JP2024508826A - 電気刺激によって骨成長を促進するための方法およびデバイス - Google Patents
電気刺激によって骨成長を促進するための方法およびデバイス Download PDFInfo
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Abstract
本明細書には、電気刺激により骨の健康を促進する方法および装置が記載されている。１つの方法は、骨成長を促進するためのものであって、方法は、筋収縮を回避する低強度電流で骨細胞を直接電気刺激することを含む。１つの方法は、被験者の骨量の減少を予防するため、および／または骨を治癒するためのものであって、前記骨の上の皮膚表面に少なくとも１対の電極を接触させることと、前記少なくとも１対の電極に、筋収縮を回避する低強度電流を供給することとを含み、電流が、骨細胞を刺激する。また、骨組織の電気刺激のためのデバイスも記載されており、デバイスは、筋収縮を回避する低強度電流を前記骨組織に供給するように構成された電気刺激器を備える。【選択図】図５Ａ
Description
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２１年２月２６日に出願されたＵＳ６３／１５４，２４５の優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本特許出願は、２０２１年２月２６日に出願されたＵＳ６３／１５４，２４５の優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、電気医療の分野に関し、より詳細には、電気刺激を使用することによって骨成長を促進するための方法およびデバイスに関する。
世界中で２億人を超える女性が骨粗鬆症に苦しんでおり、この疾患には３人に１人の女性が罹患している。骨粗鬆症に関連する年間医療費は、米国で約１７０億ドル、カナダで４６億ドルであり、これらの費用は、人口の高齢化により２０３０年までに４倍になると推定されている。骨粗鬆症による骨折は、脳卒中、心臓発作、および乳癌の合計よりも一般的である。骨粗鬆症の現在の治療は、薬物に基づいているが、現在の薬物療法は、骨を強化し、骨折を予防するには不十分であり、一方、複数の望ましくない副作用および非定型骨折を引き起こしている。したがって、薬物療法よりも有効であり、副作用が少ない骨粗鬆症治療に対する重要な医学的ニーズが存在する。
電気医療は長年存在する分野である。電気刺激を使用するデバイスは、心臓疾患（例えば、ペースメーカ、心臓除細動器）、膀胱および腸の問題（例えば、仙骨神経変調療法（ＳＮＭ））、痛みの治療（経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）、神経筋骨格系の損傷の再生および回復（例えば、電気分解および電気刺激）、および標的脂肪減少（以前にＬｕｍａＬｉｆｅ（商標）によって販売されたＹｏｕｒＴｒｉｍＸ（商標）電気刺激器（ＹｏｕｒＴｒｉｍＸ（商標） ＦａｃｅＢｏｏｋ（商標）のウェブページおよび米国特許第７，９３３，６４７号を参照されたい））のために医療機関によって提案され、さらに承認されている。
骨治癒を改善するために使用または試験された技術には、外部から印加される電気刺激（ＥＳｔｉｍ）、パルス電磁場（ＰＥＭＦ）、および低強度パルス超音波（ＬＩＰＵＳ）が含まれる。しかしながら、これらの技術は、電気信号（例えば、ＰＥＭＦ、ＬＩＰＵＳ）で骨を刺激しないため、および／またはそれらの有効性が不確実であるため、またはそれらが刺激によって生成される筋収縮に起因して患者に不快感を引き起こし、耐え難い高い刺激強度（例えば、ＥＳｔｉｍ）を必要とするため、異なる。
骨粗鬆症の改善における電場の使用について、いくつかの報告がある（Ｌｉｒｉａｎｉ－Ｇａｌｖａｏ ＡＰＲ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ． ３９： １５０１－１５０５； Ｔａｂｒａｈ Ｆ ｅｔ ａｌ． （１９９０）， Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ． ５（５）：４３７－４２； ａｎｄ Ｇｉｏｒｄａｎｏ Ｎ ｅｔ ａｌ． （２００１）， Ｃｕｒｒ Ｔｈｅｒａｐ Ｒｅｓ． ６２（３）：１８７－９３）。しかしながら、これらすべての研究において、報告された骨に対する効果は、直接的な骨刺激ではなく、筋収縮（いわゆる機能的電気刺激）を誘導するために電場が使用されたので、むしろ「間接的」であった。
したがって、骨成長の促進、骨石灰化および／または骨形成の促進、および／または骨密度の増加の促進が必要とされている。
また、骨折を予防および／または治癒するための方法およびデバイス、特に、患者に不快感をもたらさないか、または望ましくない副作用を引き起こさない方法およびデバイスも必要とされている。
筋収縮を回避する低強度電流のみを必要とする電気刺激を使用することによる骨疾患の非侵襲的治療が特に必要とされている。
また、骨粗鬆症を治療するための骨粗鬆症に起因する骨折のリスクを予防するデバイスおよび方法、特に、既存の薬物療法よりも効果的であり、副作用を引き起こさないデバイスおよび方法も必要とされている。
本発明は、以下の本開示の検討および本発明の特徴の説明から明らかであるように、これらの必要性および他の必要性に対処する。
一態様によれば、本発明は、骨成長を促進するための方法に関し、方法は、筋収縮を回避する低強度電流で骨細胞を直接電気刺激することを含む。
別の態様によれば、本発明は、被験者の骨量の減少を予防するため、および／または骨を治癒するための方法に関し、方法は、前記骨の上の皮膚表面に少なくとも１対の電極を接触させることと、少なくとも１対の電極に、筋収縮を回避する低強度電流を供給することとを含み、電流が、骨細胞を刺激する。
別の態様によれば、本発明は、骨組織および／または内皮細胞の電気刺激のためのデバイスに関し、デバイスは、筋収縮を回避する低強度電流を骨組織に供給するように構成された電気刺激器を備える。
別の態様によれば、本発明は、骨の質または骨の健康の維持、骨粗鬆症の治療、骨治癒の促進、骨折の治療、脊椎固定術の治療、および／または脊髄損傷の治療のための、本明細書に定義されたデバイスの使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、骨組織を電気刺激するためのキットに関し、キットは、（ｉ）骨組織の上の皮膚表面に接触する少なくとも１対の電極と、（ｉｉ）少なくとも１対の電極に動作可能に接続されるように適合されたデバイスであって、少なくとも１対の電極に低強度の電流を供給するように構成されたデバイスとを備える。
別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載のデバイスを備える、被験者の骨組織の電気刺激を監視するためのシステムに関する。
実施形態では、低強度電流が二相電流である。実施形態では、低強度電流は、約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡの強度を有する。実施形態では、低強度電流が低周波（ＬＦ）で変調された高周波（ＨＦ）を含む。実施形態では、高周波が約８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚであり、低周波が約１Ｈｚである。
本発明の追加の態様、利点および特徴は、例示的であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない好ましい実施形態の以下の非制限的な説明を読めば、より明らかになるであろう。
本発明を容易に理解するために、本発明の実施形態を例として添付の図面に示す。
本発明のさらなる詳細およびその利点は、以下に含まれる詳細な説明から明らかであろう。
以下の実施形態の説明において、添付の図面への参照は、本発明を実施することができる一例の例示である。開示された本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態も可能であることを理解されよう。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
概要
概要
本発明は、とりわけ、電気刺激を使用することによって骨成長を促進するための方法およびデバイスを提供する。
本発明者らは、被験者の皮膚を通して電気インパルスを伝達することによって、骨に積極的に影響を及ぼすこと、例えば、骨成長を促進すること、骨ミネラル含有量を増加させること、骨ミネラル含有量を増加させること、および／または骨密度を増加させることが可能であることを見出し、これらの電気インパルスは、筋収縮を回避する低強度電流からなる。
本発明による方法およびデバイスは、骨の質を維持すること、および骨の健康を促進することにおいて多数の有用性を見出すことができる。本発明はまた、骨粗鬆症などの骨疾患の非侵襲的治療を提供することができるという事実を含む、多数の利点を有する。それはまた、典型的には副作用を有する既存の薬物に取って代わるか、または少なくともそれを補うことができる。
骨成長を促進するための方法、ならびに骨量の減少を予防するためおよび／または骨を治癒するための方法
骨成長を促進するための方法、ならびに骨量の減少を予防するためおよび／または骨を治癒するための方法
本発明の一態様は、骨成長を促進するための方法に関し、方法は、筋収縮を回避する低強度電流で骨細胞を直接電気刺激することを含む。
本発明の別の関連する態様は、被験者の骨量の減少を予防するため、および／または骨を治癒するための方法に関し、方法は、皮膚表面に少なくとも１対の電極を接触させる（すなわち、アノードまたは正端子とカソードまたは負端子）ことと、筋収縮を回避する低強度電流を２つの電極間で伝搬させることを含む。実施形態では、この低強度電流は、皮膚を通って骨組織に到達し、骨細胞を刺激する。
本明細書で使用される場合、骨細胞または骨組織の電気刺激に関して「直接電気刺激する」または「直接電気刺激する」とは、電流のタイプ（すなわち、直流（ＤＣ）対交流（ＡＣ））を指すのではなく、筋肉、神経系、または皮膚などの他の組織ではなく、骨を特異的に標的とする電気刺激を指す。
