JP2024508685A - 刺激内リクルートメント制御 - Google Patents

Abstract

誘発神経反応を記録することは、神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、１つ以上の刺激電極から神経経路に刺激を送達することを含む。更に、刺激の少なくとも一部の送達中に、１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を、測定回路を用いて記録する。更に、神経複合活動電位信号の記録を処理して、ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性を判定する。次いで、刺激の少なくとも１つの特性が、判定されたＥＣＡＰの少なくとも１つの特性に基づいて定められる。

Description

本発明は、神経刺激に関し、特に本発明は、同じ刺激の継続的な印加又は停止を制御するために、刺激の印加中に得られた神経反応測定値の使用に関する。

誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ，ｅｖｏｋｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を生じさせるために、神経刺激を印加することが望ましい、ある範囲の状況が存在する。例えば、神経調節が、慢性疼痛、パーキンソン病、片頭痛を含む様々な疾患の治療に使用されている。神経調節システムは、治療効果を生み出すために、電気パルスを組織に印加する。慢性疼痛の軽減に使用される場合、脊髄刺激（ＳＣＳ）と呼ばれる電気パルスが脊髄の脊髄後柱（ＤＣ）に印加される。神経調節システムは、通常、埋め込み型電気パルス発生器と、経皮誘導伝達によって充電可能であり得るバッテリなどの電源と、を備える。電極アレイは、パルス発生器に接続され、脊髄後柱の上方の硬膜外腔に配置される。電極によって背柱に電気パルスが印加されると、神経細胞の脱分極、及び伝播する活動電位の生成を引き起こす。このようにして刺激された線維は、脊髄内のそのセグメントから脳への痛みの伝達を抑制する。疼痛軽減効果を持続させるために、刺激は、実質的に連続的に、例えば１０～１００Ｈｚの範囲の周波数で印加される。

神経調節はまた、例えば運動機能を導入するために、求心性線維を刺激するために使用され得る。一般に、神経調節システムにおいて生成される電気刺激は、１つ以上の神経活動電位をトリガして、次いで抑制性効果若しくは興奮性効果のいずれかをもたらすか、又はそうでなければ所望の効果を達成するために神経状態を電気的に変化させる。抑制性効果は、痛みの伝達など望ましくないプロセスを調節するために使用することができ、興奮性効果は、例えば筋肉の収縮など望ましい効果を引き起こすことができる。

神経経路に印加された電気刺激によって神経経路上に誘発されるＥＣＡＰの電気的測定値を得ることが望ましい様々な状況が存在する。しかしながら、観察されるＥＣＡＰ信号は通常、数十マイクロボルト以下の最大振幅を有することになるが、ＥＣＡＰを誘発するために印加される刺激は通常、数ボルトであるため、これは困難な作業となる可能性がある。電極のアーチファクトは通常、刺激から生じ、ＥＣＡＰが生じている時間中、数ミリボルト又は数百マイクロボルトの減衰出力として現れて、対象のはるかに小さいＥＣＡＰを分離する上で大きな障害となる。神経反応は刺激及び／又は刺激アーチファクトと同時に起こり得るため、ＥＣＡＰ測定は、インプラント設計に困難な課題となる。実際には、回路の多くの非理想的な態様がアーチファクトにつながり、その大部分が正極又は負極のいずれかであり得る減衰指数特性を有するため、アーチファクトの発生源の特定及び除去には手間がかかる可能性がある。Ｋｉｎｇ（特許文献１）、Ｎｙｇａｒｄ（特許文献２）、Ｄａｌｙ（特許文献３）、及び本出願人（特許文献４）のものを含む、ＥＣＡＰを記録するための多くのアプローチが提案されている。

誘発反応は、アーチファクトよりも時間的に遅れて現れる場合、又は信号対雑音比が十分に高い場合、検出するのにそれほど困難ではない。アーチファクトは多くの場合、刺激後１～２ｍｓの時間に制限されるため、神経反応がこの時間窓の後に検出されれば、データを得ることができる。これは、刺激電極と記録電極の間に大きい距離が存在し、その結果、刺激部位から記録電極までの神経反応の伝播時間が２ｍｓを超えるような、外科的モニタリングの場合である。しかしながら、神経刺激インプラントは、必然的にコンパクトな装置である。ＳＣＳに対する背柱からの反応などの、単一のインプラントによって誘発される反応を特徴付けるためには、例えば、高い刺激電流及び電極間の近接が必要であり、したがって測定プロセスは、同時に起こる刺激アーチファクトを直接克服しなければならず、神経測定の難易度を大きく悪化させる。

神経構造を刺激して、神経反応が脳内の他の場所に伝播する前に、その構造内で生成される誘発複合活動電位を直ちに測定することが望ましい場合があり得る、深部脳刺激では、同様の考慮が生じる可能性がある。大部分の神経刺激インプラントでは、インプラントの刺激によって誘発される神経反応をまったく測定していない結果として、アーチファクトは、刺激位置の近位で神経反応を測定する上で依然として大きな障害のままである。

本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品などに関する議論は全て、本発明の文脈を提供する目的のためだけのものである。これらの事項の一部又は全部が、本出願の各請求項の優先日前に存在した、本発明に関連する分野における先行技術ベースの一部を形成していること、又は共通の一般知識であったことを認めるものとして解釈されるべきではない。

本明細書を通じて、「備える」、「有する」、「含む」などの用語は、定められた要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数、若しくはステップのグループを含むことを意味するが、他の要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップのグループを除外しないことを意味すると理解される。

本明細書において、ある要素が選択肢のリストのうちの「少なくとも１つ」である場合があるという記述は、その要素が列挙された選択肢のうちのいずれか１つである場合があること、又は列挙された選択肢のうちの２つ以上の任意の組み合わせである場合があることを理解されるものである。

米国特許第５９１３８８２号明細書 米国特許第５７５８６５１号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２２５７６７号明細書 米国特許第９３８６９３４号明細書 国際公開第２０１７／２１９０９６号 国際公開第２０２０／０８２１１８号 国際公開第２０１２／１５５１８３号 国際公開第２０２１／２３２０９１号 国際公開第２０２０／０８２１２６号

第１の態様によれば、本発明は、誘発神経反応を記録するための装置を提供し、装置は、
１つ以上の刺激電極と１つ以上の感知電極とを含む複数の電極と、
神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、１つ以上の刺激電極から神経経路に送達される刺激を提供するための刺激源と、
１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を記録するための測定回路であって、刺激の少なくとも一部の送達中に神経複合活動電位信号を記録するように動作可能である、測定回路と、
神経複合活動電位信号の記録を処理してＥＣＡＰの少なくとも１つの特性を判定するように構成された制御ユニットであって、判定されたＥＣＡＰの少なくとも１つの特性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めるように更に構成された、制御ユニットと、を備える。

第２の態様によれば、本発明は、誘発神経反応を記録するための方法を提供し、方法は、
神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、１つ以上の刺激電極から神経経路に刺激を送達することと、
刺激の少なくとも一部の送達中に、１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を、測定回路を用いて記録することと、
神経複合活動電位信号の記録を処理してＥＣＡＰの少なくとも１つの特性を判定することと、
判定されたＥＣＡＰの少なくとも１つの特性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めることと、を含む。

