６Ａ：上流調節因子分析は、観察された転写変化の潜在的な駆動因子を同定する。 ＩＬ２３／ＩＬ２２軸によって調節される生物学的経路を示す。図６Ｂ：重要な上流調節因子の転写因子：ＮＦ－ｋＢ、ＲＥＬＡ、及びＪＵＮへの収束。 ＩＬ２３／ＩＬ２２軸によって調節される生物学的経路を示す。図６Ｃ：ＩＬ２２転写プログラム濃縮によって層別化された既知のＩＬ２２調節因子の正規化された発現強度。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ａ：ヒトコロノイドにおけるＩＬ２２によって調節される転写変化の経路分析。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｂ：異なるサイトカインによって調節される共通の差次的に発現された転写物を示すサーコス（Circos）プロット。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｃ：ＩＬ２２と他の炎症促進性サイトカインとの間で共有される標準経路のベン図。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｄ：ヒトコロノイドにおけるＩＬ２２及び他の炎症促進性サイトカインによるケモカインをコードする転写物の調節。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｅ：好中球誘引ケモカインの発現におけるＩＬ２２及びＩＬ１７Ａ共処理の累積効果。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｆ：ＵＮＩＦＩ研究に参加しているＵＣ患者（ｎ＝５５０）及び非ＩＢＤ対照（ｎ＝１８）のＳ状結腸生検材料における好中球誘引ケモカインの相対的発現。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｇ：健常対照（ＨＣ）、非活動性及び活動性疾患を有するＵＣ患者（ＧＳＥ５０９７１）の結腸粘膜における好中球誘引ケモカインの相対的発現。 因果ネットワーク分析が、結腸上皮におけるＩＬ２２の重要な生物学的活性として好中球活性ケモカインの誘導を同定することを示す。図７Ｈ：ＩＬ２２転写プログラムについての濃縮スコアとケモカイン遺伝子セット（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８）とのノンパラメトリック（スピアマン）相関。 ヒトコロノイドにおいて生成されたＩＬ２２転写シグネチャーが、ウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。図８Ａは、８２％の曲線下面積を有するＲＯＣ曲線を表すグラフを示す。 ヒトコロノイドにおいて生成されたＩＬ２２転写シグネチャーが、ウステキヌマブに対する応答を予測することを示す。図８Ｂは、患者の治療（Ｕｓｔ：ウステキヌマブ、Ｐｂｏ：プラセボ）及び８週目の転帰（粘膜治癒）に基づく、ウステキヌマブ投与開始前にＩＢＤ患者から収集された生検材料における、ＩＬ２２転写シグネチャーの活性化レベルのグラフを示す。 ウステキヌマブで治療されたＩＢＤ患者における転帰を予測するためのＡＩアプローチによって同定された、ＩＬ２２転写シグネチャーのメンバーである選択された転写物のグラフを示す。
「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載し、これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意する必要がある。
特に明記しない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、数値は、通常、記載される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用される場合、数値範囲の使用は、文脈上そうでない旨が明確に示されない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。
特に記載のない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの均等物を認識するか、又は確認することができよう。かかる均等物は、本発明によって包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「備える（comprises）、「備える（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含有する（contains）」、若しくは「含有する（containing）」、又はこれらの任意の他の変形形態は、述べられている整数又は整数群を含むことが意図されるが、これら以外の他の整数又は整数群を除外するものではなく、非排他的又は非制限的であることが意図されることが理解されよう。例えば、一連の要素を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されない、又はかかる組成物、混合物、プロセス、方法、物品、若しくは装置に本来存在しない他の要素を含んでもよい。更に、明示的に反対に明記されない限り、「又は」は包括的な「又は」を指すものであり、排他的な「又は」を指すものではない。例えば、条件Ａ又はＢは、Ａが真であり（又は存在する）かつＢが偽である（又は存在しない）場合、Ａが偽であり（又は存在しない）かつＢが真である（又は存在する）場合、並びにＡ及びＢの両方が真である（又は存在する）場合、のいずれか１つによって満たされる。
本明細書で使用される場合、複数の列挙された要素間の「及び／又は」という接続的な用語は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「からなる（consists of）」、又は「からなる（consist of）」若しくは「からなる（consisting of）」などの変形は、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されるとき、任意の列挙された整数又は整数群を包含するが、追加の整数又は整数群が、指定の方法、構造、又は組成物に追加されないことを示す。
本明細書で使用される場合、用語「から本質的になる（consists essentially of）」、又は「から本質的になる（consist essentially of）」若しくは「から本質的になる（consisting essentially of）」などの変形は、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されるとき、任意の列挙された整数又は整数群を包含し、任意選択で、指定の方法、構造、又は組成物の基本的又は新規の特性を実質的に変化させない任意の列挙された整数又は整数群も包含することを示す。Ｍ．Ｐ．Ｅ．Ｐ．§２１１１．０３を参照されたい。
好ましい発明の構成要素の寸法又は特徴を指すときに本明細書で使用される用語「約」、「およそ」、「概ね」、「実質的に」などの用語は、当業者には理解されるように、記載の寸法／特徴が厳密な境界又はパラメータではなく、また機能的に同じ又は類似する、それらからのわずかな相違を除外しないことを示すことも理解されたい。最小値では、数値パラメータを含むこのような参照は、当該技術分野において受け入れられている数学的及び工業的原理（例えば、四捨五入、測定又は他の系統的誤差、製造公差など）を使用すると、最小有効数字は変化しない変形形態を含むであろう。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」は、サンプル中のその発現又は濃度のレベルが、正常若しくは健常なサンプルのレベルと比較して変化しているか又は状態を示す、遺伝子又はタンパク質を指す。本明細書に開示されるバイオマーカーは、その発現レベル若しくは濃度、又は発現若しくは濃度のタイミングが、対象が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）のための生物学的療法に応答性であるかどうかを判定する能力と相関する。
本明細書で使用される場合、「プローブ」は、意図される標的生体分子に選択的に結合することができる任意の分子又は薬剤を指す。標的分子は、バイオマーカー、例えば、ヌクレオチド転写物、又はバイオマーカーによってコードされている若しくはバイオマーカーに対応するタンパク質であり得る。プローブは、当業者によって合成されてもよく、又は本開示を考慮して適切な生物学的製剤に由来していてもよい。プローブは、具体的には、標識されるように設計され得る。プローブとして利用することができる分子の例としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質、ペプチド、抗体、アプタマー、アフィボディ、及び有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「対象」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくはヒトが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「サンプル」は、バイオマーカーの発現を検出することができる細胞、組織、又は体液の任意のサンプリング物を含むことが意図される。このようなサンプルの例としては、生検、塗抹、血液、リンパ液、尿、唾液、又は任意の他の体分泌物若しくはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。血液は、例えば、全血、血漿、血清、又は血液の任意の誘導体を含み得る。サンプルは、当業者に既知の様々な技術によって対象から得ることができる。
本発明の方法に関する用語「投与する／施す」は、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））を、治療的又は予防的に予防する、治療する、又は回復させる方法を意味する。このような方法は、有効量の当該治療剤（例えば、ＩＬ２３／ＩＬ２２治療剤（例えば、ウステキヌマブ））を、療法過程中の異なる時点で又は複合形態で同時に投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している組織系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害、若しくは疾患、又は治療される症候群、障害、若しくは疾患の症状（例えば、ＩＢＤ）を予防する、治療する、又は回復させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用薬剤の量を意味する。
バイオマーカーパネル及びバイオマーカーを検出するためのプローブ
本発明は、一般に、対象における炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）のための治療レジメンに対する応答性の予測に関し、この目的に有用な方法、試薬、及びキットを提供する。本明細書では、対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答性を予測するバイオマーカーが提供される。特定の実施形態では、本発明は、治療レジメンを決定するため、又はＩＢＤのための治療レジメンに対する応答性を示すために使用することができるバイオマーカー（例えば、特定の時点で対象において発現される遺伝子又はタンパク質）のパネルを提供する。
バイオマーカーの発現を検出するために当該技術分野において利用可能な任意の方法が、本明細書に包含される。本発明のバイオマーカーの発現、存在、又は量は、核酸レベル（例えば、ＲＮＡ転写物として）又はタンパク質レベルで検出することができる。「バイオマーカーの発現を検出又は判定する」とは、本明細書に開示されるバイオマーカーについてタンパク質又はそのＲＮＡ転写物の量又は存在を判定することを含むことが意図される。したがって、「発現を検出する」は、バイオマーカーが発現されていないと判定される場合、検出可能に発現していないと判定される場合、低レベルで発現していると判定される場合、正常レベルで発現していると判定される場合、又は過剰発現していると判定される場合を包含する。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーを直接的又は間接的に検出する、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質ベースの診断方法が本明細書に提供される。本発明はまた、このような診断目的のための組成物、試薬、及びキットを提供する。本明細書に記載の診断方法は、定性的であっても定量的であってもよい。定量的診断方法は、例えば、検出されたバイオマーカーレベルをカットオフレベル又は閾値レベルと比較するために使用され得る。適用可能な場合、定性的又は定量的診断方法はまた、標的、シグナル、又は中間物を増幅させることを含んでいてもよい。
特定の実施形態では、定量的診断方法を利用する場合、濃縮スコアが計算される。濃縮スコアは、遺伝子セット変動解析（gene set variation analysis、ＧＳＶＡ）を利用して計算することができる。ＧＳＶＡは、遺伝子発現データセットのサンプルを通して遺伝子セット濃縮の変動を推定するためのノンパラメトリックな教師なし方法である。ＧＳＶＡ濃縮スコアは、２つの合計の間の差又は０からの最大偏差のいずれかである。陽性ＧＳＶＡスコアは、目的の遺伝子セット中の遺伝子が、ゲノム中の全ての他の遺伝子と比較して陽性に濃縮されていることを示す。負のＧＳＶＡスコアは、目的の遺伝子セット中の遺伝子が、遺伝子セット中にない遺伝子と比較して負に濃縮されていることを意味する。
特定の実施形態では、バイオマーカーは、核酸（例えば、ＲＮＡ）レベルで検出される。例えば、サンプル中に存在するバイオマーカーＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）の量が（例えば、バイオマーカー発現のレベルを決定するために）決定される。バイオマーカー核酸（例えば、ＲＮＡ、増幅されたｃＤＮＡなど）は、核酸ハイブリダイゼーション及び核酸増幅を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の様々な核酸技術を使用して検出／定量化することができる。