本明細書で使用される場合、「低強度電流」または「低強度の電流による刺激」という用語または同様の表現は、筋収縮を回避する（すなわち、引き起こさない）電流を指す（例えば、電流は筋肉を刺激するには弱すぎる）。実施形態では、これらの用語は、被験者の神経の刺激または活用も回避する電流を包含する。実施形態では、これらの用語は、約５ｍＡ～約１１ｍＡ、好ましくは約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡの電流を指す。
実施形態によれば、骨細胞または組織の低強度電流および関連する直接刺激は、以下の利点、骨成長の促進、骨石灰化（すなわち、骨ミネラル含有量（ＢＭＣ））の促進、骨表面積（ＢＳＡ）の増加、骨密度（すなわち、骨ミネラル含有量ＢＭＣとＢＳＡの比）の促進、Ｈ型血管内皮細胞の増殖を介した骨形成の刺激、Ｈ型血管を調節するシグナル伝達経路における調節および／または干渉、血管内皮細胞によって分泌されるサイトカインおよび成長因子の放出の促進、骨細胞相互接続および骨細胞周囲石灰化への影響のうちの少なくとも１つを提供する。
そのような利点は、例えば、刺激されていない被験体と比較して、電気刺激を受けた被験体において測定可能であり得る。利点はまた、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）などの適切な骨分析法を使用して測定および／または定量化され得る。
本発明による方法は、骨の質または骨の健康を維持することにおいて有用性を見出すことができる。例えば、これらの方法は、骨量の減少を予防するため、および／または被験者の骨の治癒（例えば、骨折の治癒、脊椎固定術または脊髄損傷の治癒）を促進および／または加速するために使用され得る。
本明細書で定義される「被験者」という用語は、脊椎動物、より具体的には哺乳動物を含む。「被験者」という用語は、家畜（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ）、げっ歯類（例えば、ネズミまたはラット）、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、サル、ゴリラ、およびヒト）、動物園に住むものなどの野生動物（例えば、ライオン、トラ、ゾウなど）、およびそれらの遺伝子組み換え種を含む。好ましくは、被験者はヒト（男性または女性）であり、より好ましくは骨治療を必要とするヒト患者である。さらにより好ましくは、哺乳動物の被験体は、骨変性疾患、または骨減少症および骨粗鬆症などの骨量減少疾患に罹患していると診断されるかまたは罹患している可能性のあるヒトの患者である。本発明はまた、変形性関節症などの軟骨の悪化を治療する際にも有用性を見出し得る。特定の実施形態では、被験者は、これらに限定されないが、閉経後の女性、過度なトレーニングを積んだアスリートの女性、骨形成不全症の子ども、４５歳以上の成人（例えば、５０歳以上の成人男性）、および宇宙飛行士を含む群から選択される。実施形態では、患者は骨折を有する。
本明細書で使用される場合、被験者の「治療」または「治療する」という用語は、骨疾患もしくは状態、骨疾患もしくは状態の症状、または骨疾患もしくは状態のリスク（または感受性）の安定化、治癒、治癒、緩和、軽減、変更、改善、悪化の軽減、改善、改善、もしくは影響を及ぼすことを目的として、筋収縮を回避する低強度電流による患者の骨細胞の直接的な電気刺激を含む。「治療する」という用語は、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば、軽減、寛解、悪化の速度の低減、骨疾患の重症度の低減、症状の安定化、減少、または傷害、病理もしくは状態を被験者にとってより許容しやすくすること、変性または衰弱の速度を遅くすること、変性の最終点をより衰弱させないこと、または被験者の身体的または精神的健康を改善することを含む、傷害、病理または状態の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。
いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明による低強度電流による骨細胞の直接的な電気刺激は、骨組織の生化学および／または生物学的活性に影響を及ぼす（例えば、調節する、活性化する、阻害する）ことが示唆される。実際、低強度電流は、骨芽細胞（新しい骨を形成する細胞）および／または破骨細胞（骨組織を破壊する骨細胞）に直接作用し得る。例えば、電気刺激は、オステオカルシン（ＯＣ）の増加を引き起こす骨芽細胞の活性化を伴い得る。
したがって、実施形態では、本発明の方法は、骨芽細胞の増殖を刺激し、および／または骨芽細胞の分化を刺激し、それによって骨成長を促進する。実施形態では、本発明の方法は、破骨細胞の増殖を阻害し、破骨細胞の分化を阻害し、破骨細胞によって制御される骨吸収を阻害し、および／またはオステオカルシン（ＯＣ）の増加を引き起こし、それによって骨成長を促進する。
実施形態では、低強度電流は「二相電流」である。本明細書で使用するとき、二相性という用語は、電流が供給される「ＯＮ」時間と、電流が印加されない「ＯＦＦ」時間とを特徴とする電流である。「ＯＮ」時間の間、電流は、正相と負相の両方から構成される。第１の相（すなわち正相）の間、イオンはアノードからカソードに移動し、第２の相（すなわち負相）の間、電流極性が逆転するので、イオンはカソードからアノードに移動する。好ましくは、ＯＮ時間は、同じ持続時間、同じ強度、したがって同じ電荷の方形波（正および負）から構成され、一方の方形波が他方の効果を打ち消す（例えば、図１Ａ）。本発明によれば、二相電流は、このような二相電流では、電極下にイオンの蓄積がなく、分極がなく、したがって、灼熱感がなく、火傷がないので、好ましいことがわかった。好ましい実施形態によれば、電気刺激は、図１Ｂに示されるような単相電流の高周波パルスを含む。各パルスは単相であり、すなわち、ＯＮ時間は正相のみを含み、２つの連続するパルスは、電流が印加されない期間（刺激間遅延）だけ離間される。
実施形態では、本発明による低強度電流は、約４ｍＡ～約１１ｍＡ、または約５ｍＡ～約１０．５ｍＡ、または約６ｍＡ～約１０．５ｍＡの強度を有する。好ましい一実施形態では、強度は約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡである。実施形態では、強度は、約４ｍＡ、または約５ｍＡ、または約６ｍＡ、または約６．５ｍＡ、または約７ｍＡ、または約７．５ｍＡ、または約８ｍＡ、または約８．５ｍＡ、または約９ｍＡ、または約９．５ｍＡ、または約１０ｍＡ、または約１０．５ｍＡ、または約１１ｍＡである。
実施形態では、本発明による低強度電流は、約１Ｖ～約５０Ｖ、または約５Ｖ～約４９Ｖ、または約１０Ｖ～約４８Ｖの電圧を有する。実施形態では、最小電圧値は、最小の所望電流強度に従って調整され、最大電圧値は、規制当局によって認可された最大電圧（例えば、生物医学デバイスのためのＦＤＡ規制による約５０Ｖ）に従って調整される。実施形態では、本発明による低強度電流は、約５Ｖ、または約７．５Ｖ、または約１０Ｖ、または約１５Ｖ、または約２０Ｖ、または約２５Ｖ、または約３０Ｖ、または約３５Ｖ、または約４０Ｖ、または約４５Ｖ、または約４６Ｖ、または約４７Ｖの電圧を有する。１つの好ましい実施形態では、電圧は、一定の電流強度を維持するために、電極におけるインピーダンス（すなわち、抵抗）に従ってデバイスによって常に調整される。それにもかかわらず、安全上の理由から、デバイスは、好ましくは、４７Ｖの最大電圧に設定される。インピーダンスが４７Ｖ超を必要とするレベルまで増加した場合、デバイスは、デバイスが最大４７Ｖ未満の電圧に戻ることを可能にするために、使用が停止されるべきであること、１対の電極が除去され、新しいものと交換されること、および／または皮膚が洗浄されることを示す警告信号を発する。
本発明によれば、電流は好ましくは二相性である。したがって、パルス（正相および負相からなる）の総電荷は０マイクロＣである。しかしながら、１つの相を個別に（正または負）考慮する場合、電荷は、電流の強度（例えば、約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡ）および相の持続時間（例えば、デューティサイクル２０／８０の場合約１００ｍｓ～デューティサイクル４０／６０の場合約２００ｍｓ）に応じて、好ましくは約３２５マイクロＣ～約２６２５マイクロＣの範囲である。特定の実施形態では、本発明による低強度電流は、３００マイクロＣ、または３２５マイクロＣ、または４００マイクロＣ、または５００マイクロＣ、または６００マイクロＣ、または７００マイクロＣ、または８００マイクロＣ、または９００マイクロＣ、または１０００マイクロＣ、または１１００マイクロＣ、または１５００マイクロＣ、または１７５０マイクロＣ、または２０００マイクロＣ、または２１００マイクロＣ、または２５００マイクロＣ、または２６００マイクロＣ、または２６２５マイクロＣの電荷を有する。
実施形態では、本発明による低強度電流は、電圧および電流強度に従って変化する電力を有する。特定の一実施形態では、電力は、４７Ｖの最大電圧および６．５ｍＡ～１０．５ｍＡの範囲の電流強度では、約０．３０５５Ｗ～約０．４９３５Ｗである。実施形態では、電力は、約０．３Ｗ、または約０．３５Ｗ、または約０．４Ｗ、または約０．４５Ｗ、または約０．５Ｗである。
実施形態では、本発明による低強度電流は、パルスの電力およびパルス持続時間に従って変化するエネルギーを有する。実施形態では、エネルギーは、約０．３０５５Ｗ～約０．４９３５Ｗの電力のパルスでは約０．０１５３Ｊ～約０．０９８７Ｊであり、２０／８０のデューティサイクルでは約１００ｍｓ、４０／６０のデューティサイクルでは約２００ｍｓの持続時間である。実施形態では、エネルギーは、約０．０１Ｊ、または約０．０２Ｊ、または約０．０３Ｊ、または約０．０４Ｊ、または約０．０５Ｊ、または約０．０６Ｊ、または約０．０７Ｊ、または約０．０８Ｊ、または約０．０９Ｊ、または約０．１Ｊである。