更なる態様によれば、本発明は、第２の態様の方法を実行するための非一時的コンピュータ可読媒体であって、１つ以上のプロセッサによって実行されると、第２の態様のステップを実行させる命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。

ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性は、好ましくは、刺激の有効性を反映する特性であるものとして選択又は予め決定される。例えば、少なくとも１つの特性は、刺激によって達成される神経リクルートメントの治療効果を反映することができる。ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性は、ＥＣＡＰの有無、又はＥＣＡＰの閾値との比較などの二値特性を含むことができる。追加的又は代替的に、少なくとも１つの特性は、記録の観察された特徴の段階的又はスカラ表示を含むことができる。ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性には、刺激がＥＣＡＰをリクルートしたかどうかの表示、ＥＣＡＰオンセット遅延時間の測定値、ＥＣＡＰ勾配の測定値、記録の瞬間振幅、２つ以上のデジタルサンプルにわたる記録の平均振幅、及び／又はＥＣＡＰピーク振幅などのＥＣＡＰ振幅の測定値、ＥＣＡＰピーク幅、ＥＣＡＰゼロクロス間隔、若しくはＥＣＡＰ半値幅などのＥＣＡＰ持続時間の測定値、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によって得られ得るものなどのＥＣＡＰスペクトル成分の測定値など、のうちの１つ以上を含むことができる。活動電位の少なくとも１つの特性は、刺激と同時に生じる後期反応の任意のそのような特性を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、神経複合活動電位信号の記録は、閾値の検出時に停止してもよく、又は刺激が停止したときに停止してもよく、又はそのような機会に対して定められた時間に停止してもよい。或いは、神経複合活動電位信号の記録は、刺激の少なくとも１つの特性を定めるステップが完了した後、例えば、誘発活動電位の少なくとも１つの特性を判定するためのプロセスのフィードバック改善を提供する監督プロセスなどの二次プロセスによる使用のために、改善された品質のより長い記録を取得するために継続することができる。

したがって、いくつかの実施形態における本発明は、ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性が刺激の停止前に判定されるようにし、判定されたＥＣＡＰの少なくとも１つの特性が、刺激の残りの部分が印加される方法を制御するために更に使用されるようにすることができる。すなわち、いくつかの実施形態では、本発明は、刺激自体が生成した神経反応を観察することによって、制御される刺激の特性を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの特性には、ＥＣＡＰ記録が閾値振幅に達したという観察を含むことができる。そのような実施形態では、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、ＥＣＡＰ記録が閾値振幅に達したことを観察すると、刺激を直ちに停止することを含むことができる。或いは、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、ＥＣＡＰ記録が閾値振幅に達したことを観察した後の所定の時間、刺激を停止することを含むことができる。

本発明のいくつかの実施形態では、判定された刺激の有効性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、所望の用量の神経リクルートメントを送達するように刺激を制御するために、少なくとも１つの刺激パラメータを変化させ又は定めることを含むことができる。例えば、少なくとも１つのパラメータは、刺激によって組織に送達される電荷の量を制御するような方法で調整されてもよい。例えば、刺激の持続時間は、判定された刺激の有効性に基づいて調整されてもよい。追加的又は代替的に、刺激の振幅、強度、電圧、電流、及び／又は形態が、判定された刺激の有効性に基づいて調整されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、判定された刺激の有効性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、刺激のパルス数を変化させ又は定めることを含むことができる。例えば、第１の制御パルスに基づいて、後続の一連のパルスを生成することができ、ここで、第１のパルスと後続のパルスの関係は、パルス形状が同一であるか、又は後続のパルスがパルス数Ｎの間、あるレートでパルス幅若しくは振幅のいずれかが減衰するか、又は後続のパルスが第１のパルスとは異なるが、全てが互いに同一である。

いくつかの実施形態では、判定された誘発活動電位の少なくとも１つの特性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、送達された刺激が電荷平衡されていない結果をもたらす場合がある。したがって、そのような実施形態では、電荷平衡化は、その後、閾値未満の方法で平衡している電荷を送達することによって、又は刺激と同じ形状の電荷回復パルスを使用する能動電荷回復によって、又は刺激よりも振幅が小さく持続時間が長い電荷回復パルスを使用することによって、もたらされてもよい。或いは、いくつかの実施形態では、電荷平衡化は、受動電荷回復を介してもたらされてもよい。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態では、電荷平衡化は、電荷平衡化を維持するとともに、神経リクルートメント用量を最適化するために両方の相の特性が調整され得るように、陽極相の前に陰極相を送達することによってもたらされてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）刺激中のＥＣＡＰ測定値、及び（ｂ）少なくとも１つの前のＥＣＡＰ測定値、の両方を共同で更に考慮するようにすることができる。そのような実施形態は、例えば、ゆっくりと変化する刺激伝達関数特性の改善された信号対雑音比（ＳＮＲ）評価を提供する一方で、より低いＳＮＲで急速に変化する刺激伝達関数特性の急速な評価も提供することができる。例えば、患者が咳をすると、そのような実施形態は、たとえ検出のＳＮＲが悪くても、予想しないＥＣＡＰを検出するとすぐに刺激を急速に遮断することができる。したがって、そのような実施形態は、従来の閉ループ制御に対する補足機能として機能することができる。

本発明のいくつかの実施形態では、神経反応の測定は、刺激を送達しているのと同じ電極上で行われてもよい。すなわち、そのような実施形態では、１つ以上の刺激電極がまた、１つ以上の記録電極としても機能する。そのような実施形態は、神経伝播遅延を排除することによってリクルートされた神経反応の最も急速な検出を可能にする点で有利であり、神経反応の有限の伝導速度により、後で、神経反応が、より離れた電極上で必然的に生じる結果となることに留意されたい。

代替実施形態では、神経反応の測定は、刺激電極の近くの非刺激電極である感知電極を介してもたらされてもよい。刺激の停止前に開始する神経反応の観察を可能にするために、感知電極は、刺激電極から、１２０ｍｍ未満、好ましくは１００ｍｍ未満、より好ましくは８０ｍｍ未満、最も好ましくは６０ｍｍ未満の距離に配置されてもよい。感知電極は、刺激電極が取り付けられた電極リード上に取り付けられてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、神経反応を測定して、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、開ループ動作又は非適応動作の期間のうちの特定の間隔でのみ生じるようにプログラムされてもよい。例えば、神経反応を測定して、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、生理学的トリガ、患者の活動、又は他のセンサからの入力などの、１つ以上の要因に基づいて生じるようにトリガされてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、刺激の前段階に応じて得られた神経活性化の測定値に基づいて刺激の後段階を構成するように、多相刺激制御を適用することができる。

追加的又は代替的に、本発明のいくつかの実施形態はまた、前の刺激に応じて得られた神経活性化の測定値に基づいて刺激も構成するために、多刺激フィードバック制御を適用することができる。