特定の実施形態では、バイオマーカーを検出するためにマイクロアレイが使用される。マイクロアレイは、例えば、ＤＮＡマイクロアレイ、タンパク質マイクロアレイ、組織マイクロアレイ、細胞マイクロアレイ、化学化合物マイクロアレイ、及び抗体マイクロアレイを含み得る。一般的に遺伝子チップと呼ばれるＤＮＡマイクロアレイを使用して、数千の遺伝子の発現レベルを同時にモニタリングすることができる。マイクロアレイを使用して、疾患状態対正常状態の発現を比較することによって疾患遺伝子を同定することができる。マイクロアレイはまた、診断目的のために使用され得、すなわち、遺伝子の発現レベルのパターンは、疾患の診断の前又は疾患（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））の診断の後にサンプルにおいて研究され得、これらのパターンは、疾患のリスクがあるか若しくは疾患と診断された対象における疾患のための治療レジメン、又は疾患のリスクがあるか若しくは疾患と診断された対象における疾患のための特定の治療レジメンに対する応答性を予測するために後に使用され得る。
特定の実施形態では、発現産物は、パネルのバイオマーカーに対応するタンパク質である。特定の実施形態では、発現産物のレベルを検出することは、パネルのバイオマーカーに対応するタンパク質に対する抗体にサンプルを曝露することを含む。特定の実施形態では、抗体は、固体表面に共有結合されている。特定の実施形態では、発現産物のレベルを検出することは、サンプルを質量分析技術（例えば、質量分析）に曝露することを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカータンパク質の検出及び／又は定量のための試薬が提供される。試薬としては、タンパク質バイオマーカーに結合する一次抗体、一次抗体に結合する二次抗体、タンパク質バイオマーカーに結合するアフィボディ、タンパク質若しくは核酸バイオマーカー（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）に結合するアプタマー（例えば、ＳＯＭＡｍｅｒ）、及び／又は核酸バイオマーカー（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）に結合する核酸を含むことができるが、これらに限定されない。検出試薬は、標識されてもよく（例えば、蛍光的に）、又は標識されなくてもよい。加えて、検出試薬は、溶液中で遊離していてもよく、又は固定化されていてもよい。
特定の実施形態では、サンプル中に存在するバイオマーカーのレベルを定量化するとき、レベルは、絶対基準又は相対的基準で決定することができる。相対的基準で決定される場合、対照と比較を行ってよく、対照は、同じ患者からの過去のサンプル（例えば、特定の期間にわたる一連のサンプル）、疾患又は障害（例えば、ＩＢＤ）を有さない対象又は対象集団で見られるレベル、閾値、及び許容可能な範囲を含むことができるが、これらに限定されない。
したがって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象のための治療レジメンに対する応答性を示す、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットが本明細書において提供される。特定の実施形態では、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（Chordin、ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、
シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットが提供される。
特定の態様では、単離されたプローブのセットは、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、７５個以上、１００個以上、１５０個以上、又は２００個以上のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、
ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも６個のバイオマーカー、少なくとも７個のバイオマーカー、少なくとも８個のバイオマーカー、少なくとも９個のバイオマーカー、少なくとも１０個のバイオマーカー、少なくとも１１個のバイオマーカー、少なくとも１２個のバイオマーカー、少なくとも１３個のバイオマーカー、又は少なくとも１４個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを更に含む。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーのパネルは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む。
プローブは、バイオマーカーを特異的に検出する任意の分子又は剤であり得る。特定の実施形態では、プローブは、アプタマー（スローオフレート修飾アプタマー（slow-off rate modified aptamer、ＳＯＭＡｍｅｒ）など）、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸（バイオマーカーの遺伝子又はｍＲＮＡにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドなど）からなる群から選択される。アプタマーは、標的分子に特異的に結合するオリゴヌクレオチド又はペプチドである。アプタマーは、通常、大きなランダム配列プールから選択することによって作製される。本発明に有用なアプタマーの例としては、本発明のバイオマーカーに結合するＤＮＡ、ＲＮＡ若しくは核酸類似体などのオリゴヌクレオチド、又はペプチドが挙げられる。一実施形態では、アプタマーは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）によって開発されたＳＯＭＡｍｅｒなどの一本鎖ＤＮＡベースのタンパク質親和性結合試薬である。通常の条件下では（例えば、血清中の生理学的な）、ＳＯＭＡｍｅｒは、標的タンパク質に高親和性で結合する特定の形状に折り畳まれるが（サブｎＭＫｄ）、ＳＯＭＡｍｅｒが変性すると、それらは、標準的なＤＮＡマイクロアレイにハイブリダイズすることによって検出及び定量することができる。ＳＯＭＡｍｅｒのこの二重の性質は、ＳＯＭＡｍｅｒが特異的に結合するバイオマーカーの検出を容易にする。
使用方法
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のための治療レジメンに対する応答の予測を、それを必要とする対象において行う方法が提供される。この方法は、ａ．対象からサンプルを得ることと、（ｂ）サンプルを、サンプル中のバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットと接触させることと、（ｃ）バイオマーカーのパネルのパターンを分析して、サンプルについての濃縮スコアを決定することであって、０未満の濃縮スコアは、対象が、０を超える濃縮スコアを有する対象よりも治療レジメンに応答する可能性が高いことを示す、決定することと、を含む。
炎症性腸疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択することができる。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
サンプルは、例えば、組織サンプル又は血液サンプルであり得る。好ましくは、サンプルは、対象からの血清サンプルである。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルは、トランスグルタミナーゼ２、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質、炭酸脱水酵素４、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２、線維芽細胞増殖因子１７、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ、ＣＤ２７４分子、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ、デフェンシンベータ１、アネキシンＡ１、インターフェロン誘導性タンパク質４４様、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２、ユビキチンＤ、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、方法は、炎症性腸疾患を治療又は予防するために対象に治療剤を投与することを更に含む。治療剤は、例えば、ウステキヌマブであり得る。
キット
また、対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答を予測するためのキットも提供される。キットは、例えば、（ａ）再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、
フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（zinc finger CCCH-type containing 12A、ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又はそれ以上のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含み得る。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを有するプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなるからなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む。
本明細書に開示される方法で使用するための組成物としては、プローブ、抗体、アフィボディ、核酸、及び／又はアプタマーが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい組成物は、生体サンプルからのバイオマーカーのパネルの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベル）を検出することができる。
組成物はいずれも、キット又は試薬混合物の形態で提供され得る。一例として、標識プローブは、バイオマーカーのパネルを検出するためのキット内に提供され得る。キットは、アッセイに必要又は十分な全ての成分を含んでいてよく、これには、検出試薬（例えば、プローブ）、緩衝剤、対照試薬（例えば、陽性及び陰性対照）、増幅試薬、固体支持体、標識、取扱説明書などを挙げることができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、キットは、バイオマーカーのパネルのためのプローブのセットと、プローブのセットを固定化するための固体支持体とを含む。特定の実施形態では、キットは、バイオマーカーのパネルのためのプローブのセット、固体支持体、及び試験されるサンプルを加工するための試薬（例えば、サンプルからタンパク質又は核酸を単離するための試薬）を含む。
抗体
実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、を含む、モノクローナル抗体、好ましくはヒトｍＡｂである。
抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体は、画定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号７に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体を含む。
抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体はまた、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。
好ましくは、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖を含むウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
実施形態１は、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、
Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（Chordin、ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットである。
実施形態２は、バイオマーカーのパネルが、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（Chordin、ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、
ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、又は少なくとも１４個のバイオマーカーを含む、実施形態１の単離されたプローブのセットである。
実施形態３は、バイオマーカーのパネルが、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを有するプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む、実施形態１又は２の単離されたプローブのセットである。
実施形態４は、バイオマーカーのパネルが、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを更に含む、実施形態１～３のうちのいずれか１つの単離されたプローブのセットである。
実施形態５は、バイオマーカーのパネルが、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む、実施形態１又は２の単離されたプローブのセットである。