電流密度は、電流のパワーを１対の電極または皮膚パッドの表面積で割ったものとして定義される。したがって、密度は、これらのパラメータの両方に応じて変わる。実施形態では、本発明による低強度電流は、約１．５Ｗ／ｃｍ２～約３．５Ｗ／ｃｍ２、例えば、約１．５Ｗ／ｃｍ２、または約２Ｗ／ｃｍ２、または約２．５Ｗ／ｃｍ２、または約３Ｗ／ｃｍ２、または約３．５Ｗ／ｃｍ２の密度を有する。特定の一実施形態では、電極は、約２４インチ２（４インチ×６インチ）［約１５４．８４ｃｍ２（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ２）］の表面積を有し、したがって、電流密度は、電力（０．３０５５Ｗ～０．４９３５Ｗまたは３０５．５ｍＷ～４９３．５ｍＷの範囲）に応じて、１．９７ｍＷ／ｃｍ２～３．１９ｍＷ／ｃｍ２の範囲である。
本発明によれば、電流は対称であっても非対称であってもよい。実施形態では、電流は非対称である。知られているように、「非対称電流」は、ＯＮ時間の割合および割合ＯＦＦ時間（「デューティサイクル」としても知られる）が５０／５０以外の電流である（すなわち、５０％のＯＮ時間および５０％のＯＦＦ時間を有する対称電流とは対照的に）。実施形態では、ＯＮ時間はＯＦＦ時間よりも短く、例えば、約１／９９～約４９／５１、または約１０／９０～約４５／５５、または約２０／８０～約４０／６０である。実施形態では、デューティサイクル（すなわち、ＯＮ／ＯＦＦ）は、約５／９５、または約１０／９０、または約１５／８５、または約２０／８０、または約２５／７５、または約３０／７０、または約３５／６５、または約４０／６０、または約４５／５５である。
実施形態では、非対称電流は、低周波（ＬＦ）を有する。本明細書で定義されるように、「低周波」または「ＬＦ」という用語は、約０．５Ｈｚ～約２Ｈｚのサイクル、例えば約０．５Ｈｚ、または約１．５Ｈｚを指す。特定の一実施形態では、非対称電流は、約１Ｈｚの低周波（ＬＦ）を有する。
実施形態では、図１Ｂに示されるように、本発明による低強度電流は、好ましくは、２つの異なる周波数範囲、すなわち、低周波（ＬＦ）で変調された高周波（ＨＦ）を組み合わせる。このタイプの電流では、ＬＦインパルスは、連続電流ではなく、いくつかのＨＦインパルスから構成される。本発明によれば、２つの異なる周波数範囲を使用することは、ＨＦは感覚神経の「活用」においてあまり効率的でないため、被験者にとってより快適であり得るので、有利であり得る。それはまた、刺激器上のエネルギー消費がより少なく、それによって、バッテリー寿命を節約し、および／または必要とされるバッテリーのサイズを低減し得る。したがって、ＬＦとＨＦとの１つの電流における組合せによって、両方のタイプの電流の利点、すなわち、生理学的単位（すなわち、細胞）の活用のためにより効率的な電流であるＬＦの使用と、より快適な経験および延長された電池寿命を提供し得るＨＦの使用が統合される。
実施形態では、ＨＦインパルスは、約５００Ｈｚ～約５０００Ｈｚ、または約６００Ｈｚ～約２５００Ｈｚ、または約７００Ｈｚ～約１５００Ｈｚである。特定の一実施形態では、ＨＦインパルスは、８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚ、例えば、約８００Ｈｚ、または約８５０Ｈｚ、または約９００Ｈｚ、または約９５０Ｈｚ、または約１０００Ｈｚである。実施形態では、本発明による低強度電流は、以下のように定義される強度およびデューティサイクルの範囲内の２つのタイプの非対称二相電流を含む。（１）低周波：周波数＝１Ｈｚ、デューティサイクル２０／８０～４０／６０、強度６．５ｍＡ～１０．５ｍＡ、および（２）低周波で変調された高周波：ＬＦ＝１Ｈｚ、ＨＦ単相対称電流８００Ｈｚ～１０００Ｈｚ、ＬＦデューティサイクル２０／８０～４０／６０、強度範囲６．５ｍＡ～１０．５ｍＡ。
実施形態では、低強度電流は、以下の高さ（８）の電流から選択される。
１．１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
２．１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
３．１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
４．１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
５．１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
６．１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
７．１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
８．１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル
１．１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
２．１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
３．１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
４．１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
５．１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
６．１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
７．１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
８．１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル
特定の一実施形態では、低強度電流は、以下のパラメータ、１Ｈｚ（ニュートラル電圧で４００ｍｓ ＯＮ（２００ｍｓ正（アップ）、２００ｍｓ負（ダウン）、および６００ｍｓ ＯＦＦ）に従う。
特定の一実施形態では、低強度電流は、以下のパラメータに従う。
・各電極について同じ電圧、すなわち、約７．７４ｍＶ（最小約０．５５ｍＶ、最大約２６．５９ｍＶ）、一方の電極は正、他方は負である。
・約１．６８１８ｋΩ（最小約１．４４９８ｋΩ、最大約１９．２２１ｋΩ）の中抵抗、および
・約０．００４６ｍＡの電流（最小約２．８６×１０－５ｍＡ、最大約０．０１８３ｍＡ）。
・各電極について同じ電圧、すなわち、約７．７４ｍＶ（最小約０．５５ｍＶ、最大約２６．５９ｍＶ）、一方の電極は正、他方は負である。
・約１．６８１８ｋΩ（最小約１．４４９８ｋΩ、最大約１９．２２１ｋΩ）の中抵抗、および
・約０．００４６ｍＡの電流（最小約２．８６×１０－５ｍＡ、最大約０．０１８３ｍＡ）。
別の特定の実施形態では、低強度電流は、以下のパラメータに従う。
・各電極で約±０．３８ｍＶ（最小約０．００２７ｍＶ、最大約６０８．８９ｍＶ）（一方は正、他方は負）、
・約４．５８×１０－４ｍＡの電流（最小約３．７３５×１０－６ｍＡ、最大約０．０６３ｍＡ）。
・各電極で約±０．３８ｍＶ（最小約０．００２７ｍＶ、最大約６０８．８９ｍＶ）（一方は正、他方は負）、
・約４．５８×１０－４ｍＡの電流（最小約３．７３５×１０－６ｍＡ、最大約０．０６３ｍＡ）。
以下の表１～表５は、本発明による選択された対称電流および非対称電流の追加の電流特性を示す。電流特性の計算例を実施例１に示す。当業者は、本発明によって包含される他の電流について同様の計算を容易に行うことができる。
実施形態では、表５によれば、約６．５ｍＡ～約１０ｍＡの電流または約５Ｖ～約４０Ｖの電圧を皮膚に印加することによって、骨形成に関与するイオンチャネルが開く。実施形態では、股関節のレベルの皮膚における約６．５ｍＡ～約１０ｍＡの電流は、すべての身体組織（例えば、皮膚層、脂肪、筋肉、腱など）のすべての層を通過した後、骨細胞膜上に約７．６ｍＶ～約１４．７ｍＶの電位変化を引き起こし、これは、骨形成に関与するカルシウム電圧依存性イオンチャネルを開くのに十分である。
実施形態では、表５によれば、股関節のレベルの皮膚における約１０Ｖ～約４０Ｖの電位は、すべての身体組織のすべての層を通過した後、骨細胞膜上に約１２ｍＶ～約７０ｍＶの電位変化を引き起こし、これも、骨形成に関与するカルシウム電圧依存性イオンチャネルを開くのに十分である。
実施形態では、表５によれば、股関節のレベルの皮膚における約５Ｖ～約４０Ｖの電位は、骨細胞膜上における約７ｍＶ～約７０ｍＶの電位変化を意味し、これもイオンチャネルを開くのに十分である。
実施形態では、本発明による低強度電流は、以下の特性のうちの１つ以上を含む、および／または提供する。
・二相性
・交流
・方形波
・約１Ｈｚ～の低周波
・約８００Ｈｚ～１０００Ｈｚの高周波パルス
・高周波パルス、オン時間約０．５００ｍｓ～約０．６２５ｍｓ、オフ時間約０．５００ｍｓ～約０．６２５ｍｓ
・約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡのアンペア数
・約５Ｖ～約５０Ｖ（例えば、約１０Ｖ～約４７Ｖ）の電圧
・０クーロンのパルスの総電荷
・約３２５マイクロクーロン～約２６２５マイクロクーロンの総電荷
・約０．０１５３ジュール～約０．０９８７ジュールのエネルギー
・約１．５Ｗ／ｃｍ２～約３．５Ｗ／ｃｍ２の密度
・骨細胞の膜のレベルでの約７．５ｍＶ～約６７ｍＶの電位
・図１Ａおよび／または図１Ｂの表現に従って定義される
・二相性
・交流
・方形波
・約１Ｈｚ～の低周波
・約８００Ｈｚ～１０００Ｈｚの高周波パルス
・高周波パルス、オン時間約０．５００ｍｓ～約０．６２５ｍｓ、オフ時間約０．５００ｍｓ～約０．６２５ｍｓ
・約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡのアンペア数
・約５Ｖ～約５０Ｖ（例えば、約１０Ｖ～約４７Ｖ）の電圧
・０クーロンのパルスの総電荷