本発明のいくつかの実施形態では、測定回路は、刺激クロストーク電圧が生じる期間の一部の間、ブランク化されてもよく、これによってブランク化の間、測定回路の一部又は全部が感知電極から切り離され、これによってブランク化の間、測定回路の出力は、有用な測定情報を伝達しないが、刺激クロストークから影響を受けることもない。例えば、測定回路は、本明細書では、過渡ブランク化と呼ばれる、１つ以上の刺激過渡中にブランク化されてもよい。過渡ブランク化は、１つ以上の陽極刺激相及び／又は１つ以上の陰極刺激相に対して、刺激相の開始及び刺激相の停止のうちの１つ以上の間に課されてもよい。過渡ブランク化は、例えば、刺激過渡の両側で、１０～５０μｓの範囲の期間に課せられてもよい。刺激相の幅が約０．１～１ｍｓであり得ることに留意すると、そのような実施形態は、したがって、測定回路が各刺激相の持続時間の８０～９５％の間ブランク化解除される一方で、刺激過渡への露出を回避するためにブランク化されている間に、測定回路の非線形性、クリッピング、又は飽和を回避しながら、誘発神経反応を刺激期間のかなりの部分にわたって観察されるのを可能にするようにすることができる。

刺激が停止する前に神経反応の観察が開始できるようにするために、好ましくは、刺激の陰極部分の前縁など、神経活性化を引き起こすと予想される刺激特徴の直後に、測定回路がブランク化解除又は活性化される。例えば、測定回路は、そのような刺激特徴後の、５０μｓ以内、より好ましくは２０μｓ以内、更に好ましくは１０μｓ以内にブランク化解除又は活性化されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、それによって刺激が高周波数及び低電流で送達される、刺激プロトコルが適用されるようにすることができ、ここで、単一刺激では神経反応を引き出すことは予想されないが、複数の刺激の時間的総和によってＥＣＡＰをリクルートすることが意図されている。本発明のそのような実施形態は、いったんＥＣＡＰが観察されると、又はいったんＥＣＡＰの振幅、ピーク幅などが閾値に達すると、刺激プロトコルが休止されるようにすることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＡＰの検出／測定は、発生する空間的及び時間的変動による信号検出を改善するために、２つ以上の記録電極上で並行して実行されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、ＥＣＡＰリクルートメント閾値を探索するために、刺激電流及び／又は刺激電圧などの刺激強度を、閾値未満のレベルから徐々に上昇させるようにすることができる。

本発明のいくつかの実施形態は、ＥＣＡＰ強度を過剰刺激閾値と比較し、ＥＣＡＰが過剰刺激閾値を超えたことが観察されると、直ちに刺激の停止をトリガすることができる。

神経調節には、脊髄刺激、仙骨神経刺激、脳深部刺激（ＤＢＳ）、迷走神経刺激、又は他の形態の神経調節が含まれ得る。

この方法は、単独で印加される単一刺激に関して、又は１０Ｈｚ未満、数十Ｈｚ又は数百Ｈｚなどで繰り返して、散発的又は連続的に印加される複数の刺激に関して、適用されてもよい。

いくつかの実施形態は、ベータバンド発振のＤＢＳモニタリングを含んでもよく、それによって刺激内反応が連続的に測定される。例えば、ＤＢＳを数十又は数百Ｈｚで適用することができ、ベータバンド発振の変動を計算して、刺激強度又は周波数などの変化と比較することができる。

刺激は、連続波形又は区分的連続波形を含んでもよく、連続波形によって誘発される反応を使用して、波形の継続的な適用を調整することができる。

ここで、以下の添付図面を参照して、本発明の一例を説明する。

本発明の一実施形態による埋め込み型脊髄刺激装置を概略的に示す図である。 図１の埋め込み型神経刺激装置のブロック図である。 埋め込み型刺激装置の神経との相互作用を示す概略図である。 従来技術のブランク化ＥＣＡＰ記録システムの簡略化された波形を示す図である。 従来技術の閉ループ神経調節の逐次的な性質を示す図である。 本発明の一実施形態による単一刺激閉ループ神経調節の方法を示す図である。 本発明の一実施形態による刺激内ＥＣＡＰ検出及びフィードバック制御の動作を示すフローチャートである。 図７の実施形態において生じ得る成分波形を示す図である。 刺激中に記録するためのシステムの実験的実装形態からの結果のプロットである。

図１は、埋め込み型脊髄刺激装置１００を概略的に示している。刺激装置１００は、患者の下腹部領域又は上臀部後部の適切な位置に埋め込まれた電子モジュール１１０と、硬膜外腔内に埋め込まれて、適切なリードによってモジュール１１０に接続された電極アセンブリ１５０と、を備える。埋め込み型神経装置１００の動作の多くの態様は、外部制御装置１９２によって再構成可能である。更に、埋め込み型神経装置１００は、データ収集の役割を果たし、収集されたデータは、任意の適切な経皮通信チャネル１９０を介して外部装置１９２に通信される。

図２は、埋め込み型神経刺激装置１００のブロック図である。モジュール１１０は、バッテリ１１２と遠隔測定モジュール１１４とを含む。本発明の実施形態では、赤外線（ＩＲ）、電磁伝達、容量性伝達、誘導性伝達などの任意の適切なタイプの経皮通信１９０が、外部装置１９２と電子機器モジュール１１０との間で電力及び／又はデータを伝達するために、遠隔測定モジュール１１４によって使用されてもよい。モジュールコントローラ１１６は、患者設定１２０と、制御プログラム１２２などを記憶する関連メモリ１１８とを有する。コントローラ１１６は、患者設定１２０及び制御プログラム１２２に従って、電流パルスの形態で刺激を生成するようにパルス発生器１２４を制御する。電極選択モジュール１２６は、生成されたパルスを電極アレイ１５０の適切な電極に切り替えて、電流パルスを、選択された電極の周囲の組織に送達する。測定回路１２８は、電極選択モジュール１２６によって選択された電極アレイのセンス電極（測定電極又は記録電極とも呼ばれる）において感知された神経反応の測定値を取り込むように構成されている。

図３は、埋め込み型刺激装置１００の神経１８０（この場合は脊髄）との相互作用を示す概略図であるが、代替実施形態が、末梢神経、内臓神経、副交感神経、又は脳構造を含む任意の所望の神経組織に隣接して配置されてもよい。パルス発生器１２４は、図３では二相パルスとして示されている、適切な刺激パルスを生成するが、本発明の代替実施形態は、例えば、本出願人による特許文献５の教示に従って、三相パルス又は他の多相パルスを利用することができ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。電極選択モジュール１２６は、神経１８０を含む周囲の組織に電流パルスを送達するために電極アレイ１５０の刺激電極２を選択して、ゼロネット電荷移動を維持するように刺激電流回復のための戻り電極１及び３を選択する。このようにして、電極選択モジュール１２６は、例えば、上述の特許文献５の教示に従って、及び／又は本出願人による特許文献６の教示に従って、電極１、２、３を介した三極刺激をもたらし、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。代替実施形態では、２つの電極を使用することによって両極刺激を利用してもよい。

慢性疼痛用の脊髄刺激装置の場合に、所望の部位に知覚麻痺を生じさせ得る治療目的のために、神経１８０への適切な刺激の送達により、図示されたように神経１８０に沿って伝播することになる、複合活動電位を含む神経反応を誘発する。この目的のために、刺激電極を使用して、治療上適切な時間又は周波数で刺激を送達する。装置をフィットさせるために、臨床医は通常、ユーザが知覚麻痺として経験する感覚を生成するか、又は一般に望ましい治療を提供しようとする、様々な構成の刺激を印加する。痛みによって影響を受けるユーザの身体の領域と一致する位置及びサイズである、感覚麻痺を誘発する刺激構成が見いだされると、臨床医は、継続的な使用のためにその構成を指名する。

