JP2024508454A - 局所皮膚細菌性皮膚疾患治療用組成物 - Google Patents

局所皮膚細菌性皮膚疾患治療用組成物 Download PDF

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クリスティン ミンク、ジャズミン
アーロン ペンテルニック、スティーブン
ジー． コラー、ニール
バノフ、ダニエル
アイ． フォライダ、ザラー
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アルフィン バイオロジックス、エルエルシー
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Abstract

【要約】【解決手段】 本開示は、治療上有効な量のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の木の抽出物を含むヒドロゲル製剤を提供する。本開示はまた、治療有効量のクロトン レクレリ樹木の抽出物を含むヒドロゲル製剤の局所投与を介して被験体の皮膚科的症状を処置する方法を提供する。【選択図】 図２０

Description

関連アプリケーションとの相互参照
本出願は、２０２１年２月２５日に出願された米国仮出願第６３／１５３，８６４号および２０２１年５月１７日に出願された米国仮出願第６３／１８９，２７６号の利益を主張する。これら各出願の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は一般に、治療上有効な量のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤に関し、治療上有効な量は少なくとも基準標準の成分濃度を含む。参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分濃度および性能標準、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分濃度および性能標準、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分濃度および性能標準は、表１ａ～ｅに見出される。
図１は、代表的な全イオンクロマトグラムと、ＡＢ－１０１組成物中のマーカー化合物を同定する多重反応モニタリングの追加スペクトルを示している。 図２Ａは、ＡＢ－１０１の３ロットのＮＭＲスペクトルをＤ２Ｏで示したもので、上のスペクトルはロット００のもの、中央のスペクトルはロット０１のもの、下のスペクトルはロット０２のものである。 図２Ｂは、ＡＢ－１０１のロット００、０１、０２のＮＭＲスペクトルをＤ２Ｏで重ね合わせたものである。 図３Ａは、ｄ４－メタノール中のＡＢ－１０１の３つのロットの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示している。上のスペクトルはロット００のもの、中央のスペクトルはロット０１のもの、下のスペクトルはロット０２のものである。 図３Ｂは、ＡＢ－１０１のロット００、０１、０２のＮＭＲスペクトルをｄ４－メタノール中で重ね合わせたものである。 図４Ａは、ｄ４－メタノール中のＡＢ－１０１の４つのロットのＮＭＲスペクトルを示している。上のスペクトルはロット００のもので、真ん中の上のスペクトルはロット０１のもの、真ん中の下のスペクトルはロット０２のもの、そして下のスペクトルはロットＸのものである。 図４Ｂは、ｄ４－メタノール中におけるＡＢ－１０１のロット００、０１、０２、およびＸのＮＭＲスペクトルを重ね合わせたものである。 図５は、Ａ）ガロカテキンＢ）エピガロカテキンＣ）カテキンＤ）エピカテキンＥ）タスピンについてのＡＢ－１０１ロット分析結果を比較した棒グラフである。 図６は、ジメチルセドルシンの代表的な全イオンクロマトグラムである。 図７はＡＢ－１０１を５０％含むフィルム形成ヒドロゲルの液体包帯である。 図８は、ハイドロゲル形成後にジメチコンを添加した場合のハイドロゲルを示す。 図９は、ハイドロゲルが形成される前にジメチコンを添加した場合のハイドロゲルを示す。 図１０は、ハイドロゲル形成後にジメチコンを添加したときの顕微鏡写真であり、ＡＢ－１０１がハイドロゲルマトリックスに取り込まれたことを示す褐色を示している。 図１１は、ハイドロゲルが形成される前にジメチコンを添加した場合の顕微鏡写真であり、ＡＢ－１０１とハイドロゲルマトリックスの間に空気が封入されたことを示す青色を示している。 図１２は、高い剪断によって製剤中に巻き込まれた空気を示している。 図１３は、ハイドロゲルができる前にＡＢ－１０１を水に加えたときのエマルジョンの破断を示している。 図１４は、３種類のＰＭＭＡ標準物質のゲル浸透クロマトグラムを示している。 図１５は、３種類のＰＭＭＡ標準物質のゲル浸透クロマトグラムを重ね合わせたものである。 図１６は、１．２５ｍｇ／ｍＬ濃度のＡＢ－１０１ Ｌｏｔ ０１のクロマトグラムを示している。 図１７Ａは、Ｍｗの検量線を示している。 図１７Ｂは、Ｍｎの検量線を示している。 図１８はＡＢ－１０１ロットの粒度分布分析結果である。 図１９は、医薬品ＡＢ－１０１抽出物のゼータ電位の移動度分布を示す。 図２０はＡＢ－１０１ハイドロゲルのゼータ電位の移動度分布を示す。
本組成物および方法を説明する前に、本発明は、説明される特定のプロセス、組成物、または方法論に限定されないことを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明する目的のみのためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書における実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本明細書の実施形態の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイス、および材料が、ここで記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本明細書における実施形態が、先行発明によってかかる開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるものではない。
本明細書で使用される以下の用語は、示された意味を有する。
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。
本明細書で使用する「約」という用語は、それが修飾する数値を修飾することを意図しており、そのような数値が誤差の範囲内で変動することを示す。データのグラフや表に示された平均値に対する標準偏差のような特定の誤差が記載されていない場合、「約」という用語は、それが使用されている数値のプラスマイナス１０％を意味すると理解すべきである。したがって、約５０％とは４５％～５５％の範囲を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＡＢ－１０１」は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスおよび植物性原料と互換的に使用されるかもしれない。ラテックスは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の傷ついた幹からの排泄物である。このような場合、ラテックスはラテックス全体である。すべての場合において、ラテックスは未分画である。
本明細書において、「急性細菌性皮膚または皮膚構造感染症」という用語は、細菌性皮膚感染症、薬剤耐性細菌性皮膚感染症または多剤耐性細菌性皮膚感染症を含むがこれらに限定されない皮膚の細菌感染症として定義される。さらに、このような感染症は、合併症を伴わない場合も合併症を伴う場合もあり、軽症の場合も重症の場合もある。このような感染症は、病変、膿瘍または創傷のないもの（例えば、ムピロシン耐性膿痂疹を含むがこれらに限定されないすべての形態の膿痂疹のような一次感染症）、または病変、膿瘍または創傷のあるものである。さらに、このような感染症は、７５ｃｍ２以上の病変（しばしば、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（またはＡＢＳＳＳＩ）と呼ばれる）、またはそれ以下の大きさの皮膚感染症（しばしば、二次感染性外傷性病変（またはＳＩＴＬ）、皮膚および軟部組織感染症（またはＳＳＴＩ）と呼ばれる）を含め、どのような大きさであってもよい。
「投与する」とは、ＡＢ－１０１のような治療薬と併用する場合、治療薬を標的組織に直接投与すること、または治療薬を患者に投与し、治療薬が標的組織にプラスの影響を与えることを意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本明細書の実施形態の組成物とともに使用される場合、組成物を標的組織内または標的組織上に提供すること；治療薬が標的組織に到達するように、例えば局所適用によって組成物を患者に提供することを含むが、これらに限定されない。組成物の「投与」は、局所的に、または他の公知の技術と組み合わせて達成され得る。
本明細書において、「蜂巣炎／丹毒」という用語は、発赤、浮腫、および／または硬結の広がる領域を特徴とするびまん性細菌性皮膚感染症として定義される。
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という過渡的な用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」、または「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加的な、再現されていない要素または方法ステップを除外するものではない。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が移行句として使用される実施形態または特許請求の範囲において、そのような実施形態は、用語「（含む）ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」を用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「実質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に置き換えることによっても想定することができる。
本明細書で使用される場合、用語「からなる」または「からなる」とは、ヒドロゲル製剤、医薬組成物、組成物、または方法が、特定の請求される実施形態または請求項に具体的に記載される要素、工程、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的にからなる」または「実質的にからなる」という用語は、ヒドロゲル製剤または方法が、特定の請求される実施形態または請求項に具体的に記載される要素、ステップまたは成分のみを含み、特定の実施形態または請求項の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えない追加の要素、ステップまたは成分を任意に含み得ることを意味する。例えば、特定の状態（例えば、栄養枯渇）を治療する組成物または方法における唯一の有効成分（複数可）は、特定の実施形態または請求項に具体的に記載された治療薬（複数可）である。
併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態または障害を処置するための２種以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、有効成分の一定の比率を有する単一のカプセル中、または各有効成分についての複数の別個のカプセル中など、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の共投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬を逐次的に使用することも包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の治療において薬剤の組み合わせの有益な効果を提供する。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、一般的に「障害」、「症候群」、および「状態」（医学的状態における）という用語と同義であり、互換的に使用されることを意図し, すなわち、これらはすべて、正常な機能を損ない、典型的には特徴的な徴候および症状によって現れ、ヒトまたは動物の生命の期間または質を低下させる、ヒトまたは動物の身体またはその部分の異常な状態を反映する。
本明細書で使用される用語「賦形剤」および「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に同義であることが意図され、用語「担体」、「薬学的に許容される担体」、「希釈剤」、「薬学的に許容される希釈剤」と互換的に使用される。
本明細書で使用する「エキス」という用語は、木の樹皮と木の部分の間を流れる液体で、未分画のものを指す。
本明細書で使用する「大皮膚膿瘍」という用語は、発赤、浮腫、および／または硬結を伴う真皮内または深部への膿の貯留を特徴とする細菌感染と定義される。
「患者」という用語は、一般的に「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウサギなどの家畜、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩基または酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができる。
本明細書における各実施形態で使用される場合、樹液には、樹液、ラテックス、樹脂、抽出物、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
本明細書において、用語「治療薬」または「治療剤」または「薬学的に活性な薬剤」とは、患者の望ましくない状態または疾患を治療、闘病、改善、予防または改善するために利用される薬剤を意味する。
治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合ったものであり、意図された使用に対して有効である組成物を指す。
「治療上許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義される治療上許容される、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することができ、または遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。
「治療上有効」という表現は、疾患や障害の治療、または臨床エンドポイントの効果に使用される有効成分の量を修飾することを意図している。
組成物の「治療上有効な量」または「有効量」とは、所望の効果、すなわち、細胞の活性化、遊走、または増殖を阻害、遮断、または逆転させることを達成するように計算された所定量である。本方法により企図される活性には、適宜、医学的治療および／または予防的治療の両方が含まれる。治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療される状態を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり、例えば、適用１回あたりの投与量は、通常、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、より通常、０．０１～１ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。しかしながら、投与される有効量は、治療される状態、投与される化合物の選択、および選択された投与経路を含む関連する状況に照らして医師によって決定され、したがって、上記の投与量範囲は、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではないことが理解される。本発明の組成物の治療上有効な量とは、典型的には、生理学的に許容される賦形剤組成物中で投与された場合に、有効な全身濃度または組織内の局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
本明細書で使用される用語「治療する」、「処置される」、「処置する」または「処置」は、治療的処置および予防的または予防的措置の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害または疾患を予防するかまたは遅らせる（軽減する）ことであり、または有益なまたは所望の臨床的結果を得ることである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果には、症状の緩和、状態、障害または疾患の程度の減少が含まれるが、これらに限定されない；病態、障害または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、病態、障害または疾患の発症の遅延または進行の遅延、病態、障害または疾患の状態の改善、および検出可能であるか検出不可能であるかを問わず寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）、または病態、障害または疾患の増強もしくは改善。治療には、過度の副作用を伴わずに臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。治療には、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含まれる。治療はまた、本質的に先制的であってもよい、すなわち、疾患の予防を含んでもよい。疾病の予防は、例えば病原体への感染の予防のように、疾病からの完全な防御を含む場合もあれば、疾病の進行の予防を含む場合もある。例えば、疾患の予防は、いかなるレベルにおいても疾患に関連するあらゆる影響の完全な阻止を意味するのではなく、その代わりに、臨床的に有意または検出可能なレベルまでの疾患の症状の予防を意味する場合がある。また、疾患の予防は、疾患の後期段階への進行の予防を意味する場合もある。
局所的」という用語は、任意の皮膚表面もしくは粘膜表面に投与すること、またはそのような投与に適していることを含む。いくつかの実施形態において、「局所」は皮膚表面であり得る。皮膚表面は、顔、手、脚、首、腹部、目、鼻、および胸を含むがこれらに限定されない身体の任意の部分を含む。粘膜表面には、限定されないが、口の粘膜または口腔粘膜、唇、舌、鼻、頬粘膜、口蓋、歯肉、上咽頭、呼吸器上皮、結膜、膣、子宮頸部、および尿道粘膜が含まれる。
本明細書において、「創傷」という用語は、切り傷、打撃、その他の衝撃によって引き起こされる生体組織の損傷として定義される。
本明細書において「創傷感染」という用語は、周囲の発赤、浮腫、疼痛、圧痛および／または硬結を伴う創傷からの膿性排液を特徴とする細菌感染と定義される。
また、本明細書中の任意の実施形態が、他の実施形態のいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供されるが、特に断りのない限り、またその組み合わせが相互に排他的でないことを条件とする。
詳細
植物の化学的防御には、有機化合物の複雑な混合物が含まれ、通常、個々の物質が関与することはない；これらの化合物は、天然種に由来する様々な生成物の中で、異なる濃度（多数派または少数派）で現れる。これらの生成物の生物学的活性は、相乗効果、相加効果、拮抗効果を通じて、それ自体および他の物質間で相互作用する能力に由来することが見出され、構成物質の薬物動態学および／または薬力学の修正を通じて最適化することができる。生物学的効果は、すべての有機化合物との相互作用から生じることもあれば、特定の成分間の相互作用によって生じることもある。したがって、本明細書に記載される場合、ＡＢ１０１はクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の木から得られたラテックス全体からなり、それは未分画であるが、本明細書に記載されるように、参照基準を満たす選択された成分の存在に基づいて選択される。
天然物の研究では、その生物活性に関連する主要化合物の役割とメカニズムが一般的に研究されている。そのため、科学文献には、主要成分がこれらの活性の原因であることが判明した研究が無数に発表されている。しかし、これでは天然物中に低濃度で存在する可能性のある化合物全体の相互作用は無視されている。エッセンシャルオイルＴｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓとその主要成分チモールを用いて行われた研究では、オイルの成分の影響はレタスの種子に対して植物毒性を示さなかったが、チモールの単独作用は種子の発芽に有意な阻害作用を引き起こし、オイルの他の成分によるチモール活性の部分的阻害の可能性が浮上した。製品の全成分間の相互作用を考慮することの重要性を示している。
例えば、カプサイシンによって誘導されるＴＲＰＶ１チャネルの電流阻害による鎮痛活性に関して、Ｄｒａｃａｅｎａ ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓの樹液と３つの活性成分の活性を評価した。その結果、著者らは、樹液の３つの活性成分の組み合わせが、当該種の鎮痛活性の原因であり、これらの成分が相乗的に作用することを見出した。
天然物の活性成分間の相互作用に関するもう一つの考慮点は、これらの分子を単独で投与した場合と比較して、成分の薬物動態を変化させる能力である。これは、吸収、分布、代謝、排泄のプロフィールを変更することによって達成することができる。ある研究では、クロロゲン酸とコリロイン単独の薬物動態学的プロフィールを、Ｐｈａｒｂｉｔｉｓ ｎｉｌとＣｏｒｙｄａｌｉｓ塊茎のヒドロアルコール抽出物で形成された製品ＤＡ－９７０１と比較して報告した。その結果、ＤＡ－９７０１を経口投与した場合、コリロインのＡＵＣは２つの化合物を単独で経口投与した場合と比較して有意に増加した。このＡＵＣの増加は、純粋なコリロインと比較して、肝および／または消化管初回通過代謝が減少したことにより説明できる。さらに、ＤＡ－９７０１の他の成分による副腎皮質ステロイドの全身前代謝の阻害があるかもしれない。
もう一つの例は、代謝経路の複雑さであり、エッセンシャルオイル、エキス、ハーブ製品の複雑さは、記録された生物学的効果に直接関係している可能性がある。ユーカリ・テレティコルニスの精油とその主成分を用いた研究では、３つの主成分すべてがラットの気管におけるアセチルコリンの収縮作用を増強することが観察されたが、カリウムの刺激で精油は弛緩作用を示し、これはアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害によるものと考えられる。
クロトン・レクレリ（トウダイグサ科の植物で、一般にトウダイグサ科と呼ばれる）には、約１，３００種の植物があり、草本性（地上に木質茎を持たない植物）、低木性（木よりも小さく、地面または地面近くに数本の主茎を持つ木本植物）、樹木性（ほとんどの種で枝葉を支える細長い茎または幹を持つ多年生植物）、またはリアーナ性（様々な長い茎を持つ木質つる性植物で、土壌に根を張る、樹木（細長い幹を持ち、ほとんどの種で枝葉を支える多年生植物）、またはリアーナ（地上部の土壌に根を張り、樹木や他の垂直支持手段を利用して樹冠まで登り、森林の明るい場所にアクセスする、様々な長い茎を持つ木質つる性植物）。クロトン属は、草本や低木から樹木に至るまで、多様で複雑な花を咲かせる植物のグループである。クロトン属は、世界中の熱帯・亜熱帯地域に広く分布している。
ドラゴンズ・ブラッドとは、いくつかの異なる植物属の異なる種から得られる真っ赤な樹脂のことであり：クロトン、ドラセナ、デーモノロプス、カラムス・ロタン、プテロカルプスなどである。この赤い樹脂は、古代からワニス、薬、香、染料として使われ続けてきた。ドラゴンズ・ブラッドという名称は、上記の植物属すべてを指すのに使われ、多くの場合、属や種の区別はない。同じ属の植物であれば、その土地の土壌、降雨量、湿度、日照時間、動物相などの違いによって、治療効果や栄養価にばらつきが生じる。しかし、クロトンとデーモノロプス（主にアジア南東部の熱帯・亜熱帯に分布し、数種が中国南部やヒマラヤにまで分布するアレカ科ラタンヤシ属）の赤い樹脂の違いは大きい。Ｃｒｏｔｏｎ属とＤａｅｍｏｎｏｒｏｐｓ属の原産地は地球の反対側であるため、その成分は異なり、したがって、所望の薬効をもたらすか、または望ましくない毒性結果を避けるためには、原植物の特異性が重要である。例えば、乳白色の乳液はしばしば有毒であるか、少なくとも皮膚に刺激を与えるが、これはトウダイグサ科の植物に共通するものである。したがって、トウダイグサ科やトウダイグサ属の特定の属、種、地域を選択することは、ラテックスが特定の薬効を反復的に発揮する可能性を持つために不可欠である。
南米の熱帯雨林（ボリビア、ブラジル、コロンビア、エクアドル、ペルー）、中央アメリカ、メキシコに生息するクロトンの一種は、一般にドラゴンズ・ブラッドとして知られる赤いラテックスを生産し、薬効を発揮する。これらの地域で栽培されているドラゴンズ・ブラッドの木には、クロトン・レクレリ、クロトン・ドラコ、クロトン・パラノスティグマ、クロトン・ソルディドゥス、クロトン・ウルクラナ、クロトン・キサラペネシスなどがある。
特定の実施形態において、本願発明の特定のドラゴンの血液を分泌する樹は、トウダイグサ科のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ：Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅである。ドラゴンの血は、サングレ・デ・ドラゴ（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｄｒａｇｏ）（ペルー）、サングレ・デ・グラド（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｇｒａｄｏ）（エクアドル）とも呼ばれる。
所望の薬効は、葉または樹皮のいずれかから組成物を抽出することによって見出され得るが、好ましい実施形態において、それは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの深紅色のラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇを含み、ここで組成物は、少なくとも、利用されるラテックスとも称される参照標準のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇの成分の濃度を含む。Ｌａｎｇｅｎｈｅｉｍ（２００３）によると、樹脂は揮発性および非揮発性のテルペノイドおよび／またはフェノール性二次化合物の脂溶性の混合物であり、通常、植物の内部または表面にある特殊な構造に分泌され、生態学的相互作用において潜在的な重要性を持つ。対照的に、ラテックスはテルペノイド、フェノール化合物、酸、炭水化物などの混合物であり、保護的な役割を持ち（Ｌｅｗｉｓｏｈｎ １９９１）、ラティシファーと呼ばれる特殊な細胞で生成される（Ｆａｈｎ １９７９）。ドラゴンの血液の化学的特性は種特異的であり、多くの著者によって研究されてきた。たとえば、美術品に使われるドラゴンの血液は、何世紀にもわたって着色料として販売されてきたため、いくつかの個体種から区別することが可能である（Ｂａｕｍｅｒ ａｎｄ Ｄｉｅｔｅｍａｎｎ ２０１０）。クロトン属のドラゴンの血液は通常ラテックスと呼ばれるが、これはラテックスが褐虫類によって分泌・貯蔵されるためであり、その主成分は高分子アントシアニジンで、ジテルペンや単純フェノールなどの多くの副成分と共存している（Ｓａｌａｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．２００７）。Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの茎から分泌されるドラゴンの血液はラテックスとも呼ばれる（Ｗｅａｖｅｒ １９９７； Ｇｕｅｒｒｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｚｍａｎ ２００４）が、滲出液の化学組成やその生態学的機能に関する情報はほとんど知られていない。ＤｒａｃａｅｎａとＤａｅｍｏｎｏｒｏｐｓの種に由来するドラゴンの血液はフェノール樹脂であり（Ｌａｎｇｅｎｈｅｉｍ ２００３）、その化学組成はよく知られている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ他 ２０００；Ｓｈｅｎ他２００７；Ｓｏｕｓａ他 ２００８など）。ドラゴンの血はラテックスと呼ばれることもある（Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ ２００１など）。しかし、これは混乱のもとである、というのも、植物は木部ラテックスや葉茎ラテックスなど、この名で呼ばれる他の滲出液も生産しており、これらの滲出液はその位置、化学組成、機能において全く異なるからである。樹脂は樹木を叩くか、その他の一般的な排水抽出法によって得られる。樹木のラテックスの排水抽出には、葉や樹皮から所望の組成を得るために複雑で高価な抽出技術を使う必要がないという利点もある。本出願のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）のラテックスは、次に３０ミクロンのフィルターで濾過され、植物の残骸と厚い樹脂状物質が除去される。ドラゴンズ・ブラッドの化学的特性は、その地域特有のものであり、先行する著者らによって実施されたことはない。