実施形態６は、プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、実施形態１～５のうちのいずれか１つの単離されたプローブのセットである。
実施形態７は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のための治療レジメンに対する応答の予測を、それを必要とする対象において行う方法であって、
ａ．対象からサンプルを得ることと、
ｂ．サンプルを、実施形態１～６のうちのいずれか１つの単離されたプローブのセットと接触させて、サンプル中のバイオマーカーのパネルを検出することと、
ｃ．バイオマーカーのパネルのパターンを分析して、サンプルについての濃縮スコアを決定することであって、０未満の濃縮スコアは、対象が、０を超える濃縮スコアを有する対象よりも治療レジメンに応答する可能性が高いことを示す、決定することと、
ｄ．濃縮に基づいて治療レジメンで対象を治療すべきかどうかを判定することであって、０未満のスコアは対象を治療することを示し、０を超えるスコアは対象の治療を控えることを示す、判定することと、
ｅ．スコアに基づいて対象を治療すること又はその治療を控えることと、を含む、方法である。
実施形態８は、炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択される、実施形態７の方法である。
実施形態９は、炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、実施形態８の方法である。
実施形態１０は、バイオマーカーのパネルが、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む、実施形態７～９のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１１は、サンプルが、組織サンプル又は血液サンプルである、実施形態７～１０のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１２は、方法が、炎症性腸疾患を治療又は予防するために対象に治療剤を投与することを更に含む、実施形態７～１１のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１３は、治療剤が、本明細書に開示されるアミノ酸配列を含むＩＬ１２／２３ｐ４０又はその断片であり、抗体が、ウステキヌマブである、実施形態１２の方法である。
実施形態１４は、対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答を予測するためのキットであって、
（ａ）再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱベータ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＱアルファ１（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、ナトリウムチャネル上皮１ベータサブユニット（ＳＣＮＮ１Ｂ）、悪性脳腫瘍における欠失１（ＤＭＢＴ１）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、グアニル酸結合タンパク質４（ＧＢＰ４）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、グアニル酸結合タンパク質１（ＧＢＰ１）、テトラトリコペプチドリピートを持つインターフェロン誘導性タンパク質３（ＩＦＩＴ３）、ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、バニン１（ＶＮＮ１）、ペプチダーゼ阻害剤３（ＰＩ３）、補体Ｃ３（Ｃ３）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＢメンバー７、偽遺伝子（ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、リポカリン２（ＬＣＮ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰアルファ１（ＨＬＡ－ＤＰＡ１）、ラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、グアニル酸結合タンパク質５（ＧＢＰ５）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、クラスＩＩ主要組織適合性複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｗｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）、上皮間質相互作用１（ＥＰＳＴＩ１）、血清アミロイドＡ２（ＳＡＡ２）、血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２８（ＣＣＬ２８）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、マトリックスリモデリング関連５（ＭＸＲＡ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＲアルファ（ＨＬＡ－ＤＲＡ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２メンバーＤ（ＣＬＥＣ２Ｄ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質１（ＩＦＩＴＭ）、Ｓｐｉ－Ｂ転写因子（ＳＰＩＢ）、ＣＤ７４、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、クロライドチャネルアクセサリー１（ＣＬＣＡ１）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＯアルファ（ＨＬＡ－ＤＯＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、防御ベータ１（ＤＥＦＢ１）、カスパーゼ５（ＣＡＳＰ５）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、ＣＤ２７４、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、シチジン／ウリジン一リン酸キナーゼ２（ＣＭＰＫ２）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＭベータ（ＨＬＡ－ＤＭＢ）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、膜貫通タンパク質１１９（ＴＭＥＭ１１９）、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、バニン２（ＶＮＮ２）、ＢＣＨドメインを持つプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８）、タイチン（ＴＴＮ）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＣＰＡ２）、マイクロＲＮＡ １４６ａ（ＭＩＲ１４６Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１（ＺＢＰ１）、コピン５（ＣＰＮＥ５）、セルピンファミリーＧメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＧ１）、インターロイキン１受容体タイプ１（ＩＬ１Ｒ１）、メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、リンホトキシンベータ（ＬＴＢ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、主要組織適合性複合体クラスＩＩ、ＤＰベータ１（ＨＬＡ－ＤＰＢ１）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、インターロイキン２３サブユニットアルファ（ＩＬ２３Ａ）、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ）、インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質３（ＩＦＩＴＭ３）、インターロイキン１８結合タンパク質（ＩＬ１８ＢＰ）、デスモグレイン３（ＤＳＧ３）、分泌膜貫通タンパク質１（ＳＥＣＴＭ１）、ユビキチン結合酵素Ｅ２ Ｌ６（ＵＢＥ２Ｌ６）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、炭水化物硫酸転移酵素２（ＣＨＳＴ２）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＥＧＦ様ドメイン１を持つ心臓発達タンパク質（ＨＥＧ１）、ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾因子（ＩＳＧ１５）、１２Ａ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（zinc finger CCCH-type containing 12A、ＺＣ３Ｈ１２Ａ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド６（ＣＸＣＬ６）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、１２Ｃ含有ジンクフィンガーＣＣＣＨタイプ（ＺＣ３Ｈ１２Ｃ）、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害剤ガンマ（ＰＫＩＧ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、フォリスタチン様１（ＦＳＴＬ１）、セリンペプチダーゼ阻害剤、カザール１型（ＳＰＩＮＫ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、好酸球顆粒個体発生転写物（ＥＧＯＴ）、ペア様ホメオドメイン１（ＰＩＴＸ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０９９（ＬＩＮＣＯ２０９９）、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有１（ＶＳＩＧ１）、ガレクチン２（ＬＧＡＬＳ２）、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有４Ａ（Ｃ２ＣＤ４Ａ）、グアニル酸結合タンパク質１偽遺伝子１（ＧＢＰ１Ｐ１）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１（ＨＴＲＡ１）、ケルチドメイン含有７Ｂ（ＫＬＨＤＣ７Ｂ）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３１（ＡＲＨＧＡＰ３１）、ヒアルロン酸及びプロテオグリカンリンクプロテイン３（ＨＡＰＬＮ３）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、Ｇタンパク質サブユニットα１５（ＧＮＡ１５）、ベータカテニン２の乱れた結合アンタゴニスト（ＤＡＣＴ２）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン１アルファ（ＩＬ１Ａ）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１４（ＣＡＲＤ１４）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、Ｃ－Ｘ３－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸ３ＣＬ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、エンクリン、ＴＲＰＣチャネル相互作用タンパク質（ＥＮＫＵＲ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、ダイナミン３（ＤＮＭ３）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ジンクフィンガードメイン隣接ブロモドメイン２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）、ムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）、アンドロゲン依存性ＴＦＰＩ制御タンパク質（ＡＤＴＲＰ）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ１５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、ミオシン重鎖７（ＭＹＨ７）、リングフィンガータンパク質１８３（ＲＮＦ１８３）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、メラトニン受容体１Ａ（ＭＴＮＲ１Ａ）、ネブリン（ＮＥＢ）、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１（ＭＤＧＡ１）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４（ＳＦＲＰ４）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、シンタフィリン（ＳＮＰＨ）、溶質キャリアファミリー５メンバー２（ＳＬＣ５Ａ２）、溶質キャリアファミリー３０メンバー２（ＳＬＣ３０Ａ２）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ２５（ＭＭＰ２５）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）、スペキシンホルモン（ＳＰＸ）、セルピンファミリーＡメンバー５（ＳＥＲＰＩＮＡ５）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼＢ型（ＡＬＯＸ１１５Ｂ）、ＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）、ＣＤ７、補体成分４結合タンパク質アルファ（Ｃ４ＢＰＡ）、ＳＨ２ドメイン含有１Ｂ（ＳＨ２Ｄ１Ｂ）、Ｇｌｕ／Ａｓｐリッチカルボキシ末端ドメインとのＣｂｐ／ｐ３００相互作用トランスアクチベーター４（ＣＩＴＥＤ４）、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ１（ＲＮＤ１）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＺメンバー１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ライリン（ＬＡＹＮ）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、インターロイキン１７Ｃ（ＩＬ１７Ｃ）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットベータ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、５－ヒドロキシトリプタミン受容体３Ａ（ＨＴＲ３Ａ）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、グルタミン酸イオンチャネル受容体ＮＭＤＡ型サブユニット３Ａ（ＧＲＩＮ３Ａ）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、ＳＰＯＣドメイン含有１（ＳＰＯＣＤ１）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、
ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、ｕｎｃ－１３ホモログＡ（ＵＮＣ１３Ａ）、特性不明のＬＯＣ１００５０６０７１、コーディン（ＣＨＲＤ）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＥ制御サブユニット１（ＫＣＮＥ１）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、ペア関連ホメオボックス２（ＰＲＲＸ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢＢＰ２）、インターロイキン２２（ＩＬ２２）、拡張シナプトタグミン３（ＥＳＹＴ３）、ニューロンペントラキシン１（ＮＰＴＸ１）、セミノジェリン１（ＳＥＭＧ１）、プロ血小板塩基性タンパク質（ＰＰＢＰ）、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロン１（ＬＲＲＴＭ１）、インターロイキン３６ベータ（ＩＬ３６Ｂ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＣＹＰ２Ａ７）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、Ｇタンパク質共役受容体３７（ＧＰＲ３７）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、シトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＸメンバー１（ＣＹＰ４Ｘ１）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、セルピンファミリーＢメンバー７（ＳＥＲＰＩＮＢ７）、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、ＮＣＣＲＰ１、ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ、ＬＵＣＡＴ１、ＬＧＡＬＳ１７Ａ、ＩＬ１７ＲＥＬ、ＴＡＳ２Ｒ３１、ＭＴ１Ａ、ＬＩＮＣ０１３５３、ＮＣＦ４－ＡＳ１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＲＰＬＰ０Ｐ２、ＭＳ４Ａ１８、ＬＯＣ７３０１８３、ＡＬＰＰＬ２、ＤＲＧＸ、ＲＭＲＰ、ＥＣＥＬ１Ｐ２、並びにＲＡＲＲＥＳ３からなる群から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又はそれ以上のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットと、
使用説明書と、を含む、キットである。
実施形態１５は、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットが、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、インターロイキン１受容体１型（ＩＬ１Ｒ１）、カリウムカルシウム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２（ＫＣＮＮ２）、ケラチン６Ａ（ＫＲＴ６Ａ）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１（ＬＹＰＤ１）、ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（ＭＭＰ１０）、ニューロンナビゲータ３（ＮＡＶ３）、酸化窒素シンターゼ２（ＮＯＳ２）、オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）、ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１（ＰＤＺＫ１ＩＰ１）、ホスホリパーゼＡ２グループＩＩＡ（ＰＬＡ２Ｇ２Ａ）、プレクストリン相同性及びＦＹＶＥドメイン含有１（ＰＬＥＫＨＦ１）、ＢＣＨドメインを有するプルーンホモログ２（ＰＲＵＮＥ２）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、セルピンファミリーＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）、セルピンファミリーＡメンバー３（ＳＥＲＰＩＮＡ３）、溶質キャリアファミリー５メンバー８（ＳＬＣ５Ａ８）、溶質キャリアファミリー９メンバーＢ２（ＳＬＣ９Ｂ２）、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ＳＴＥＡＰ４金属還元酵素（ＳＴＥＡＰ４）、スタスミン３（ＳＴＭＮ３）、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー６（ＴＲＰＶ６）、並びにＷｎｔファミリーメンバー５Ａ（ＷＮＴ５Ａ）からなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む、実施形態１４のキットである。
実施形態１６は、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットが、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）、アポリポタンパク質Ｃ１（ＡＰＯＣ１）、ジンクフィンガードメイン２Ｂに隣接するブロモドメイン（ＢＡＺ２Ｂ）、バイグリカン（ＢＧＮ）、ＣＣＭ２様足場タンパク質（ＣＣＭ２Ｌ）、シトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＡメンバー６（ＣＹＰ２Ａ６）、ドッキングタンパク質５（ＤＯＫ５）、ＩｇＧ受容体ＩｂのＦｃ断片（ＦＣＧＲ１Ｂ）、ＦＹＶＥ ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有５（ＦＧＤ５）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）、Ｇタンパク質共役受容体関連ソーティングタンパク質２（ＧＰＲＡＳＰ２）、グアニル酸シクラーゼ１可溶性サブユニットβ２（偽遺伝子）（ＧＵＣＹ１Ｂ２）、ヒストンＨ２Ｂ ３型（ＨＩＳＴ３Ｈ２ＢＢ）、ヒドロキシステロイド１１－βデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１１Ｂ１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ）、インターロイキン（ＩＬ２２）、インテグリンサブユニットベータ１結合タンパク質２（ＩＴＧＢ１ＢＰ２）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ５（ＬＩＬＲＡ５）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ４７１（ＬＩＮＣ００４７１）、ＬＩＮＣ０１３５３、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ １５３９（ＬＩＮＣ０１５３９）、長遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ ２０９９（ＬＩＮＣ０２０９９）、特徴付けられていないＬＯＣ１００５０６０７１、ＬＯＣ１０１９３０１１４、ＬＯＣ６４５１６６、ＬＯＣ７３０１８３、ロイシンリッチリピート含有６３（ＬＲＲＣ６３）、大脳辺縁系関連膜タンパク質（ＬＳＡＭＰ）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹＫ６）、メタロチオネイン１Ａ（ＭＴＡ１）、ＮＣＦ４アンチセンスＲＮＡ１（ＮＣＦ４－ＡＳ１）、嗅覚受容体ファミリー２サブファミリーＡメンバー７（ＯＲ２Ａ７）、プロリンリッチ１９（ＰＲＲ１９）、Ｒｈ血液型ＣｃＥｅ抗原（ＲＨＣＥ）、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングエンドリボヌクレアーゼのＲＮＡ成分（ＲＭＲＰ）、リボソームタンパク質側茎サブユニットＰ０偽遺伝子２（ＲＰＬＰ０Ｐ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ３（Ｓ１００Ａ３）、セルピンファミリーＢメンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４）、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質４、ＳＦＲＰ４）、ＳＨ３及び複数アンキリンリピートドメイン１（ＳＨＡＮＫ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３）、溶質キャリアファミリー８メンバーＡ３（ＳＬＣ８Ａ３）、味覚受容体タイプ２メンバー３１（ＴＡＳ２Ｒ３１）、Ｔ－ｂｏｘ３（ＴＢＸ３）、膜貫通タンパク質１１４（ＴＭＥＭ１１４）、ＴＯＢ１アンチセンスＲＮＡ１（ＴＯＢ１－ＡＳ１）、フォンヴィレブランド因子Ａドメイン含有５Ｂ２（ＶＷＡ５Ｂ２）、及びＷＳＣドメイン含有２（ＷＳＣＤ２）からなるからなる群から選択される少なくとも５個のバイオマーカーを含む、実施形態１４のキットである。
実施形態１７は、バイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットが、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）のバイオマーカーを含む、実施形態１４のキットである。
実施形態１８は、炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択される、実施形態１４～１７のうちのいずれか１つのキットである。
材料及び方法
ヒトＬＰＭＣ単離：結腸粘膜生検材料を、内視鏡的に活動性の疾患（Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア≧２）を有するＵＣ患者（ｎ＝５）から得た。ＬＰＭＣを、以前に公開された非消化「ウォークアウト」法（Ｄｉ Ｍａｒｃｏ Ｂａｒｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃｅｌｌ １６７，２０３－２１８）を用いて単離した。簡単に説明すると、９ｍｍ×９ｍｍ×１．５ｍｍのＣｅｌｌｆｏａｍマトリックス（Ｃｙｔｏｍａｔｒｉｘ ＰＴＹ Ｌｔｄ；Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）をオートクレーブし、ＰＢＳ中の１００μｇ／ｍＬラット尾部コラーゲンＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中で３７℃で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄した。生検材料を、５ｍＬの洗浄培地（ＲＰＭＩ １６４０ １０％ＦＣＳ、β－メルカプトエタノール、ペニシリン（５００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５００ｍｇ／ｍｌ）、メトロニダゾール（５ｍｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びアンホテリシン１２．５ｍｇ／ｍｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ））で２０分間洗浄した。１つの内視鏡生検材料を各マトリックスの上部に置き、次にそれを反転させ、圧力をかけて生検材料をマトリックス中に破砕した。マトリックスを２４ウェルプレート（１ウェル当たり１つ）に入れ、２ｍＬのＲＰＭＩ １６４０（１０％ＦＣＳ、β－メルカプトエタノール、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）、メトロニダゾール（１ｍｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（２０ｍｇ／ｍｌ）、アンホテリシン（２．５ｍｇ／ｍｌ）を補充）及びＩＬ－２（１００Ｕ／ｍＬ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＵＫ；Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）で覆った。細胞を回収し、残りの生検材料及び空のウェルをＰＢＳ ０．０２ｍＭのＨＥＰＥＳで洗浄した。細胞懸濁液を７０ｍｍナイロン細胞ストレーナーに通し、４００ｇで５分間遠心分離した。