装置１００は、そのようなＣＡＰが電極２及び４からの刺激によって誘発されるか、又は他の方法で誘発されるかにかかわらず、神経１８０に沿って伝播する複合活動電位（ＣＡＰ）の存在及び強度を感知するように更に構成されている。この目的のために、アレイ１５０の任意の電極が、電極選択モジュール１２６によって、測定電極６及び測定基準電極８として選択されてもよい。測定電極６及び８によって感知された信号は、例えば、本出願人による特許文献７（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）の教示に従って動作することができる、１つ以上の増幅器１２８ａを含む測定回路に渡され、及び／又は測定回路は、特許文献８（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）の教示に従って動作することができる。増幅器１２８ａの出力は、アナログ／デジタル変換器１２８ｂによってデジタル化され、コントローラ１１６に渡される。コントローラ１１６からデジタル入力を受信して、受信したデジタル入力をアナログ出力に変換する、デジタル－アナログ変換器１３０は、特許文献８に記載されているように、増幅器１２８ａの動作を修正する。それにもかかわらず、アーチファクトは、刺激位置の近位の神経反応の測定に対する重大な障害のままである。本出願人は、特許文献９において神経刺激環境のモデルを以前に提示しており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

したがって、誘発複合活動電位を記録するには、電気刺激を送達して、刺激された神経によって生成された電位を記録する必要がある。これは、誘発電位が刺激よりもはるかに小さく、例えば振幅が６桁程度小さくなる可能性があるため、困難である。特別な対策を講じない限り、刺激、及び刺激アーチファクトなどのその後遺症が反応を不明瞭にする。例えば、電極アレイ１５０と神経１８０との間の距離ｄが数ミリメートルであり得る脊髄刺激では、電極１、２、３によって印加される治療上最適な刺激は、１０ボルトのオーダであり得る一方で、測定電極６、８上で観察される誘発電位は、１０マイクロボルトのオーダであり得る。誘発反応の持続時間は通常、非常に短く、埋め込み装置の限られたサイズにより記録電極６、８は刺激電極１、２、３に近く、神経１８０の伝導速度は非常に速い（例えば１５～７０ｍ・ｓ^－１の範囲）ため、誘発反応は、一般的に、刺激後非常に急速に記録されなければならない。その結果、電極構成及び刺激される神経の伝導速度によっては、誘発反応の持続時間は、１．５ミリ秒が典型的である。このダイナミックレンジを伴う波形を直接デジタル化するシステムを構築するのは非現実的であり、この例では、ＥＣＡＰをわずか４ビットの分解能に分解するには、１ｋＨｚのオーダのサンプリングで、２４ビット以上の有効分解能を有するシグナルチェーン及びＡＤＣが必要とされる。これは、現在の技術、特に限られた電力バジェットのコンパクトな埋め込み型装置では現実的ではない。

既存のＥＣＡＰ増幅器は、ブランク化を使用してこの問題を回避している。ブランク化には、高利得を有する記録増幅器１２８ａを、刺激中及びその直後の短い期間だけ、記録電極６、８から切り離すことを伴う。刺激が完了した直後、増幅器１２８ａは再接続され、その後、記録電極６、８からの信号が、ＥＣＡＰ及び任意の現存するアーチファクトを含めて記録される。ブランク化期間は、刺激の停止後に現存するアーチファクトが十分に減少し、増幅器１２８ａが飽和しない程度に十分に長くなければならない。しかしながら、ブランクの結果として、ブランク化期間中に生じた神経反応のいかなる成分も記録されない。ブランク化期間の長さ、刺激によってリクルートされる神経線維の伝導速度、及び記録電極アレイ１５０の物理的な範囲（例えば長さ）によっては、そのようなブランク化期間を課すことにより、情報が著しく失われる結果となる可能性がある。図４は、そのようなブランク化ＥＣＡＰ記録システムの簡略化された波形を示す図である。刺激を取り囲むブランク化期間４０２の間、増幅器入力は記録電極から切り離されるため、増幅器出力は、有用な信号を伝達しない。再接続後、増幅器出力は、ブランク化から抜け出すのにいくらか時間がかかる。この時間が経過して初めて、増幅器出力が実際にＥＣＡＰ（もしあれば）、及び記録電極６、８に存在する刺激アーチファクトを表す。

ＥＣＡＰ測定に対するブランク化アプローチの結果として、閉ループ（ＣＬ）神経刺激に対する既存のアプローチでは、刺激パルスを組織に送達し、次いで刺激の完了後に、送達されたパルスに対する神経反応を測定する必要がある。次に、コントローラは、先行する刺激から得られたこの測定値に基づいて、後続の刺激パルスの強度（電流、電荷など）を調整する。このプロセスは図５に示されており、各刺激のパラメータは、先行する刺激によって誘発された神経反応に基づいて定められる。より詳細には、第１の刺激５０２が印加され、刺激５０２は、神経反応を誘発する陰極部分５０４を含む。刺激５０２は、誘発神経反応を記録することができるように、時間５０６の前に、刺激５０２が急速に終了するように必然的に構成されている。したがって、第１のＥＣＡＰの第１の記録５０８は、刺激５０２が終了した後に得られる。ＥＣＡＰ振幅５１０などの第１のＥＣＡＰ記録５０８の特性は、次いで、閉ループコントローラによって、第２の刺激５２２の振幅５２５などの、後続の第２の刺激５２２のパラメータを定めるために使用される。次に、第２の刺激５２２が印加され、その後、第２のＥＣＡＰの第２の記録５２８を得ることができ、神経調節の閉ループ制御をもたらすように、このプロセスを繰り返して第３の刺激５４２などを定めることができる。

しかしながら、刺激５０２などの第１の刺激によって誘発された神経反応は、刺激５２２などの後続の刺激によって誘発されることになる神経反応を理解又は予測することに対して、迅速に無関係になる可能性がある。刺激伝達関数において急速な変化が生じ得る、ある範囲の状況が存在し、ここで刺激伝達関数とは、印加された刺激強度の、結果として誘発される神経反応との関係である。刺激伝達関数は、例えば患者が咳又はくしゃみをすると、急速に変化する可能性がある。理想的には、刺激周波数は、電極－コード間距離の予想される最速の変化に対応し、且つ刺激伝達関数の付随する急速な変化に対応するために、装置が適切な高速応答時間を有することを可能にするように十分に高いため、これにより、次の調整された刺激パルスがどの程度迅速に送達される必要があるかに関する実際的な制限を課す。したがって、そのような従来の閉ループ神経調節アプローチは、従来の閉ループ最小周波数と以降呼ばれる、１０～２０Ｈｚよりも大きい刺激周波数での動作に限定される。刺激周波数が従来の閉ループ最小周波数よりも低い場合、システムは、変化する刺激伝達関数に適応する能力が低減されてしまい、最適未満の性能しか発揮できなくなる。