クロトン属の様々な種の薬効および毒性特性は、テルペノイドおよびステロイド、アルカロイド、およびフェノール化合物などの多種多様な化学化合物に起因しており、後者には主にフラボノイド、リグナン、およびプロアントシアニジンが含まれる。本出願のいくつかの実施形態では、ラテックス全体を利用することにより、自然が意図するように、すべてのラテックス成分の「有機的な」相乗効果を活用する。Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の所望の薬効を提供する本願発明のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．のラテックスに見出される分子クラスは以下の通りである：アルカロイド、ジテルペン、リグニン、フェノール、フィトステロール、プロアントシアニジン、ステロールおよびタンニン。
ハイドロゲル製剤は、組成物の全身血中吸収（すなわち血流への通過）が低く、吸収される組成物がＬｏｇＰで測定される分配係数が低い局所用途に使用するための安全性プロファイルを持つ必要がある。ＬｏｇＰは、有機および水性分配における溶質の濃度を表す。ＬｏｇＰが低いということは、水性溶質の分配または濃度が高いことを意味する。これは安全性の観点から望ましい。ＬｏｇＰが高いほど、その組成物が臓器や組織を介して体内に吸収・保持される可能性が高いことを示し、ＬｏｇＰが低いほど、その組成物が吸収・保持されずに自然に排出され、有毒化合物の蓄積につながる可能性があるため、安全性が高いことを示す。
ＡＢ－１０１は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．本発明の新規性は、皮膚科的症状を治療し、適切な安全性プロファイルで治癒を促進するために、上記のすべての性能特性を有する医薬ＡＢ－１０１組成物を同定したことである。これは、複数の性能特性を最適化する複雑な多変量解であり、その解は当業者には自明ではない。
本明細書に開示される実施形態において、利用されるクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスは、分画されていないが、表１ａ～ｅに規定されるような参照標準の特定の成分および性能標準の濃度を少なくとも含む。
ＡＢ－１０１は、マルチ・ターゲット・セラピューティクス（ＭＴＴ）と呼ばれる新しいクラスの広域スペクトル局所抗生物質のファースト・イン・クラスの新薬である。ＡＢ－１０１プラットフォームは、アマゾンの森に自生するクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）のラテックスを利用する。この抽出物、すなわちＡＢ－１０１植物医薬品（ＢＤＳ）には複数の生物活性化合物が含まれている。
一般的な皮膚科領域における皮膚疾患には、皮膚・軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）や急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）とも呼ばれる皮膚・皮膚構造感染症（ＳＳＳＩ）の治療が含まれる。関与する病原体は細菌であることが多く、抗生物質による治療が必要である。これらの皮膚感染症は、急性または慢性、一次性または二次性のいずれでもあり得る。
一般的な皮膚疾患としては、アトピー性湿疹や湿疹としても知られるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）、膿痂疹（とびひ）、表皮水疱症（ＥＢ）の合併症に伴う感染症などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、細菌性病原体が皮膚疾患の主な原因であったり、二次的な合併症として関連したりする例である。いずれの場合も、細菌性病原体の皮膚疾患に対処するための局所治療が、医薬品グレードのＡＢ－１０１組成物の焦点である。
より効果的な抗生物質の必要性は、現在の抗生物質治療で耐性菌が発生しているという問題に起因している。これは、最も一般的に使用されている2種類の局所用抗生物質にとって問題となる：ムピロシンとフシジン酸である。ムピロシンの使用量が増加するとムピロシン耐性が生じやすくなり、これがＭＲＳＡの持続的保菌と有意に関連している。ムピロシン耐性は８１％と高いことが報告されている。（Ｔ．Ｐｏｏｖｅｌｉｋｕｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＲＳＡ．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１５； ７０：２６８１－２６９２ ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊａｃ／ｄｋｖ１６９ Ａｄｖａｎｃｅ Ａｃｃｅｓｓ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１５年７月３日）抗生物質耐性は、病院でも地域社会でも重大な問題である。局所抗生物質は皮膚科疾患に広く使用されており、これが耐性菌の出現につながっている可能性がある。（皮膚科患者における高レベルのフシジン酸耐性黄色ブドウ球菌。Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００３ Ｍａｙ；１４８（５）：１０１８－２０．ｄｏｉ： １０．１０４６／ｊ．１３６５－２１３３．２００３．０５２９１．ｘ．）シャーらは皮膚科患者から分離された黄色ブドウ球菌の５０％がフシジン酸に耐性であったと報告している。この数値はアトピー性湿疹患者では７８％に上昇した。フシジン酸耐性の黄色ブドウ球菌を分離した患者のうち、９６％が過去６ヵ月以内にフシジン酸含有製剤を使用していた。皮膚科以外の患者から培養した黄色ブドウ球菌のフシジン酸耐性のレベルはわずか９．６％で、皮膚科の患者を有意に下回るレベルであった（Ｐ<０．００１）。
湿疹（感染者と非感染者）：Ｏｇｏｎｏｗｓｋａによる論文は、彼が引用した多くの学者を含め、病原体である黄色ブドウ球菌が湿疹の悪化に果たす役割を明らかにしている。（アトピー性皮膚炎患者における黄色ブドウ球菌のコロニー形成：未知を明らかにする試み。Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０２１年１月。第１１巻。ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０２０．５６７０９０．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０２０）。オゴノフスカが強調したアトピー性皮膚炎（ＡＤ）／湿疹の治療に関する重要な問題点には、以下のようなものがある：
・慢性かつ再発性の炎症性皮膚疾患。しかし、思春期や成人期にも持続したり、出現したりすることがある。ＡＤは世界中で小児の１５～３０％、成人の２～１０％によくみられる。
・患者は病変部および非病変部の皮膚に黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を大量に保菌している。皮膚感染症は放置すると全身に広がる可能性がある。興味深いことに、ＡＤ患者における多剤耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の発生率は健常人に比べて高く、そのため治療がさらに困難になっている。
・小児と成人の両群で、黄色ブドウ球菌の高いコロニー形成率が観察される。コロニー形成率はＡＤの重症度とともに増加し、炎症を悪化させる因子として作用する。
・黄色ブドウ球菌分離株の中で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は特に注意を要する重要なグループである。ＭＲＳＡは複数のβ－ラクタム系抗生物質（セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、ペニシリン系）に耐性を示す菌株群である。この表現型のために、皮膚感染症を含め、治療の選択肢が限られている。ＡＤ患者に定着しているＳ．ａｕｒｅｕｓ株のうち、ＭＲＳＡの割合は健常人の４～１３倍であることが証明されている。
・ＭＲＳＡの保菌は感染症発症の最もよく知られた危険因子であり、ＭＲＳＡはスポーツジムなど公共の場での直接の皮膚接触によって容易に移されるため、細菌はさらに広がる。
・黄色ブドウ球菌が定着しやすい主な要因の一つは、皮膚の脂質と脂肪酸の組成の変化である。表皮（特に角質層）では、セラミドの有意な低下とコレステロールの増加が観察された。皮膚の脂質レベルの低下は、皮膚の保湿維持におけるこれらの成分の役割を説明することができる。
・損傷した皮膚の適切なバリア機能を回復させるためには、表皮の乱れた水分補給を維持することが不可欠である。この目的のために、エモリエント剤と保湿剤を含む保湿剤は、かゆみや炎症を抑え、さらには抗炎症剤の必要性を減らすことが示されている。
伝染性膿痂疹（感染、そして非感染の）：伝染性膿痂疹は小児で最も一般的な細菌感染症である。表皮の表層におけるこの急性で伝染性の強い感染症は、主に化膿レンサ球菌または黄色ブドウ球菌によって引き起こされる。既存の皮膚病変（切り傷、擦り傷、虫刺され、水痘など）からの二次感染も起こりうる。（Ｍｏｕｌｉｎ Ｆ，Ｑｕｉｎｅｔ Ｂ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ，Ｇｉｌｌｅｔ Ｙ，Ｃｏｈｅｎ Ｒ．Ｍａｎａｇｉｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ．）これらの感染症にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が含まれる（Ｍｏｒａｎ ＧＪ， Ａｍｉｉ ＲＮ，Ａｂｒａｈａｍｉａｎ ＦＭ，Ｔａｌａｎ ＤＡ．市中獲得皮膚感染症におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌。Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００５ Ｊｕｎ． １１（６）：９２８－３０）。伝染性膿痂疹は、下図のように非水疱性（伝染性膿痂疹）（約７０％）と水疱性に分類される（Ｃｏｌｅ Ｃ，Ｇａｚｅｗｏｏｄ Ｊ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｍｐｅｔｉｇｏ．Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００７ Ｍａｒ １５．７５（６）：８５９－６４）．
ムピロシンやフシジン酸などの外用抗生物質は一般的に処方されているが、抗菌薬耐性を助長しているとの懸念が高まっている。
表皮水疱症：ＥＢはまれな遺伝性結合組織障害で、米国では出生２万人に１人の割合で発症する（年間約２００人の子供がＥＢで生まれる）。ＥＢには多くの遺伝的・症状的バリエーションがあるが、些細な摩擦や外傷で水ぶくれができたり裂けたりする非常に脆弱な皮膚という顕著な症状は共通している。合併症や二次的疾患のリストは長くなり、さまざまな専門医による複数の介入が必要となる。ＥＢはすべての性別、人種、民族に等しく発症する。
遺伝的水疱形成疾患である表皮水疱症（ＥＢ）患者は、慢性的な創傷を持つことが多く、その創傷は様々な細菌、特に日和見病原体である黄色ブドウ球菌によってコロニー形成される可能性がある。そこで我々は、オランダのＥＢ患者の前鼻腔、咽頭、創傷から綿棒を採取し、黄色ブドウ球菌のコロニー形成率を調べた。約２年以内に採取したＥＢ患者の慢性創傷の９０％以上に黄色ブドウ球菌が定着していた。分子タイピングの結果、ＥＢ患者は単一のタイプの黄色ブドウ球菌に汚染されているわけではなかった。むしろ、サンプリングされたＥＢ患者におけるＳ．ａｕｒｅｕｓの集団構造は、オランダ国内のＳ．ａｕｒｅｕｓの集団構造を反映していた。（Ｍａｇｄａｌｅｎａ Ｍ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｏｏｉ－Ｐｏｌａら、黄色ブドウ球菌に汚染された表皮水疱症患者における宿主－病原体相互作用、Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｒ；３０４（２）：１９５－２０３）
ＥＢは湿疹や膿痂疹よりも重篤で限定的な皮膚疾患であるが、細菌感染と闘う必要があるという点では共通している。外用抗生物質、特に黄色ブドウ球菌やＭＲＳＡ化膿菌に非常に効果的な抗生物質による治療は、これら３つの生命を脅かす皮膚病すべての感染症の治療に有効である。
乾癬は、膝、肘、体幹、頭皮によく見られる、赤くて痒みのある鱗状の斑点ができる皮膚疾患である。メイヨークリニックの定義によると、乾癬は一般的で、治療法のない長期（慢性）疾患である。ほとんどの乾癬は、数週間から数カ月の間、症状が増悪し、その後、一時的に軽快、寛解するサイクルを繰り返す。乾癬の徴候や症状は人によって異なる。一般的な徴候と症状は以下の通りである：１．銀色の厚い鱗屑で覆われた皮膚の赤い斑点、２．小さな鱗屑斑（子供によくみられる）、３．出血やかゆみを伴う乾燥したひび割れた皮膚、４．かゆみ、灼熱感、痛み、５．肥厚した、穴のあいた、または隆起した爪、６．腫れや硬直した関節。乾癬の斑点は、フケのような鱗屑を伴う数個の斑点から、広い範囲を覆う大きな発疹まで様々である。最もよく罹患する部位は、腰、肘、膝、脚、足の裏、頭皮、顔、手のひらである。
Ｓ．Ｌａｆｉらによって報告されたように、二次的な細菌感染は乾癬病変に合併する。このような感染症は急速に進行し、生命を脅かすこともある。Ｈａｓｓａｎは乾癬における二次性細菌感染の現在の有病率を研究し、抗菌薬耐性に関連する新たな傾向も強調した。（Ｌａｆｉ，Ｓ．，Ｈａｓａｎ，Ａ．，Ａｌ－Ａｌｏｗｓｓｉ，Ｍ．（２０１０）．乾癬に合併する二次性細菌感染。Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２（２），３７－４２）．
Ｅｖａ Ｍａｒｃｕｓが行った別の研究では、調査した患者の半数近くが乾癬プラークに病原性細菌が定着していることが示された。乾癬における細菌叢の検査では、黄色ブドウ球菌の証明に焦点が当てられ、尋常性乾癬患者の病変皮膚に最大６４％の有病率を認めた。これに対応するように、黄色ブドウ球菌もまた、超感染性膿疱性乾癬患者において最も多い細菌として発見されている。この研究では細菌の３１％がグラム陽性、９％がグラム陰性であった。（Ｍａｒｃｕｓ，Ｅ．，Ｄｅｍｍｌｅｒ，Ｄ．，Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ａ．，&Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｍ．（２０１１）．乾癬プラークの細菌コロニー形成。関連性はあるか？Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔｓ，３（２））．
ＡＢ－１０１は乾癬の症状を軽減し治癒させる重要な外用治療薬である。黄色ブドウ球菌は乾癬病変で最もよく分離される病原菌であり、ＡＢ－１０１は極めて有効であることが示されている。さらに、多剤耐性、特に黄色ブドウ球菌の増加に伴い、ＭＲＳＡの存在も増加傾向にある。グラム陰性菌にも有効であることは、ＡＢ－１０１の積極的な役割に貢献する。致命的な全身感染症の発生を防ぐために、二次的な細菌侵入に対する新しいＭＤＲ外用治療薬があれば、ＡＢ－１０１は乾癬の優れた抗生物質治療薬となる。
病原体のコロニー形成は、Ｓｕｎｈｙｏ Ｒｙｕにより、その詳細が示されている（Ｓｙｕ，Ｐ．Ｉ．Ｓｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｓｅｏ，Ｈ．Ｃｈｅｏｎｇ ａｎｄ Ｙ．Ｐａｒｋ，Ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ ｂｙ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１４，１５，８７５３－８７７２）。コロニー形成病原体は主に黄色ブドウ球菌とＭＲＳＡに関連しており、ＡＢ－１０１はこれらの病原体に対する効果的かつ新規の治療薬である。
Ｒｙｕは、大腸菌感染した黄色ブドウ球菌とＭＲＳＡの原因、メカニズム、リスクについて詳述している。具体的には、黄色ブドウ球菌は、ヒトの皮膚細菌感染症の大部分を占める広範な皮膚病原体である。黄色ブドウ球菌による皮膚感染症の発生率は、宿主の皮膚免疫防御と黄色ブドウ球菌の病原因子の競合を反映している。黄色ブドウ球菌は皮膚や鼻、咽頭で常在菌として生息する。健康な人の約３０％は無症候性で黄色ブドウ球菌に汚染されており、そのうちの１０％～２０％は前鼻腔に恒常的に、３０％～５０％は断続的に汚染されている、それ以外の人々は汚染されることはない。重要なことは、黄色ブドウ球菌は、軽度の皮膚感染から膿瘍、心内膜炎、敗血症に至るまで、さまざまな感染症を引き起こし、院内感染の主要な原因となっている。さらに最近、市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ－ＭＲＳＡ）感染症が数例報告されている。これらの報告では、免疫不全患者における強毒性黄色ブドウ球菌による重篤な感染症、さらには致死的な感染症が報告されている。
ＭＲＳＡ 感染症は、通常の感染症の治療に一般的に使用される抗生物質に耐性を持つようになった黄色ブドウ球菌の株によって引き起こされる。ほとんどのＭＲＳＡ感染症は、病院や、老人ホーム、透析センターなどの医療現場で発症する。このような環境で発生した場合、医療関連ＭＲＳＡ（ＨＡ－ＭＲＳＡ）と呼ばれる。ＨＡ－ＭＲＳＡ感染症は通常、手術や点滴チューブ、人工関節などの侵襲的な処置や器具に関連している。しかし、別のタイプのＭＲＳＡ感染症は、健康な人の間で、より広い地域社会で発生する。市中感染型ＭＲＳＡ（ＣＡ－ＭＲＳＡ）は、皮膚同士の接触によって感染する。痛みを伴う皮膚の腫れから始まることが多く、一般に皮膚や軟部組織の感染を引き起こすが、心内膜炎、壊死性肺炎、敗血症などの侵襲性疾患を引き起こすこともある。ＨＡ－ＭＲＳＡは対照的に、血流感染症、肺炎、手術部位感染症、尿路感染症などの侵襲性疾患と通常関連する院内病原菌と考えられている。
ＭＴＴを有するＡＢ－１０１は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡ鼻腔または耳道に起因する障害に関連するように、ＳＳＴＩまたは敗血症の発生を予防するための手術前の洗浄剤として、コロニー形成Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡの拡散および排除を防止することができる条件に関連する当技術分野に精通した人々にとって他のあらゆる用途において、コロニー形成Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡに対処するための新規かつ重要な抗生物質である。
ＡＢ－１０１は、表面的な切り傷や擦り傷、慢性感染症を含む創傷に効果的な治療薬である。慢性感染症や創傷には、糖尿病性潰瘍、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、動脈・静脈混合潰瘍、褥瘡などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの感染症および創傷に精通し、当業者であれば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のグラム陰性病原体に関連するグラム陽性病原体によって感染することをよく知っている。さらに、慢性創傷は非常に複雑で治りにくい。細菌を殺すことは、治癒プロセスを可能にするために重要な要素である。ＡＢ－１０１がグラム陽性とグラム陰性の両方の病原体に対して有効であるという事実は、ＡＢ－１０１のＭＴＴ特性とともに、薬剤化合物としてはユニークな有効性を提供する。
ＡＢ－１０１は、マルチ・ターゲット・セラピューティクス（ＭＴＴ）と呼ばれる新しいクラスのファースト・イン・クラスの広範な局所抗生物質である。ＡＢ－１０１植物由来医薬品（ＢＤＳ）エキスは、複数の生物活性化合物を有しており、局所皮膚感染症の治療に理想的な非常に効果的な抗生物質である。ＡＢ－１０１が有効な適応症の概要を、ＳＳＴＩや創傷感染症を引き起こす関連病原体および詳細な疾患とともに表Ａに示す。
Figure 2024508454000002
ＡＢ－１０１は、その物理的特性に基づく予想外のユニークな安全性プロフィールを示し、安全性プロフィールを高めつつ、薬物送達を最大化することを可能にした。この予想外の発見は、当業者にとっては一般的な理解に反するものである。当業者にとって、安全で効果的な薬剤を処方するためには、所望の効能を発揮させながら投与量をできるだけ少なくする必要があるというのが通説である。これはＡＢ－１０１では正反対である。投与量を最大化することによって、安全性も相乗的に最大化される。このことは、ＡＢ－１０１の親油性成分は皮膚から吸収され、親水性成分だけが血流吸収に利用される可能性が高いという事実と相まって、ＡＢ－１０１の安全性を高めることになる。この結果、血流に吸収されたＡＢ－１０１は、通常の身体機能によって自然かつ容易に排出されることになる。また、全身への吸収もごくわずかであり、安全性のリスクも軽減される。このため、ＡＢ－１０１は非常に強力で、ＳＳＴＩ局所皮膚症状の治療用に設計された非常に効果的な抗生物質となる。
本明細書のいくつかの実施形態は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの組成物を同定する方法に向けられており、以下の工程：（ａ）Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ． Ａｒｇ、；（ｂ）成分の濃度を参照標準の成分の濃度と比較すること；およびｃ）クロトン・レクレリのラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇであって、該組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。
本明細書のいくつかの実施形態は、被験体における皮膚科的症状の治療に使用するための、クロトン・レクレリのラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの組成物を同定する方法に向けられており、以下の工程：（ａ）クロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を決定する工程；（ｂ）クロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度を参照標準の成分の濃度と比較する工程；および（ｃ）クロトン・レクレリのラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの組成物を同定する工程；を含む。Ａｒｇ、；（ｂ）成分の濃度を基準標準の成分の濃度と比較すること；および（ｃ）クロトン・レクレリのラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇであって、該組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。
本明細書のいくつかの実施形態は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇであって、以下の工程：（ａ）クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ、；（ｂ）成分の濃度を参照標準の成分の濃度と比較すること；および（ｃ）クロトン・レクレリのラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの組成物、好ましくはクロトン・レクレリ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの組成物を同定すること。Ａｒｇを、被験体における皮膚科的症状の治療または予防もしくはリスク低減に使用するための組成物であって、該組成物が、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。
特定の実施形態において、本願発明の特定のドラゴンの血液を分泌する樹は、トウダイグサ科のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ：Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅである。ドラゴンの血は、サングレ・デ・ドラゴ（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｄｒａｇｏ）（ペルー）、サングレ・デ・グラド（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｇｒａｄｏ）（エクアドル）とも呼ばれる。本発明の実施形態は、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスおよび薬学的に許容される賦形剤のヒドロゲル製剤に向けられている。このようなヒドロゲル製剤は、それを用いて皮膚科的症状の治療を成功させるのに有用であることが見出されている。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は局所的に投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は、経鼻的に投与される。実施形態は、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇであって、組成物が、本明細書において開示される、参照標準のクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を、薬学的に許容される担体とともに少なくとも含む、化合物および組成物の製造方法および使用方法に関する。特定の実施形態は、皮膚科的症状を阻害するための方法に向けられている。他の実施形態は、本発明による組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者の皮膚科的症状を治療するための方法に向けられている。また、皮膚科的症状の処置のための医薬の製造における、本明細書中に開示されるＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの特定の抽出物の使用も提供される。
ハイドロゲル製剤
本明細書の実施形態は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤であって、組成物が少なくとも参照標準のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、ヒドロゲル製剤に向けられている。
好ましい治療薬は効能があり、黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ、化膿レンサ球菌を含む幅広いスペクトルの抗生物質活性を容易に送達する能力を有する必要がある。抗生物質は担体から容易に放出される必要があり、担体は抗生物質有効成分を皮膚上に保持するのに役立つものでなければならない。抗生物質の量は、抗菌剤耐性菌の発生を最小限に抑えるために、完全な殺菌を達成するために相当な高レベルであるべきである。キャリアは患部を保湿し、皮膚が正常な状態に戻るのを助けるべきである。アイデア・デリバリー・システムでは、液体絆創膏のように水分を封じ込め、傷ついた患部を保護する。ＡＢ－１０１外用抗生物質デリバリー・システムは、このような皮膚科学的な皮膚疾患の治癒と解消を促進するために、１つの製品にこれらの新規で予期せぬ性能特性を組み合わせたものを提供するために開発された。
ＡＢ－１０１外用抗生物質キャリアシステムは、ヒドロゲル治療担体と構造を使用し、軟膏、ゲル、ムース、クリーム、スプレーの形態に組み込むことができるが、これらに限定されるものではない。ＡＢ－１０１を含むハイドロゲルは、ドレッシング、スポンジ、テープ、パッチまたは包帯に組み込むことができる。ＡＢ－１０１はチューブ、ポンプ、ジャー、手動／機械式スプレーまたはエアロゾル包装および送達システムを介して送達することができるが、これらに限定されない。ハイドロゲル送達システムは、ＡＢ－１０１医薬品グレードの抗生物質を迅速に放出するように設計されており、有効性と安全性を確保するために最大送達量で放出される。ハイドロゲルはその高い含水量により効果的な保湿剤であり、ＡＢ－１０１のフィルム形成特性とハイドロゲルの組み合わせにより、液体絆創膏の形成を促進する。
ＡＢ－１０１は原液のまま、あるいは希釈せずに、皮膚疾患の治療に外用抗生物質として使用することができる。この形態では、ＡＢ－１０１は薄く、水様である。ＡＢ－１０１をハイドロゲルに変換し、製剤化する利点は、水和の既知の利点とともに、性能の有効性、安全性プロファイルの改善、適用の改善、投与の容易さ、保護液包帯特性の促進に関連する予期せぬ新規の利点を提供する。
ＡＢ－１０１の効果を最大化するための投与は、最適な性能を確保するための重要な要件である。抗生物質耐性の促進を避けるか、少なくとも最小限に抑えるためには、対象となる細菌をすべて根絶することが不可欠である。具体的には、抗生物質の投与量は病原体の全個体群を根絶するように設計されている。抗生物質が処方された全コースにわたって服用されない場合、病原性細菌は低用量の抗生物質の存在に適応し、最終的には投与量に関係なく抗生物質に完全に耐性を持つ集団を形成することができる。つまり、ハイドロゲル担体の設計には、熱力学的に安定な最大レベルのＡＢ－１０１医薬品グレードを組み込む必要がある。これには、当業者にははっきりとした製剤技術が必要であり、理想的な処方を特定するためには集中的な実験が必要である。