ＬＰＭＣ単離後、ヘモクロモサイトメーターを用いてセルカウントを実行し、供給がなくなるまで９６ウェル丸底プレートの各ウェルに２００，０００個の細胞を入れた。ＩＬ２３を含むか又は含まない完全培地（１０ｎｇ／ｍｌ Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、２００μｌの総容量まで各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。次いで、同じ条件で処理したウェルからの細胞を、１．５ｍｌのＲＮＡｓｅを含まないエッペンドルフ中で合わせた。エッペンドルフを１２００ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、８００μｌのＱｉａｚｏｌ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、針及びシリンジを用いて機械的にホモジナイズした。
ヒト及びマウスコロノイド：ヒト結腸陰窩を、ＩＢＤと診断されずに腹部症状を考慮して通常の結腸鏡検査に参加し、肉眼的又は顕微鏡的な炎症の証拠を有しなかった、過去の病歴又は通常の投薬を受けていない４人の成人個体（年齢中央値：４８、範囲［３３，６７］、女性：２）から採取した連続結腸生検材料（上行結腸×２、横行結腸×２、下行結腸×２、直腸Ｓ状部×２）から単離した。全ての患者はインフォームドコンセントを提出した（ＮＲＥＳ／ＩＲＡＳ ｉｄ：１５／ＬＯ／１９９８）。ヒトコロノイドのその後の確立を、Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ（４８）によって以前に記載されたように実行した。陰窩を、改良ダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００単位／ｍＬ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ、サプリメントＮ２（１×）及びＢ２７（１×）、５０ｎｇ／ｍＬのマウス上皮増殖因子（全てＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製；Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１ｍＭのＮ－アセチルシステイン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、５０％ｖ／ｖ Ｗｎｔ３ａ馴化培地、１０％ｖ／ｖ Ｒ－スポンディン－１馴化培地、１００ｎｇ／ｍＬマウス組換えノギンタンパク質（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ；Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）、１０ｎＭのガストリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、５００ｎＭのＡ８３－０１（Ｂｉｏ－ｔｅｃｈｎｅ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、１０μＭのＳＢ２０２１９０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、並びに１０ｍＭのニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する増殖培地中で培養した。１０μＭのＹ－２７６３２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を最初の３日間培養培地に添加した。培地は２日毎に交換した。ヒトコロノイドにおける成熟上皮への分化は、Ｗｎｔ３ａを１５％ｖ／ｖに減少させ、ＳＢ２０２１９０及びニコチンアミドを５～７日間中止することによって達成された。分化培地中の最後の２４時間の間、ヒトコロノイドを、ヒト組換えＩＬ２２（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ１７Ａ（５０ｎｇ／ｍＬ）、ＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＦＮγ（２０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ１３（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ２２（１０ｎｇ／ｍＬ）／ＩＬ１７Ａ（５０ｎｇ／ｍＬ）の組み合わせで処理した。
マウスコロノイドを、上記と同じ培地であるが、ガストリンＳＢ２０２１９０、ニコチンアミド、Ａ８３－０１を含まず、３μＭのＣＨＩＲ９９０２１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を添加した培地中で培養した。それらを分化させるために、Ｗｎｔ３ａを３日間中止した。分化培地中での最後の２４時間の間、マウスコロノイドをマウス組換えＩＬ２２（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ１７Ａ（５０ｎｇ／ｍＬ）で処理した。
次世代配列決定及び分析：
ＲＮＡ抽出：コロノイド及びＬＰＭＣを同様の様式で処理した。細胞を溶解し、ＲＮＡを、ＲＮＡｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ；Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して抽出した。このステップは、定量されたＤＮＡの排除（Ｑｕｂｉｔ ｄｓＤＮＡ ＨＳアッセイキット）の有効性とＲＮＡの量の損失（Ｑｕｂｉｔ ＲＮＡ ＢＲアッセイキット）とのバランスをとって最適化した。最適ＤＮＡｓｅ Ｉ濃度は、標準濃度の５倍であると決定された。次いで、Ｒｅｖｅｒｔａｉｄ ｃＤＮＡ合成キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して５００ｎｇのｃＤＮＡを作製し、６．２５ｎｇ／μｌの濃度に希釈した。回収したコロノイドをＱｉａｚｏｌに入れ、次いでＲＮＡをＲＮＡｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて製造業者のガイドラインに従って抽出した。ｃＤＮＡを、Ｒｅｖｅｒｔａｉｄ ｃＤＮＡ合成キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて作製した。バイオアナライザー分析は、コロノイド及び全生検材料の両方から抽出されたＲＮＡについて品質が優れていることを明らかにした（ＲＩＮスコア＞９）。
ライブラリーの調製及び配列決定：サンプルあたり３μｇのＲＮＡの総量を、ＲＮＡサンプル調製のための入力材料として使用した。配列決定ライブラリーを、ＮＥＢＮｅｘｔＲ ＵｌｔｒａＴＭ ＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ ｆｏｒ ＩｌｌｕｍｉｎａＲ（ＮＥＢ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）を使用して、製造業者の推奨に従って生成し、インデックスコードを付加して、配列を各サンプルに帰属させた。簡潔には、ｍＲＮＡを、ポリ－Ｔオリゴ結合磁気ビーズを使用して全ＲＮＡから精製した。断片化は、ＮＥＢＮｅｘｔ Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（５×）中、高温下で二価カチオンを使用して行った。第１鎖ｃＤＮＡを、ランダムヘキサマープライマー及びＭ－ＭｕＬＶ逆転写酵素（ＲＮａｓｅ Ｈ－）を用いて合成した。続いて、ＤＮＡポリメラーゼＩ及びＲＮａｓｅ Ｈを使用して第２鎖ｃＤＮＡ合成を実行した。残りのオーバーハングを、エキソヌクレアーゼ／ポリメラーゼ活性を介して平滑末端に変換した。ＤＮＡ断片の３’末端をアデニル化した後、ヘアピンループ構造を有するＮＥＢＮｅｘｔ Ａｄａｐｔｏｒをライゲーションしてハイブリダイゼーションの準備をした。優先的に１５０～２００ｂｐのｃＤＮＡ断片を選択するために、ライブラリー断片をＡＭＰｕｒｅ ＸＰシステム（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）で精製した。次いで、３μｌのＵＳＥＲ Ｅｎｚｙｍｅ（ＮＥＢ）を、サイズ選択されたアダプターがライゲーションされたｃＤＮＡと共に３７℃で１５分間、続いて９５℃で５分間使用した後、ＰＣＲを行った。次いで、Ｐｈｕｓｉｏｎ Ｈｉｇｈ－Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＤＮＡポリメラーゼ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲプライマー及びＩｎｄｅｘ（Ｘ）Ｐｒｉｍｅｒを用いてＰＣＲを実行した。最後に、ＰＣＲ産物を精製し（ＡＭＰｕｒｅ ＸＰシステム）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ ２１００システム上でライブラリー品質を評価した。インデックスコード化サンプルのクラスタリングを、ＨｉＳｅｑ ＰＥ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｋｉｔ ｃＢｏｔ－ＨＳ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を製造業者の指示に従って使用して、ｃＢｏｔ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで実行した。クラスター生成後、ペアエンドライブラリーをＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑプラットフォーム上で配列決定した。
遺伝子発現定量化及び差次的発現分析：Ｆａｓｔｑファイルを最初にインハウスＰｅｒｌスクリプトで処理して、アダプター混入、又は少なくとも１０％の不確定塩基（Ｎ）、又は２０未満のＰｈｒｅｄ品質スコアを有する少なくとも５０％のヌクレオチドを有するリードを廃棄した。ＴｏｐＨａｔ ｖ２．０．１２（４９）を使用して、リード対をヒトゲノム（ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９）に整列させた。ＨＴＳｅｑ ｖ０．６．１を用いて、各遺伝子に一意的かつ一致してマッピングされたリード対をカウントした（５０）。生のカウント行列を、全てのサンプルにわたって低い発現レベル（すなわち、３未満の平均カウント）を有する遺伝子についてスクリーニングし、次いで、３未満のリード対の平均数を有する遺伝子を、Ａｎｄｅｒｓ ｅｔ．ａｌ．によって示唆された戦略に従ってフィルタリングして正規化した（５０）。
差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）を、Ｒ（５３）及びＳｔａｎ（５４）において実施された様々な切片の階層的モデリングアプローチ（５１～５３）によって同定した。遺伝子数を、サイトカイン処理に依存する負の二項変数、並びに同じドナーからの反復測定及びＰＣＡ及び階層的クラスタリングによって検出された更なるサンプル類似性を説明する共変量としてモデル化した。推定された統計モデルの品質を、複製されたデータセットを実際のデータと比較する事後予測シミュレーションを通じて評価した。出力ｐ値を、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ及びＨｏｃｈｂｅｒｇ法による多重検定のために補正した（５５）。ＤＥＧリストの経路分析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ、Ｑｉａｇｅｎ）を用いて実行した（２２）。
遺伝子セット変動解析：サイトカイン調節された転写プログラムのそれぞれの活性化を試験するために、本発明者らは、遺伝子セット変動解析（ＧＳＶＡ）を使用して（５６）、以前に再配置されたデータセット並びにウステキヌマブ及びゴリムマブ試験プログラムの文脈において生成されたデータセットの全転写プロファイルをプローブした。
ＵＮＩＦＩ治験プログラム：ＵＮＩＦＩ治験は、ウステキヌマブの効力及び安全を評価する無作為化プラセボ対照第３相臨床治験であり（ＮＣＴ０２４０７２３６）、すでに報告されている（４３）。本研究において、初めて、生検材料からの転写データが報告され、これは、ＵＮＩＦＩコホートから入手可能な臨床、内視鏡、及びバイオマーカーデータと相関した。結腸生検材料を、患者のサブセットにおいて治療開始後の規定された時点でサンプリングし、直ちにＲＮＡＬａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）に移し、ＲＮＡ抽出前に－８０℃で保存した。全ゲノムトランスクリプトミクスをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ Ｕ１３３ ＰＭアレイ上で実行した。臨床データは、治験プロトコルに従って予測的に記録した。報告された結果は、８週目での臨床的寛解（２以下の総Ｍａｙｏスコア及び１超過のサブスコアなしとして定義される）及び完全寛解（組織学的改善（５％未満の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊なし、及びびらん、潰瘍形成、又は肉芽組織なしとして定義される）及び内視鏡的改善の両方を必要とした）を含む。提示される分析は、用量（１３０ｍｇ及び６ｍｇ／ｋｇ）にかかわらず、ウステキヌマブを受けている全ての患者に基づく。
インビボ処理：中和抗ＩＬ－２２ ｍＡｂ（クローンＩＬ２２－０１）及び組換えＩＬ－２２（ｒＩＬ－２２）は、Ｐｆｉｚｅｒによって開発され提供された。２００μｇのＩＬ２２－０１（マウス１匹当たり）を３～４日毎に腹腔内投与した。１００μｇのｒＩＬ－２２（マウス１匹当たり）を０、４、８及び１２日目に腹腔内投与し、マウスを１４日目に選別した。抗ＣＸＣＲ２（クローン２４２２１６、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、０、３、７、１０及び１４日目にマウス１匹当たり１００μｇの用量で腹腔内投与し、一方、マウスを１５日目に選別した。