脊髄刺激（ＳＣＳ）に関して、効果的な治療を提供ために必要な刺激パルスの最低レート（周期的か又はそうでないか）は不明である。そのようなレートは、患者によって異なる可能性がある。ＳＣＳは一般に知覚を引き出すため、患者が治療に耐えるために規則的なパルス列を送達する必要がある。脊髄以外の神経目標に対しては、一般にまた、最も低い効果的な刺激レートに関する基本的な知識も不足している。知覚を引き出さない治療法の場合、その治療の動作メカニズムに応じて、治療として現在提供されているものよりも低い刺激レート用の余地があり得る。

一般に、所与の患者に対して、最も低い有効刺激レートが従来の閉ループ最小周波数未満である場合、閉ループ動作中、従来の閉ループ装置は、単に従来の閉ループ最小周波数超の刺激レートを維持するために、治療上必要な周波数よりも高い周波数で動作しなければならないことが観察され得る。したがって、そのような場合、治療効果が得られないため、より高い刺激レートを送達するために過剰な電力を消費しなければならない。また、バッテリ駆動の埋め込み型装置では、消費電力が重要な要素である。神経調節療法が、知覚麻痺などの刺激レートに関連した副作用を誘発しない特別な場合には、従来の閉ループ最小周波数より低い刺激レートを、最も低い効果的な刺激レートに向かって低減することにより、治療上の不利益はなく、消費電力の削減という利益がもたらされる。麻痺のような知覚など、たとえ治療が刺激レートに関連する副作用を引き出す場合であっても、刺激レートを低減することによる治療上の不利益は、電力消費の節約に対して臨床的に均衡させることができる。

したがって、本開示は、（副作用を回避するか、又はそうでなければ患者の受容性を維持しながら）適切な効果を得るために必要とされる最低刺激レートが、既存の閉ループアルゴリズムによって必要とされるレートよりも低い療法において、その低いレートで刺激を送達することによって電力を節約する機会が存在することを認識している。しかしながら、用量に関連した副作用を回避するために、依然として用量を制御する必要がある。そのため、開ループ刺激モードで単純に刺激レートを低減することは、必ずしも治療結果を最適化するための選択肢とはならない。

以下の実施形態では、この問題を解決するアプローチは、第１の刺激が送達されている間の神経反応を測定し、第１の刺激自体がどのような神経反応を生成しているか又は生成したかを確認し、且つその神経反応に基づいて第１の刺激のいくつかの態様を制御することを認識している。例えば、第１の刺激によって組織に送達される電荷の量は、このように制御され得る。

このようにして、本発明のこれらの実施形態は、（ａ）パルス列を有する必要性を、（ｂ）（前のパルスの）神経反応に基づく用量の制御から切り離す。その代わり、時間的に独立した用量制御刺激パルス、言い換えれば、単一刺激ＥＣＡＰ制御療法が可能になる。この一実施形態を、図６に示す。これは、単一刺激ＥＣＡＰ制御療法を示しており、時間６１０において、陰極パルスが開始される。これにより、神経組織に脱分極を開始させ、その後しばらくすると、時間６２０においてＥＣＡＰ６２５が測定可能になる。これは、コントローラによってリアルタイムで観察され、いったんＥＣＡＰ６２５の振幅が定められた振幅６３０に達したことをコントローラが検出すると、コントローラは、これをトリガとして使用して、６４０において入力刺激パルスを停止する。測定が完了した後、いかなる不均衡な電荷も回復され得る。他の実施形態では、ＥＣＡＰ６２５の初期部分の上昇レートを閾値と比較して、上昇レートが閾値を超えた場合に刺激を低減又は停止させるなど、閾値６３０以外の代替的又は追加的な制御機能を実装することができる。

特に、刺激停止時間６４０は、刺激の印加が開始されるときには未知である。その代わり、刺激停止時間は、時間６２０の後で時間６４０の前に、観察された神経反応６２５の初期部分に応じて、その場で判定される。したがって、このアプローチにより、神経リクルートメントが所望されたものよりも大きい場合は刺激を省略することができ、又は神経リクルートメントが所望されたものよりも小さい場合は刺激を延長及び／若しくは変化させて、その後、より大きい振幅／強度にすることができる。刺激が停止する前に、そのような刺激の変化が２回以上生じてもよい。

図６の実施形態では、前の刺激を前提とした刺激制御の必要性を除去することにより、閉ループ動作をもたらすために従来の閉ループ最小周波数以上の周波数のパルス列を有する必要性を除去している。従って、観察された神経リクルートメントに応じた刺激制御を伴う閉ループ動作は、図６の実施形態又は他の同様の実施形態によって、従来の閉ループ最小周波数未満の低い周波数においても依然として提供することができる。このようにして達成された自由度は、例えば、消費電力を低減するために利用されてもよい。

図６と同様の更なる実施形態では、システムによって生成された電気パルスを、治療パルス又はＥＣＡＰ検出パルスのいずれかとして区別することができる。治療パルスは、患者の用量要件に基づいて、患者の解剖学的構造に対して送達されてもよい。ＥＣＡＰ検出パルスは、ＥＣＡＰを測定し、必要に応じて改善動作を講じるために送達されてもよい。場合によっては、治療パルスが、ＥＣＡＰ検出パルスとして機能してもよい。

図６に示されるタイプのＥＣＡＰ検出パルスは、一定の間隔で生じるようにプログラムされてもよく、又は１つ以上の要因に基づいてトリガされてもよい。ＥＣＡＰ記録をトリガする要因には、例えば、心拍数、血圧などの生理的トリガ、緩徐反応又は倍音などの神経活動、時間帯、患者の活動、ホームロギング装置に近いなどの患者の位置、患者の姿勢、及び加速度計、心拍モニタ、睡眠モニタ、ＥＣＧモニタ、ＥＥＧモニタなどのセンサからの入力などが含まれ得る。

この技術は、刺激周波数に対する治療上の要求が低い用途において、特に有用である。それにもかかわらず、システムは、従来の閉ループ最小周波数よりも高いレートを含む、事実上あらゆる実用的な刺激レートに対して機能するように構成することができる。この刺激方法は、バッテリ消費が少ないため、バッテリ寿命の増大をもたらし得る。

本発明に使用されるＥＣＡＰ記録は、ブランク化期間４０２の一部又は全部の間に神経反応データを記録するための任意の適切な技術によって得ることができる。例えば、測定回路は、前述の特許文献８の教示に従って動作することができ、又は他の任意の好適な技術に従って動作することができる。したがって、本発明の実施形態は、改善された神経調節制御を目的として、刺激自体の一部又は全部の間に得られた神経反応記録を使用できるようにする。

図７は、本発明の一実施形態による刺激内ＥＣＡＰ検出及びフィードバック制御の方法７００を示すフローチャートである。方法７００は、制御プログラム１２２により構成されるように、コントローラ１１６によって実行されてもよい。方法７００は、ステップ７１０において開始し、次いでステップ７２０に進み、ここで所定の刺激パラメータに従って刺激の送達を開始する。ステップ７３０は次いで、ステップ７２０の刺激送達の少なくとも一部の間にＥＣＡＰ信号を記録する。次に、ステップ７４０は、記録された信号のＥＣＡＰ強度（例えば、振幅）が、過剰刺激閾値に対応し得る閾値ＭＡＸを超えているかどうかをチェックする。そうである場合、方法７００は、ステップ７２０において開始された刺激を停止するステップ７８０に進む。いくつかの実施形態では、ステップ７８０は、ＥＣＡＰ記録がステップ７４０において閾値振幅に達したことを観察した後の所定の時間に刺激を停止する。