・約３２５マイクロクーロン～約２６２５マイクロクーロンの総電荷
・約０．０１５３ジュール～約０．０９８７ジュールのエネルギー
・約１．５Ｗ／ｃｍ２～約３．５Ｗ／ｃｍ２の密度
・骨細胞の膜のレベルでの約７．５ｍＶ～約６７ｍＶの電位
・図１Ａおよび／または図１Ｂの表現に従って定義される
実施形態では、低強度電流は、既存の経皮的電気医療デバイスに使用されている、または使用され得る電流以外である。実施形態では、本発明による低強度電流は、電磁電流以外、超音波以外、電気分解以外、仙骨神経調節（ＳＮＭ）以外、および経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）以外である。
以下の表６は、他の既存の電気医療デバイスと比較した、本発明による低強度電流の好ましい実施形態の概要を示す。実施形態では、本発明の低強度電流は、これらの既存の電流のいずれか以外である。
実施形態では、図３～図６に示され、以下に説明されるように、１対の電極が皮膚パッドに組み込まれる。
好ましくは、数電極対または皮膚パッドの数およびそれらの配置は、効果を最大にするために、特に、骨組織に効果的に到達するために、皮膚および筋肉を通る電流の伝搬を促進および／または最大にするように調整され得る。したがって、数および配置は、治療される骨表面、治療前の骨密度、治療されるゾーンの上の筋肉または脂肪含有量などのパラメータに従って調整され得る。
実施形態では、１対の電極または皮膚パッドは、骨組織に効果的に到達するために、皮膚および筋肉を通る電流の伝搬を促進および／または最大にするように配置される。実施形態では、複数の１対の電極または皮膚パッドは、治療される骨を取り囲み、および／または複数の１対の電極またはパッドは、治療を必要とする骨に沿って長手方向に延在する。特定の一実施形態では、治療される骨は股関節であり、１対の電極または１つの皮膚パッドが被験者の両側に配置される。特定の一実施形態では、治療される骨は手首であり、１対の電極または１つの皮膚パッドが被験者の手首に配置される。特定の一実施形態では、治療される骨は、腕であり、１対の電極または１つの皮膚パッドが被験者の腕に配置される。特定の一実施形態では、治療される骨は脊椎であり、１対の電極または１つの皮膚パッドが被験者の脊椎上に配置される。特定の一実施形態では、治療される骨は脚であり、１対の電極または１つの皮膚パッドが被験者の脚に配置される。また、異なる位置に（例えば、両方の脚に同時に、または脊椎に沿った複数の位置に）２対以上の電極または２つ以上の皮膚パッドを配置することも想定され得る。また、単一の対の対の電極または皮膚パッドが、ある領域から別の領域に連続的に移動されてもよい（例えば、一方の手首から他方へ、頸椎から胸椎へ、腰椎へなど）。また、電極または皮膚パッドの配置は、保健定期機関の推奨に従って選択されてもよい（例えば、心臓を通過する電流のいかなるリスクも回避するため）。電極の配置および数、刺激パラメータ、適用技術、治療スケジュールなどを含む、本発明による所望の骨成長または骨治療を達成するための適切な治療介入を識別または示唆することは、当業者の技能または医師の技能の範囲内である。
特定の実施形態では、電気刺激は、以下の治療計画：１日あたり約１５分～約２時間、または１日あたり約１～２回、または１週間あたり約１～７回、または１週間～約５２週間の期間、または必要に応じて定期的なセッションのうちの２つ以上に従って実施される。
本発明の方法はまた、すでに承認されている治療法（例えば、薬物または電気医療）と組み合わせて、および／またはトレーニング運動と組み合わせて使用され得る。ビスフォスフォネートは、骨状態を治療するための現在承認されている薬物の一例である。実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、アレンドロネート（例えば、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ｂｉｎｏｓｔｏ（登録商標））、イバンドロネート（例えば、Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、リセドロネート（例えば、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ａｔｅｌｖｉａ（商標））、およびゾレドロン酸（例えば、Ｒｅｃｌａｓｔ（商標））を含むビスフォスフォネート医薬と組み合わせて使用される。
実施形態において、本発明は、骨粗鬆症治療薬、例えば、ロモソズマブ、ロモソズマブ－ａｑｑｇ（Ｅｖｅｎｉｔｙ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、バゼドキシフェン（Ｃｏｎｂｒｉｚａ（商標）、Ｄｕａｖｅｅ（商標））、テリパラチド、アバロパラチド、デノスマブ、ロモソズマブ、更年期ホルモン療法（ＭＨＴ）など、骨粗鬆症の予防および／または治療のための薬物と組み合わせて使用される。必要に応じて、薬物の使用、治療の経過、副作用などに関するアドバイスに、医師が関与することがある。
Ｈ血管を介した骨形成の低強度電流刺激
Ｈ血管を介した骨形成の低強度電流刺激
本発明の別の態様は、Ｈ血管を介して骨形成を刺激するための低強度電流の使用に関する。特に、本発明のデバイスおよび方法は、例えば、Ｈ型血管内皮細胞、すなわち、Ｈ型血管とも呼ばれる毛細血管ＣＤ３１ｈｉ／Ｅｍｃｎｈｉの増殖を介して骨形成を刺激することによって、骨の微小血管構造に影響を及ぼすために使用され得る。
本発明による低強度電流はまた、Ｈ型血管を調節するシグナル伝達経路の調節および／または妨害、ならびにそれらが骨形成をどのように調節するかにおいて有用であり得る。低強度電流によって影響を受け得る公知の調節因子としては、これらに限定されないが、血小板由来成長因子ＢＢ（ＰＤＧＦ－ＢＢ）、因子（ＳＬＩＴ３）、低酸素誘導因子１－α（ＨＩＦ－１α）、Ｎｏｔｃｈおよび血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。
関連する態様では、本発明による低強度電流およびデバイスはまた、骨形成に有利に刺激される血管内皮細胞によって分泌されるサイトカインおよび成長因子の放出を促進するのに有用であり得る。本発明による低強度電流およびデバイスはまた、骨細胞相互接続および骨細胞周囲の石灰化に影響を及ぼすのに有用であり得る。
実施形態では、本発明による低強度電流およびデバイスは、骨形成に関与するカルシウム電圧依存性イオンチャネルを開くのに十分な電位を提供する。実施形態では、本発明による低強度電流およびデバイスは、骨細胞の膜のレベルで約７．５ｍＶ～約６７ｍＭの電位（例えば、約７．５ｍＶ～約１５ｍＶ、または約１２ｍＶ～約３４ｍＶ、または約２４ｍＶ～約５０ｍＶ、約３６ｍＶ～約６７ｍＶ、約１２ｍＶ～約６７ｍＶ）を提供する。
骨組織の電気刺激のためのデバイス
骨組織の電気刺激のためのデバイス
別の重要な態様によれば、本発明は、骨組織の電気刺激のためのデバイスに関し、このデバイスは、筋収縮を回避する（すなわち、引き起こさない）低強度電流を治療される骨組織に供給するように構成されている。好ましくは、デバイスは、骨細胞を直接電気刺激するように構成される（すなわち、筋細胞の刺激がまったくないか、または測定可能な刺激がない）。実施形態では、低強度電流は、前述のように定義される。
図２～図７は、本発明によるデバイス１０の実施形態を示す。これらの実施形態では、デバイス１０は、被験者の股関節の上に取り付けられるウエストベルト２０の一部である。デバイス１０は、ＯＮ／ＯＦＦボタン１２と、内部電気刺激器と、バッテリ（例えば、内蔵バッテリ）と、少なくとも１対の電極４０に動作可能に接続されるように適合された少なくとも１つのコネクタ１６とを備える。好ましくは、バッテリーは、充電式バッテリ（例えば、リチウムイオンバッテリ）であり、デバイスは、ポート１４（例えば、バッテリーを再充電するためのミニＵＳＢケーブルなどの接続のためのミニポート）を備える。
デバイス１０はまた、（例えば、ユーザデータまたは刺激プロトコルを記憶するための）メモリカードと、モバイルデバイスまたはネットワーク（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（商標）、Ｗｉ－Ｆｉ、ＲＦ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ）との接続のためのワイヤレス機能とを備え得る。デバイスはまた、１つまたは複数のライト（例えば、デバイスがオンであるときを示すため、および／またはバッテリーレベルもしくはバッテリーの充電を示すため、および／または誤動作（ワイヤまたは電極の誤接続、コンダクタンス問題など）を示すためのＬＥＤライト）を備え得る。同様に、デバイスはまた、デバイスがオンになったとき、バッテリーが少ないとき、電極の接続に問題があるときなどに音を発生させ得る圧電サウンダであり得る。デバイスはまた、これらに限定されないが、心拍数モニタ、血液酸素モニタ、心電図、睡眠モニタなどを含む、患者モニタリングプローブまたはセンサを備え、および／またはそれらに結合され得る。典型的には、デバイスは、上記で定義されたすべての電気または電子構成要素を機械的に支持し、電気的に接続するためのプリント回路基板（ＰＣＢ）をさらに備える。
したがって、デバイスは、患者のリアルタイムモニタリングを提供するように構成され得る。例えば、ユーザに対するその効果および影響を連続的に定量化し、正確に測定し、それに応じて提供される電気刺激および／または治療計画を調整するように構成されるデバイス。デバイスの測定値はまた、患者の状況に応じて患者の刺激治療を遠隔で調整することができる専門家に（自動的に、またはユーザによって、例えば、５Ｇネットワークを介して）送信することができる。したがって、本発明はまた、骨組織の電気刺激のリアルタイム監視および調整のためのシステムを包含し、システムは、本明細書に定義される骨シミュレーションデバイスを含む。