結腸ＬＰ白血球（ｃＬＰＭＣ）の単離：マウスを、頸部脱臼又は二酸化炭素ガスの濃度上昇のいずれかによって安楽死させ、次いで無菌条件下で層流キャビネット内で解剖した。結腸を縦方向に開き、氷冷ＰＢＳで完全に洗浄し、１～２ｍｍ片に切断し、振盪水浴（３００ｒｐｍ）中、１０ｍｌの５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ；Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で３７℃で２０分間洗浄した。次いで、組織を１０秒間激しくボルテックスし、１００μＭセルストレーナーを通過させ、１０％ウシ胎児血清、０．２５ｍｇ／ｍｌのＣｏｌｌａｇｅｎａｓｅ Ｄ（Ｒｏｃｈｅ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１．５ｍｇ／ｍｌのＤｉｓｐａｓｅ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）及び０．０１μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する完全ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中のＣｔｕｂｅｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ；Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に収集し、３７℃で４０分間、振盪水浴（３００ｒｐｍ）中に入れた。４０分間のインキュベーションの前後に、Ｃチューブを３０秒間激しく振盪した。次いで、溶液を１００μＭセルストレーナーに通し、氷冷ＰＢＳで洗浄した。細胞を１０ｍｌの４０：８０ Ｐｅｒｃｏｌｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）の４０％画分に再懸濁し、１５ｍｌチューブ中の５ｍｌの８０％画分の上に注意深く置いた。Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配分離を、中断することなく室温で２６００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によって実行した。勾配の中間相からＬＰ細胞を回収し、氷冷ＰＢＳで洗浄した。細胞を１ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、計数し、直ちに更なる実験に使用した。
細胞培養：ＴＲＵＣ又はＴＲＵＣＩｌ２２－／－マウスの結腸から単離した選別ＮＣＲ－ＩＬＣ３を、特に明記しない限り、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２３及び１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１βの存在又は不在下で、１０％ＦＣＳを含有する完全ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中で２４時間培養した。共培養実験のために、ＴＲＵＣ又はＴＲＵＣＩｌ２２－／－マウスの結腸から単離したＮＣＲ－ＩＬＣ３を、コロノイドと共培養する前に、２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２、５０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－７、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２３及び１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１βで４８時間活性化した。
遺伝子発現分析：全組織結腸断片又は選別された細胞を、１ｍｌのＴｒｉＳｕｒｅ（Ｂｉｏｌｉｎｅ）中で溶解し、更なる処理まで－８０℃で保存した。サンプルを室温で解凍し、１０秒間ボルテックスすることによってホモジナイズした。ＲＮＡを抽出するために、２００μｌのクロロホルムを各サンプルに添加し、続いて１０秒間ボルテックスし、室温で１５分間インキュベートした。サンプルを最大速度で１５分間、４℃で遠心分離し、透明なＳ／Ｎ相ＲＮＡを含有する）を新しい１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移し、次いで等容量のイソプロパノールと混合した。サンプルをボルテックスし、次いで室温で１０分間放置し、続いて４℃で最大速度で８分間遠心分離した。ＲＮＡペレットを０．５ｍｌの７５％ＥｔＯＨですすぎ、室温で空気乾燥させた。ペレットサイズに依存して、ＲＮＡを、１０～１００μｌのＲＮａｓｅ／ＤＮａｓｅを含まないＨ２Ｏに溶解し、更なる分析まで－８０℃で保存した。各サンプル中のＲＮＡの濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐを使用して測定した。１１μｌのＲＮＡサンプル（同じ実験の全てのサンプルにわたって同じ量のＲＮＡを常に含有する）は、常に４μｇのＲＮＡ未満であり、１μｌのオリゴｄＴと混合し、６５℃で５分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、ＲＮＡサンプルを、４μｌの緩衝液５×、１μｌのＲＮａｓｅインヒビター（RNase Inhibitor、ＲＩ）（２０Ｕ／μｌ）、２μｌのｄＮＴＰ及び１μｌの逆転写酵素（Reverse Transcriptase、ＲＴ）を含む８μｌの逆転写混合物と混合した。次いで、逆転写を、ＲＮＡサンプルを４２℃で１時間、続いて６５℃で５分間、次いで４℃で永久にインキュベートすることによって達成した。ｃＤＮＡサンプル（２０μｌ）を、更に使用するまで－２０℃で保存した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０（Ｒｏｃｈｅ）上でＱｕａｎｔｉＴｅｃｔプライマー（Ｑｉａｇｅｎ）及びＱｕａｎｔｉｔｅｃｔ ＳｙｂｒＧｒｅｅｎ ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて定量的ＰＣＲを行った。サンプルを三連で分析し、ｍＲＮＡの相対的発現を、ハウスキーピング遺伝子β－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）に対する正規化後に決定した。
マイクロアレイ分析：選別された細胞又は結腸組織断片（遠位領域）からのＲＮＡを、上記のようにＴＲＩｓｕｒｅ（Ｂｉｏｌｉｎｅ）を使用して抽出した。製造業者のプロトコルに従って、ＲＮａｓｅ－Ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅ Ｓｅｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて混入ＤＮＡを除去した。ｃＤＮＡは、Ｏｖａｔｉｏｎ ＰｉｃｏＳＬ ＷＴＡ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ２を用いて、製造業者のプロトコル（Ｎｕｇｅｎ；Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に従って合成し、Ｅｎｃｏｒｅ ＢｉｏｔｉｎＩＬモジュールを使用して製造業者のプロトコルに従って標識した。ＲＮＡ及びｃＤＮＡの量及び品質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏ Ｋｉｔ又はＡｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏ Ｋｉｔ（ＲＮＡの量に依存する）を使用して、製造業者のプロトコル（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）に従って評価した。標識したｃＤＮＡを、ＭｏｕｓｅＷＧ－６ ｖ２．０ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＢｅａｄＣｈｉｐ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）上でハイブリダイズさせた。
統計分析：全てのグラフを作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを使用して分析した。データは、特に明記しない限り、平均値又はＳＤを伴う平均値を表す。統計分析は、特に明記しない限り、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー検定又は一元配置ＡＮＯＶＡを用いて行った。統計的有意性は、特に明記しない限り、０．０５未満のｐ値については＊、０．０１未満のｐ値については＊＊、及び０．００１未満のｐ値については＊＊＊を用いて示した。
倫理的承認：全ての患者及び健常対照は、サンプル採取前にインフォームドコンセントを提供した。この研究についての倫理的承認は、Ｇｕｙ’ｓ ａｎｄ Ｓｔ Ｔｈｏｍａｓ’ＮＨＳ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｔｒｕｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ部によって、及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＲＥＣ ｉｄ：１５／ＬＯ／１９９８から与えられた。
実施例１：ＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写ネットワークは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）におけるウステキヌマブに対する応答を予測する。
ＵＣ患者の結腸においてＩＬ２３によって調節される分子経路を調査するために、固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）を、活動性ＵＣを有する患者の結腸から単離した。ＬＰＭＣを組換えＩＬ２３で処理し、ハイスループット次世代ｍＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を使用してＩＬ２３応答性トランスクリプトームをマッピングした（図１Ａ）。その下流エフェクター応答ではなく、ＩＬ２３投与開始による初期転写変化を捕捉するために、ＬＰＭＣをＩＬ２３曝露のちょうど４時間後に回収した。ＩＬ２３への比較的限定された曝露時間と一致して、差次的に発現される遺伝子（ＤＥＧ）の変化倍率の差は中程度であった。しかしながら、ＩＬ２３は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、膜貫通受容体、転写因子、イオンチャネル及び酵素をコードする２２２個の転写産物の差次的発現を誘導した（１１２個が上方制御され、１１０個が下方制御され、Ｐ＜０．０１でフィルタリングされた）（図１Ｂ）。特に、トランスクリプトーム全体にわたって、ＩＬ２２は、最も有意に上方制御された遺伝子のうちの１つであった（変化倍率＝１．６９、Ｐ＝３×１０－１２）。この所見はリアルタイムＰＣＲで検証された（図２）。統計的有意性（ＦＤＲ＜０．０１）を有する他の上方制御された転写物には、ＩＦＮＧ（変化倍率：１．７７、Ｐ＝４×１０－１４）及びＧＺＭＢ（変化倍率：１．４０、Ｐ＝３×１０－６）が含まれた。ＩＬ１７Ａ（変化倍率：１．２４、Ｐ＝７×１０－３）、ＩＬ１７Ｆ（変化倍率：１．７０、Ｐ＝２×１０－４）、及びＴＮＦＲＳＦ８（変化倍率：１．４１、Ｐ＝５×１０－６）を含む、Ｔｈ１７／ＩＬＣ３応答に関与する転写物の増加した発現もまた、有意に上方制御されていた（図１Ｂ）。また、ＩＬ２３は、免疫調節分子及び膜貫通受容体（ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＳＯＣＳ３）、増殖因子（特に、ＦＧＦファミリーメンバー）、転写調節因子（ＢＡＴＦ、ＴＢＸ３、ＨＯＸＡ５）及びイオンチャネルの発現を調節し、これらの多くは下方制御されていた（ＣＬＣＡ４、ＴＲＰＣ３、ＣＡＣＮＡ１Ｆ）。
大部分が免疫細胞を標的とするＩＬ２３とは異なり、ＩＬ２２は腸上皮を選択的に標的とする。したがって、ＩＬ２２によって調節される分子経路を調べるために、ヒトミニ腸結腸上皮細胞オルガノイド系を作製した。結腸オルガノイドをヒト組換えＩＬ２２を用いて又は用いずに処理し、ＩＬ２２応答性トランスクリプトームをＲＮＡ－ｓｅｑによってマッピングした。ＩＬ２２は、１２５１個の転写物の差次的発現を誘導した（上方制御：５７９、下方制御：６７２、ＦＤＲ＜０．０１）。有意に上方制御された転写物は、抗菌ペプチド（ＲＥＧ１Ａ、ＲＥＧ１Ｂ）、ムチン（ＭＵＣ１、ＭＵＣ４、ＭＵＣ１２）、ケモカイン（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ８）、サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ１、ＩＬ１８、ＩＬ３３）、カスパーゼファミリーメンバー（ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ４、ＣＡＳＰ５、ＣＡＳＰ１０）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、ＭＭＰ１０）、活性酸素種の生成に関与する酵素（ＤＵＯＸＡ２、ＮＯＳ２、ＳＯＤ２）、並びに免疫調節分子、例えばＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３及びＩＤＯをコードした。