そうでない場合、ステップ７５０は、ＥＣＡＰ強度（例えば、瞬時振幅）が最小閾値ＭＩＮに達していないかどうかをチェックする。そうである場合、ステップ７６０は、ステップ７２０において開始された刺激の強度を増加させるように、刺激パルス電流又は電圧などの刺激パラメータのうちの１つ以上を更新する。そうでない場合、方法７００は、直接ステップ７７０に進み、所定の刺激持続時間の満了を待機する。持続時間がまだ経過していない場合、方法は、ステップ７３０に戻り、ＥＣＡＰ信号の記録を継続する。いったん持続時間が経過すると、ステップ７８０は、ステップ７２０において開始された刺激を停止する。ステップ７９０は、次いで、ステップ７３０において開始された、刺激を停止した後の所定の遅延の後に生じ得るＥＣＡＰ記録が終了するのを待機する。次に、ステップ７９５は、所定の持続時間が満了する前に刺激を停止した結果として生じた電荷の不均衡を回復する。電荷平衡化は、閾値未満の方法で刺激パルスを送達することによって、又は刺激と同じ形状の電荷回復パルスを使用する能動電荷回復によって、又は刺激よりも振幅が小さく持続時間が長い電荷回復パルスを使用することによって、もたらされてもよい。或いは、いくつかの実施形態では、電荷平衡化は、受動電荷回復を介してもたらされてもよい。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態では、電荷平衡化は、電荷平衡化を維持するとともに、神経リクルートメント用量を最適化するために両方の相の特性が調整され得るように、陽極相の前に陰極相を送達することによってもたらされてもよい。

代替実施形態では、瞬時振幅以外のＥＣＡＰの特性を判定し、１つ以上の閾値と比較して、刺激を中止するかどうかを判定することができる。いくつかの実施形態では、特性は、記録におけるＥＣＡＰの有無などの二値特性、すなわち、刺激がＥＣＡＰをリクルートしたか否かに関する表示である。そのような別の実施形態では、少なくとも１つの特性には、記録におけるＥＣＡＰが閾値振幅に達したという表示を含むことができる。他の実施形態では、少なくとも１つの特性は、記録の観察された特徴の段階的又はスカラ表示を含むことができる。活動電位の少なくとも１つの特性には、ＥＣＡＰオンセット遅延時間の測定値、ＥＣＡＰ勾配の測定値、２つ以上のデジタルサンプルにわたる記録の平均振幅又は傾向線、ＥＣＡＰピーク振幅、ＥＣＡＰピーク幅、ＥＣＡＰゼロクロス間隔、又はＥＣＡＰ半値幅などのＥＣＡＰ持続時間の測定値、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によって得られ得るＥＣＡＰスペクトル成分の測定値など、のうちの１つ以上を含むことができる。ＥＣＡＰの少なくとも１つの特性は、刺激と同時に生じる後期反応の任意のそのような特性を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、神経複合活動電位信号の記録は、ステップ７４０においてＥＣＡＰ強度が閾値を超えたことの検出時に、又はステップ７８０において刺激が停止したときに、又はそのような機会に対して定められた時間に停止してもよい。或いは、神経複合活動電位信号の記録は、（例えば、刺激を停止することによって）刺激の少なくとも１つの特性を定めるステップが完了した後、例えば、誘発複合活動電位の少なくとも１つの特性を判定するためのプロセスのフィードバック改善を提供する監督プロセスなどの二次プロセスによる使用のために、改善された品質のより長い記録を取得するために継続することができる。

いくつかの実施形態では、判定された刺激の有効性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めること又は更新することは、所望の用量の神経リクルートメントを送達するように刺激を制御するために、少なくとも１つの刺激パラメータを定めること又は更新することを含むことができる。例えば、少なくとも１つのパラメータは、刺激によって組織に送達される電荷の量を制御するような方法で調整されてもよい。例えば、刺激の持続時間は、判定された刺激の有効性に基づいて調整されてもよい。追加的又は代替的に、刺激の振幅、強度、電圧、電流、及び／又は形態が、判定された刺激の有効性に基づいて調整されてもよい。

いくつかの実施形態では、判定された刺激の有効性に基づいて刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、刺激のパルス数を定めること又は更新することを含むことができる。例えば、第１の制御パルスに基づいて、後続の一連のパルスを生成することができ、ここで、第１のパルスと後続のパルスの関係は、パルス形状が同一であるか、又は後続のパルスがパルス数Ｎの間、あるレートでパルス幅若しくは振幅のいずれかが減衰するか、又は後続のパルスが第１のパルスとは異なるが、全てが互いに同一である。

いくつかの実施形態は、（ａ）図７のような刺激中のＥＣＡＰ測定値、及び（ｂ）少なくとも１つの前のＥＣＡＰ測定値、の両方を共同で更に考慮するようにすることができる。そのような実施形態は、前の刺激に応じて得られた神経活性化の測定値に基づいて刺激を構成する。そのような実施形態は、例えば、ゆっくりと変化する刺激伝達関数特性の改善された信号対雑音比（ＳＮＲ）評価を提供する一方で、より低いＳＮＲで急速に変化する刺激伝達関数特性の急速な評価も提供することができる。例えば、患者が咳をすると、そのような実施形態は、たとえ検出のＳＮＲが悪くても、予想しないＥＣＡＰを検出するとすぐに刺激を急速に遮断することができる。したがって、そのような実施形態は、従来の閉ループ制御に対する補足機能として機能することができる。

いくつかの実施形態では、神経反応の測定は、刺激が送達される同じ電極上で行われてもよい。すなわち、そのような実施形態では、１つ以上の刺激電極のうちの１つ以上がまた、１つ以上の記録電極のうちの１つ以上としても機能する。そのような実施形態は、神経伝播遅延を排除することによって任意のリクルートされた神経反応の最も急速な検出を可能にする点で有利であり、神経反応の有限の伝導速度により、後で、神経反応が、より離れた電極上で必然的に生じる結果となることに留意されたい。

代替実施形態では、神経反応の測定は、図３に示されるように、刺激電極の近くの非刺激電極である感知電極を介してもたらされてもよい。刺激の停止前に開始する神経反応の観察を可能にするために、感知電極は、刺激電極から、１２０ｍｍ未満、好ましくは１００ｍｍ未満、より好ましくは８０ｍｍ未満、最も好ましくは６０ｍｍ未満の距離に配置されてもよい。感知電極は、刺激電極が取り付けられた電極リード上に取り付けられてもよい。

いくつかの実施形態では、神経反応を測定して、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、開ループ動作又は非適応動作の期間のうちの特定の間隔でのみ生じるようにプログラムされてもよい。例えば、神経反応を測定して、刺激の少なくとも１つの特性を定めることは、生理学的トリガ、患者の活動、又は加速度計などの他のセンサからの入力などの、１つ以上の要因に基づいて生じるようにトリガされてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、刺激の前段階に応じて得られた神経活性化の測定値に基づいて刺激の後段階を構成するように、多相刺激制御を適用することができる。