本発明のデバイスは、それに低強度の電流を供給するために、少なくとも１対の電極に動作可能に接続されるように適合される。好ましくは、デバイスは、２つの別個の電気刺激チャネルを提供するように適合され、それにより、２つの別個の電極対（例えば、各股関節または各脚に配置された１対）に低強度の電流を区別して供給することが可能である。前述のように、複数の電極レイアウトを想定することができ、身体の様々な領域（例えば、股関節、脚、背中、手首、腕、脊椎など）を同時に刺激するために、２つより多い電気刺激チャネルをデバイスに提供することも想定され得る。
実施形態では、デバイス１０は、治療される骨の上の皮膚表面に接触する少なくとも１対の電極４０を備える。図３～図６に示されるように、実施形態では、１対の電極４０は、アノード４２（すなわち、正端子）およびカソード４３（すなわち、負端子）を含む。電極４０は、デバイス１０と接続し、デバイス１０からアノード４２およびカソード４３に電流を運ぶための電線４１とコネクタ４８とを備える。ワイヤレス電極を使用することも想定され得る。
好ましくは、電極は、被験者の皮膚に適用される皮膚パッド５０に組み込まれる。実施形態では、皮膚パッド５０は、ニュートラル中間部４７によって分離された正のエリア４４（すなわち、アノード４２）および負のエリア４５（すなわち、カソード４３）を含む（例えば、図３）。実施形態では、皮膚パッドの正および負のエリアの両方が、より良好な電気伝導性のための導電性ゲルを含む。
皮膚パッドはまた、被験者の皮膚へのより良好な接着のために、剥離シートによって覆われた接着表面を含むことができる。皮膚パッドは、これらに限定されないが、長方形（例えば、図３）、蝶形（例えば、図４Ａおよび図４Ｂ）、円筒形（例えば、図５）、円形、楕円形、正方形、三角形などを含む、任意の所望の形状をとることができる。皮膚パッド５０は、例えば、治療される骨（例えば、手首対股関節）、患者の外観（例えば、小さい対高い）などの所望の使用に適合したサイズなど任意の所望のサイズをとることができる。実施形態では、皮膚パッドは、特に股関節および脚に適合され、約１０ｃｍ×１６ｃｍ（約４インチ×６インチ）のサイズを有する。他の実施形態では、皮膚パッドは、特に手首に適合され、約５ｃｍ×５ｃｍ（約２インチ×２インチ）のサイズを有する。他の実施形態では、皮膚パッドは、特に前腕に適合され、約５ｃｍ×７．５ｃｍ（約２インチ×３インチ）のサイズを有する。
実施形態では、電極は使い捨てであり、リサイクル可能である。実施形態では、電極は、皮膚および筋肉を通る電流の伝搬を促進および／または最大にする材料で作られる。例えば、電極は、炭素、金、銀、銅、青銅、および電流を循環させることができる任意の他の適切な材料で作られ得る。図示の実施形態では、皮膚パッドに組み込まれた１対の電極は、炭素でできている。
電極を衣服内および／または導電性布地内に組み込むことが考えられる。衣服の例としては、これらに限定されないが、シャツ、ノースリーブシャツ、ベスト、長ズボン、半ズボン、靴下、手袋、肘スリーブ、背ベルト、ブレース、リストブレスレットなどが挙げられる。電気を伝導することができる導電性布地の例としては、これらに限定されないが、非導電性または低導電性基材を含む布地が挙げられ、次いで、炭素、ニッケル、銅、金、銀、チタンまたはポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン）（ＰＥＤＯＴ）などの導電性要素で被覆または埋め込まれる。
実施形態では、本発明によるデバイスは、以下の特性のうちの１つ以上を含む。
・ＩＳＯ １３４８５ ＰＡＵＭＭ（ＭＤＳＡＰ）グローバルハーモナイゼーションに準拠して認証されている
・ＩＳＯ１４９７１に準拠して認証されている
・指令２０１１／６５／ＵＥに準拠して認証されている：ＲＯＨ（有害物質への耐性）
・指令ＵＥ２１７／７４５（医療機器）に準拠して認証されている
・ＩＥＣ／ＥＮ６０６０１－１－６／ＩＥＣ６２３６６、ＩＥＣ６２３０４規格に準拠して認証されている
・ＣＳＡおよびＣＥに準拠して認証されている
・カナダのクラスｌｌの医療機器
・欧州におけるクラスＩＩａの医療機器
・米国のクラスｌｌの医療機器
骨組織を電気刺激するためのキット
・ＩＳＯ １３４８５ ＰＡＵＭＭ（ＭＤＳＡＰ）グローバルハーモナイゼーションに準拠して認証されている
・ＩＳＯ１４９７１に準拠して認証されている
・指令２０１１／６５／ＵＥに準拠して認証されている：ＲＯＨ（有害物質への耐性）
・指令ＵＥ２１７／７４５（医療機器）に準拠して認証されている
・ＩＥＣ／ＥＮ６０６０１－１－６／ＩＥＣ６２３６６、ＩＥＣ６２３０４規格に準拠して認証されている
・ＣＳＡおよびＣＥに準拠して認証されている
・カナダのクラスｌｌの医療機器
・欧州におけるクラスＩＩａの医療機器
・米国のクラスｌｌの医療機器
骨組織を電気刺激するためのキット
本発明の別の態様は、骨組織の電気刺激のためのキットに関する。一実施形態では、キットは、（ｉ）骨組織の上の皮膚表面に接触する少なくとも１対の電極と、（ｉｉ）前記少なくとも１対の電極に動作可能に接続されるように適合されたデバイスであって、少なくとも１対の電極に低強度の電流を供給するように構成されたデバイスとを備える。
図６に示される一実施形態では、キット６０は、骨組織を刺激するためのデバイス１０であり、ウエストベルト２０内に組み込まれたデバイス１０と、各々１対の電極を組み込む複数の皮膚パッド５０と、ボックス６２と、ミニＵＳＢケーブル６４（すなわち、デバイスの充電用）とを備える。好ましくは、キットは、２～１０対の皮膚パッドを備える。キットはまた、図７に示されるように、卓上充電器またはホルダ７０を備えてもよい。
実施形態では、キットは、輸送バッグと、説明書付きのパンフレットとをさらに備える。
実施形態では、キットは、前記少なくとも１対の電極を受容するための、および／または電極を含むパッドを受容するための衣服をさらに備える。衣服の例としては、これらに限定されないが、シャツ、ノースリーブシャツ、ベスト、長ズボン、半ズボン、靴下、手袋、肘スリーブ、背ベルト、ブレース、リストブレスレットなどが挙げられる。
有利には、本明細書に記載されるウエストベルト２０は、図７に示されるように、卓上充電器または卓上ホルダ７０に接続されてもよい。図示の実施形態では、卓上充電器７０は、水平ベースプレート７１および垂直壁７３を備える。縦壁７３には、充電器７０にウエストベルト２０を保持するためのスタンド７５が設けられている。実施形態では、垂直壁７３および／またはスタンド７５には、ベルト２０を充電するための電気コネクタおよび／または誘導ワイヤレス充電器が設けられる。
当業者であれば、本明細書に記載された特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の等価物を、日常的な実験のみを用いて認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、本明細書に添付される特許請求の範囲に包含されると考えられる。本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これは、さらにまたは具体的に限定するものと解釈されないものとする。
実施例
例１：電流特性の計算
実施例
例１：電流特性の計算
以下に、以下の電流の電流特性の計算例を示す。
・強度（定電流）＝６．５ｍＡ
・周波数（一定）＝１Ｈｚ
・対称二相電流：
ｏ２０／８０デューティサイクル
ｏインパルス持続時間（ＯＮ時間）＝２００ｍｓ
ｏインパルスは、持続時間１００ｍｓの２つの対称位相で構成される
ｏＯＦＦ時間＝８００ｍｓ
・すべての電流特性は、１サイクル（すなわち、１秒）に基づく。
・強度（定電流）＝６．５ｍＡ
・周波数（一定）＝１Ｈｚ
・対称二相電流：
ｏ２０／８０デューティサイクル
ｏインパルス持続時間（ＯＮ時間）＝２００ｍｓ
ｏインパルスは、持続時間１００ｍｓの２つの対称位相で構成される
ｏＯＦＦ時間＝８００ｍｓ
・すべての電流特性は、１サイクル（すなわち、１秒）に基づく。
電荷
・クーロンでの電荷（Ｃ）＝Ａ×ｓ（電流（アンペア）×時間（秒））
・１相の電荷：ＯＮ時間中の正相および負相
ｏ０．００６５Ａ×０．１０ｓ＝０．０００６５Ｃ（１相の場合）
・１相あたりの電荷＝６５０μＣ
・ＯＮ時間あたりの総電荷＝０μＣ（６５０μＣ－６５０μＣ） 一方の相がもう一方の相のバランスをとる
・クーロンでの電荷（Ｃ）＝Ａ×ｓ（電流（アンペア）×時間（秒））
・１相の電荷：ＯＮ時間中の正相および負相
ｏ０．００６５Ａ×０．１０ｓ＝０．０００６５Ｃ（１相の場合）
・１相あたりの電荷＝６５０μＣ
・ＯＮ時間あたりの総電荷＝０μＣ（６５０μＣ－６５０μＣ） 一方の相がもう一方の相のバランスをとる
電力
・ワット単位の電力（Ｗ）＝張力（Ｖ）×強度（Ａ）
・最大張力＝４７Ｖ
ｏ最大および一定強度＝６．５ｍＡまたは０．００６５Ａ
ｏ電力＝４７Ｖ×０．００６５Ａ＝０．３０５５Ｗ
・最大電力＝０．３０５５Ｗ
・ワット単位の電力（Ｗ）＝張力（Ｖ）×強度（Ａ）
・最大張力＝４７Ｖ
ｏ最大および一定強度＝６．５ｍＡまたは０．００６５Ａ
ｏ電力＝４７Ｖ×０．００６５Ａ＝０．３０５５Ｗ
・最大電力＝０．３０５５Ｗ
エネルギー
・ジュール単位のエネルギー（Ｊ）
ｏＪ＝電力（Ｗ）×時間（ｓ）
ｏ最大電力＝０．３０５５Ｗ
ｏ位相持続時間＝０．１０ｓ
ｏ１相あたりのエネルギー＝０．３０５５Ｗ×０．１０ｓ
・最大エネルギー＝０．０３０５５Ｊ
・ジュール単位のエネルギー（Ｊ）
ｏＪ＝電力（Ｗ）×時間（ｓ）
ｏ最大電力＝０．３０５５Ｗ
ｏ位相持続時間＝０．１０ｓ
ｏ１相あたりのエネルギー＝０．３０５５Ｗ×０．１０ｓ
・最大エネルギー＝０．０３０５５Ｊ
電流密度
・電流密度＝電流の印加面積（ｃｍ２）当たりの電力（Ｗ）、すなわち、Ｗ／ｃｍ２またはＷ・ｃｍ－２（国際科学表記法）
ｏ最大電力＝０．３０５５Ｗ
ｏ標準電極の場合１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）
・表面積＝１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ＝１５４．８４ｃｍ２
・電流密度＝０．３０５５Ｗ／１５４．８４ｃｍ２＝０．００１９７Ｗ・ｃｍ－２
・電流密度＝１．９７ｍＷ・ｃｍ－２（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）電極の場合）