ＡＢ－１０１を含むハイドロゲルの最終的なｐＨは４．０から６．７の範囲内である。この範囲には、皮膚の健康上の利点と抗菌上の利点の両方がある。
ＡＢ－１０１製剤に使用されるすべてのハイドロゲル成分および添加剤は、皮膚科学的用途に適した化粧品グレードまたは医薬品グレードの担体に適した仕様を満たす必要がある。また、ＡＢ－１０１ハイドロゲルは温和であることを保証するために、メタノール、エタノール、プロパノール、変性アルコール、アルコキシル化セチルアルコールを含むがこれらに限定されないモノヒドロキシアルコールを約２ｗｔ％以上使用しない。ＡＢ－１０１ヒドロゲル製剤の抗生物質活性は、主にＡＢ－１０１のレベルに依存し、すべての製剤が５％から５０％の範囲のＡＢ－１０１のレベルを有する初期レベルではない。ＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤は、皮膚炎を治療する有効成分としてクロモグリク酸またはその塩に依存していない。二次的な抗生物質成分も製剤に含めることができ、また、ビタミン、エモリエント剤、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、タンパク質、尿素などの皮膚の健康増進に役立つ成分や、ラノリン、鉱物油、ワセリンなどの水分を閉じ込める成分も含めることができる。
クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）、サングレ・デ・ドラゴ（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ Ｄｒａｇｏ）、ドラゴンズ・ブラッド（Ｄｒａｇｏｎｓ Ｂｌｏｏｄ）などが使用され、ハイドロゲルに配合されている。Ｖａｓｑｕｅｚは、Ｓｅｐｉｇｅｌベースのハイドロゲルの創傷治癒効果を研究した。使用されたクロトン・レクレリのレベルは０．５％から２％であった。（Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ｊｏｓｅ Ｇａｌｌａｒｄｏ Ｖａｓｑｕｅｚ， Ｂａｃｈ．Ｌａｕｒａ Ｂａｒｂｏｚａ Ｍｅｊｉａ， Ｈｅａｌｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｌ ｍａｄｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｔｅｘ ｏｆ Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ"Ｂｌｏｏｄ ｏｆ Ｄｒａｇｏ"，Ｒｅｖ Ｃｉｅｎｔ Ｃｉｅｎｃ Ｍｅｄ ２０１５；１８（１）：１０－１６）．このゲルは湿疹には使用できない。Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの含有量が少なすぎ、これらの処方のｐＨは６．８～６．９である。また、このジェルにはエチルアルコールが配合されており、マイルドさを低下させる可能性がある。Ｖａｓｑｕｅｚは抗生物質活性については言及していない。抗生物質の観点から見たクロトン・レクレリのレベルは、細菌感染を根絶するのに有効でなく、おそらく抗生物質耐性を可能にするような、初期レベルあるいは非有効レベルと考えられる。ｐＨレベルが高すぎ、皮膚の健康にとって理想的なレベルを促進しない一方で、黄色ブドウ球菌やＭＲＳＡの増殖に好都合な環境を実際に促進している。
Ｂｏｂｒｏｗｓｋｉ（ＵＳ７，８８３，７２７）は、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの抽出物であるＣＧＯ１１０を嘔吐とかゆみの治療薬として使用することを記載している。ＣＧＯ１１０は、赤褐色をなくすために、通常のプロアントシアニジン成分を減少させており、したがって、減少したプロアントシアニジンレベルを介してＡＢ－１０１とは構造的に異なっている。ＣＧＯ１１０は、「様々な炎症、かゆみ、炎症性皮膚科学的用途のための局所適用用アロエバルバデンシスジェル」に配合されている。アロエバルバデンシスゲルは、アロエベラゲルと性質が似ており、ハイドロゲルとはみなされない（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｒａｃｙ．ｃｏｍ／ｂｌｏｇｓ／ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ／ａｌｏｅ－ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ、２０２１年２月）。クロトン・レクレリの抽出物であるＣＧＯ １１０のレベルは、アロエ・バルバデンシス・ジェル中に２％以下である。Ｂｏｂｒｏｗｓｋｉによって記述された局所ゲルはＡＢ－１０１を送達するように設計されたハイドロゲルと混同されるべきではない。
Ｐａｌａｃｉｏｓ Ｐｅｌaｅｚら（ＵＳ ２０１９／０２４０１９３）は、アトピー性皮膚炎の皮膚治療のためにアロエベラジェルを処方しており、これは、低レベルのクロトンレクレリおよびパンテノールと、必須成分としてアルコキシル化セチルアルコールを使用したクロモグリク酸ナトリウム製剤との間に予期せぬ相乗効果を見出したものである。使用されるクロトンレクレリはヒドログリコール溶液（水とプロピレングリコール）の形で、クロトンレクレリはすでに１重量％から５重量％に希釈されている。この溶液は、Ｐｅｌaｅｚの実施形態ではさらに希釈され、その結果、クロトンレクレリは、組成物がアロエベラジェルを使用する場合、全処方の２％を大幅に下回ることになる。これらの実施形態は、ＡＢ－１０１ハイドロゲル組成物には存在しないクロモグリク酸ナトリウムの相乗効果に依存している。
医薬品ＡＢ－１０１組成物は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇラテックスを使用している。当技術分野には、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇラテックスが分画され、個々の成分が単離され、あるいは個々の成分が最小化され、あるいは除去される例が多い。これは特定の用途の結果かもしれない。ＡＢ－１０１の医薬品グレードでは、すべての活性化合物に関連する相乗効果を活用するために、抽出物全体を使用することが望ましい。
重要なのは、地理的条件、環境、土壌、標高、樹齢などによって、すべての化合物のばらつきが大きく異なることだ。これらの変動は、Ｔｈｉａｇｏ Ｖａｚ Ｌｏｐｅｓ，Ｄｒａｇｏｎ'ｓ ｂｌｏｏｄ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇ；Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｈｉｓ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｌａｎｔ Ｅｘｔｒａｃｔ，Ｒｅｖｉｓｔａ Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ ｄｅ Ｈｉｇｉｅｎｅ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ（ｖ．７，ｎ２）ｐ．１６７－１９２（２０１３））によって強調されている。
ＡＢ－１０１の新規性は、バイオアッセイによってＡＢ－１０１内の特定の化合物とその濃度レベルとの関連性をｉｎ ｖｉｔｒｏで確認し、創傷治療、出血治療、感染症対策に有効な治療薬であることをヒトでの使用試験によって確認したことに基づいている。この新しい発見の有用性は、ＦＤＡの基準を満たす医薬品および医薬品の開発の基礎となるものである。
ＦＤＡは、組成物の化学的特性およびその変化に基づく植物原料の性能と、創傷治療、出血治療、感染症に対する有効性とを関連付けるバイオアッセイを行うことを要件としている。
クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇラテックスは、その組成がＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇラテックスを構成するすべての生理活性物質の完全な伴奏を使用しているため、複雑で定義が難しく、一筋縄ではいかない。Ａｒｇのラテックスである。正味、重要な活性マーカーや性能・安全性試験を見つけるには、新しい発見が必要である。
ＦＤＡは、生物活性を促進する重要なバイオマーカーまたは活性成分の同定を要求している。そのため、ＡＢ－１０１の重要なバイオマーカーとその関連濃度は、創傷治癒特性、抗菌活性、創傷治療、出血治療、感染症対策の安全性に関連するものとして、公表、定義、同定されたことがない。この情報がなければ、ＦＤＡは医薬品になるための核心である医薬品としてのステータスを認めないであろう。
「医薬品」とは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の海外相当機関による医薬品、規制薬物としての規制を受ける製品、化合物、医薬品または治療薬をいう。
ＦＤＡの植物薬ガイダンスにはこうある：
植物医薬品の性質は不均一であり、有効成分についても不確実である可能性があるため、植物医薬品の重要な問題の一つは、上市された医薬品バッチにおける治療効果の一貫性を確保することである。一般に、治療効果の一貫性は、以下の検討を含む「総合的なエビデンス」アプローチによって裏付けられる：
－植物原料の管理（農業慣行や採集など）。
－化学的試験（例えば、植物性医薬品の活性化学成分を捕捉する分光学的及び／又はクロマトグラフィ法などの分析試験）及び製造管理（例えば、プロセスバリデーション）による品質管理。
－生物学的試験法（例えば、薬剤の既知又は意図された作用機序を反映する生物学的試験法）及び臨床データ（治療の一貫性を確保するための臨床データの使用に関する詳細について。
クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇラテックス全体を使用することで、特定のバイオアッセイ性能目標を満たす、組成物全体にわたる独自の相乗効果を得ることができる。表ＢはＡＢ－１０１の医薬品グレードに含まれる１６種類の生理活性物質を示している。これらの生物活性化合物は、抗菌性、抗ウイルス性、抗炎症性、治癒を促進する細胞増殖性、抗がん性、止血性、抗酸化性、治癒を促進する線維芽細胞刺激性などの効能を発揮する。Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇのラテックスをそのまま維持することで、創傷治癒と感染予防に多大な相乗効果が得られる。
表Ｂは、ＡＢ－１０１のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．ＡＢ－１０１のＡｒｇラテックスとその特性を示す。
Figure 2024508454000003
本明細書のいくつかの実施形態は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤に向けられている、ここで、組成物は、本明細書の実施形態の、少なくとも参照標準のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度、および薬学的に許容される賦形剤を含む。任意選択で、ヒドロゲル製剤ヒドロゲル製剤は、１つ以上の他の治療成分をさらに含んでもよい。実施形態において、ヒドロゲル製剤は、治療有効量のクロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスを含み、組成物は、少なくとも参照標準のクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。実施形態において、ヒドロゲル製剤は局所投与に適しているか、または局所ヒドロゲル製剤である。いくつかの実施形態において、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．は、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
本明細書の実施形態は、以下を含むヒドロゲル製剤に向けられている：
クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過されたラテックス、好ましくはクロトン・レクレリのＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスを含み、ここで組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過されたラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過されたラテックスの成分の濃度を含む；
水；
１種または複数の防腐効果を高める保湿剤；
１つ以上のキレート剤；
１つ以上の分散剤／共乳化剤；
１つ以上の保存料；
１つ以上のエモリエント剤；
１つ以上の凝集除去剤；
１つまたは複数の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤；および
任意で１種類以上のｐＨ調整剤。
本明細書の実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤に向けられており、ここで組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）。
本明細書における実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含むヒドロゲル製剤に向けられており、組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウム共重合体／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、トロラミン。
本明細書における実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含むヒドロゲル製剤に向けられており、組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ、Ｌ－α－トコフェロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム。
本明細書の実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤に向けられており、ここで組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、ここでクロトンレクラリは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピン、少なくとも約０．１ＰＰＭのジメチルセドルシンを含み、クロトンレクレリが約０．５～約０．８５の多分散性指数を有する。
本明細書における実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含むヒドロゲル製剤に向けられており、組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、トロラミン、ここでクロトンレクラリは、少なくとも約１１０ ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピン、少なくとも約０．１ＰＰＭのジメチルセドルシンを含み、クロトンレクレリは約０．５～約０．８５の多分散性指数を有する。
本明細書における実施形態は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含むヒドロゲル製剤に向けられており、組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む、参照標準のＡｒｇ、プロパンジオール、エデト酸二ナトリウム二水和物、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、ジメチコン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ここでクロトンレクラリは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピン、少なくとも約０．１ＰＰＭのジメチルセドルシンを含み、クロトンレクレリは約０．５～約０．８５の多分散性指数を有する。
本明細書の実施形態は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含むヒドロゲル製剤に向けられ、ここで組成物は、少なくともクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．を含む、参照標準のＡｒｇ、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸ナトリウム一塩基性、ヘキサメタリン酸ナトリウム、中鎖トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、ここでクロトンレクラリは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピン、少なくとも約０．１ＰＰＭのジメチルセドルシンを含み、クロトンレクレリが約０．５～約０．８５の多分散性指数を有する。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスである。
特定の実施形態において、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスは、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチルセドリュシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の化合物を含む。
ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチルセドルシンの各々は、少なくとも表１ａに見られる量、またはそのような量の任意の組み合わせで、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックス中に存在し得る。
本明細書における実施形態は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックス、および薬学的に許容される賦形剤を含むヒドロゲル製剤に向けられている。特定の実施形態において、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスは、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチルセドリュシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の化合物を含む。ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピンおよびジメチルセドルシンの各々は、少なくとも表１ａに見出される量またはそのような量の任意の組み合わせで、クロトンレクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトンレクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックス中に存在し得る。
表Ｂに示すように、ＡＢ－１０１には幅広い種類の化合物が含まれている。ＡＢ－１０１の医薬品グレードの主要な生理活性基準物質は、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、ジメチルセドルチンである。特に重要なのは、カテキンガレート（ＣＧ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、ガロカテキンガレート（ＧＣＧ）、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）などのガレート系からなるポリフェノール生物活性の二次的なセットである。ＡＢ－１０１で特に重要なガレート系生理活性プロフィールは、抗菌作用と抗酸化作用である。これらの特性は、Ｒａｈａｒｄｉｙａｎ，Ｄｉｎｏ．（２０１８），Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｉｎ ｏｆ ｔｅａ（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３．１－６，ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ａｌｋｙｌ Ｇａｌｌａｔｅｓ Ｔｈｅ Ｏｐｅｎ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０，３：１－１１ Ｉｓａｏ Ｋｕｂｏ，Ｎｏｒｉｙｏｓｈｉ Ｍａｓｕｏｋａ，Ｔａｅ Ｊｏｕｎｇ Ｈａ，Ｋｕｎｉｙｏｓｈｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋｅｎ－ｉｃｈｉ Ｎｉｈｅｉ．
組成の観点からは、一次および二次生理活性物質がＡＢ－１０１の医薬グレードの濃度組成の８０％から９９％を構成し、特性化されていない残りの化合物がＡＢ－１０１の残りの全体を構成する。その中で、ガレート系生理活性ファミリーは生理活性の１％から２０％を占める。ＡＢ－１０１ロット０１の場合、一次生理活性の基準範囲は８５％から９０％であり、二次基準範囲は３％から４％であり、ＡＢ－１０１に含まれる特徴的でない化合物の合計は７％から１１％である。
クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇラテックスは、組成物全体にわたって独自の相乗効果を発揮し、特定のバイオアッセイ性能目標を達成する。一次標準物質がＡＢ－１０１の生物活性の医薬品グレードの主な焦点であり、二次標準物質がＡＢ－１０１内の生物多様性、多分散性、相乗効果の構成を示しており、ＡＢ－１０１の有効性にも寄与している。
Figure 2024508454000004
Figure 2024508454000005
Figure 2024508454000006
Figure 2024508454000007
Figure 2024508454000008
Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスが、少なくとも表１ａに記載の量のガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピンおよびジメチルセドルシンを含有しない場合、本明細書に記載のヒドロゲル製剤および使用方法における使用には適さない。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するガロカテキンは、少なくとも約１１０ＰＰＭ、少なくとも約１１５ＰＰＭ、少なくとも約１２０ＰＰＭ、少なくとも約１２５ＰＰＭ、少なくとも約１３０ＰＰＭ、少なくとも約１３５ＰＰＭ、少なくとも約１４０ＰＰＭ、少なくとも約１４５ＰＰＭ、少なくとも約１５０ＰＰＭの量である、少なくとも約１５５ＰＰＭ、少なくとも約１６０ＰＰＭ、少なくとも約１６５ＰＰＭ、少なくとも約１７０ＰＰＭ、少なくとも約１７５ＰＰＭ、少なくとも約１８０ＰＰＭ、少なくとも約１８５ＰＰＭ、少なくとも約１９０ＰＰＭ、少なくとも約１９５ＰＰＭ、少なくとも約２００ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するエピガロカテキンは、少なくとも約７８０ＰＰＭ、少なくとも約７９０ＰＰＭ、少なくとも約８００ＰＰＭ、少なくとも約８１０ＰＰＭ、少なくとも約８２０ＰＰＭ、少なくとも約８３０ＰＰＭ、少なくとも約８４０ＰＰＭ、少なくとも約８５０ＰＰＭ、少なくとも約８６０ＰＰＭの量である、少なくとも約８７０ＰＰＭ、少なくとも約８８０ＰＰＭ、少なくとも約８９０ＰＰＭ、少なくとも約９００ＰＰＭ、少なくとも約９１０ＰＰＭ、少なくとも約９２０ＰＰＭ、少なくとも約９３０ＰＰＭ、少なくとも約９４０ＰＰＭ、少なくとも約９５０ＰＰＭ、少なくとも約９６０ＰＰＭ、少なくとも約９７０ＰＰＭ、少なくとも約９８０ＰＰＭ、少なくとも約９９０ＰＰＭ、少なくとも約１０００ＰＰＭ、少なくとも約１０１０ＰＰＭ、少なくとも約１０２０ＰＰＭ、少なくとも約１０３０ＰＰＭ、少なくとも約１０４０ＰＰＭ、少なくとも約１０５０ＰＰＭ、少なくとも約１０６０ＰＰＭ、少なくとも約１０７０ＰＰＭ、少なくとも約１０８０ＰＰＭ、少なくとも約１０９０ＰＰＭ、少なくとも約１１００ＰＰＭ、少なくとも約１１１０ＰＰＭ、少なくとも約１１２０ＰＰＭ、少なくとも約１１３０ＰＰＭ、少なくとも約１１４０ＰＰＭ、少なくとも約１１５０ＰＰＭ、少なくとも約１１６０ＰＰＭ、少なくとも約１１７０ＰＰＭ、少なくとも約１１８０ＰＰＭ、少なくとも約１１９０ＰＰＭ、少なくとも約１２００ＰＰＭ、少なくとも約１２１０ＰＰＭ、少なくとも約１２２０ＰＰＭ、少なくとも約１２３０ＰＰＭ、少なくとも約１２４０ＰＰＭ、少なくとも約１２５０ＰＰＭ、少なくとも約１２６０ＰＰＭ、少なくとも約１２７０ＰＰＭ、少なくとも約１２８０ＰＰＭ、少なくとも約１２９０ＰＰＭ、少なくとも約１３００ＰＰＭ、少なくとも約１３１０ＰＰＭ、少なくとも約１３２０ＰＰＭ、少なくとも約１３３０ＰＰＭ、少なくとも約１３４０ＰＰＭ、少なくとも約１３５０ＰＰＭ、少なくとも約１３６０ＰＰＭ、少なくとも約１３７０ＰＰＭ、少なくとも約１３８０ＰＰＭ、少なくとも約１３９０ＰＰＭ、少なくとも約１４００ＰＰＭ、少なくとも約１４１０ＰＰＭ、少なくとも約１４２０ＰＰＭ、少なくとも約１４３０ＰＰＭ、少なくとも約１４４０ＰＰＭ、少なくとも約１４５０ＰＰＭ、少なくとも約１４６０ＰＰＭ、少なくとも約１４７０ＰＰＭ、少なくとも約１４８０ＰＰＭ、少なくとも約１４９０ＰＰＭ、少なくとも約１５００ＰＰＭ、少なくとも約１５１０ＰＰＭ、少なくとも約１５２０ＰＰＭ、少なくとも約１５３０ＰＰＭ、少なくとも約１５４０ＰＰＭ、少なくとも約１５５０ＰＰＭ、少なくとも約１５６０ＰＰＭ、少なくとも約１５７０ＰＰＭ、少なくとも約１５８０ＰＰＭ、少なくとも約１５９０ＰＰＭ、少なくとも約１６００ＰＰＭ、少なくとも約１６１０ＰＰＭ、少なくとも約１６２０ＰＰＭ、少なくとも約１６３０ＰＰＭ、少なくとも約１６４０ＰＰＭ、少なくとも約１６５０ＰＰＭ、少なくとも約１６６０ＰＰＭ、少なくとも約１６７０ＰＰＭ、少なくとも約１６８０ＰＰＭ、少なくとも約１６９０ＰＰＭ、少なくとも約１７００ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するカテキンは、少なくとも約１．６ＰＰＭ、少なくとも約１．７ＰＰＭ、少なくとも約１．８ＰＰＭ、少なくとも約１．９ＰＰＭ、少なくとも約２．０ＰＰＭ、少なくとも約２．１ＰＰＭ、少なくとも約２．２ＰＰＭ、少なくとも約２．３ＰＰＭ、少なくとも約２．４ＰＰＭ、少なくとも約２．５ＰＰＭ、少なくとも約２．６ＰＰＭ、少なくとも約２．７ＰＰＭ、少なくとも約２．８ＰＰＭ、少なくとも約２．９ＰＰＭ、少なくとも約３．０ＰＰＭ、少なくとも約３．１ＰＰＭ、少なくとも約３．２ＰＰＭ、少なくとも約３．３ＰＰＭ、少なくとも約３．４ＰＰＭ、少なくとも約３．５ＰＰＭ、少なくとも約３．６ＰＰＭ、少なくとも約３．７ＰＰＭ、少なくとも約３．８ＰＰＭ、少なくとも約３．９ＰＰＭ、少なくとも約４．０ＰＰＭ、少なくとも約４．１ＰＰＭ、少なくとも約４．２ＰＰＭ、少なくとも約４．３ＰＰＭ、少なくとも約４．４ＰＰＭ、少なくとも約４．５ＰＰＭ、少なくとも約４．６ＰＰＭ、少なくとも約４．７ＰＰＭ、少なくとも約４．８ＰＰＭ、少なくとも約４．９ＰＰＭ、少なくとも約５．０ＰＰＭ、少なくとも約５．１ＰＰＭ、少なくとも約５．２ＰＰＭ、少なくとも約５．３ＰＰＭ、少なくとも約５．４ＰＰＭ、少なくとも約５．５ＰＰＭ、少なくとも約５．６ＰＰＭ、少なくとも約５．７ＰＰＭ、少なくとも約５．８ＰＰＭ、少なくとも約５．９ＰＰＭ、少なくとも約６．０ＰＰＭ、少なくとも約６．１ＰＰＭ、少なくとも約６．２ＰＰＭ、少なくとも約６．３ＰＰＭ、少なくとも約６．４ＰＰＭ、少なくとも約６．５ＰＰＭ、少なくとも約６．６ＰＰＭ、少なくとも約６．７ＰＰＭ、少なくとも約６．８ＰＰＭ、少なくとも約６．９ＰＰＭ、少なくとも約７．０ＰＰＭ、少なくとも約７．１ＰＰＭ、少なくとも約７．２ＰＰＭ、少なくとも約７．３ＰＰＭ、少なくとも約７．４ＰＰＭ、少なくとも約７．５ＰＰＭ、少なくとも約７．６ＰＰＭ、少なくとも約７．７ＰＰＭ、少なくとも約７．８ＰＰＭ、少なくとも約７．９ＰＰＭ、少なくとも約８．０ＰＰＭ、少なくとも約８．１ＰＰＭ、少なくとも約８．２ＰＰＭ、少なくとも約８．３ＰＰＭ、少なくとも約８．４ＰＰＭ、少なくとも約８．５ＰＰＭ、少なくとも約８．６ＰＰＭ、少なくとも約８．７ＰＰＭ、少なくとも約８．８ＰＰＭ、少なくとも約８．９ＰＰＭ、少なくとも約９．０ＰＰＭ、少なくとも約９．１ＰＰＭ、少なくとも約９．２ＰＰＭ、少なくとも約９．３ＰＰＭ、少なくとも約９．４ＰＰＭ、少なくとも約９．５ＰＰＭ、少なくとも約９．６ＰＰＭ、少なくとも約９．７ＰＰＭ、少なくとも約９．８ＰＰＭ、少なくとも約９．９ＰＰＭ、少なくとも約１０．０ＰＰＭ、少なくとも約１０．１ＰＰＭ、少なくとも約１０．２ＰＰＭ、少なくとも約１０．３ＰＰＭ、少なくとも約１０．４ＰＰＭ、少なくとも約１０．５ＰＰＭ、少なくとも約１０．６ＰＰＭ、少なくとも約１０．７ＰＰＭ、少なくとも約１０．８ＰＰＭ、少なくとも約１０．９ＰＰＭ、少なくとも約１１．０ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するエピカテキンは、少なくとも約２．０ＰＰＭ、少なくとも約２．１ＰＰＭ、少なくとも約２．２ＰＰＭ、少なくとも約２．３ＰＰＭ、少なくとも約２．４ＰＰＭ、少なくとも約２．５ＰＰＭ、少なくとも約２．６ＰＰＭ、少なくとも約２．７ＰＰＭ、少なくとも約２．８ＰＰＭ、少なくとも約２．９ＰＰＭ、少なくとも約３．０ＰＰＭ、少なくとも約３．１ＰＰＭ、少なくとも約３．２ＰＰＭ、少なくとも約３．３ＰＰＭ、少なくとも約３．４ＰＰＭ、少なくとも約３．５ＰＰＭ、少なくとも約３．６ＰＰＭ、少なくとも約３．７ＰＰＭ、少なくとも約３．８ＰＰＭ、少なくとも約３．９ＰＰＭ、少なくとも約４．０ＰＰＭ、少なくとも約４．１ＰＰＭ、少なくとも約４．２ＰＰＭ、少なくとも約４．３ＰＰＭ、少なくとも約４．４ＰＰＭ、少なくとも約４．５ＰＰＭ、少なくとも約４．６ＰＰＭ、少なくとも約４．７ＰＰＭ、少なくとも約４．８ＰＰＭ、少なくとも約４．９ＰＰＭ、少なくとも約５．０ＰＰＭ、少なくとも約５．１ＰＰＭ、少なくとも約５．２ＰＰＭ、少なくとも約５．３ＰＰＭ、少なくとも約５．４ＰＰＭ、少なくとも約５．５ＰＰＭ、少なくとも約５．６ＰＰＭ、少なくとも約５．７ＰＰＭ、少なくとも約５．８ＰＰＭ、少なくとも約５．９ＰＰＭ、少なくとも約６．０ＰＰＭ、少なくとも約６．１ＰＰＭ、少なくとも約６．２ＰＰＭ、少なくとも約６．３ＰＰＭ、少なくとも約６．４ＰＰＭ、少なくとも約６．５ＰＰＭ、少なくとも約６．６ＰＰＭ、少なくとも約６．７ＰＰＭ、少なくとも約６．８ＰＰＭ、少なくとも約６．９ＰＰＭ、少なくとも約７．０ＰＰＭ、少なくとも約７．１ＰＰＭ、少なくとも約７．２ＰＰＭ、少なくとも約７．３ＰＰＭ、少なくとも約７．４ＰＰＭ、少なくとも約７．５ＰＰＭ、少なくとも約７．６ＰＰＭ、少なくとも約７．７ＰＰＭ、少なくとも約７．８ＰＰＭ、少なくとも約７．９ＰＰＭ、少なくとも約８．０ＰＰＭ、少なくとも約８．１ＰＰＭ、少なくとも約８．２ＰＰＭ、少なくとも約８．３ＰＰＭ、少なくとも約８．４ＰＰＭ、少なくとも約８．５ＰＰＭ、少なくとも約８．６ＰＰＭ、少なくとも約８．７ＰＰＭ、少なくとも約８．８ＰＰＭ、少なくとも約８．９ＰＰＭ、少なくとも約９．０ＰＰＭ、少なくとも約９．１ＰＰＭ、少なくとも約９．２ＰＰＭ、少なくとも約９．３ＰＰＭ、少なくとも約９．４ＰＰＭ、少なくとも約９．５ＰＰＭ、少なくとも約９．６ＰＰＭ、少なくとも約９．７ＰＰＭ、少なくとも約９．８ＰＰＭ、少なくとも約９．９ＰＰＭ、少なくとも約１０．０ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するタスパインは、少なくとも約４５ＰＰＭ、少なくとも約４６ＰＰＭ、少なくとも約４７ＰＰＭ、少なくとも約４８ＰＰＭ、少なくとも約４９ＰＰＭ、少なくとも約５０ＰＰＭ、少なくとも約５１ＰＰＭ、少なくとも約５２ＰＰＭ、少なくとも約５３ＰＰＭ、少なくとも約５４ＰＰＭの量である、少なくとも約５５ＰＰＭ、少なくとも約５６ＰＰＭ、少なくとも約５７ＰＰＭ、少なくとも約５８ＰＰＭ、少なくとも約５９ＰＰＭ、少なくとも約６０ＰＰＭ、少なくとも約６１ＰＰＭ、少なくとも約６２ＰＰＭ、少なくとも約６３ＰＰＭ、少なくとも約６４ＰＰＭ、少なくとも約６５ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲。