いくつかの実施形態では、測定回路１２８は、刺激クロストーク電圧が生じる期間の一部の間、ブランク化されてもよく、これによってブランク化の間、測定回路１２８の一部又は全部が感知電極から切り離され、これによってブランク化の間、測定回路１２８の出力は、有用な測定情報を伝達しないが、刺激クロストークから影響を受けることもない。例えば、測定回路は、本明細書では、過渡ブランク化と呼ばれる、１つ以上の刺激過渡中にブランク化されてもよい。過渡ブランク化は、１つ以上の陽極刺激相及び／又は１つ以上の陰極刺激相に対して、刺激相の開始及び刺激相の停止のうちの１つ以上の間に課されてもよい。過渡ブランク化は、例えば、刺激過渡の両側で、１０～５０μｓの範囲の期間に課せられてもよい。刺激相の幅が約０．１～１ｍｓであり得ることに留意すると、そのような実施形態は、したがって、測定回路が各刺激相の持続時間の８０～９５％の間ブランク化解除される一方で、刺激過渡への露出を回避するためにブランク化されている間に、測定回路の非線形性、クリッピング、又は飽和を回避しながら、誘発神経反応を刺激期間のかなりの部分にわたって観察されるのを可能にするようにすることができる。

刺激が停止する前に神経反応の観察が開始できるようにするために、好ましくは、刺激の陰極部分の前縁など、神経活性化を引き起こすと予想される刺激特徴の直後に、測定回路１２８がブランク化解除又は活性化される。例えば、測定回路は、そのような刺激特徴後の、５０μｓ以内、より好ましくは２０μｓ以内、更に好ましくは１０μｓ以内にブランク化解除又は活性化されてもよい。

いくつかの実施形態は、それによって刺激が高周波数及び低電流で送達される、刺激プロトコルが適用されるようにすることができ、ここで、単一刺激では神経反応を引き出すことは予想されないが、複数の刺激の時間的総和によってＥＣＡＰをリクルートすることが意図されている。そのような実施形態は、いったんＥＣＡＰが観察されると、又はいったんＥＣＡＰの振幅、ピーク幅、若しくは他の特性が閾値に達すると、刺激プロトコルが休止されるようにすることができる。

いくつかの実施形態では、ＥＣＡＰの検出／測定は、発生する空間的及び時間的変動による信号検出を改善するために、２つ以上の記録電極上で並行して実行されてもよい。

いくつかの実施形態は、ＥＣＡＰリクルートメント閾値を探索するために、刺激電流及び／又は刺激電圧などの刺激強度を、閾値未満のレベルから徐々に上昇させるようにすることができる。

神経調節には、脊髄刺激、仙骨神経刺激、脳深部刺激（ＤＢＳ）、迷走神経刺激、又は他の形態の神経調節が含まれ得る。

この方法は、単独で印加される単一刺激に関して、又は１０Ｈｚ未満、数十Ｈｚ又は数百Ｈｚなどで繰り返して、散発的又は連続的に印加される複数の刺激に関して、適用されてもよい。

いくつかの実施形態は、ベータバンド発振のＤＢＳモニタリングを含んでもよく、それによって刺激内反応が連続的に測定される。例えば、ＤＢＳを数十又は数百Ｈｚで適用することができ、ベータバンド発振の変動を計算して、刺激強度又は周波数などの変化と比較することができる。

刺激は、連続波形又は区分的連続波形を含んでもよく、連続波形によって誘発される反応を使用して、波形の継続的な適用を調整することができる。

図８は、本発明のいくつかの実施形態において生じ得る成分波形を示している。記録電極上の信号は、受動回復を伴う刺激波形（ａ）に加えてＥＣＡＰ（ｂ）から構成されて、複合波形（ｃ）を与える。神経反応の測定は、刺激を送達しているのと同じ電極上で行われてもよく、又は近くの非刺激電極上で行われてもよい。ＥＣＡＰ振幅が閾値（フィードバック目標）に達したことをシステムが検出すると、刺激が停止される。受動回復波形により、システムは刺激の変化しているパルス幅を自動的に調整することが可能になる。また、電流源によって駆動されて、整合された電荷を提供する能動電荷回復相を使用することもできる。

刺激パルスと電荷回復パルスの間にギャップを空けることにより、ＥＣＡＰの非重複部分を干渉なしに記録することができる。

刺激の印加中にＥＣＡＰを記録する能力を説明するために、電極アレイの複数の電極の各々に対して、逐次、実験的に記録を行った。その結果を、図９に示す。二相刺激パルスは、約１．８ｍｓ持続し、約０．８ｍｓで相遷移を伴う。各トレースにおける特定の時間にデータが存在しないのは、刺激の電流遷移ごとに約７０μｓの間、記録が中断されるためである。Ｅ１又はＥ２（刺激電極）でも、Ｅ３でも、Ｅ７（基準電極）でも、記録は得られなかった。これは、上述の過渡ブランク化に従ったものである。

測定回路が増幅器の入力記録を妨げた期間は、図９ではブランクにされている。電極Ｅ４上に生じる電圧は、約＋７００μＶ～－１６００μＶの間にとどまり、したがって、測定回路によって２．４ｍＶの最大入力範囲内に保たれている。他の全ての記録は、更に小さな範囲内にとどまっている。（ＥＣＡＰをシミュレートするために注入された）対象の正弦波信号に加えて、これらの記録の減衰している収差に見られるように、電極、特にＥ４及びＥ５上には望ましくない残留刺激アーチファクトが残っている。しかしながら、これらの不要なアーチファクト成分は増幅器チェーンの入力範囲内に保たれているため、必要に応じて、そのような成分は、ＤＳＰ技術を介してデジタル的に除去することができる。所望のとおり、ＥＣＡＰをシミュレートするために使用されている５０μＶ正弦波４ｋＨｚ信号を観察することができ、したがって、全ての記録から簡単に取得することができる。実際、Ｅ６及びＥ８～Ｅ１２からの記録に対して、プロットの最初の２ｍｓ、すなわち刺激印加中に、対象の正弦波信号を、更に処理することなく直接分解することができる。したがって、そのような記録においてこのように生じるＥＣＡＰの特性を抽出し、同じ刺激の印加を制御又は変化させるために利用することができる。

このように、本発明のいくつかの実施形態では、刺激の印加中に神経反応を記録する能力が、単一刺激ＥＣＡＰ制御神経調節を提供することができることを認識している。したがって、これにより、刺激の振幅（又は他の特性）が、刺激パルス自体が生成している又は生成した神経反応を観察することによって制御される、神経組織に刺激を送達するための方法及び装置を提供することができる。

当業者であれば、広義に説明した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、具体的な実施形態に示されるように、本発明に対して多数の変形及び／又は修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本実施形態は、あらゆる点で例示的なものとみなされ、限定的又は制限的なものとみなされるべきではない。