・電流密度＝電流の印加面積（ｃｍ２）当たりの電力（Ｗ）、すなわち、Ｗ／ｃｍ２またはＷ・ｃｍ－２（国際科学表記法）
ｏ最大電力＝０．３０５５Ｗ
ｏ標準電極の場合１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）
・表面積＝１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ＝１５４．８４ｃｍ２
・電流密度＝０．３０５５Ｗ／１５４．８４ｃｍ２＝０．００１９７Ｗ・ｃｍ－２
・電流密度＝１．９７ｍＷ・ｃｍ－２（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）電極の場合）
概要
・強度（定電流）＝６．５ｍＡ
・周波数（一定）＝１Ｈｚ
・対称二相電流
ｏインパルス持続時間＝２００ｍｓ
・インパルスは、持続時間１００ｍｓの２つの位相で構成される
・デューティサイクル＝２０／８０
・総電荷＝０Ｃ
・最大電力＝０．３０５５Ｗ
・最大エネルギー＝０．０３０５５Ｊ
・電流密度＝１．９７ｍＷ／ｃｍ２（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）電極の場合）
例２：女性における電気骨刺激
・強度（定電流）＝６．５ｍＡ
・周波数（一定）＝１Ｈｚ
・対称二相電流
ｏインパルス持続時間＝２００ｍｓ
・インパルスは、持続時間１００ｍｓの２つの位相で構成される
・デューティサイクル＝２０／８０
・総電荷＝０Ｃ
・最大電力＝０．３０５５Ｗ
・最大エネルギー＝０．０３０５５Ｊ
・電流密度＝１．９７ｍＷ／ｃｍ２（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ（４”×６”）電極の場合）
例２：女性における電気骨刺激
本発明によるデバイスおよび方法の女性における有効性を実証するために、以下の研究を実施した。
方法
被験者
方法
被験者
１８～４５歳の合計４８人の女性を本研究に参加するために募集した。刺激グループ（ｎ＝２４）とプラセボグループ（ｎ＝２４）の２群に分けた。参加者の多くは、研究のすべての側面を完了することができなかった。研究終了時に、刺激グループの１４人の女性およびプラセボグループの１６人の女性から完全なデータを得た。最終サンプルの物理的特性を表６に示す。これらの特徴のいずれにおいてもグループ間に有意差は認められなかった。
電気刺激
電気刺激は、以下のパラメータ、すなわち、１対の電極に対する皮膚パッドの寸法に従って与えられた。４”×６”（１０．１６ｃｍ×１５．２４ｃｍ）、電流強度：６ｍＡ、周波数（一定）１Ｈｚ、対称二相電流：５００ｍｓのインパルス持続時間（各インパルスは２５０ｍｓの二相を有する）、総電荷：０クーロン、最大電力：０．２８２Ｗ、最大エネルギー：０．０７０５Ｊ、電流密度１．８２ｍＷ・ｃｍ－２、皮膚パッド／１対の電極を大腿部の外側面に配置。プラセボ治療は、電流発生器が電極から内部的に切り離された刺激器を準備することによって可能になった。刺激器は、製造業者によってコード化された。次いで、コード化された刺激器を、製造業者によって参加者に与えられたコードと照合され、グループＡおよびグループＢ（ＧＡおよびＧＢ）と単純に名付けられた２つのグループが作成された。製造業者は、各刺激器の実際のステータスおよびグループ構成を知る唯一の存在であった。したがって、参加者だけでなく、研究に従事するすべての人（研究者、研究助手、研究コーディネータ、トレーナー、プロモーターを含む）も、グループ割当て（刺激対プラセボ）について盲検化された。研究終了時に、分析後、グループコードが解除され、ＧＡは刺激グループ（ＳＴＩＭ）であり、ＧＢは非刺激グループ（ＮＳＴＩＭ）であることが明らかになった。
実験設計
実験設計
すべての被験者は、１０週間にわたって３０回のトレーニングセッションからなるインターバルトレーニング運動プログラムに参加した。典型的なセッションは６０分続いた。ウォームアップ５分、インターバルトレーニング４５分、クールダウン１０分。トレーニングプログラムは、６つのエクササイズを最大能力の６５％で行うサーキットと、最大能力の３５％～４５％の間で活動レベルが維持されるアクティブレストとで構成された。活動レベルは、コンピュータにリアルタイムでリンクされたＰｏｌａｒ（商標）心拍計（Ｐｏｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ． ＴＥＡＭ２ ＰＲＯ ＳＥＴ（商標））を通して監視された。インターバルトレーニングプログラムは、漸進的であるように設計されており、プログラムの５週目に、参加者のフィットネスレベルの向上に応じて、エクササイズの複雑さを変更し、フリーウェイトを加えることによって、活動レベルを上げた。
測定
測定
研究期間の前および後に、体重、および全身ＤＸＡ画像の測定を行った。上述のように、ＤＸＡ画像は、体脂肪含有量、ＢＭＣ、骨面積（ＢＡ）およびＢＭＤ（ＢＭＣ対ＢＡの比）の局所測定値を提供した。
分析
分析
ＤＸＡ画像は、頭部、腕（左右の腕の合計）、肋骨（左右の肋骨の合計）、脊椎、骨盤、脚（左右の脚の合計）、および全体画像の７つの領域に分割された。ＢＭＣ値およびＢＡ値は、各領域のＤＸＡ分析報告から取得された。時間（初期値および最終値）を被験者内因子として、実験群（ＳＴＩＭ対ＮＳＴＩＭ）を被験者間因子として用いた混合設計ＡＮＯＶＡを使用してＢＭＣ値および面積値を分析した。有意な時間×群相互作用を識別するために、結果を検査した。そのような相互作用が見つかったとき、相関する平均についてのグループ内ｔ検定を使用して、初期対最終差を評価した。
結果
結果
脚、すなわち電気刺激のエリアに関連する領域についての結果が以下に示される。骨ミネラル含有量（ＢＭＣ）（表７）および骨面積（ＢＡ）（表８）について、２つのグループ間（時間相互作用による有意なグルプ）の反応に有意差が認められた。重要な所見が太字と下線で強調されている。
図８に示されるように、非刺激グループでは、ＢＭＣおよびＢＡが最初に減少し、その後増加した。このパターンは、運動強度の増加に伴って見られる、新しい骨を築く前に古い骨が取り除かれる骨リモデリングパターンを反映している可能性がある。研究期間の終了時に、骨量は、研究前に見られたレベルにまだ戻っていなかった。
一方、刺激グループは、トレーニングプログラムを通して、ＢＭＣとＢＡの両方において連続的な増加を示した。これは、電気刺激が、トレーニング期間中の連続的な骨形成に関連し、それによって、運動誘発性リモデリングに関連する骨量減少の初期期間を回避し、任意の骨折のリスクを低減することを示唆する。
実験の過程で、ＢＭＤはほとんど変化しない。これは、ＢＭＤの成分（ＢＭＣおよびＢＡ）の比ではなく、成分を測定することの価値を指摘する。ＢＭＤ値に基づいて、骨に対する運動または刺激の正味の効果はなかったと結論付ける。ＢＭＣおよびＢＡを直接考慮することによって、刺激なしでは、骨量および体積が減少し、その結果は電気刺激によって回避されることがわかる。
考察
考察
この研究では、電極は、脚の上部領域（すなわち、股関節付近）を覆うように配置された。興味深いことに、このエリアは、ＳＴＩＭ群でＢＭＣおよびＢＡの増加を示したが、ＮＳＴＩＭ群ではこれらの値が減少した。他のＤＸＡ領域はこの結果を示さなかった（データは示さず）。この対照は、有益な効果が電気刺激の直接的な結果であることを強く示唆する。
本発明者らの知る限り、本研究は、比較的健康な集団における骨成長に対する電気刺激の効果を実証する初めての研究である。
本結果は、本発明の方法およびデバイスに従って、本研究で使用された電場の一意性および有効性を確認する。
例３：マウス細胞株を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
例３：マウス細胞株を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
骨形成のための電気刺激の最も有効な強度および／または最も有効なおよび周波数を決定することは、当業者の技能の範囲内である。必要に応じて、骨芽細胞、骨細胞、および破骨細胞の３つのタイプの骨細胞うちの１つ以上、ならびに血管内皮細胞についてｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を実施し、これらの強度および／または周波数をよりよく定義し、および／または本発明に従って、電気刺激が骨形成の増加をどのようにもたらすことができるかをよりよく理解することができる。
例えば、分化研究は、マウス前骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１（ＡＴＣＣ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）を用いて行うことができる。骨細胞増殖は、マウス骨細胞ＭＬＯ－Ｙ４（Ｋｅｒａｆａｓｔ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）を用いて研究され得る。これらの細胞はまた、骨細胞の相互接続および骨細胞周囲の石灰化のためにも使用され得る。
破骨細胞の分化および骨吸収に対する低強度電流の効果は、マウス前破骨細胞からのＲＡＷ ２６４．７（ＡＴＣＣ）マクロファージ様細胞株のｉｎ ｖｉｔｒｏ分化を測定することによっても評価することができる。電気刺激はまた、２Ｈ－１１（ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ－２１６３（商標））などのマウス血管内皮細胞株にも適用できる。
必要に応じて、これらの評価または測定は、リアルタイム定量ＰＣＲ、細胞溶解物中のウェスタンブロットによる、または上清中のＥＬＩＳＡによるタンパク質発現の分析、統計分析などを含み得る。
例４：代謝性骨疾患の有無にかかわらずラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験
例４：代謝性骨疾患の有無にかかわらずラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験