いくつかの実施形態において、ラテックス中に存在するジメチルヒドリンは、少なくとも約０．１ｍｇのジメチルヒドリン／ラテックスｋｇ、少なくとも約０．１１ＰＰＭ、少なくとも約０．１２ＰＰＭ、少なくとも約０．１３ＰＰＭ、少なくとも約０．１４ＰＰＭ、少なくとも約０．１５ＰＰＭ、少なくとも約０．１６ＰＰＭ、少なくとも約０．１７ＰＰＭ、少なくとも約０．１８ＰＰＭ、少なくとも約０．１９ＰＰＭ、少なくとも約０．２０ＰＰＭ、少なくとも約０．２１ＰＰＭ、少なくとも約０．２２ＰＰＭ、少なくとも約０．２３ＰＰＭ、少なくとも約０．２４ＰＰＭ、少なくとも約０．２５ＰＰＭ、少なくとも約０．２６ＰＰＭ、少なくとも約０．２７ＰＰＭ、少なくとも約０．２８ＰＰＭ、少なくとも約０．２９ＰＰＭ、少なくとも約０．３０ＰＰＭ、少なくとも約０．３１ＰＰＭ、少なくとも約０．３２ＰＰＭ、少なくとも約０．３３ＰＰＭ、少なくとも約０．３４ＰＰＭ、少なくとも約０．３５ＰＰＭ、少なくとも約０．３６ＰＰＭ、少なくとも約０．３７ＰＰＭ、少なくとも約０．３８ＰＰＭ、少なくとも約０．３９ＰＰＭ、約０．４０ＰＰＭ、少なくとも約０．４１ＰＰＭ、少なくとも約０．４２ＰＰＭ、少なくとも約０．４３ＰＰＭ、少なくとも約０．４４ＰＰＭ、少なくとも約０．４５ＰＰＭ、少なくとも約０．４６ＰＰＭ、少なくとも約０．４７ＰＰＭ、少なくとも約０．４８ＰＰＭ、少なくとも約０．４９ＰＰＭ、少なくとも約０．５ＰＰＭ、少なくとも約０．６ＰＰＭ、少なくとも約０．７ＰＰＭ、少なくとも約０．８ＰＰＭ、少なくとも約０．９ＰＰＭ、少なくとも約１．０ＰＰＭ、少なくとも約１．１ＰＰＭ、少なくとも約１．２ＰＰＭ、少なくとも約１．３ＰＰＭ、少なくとも約１．４ＰＰＭ、少なくとも約１．５ＰＰＭ、少なくとも約１．６ＰＰＭ、少なくとも約１．７ＰＰＭ、少なくとも約１．８ＰＰＭ、少なくとも約１．９ＰＰＭ、少なくとも約２．０ＰＰＭ、少なくとも約２．１ＰＰＭ、少なくとも約２．２ＰＰＭ、少なくとも約２．３ＰＰＭ、少なくとも約２．４ＰＰＭ、少なくとも約２．５ＰＰＭ、少なくとも約２．６ＰＰＭ、少なくとも約２．７ＰＰＭ、少なくとも約２．８ＰＰＭ、少なくとも約２．９ＰＰＭ、少なくとも約３．０ＰＰＭ、少なくとも約３．１ＰＰＭ、少なくとも約３．２ＰＰＭ、少なくとも約３．３ＰＰＭ、少なくとも約３．４ＰＰＭ、少なくとも約３．５ＰＰＭ、少なくとも約３．６ＰＰＭ、少なくとも約３．７ＰＰＭ、少なくとも約３．８ＰＰＭ、少なくとも約３．９ＰＰＭ、少なくとも約４．０ＰＰＭ、少なくとも約４．１ＰＰＭ、少なくとも約４．２ＰＰＭ、少なくとも約４．３ＰＰＭ、少なくとも約４．４ＰＰＭ、少なくとも約４．５ＰＰＭ、少なくとも約４．６ＰＰＭ、少なくとも約４．７ＰＰＭ、少なくとも約４．８ＰＰＭ、少なくとも約４．９ＰＰＭ、少なくとも約５．０ＰＰＭ、少なくとも約５．１ＰＰＭ、少なくとも約５．２ＰＰＭ、少なくとも約５．３ＰＰＭ、少なくとも約５．４ＰＰＭ、少なくとも約５．５ＰＰＭ、少なくとも約５．６ＰＰＭ、少なくとも約５．７ＰＰＭ、少なくとも約５．８ＰＰＭ、少なくとも約５．９ＰＰＭ、少なくとも約６．０ＰＰＭ、少なくとも約６．１ＰＰＭ、少なくとも約６．２ＰＰＭ、少なくとも約６．３ＰＰＭ、少なくとも約６．４ＰＰＭ、少なくとも約６．５ＰＰＭ、少なくとも約６．６ＰＰＭ、少なくとも約６．７ＰＰＭ、少なくとも約６．８ＰＰＭ、少なくとも約６．９ＰＰＭ、少なくとも約７．０ＰＰＭ、少なくとも約７．１ＰＰＭ、少なくとも約７．２ＰＰＭ、少なくとも約７．３ＰＰＭ、少なくとも約７．４ＰＰＭ、少なくとも約７．５ＰＰＭ、少なくとも約７．６ＰＰＭ、少なくとも約７．７ＰＰＭ、少なくとも約７．８ＰＰＭ、少なくとも約７．９ＰＰＭ、少なくとも約８．０ＰＰＭ、少なくとも約８．１ＰＰＭ、少なくとも約８．２ＰＰＭ、少なくとも約８．３ＰＰＭ、少なくとも約８．４ＰＰＭ、少なくとも約８．５ＰＰＭ、少なくとも約８．６ＰＰＭ、少なくとも約８．７ＰＰＭ、少なくとも約８．８ＰＰＭ、少なくとも約８．９ＰＰＭ、少なくとも約９．０ＰＰＭ、少なくとも約９．１ＰＰＭ、少なくとも約９．２ＰＰＭ、少なくとも約９．３ＰＰＭ、少なくとも約９．４ＰＰＭ、少なくとも約９．５ＰＰＭ、少なくとも約９．６ＰＰＭ、少なくとも約９．７ＰＰＭ、少なくとも約９．８ＰＰＭ、少なくとも約９．９ＰＰＭ、少なくとも約１０．０ＰＰＭ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は局所投与（例えば、真皮、口腔粘膜、頬、舌下眼内、および創傷腔を含む）に適している。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を、組成物が少なくともクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．の濾過ラテックスの成分濃度である。基準標準物質の濃度は、約５％～約８０％、約１０％～約８０％、約１５％～約８０％、約２０％～約８０％、約２５％～約８０％、約８０％～約８０％、約３０％～約８０％。約３５％～約８０％。約４０％～約８０％、約４５％～約８０％、約５０％～約８０％、約５５％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約８０％、約７０％～約８０％、約７５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％。約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約７５％、約１５％～約７０％、約２０％～約６５％、約２５％～約６０％、約３０％～約５５％、約３５％～約５５％、約４０％～約５０％、またはこれらの範囲内の値。具体例としては、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、またはこれら２つの値の間の範囲。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌ Ａｒｇ．を含み、組成物は、少なくともクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度Ｍｕｌ Ａｒｇ．参照基準のＡｒｇは、約４０％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌ． Ａｒｇ．を含み、ここで組成物は、少なくとも参照標準のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇの成分の濃度が約５０％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスを、組成物が少なくともクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．参照標準のＡｒｇは、約４３％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を、組成物が少なくともクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。標準物質のＡｒｇは約４５％である。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の防腐剤増強保湿剤は、ＺＥＭＥＡ（登録商標）ＵＳＰ、プロパンジオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、１つ以上の防腐剤増強保湿剤は、約１％～約１０％、約２％～約１０％、約３％～約１０％、約４％～約１０％、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％、約９％～約１０％の量である、約１％～約９％、約１％～約８％、約１％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、約５％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存促進保湿剤は、約５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存促進保湿剤は約４％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。上記はすべて、ヒドロゲル配合物の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上のキレート剤は、エデト酸二ナトリウム二水和物、ＥＤＴＡ二ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、１つ以上のキレート剤は、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上のキレート化剤は約０．１５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１種以上のキレート化剤は約０．１０％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は、約０．５％～約５％、約１％～約３％、約０．５％～約２％、約０．０５％～約０．２％、約０．２５％～約１．２５％、約０．０１％～約０．１％、約０．００１％～約０．０１％、約０．００５％～約０．０２％、またはこれらの範囲の１つ内の値の量である。具体例としては、約０．００１％、約０．００４％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲が挙げられる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約１％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．８２４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．６７６％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．１２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．０５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．０３％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．０１％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．００４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．７％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の分散剤／共乳化剤は約０．１％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の保存剤は、約０．００５％～約０．１％、約０．１％～約１％、約０．０５％～約０．５％、またはこれらの範囲の１つ内の値の量である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存剤は約０．４５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存剤は約０．４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存剤は約０．１％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存剤は約０．０２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の保存剤は約０．５％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上のエモリエント剤は、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）Ｑ７ ９１２０（ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＡＤＥ）、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）２００ Ｆｌｕｉｄ ３５０ ｃＳｔ、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）ＷＬ１３４９、ジメチコン、中鎖トリグリセリド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、１つ以上のエモリエント剤は、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１．５％～約１０％、約２％～約１０％、約２．５％～約１０％、約３％～約１０％、約３．５％～約１０％、約４％～約１０％、約４．５％～約１０％、約５％～約１０％、約５．５％～約１０％、約６％～約１０％、約６．５％～約１０％、約７％～約１０％、約７．５％～約１０％、約８％～約１０％、約８．５％～約１０％、約９％～約１０％、約９．５％～約１０％、約０．５％～約９．５％、約０．５％～約９％、約０．５％～約８．５％、約０．５％～約８％、約０．５％～約７．５％、約０．５％～約７％、約０．５％～約６％、約０．５％～約５．５％、約０．５％～約５％、約０．５％～約４．５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３．５％、約０．５％～約３％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約１％～約９．５％、約１．５％～約９％、約２％～約８．５％、約０．５％～約８％、約３％～約７．５％、約３．５％～約７％、約４％～約６．５％、約４．５％～約６％、約５％～約５．５％、約１％～約５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上のエモリエント剤は約２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上のエモリエント剤は約２．５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上のエモリエント剤は約５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１種以上のエモリエント剤は約７％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、イソヘキサデカン、ポリソルベート８０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つまたは複数の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約０．０５％～約１０％、約０．０５％～約５％、約０．０５％～約１％、約０．５％～約３％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約２％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値の量である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲が挙げられる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘剤／安定化剤／乳化剤／テクスチャー化剤は、約４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約１．４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は約１．６％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約０．８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は約１％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約０．２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約０．４％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上の増粘／安定化／乳化／テクスチャー化剤は、約１．３％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上のｐＨ調整剤はトロラミンである。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、１つ以上のｐＨ調整剤は、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、約０．３２５％、約０．３５％、約０．３７５％、約０．４％、約０．４２５％、約０．４５％、約０．４７５％、約０．５％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、１つ以上のｐＨ調整剤は約０．２６％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、プロパンジオールは、約１％～約１０％、約２％～約１０％、約３％～約１０％、約４％～約１０％、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％、約９％～約１０％の量である、約１％～約９％、約１％～約８％、約１％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、約５％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、プロパンジオールは約５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、プロパンジオールは約４％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、エデト酸二ナトリウム二水和物は、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、エデト酸二ナトリウム二水和物は約０．１５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、エデト酸二ナトリウム二水和物は約０．１０％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）は、約０．５％～約５％、約１％～約３％、０．５％～約２％、約０．０５％～約０．２％、約０．２５％～約１．２５％、約０．０１％～約０．１％、約０．００１％～約０．０１％、約０．００５％～約０．０２％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．００１％、約０．００４％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲が挙げられる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）は約２％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル配合物の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、メチルパラベンは、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、メチルパラベンは約０．１５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、メチルパラベンは約０．１％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、プロピルパラベンは、約０．００５％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１５％～約０．０５％、約０．０２％～約０．０５％、約０．０２５％～約０．０５％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０３５％～約０．０５％、約０．０４％～約０．０５％、約０．０４５％～約０．０５％、約０．０４５％～約０．０５％、約０．０４５％～約０．０５％、約０．０４５％～約０．０５％、約０．００５％～約０．０４５％、約０．００５％～約０．０４５％、約０．００５％～約０．０４％、約０．００５％～約０．０３５％、約０．００５％～約０．０３％、約０．００５％～約０．０２％、約０．００５％～約０．０１５％、約０．００５％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０４５％、約０．０２％～約０．０４％、約０．０２５％～約０．０３５％、約０．０２％～約０．０４％、約０．０１５％～約０．０４５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲が挙げられる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、プロピルパラベンは約０．０２％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウムは、約０．００５％～約０．１％、約０．１％～約１％、約０．０５％～約０．５％、またはこれらの範囲内の値のいずれかの量である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムは約０．４０％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムは約０．４５％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、ソルビン酸カリウムは、約０．００５％～約０．１％、約０．１％～約１％、約０．０５％～約０．５％、またはこれらの範囲内の値のいずれかの量である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ソルビン酸カリウムは約０．４５％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、水は、約２０％～約８０％、約２５％～約８０％、約３０％～約８０％、約３５％～約８０％、約４０％～約８０％、約４５％～約８０％、約５０％～約８０％、約５５％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約８０％、約７０％～約８０％、約７５％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約７５％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、またはこれらの範囲内の値。具体例としては、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約６０％、約７５％、約８０％、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約４３．３８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約３３．３８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約４０．３８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約３８．３８％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約４０．７％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、水は約３９％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、ジメチコンは、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１．５％～約１０％、約２％～約１０％、約２．５％～約１０％、約３％～約１０％、約３．５％～約１０％、約４％～約１０％、約４．５％～約１０％、約５％～約１０％、約５．５％～約１０％、約６％～約１０％、約６．５％～約１０％、約７％～約１０％、約７．５％～約１０％、約８％～約１０％、約８．５％～約１０％、約９％～約１０％、約９．５％～約１０％、約０．５％～約９．５％、約０．５％～約８．５％、約０．５％～約７．５％、約０．５％～約７％、約０．５％～約６．５％、約０．５％～約６％、約０．５％～約５．５％、約０．５％～約５％、約０．５％～約４．５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３．５％、約０．５％～約３％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約１％～約９．５％、約１．５％～約９％、約２％～約８．５％、約０．５％～約８％、約３％～約７．５％、約３．５％～約７％、約４％～約６．５％、約４．５％～約６％、約５％～約５．５％、約１％～約５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ジメチコンは約２％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ジメチコンは約２．５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ジメチコンは約３％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、ジメチコンは、約１７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約５００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約５００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２００ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ～約５００ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ～約４７５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ～約４５０ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ～約４２５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ～約４００ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ～約３７５ｃＳｔ、またはこれらの範囲内の値。