１００ 脊髄刺激装置
１１０ 電子モジュール
１１２ バッテリ
１１４ 遠隔測定モジュール
１１６ コントローラ
１１８ メモリ
１２０ 患者設定
１２２ 制御プログラム
１２４ パルス発生器
１２６ 電極選択モジュール
１２８ 測定回路
１２８ａ 増幅器
１２８ｂ デジタル変換器
１３０ アナログコントローラ
１５０ 記録電極アレイ
１８０ 神経
１９０ 経皮通信
１９２ 外部装置
４０２ 期間
５０２ 刺激
５０４ 陰極部分
５０６ 時間
５０８ 第１のＥＣＡＰ記録
５１０ ＥＣＡＰ振幅
５２２ 刺激
５２５ 振幅
５２８ 第２の記録
５４２ 第３の刺激
６１０ 時間
６２０ 時間
６２５ 神経反応
６３０ 振幅
６４０ 刺激停止時間

Claims (39)

1. 誘発神経反応を記録するための装置であって、
   １つ以上の刺激電極と１つ以上の感知電極とを含む複数の電極と、
   神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、前記１つ以上の刺激電極から前記神経経路に送達される刺激を提供するための刺激源と、
   前記１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を記録するための測定回路であって、前記刺激の少なくとも一部の送達中に前記神経複合活動電位信号を記録するように動作する測定回路と、
   前記神経複合活動電位信号の前記記録を処理して前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を判定するように構成された制御ユニットであって、判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性に基づいて前記刺激の少なくとも１つの特性を定めるように更に構成された制御ユニットと、を備える装置。
2. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記刺激の有効性を反映している、請求項１に記載の装置。
3. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、二値特性を含む、請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記刺激が誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）をリクルートしたか否かに関する表示と、前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の閾値との比較とのうちの１つを含む、請求項３に記載の装置。
5. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記記録の観察された特徴の段階的又はスカラ表示を含む、請求項１又は２に記載の装置。
6. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）オンセット遅延時間の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）勾配の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ピーク振幅などの誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）振幅の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ピーク幅、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ゼロクロス間隔、又は誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）半値幅などのＥＣＡＰ持続時間の測定値、及び誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）スペクトル成分の測定値、のうちの１つ以上を含む、請求項５に記載の装置。
7. 前記制御ユニットが、閾値の検出に対して定められた時間、又は前記刺激が停止するときに対して定められた時間に、前記神経複合活動電位信号の記録を停止するように更に構成されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記制御ユニットが、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めることが完了した後、前記神経複合活動電位信号の記録を継続するように更に構成されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の装置。
9. 前記制御ユニットが、前記刺激の停止前に前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を判定し、更に、判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を使用して、前記刺激の残りの部分が印加される方法を制御するように更に構成されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
10. 前記制御ユニットが、所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御するために、判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を使用して、少なくとも１つの刺激パラメータを変化させるように更に構成されている、請求項９に記載の装置。
11. 前記制御ユニットが、前記刺激によって前記神経経路に送達される電荷の量を制御することによって、所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御するように構成されている、請求項１０に記載の装置。
12. 前記制御ユニットが、前記刺激の持続時間、振幅、強度、電圧、電流、及び形態のうちの１つを制御することによって、所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御するように構成されている、請求項１０に記載の装置。
13. 前記制御ユニットが、前記刺激のパルス数を定めることによって、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めるように構成されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の装置。
14. 前記制御ユニットが、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めた結果として生じた電荷のいかなる不均衡も回復するように更に構成されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の装置。
15. 前記制御ユニットが、少なくとも１つの以前の誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の判定された少なくとも１つの特性に基づいて、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めるように構成されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 前記１つ以上の刺激電極のうちの１つ以上が、前記１つ以上の感知電極のうちの１つ以上としても機能する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 前記１つ以上の感知電極が、非刺激電極である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の装置。
18. 前記制御ユニットが、１つ以上の刺激過渡中に、前記測定回路をブランク化するように更に構成されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の装置。
19. 前記制御ユニットが、神経活性化を引き起こすと予想される刺激特徴の直後に、前記測定回路をブランク化解除するように更に構成されている、請求項１８に記載の装置。
20. 誘発神経反応を記録するための方法であって、
    神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、１つ以上の刺激電極から前記神経経路に刺激を送達することと、
    前記刺激の少なくとも一部の送達中に、１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を、測定回路を用いて記録することと、
    前記神経複合活動電位信号の前記記録を処理して、前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を判定することと、
    判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性に基づいて、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めることと、を含む方法。
21. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記刺激の有効性を反映している、請求項２０に記載の方法。
22. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、二値特性を含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
23. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記刺激が誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）をリクルートしたか否かに関する表示と、前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の閾値との比較とのうちの１つを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性が、前記記録の観察された特徴の段階的又はスカラ表示を含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
25. 前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の前記少なくとも１つの特性が、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）オンセット遅延時間の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）勾配の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ピーク振幅などの誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）振幅の測定値、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ピーク幅、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）ゼロクロス間隔、又は誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）半値幅などの誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）持続時間の測定値、及び誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）スペクトル成分の測定値、のうちの１つ以上を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 閾値の検出に対して定められた時間、又は前記刺激が停止するときに対して定められた時間に、前記神経複合活動電位信号の記録を停止することを更に含む請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記刺激の少なくとも１つの特性を定めることが完了した後、前記神経複合活動電位信号の記録を継続することを更に含む請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記刺激の停止前に前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を判定することと、判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を使用して、前記刺激の残りの部分が印加される方法を制御することと、を更に含む請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御するために、判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を使用して、少なくとも１つの刺激パラメータを変化させることを更に含む請求項２８に記載の方法。
30. 所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御することが、前記刺激によって前記神経経路に送達される電荷の量を制御することを含む、請求項２９に記載の方法。
31. 所望の用量の神経リクルートメントを送達するように前記刺激を制御することが、前記刺激の持続時間、振幅、強度、電圧、電流、及び形態のうちの１つを制御することを含む、請求項２９に記載の方法。
32. 前記刺激の少なくとも１つの特性を定めることが、前記刺激のパルス数を定めることを含む、請求項２０から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記刺激の少なくとも１つの特性を定めた結果として生じた電荷のいかなる不均衡も回復することを更に含む請求項２０から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記刺激の少なくとも１つの特性を定めることが、少なくとも１つの以前の誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の判定された少なくとも１つの特性に基づく、請求項２０から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記１つ以上の刺激電極のうちの１つ以上が、前記１つ以上の感知電極のうちの１つ以上としても機能する、請求項２０から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記１つ以上の感知電極が、非刺激電極である、請求項２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
37. １つ以上の刺激過渡中に、前記測定回路をブランク化することを更に含む請求項２０から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 神経活性化を引き起こすと予想される刺激特徴の直後に、前記測定回路をブランク化解除することを更に含む請求項３７に記載の方法。
39. 誘発神経反応を記録するため非一時的コンピュータ可読媒体であって、命令を含み、前記命令が、１つ以上のプロセッサによって実行されると、
    神経経路上に誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために、１つ以上の刺激電極から前記神経経路に刺激を送達させ、
    前記刺激の少なくとも一部の送達中に、１つ以上の感知電極において感知された神経複合活動電位信号を、測定回路を用いて記録させ、
    前記神経複合活動電位信号の前記記録を処理して、前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性を判定させ、
    判定された前記誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の少なくとも１つの特性に基づいて、前記刺激の少なくとも１つの特性を定めさせる、非一時的コンピュータ可読媒体。

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