次に、ＩＬ２３／ＩＬ２２軸によって調節されるコア転写物が、ＵＣ患者の罹患組織において差次的に発現されるかどうかを判定した。遺伝子セット変動解析（ＧＳＶＡ）は、転写プログラム全体が複雑なサンプル及び不均一なサンプルにおいて濃縮されているかどうかを試験するアルゴリズムである。ＩＬ２３又はＩＬ２２によって誘導された上位５０個の最も高度に上方制御された差次的に発現された遺伝子を使用して、これらのサイトカインの「転写フットプリント」がＵＣにおいて濃縮されたかどうかを評価した。ＵＮＩＦＩ第ＩＩＩ相臨床治験に登録された中等度から重度のＵＣを有する患者（ｎ＝５５０）のＳ状結腸から、内視鏡的に取得した結腸プラセボ対照試験をサンプリングした。ＵＮＩＦＩ第ＩＩＩ相臨床治験は、ヒトＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカインによって共有されるｐ４０サブユニットを遮断するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるウステキヌマブの効力を評価する無作為化プラセボ対照治験である。分析は、ＩＬ２３（Ｐ＜０．０００１、図３Ａ）又はＩＬ２２（Ｐ＜０．０００１、図３Ｂ）によって調節される転写プログラムが両方とも、非ＩＢＤ対照対象と比較してＵＣにおいて有意に濃縮されていることを実証した。これらの知見は、トランスクリプトームデータが公的にアクセス可能なリポジトリにおいて利用可能であったＵＣ患者の２つの更なる独立したコホートにおいて再現された（ＧＳＥ５０９７１及びＧＳＥ１６８７９、図４Ａ）。主成分分析は、ＩＬ２２応答性転写産物の発現が、活動性ＵＣを有する患者を静止性ＵＣを有する患者、並びに対照対象から区別し得ることを実証した（図４Ｂ）。ＩＬ２３がＩＬ２２の重要な駆動因子であることと一致して、結腸生検材料におけるＩＬ２３及びＩＬ２２についての濃縮スコア間に有意な相関があった。
ＩＬ２３及びＩＬ２２応答性転写プログラムは、ＵＣ患者において集団レベルで濃縮されたが、濃縮の大きさにかなりの変動があった。この変動が疾患重症度の差によって駆動されている可能性は低いので（ＵＮＩＦＩ治験プログラムにおける全ての患者は、中程度から重度のＵＣを有し、Ｍａｙｏ内視鏡検査サブスコアは２又は３のいずれかであった）、この分子不均一性が根底にある疾患免疫生物学における重要な差を表し得る可能性を考慮した。ＩＬ２３／ＩＬ２２応答性転写産物濃縮の大きさによるＵＣ患者の分子層別化が生物学的及び／又は臨床的に意味がある場合、異なる程度の濃縮を有するＵＣ患者は、異なる転帰を経験し、異なる軌道をたどると推論された。この仮説を試験するために、ＵＮＩＦＩ治験プログラムからの患者を、（ウステキヌマブ投与開始直前にサンプリングされた結腸生検材料における）ＩＬ２３又はＩＬ２２濃縮スコアに従って層別化し、分子表現型におけるこれらの差異が処理応答に影響を与えるかどうかを評価した。両方のサイトカインについての結腸組織における濃縮スコアは、ウステキヌマブ誘導療法に対する応答者と非応答者とを区別することができた（１３０ｍｇ及び６ｍｇ／ｋｇ用量の患者を含む）が、ＩＬ２２応答性転写プログラムは特に識別的であった（図３Ｄ～３Ｆ及び図５Ａ～５Ｄ）。注目すべきことに、層別化されていない患者と比較して、低いＩＬ２２濃縮スコア（ＥＳ＜０）を有する患者における寛解率は、臨床的寛解（１３．４％対２６．６％対）、粘膜治癒（１５．６％対２５．９％）及び完全寛解（臨床的寛解、内視鏡的寛解及び組織学的寛解の組み合わせ、１１．７％対２２．７％）を含めて、およそ２倍であった。逆に、高いＩＬ２２濃縮スコアを有するＵＣ患者における転帰は、プラセボで治療された患者と広く同等であった。言い換えれば、治療前のベースラインでサンプリングされたベースライン生検材料におけるＩＬ２２応答性転写モジュールの濃縮の大きさに従ったＵＣ患者の層別化は、それらがウステキヌマブ誘導療法に応答するか又は応答しないかを予測する。
実施例２：ＩＬ２２調節転写プログラムの濃縮の大きさによる患者の層別化は、治療耐性の免疫学的機構を同定する。
ＩＬ２２により調節されるトランスクリプトームのより高い濃縮を有する患者は、ウステキヌマブに対する応答の欠如を経験する可能性がより高かったので、これらの患者を低いＩＬ２２濃縮を有する患者から区別する免疫経路が、治療耐性の機構への新しい洞察を提供し得ると推論された。応答者及び非応答者の分子プロファイルにおける差異を精査するために、ＵＮＩＦＩプログラムからのＵＣ患者からサンプリングされた生検材料におけるゲノムワイド転写物発現変化を分析し、Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ（２２）（ＩＰＡ、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ）を実行して、低いＩＬ２２濃縮スコア（ＩＬ２２＜０．２５）を有する患者と比較して高いＩＬ２２濃縮スコア（ＩＬ２２≧０．２５）を有する患者において有意に活性化された因果的効果及び生物学的プロセスを予測した。全体として、異なる生物学的プロセス及び炎症プロセスを包含する高いＩＬ２２濃縮スコアを有する患者において有意に活性化された２４５の疾患アノテーション又は機能アノテーションが存在した。それらの中で、免疫細胞輸送に関与する経路が特に活性化され、記録された最大数の機能アノテーションを含んでいた。高いＩＬ２２濃縮スコアを有する患者において、細胞遊走に関連する最も高いランキングの因果ネットワークは、好中球走化性に関与する転写物、マトリックスメタロプロテイナーゼ、抗微生物ペプチド、免疫グロブリンＦｃ受容体、並びにＩＬ１及びＩＬ６を含む自然免疫応答タンパク質、並びにＴＲＥＭ１及びオンコスタチンＭなどの生物学的療法に対する耐性に以前に関与した分子もコードする８４個のノードに接続した。
どのメディエーターが、ウステキヌマブ耐性を有する患者において観察される転写変化を潜在的に駆動しているかを調べるために、Ｕｐｓｔｒｅａｍ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ）を実行した。このアルゴリズムは、大規模因果ネットワークを使用して、ユーザ定義データセットにおける転写物の発現を調節すると予測される上流メディエーターを同定する。高いＩＬ２２濃縮スコアを有する患者の結腸生検材料において観察された遺伝子発現変化の上位３つの予測された上流調節因子は、リポ多糖（ｚスコア＝８．２、Ｐ値＝１×１０～５４）、ＴＮＦα（ｚスコア＝７．２、Ｐ値＝６×１０～４１）、及びＩＬ１β（ｚスコア＝６．９、Ｐ値＝５×１０～３８）であった（図６Ａ）。これらの予測されたメディエーターの生物学的影響を測定するために、レギュレーター効果分析（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ ＩＰＡ）（活性化されたレギュレーターをデータセット中の下流の示差的に発現された遺伝子と結びつけるアルゴリズム）を実行した。上位の予測された上流調節因子の３つは全て、ＩＬ１βの活性化並びに転写因子ＮＦκＢ１、ＪＵＮ及びＲＥＬＡの誘導の付近に収束する、密接に関連した重複する機構的ネットワークを有していた（図６Ｂ及び図６Ｃ）。
これらのデータはまた、データセットにおける予想外の観察への新規な洞察を提供する。最初に、ＩＬ２２応答性転写産物について最高の濃縮スコアを有する患者は、これらの患者が増強されたＩＬ２３／ＩＬ２２系活性を有し、したがってＩＬ２３遮断を受け入れる可能性がより高いという考えに基づいて、ウステキヌマブに有利に応答することが予想された。しかしながら、ＩＬ２３はＩＬ２２産生の唯一の駆動因子ではない。ＩＬ１、ＩＬ６、及びＴＬ１Ａなどの他のサイトカインも、ＩＬ２２産生を誘発することができる（２３～２６）。重要なことに、高いＩＬ２２濃縮スコアを有する患者においてＩＬ２３の２つのサブユニット（ＩＬ２３Ａ及びＩＬ１２３Ｂ；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイに含まれるプローブの感度に基づく予想される所見）をコードする転写物の発現にはほとんど差がなかったが、ＩＬ２２の他の駆動因子、最も顕著にはＩＬ１Ｂの発現の実質的な増加があった（図６Ｃ）。これらの観察についての１つの可能な説明は、ウステキヌマブによるＩＬ２３遮断が、ＩＬ１βなどのＩＬ２２産生の代替駆動因子の発現が増大した患者において無効である可能性が高いということであり、これは、ＩＬ２３非依存的にＩＬ２２調節経路の活性化を引き起こすことによって、ＩＬ１βがウステキヌマブ耐性の重要な駆動因子である可能性と一致する。
実施例３：ＩＬ２２は、白血球動員、微生物感知並びに自然免疫及び適応免疫の誘導に関与する炎症促進性転写モジュールを調節する。
このデータは、ＩＬ２２が結腸上皮細胞における有害な転写プログラムの媒介に潜在的に関与していること、及びＩＬ２２応答性転写物の発現が最大である患者がウステキヌマブ療法に耐性である可能性が高いことを示唆している。ＩＬ２２によって媒介される潜在的な病原性機構を更に理解するために、結腸オルガノイドにおけるＩＬ２２誘導性転写変化のより詳細な分析を、転写レベル及び経路レベルの両方で行った。ＵＣ粘膜において上昇した他のサイトカイン（インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１３及びＴＮＦαを含む）によって誘導される変化を伴うＩＬ２２媒介上皮調節も比較した。ＩＬ２２調節転写プログラムの標準経路分析により、ＩＬ２２シグナル伝達の活性化が確認され、また、他の生物学的経路の強力な活性化も示され、これには、骨髄細胞上で発現されるトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）シグナル伝達、急性期応答、インフラマソーム活性化、ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達、Ｔｈ１７経路活性化及びｎｏｔｃｈシグナル伝達が含まれる（図７Ａ）。これらの経路は大部分が炎症促進性であった。例えば、ＴＲＥＭ１は、炎症促進性メディエーターであり、オートファジー及び小胞体（ＥＲ）ストレスを調節し、前臨床ＩＢＤモデルにおいて機能的に重要な役割を果たす（２７）。インターロイキン２２はまた、他の主要な炎症促進性サイトカイン（最も顕著にはＩＦＮγオンコスタチンＭ及びＴＮＦα）の転写プログラムに関与する重要な転写物の調節制御を共有することが予測された（図７Ａ）。
結腸上皮における炎症経路の交差調節を更に調査するために、他の疾患関連サイトカイン（すなわち、腫瘍壊死アルファＴＮＦα、ＩＬ１３、インターフェロンガンマ－ＩＦＮγ及びインターロイキン１７Ａ－ＩＬ１７Ａ）によって調節される転写プログラムと比較して、ＩＬ２２によって誘導される転写変化を評価した。ＩＬ２２によって調節された１２５１個の転写産物のうち、３２２個（２６％）はＩＬ２２によって独自に調節されたが、１５７３個（７４％）は他のサイトカインによって更に調節された。転写レベルでは、ＩＬ２２とＩＦＮγとの間で最大程度の重複が観察された（図７Ｂ）。ＩＬ２２調節転写物とＴＮＦ及びＩＬ１７Ａによって調節される転写物との間には実質的な重複があった。逆に、ＩＬ２２及びＩＬ１３によって誘導される転写物の共調節は比較的低かった。同様のパターンが生物学的経路レベルで観察された。ＩＬ２２によって調節される標準経路の大部分は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαによっても調節された。一方、ＩＬ１３調節生物学的経路との重複はほとんどなかった（図７Ｃ）。
因果ネットワーク分析は、ＩＬ２２処理オルガノイドにおける細胞輸送経路の顕著な活性化、最も顕著には好中球動員周辺の活性化を同定した。ＩＬ２２によって誘導された遺伝子発現変化の上位の分子及び細胞機能の分析は、細胞運動との高度に有意な関連を確認し、これは最も有意に関連するアノテーションであった。他には、分子輸送及び脂質代謝が含まれた。
結腸上皮細胞によって作られる細胞輸送分子のサイトカイン媒介性調節の機構を更に調べるために、異なるＩＢＤ関連サイトカインが異なるケモカインモジュールの発現にどのように影響を与えるかの統合分析を行った。研究した各サイトカインは、独特のパターンのケモカイン発現を調節した（図７Ｄ）。ＩＬ２２は、ＩＬ１７Ａと密接に共有される機能である好中球活性ＣＸＣファミリーケモカインＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６及びＣＸＣＬ８を優先的に上方制御した。ＩＬ１３は、好酸球活性ケモカインＣＣＬ２４及びＣＣＬ２６の両方を強く上方制御する唯一のサイトカインであったのに対して、ＩＦＮγは、ＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０を強く上方制御した。ＩＬ２２及びＩＬ１７Ａによる好中球活性ケモカインの共通の調節を考慮して、ＩＬ１７Ａ及びＩＬ２２の組み合わせで処理した結腸オルガノイドにおいて生じる遺伝子発現変化を評価することによって、これらの２つのサイトカインがどのように相互作用し得るかを更に調査した。ＩＬ１７Ａ及びＩＬ２２は一緒になって、ＣＸＣファミリー好中球活性ケモカインの誘導について相乗効果をもたらした（図７Ｅ）。
上皮由来ＩＬ２２調節好中球活性ケモカインがＵＣ病因において機能的に重要であるという仮説を更に確認するために、２つの独立した大きなデータセット（図７Ｆ及び７Ｇ）において、健常対照対象と比較して、ＵＣ患者の結腸におけるＣＸＣファミリーケモカインの有意な上方制御が観察された。更に、ＩＬ２２濃縮スコアとＣＸＣファミリー好中球活性ケモカインの濃縮との間に有意な正の相関が観察された（図７Ｈ）。
実施例４：結腸上皮細胞トランスクリプトームのＩＬ２２媒介リモデリングは、遺伝子及び経路レベルで種にわたって保存される。
次に、好中球活性ケモカイン発現のＩＬ２２媒介性調節が大腸炎において機能的に重要であるかどうかを調べた。最初に、ヒト結腸上皮細胞機能のＩＬ２２媒介性調節が種にわたって保存されているかどうかを評価した。ヒト及びマウスコロノイドにおけるＩＬ２２によって誘導された示差的に発現された遺伝子及び生物学的経路の比較は、転写物（ｒ２＝０．６７、Ｐ＜０．０００１）及び経路（ｒ２＝０．６７４及びＰ＜０．０００１）レベルの両方で有意な相関を実証した。マウス結腸オルガノイドにおいて、ＩＬ２２は、他のＣＸＣファミリーケモカインの発現に影響を与えることなく、好中球活性ケモカインＣｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ３及びＣｘｃｌ５の発現を選択的に誘導した。ケモカインのＣＣファミリーにおいて、ＩＬ２２によるＣｃｌ７の誘導及びＣｃｌ２のより弱い誘導が観察されたが、他のＣＣファミリーメンバーにはほとんど又は全く影響がなかった。これらの知見は、リアルタイムＰＣＲを用いて検証され、ＣＸＣファミリーケモカイン転写物の時間及び用量依存的誘導が確認された。ヒトコロノイドにおいて観察されたように、ＩＬ２２は、Ｃｘｃｌ１及びＣｘｃｌ５の発現を誘導し、ＩＬ１７Ａによって相乗的に増強された。これらの観察は、組換えマウスサイトカインと共に培養したマウス結腸オルガノイドの上清におけるケモカイン産生を測定することによって、タンパク質レベルで確認された。