具体例としては、約１７５ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ、約３５０ｃＳｔ、約３７５ｃＳｔ、約４００ｃＳｔ、約４２５ｃＳｔ、約４５０ｃＳｔ、約４７５ｃＳｔ、約５００ｃＳｔ、約５２５ｃＳｔ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲が挙げられ得る。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ジメチコンは約３５０ｃＳｔの粘度を有する。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、約１％～約１０％、約２％～約１０％、約３％～約１０％、約４％～約１０％、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％、約９％～約１０％の量である、約１％～約９％、約１％～約８％、約１％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、約５％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは約５％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは約７％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）は、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１．５％～約１０％、約２％～約１０％、約２．５％～約１０％、約３％～約１０％、約３．５％～約１０％、約４％～約１０％、約４．５％～約１０％、約５％～約１０％、約５．５％～約１０％、約６％～約１０％、約６．５％～約１０％、約７％～約１０％、約７．５％～約１０％、約８％～約１０％、約８．５％～約１０％、約９％～約１０％、約９．５％～約１０％、約０．５％～約９．５％、約０．５％～約８．５％、約０．約０．５％～約８％、約０．５％～約７．５％、約０．５％～約７％、約０．５％～約６．５％、約０．５％～約６％、約０．５％～約５．５％、約０．５％～約４．５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３．５％、約０．５％～約３％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約１％～約９．５％、約１．５％～約９％、約２％～約８．５％、約０．５％～約８％、約３％～約７．５％、約３．５％～約７％、約４％～約６．５％、約４．５％～約６％、約５％～約５．５％、約１％～約５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）は、約３．３％の量である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）は約４．０％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル配合物の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、トロラミンは、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、約０．３２５％、約０．３５％、約０．３７５％、約０．４％、約０．４２５％、約０．４５％、約０．４７５％、約０．５％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、トロラミンは約０．２６％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は、約３．０～約７．０、約３．５～約７．０、約４．０～約７．０、約４．５～約７．０、約５．０～約７．０、約５．５～約７．０、約６．０～約７．０、約６．５～約７．０、約３．０～約６．５、約３．０～約６．０、約３．０～約５、約３．０～約４．５、約３．０～約４、約３．０～約３．５、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ヒドロゲル製剤は約４．０～約６．７のｐＨを有する。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ヒドロゲル製剤は、約３．０～約４．０のｐＨを有する。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ヒドロゲル製剤は約５．５～約６．５のｐＨを有する。
いくつかの実施態様において、ヒドロゲル製剤は約２ｗｔ％を超えるモノヒドロキシアルコールを含まない。
いくつかの実施態様において、ヒドロゲル製剤はクロモグリク酸ナトリウムを含まない。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、グリセリンは、約１％～約５％、約１．５％～約５％、約２％～約５％、約２．５％～約５％、約３％～約５％、約３．５％～約５％、約４％～約５％、約４．５％～約５％、約１％～約４．５％、約１％～約４％、約１％～約３．５％、約１％～約３％、約１％～約２．５％、約１％～約２％、約１％～約１．５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態では、グリセリンは約３％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物は、約１％～約３％、約１．５％～約３％、約２％～約３％、約２．５％～約３％、約１％～約２．５％、約１％～約２％、約１％～約１．５％、約１．５％～約２．５％、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値の量である。具体例としては、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物は約２％の量である。前記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、リン酸一塩基性ナトリウムは、約０．１％～約０．４％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．４％、約０．２５％～約０．４％、約０．３％～約０．４％、約０．３５％～約０．４％、約０．１％～約０．３５％、約０．１％～約０．３％、約０．１％～約０．２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１％～約０．１５％、約０．１５％～約０．３５％、約０．２％～約０．３％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態では、一塩基性リン酸ナトリウムは約０．２６％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態において、ヘキサメタリン酸ナトリウムは、約０．００５％～約０．０２％、約０．０１％～約０．０２％、約０．０１５％～約０．０２％、約０．００５％～約０．０１５％、約０．００５％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０１５％、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値の量である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態において、ヘキサメタリン酸ナトリウムは約０．０１％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤のいくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、約１％～約６％、約１．５％～約６％、約２％～約６％、約２．５％～約６％、約３％～約６％、約３．５％～約６％、約４％～約６％、約４．５％～約６％、約５％～約６％、約５．５％～約６％、約１％～約５．５％、約１％～約５％、約１％～約４．５％、約１％～約４％、約１％～約３．５％、約１％～約３％、約１％～約２．５％、約１％～約１．５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の特定の実施形態では、中鎖トリグリセリドは約４％の量である。上記はすべて、ヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
多分散性指数（ＰＤＩ）は、ＡＢ－１０１の分子量分布の広さを測定するために用いられる。ＰＤＩは、与えられたポリマー中のポリマー鎖分子量の分布を示すために使用され、ＰＤＩ値が増加するにつれて、架橋、ネットワーク形成、鎖長、分岐、ハイパー分岐の不均一性が増加し、よりランダムな配置になる。ＰＤＩは、ＡＢ－１０１または他のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ由来の組成物のユニークな組成的性質を特徴付けるための重要な尺度である。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスは、ＰＤＩが約０．５～約０．８５、約０．５５～約０．８５、約０．６～約０．８５、約０．６５～約０．８５、約０．７～約０．８５、約０．７５～約０．８５、約０．８～約０．８５、約０．５～約０．８、約０．５～約０．７５、約０．５～約０．７、約０．５～約０．６５、約０．５～約０．６、約０．５～約０．５５、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲を挙げることができる。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスは、約０．８１のＰＤＩを有する。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は表Ｃに記載されている通りである：
Figure 2024508454000009
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は表Ｄに記載されている通りである：
Figure 2024508454000010
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は表Ｅに記載されている通りである：
Figure 2024508454000011
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は表Ｆに記載されている通りである：
Figure 2024508454000012
本明細書に記載され、請求されるＡＢ－１０１のヒドロゲル製剤は、バッチ間で一貫して再現可能であり、ヒドロゲル製剤に使用され得る局所適用を介して所望の健康上の利益を確実に提供するという基準を満たす植物由来の材料である。これは皮膚科疾患の治療に使用できる。植物由来原料は、環境の天候、気候、降雨量、収穫時期（季節、時間帯、月による）、地理的な変化、経度位置、緯度位置、高度、土壌状態の変化、収穫プロトコル、その他多くの条件の変化により、品質に影響を与えうる植物の特性が変化するという課題に直面する。これは植物の生物活性に影響を与え、その結果、所望の性能を達成するのに一貫性がなくなる可能性がある。このことは、一貫した再現性のある治療効果を提供するために、ドラゴンズ・ブラッドの医薬品グレードを定義する際の課題を生み出す。これは、ドラゴンの血液と呼ばれる種が多種多様であることによってさらに複雑になっている。例えば、ドラゴンズ・ブラッドと呼ばれるドラセナ・ドラコＬ．Ｓｐｐ．ドラコ樹脂の植物化学的および抗ブドウ球菌バイオフィルム評価は、「自由生活ブドウ球菌に対して、最大試験濃度１０００ｍｃｇ／ｍｌでは不活性」である。対照的に、ＡＢ－１０１（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスと適切なレベルのガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチルセドリュシン を含む）は、ブドウ球菌、特にメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）または短縮命名法の黄色ブドウ球菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、特にムピロシン耐性ＭＲＳＡに対して有効である。クロトン・レクレリ樹脂の一般名、すなわちドラゴンの血（Ｓａｎｇｒｅ ｄｅ ｇｒａｄｏ）は、植物由来の医薬品を定義する上で混乱を招き、すべてのクロトン・レクレリ植物が同じではなく、また同様の効果をもたらすわけでもないことを示している。
ＡＢ－１０１（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過または未濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックス）の利点は、すべての交絡条件にもかかわらず、バッチ間で病原体を処理するために一貫した結果を提供する能力である。ラテックス全体を使用する際の課題は、ラテックスを構成する多くの生物活性化合物に基づいて、性能を発揮する化合物を特定することである。同じ種であっても、同じような場所で栽培されたものであっても、ラテックス全体の化学的含有量や生物活性にはばらつきがあり、病原体と闘い、殺す能力は予想外に異なる。
ラテックス全体を識別できる方法論は、バッチが所定の性能基準を満たしたときを判定するアッセイを持つことで有効である。独自の分析および微生物学的アッセイを有することで、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスまたは未濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス Ｍｕｌｌ．Ａｒｇのどのバッチが、一貫して所望の結果をもたらす成分の組み合わせを有するかを識別する能力が可能になる。
ＡＢ－１０１植物原料（ＢＲＭ）は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスであり、特定のマーカー化合物（カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、タスピン、ジメチルセドリュシン）を特定量含む複合植物製品である（表１ａ参照）。タンデム質量分析装置付き液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を利用すれば、ＡＢ－１０１のバッチ間の一貫性と再現性のある性能のために、このようなマーカー化合物の存在とレベルを特徴付けることができる。ＡＢ－１０１ ＢＲＭのマーカー化合物には、プロアントシアニジン：カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、アルカロイドのタスピン、リグニンのジメチルセドルシンが含まれる。
クロトン・レヒレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の分類学的分類は以下の通りである（ｖａｎ Ｅｅ & Ｂｅｒｒｙ，２０１１，Ｒｉｉｎａ ｅｔ ａｌ，２００９，Ｔｈｅ Ｐｌａｎｔ Ｌｉｓｔ，２０１２，Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｓｐｅｒｍ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ Ｇｒｏｕｐ，２００９）：
植物門裸子植物門
クラス被子植物門
亜綱：モクレン科
目マルピギ目
トウダイグサ科トウダイグサ科
属クロトン
アデノフィリ亜属
セクションシクロスティグマ
サブセクションサイクロスティグマ
種：Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．
植物の生物多様性は、構成成分の化学化合物の特性評価において重要な役割を果たす。ＡＢ－１０１の重要なバッチ間の一貫性を保つために利用される化学化合物は、１）抗菌性または瘢痕形成性を示し、２）ＡＢ－１０１中に存在し、３）分析技術で検出可能である必要がある。これらの基準を用いて、分析作業はポリフェノール（プロアントシアニジン）、アルカロイド（タスピン）、リグニン（ジメチルセドリュシン）の３種類の化合物に焦点を当てた。プロアントシアニジンクラスでは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキンの４つの化合物に注目した。アルカロイドクラスで重要な化合物はタスピンである。最後に、リグニンクラスで重要な化合物はジメチルセドリュシンである。これらの化合物はそれぞれ、上記で詳述した３つの必須要素を満たしている。以下は、ＡＢ－１０１のバッチ間の一貫性を示す重要なマーカーとして利用された６つの化合物の化学構造である。
プロアントシアニジン
Figure 2024508454000013
キャラクタリゼーション研究のために、ＡＢ－１０１抽出物を凍結乾燥し、凍結乾燥粉末を３つの異なる抽出方法にかけた。
方法１－超音波ポリフェノール抽出。凍結乾燥したＡＢ－１０１抽出物をメタノールに溶解した。得られたエマルジョンを１０分間超音波処理した後、遠心分離して微粒子を５分間除去した。上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
方法２－ソックスレー抽出。凍結乾燥したＡＢ－１０１抽出物を８０％エタノールでソックスレー抽出した。エタノールはロータリーエバポレーターで除去した。得られた物質をエタノールに再懸濁し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
方法３－ポリフェノール抽出。凍結乾燥したＡＢ－１０１抽出物をメタノールとともに室温、暗所で一晩インキュベートした。上清をＷｈａｔｍａｎフィルターでろ過し、乾燥させた後、メタノールに再懸濁した。得られた物質をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
図１は、代表的な全イオンクロマトグラムと、ＡＢ－１０１抽出物中の重要なマーカー化合物を同定する追加の多重反応モニタリングスペクトルを示している。図６はジメチルセドルシンの代表的な全イオンクロマトグラムである。この化合物は、３つの抽出法のいずれを用いても検出可能である。
生物多様性は膨大な変動性をもたらす。このばらつきを捉えるために、「スペクトル・フィンガープリント」を利用したＮＭＲ法が、オーバーラップした参照標準物質とともに用いられた。これらのフィンガープリントはＡＢ－１０１内のほとんどの成分をとらえ、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を使って定量できる。ＡＢ－１０１の３つの異なるロット（それぞれロット００、０１、０２）と２つの異なる重水素化溶媒（それぞれＤ２Ｏとｄ４－メタノール）を用いたＮＭＲスペクトルの例を図２Ａと３Ａに、各溶媒のスペクトルのオーバーレイを図２Ｂと３Ｂに示すが、有意な変動は見られなかった。
ｄ４－メタノールを溶媒として用いた別のＮＭＲ分析では、ＡＢ－１０１の４つの異なるロット（それぞれロット００、０１、０２、Ｘ）を比較した。各ロットのＮＭＲスペクトルを図４Ａに、各ロットのスペクトルを重ねて図４Ｂに示す。４つのロットのフィンガープリントは似ているように見えるが、重要な違いがある。これは、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、タスピン、ジメチルセドルシンのマーカー化合物について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ定量と定性ＮＭＲ「フィンガープリント」に基づくｐｐｍ単位の濃度レベルを比較することで示される。結果は表２に示されており、ロット１と２はより類似しており、ロットＸと０は最も大きな差異があることを示している。
Figure 2024508454000014
図５Ａ－Ｅは、５種類のマーカー化合物のＡＢ－１０１ロット分析結果を比較した棒グラフである。
ロット００は、ヒドロゲル製剤ヒドロゲル製剤および本明細書に記載の使用方法での使用に適さないロットの例である。ロットＸ、０１および０２は、ヒドロゲル製剤および本明細書に記載の使用方法での使用に適しているロットの例である。
Ｚｈｅｎｇ－Ｐｉｎｇ Ｃｈｅｎの発表（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ａｎｔｉ－Ｔｕｍｏｕｒ， Ａｎｔｉ－Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｗｏｕｎｄ－Ｈｅａｌｉｎｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｄｒａｇｏｎ'ｓ Ｂｌｏｏｄ， Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．６０（１９９４））は、医薬品グレードＡＢ－１０１の最適特性を同定することの非自明性を示している。Ｃｈｅｎは、試験サンプルの存在下で細胞のＤＮＡへのＨ－チミジンの取り込み率を測定するバイオアッセイを使用している。このバイオアッセイによって、「樹液」の創傷治癒特性を測定することができる。チェンはエクアドル産のクロトン・レヒレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇのラテックスを使用した。このアッセイによると、乾燥樹液とＭｅＯＨエキスの取り込み率は６８±１２と８８±５であった。Ｃｈｅｎによると、乾燥樹液とＭｅＯＨは創傷治癒特性を非常に阻害することが判明した。当業者であれば、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ ＭＵｌｌ．Ａｒｇラテックス抽出物全体が創傷治癒に有効であるとは考えないであろう。さらにチェン氏は、エクアドルの樹液にはタスピン（ｔａｓｐｉｎｅ）が微量しか含まれていなかったと述べている。チェン氏は、細胞毒性という懸念から、タスピンを完全に最小化または除去したいと考えた。チェンは抽出によって特定の化合物を評価した。特に、ガロカテキンとエピガロカテキンの場合、細胞増殖をわずかに刺激すると評価されたが、カテキンとエピカテキンはほとんど影響を示さなかった。さらに、エクアドル産の樹液では、タスピンとジメチルセドルシンはほとんど治癒効果を示さなかったとしている。
医薬品グレードのＡＢ－１０１は、皮膜形成性、低ＬｏｇＰ、抗生物質活性を維持しながら、治癒特性を最大化する独自の組成を特定した。チェンはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．ＡＢ－１０１製薬グレードは、タスピンやジメチルセドルシンを含むＡｒｇラテックス全体を使用することを維持したＡｒｇラテックスは、局所的な創傷治癒効果に関連する薬効成分である。タスピンには抗生物質、抗ウイルス、抗炎症作用がある。ジメチルセドルシンは、治癒を促進する独自の線維芽細胞刺激特性を有する。ガロカテキンとエピガロカテキンは、４種のカテキン合計の少なくとも約６０％の組成となるように最適化され、エピガロカテキンは４種のカテキン合計の少なくとも約４５％の組成となるように最適化された。
いくつかの実施形態において、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．は、約６．２５（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約１２．５（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約２５（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、約５０（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。いくつかの実施形態において、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスは、約６．２５（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）～約５０（％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）のＭＢＣを有する。
本明細書のいくつかの実施形態は、１つ以上の他の治療成分をさらに含むヒドロゲル製剤に向けられている。実施形態において、ヒドロゲル製剤は、治療有効量のクロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスを含む。実施形態において、ヒドロゲル製剤は局所投与に適しているか、または局所ヒドロゲル製剤である。
賦形剤は、製剤の他の成分と相溶性があり、製剤の受容者にとって有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。賦形剤は、局所的または創傷に使用した場合に刺激性や感作性を与えず、ＡＢ－１０１の有効性を低下させない、少数の既知のよく特徴づけられた賦形剤成分を利用する。ハイドロゲル製剤の適切な製剤化は選択された投与経路に依存する。よく知られた技術および賦形剤のいずれもが、当技術分野で理解されているように、好適に使用され得る。本明細書に開示されたハイドロゲル製剤は、当技術分野で知られている任意の方法で製造することができる。
適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれ、共晶溶媒、共晶ベースのイオン液体、またはイオン液体を含む。ヒドロゲル製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル－およびプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤を含むことができる。
組成物には、局所（例えば、皮膚、口腔粘膜、頬、舌下、眼内、および創傷腔を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適した経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。組成物は好都合には単位投与形態で提示され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスを会合させる工程を含む,ここで、組成物は、少なくとも、本明細書に開示される参照標準（「有効成分」）のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度と、１種以上の付属成分を構成する担体と、を含有する。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方と均一かつ密接に関連させ、次いで必要に応じて製品を所望の組成物に成形することにより調製される。
本明細書に開示されるヒドロゲル製剤は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与され得る。これには、本明細書に開示される化合物を皮膚の表面および／または創傷腔に外部から適用し、表皮、真皮、および／または創傷腔などの皮膚において治療上有効な量を達成することが含まれる。実施形態において、局所投与または局所ヒドロゲル製剤は、患者へのクロトンレクレリの全身投与または全身曝露をもたらさない。
好ましい単位用量医薬組成物は、本明細書で以下に述べるような有効量、またはその適切な分画を含むものである。
ヒドロゲル製剤は単位剤形で製剤化することができる。単位剤形」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む。
クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスを含む活性ヒドロゲル製剤であり、ここで、組成物は、少なくとも参照標準のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含み、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に治療上有効な量で投与され得る。しかしながら、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックス、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスを含むヒドロゲル製剤の量。ここで、組成物は、少なくとも参照標準のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度、実際に投与されるラテックスは、通常、医師によって、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の症状の重さなどを含む関連する状況に応じて決定される。