動物モデルを使用して、骨形成のための電気刺激の最も有効な強度および／または最も有効な周波数を特定することもできる。動物モデルはまた、電気刺激が生体内で骨ミネラル密度の増加をもたらすメカニズムを決定するために使用され得る。２０ヶ月齢の雌Ｗｉｓｔａｒラットなどの動物モデルもまた、以下の目的の１つ以上を達成するために有用であり得る。１）高齢ラットの骨ミネラル密度に対する電気刺激の効果を評価する、２）電気刺激の影響を評価する：ａ）骨微細構造および組織形態計測パラメータに対する影響、ｂ）骨髄中のＨ型血管に対する影響、ｃ）骨および骨髄中の骨成長および阻害因子の発現。
例えば、ある特定のプロトコルでは、２０ヶ月齢の雌Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、１ヶ月間の６ｍＡ（１Ｈｚ、以前のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびヒトでの研究に基づく）での電流強度の電流の影響を研究することができる。そのようなプロトコル下では、電気刺激は、毎日同じ時間に、１時間／日～５／７日の持続時間の間行われる。雌ラットのグループは、同じラットの対側の股関節（電気刺激（ＥＳ）を受けていない）を組織パラメータの比較のために使用することができるので、主に生化学的分析に関して対照グループとして働く。したがって、合計２つの異なるグループが研究されている。１．ＥＳ×１ヶ月２。対照×１ヶ月。
ラットを１ヶ月の電気刺激後に屠殺する。屠殺前に、骨細胞形態計測分析を用いて骨形成のレベルを測定することができるように、テトラサイクリン腹腔内注射を２つの異なる期間で行う。その後の分析のために、大腿骨および脛骨は、両側から切除される。そのような分析は、以下のうちの１つ以上を含み得る。（ｉ）ミネラル密度および骨微細構造の評価（例えば、マイクロＣＴ（ｅＸｐｌｏｒｅ Ｌｏｃｕｓ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ｅｘ ｖｉｖｏ大腿骨および脛骨のイメージングにより、体積ミネラル密度および皮質コンパートメントの厚さや体積などの様々な微細構造パラメータを測定する、（ｉｉ）骨組織形態計測による骨芽細胞および破骨細胞活性の評価、（ｉｉｉ）免疫組織化学および免疫蛍光におけるＨ型血管に特異的な抗体（ＣＤ３１およびエンドムチン）を用いた骨髄中のＨ型血管の評価、（ｉｖ）クレアチニン、カルシウム、リン、アルカリホスファターゼ、ＰＴＨ、オステオカルシン、ＯＰＧ、ＲＡＮＫＬ、ＦＧＦ２３、スクレロスチン、Ｐ１ＮＰ、Ｃ－テロペプチド、ＣＲＰ、ＴＮＦ、ＩＬ－６などのミネラル代謝および骨マーカーの血液分析、（ｖ）ＮＦ－κＢ、ＮＦＡＴｃ１、オステオカルシン、ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ Ｄｋｋ１， ＳＯＳＴ、ＬＲＰ５、β－カテニン、Ａｘｉｎ２、ＧＳＫ３、ＥＲＫ、Ａｋｔ、ＨＩＦ１α、ＨＩＦ－２α、ＶＥＧＦＡ、Ｎｏｔｃｈ、ＳＬＩＴ３および／またはＰＤＧＦ－ＢＢ、および／またはＴＧＦ－βの骨検体におけるｑＰＣＲ発現およびウェスタンブロットタンパク質発現分析。（ｖｉ）皮膚および脂肪細胞における潜在的なマクロおよびミクロの変化などの組織学的分析のために、刺激を受けた部位および対側領域の皮膚および脂肪のサンプリング。
＊＊＊
＊＊＊
本明細書では、参照のため、および特定のセクションの位置特定を助けるために、見出しが含まれる。これらの見出しは、本明細書に記載される概念の範囲を限定することを意図するものではなく、これらの概念は、本明細書全体にわたって他のセクションにおいて適用可能であり得る。したがって、本発明は、本明細書に示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示された原理および新規な特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、対応する複数の参照を含む。したがって、例えば、「電極」への言及は、そのような電極のうちの１つまたは複数を含み、「方法」への言及は、本明細書に記載される方法に対して修正または置換され得る、当業者に公知の等価なステップおよび方法への言及を含む。
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性などを表すすべての数は、すべての場合において用語「約」によって修飾されると理解されたい。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効桁数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得しようとする特性に応じて変化し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体例に示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、本質的に、実験、試験測定、統計分析などのばらつきに起因する一定の誤差を含む。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本発明および添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。
Claims (59)
- 骨成長を促進する方法であって、
筋収縮を回避する低強度電流で骨細胞を直接電気刺激すること
を含む方法。 - 前記低強度電流が二相電流である、請求項１に記載の方法。
- 前記低強度電流が約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡの強度を有する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記低強度電流が低周波（ＬＦ）で変調された高周波（ＨＦ）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高周波が約８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚであり、前記低周波が約１Ｈｚである、請求項１に記載の方法。
- 前記低強度電流が、以下の電流、
１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル
から選択される、請求項１に記載の方法。 - 前記低強度電流が、以下のパラメータ、１Ｈｚ（ニュートラル電圧で４００ｍｓ ＯＮ（２００ｍｓ正（アップ）、２００ｍｓ負（ダウン）、および６００ｍｓ ＯＦＦ）に従う、請求項１に記載の方法。
- 約６．５ｍＡ～約１０ｍＡの電流および約５Ｖ～約４０Ｖ ５Ｖ～約４０Ｖの電圧を皮膚に印加することを含む請求項１に記載の方法。
- 股関節に約５Ｖ～約４０Ｖの電流を印加することを含む請求項１に記載の方法。
- 骨細胞膜に約７ｍＶ～約７０ｍＶの電位変化を提供することを含む請求項１に記載の方法。
- 前記低強度電流による電気刺激は、骨量の減少を予防し、かつ／または骨を治癒する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨が、腕、脚、骨盤、肋骨、体幹、頭部、脊椎、手首、足首、全身からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低強度電流による電気刺激が、以下の利点、骨の質または骨の健康の維持、骨粗鬆症の予防、骨粗鬆症の治療、骨治癒の促進、骨折の予防、骨折の治療、脊椎固定術の治療、および脊髄損傷の治療のうちの少なくとも１つを提供する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低強度電流による電気刺激が、以下の利点、骨成長の促進、骨折治療、骨石灰化の促進、骨密度の促進、骨表面積の増加、Ｈ型血管内皮細胞の増殖を介した骨形成の刺激、Ｈ型血管を調節するシグナル伝達経路における調節および／または干渉、血管内皮細胞によって分泌されるサイトカインおよび成長因子の放出の促進、骨細胞相互接続および骨細胞周囲石灰化への影響のうちの少なくとも１つを提供する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの利点が、刺激を受けていない被験者と比較して、前記電気刺激を受けた被験者において測定可能である、請求項１３または１４に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの利点が、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者の骨量の減少を予防するため、および／または骨を治癒するための方法であって、
前記骨の上の皮膚表面に少なくとも１対の電極を接触させることと、
前記少なくとも１対の電極に、筋収縮を回避する低強度電流を供給することとを含み、
前記電流が、骨細胞を刺激する、
方法。 - 前記骨が、腕、脚、骨盤、肋骨、体幹、頭部、脊椎、手首、足首、および全身からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
- 前記低強度電流が、骨芽細胞の増殖を刺激し、および／または骨芽細胞の分化を刺激する、請求項１７または１８に記載の方法。
- 前記低強度電流が、破骨細胞の増殖を阻害し、破骨細胞の分化を阻害し、破骨細胞によって制御される骨吸収を阻害し、および／またはオステオカルシンの増加を引き起こす、請求項１７または１８に記載の方法。
- 前記電流が、以下の利点、骨成長の促進、骨石灰化の促進、骨密度の促進、骨表面積の増加、Ｈ型血管内皮細胞の増殖を介した骨形成の刺激、Ｈ型血管を調節するシグナル伝達経路における調節および／または干渉、血管内皮細胞によって分泌されるサイトカインおよび成長因子の放出の促進、骨細胞相互接続および骨細胞周囲石灰化への影響のうちの少なくとも１つを提供する、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの利点が、刺激を受けていない被験者と比較して、前記刺激を受けた被験者において測定可能である、請求項２１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの利点が、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定される、請求項２１または２２に記載の方法。