ＩＬ２２応答性転写産物が大腸炎のマウスモデルにおいて結腸で濃縮されたかどうかも調べた。ＧＳＶＡは、６つの異なる結腸炎モデルにわたってマウスＩＬ２２応答性転写モジュールの有意な濃縮を実証した。ヒトＵＣにおける観察と同様に、試験した大腸炎の全てのモデルにわたって好中球活性ケモカインＣｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３及びＣｘｃｌ５の有意な上方制御があり、このコアケモカインモジュールが種にわたって大腸炎発症において保存されていることを示した。
実施例５：ＩＬ２２は、慢性大腸炎における好中球動員の機能的に重要な調節因子である。
次に、インビボでの好中球活性ケモカインのＩＬ２２誘導性調節の機能的重要性を試験した。Ｔｂｘ２１－／－Ｒａｇ２－／－潰瘍性大腸炎（ＴＲＵＣ）マウスは、ヒトＵＣと重要な類似点を有する慢性の微生物叢依存性大腸炎を発症する。これらのマウスは、ＩＬ２３及びＴＮＦに依存する慢性遠位大腸炎を発症する（２８、２９）。好中球活性ケモカインは、ＴＲＵＣマウスの結腸において最も上昇した転写物のうちの１つであった（全ゲノムにわたって、Ｃｘｃｌ５は２番目、Ｃｘｃｌ１は１１番目に最も高度に発現された転写物であった）。好中球活性ケモカインの調節におけるＩＬ２２の機能的役割を試験するために、ＴＲＵＣマウスを中和するか、遺伝的に破壊するか、又は組換えＩＬ２２を投与した。ＩＬ２２が結腸における好中球走化性の重要な調節因子であることと一致して、中和抗ＩＬ２２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の投与、又はＩＬ２２の遺伝子欠失は、Ｃｘｃｌ１及びＣｘｃｌ５発現の有意な喪失並びに結腸に蓄積する好中球の数の有意な減少をもたらした。更に、組換え（ｒ）ＩＬ２２の投与は、ＴＲＵＣＩｌ２２－／－マウスの結腸におけるＣｘｃｌ１及びＣｘｃｌ５発現を回復させ、過剰な好中球動員を回復させた。この軸の機能的影響もまた、疾患活動性を評価することによって調べた。ＩＬ２２中和又はＩｌ２２の生殖系列欠失は、大腸炎スコアの減少及び結腸質量の減少を含む疾患特徴の有意な減少と関連したが、ｒＩＬ２２の投与は、他の点では疾患のないＴＲＵＣＩｌ２２－／－マウスにおいて大腸炎を回復させた。
３型自然リンパ球系細胞は、ＴＲＵＣ疾患におけるＩＬ１７及びＩＬ２２の優勢な産生体である。したがって、ＴＲＵＣ及びＴＲＵＣＩｌ２２－／－マウスの結腸由来の３型ＩＬＣを精製し、マウス結腸オルガノイドと共培養した。結腸オルガノイドにおいてＣｘｃｌ１及びＣｘｃｌ５発現を誘導したＩＬ２２十分量のＩＬＣ３とは異なり、これらのケモカイン転写物の誘導は、ＩＬ２２欠損ＩＬＣ３と共培養した結腸オルガノイドにおいて有意に減少した。
好中球動員の機能的重要性を、ＣＸＣＬ１及びＣＸＣＬ５を含むＣＸＣファミリー好中球活性ケモカインについて好中球によって発現される共通受容体であるＣＸＣＲ２を遮断することによって更に調査した。ＴＲＵＣマウスへの抗ＣＸＣＲ２ ｍＡｂのインビボ投与は、結腸における好中球蓄積を有意に減少させ、ＴＲＵＣ疾患を有意に減弱させた。まとめると、これらのデータは、ＣＸＣＬ１及びＣＸＣＬ５を含む好中球活性ケモカインのＩＬ２２媒介性誘導が、ＣＸＣＲ２＋好中球の動員において機能的に重要であり、この経路が大腸炎において重要な病原的役割を果たすという考えを支持する。
実施例６：結腸上皮細胞における好中球活性ケモカインのＩＬ２２媒介性誘導は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に依存する。
次に、好中球活性ケモカイン発現のＩＬ２２媒介性誘導のシグナル伝達要件を定義しようとした。腸上皮において、ＩＬ２２とその特異的受容体とのライゲーションは、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ１、及びＭＡＰ３Ｋ８などのＭＡＰキナーゼを含む異なるシグナル伝達経路の活性化を誘発する（３０～３３）。実際に、結腸オルガノイドにおけるＩＬ２２誘導性転写変化の因果ネットワーク分析において、好中球活性ケモカインの同定に加えて、「食細胞の動員」経路は、ネットワークにおけるＳＴＡＴ３及びＭＡＰ３Ｋ８を更に示唆した。免疫染色により、活動性ＵＣ患者の結腸上皮におけるＩＬ２２ＲＡ１に対する免疫反応性が確認された。ＵＣにおける上皮シグナル伝達において重要な役割を果たすＳＴＡＴ３及びＭＡＰ３Ｋ８と一致して、活動性ＵＣを有する患者における上皮区画並びに固有層免疫細胞におけるｐＳＴＡＴ３及びＭＡＰ３Ｋ８についての実質的な免疫染色も観察された。
結腸オルガノイドにおけるＣＸＣファミリーケモカインのＩＬ２２調節性誘導のためのＳＴＡＴ３及びＭＡＰ３Ｋ８シグナル伝達経路の要件を調べるために、Ｓｔａｔ３の上皮特異的欠失を有するマウス（Ｖｉｌｌｉｎ－Ｃｒｅ ｘＳｔａｔ３ｆｌ／ｆｌマウス－その後、Ｓｔａｔ３ΔＩＥＬと呼ばれる）から、及びＭＡＰ３Ｋ８における生殖系列欠失を有するマウスからのコロノイドを生成した。ＩＬ２２によるＣｘｃｌ５の誘導が維持された対照マウス由来の結腸オルガノイド（Ｓｔａｔ３ｆｌ／ｆｌ）とは異なり、Ｓｔａｔ３ΔＩＥＬオルガノイドではＣｘｃｌ５の誘導はなかった。対照的に、Ｃｘｃｌ５のＩＬ２２誘導は、Ｍａｐ３ｋ８－／－コロノイドにおいて維持された。同様の結果が、ＳＴＡＴ３の薬理学的阻害を用いて観察され、これは、結腸オルガノイドにおけるＣｘｃｌ１の基底発現（４４％阻害）及びＩＬ２２誘導発現（４０％阻害）の両方を有意に抑制した。
大腸炎の状況におけるＣＸＣファミリーケモカイン誘導に対する結腸上皮細胞ＳＴＡＴ３活性化の依存性を更に調査するために、以前に公開された研究（３０）から入手可能なマイクロアレイデータを利用して、ＤＳＳ大腸炎における上皮区画におけるゲノムワイドな変化を分析した。この研究では、遺伝子発現プロファイリングを、大腸炎の誘導後のＳｔａｔ３ＤＩＥＬ及び対照及びマウスから精製した結腸上皮細胞に対して行った。ＳＴＡＴ３応答性遺伝子は、ＳＴＡＴ３の上皮特異的遺伝子破壊を有するマウスの結腸上皮において上方制御することができなかった対照マウス由来の上皮細胞において上方制御された転写物として定義された。Ｓｔａｔ３ΔＩＥＬマウスでは、Ｒｅｇ３ｂ、Ｒｅｇ３ｇ、Ｆｕｔ２及びＳｏｃｓ３などのいくつかの標準的なＩＬ２２調節遺伝子の上方制御に失敗しており、ＳＴＡＴ３が上皮におけるこれらの転写物の誘導に必要とされることと一致した。更に、インビトロ観察と一致して、Ｓｔａｔ３ΔＩＥＬマウスからのＣｘｃｌ１及びＣｘｃｌ５結腸上皮の上方制御も失敗した。まとめると、これらのデータは、ＳＴＡＴ３が好中球活性ＣＸＣファミリーケモカインの誘導のためにインビボで必要とされることを示す。
実施例７：組織特異的様式でのサイトカイン応答性転写ネットワークの定義：ＩＬ２２及びヒトコロノイド
ウステキヌマブは、ＩＬ１２ｐ４０と呼ばれるサイトカインＩＬ１２／ＩＬ２３の共有サブユニットを標的とするモノクローナル抗体である。クローン病及び潰瘍性大腸炎の両方において有効であることが示されている。その有効性は、ＩＬ１２、ＩＬ２３、並びにそれらの下流サイトカイン、すなわちインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＩＬ１７Ａ、及びＩＬ２２の効果を遮断することによって媒介されると考えられている。一方、ＩＦＮγ及びＩＬ１７Ａは多面的サイトカインであり、ＩＬ２２はヒト腸の上皮のみを標的とすると考えられている。
ＩＢＤにおけるウステキヌマブの応答は、ヒト結腸組織におけるＩＬ２２の効果を測定することによって予測することができると仮定された。これに対処するために、ＫＣＬのＧＢ研究室における健常対照（ｎ＝５）由来のヒト結腸オルガノイドを作製した。ヒト結腸オルガノイドをＩＬ２２で処理した後、オルガノイドからＲＮＡを抽出した。その後、ＲＮＡを利用して、次世代配列決定を伴う全トランスクリプトーム配列決定を実行した。未処理（対照）オルガノイドと比較することによって、ＰＰ及びＮＰは、ヒト結腸上皮細胞におけるＩＬ２２トランスクリプトームシグネチャーを規定した。ウステキヌマブに対する応答の予測において、ＩＬ２２シグネチャーの予後値を試験し、薬物投与開始前にＩＢＤ患者の組織においてＩＬ２２転写シグネチャーが高度に濃縮（活性化）されなかった場合、患者はウステキヌマブに対してはるかに良好な応答を有したことが見出された（図８Ａ～８Ｂ）。
アルゴリズム及びウステキヌマブ臨床治験データを利用して、１４個の転写マーカーが、ウステキヌマブに対する応答を予測するのに十分であることが実証された（図９）。
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく、上で説明される実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、本明細書によって定義されるように本発明の趣旨及び範囲内の修正を包含することを意図するものと理解される。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (12)

  1. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のための治療レジメンに対する応答の予測を、それを必要とする対象においてそれを行う方法であって、
    ａ．前記対象からサンプルを得ることと、
    ｂ．前記サンプルを、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）からなる群から選択されるバイオマーカーのパネルと接触させることと、
    ｃ．前記バイオマーカーのパネルのパターンを分析して、前記サンプルについての濃縮スコアを決定することであって、０未満の濃縮スコアは、前記対象が、０を超える濃縮スコアを有する対象よりも前記治療レジメンに応答する可能性が高いことを示す、決定することと、
    ｄ．前記濃縮に基づいて前記治療レジメンで前記対象を治療すべきかどうかを判定することであって、０未満のスコアは、前記対象を治療することを示し、０を超えるスコアは、前記対象の治療を控えることを示す、判定することと、
    ｅ．前記スコアに基づいて前記対象を治療すること又はその治療を控えることと、
    を含む、方法。
  2. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記接触するステップが、前記サンプルを、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）からなる群から選択される前記バイオマーカーのパネルに相当する単離されたプローブのセットと接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記バイオマーカーのパネルが、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）の前記バイオマーカーを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記サンプルが、組織サンプル又は血液サンプルである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記方法が、前記炎症性腸疾患を治療又は予防するために前記対象に治療剤を投与することを更に含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記治療剤が、（ａ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体であって、前記抗体重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、抗体、（ｂ）配列番号７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体、並びに（ｃ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体からなる群から選択される、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体又はその断片である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体が、ウステキヌマブである、請求項８に記載の方法。
  10. 対象における炎症性腸疾患のための治療レジメンに対する応答を予測するためのキットであって、
    ａ）トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、フォークヘッド関連ドメインを有するＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＩＦＡ）、炭酸脱水酵素４（ＣＡ４）、２’－５’－オリゴアデニル酸シンテターゼ２（ＯＡＳ２）、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）、トリプトファニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＷＡＲＳ）、ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４）、シナプス小胞糖タンパク質２Ｂ（ＳＶ２Ｂ）、デフェンシンベータ１（ＤＥＦＢ１）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ユビキチンＤ（ＵＢＤ）、及びＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有５（ＬＹＰＤ５）からなる群から選択される、少なくとも５個、例えば、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又はそれ以上のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる、単離されたプローブのセットと、
    ｂ）使用説明書と、
    を含む、キット。
  11. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病から選択される、請求項１０に記載のキット。
  12. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載のキット。
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