薬学的に許容される賦形剤は、１種以上のクリームベース、１種以上の乳化剤、１種以上の保存剤、１種以上の保湿剤、１種以上の希釈剤、およびクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスから選択され得る。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、例えば、治療がなされる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスの割合または濃度は、以下の通りであり、ここで、組成物は、少なくとも参照標準のクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇの成分の濃度を、ヒドロゲル製剤中に含み、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの因子に応じて変化し得る。例えば、化合物は、非経口投与のために、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理学的緩衝水溶液中で提供され得る。化合物のいくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤の組成、およびその投与経路などの変数に依存すると考えられる。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。
患者に投与される組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化する。治療用途では、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患に罹患している患者に投与することができる。
ヒドロゲル製剤の調製方法
本発明は、以下の工程を含むヒドロゲル製剤の調製方法に関する：
１）プロパンジオール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを組み合わせて相Ａを形成し、次いで相Ａを混合し、相Ａが透明になるまで約４０℃から約７０℃の最初の温度で加熱することにより相Ａを調製し、透明になったら加熱を止める；
２）エデト酸二ナトリウム二水和物、水、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウムを合わせてＢ相を形成し、次いでＢ相を混合し、Ｂ相が透明になるまで約４０ｏ Ｃから約７０℃の第二の温度で加熱することによりＢ相を調製し、透明になったら加熱を止める；
３）Ａ相にＢ相を加えてＣ相とし、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍの第一攪拌速度で攪拌する；
４）ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）を攪拌相Ｃに添加して相Ｄを形成し、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍの第二攪拌速度で、例えば約３分間攪拌する；
５）カプリル／カプリン酸トリグリセリドとＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）を合わせ、均一になるまで混合してＥ相を調製する；
６）相Ｅを相Ｄに添加して相Ｆを形成し、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍの第３の撹拌速度で、例えば約３分間撹拌する；
７）Ｆ相を約４５℃以下の第三の温度まで冷却する；
８）クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を添加し、ここで組成物は少なくともクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．を含む相Ｇを形成するために相Ｆに参照標準のＡｒｇを加え、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍの第４の撹拌速度で、例えば約５分間撹拌する；
９）ジメチコンを相Ｇに添加し、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍの第５攪拌速度で約２分間攪拌し、ヒドロゲル製剤を形成する。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、約１％～約１０％、約２％～約１０％、約３％～約１０％、約４％～約１０％、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％の量のプロパンジオールを含む、約９％～約１０％、約１％～約９％、約１％～約８％、約１％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、約５％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約５％の量のプロパンジオールを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４％の量のプロパンジオールを含む。上記はすべて、得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．１５％の量のメチルパラベンを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．１％の量のメチルパラベンを含む。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、プロピルパラベンを約０．００５％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０５％、約０．０２５％～約０．０５％、約０．０２５％～約０．０５％、約０．０３％～約０．０５％の量で含む。０５％、約０．０１５％～約０．０５％、約０．０２％～約０．０５％、約０．０２５％～約０．０５％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０３５％～約０．０５％、約０．０４％～約０．０５％、約０．０４５％～約０．０５％、約０．００５％～約０．０４５％、約０．００５％～約０．０３５％、約０．００５％～約０．０３％、約０．００５％～約０．０２％、約０．００５％～約０．０１５％、約０．００５％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０４５％、約０．０２％～約０．０４％、約０．０２５％～約０．０３５％、約０．０２％～約０．０４％、約０．０１５％～約０．０４５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．０２％の量のプロピルパラベンを含む。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態では、第１の温度は、約４０℃～約７０℃、約４５℃～約６５℃、約５０℃～約６０℃、またはこれらの範囲の１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第１の温度は約５５℃である。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．０５％～約０．５％、約０．１％～約０．５％、約０．１５％～約０．５％、約０．２％～約０．５％、約０．２５％～約０．５％、約０．３％～約０．５％、約０．３５％～約０．５％、約０．４％～約０．５％、約０．４５％～約０．５％、約０．０５％～約０．４５％、約０．０５％～約０．４％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．３％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．１５％、約０．０５％～約０．１％、約０．１％～約０．４５％、約０．１５％～約０．４％、約０．２％～約０．３５％、約０．２５％～約０．３０％、約０．０５％～約０．２５％、約０．０７５％～約０．２２５％、約０．１％～約０．２％、約０．１２５％～約０．１７５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．２％、約０．２２５％、約０．２５％、約０．２７５％、約０．３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．１５％の量のエデト酸二ナトリウム二水和物を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．１０％の量のエデト酸二ナトリウム二水和物を含む。上記はすべて、得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約２０％～約８０％、約２５％～約８０％、約３０％～約８０％、約３５％～約８０％、約４０％～約８０％、約４５％～約８０％、約５０％～約８０％、約５５％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約８０％、約７０％～約８０％、約７５％～約８０％の量の水を含む、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約７５％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、またはこれらの範囲内の値。具体例としては、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約６０％、約７５％、約８０％、またはこれらの値のいずれか２つの間の範囲が挙げられる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４３．３８％の量の水を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３３．３８％の量の水を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４０．３８％の量の水を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３８．３８％の量の水を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４０．７％の量の水を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３９％の量の水を含む。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．００５％～約０．１％、約０．１％～約１％、約０．０５％～約０．５％、またはこれらの範囲の１つ内の値の量の安息香酸ナトリウムを含む。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．４０％の量の安息香酸ナトリウムを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．４５％の量の安息香酸ナトリウムを含む。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．００５％～約０．１％、約０．１％～約１％、約０．０５％～約０．５％、またはこれらの範囲の１つ内の値の量のソルビン酸カリウムを含む。具体例としては、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約０．４５％の量のソルビン酸カリウムを含む。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態では、第２の温度は、約４０ｏＣ～約７０ｏＣ、約４５ｏＣ～約６５ｏＣ、約５０ｏＣ～約６０ｏＣ、またはこれらの範囲の１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第２の温度は約５５℃である。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態において、第１の撹拌速度は、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約６００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、第１の撹拌速度は約６００ｒｐｍである。
ヒドロゲル製剤の調製方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）を約０．５％～約５％、約１％～約３％、０．５％～約２％、約０．０５％～約０．２％、約０．２５％～約１．２５％、約０．０１％～約０．１％、約０．００１％～約０．０１％、約０．００５％～約０．０２％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．００１％、約０．００４％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤の調製方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約２％の量のＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）を含む。上記はすべて、得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態において、第２の撹拌速度は、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約６００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第２の撹拌速度は約６００ｒｐｍである。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、約１％～約１０％、約２％～約１０％、約３％～約１０％、約４％～約１０％、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、約９％～約１０％、約１％～約９％、約１％～約８％、約１％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、約５％～約６％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約５％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約７％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。上記はすべて、得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、SEPINEOTM P 600（アクリルアミド/アクリロビジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80）を約0.5％～約10％の量で含む,0.5％～約10％、約1％～約10％、約1.5％～約10％、約2％～約10％、約2.5％～約10％、約3％～約10％、約3.5％～約10％、約4％～約10％,約4.5％～約10％、約5％～約10％、約5.5％～約10％、約６％～約１０％、約６．５％～約１０％、約７％～約１０％、約７．５％～約１０％、約８％～約１０％、約８．５％～約１０％、約９％～約１０％、約９．５％～約１０％、約０．５％～約９．５％、約０．５％～約９％、約０．５％～約８．５％、約０．５％～約８％、約０．５％～約７．５％、約０．５％～約７％、約０．５％～約６．５％、約０．５％～約５．５％、約０．５％～約５％、約０．５％～約４．５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３．５％、約０．５％～約３％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約１％～約９．５％、約１．５％～約９％、約２％～約８．５％、約０．５％～約８％、約３％～約７．５％、約３．５％～約７％、約４％～約６．５％、約４．５％～約６％、約５％～約５．５％、約１％～約５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３．３％の量のＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）を含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４．０％の量のＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）を含む。上記はすべて、得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態において、第３の撹拌速度は、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、第３の撹拌速度は、約７００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍである。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、第３の撹拌速度は約７００ｒｐｍである。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態では、第３の温度は、約２５℃未満、約３０℃未満、約３５℃未満、約４０℃未満、約４５℃未満、またはこれらの範囲の１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第３の温度は約２５℃未満である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第３の温度は約３０℃未満である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第３の温度は約３５℃未満である。ヒドロゲル製剤を調製する方法のある特定の実施形態では、第３の温度は約４０℃未満である。ヒドロゲル製剤を調製する方法のある特定の実施形態では、第３の温度は約４５℃未満である。ヒドロゲル製剤を調製する方法のある特定の実施形態では、第３の温度は約２０℃である。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、クロトンレクレリのラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含み、そこで組成物は、少なくともクロトンレクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．を含み，リファレンス・スタンダードの量は、約５％～約８０％、約１０％～約８０％、約１５％～約８０％、約２０％～約８０％、約２５％～約８０％、約３０％～約８０％、約３５％～約８０％、約４０％～約８０％、約４５％～約８０％、約５０％～約８０％、約５５％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約８０％、約７０％～約８０％、約７５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％の量の基準標準物質のＡｒｇ、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約７５％、約１５％～約７０％、約２０％～約６５％、約２５％～約６０％、約３０％～約５５％、約３５％～約５５％、約４０％～約５０％、またはこれらの範囲の１つ内の値。具体例としては、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ）の濾過ラテックスを含む、ここで、組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を約４０％の量で含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇを含む、ここで、組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を約５０％の量で含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇを含む。ここで、組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を約４３％の量で含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇを含む。ここで、組成物は、少なくとも参照標準のＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはＣｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を約４５％の量で含む。前述のパーセンテージは、表１ａに開示されるようにラテックス中に存在するマーカー化合物の例示的な量を有するＡＢ－１０１から作製された堆肥に対するものである。例示すると、ＡＢ－１０１を１００％含有する医薬組成物は少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキンを含有し、ＡＢ－１０１を２００％含有する医薬組成物は少なくとも約２２０ＰＰＭのガロカテキンを含有する。上記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態では、第４の撹拌速度は、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態では、第４の撹拌速度は約７００ｒｐｍである。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態では、得られるヒドロゲル製剤は、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１．５％～約１０％、約２％～約１０％、約２．５％～約１０％、約３％～約１０％、約３．５％～約１０％、約４％～約１０％、約４．５％～約１０％、約５％～約１０％、約５．５％～約１０％、約６％～約１０％、約６．５％～約１０％、約７％～約１０％、約７．５％～約１０％、約８％～約１０％、約８．５％～約１０％、約９％～約１０％、約９．５％～約１０％、約０．５％～約９．５％、約０．５％～約８．５％、約０．約０．５％～約７．５％、約０．５％～約７％、約０．５％～約６．５％、約０．５％～約６％、約０．５％～約５．５％、約０．５％～約４．５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３．５％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約１％、約１％～約９．５％、約１．５％～約９％、約２％～約８．５％、約０．５％～約８％、約３％～約７．５％、約３．５％～約７％、約４％～約６．５％、約４．５％～約６％、約５％～約５．５％、約１％～約５％、約１．５％～約４．５％、約２％～約４％、約２．５％～約３．５％、またはこれらの範囲内の値である。具体例としては、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約２％の量のジメチコンを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約２．５％の量のジメチコンを含む。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３％の量のジメチコンを含む。前記はすべて、結果として得られるヒドロゲル製剤の実施形態の重量％を表す。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、ジメチコンは、約１７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約３７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４２５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４５０ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約４７５ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約５００ｃＳｔ～約５２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約５００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約４００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約３００ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２７５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２５０ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２２５ｃＳｔ、約１７５ｃＳｔ～約２００ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ～約５００ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ～約４７５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ～約４５０ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ～約４２５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ～約４００ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ～約３７５ｃＳｔ、またはこれらの範囲内の値。具体例としては、約１７５ｃＳｔ、約２００ｃＳｔ、約２２５ｃＳｔ、約２５０ｃＳｔ、約２７５ｃＳｔ、約３００ｃＳｔ、約３２５ｃＳｔ、約３５０ｃＳｔ、約３７５ｃＳｔ、約４００ｃＳｔ、約４２５ｃＳｔ、約４５０ｃＳｔ、約４７５ｃＳｔ、約５００ｃＳｔ、約５２５ｃＳｔ、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲を挙げることができる。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、ジメチコンは、約３５０ｃＳｔの粘度を有する。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のある実施形態において、第５の撹拌速度は、約５００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ～約９００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約７００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約８００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、約９００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、またはこれらの範囲のうちの１つ内の値である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、第５の撹拌速度は約９００ｒｐｍである。
ヒドロゲル製剤を調製する方法のいくつかの実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３．０～約７．０、約３．５～約７．０、約４．０～約７．０、約４．５～約７．０、約５．０～約７．０、約５．５～約７．０、約６．０～約７．０、約６．５～約７．０、約３．０～約６．５、約３．０～約５．５、約３．０～約５、約３．０～約４．５、約３．０～約３．５、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、またはこれらの値の任意の２つの間の範囲である。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約４．０～約６．７のｐＨを有する。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は、約３．０～約４．０のｐＨを有する。ヒドロゲル製剤を調製する方法の特定の実施形態において、得られるヒドロゲル製剤は約５．５～約６．５のｐＨを有する。
使用方法
本発明は、治療有効量の本明細書に開示されるヒドロゲル製剤を被験者に局所投与することを含む、被験者の皮膚科的症状の治療方法に関する。
本発明はまた、被験者の皮膚病態の治療方法に関する、治療上有効な量の本明細書に開示されるヒドロゲル製剤を被験体に局所投与することからなり、ここで治療有効量は、少なくともクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスの成分の濃度を含む,本明細書で開示される標準物質の濃度。