- 前記被験者が、閉経後の女性、宇宙飛行士、４５歳以上の成人、骨折を有する患者、骨変性を患う患者、および骨量の減少を患う患者からなる群から選択される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、トレーニング運動、ビスフォスフォネート薬、および骨粗鬆症治療薬のうちの少なくとも１つと同時に使用される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビスフォスフォネート薬が、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロン酸からなる群から選択され、前記骨粗鬆症治療薬が、ロモソズマブ、ロモソズマブ－ａｑｇ、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、テリパラチド、アバロパラチド、デノスマブ、ロモソズマブ、および閉経期ホルモン療法（ＭＨＴ）からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
- 電気刺激が、以下の計画、１日あたり約１５分～約２時間、１日あたり約１～２回、１週間あたり約１～７回、または１週間～約５２週間以上の期間に従って行われる、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低強度電流が約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡの強度を有する、請求項１７または２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低強度電流が低周波（ＬＦ）で変調された高周波（ＨＦ）を含む、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高周波が約８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚであり、前記低周波が約１Ｈｚである、請求項２９に記載の方法。
- 前記低強度電流が、以下の電流、
１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、６．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦ、１０．５ｍＡ、４０／６０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された８００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、６．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル、
１Ｈｚ ＬＦで変調された１０００Ｈｚ ＨＦ、１０．５ｍＡ、２０／８０デューティサイクル
から選択される、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。 - 前記低強度電流が、以下のパラメータ、１Ｈｚ（ニュートラル電圧で４００ｍｓ ＯＮ（２００ｍｓ正（アップ）、２００ｍｓ負（ダウン）、および６００ｍｓ ＯＦＦ）に従う、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 約６．５ｍＡ～約１０ｍＡの電流および約５Ｖ～約４０Ｖ ５Ｖ～約４０Ｖの電圧を皮膚に印加することを含む請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 股関節に約５Ｖ～約４０Ｖの電流を印加することを含む請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 骨細胞膜に約７ｍＶ～約７０ｍＶの電位変化を提供することを含む請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 骨組織の電気刺激のためのデバイスであって、
前記デバイスが、筋収縮を回避する低強度電流を前記骨組織に供給するように構成された電気刺激器を備える、
デバイス。 - 前記電気刺激器が、少なくとも１対の電極を介して骨細胞を直接電気刺激するように構成されている、請求項３６に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記少なくとも１対の電極に動作可能に接続されるように適合された少なくとも１つのコネクタをさらに備える、請求項３７に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ＯＮ／ＯＦＦボタン、内部バッテリー、ポート、プリント回路基板（ＰＣＢ））のうちの少なくとも１つをさらに備える、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記骨の上の皮膚表面と接触する少なくとも１対の電極をさらに備える、請求項３６～３９のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記少なくとも１対の電極が、炭素製のアノードおよびカソードを含む、請求項４０に記載のデバイス。
- 前記少なくとも１対の電極が、皮膚パッドに組み込まれる、請求項４０または４１に記載のデバイス。
- 前記少なくとも１対の電極が、デバイスと接続し、そこから電流を運ぶための電線とコネクタとを備える、請求項４０～４２のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記少なくとも１対の電極が、衣服内に導入され、および／または導電性布地に組み込まれる、請求項４０～４３のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記衣服が、シャツ、ノースリーブシャツ、ベスト、長ズボン、半ズボン、靴下、手袋、肘スリーブ、背ベルト、ブレース、およびリストブレスレットからなる群から選択される、請求項４４に記載のデバイス。
- 前記低強度電流が約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡの強度を有する、請求項３６～４５のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記低強度電流が低周波（ＬＦ）で変調された高周波（ＨＦ）を含む、請求項３６～４６のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記高周波が約８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚであり、前記低周波が約１Ｈｚである、請求項４７に記載のデバイス。
- 前記電流が、以下の特性、
・二相性
・交流
・方形波
・約０．５Ｈｚ～約２Ｈｚの低周波を有する電気パルス
・低周波で変調された約８００Ｈｚ～約１０００Ｈｚの高周波
・約６．５ｍＡ～約１０．５ｍＡのアンペア数
・約１０Ｖ～約５０Ｖの電圧
・約３２５マイクロクーロン～約２６２５マイクロクーロンの総電荷
・約０．０１５３ジュール～約０．０９８７ジュールのエネルギー
・約１．５Ｗ／ｃｍ２～約３．５Ｗ／ｃｍ２の密度
・骨細胞の膜のレベルでの約７．５ｍＶ～約６７ｍＶの電位
・図１Ａまたは図１Ｂの表現に従って定義される、
のうちの１つ以上を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法、または請求項３６～４８のいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記電気刺激が、電磁刺激以外、超音波以外、電気分解以外、仙骨神経変調（ＳＮＭ）以外、および経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）以外である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法、または請求項３６～４８のいずれか一項に記載のデバイス。
- 骨形成の刺激、骨の質または骨の健康の維持、骨粗鬆症の治療、骨治癒の促進、骨折の治療、脊椎固定術の治療、および／または脊髄損傷の治療ための請求項３６～４８のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
- 前記使用が、Ｈ型血管内皮細胞の増殖を介して骨形成を刺激する、請求項５１に記載の使用。
- 前記使用が、Ｈ型血管を調節するシグナル伝達経路を調節および／または妨害する、請求項５１に記載の使用。
- 前記使用が、血管内皮細胞によって分泌されるサイトカインおよび成長因子の放出を促進する、請求項５１に記載の使用。
- 前記使用が、骨細胞の相互接続および骨細胞周囲の石灰化に影響を及ぼす、請求項５１に記載の使用。
- 骨組織を電気刺激するためのキットであって、
（ａ）前記骨組織の上の皮膚表面に接触する少なくとも１対の電極と、
（ｂ）前記少なくとも１対の電極に動作可能に接続されるように適合されたデバイスであって、前記少なくとも１対の電極に低強度の電流を供給するように構成されたデバイスと
を備えるキット。 - 前記１対の電極が、皮膚パッドに組み込まれる、請求項５６に記載のキット。
- ボックス、ミニＵＳＢケーブル、複数の皮膚パッド、輸送バッグ、保管バッグ、充電器、ホルダ、および説明書付きパンフレットのうちの少なくとも１つをさらに含む請求項５６または５７に記載のキット。
- 請求項３６～４８のいずれか一項に記載のデバイスを備える、被験者の骨組織の電気刺激を監視するためのシステム。
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