本発明はまた、治療有効量の本明細書に開示されるヒドロゲル製剤の局所投与を含む、被験体における皮膚科的症状の治療方法に関し、ここで、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇのヒドロゲル製剤は、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチセドルシン、ならびにそれらの組み合わせから選択される１種以上の化合物を含むものとする。ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキン、タスピン、およびジメチルセドルシンの各々は、表１ａまたは段落［０１３４］～［０１３９］に見出される量で、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ） Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ） Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックス、またはそのような量の任意の組み合わせ中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
また、本明細書において提供されるのは、医薬品として使用するための、本明細書において開示されるようなヒドロゲル製剤である。いくつかの実施形態において、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．）の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
また、本明細書には、皮膚科的症状の処置のための医薬品として使用するための、本明細書に開示されるようなヒドロゲル製剤も提供される。
また、本明細書で開示されるようなヒドロゲル製剤の、皮膚科的症状の治療のための医薬品としての使用も提供される。
また、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌ．Ａｒｇ のヒドロゲル製剤は、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉのラテックスの成分の濃度、好ましくは、Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌ．Ａｒｇのラテックスの成分の濃度を含む， 皮膚科的症状の処置のための医薬の製造に使用するために本明細書で開示されるように、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ Ｍｕｌ Ａｒｇ）の濾過ラテックスの成分濃度は、参照標準の濃度である。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．は、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
ヒドロゲル製剤のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度は、皮膚科的症状の処置のために本明細書に開示されるように、参照標準のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度を含む。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．は、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
また、ヒドロゲル製剤のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．が、クロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度を含む、本明細書に開示されるようなヒドロゲル製剤の使用も提供される、好ましくは、クロトンレクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトンレクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の成分の濃度は、皮膚科的症状の処置のために本明細書に開示されているように、参照標準の濃度である。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
また、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書に開示されるようなヒドロゲル製剤の投与を含んでなる、患者において治療効果を達成するための方法であって、ヒドロゲル製剤のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．のヒドロゲル製剤は、クロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）のラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリ（Ｃｒｏｔｏｎ ｌｅｃｈｌｅｒｉ）の濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の成分の濃度を基準標準の濃度で含む。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
いくつかの実施形態において、皮膚科的症状は、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、膿痂疹、乾癬、創傷、病原体で汚染された皮膚、黄色ブドウ球菌感染症患者におけるアトピー性皮膚炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者におけるアトピー性皮膚炎、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者におけるアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、黄色ブドウ球菌感染症患者における表皮水疱症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における表皮水疱症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の表皮水疱症、化膿レンサ球菌感染症患者の表皮水疱症、緑膿菌感染症患者の表皮水疱症、黄色ブドウ球菌感染症患者における膿痂疹、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における膿痂疹、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者における膿痂疹、化膿レンサ球菌感染症患者における膿痂疹、黄色ブドウ球菌感染症患者における乾癬、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における乾癬、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の乾癬、黄色ブドウ球菌感染症患者の創傷、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者の創傷、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の創傷、化膿レンサ球菌感染症患者の創傷、緑膿菌感染症患者の創傷、およびそれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、皮膚病態はアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態において、皮膚科的症状は表皮水疱症である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は膿痂疹である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は乾癬である。
いくつかの実施形態において、皮膚病状態は創傷である。
いくつかの実施形態では、皮膚病態は病原体で汚染された皮膚である。
いくつかの実施形態において、病原体は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、病原体は黄色ブドウ球菌である。
いくつかの実施形態では、病原体はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。
254
いくつかの実施形態において、病原体はムピロシン耐性ＭＲＳＡである。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、黄色ブドウ球菌感染症患者におけるアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染患者におけるアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者におけるアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、黄色ブドウ球菌感染症患者における表皮水疱症である。
いくつかの実施形態において、皮膚科的症状は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染を有する患者における表皮水疱症である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者における表皮水疱症である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は表皮水疱症であり、化膿レンサ球菌感染を有する患者である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、緑膿菌感染患者における表皮水疱症である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、黄色ブドウ球菌感染症患者における膿痂疹である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における膿痂疹である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者における膿痂疹である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、化膿レンサ球菌感染症患者における膿痂疹である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、黄色ブドウ球菌感染症患者の乾癬である。
いくつかの実施形態において、皮膚科的症状は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染を有する患者の乾癬である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者における乾癬である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、黄色ブドウ球菌感染症患者の創傷である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者の創傷である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の創傷である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、化膿レンサ球菌感染症患者の創傷である。
いくつかの実施形態において、皮膚病態は、緑膿菌感染症患者の創傷である。
また、本明細書において提供されるのは、本明細書において開示されるようなヒドロゲル製剤と被験体の皮膚とを接触させることを含む、それを必要とする被験体における皮膚科的症状を予防する方法であって、ヒドロゲル製剤のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．のヒドロゲル製剤は、本明細書に開示されるように、参照標準のクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスのＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の成分の濃度を含む。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
また、本明細書には、それを必要とする被験者の皮膚を、本明細書に開示されるようなヒドロゲル製剤と接触させることを含んでなり、ヒドロゲル製剤のクロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスＭｕｌｌ．Ａｒｇ．が、本明細書に開示されるようなクロトン・レクレリのラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックスの成分の濃度Ｍｕｌｌ．Ａｒｇ．が、本明細書に開示されるような参照標準の成分の濃度を含んでなる、被験者の皮膚全体の健康を維持する方法が提供される。いくつかの実施形態では、クロトン・レクレリのラテックス、好ましくはクロトン・レクレリの濾過ラテックス、好ましくはクロトン・レクレリＭｕｌｌ．Ａｒｇ．の濾過ラテックスは、本明細書に開示される実施形態のＰＤＩを有する。
ハイドロゲル製剤は、様々な様式、例えば局所（例えば、皮膚、口腔粘膜、頬、舌下および眼内を含む）で投与することができる。また、投与経路は、状態およびその重篤度に依存して変化し得る。
ヒドロゲル製剤は、様々な様式、例えば局所（例えば、皮膚、口腔粘膜、頬、舌下、眼内、創傷腔を含む）で投与することができる。特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、採用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療される正確な障害、治療される適応症または病態の重篤度など、様々な要因に依存する。また、投与経路は症状やその重症度によって異なる。
本発明のヒドロゲル製剤は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、またはこれらの値の間の範囲で投与することができる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は、１日当たり１～３回投与される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は、皮膚科的症状が解決され、消失し、または処置されるまで投与される。
本発明のヒドロゲル製剤は、連続投与、１５分３０分毎、１時間（時）、１時間半、２時間、２１／２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、またはこれらの値の間の範囲である。いくつかの実施形態では、投与は２４週間継続する。特定の実施形態では、投与は２週間継続する。特定の実施形態では、投与は４週間継続する。いくつかの実施形態において、投与は、皮膚科的症状が解決される、消失する、または処置されるまで続く。
皮膚科疾患の治療期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、またはこれらの値の間の範囲である。いくつかの実施形態において、治療は２週間続く。いくつかの実施形態において、処置は、皮膚科的症状が解決、消失、または処置されるまで続く。
皮膚疾患の治療は、対象となる病変が完全に消失するまで続けることができる。
皮膚疾患の治療は、処方医の判断により継続することができる。
特定の実施形態において、本発明のヒドロゲル製剤は、皮膚病態に直接局所的に適用することができる。
特定の実施形態において、本発明のヒドロゲル製剤は、皮膚科的症状に起因する病変に直接局所的に適用され得る。
特定の実施形態において、投与量は、皮膚科的症状の標的領域を覆うための本発明のヒドロゲル製剤の適切な量である。各皮膚病学的状態に適用されるヒドロゲル製剤で、１日１回、２回、またはそれ以上である。複数のダブを病変の作物に適用してもよい。ハイドロゲル製剤は、ハイドロゲル製剤が薄い層を形成するまで、皮膚病状の上で穏やかに（約１５秒間）擦られる。
特定の実施形態において、本発明のヒドロゲル製剤は、まず包帯（例えば、ガーゼ）に適用され、次いでそれが皮膚病態に適用される。処理された包帯は各病変に適用される。包帯が病変部から剥離した場合、または包帯が２４時間装着された場合、新しい、処理された包帯を適用することができる。新しい包帯は、一般に、常にではないが、毎日適用され、１週間またはそれ以上の期間に１回まで適用することができる。一実施形態において、組成物は、症状（例えば、皮膚病変）が消失するか、顕著でなくなるか、または問題となる副作用が生じるまで投与される。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル製剤は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％である。
例セクション－ＡＢ－１０１ハイドロゲルの処方と性能
医薬品が有効であるためには、ハイドロゲル担体から容易に放出されなければならず、ハイドロゲル担体は生物活性成分の皮膚への浸透や侵入を増加させるべきではない。皮膚への浸透を最小限に抑えることで、ＡＢ－１０１の量が皮膚の患部に最大に残り、皮膚の病気を解決することができる。ＡＢ－１０１の原薬（ＣＰＬ）は、全身への吸収を最小化し、ＡＢ－１０１を使用する際の安全性を最大化するために、低い分配能を持つべきである。
製薬グレードのＡＢ－１０１を含有する一連のハイドロゲル製剤を表３ａに示すように調製し、各製剤のｐＨを表３ｂに示した。ハイドロゲル製剤は、ゲルを形成するためにＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ２００（登録商標）フルイド、３５０ＣＳＴジメチコン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００コポリマーを使用し、ＡＢ－１０１の投与範囲には２０％、３０％、４０％、５０％の添加レベルが含まれ、ＡＢ－１０１のレベルが増加するにつれて製剤中の精製水は減少した。製剤に使用されたＡＢ－１０１は機械的に濾過され、分画されていないため、ＡＢ－１０１フィンガープリントに詳述されているプロアントシアニジンとタスピン組成が維持されている。
Figure 2024508454000015
Figure 2024508454000016
実施例１－ＡＢ－１０１のキャリアからの放出試験：ＩＮ ＶＩＴＲＯフランツ拡散セル
ここで用いたフランツ拡散セル ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬剤放出試験（ＩＶＲＴ）は、局所適用された薬剤の担体からの放出を測定するための業界標準の方法として認められている（ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ １７２４，ＵＳＰ ３６／ＮＦ３１，２０１３，Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ，２００９；Ｌｉ & Ｒａｈｎ，１９９３）。この試験では、担体からの薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出を示すのに有効であることが示されているＶｅｒｓａｐｏｒｅ（登録商標）膜（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＳＫＵ ６６３９４）を使用した（Ｔｈａｋｋｅｒ ＫＤ，Ｃｈｅｒｎ ＷＨ．２００３．半固形製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験の開発とバリデーション－ケーススタディ。Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．５月；１０（２）：１０－６）。ＡＢ－１０１のＰＡＣ（カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン）およびタスピンのキャリア放出フラックス（単位時間あたりの単位面積あたりの膜を通過する透過物質または試験物質の量）を測定するために、既存の分析ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、膜を通過して拡散した各ＰＡＣおよびタスピンの量、すなわちフラックスを定量した。
Figure 2024508454000017
実施例２－ＡＢ－１０１皮膚透過試験：試験管内フランツ拡散セル
ここで用いたフランツ拡散セルによるｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物透過試験（ＩＶＰＴ）は、局所適用製品の皮膚透過性を測定するための業界標準の方法として認められている（ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ １７２４，ＵＳＰ ３６／ＮＦ３１，２０１３ ａｎｄ Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ，２００９；Ｌｉ&Ｒａｈｎ，１９９３）。さらにこの試験では、ｉｎ ｖｉｖｏでの皮膚透過結果を予測できることが示されているＳｔｒａｔ－Ｍ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ ＳＫＵ ＳＫＢＭ０２５６０）を使用した（Ｆｌａｔｅｎ ＧＥ，Ｐａｌａｃ Ｚ，Ｅｎｇｅｓｌａｎｄ Ａ，Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃ－Ｇｒｃｉｃ Ｊ，ＶａｎｉｃＺ，Ｓｋａｌｋｏ－Ｂａｓｎｅｔ Ｎ．２０１５．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｋｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．７５：１０－２４．ＡＢ－１０１のＰＡＣ（カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン）とタスピンの経皮フラックス（単位時間当たりの単位面積当たりの膜を通過する浸透物質または被験物質の量）を測定するために、既存の分析ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、膜を通過して拡散した各ＰＡＣとタスピンの量、すなわちフラックスを定量した。
フランツ拡散セルのｉｎ－ｖｉｔｒｏ薬物透過試験データ（表５）は、ＡＢ－１０１、１００％液剤中のこれらの化合物の総量と比較して、ＡＢ－１０１ ＰＡＣおよびタスピンの低フラックスまたは低拡散を示した。ＡＢ－１０１ ＰＡＣとタスピンの低フラックスまたは低拡散は、試験されたすべてのＡＢ－１０１フォームで示された；ＡＢ－１０１、１００％、液体、および試験された４つのＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤のそれぞれ（ハイドロゲル送達材料中のＡＢ－１０１の濃度は２０％、３０％、４０％、５０％）。これらのＦｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌによるｉｎ－ｖｉｔｒｏでの薬物透過の結果は、ＡＢ－１０１のｉｎ－ｖｉｖｏでの皮膚への浸透が低いことを予測させるものであった。
Figure 2024508454000018
その結果、ＡＢ－１０１のＰＡＣとタスピンは、無傷の合成膜を通過するフラックスや拡散が少ないことから、ヒトの皮膚における透過性が低く、したがってＡＢ－１０１の経皮投与レベルも低いことが予測された。
表５は、ＡＢ－１０１を含むハイドロゲルの有効性と安全性の両方を高める新規で予想外の結果を示している。ＡＢ－１０１の量を増やすと、ＡＢ－１０１の経皮フラックスの透過は実際には減少する。これは予想外のことである。従来の予想では、ＡＢ－１０１の投与量が増えるにつれて透過量も増加すると考えられていた。これはＡＢ－１０１の投与量が１００％で、経皮フラックスあるいは透過レベルが最も高いという証拠である。実際、最も高い投与量レベルである５０％では、ＰＡＣの透過レベルは最低レベルであり、透過はごくわずかであった。アルカロイドであるタスピンについても、高用量と低経皮フラックスとの逆相関が当てはまり、ＡＢ－１０１の投与量が５０％に増加すると、透過は８１％減少した。
ハイドロゲルはＡＢ－１０１の効能を完全に変える。これには大きな性能上の利点がある。浸透性が低いということは、ＡＢ－１０１の有効性を高めつつ、ＡＢ－１０１の送達を最大化する一方で、皮膚疾患の治療に利用できるＡＢ－１０１の量が著しく多いことを意味する。このことは、時間死滅速度論的アッセイで示されたように、病原体（特にＭＲＳＡ）への照射を最大化することにより、抗菌剤耐性を引き起こす可能性を最小限に抑える。時間死滅速度論的アッセイでは、５０％投与レベルで最大の病原体死滅が達成されることが示された。抗菌剤耐性を引き起こす可能性を最小化することに関連した安全性の利点だけでなく、ＡＢ－１０１の経皮流束が低いことから、ＡＢ－１０１が全身に吸収されるよりもむしろ皮膚上に維持されることを示すため、安全性はＡＢ－１０１の投与レベルが高いほどさらに高まる。
実施例３－ＡＢ－１０１分割試験－ＩＮ ＶＩＴＲＯ ＬＯＧ Ｐ
ＬｏｇＰは化合物の親油性を評価するもので、混合物が水相と有機相の間でどれだけ容易に分配できるかを示す。ここで利用したｉｎ ｖｉｔｒｏ ＬｏｇＰ試験は、化合物の親油性を評価する業界標準の方法として認められており、この場合は皮膚に局所適用される化合物の評価である（Ｐｏｌｌａｓｔｒｉ ＭＰ．２０１０．Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｆｉｖｅの概要。Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｊｕｎ；４９（１）：９－１２）。外用薬の親油性が低く、ＬｏｇＰが－１～２（表６）の場合、外用薬を皮膚に塗布しても皮膚に浸透・分散しにくい（Ｔｓｈｅｐｅｌｅｖｉｔｓｈ Ｓ，Ｋａｄａｍ ＳＡ，Ｄａｒｎｅｌｌ Ａ，Ｂｏｂａｃｋａ Ｊ，Ｒｕｔｅｌ Ａ，Ｈａｌｊａｓｏｒｇ Ｔ，Ｌｅｉｔｏ Ｉ．２０２０．親油性の高い水素結合性アニオン受容体分子のＬｏｇＰ決定。Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．７月３０日）。全身濃度を高くするためには、外用薬は十分な浸透性を持たなければならない。これは、皮膚の脂質二重層に移行できるほど親油性であることと定義されるが、一旦皮膚の二重層に入るとそこに隔離されたままになってしまうほど親油性であってはならない（Ｗｅｎｇ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｋ，Ｌｉ Ｈ，Ｓｈｉ Ｑ．２０１５．９７５種類の経口薬を用いた、薬剤の肝毒性と１日投与量、肝代謝、親油性との関連性に関する包括的研究。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．７月１０日；６（１９）：１７０３１）。親油性は、薬物が組織に吸収された後、体内のどこに分布するかを決定し、その結果、代謝・排泄の速さを決定する上で大きな役割を果たす（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ＣＡ．２０００．Ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｐｏｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ．７月１日；４４（１）：２３５－４９）。
Figure 2024508454000019
ＡＢ－１０１ １００％原薬全体のＬｏｇＰ分配係数を評価するために、原料液状のＡＢ－１０１ １００％原薬（ＣＰＬ）に対する標準的なＬｏｇＰ分配係数試験を実施した。さらに、ＡＢ－１０１原薬の抗菌活性に影響を与える５つの主要成分について、４つの異なる形態からＬｏｇＰ分配係数試験を行った：（１）原料液状のＡＢ－１０１ １００％原薬、（２）水に懸濁したＡＢ－１０１ １００％凍結乾燥粉末、（３）ＡＢ－１０１ ２０％ハイドロゲル製剤、（４）ＡＢ－１０１ ５０％ハイドロゲル製剤。
以下のＬｏｇＰ分配係数試験法を利用した：（ａ）ガラス製分離漏斗（ＧＳＦ）に水とｎ－オクタノールを入れ、（ｂ） 前項で特定された各試験体の量を測定し、ＧＳＦに入れ、（ｃ）ボルテックスミキサーにＧＳＦを入れ、試験体を水またはｎ－オクタノールに混合・分散させ、（ｄ）その後、ＧＳＦを一晩静置し、水とｎ－オクタノールの元の２相に再分離させ、（ｅ）原料液状のＡＢ－１０１ １００％薬物について、水層を採取し、ＬＣＭＳで分析した、その後、水層を採取し、ＬＣＭＳで分析し、このＬＣＭＳの結果をＡＢ－１０１全成分の各被験物質の既知のＬＣＭＳの結果と比較し、水とｎ－オクタノール中の被験物質の量を決定した。（ｆ）他のすべての形態では、水層を採取し、凍結乾燥し、残った粉末を秤量し、ＡＢ－１０１中の粉末の総量と比較し、水層中の粉末の量を決定し、差し引きでｎ－オクタノール層中の粉末の量を決定した。
ＡＢ－１０１、１００％、薬物物質（ＣＰＬ）のＬｏｇＰ。
以下に報告する分配アッセイ（表７）では、３つの異なる量について３連試験したＡＢ－１０１、１００％、原薬（ＣＰＬ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ分配および放出を測定した。これらのデータは、ＬｏｇＰ分析によって定義されたＡＢ－１０１、１００％、液剤（ＣＰＬ）の親油性が低いことを報告している。皮膚は親油性であるため、これらのデータは、ＡＢ－１０１が親油性に乏しく、皮膚に直接適用しても皮膚に容易に浸透または分散しないことを示している（Ｍｔｅｗａ ＡＧ，Ｎｇｗｉｒａ Ｋ， Ｌａｍｐｉａｏ Ｆ，Ｗｅｉｓｈｅｉｔ Ａ，Ｔｏｌｏ ＣＵ．２０１８．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，ｐＫａ，ＬｏｇＰ ａｎｄ ＬｏｇＤｘ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｊ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ Ｄｅｖ．４（２）：２４７０－１００９； Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｙ．２０１１．Ｎａｔｕｒａｌｓ－ｔｈｅ ｒｅｔｕｒｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒａｇｏｎ．Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ．１５－ＪＵＬ－１；Ｍａｒｔｉｎ， Ｋ．Ｒ．（２００９）．栄養補助食品としてのポリフェノール：諸刃の剣。Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，１．ｄｏｉ：１０．２１４７／ｎｄｓ．ｓ６４２２）．親油性の欠如はさらに、ＡＢ－１０１が皮膚から下層の組織や全身循環に移行しないことを示している。ＡＢ－１０１の皮膚や組織への浸透性が低いことは、皮膚に吸収される能力が限られていることを示しており、その結果、皮膚を通過して全身循環や他の組織や臓器に到達する可能性はさらに低くなる。もしＡＢ－１０１が全身循環に到達したとしても、組織への浸透性が悪いということは、組織に蓄積されず、体外に排泄されることを意味する。
Figure 2024508454000020
ＡＢ－１０１の主成分とその他の化合物のＬｏｇＰ
ＡＢ－１０１原薬（ＣＰＬ）の抗菌活性に影響を与える５つの主要成分とＡＢ－１０１の残りの未同定化合物のＬｏｇＰを４つの異なる形態で試験した：ＡＢ－１０１の１００％原料液剤（ＣＰＬ）、ＡＢ－１０１の１００％（ＣＰＬ）を凍結乾燥し再懸濁したもの、ＡＢ－１０１の２０％ハイドロゲル製剤、ＡＢ－１０１の５０％ハイドロゲル製剤。
ここで報告した分配アッセイ（表８）では、抗菌活性に影響を与えるＡＢ－１０１の５つの主要成分（４つのＰＡＣのカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、ガロカテキン、さらにタスピン）とＡＢ－１０１の残りの成分の４つの異なるＡＢ－１０１フォームからのｉｎ ｖｉｔｒｏ分配と放出を決定した：（１）ＡＢ－１０１バッチ０、１、２およびＸのＡＢ－１０１ １００％液体（ＣＰＬ）、（２）バッチ０、１、２およびＸのＡＢ－１０１ １００％液体（ＣＰＬ）を凍結乾燥し、水に再懸濁した後、凍結乾燥および再懸濁工程が商業生産に利用された場合の分配への影響を調べるため、および（３&４）ＡＢ－１０１の４つの異なる形態から得られたＡＢ－１０１の残りの成分。４）ＡＢ－１０１バッチ１から得られた２つのＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤（ＡＢ－１０１ ２０％とＡＢ－１０１ ５０％）。これらのデータは、抗菌活性に影響を与えるＡＢ－１０１の５つの主要成分（ＰＡＣとタスピン）とＡＢ－１０１の他の化合物の親油性が低いことを報告している。皮膚は親油性であるため、ＡＢ－１０１のＰＡＣとタスピンおよびその他の化合物は親油性に乏しく、皮膚に直接塗布しても容易に皮膚に浸透したり分散したりしない。親油性の欠如はさらに、ＡＢ－１０１ ＰＡＣとタスピンおよびＡＢ－１０１の他の化合物が皮膚を通って下層の組織や全身循環に移行しないことを示す。ＡＢ－１０１ ＰＡＣ、タスピンおよびＡＢ－１０１の他の化合物の皮膚および組織への浸透性が低いことは、皮膚に吸収される能力が限られていることを示しており、その結果、皮膚を通過して全身循環や他の組織または臓器に到達する可能性はさらに低くなる。ＡＢ－１０１のＰＡＣ、タスピン、その他の化合物のいずれかが全身循環に到達したとしても、組織への浸透性が悪いということは、それらが組織に蓄積されず、体外に排泄されることを意味する。
Figure 2024508454000021
ＡＢ－１０１、１００％、ＡＢ－１０１ ＰＡＣ、ＡＢ－１０１のタスピン、ＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤のデータは、ＡＢ－１０１が皮膚に浸透する可能性は極めて低いという結論を支持している。このデータはまた、皮膚に浸透したＡＢ－１０１は全身吸収の機会を得る前に皮膚内で代謝／生体内変換される可能性が高いという結論も支持している。さらに、ＡＢ－１０１が皮膚に浸透した場合、全身に吸収される可能性も、ほとんどあるいは全く浸透しないと予測されるｌｏｇＰの結果を考えると低い。ハイドロゲルのｌｏｇＰデータは、ハイドロゲルマトリックス内でのＡＢ－１０１のｌｏｇＰ分配係数を変化させるような有害な性能因子がないことを示している。
ハイドロゲル中のＡＢ－１０１が有害な病原体を照射するのに有効であることは、阻止帯（ＺＯＩ）を測定するウェル拡散アッセイ試験と、最小阻止濃度（ＭＩＣ）とハイドロゲルに含まれるＡＢ－１０１のレベル（５０％）を比較するブリッジング試験で確認された。
寒天拡散アッセイ（Ｒｅｍｅｌ Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ａｇａｒ－ＴＳＡ）試験はＡＢ－１０１を含むハイドロゲル担体で行った。ＴＳＡプレートにはＳ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３またはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ２７８５３の芝生を塗った。生検パンチを用いて、各プレートに４ｍｍの穴を２つあけた。次に寒天プレートを分析天秤で傾け、ＡＢ－１０１を含むハイドロゲルを少量（約１０ｍｇ）１ウェルに分注した。ＡＢ－１０１ Ｌｏｔ １の濃度は１００μＬ＝１０２．４ｍｇであるが、実用上は１００μＬ＝１００ｍｇを使用した。ＡＢ－１０１ Ｌｏｔ １を滅菌済み純水で１：１に希釈し、ゲルの濃度５０％のＡＢ-１０１と同じ５０％溶液を調製した。この５０％ＡＢ－１０１の相当量を寒天培地の２番目のウェルに分注し、ＴＳＡプレートを一晩培養し、翌日ＺＯＩを定規で測定した。
Figure 2024508454000022
表９に示す結果は、５０％ロット１（コントロール）とＡＢ－１０１ハイドロゲルのＺＯＩが同等であったことを示しており、ハイドロゲルがＡＢ－１０１と同等であること、またハイドロゲルがＡＢ－１０１の２つの病原菌の増殖抑制効果を阻害しなかったことを示している。
ＡＢ－１０１のＭＩＣとＡＢ－１０１を含むハイドロゲルの関係を比較するためにブリッジング試験が行われた。この研究の目的は、ＡＢ－１０１が担体から放出された後、ハイドロゲルがＡＢ－１０１のＭＩＣ性能を妨害したり、影響を与えたりしないことを示すことであった。ゲルのＡＢ－１０１濃度５０％に合わせた５０％溶液が使用された。
ウェルディフュージョン法を用いて、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ４株、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ４株、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ ４株をＡＢ－１０１Ｌｏｔ １ ５０％およびハイドロゲル５０％に対して試験した。菌株とＡＢ－１０１ロット１のＭＩＣ値を表１０に示す。ブリッジング試験では、寒天培地上の１ウェルに分注したハイドロゲルの重量（ｍｇ）を分析天秤で測定した。添加する５０％ＡＢ－１０１ロット１の量は、ＡＢ－１０１ロット１の密度（すなわち１．０２ｍｇ／μＬ）で正規化して決定した。例えば、１７．４ｍｇのハイドロゲルが最初のウェルに分注された場合、１７．１μＬの５０％ＡＢ－１０１ Ｌｏｔ１がプレートの２番目のウェルに分注された。Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにはＴＳＡプレートを使用し、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓにはＴＳＡ＋５％脱脂羊血を使用した。
Figure 2024508454000023
表１０は、ハイドロゲルがＡＢ－１０１の性能を妨害したり変化させたりしないことを示している。ＡＢ－１０１のＭＩＣレベルでは、ハイドロゲルのＺＯＩは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、緑膿菌、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓにおいて、純粋な５０％希釈ＡＢ－１０１と本質的に区別がつかなかった。
実施例４－液体包帯と保護
ＡＢ－１０１を５０％含有するハイドロゲルは、塗布前は赤褐色を帯びている。塗布するとハイドロゲルは半透明になり、わずかに赤褐色を帯びた明るい色になる。フィルムが乾くまで約３～４分かかる。ハイドロゲルが乾くと、光沢のあるフィルムになり、液体絆創膏であることがわかる。この液体絆創膏はハイドロゲルからの水分を閉じ込め、保護層を提供するのに役立つ。保湿は湿疹とＥ．Ｂ．の両方にとって特に有益である。液体絆創膏の保護膜は皮膚を不純物から保護するのに役立つ。図７は、前腕内側部に貼付した後のフィルム形成液体絆創膏の特性を示している。
実施例５－ＡＢ－１０１ヒドロゲル製剤の調製
以下の手順は、ＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤の製造に必要なステップを強調したものである：
１）プロパンジオール、メチルパラベン、プロピルパラベンを合わせて相Ａを形成し、混合して相Ａを調製し、相Ａが透明になるまで５５℃で加熱する；
２）エデト酸二ナトリウム二水和物、水、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムを混合してＢ相を調製し、Ｂ相が透明になるまで５５℃で加熱する；
３）Ａ相にＢ相を加えてＣ相とし、６００ｒｐｍで攪拌する；
４）攪拌相ＣにＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５０ＰＧ（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリ種子油グリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）を加えてＤ相とし、６００ｒｐｍで約３分間攪拌する；
５）カプリル／カプリン酸トリグリセリドとＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）を合わせ、均一になるまで混合してＥ相を調製する；
６）Ｄ相にＥ相を加えてＦ相とし、７００ｒｐｍで約３分間撹拌する；
７）Ｆ相を４５℃以下に冷却する；
８）ＡＢ－１０１をＦ相に加えＧ相とし、７００ｒｐｍで約５分間撹拌する。
９）Ｇ相にジメチコンを加え、９００ｒｐｍで約２分間撹拌し、ＡＢ－１０１ハイドロゲル製剤を形成する。
図８に示すように、ハイドロゲルが形成された後の最後の工程でジメチコンを添加すると、安定で均一な製品が得られる。ハイドロゲルが形成される前にジメチコンを添加すると、図９）に示すように、得られる製品は空気の巻き込みに悩まされることになる。ハイドロゲル形成後にジメチコンを添加する必要性は、ハイドロゲル製剤の顕微鏡写真（図１０）によってさらに示される。しかしながら、ハイドロゲルが形成される前にジメチコンを添加した場合、ハイドロゲル製剤の顕微鏡写真（図１１）は青色を示し、ＡＢ－１０１とハイドロゲルマトリックスの間に空気が巻き込まれていることを示している。
ＡＢ－１０１添加時の攪拌速度は、剪断が大きすぎると製剤中に空気が閉じ込められるが（図１２）、十分でないとハイドロゲルの形成を妨げる。
ＡＢ－１０１を先に添加すると（図１３）ハイドロゲルの形成が妨げられるので、ＡＢ－１０１はＧ相に添加すべきである。
ハイドロゲル製剤が空気に触れるのを最小限にするため、エアレスポンプボトルに保管するのが最適である。
実施例６：二次感染の有無を問わず、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎患者を対象としたＡＢ－１０１の試験
軽度から中等度の感染性または非感染性のＡＤを有する男性または女性の参加者を対象に、二次感染を伴うか伴わない軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の治療におけるＡＢ－１０１外用薬とハイドロゲル担体の安全性と有効性を評価する無作為化二重盲検多施設共同試験。
研究の目的とエンドポイントを表１１に示す。
Figure 2024508454000024
全体的な研究デザインを表１２に示す。
Figure 2024508454000025
研究対象者二次感染の有無にかかわらず、軽度から中等度のＡＤを有する２歳以上の男女約６０名が本試験に登録される。
介入群と試験期間を表１３にまとめた。
Figure 2024508454000026
組み入れ基準－参加者は、以下の基準すべてに該当する場合のみ研究に組み入れられる。文書化されたインフォームド・コンセント／同意を提供する日に２歳以上である男性／女性参加者。スクリーニング受診時にＨａｎｉｆｉｎ ａｎｄ Ｒａｊｋａ（１９８０）の基準に従って確認されたＡＤの臨床診断が少なくとも３ヵ月以上あること。スクリーニング時および試験介入前の１日目にＩＧＡスコア２（軽度）または３（中等度）で示される軽度から中等度のＡＤ。スクリーニング時および１日目（Ｖｉｓｉｔ １）において、頭部（顔を含むが、有毛頭皮を除く）、頸部、体幹（鼠径部および生殖器を除く）、または四肢にＡＤを有し、全ＢＳＡの少なくとも５％を占める。スクリーニング時および第１日目のＥＡＳＩスコアが３以上２１以下であること。ＳＩＲＳスコアが８点以上（コホート１）または８点未満（コホート２）。許可されたすべての内服薬および外用薬の安定したレジメン（初日１４日前から一貫して使用）を使用している参加者。試験介入適用期間中、対象病変部への外用剤、化粧品、皮膚洗浄剤の使用を控える意思があること。対象病変部以外の皮膚への試験介入の適用を控える意思があること。予定されたすべての診察、治療計画、臨床検査、生活上の配慮、およびその他の試験手順を遵守する意思と能力を有する参加者。女性参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも１つが当てはまる場合に参加資格がある：妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではない、または避妊指導に従うことに同意するＷＯＣＢＰである。参加者（または該当する場合は法的に認められる代理人）が、本試験について文書によるインフォームド・コンセント／同意を提供する。
除外基準－以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は本試験から除外される。不安定なＡＤ、またはＡＤの徴候および症状を管理するために高力価の局所コルチコステロイドを一貫して必要とする場合。抗生物質治療を必要とする活動性の全身性感染症がある。ＡＤの経過を変化させる可能性のある全身療法または局所療法を最近併用した、または併用が予測される。フィッツパトリック皮膚型スコアが６であること。１日目以前６ヵ月または５半減期（いずれか短い方）以内に、モノクローナル抗体、ＴＹＫ２阻害薬および／またはＪＡＫ阻害薬による前治療を受けたことがあること。何らかの癌（ただし、皮膚の扁平上皮癌、基底細胞癌、非浸潤癌で、凍結手術または外科的切除のみによる根治的治療を受けたものを除く）に対する治療を受けたことがある。評価を混乱させる可能性のある、ＡＤ以外の活動性または再発の可能性のある皮膚疾患。現在または最近（およそ３ヵ月以内）に、重度、進行性、またはコントロール不能な腎疾患、肝疾患、血液疾患、消化器疾患、代謝疾患、内分泌疾患、肺疾患、心血管疾患、神経疾患の既往歴がある。リンパ増殖性疾患（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ関連リンパ増殖性疾患など）、リンパ腫、白血病、悪性腫瘍の既往歴、または現在のリンパ系疾患を示唆する徴候や症状の既往歴（注：十分に治療または切除された非転移性の皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸癌ｉｎ ｓｉｔｕを有する成人は許可される）。入院、非経口抗菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬治療を必要とする全身性（約３ヵ月以内）、慢性または急性皮膚感染症（約２週間以内）の既往歴がある、あるいは治験責任医師が臨床的に重要と判断した場合。スクリーニング前２８日以内に全身性抗生物質または全身性コルチコステロイドを使用した場合。第１日目前１４日以内に抗ウイルス外用薬、抗菌外用薬、抗真菌外用薬、または副腎皮質ステロイド外用薬を使用した場合。既知の遺伝性免疫不全症。治験責任医師の判断により、スクリーニング前１ヵ月以内に重大な外傷または大手術を受けたことがある。ＡＢ－１０１または担体の成分に対する既知の過敏症。最近（過去１年以内）の自殺念慮や活動的な自殺行動、臨床検査値の異常を含む、急性または慢性の医学的または精神医学的状態であり、試験参加または治験薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または試験結果の解釈に支障をきたす可能性があり、治験責任医師の判断により、参加者が本試験への参加に不適切であると思われる場合。無作為化または治療割り付け前２４時間以内に尿による妊娠検査で陽性となったＷＯＣＢＰ。尿検査が陽性の場合、または陰性であることが確認できない場合は、血清妊娠検査が必要である（注：スクリーニング妊娠検査から試験介入の初回投与までに２４時間が経過した場合、参加者が試験介入の投与を開始するためには、再度妊娠検査（尿または血清）を実施し、陰性でなければならない）。ワクチンおよびｍＲＮＡワクチンの投与は可能である。試験介入の初回投与前２８日以内試験介入の初回投与前３０日以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンの接種を受けたことがある。死亡に、現在治験薬の試験に参加している、または参加したことがある、または治験装置を使用したことがある。ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の既往歴がある（注：地域の保健当局により義務付けられている場合を除き、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎の検査は必要ありません）。本試験の実施に直接関与する治験責任医師の施設スタッフおよびその家族、その他治験責任医師の監督下にある施設スタッフは対象外とする。スクリーニング前６ヵ月以内に、アルコールまたは薬物乱用の既往歴があり、治験責任医師の見解により、本試験への参加が妨げられると判断された者。治験責任医師の意見により、本試験の結果を混乱させ、本試験の全期間における参加者の参加を妨げ、または参加者の最善の利益とならない可能性のある状態、治療、または検査異常の既往歴または現在の証拠がある。
研究デザインの議論
第２ａ相多施設共同無作為化二重盲検担体対照並行群間比較試験では、二次感染の有無にかかわらず、軽度または中等度のＡＤ患者を対象に、ＡＢ－１０１ハイドロゲル外用剤を１日２回塗布した場合の安全性と有効性が評価される。
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参加者は、本試験の選択基準に合致していることを確認するため、試験介入初日投与前１４日以内にスクリーニングを受ける。スクリーニング検査と初日検査は組み合わせてもよい。試験介入による治療は最大４週間（２８日間）ＢＩＤ投与され、その後ＳｏＡに概説されているように１週間（７日間）後にフォローアップ訪問が行われる。参加者の総試験期間は約５週間である。
治験責任医師が判断し、ＳＩＲＳスケールで確認された二次感染の有無にかかわらず、ＩＧＡスケールで判断された軽度または中等度のＡＤ皮膚炎を有する２歳以上の小児および成人参加者が登録される。本試験は２群からなる２コホートで構成される。コホート１には評価可能な２０名が登録され、コホート２には評価可能な４０名が登録される。参加者は１：１の割合で無作為に割り付けられ、試験介入を積極的に受ける群と対照薬による介入を受ける群に分けられる：
・コホート１：二次感染を伴う軽度または中等度のＡＤ
・コホート２：二次感染を伴わない軽度または中等度のＡＤ
参加者は、参加に同意し、インフォームドコンセント／同意書に署名した時点でスクリーニング期間に入る。ＩＧＡスケールによる軽度から中等度のＡＤを有し、皮膚の標的部位への浸潤を含む全身表面積（ＢＳＡ）５％以上の浸潤を有し、すべての組み入れ基準を満たし、除外基準を満たさない参加者で、スクリーニング過程を正常に完了した者に登録資格がある。
登録後、参加者はＡＢ－１０１またはハイドロゲル担体（２：１の割合）のいずれかを投与される群に無作為に割り付けられ、標的ＡＤに局所適用される。初回投与はクリニックで行う。参加者には日記と、最長２８日間、８時間以上の間隔を空けてＢＩＤで試験介入を適用する方法に関する印刷された指示が与えられる。参加者はスクリーニング後、４、８、１５、２２、２９日目、合計５回の試験効果評価のために再び診療所を訪れる。すべての参加者は、３６日目または最終投与から７日後にも追跡調査のために再来院する。
微生物学的検査、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＳＩＲＳ、およびＢＳＡ病変の評価は、初日および有効性試験の各訪問時（４、８、１５、２２、２９日目）に行われる。病変の写真撮影は、これらの来院時に選択された施設で行われる。
コホート１の参加者のうち、ＡＤが試験対象部位のＡＤに関与する皮膚に既存の感染の臨床的進行を示すと治験責任医師が判断した参加者は、試験介入を中止し、治療終了の処置を行う。
コホート２の参加者のうち、ＡＤが臨床的に進行し、試験対象部位のＡＤ感染皮膚に臨床的に明らかな感染が認められると治験責任医師が判断した参加者は、試験介入が中止され、治療終了の処置が行われる。
コホート１およびコホート２の早期中止者は、追跡結果データを得るために７日間試験参加を継続する。
脱落率を２０％と仮定すると、合計約７２人の参加者（コホート１ごとに２４人、コホート２ごとに４８人）が無作為化され、約６０人の参加者（コホート１ごとに２０人、コホート２ごとに４０人）が完了することになる。
治験責任医師、参加者、スポンサー研究チームは、試験介入に関して盲検化される。
すべての主要および副次評価項目が達成される。
実施例７－ＡＢ－１０１の多分散性指数分析
ＰＤＩを測定するために、このポリマー分析のためのゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）および／またはサイズ排除（ＳＥＣ）クロマトグラフィーを用いたＨＰＬＣ－ＵＶ法が開発された。ポリマーの粒度分布は以下の式で計算される：ＰＤＩ＝Ｍ／Ｍｗｎ、ここでＭｗは重量平均分子量、Ｍｎは平均分子量の数である。
サンプルの調製：ＡＢ－１０１は、５ｍＬの試料を分注し、一晩凍結乾燥して調製した。その後、サンプルを秤量し、５ｍｇ／ｍＬの濃度で水に再懸濁した。その後、ＰＤＩ測定のためにＧＰＣ－ＵＶ／ＣＡＤ分析の前にサンプルを水で希釈した。ＨＰＬＣ法の詳細は以下の通り：
・カラムＪｏｒｄｉ Ｒｅｓｏｌｖｅカラム５μｍ（内径７．８ｍｍ×長さ３００ｍｍ）、気孔率５００A
・ＨＰＬＣ条件アイソクラティックジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
・流量０．７ｍＬ／分
・注入量：２０μＬ
・カラム温度４０℃
・検出ＣＡＤ
・スタンダードポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）イージーバイアル（Ａｇｉｌｅｎｔ）
図１４と１５は、分析され、現在検出されている３種類のＰＭＭＡ標準物質のゲル浸透クロマトグラムを示す。一番上の線は標準イエロー。真ん中の太い線が標準の赤。下の破線は標準の緑。これらのスタンダードは２ｍｇ／ｍＬで分析された。クロマトグラフは、ＰＤＩの計算を可能にするピークを識別できることを示した。図１６は１．２５ｍｇ／ｍＬ濃度のＡＢ－１０１Ｌｏｔ０１のクロマトグラムである。
多分散性指数の計算：ＡＢ－１０１Ｌｏｔ０１のサンプル分析を開発した方法で行った。検量線は、ＬｏｇＭｗｖｓ．リテンションタイムおよびＬｏｇＭｎｖｓ．リテンションタイムに基づいて作成した。検量線を図１７Ａおよび１７Ｂに示す。検量線を用いて、ＰＤＩはピークの保持時間からＡＢ－１０１Ｌｏｔ ０１のＭｗとＭｎの値を算出することができた。結果を表１４に示す。
Figure 2024508454000027
ＡＢ－１０１のロット０１のＰＤＩは０．８１である。これは、ＷＯ２０１２／１０１００８に開示されているクロフェレマーのＰＤＩが０．９－１．２であるのとは対照的である。クロフェレマーのＰＤＩが大きいことは、クロフェレマーが精製・分画工程を経て、ＡＢ－１０１よりも架橋、ネットワーク形成、鎖長、分岐の不均一性が大きいことを示している。
実施例８－ＡＢ－１０１の粒子サイズ分析
ＡＢ－１０１は、粒度分析によればコロイド懸濁液である。コロイド懸濁液は本質的に不安定であるため、このことは本質的に製剤化を困難にしている。ハイドロゲルで初めて示されたのは、医薬品グレードのＡＢ－１０１を含むハイドロゲルの安定性を著しく改善する方法である。
コロイド懸濁液の安定性の主な要因の一つは粒度分布である。天然植物抽出物であるＡＢ－１０１の粒度分布は大きい。ＡＢ－１０１の粒度分布は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの一部門であるＰａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ社がＳａｔｕｒｎ ＤｉｇｉＳｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ５２０５ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて測定した。粒度分布分析の結果を図１８に示す。
医薬品グレードのＡＢ－１０１の粒度分布は非常に広い。平均粒子径（μｍ）の範囲は０．０４０μｍから１５０．３３５μｍである。粒子の１９．６％を占める範囲の下端では、粒子分布の広がりは０．０４０μｍから０．１４２μｍであった。粒子の１９．５％からなる範囲の上端では、粒子分布の広がりは２．２４９μｍから１５０．３３５μｍであった。これは非常に大きな粒子分布である。より小さく均一な粒子径の製品は、より安定で分離しにくい。この広いコロイド粒子分布は、ＡＢ－１０１を含むハイドロゲルの安定性を維持するための固有の課題を提示している。
実施例９－ＡＢ－１０１のゼータ電位
ゼータ電位は、コロイド分散液の安定性を示す重要かつ容易に測定可能な指標である。ゼータ電位の大きさは、分散液中の隣接する、同様に帯電した粒子間の静電反発の程度を示す。分子や粒子が十分に小さい場合、ゼータ電位が高いと安定性が増し、溶液や懸濁液が凝集しにくくなる。ゼータ電位が小さいと、引力はこの斥力を上回り、分散液は凝固、凝集し、最終的には固化する。そのため、ゼータ電位が高い（マイナスまたはプラス）コロイドは電気的に安定化するが、ゼータ電位が低いコロイドは表１５に概説されているように凝固または凝集する傾向がある。
Figure 2024508454000028
ＮａｎｏＰｌｕｓ ＨＤ Ｚｅｔａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ と Ｎａｎｏ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ を用いて、Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙにより、医薬品グレードのＡＢ－１０１全エキスのゼータ電位を測定した。図１９に示すように、ＡＢ－１０１のゼータ電位の結果は８．９３ｍＶであった。表１５は、ＡＢ－１０１の特性が「急速な凝集から不安定化」挙動を示すことを特徴づけている。医薬品グレードのＡＢ－１０１を配合したハイドロゲルは、安定性に欠けるハイドロゲルを形成するであろう。この結果、信頼性の高い薬物送達システムを提供するＦＤＡの要件を満たさない処方となる。
高濃度のＡＢ－１０１を含む物理的に安定なハイドロゲルを処方することは重要な成果である。課題は、ｐＨ目標を維持しながら、原薬の薬学的生理活性、ハイドロゲルからのＡＢ－１０１の十分な放出、ハイドロゲルの展延性を維持することである。製剤化されたハイドロゲルの物理的安定性には、時間経過や高温下でのハイドロゲルの凝固、凝集、固化を防ぐことが必要である。
今回初めて、医薬品グレードのＡＢ－１０１が、脱凝集剤を用いて新規な長期物理的安定性のハイドロゲルに処方された。この処方により、ＡＢ－１０１ハイドロゲルの医薬的および審美的特性を維持しながら、ゼータ電位を増加させることで製剤安定性を改善する大きな進歩が初めて示された。
表Ｆに示すように、使用した脱凝集剤は、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸ナトリウム一塩基性無水物、ヘキサメタリン酸ナトリウムである。これらの脱凝集剤はマイナスに帯電したリン酸基を放出し、ＡＢ－１０１の表面に吸着した粒子を静電的に安定化させ、ゼータ電位を上昇させる。これによって粒子は互いに反発し合い、凝集と凝集が最小限に抑えられる。最初の２つの凝集除去剤（リン酸ナトリウム二塩基性七水和物とリン酸ナトリウム一塩基性無水物）は、リン酸系凝集除去剤に属し、すぐに帯電した陰イオンに解離することで静電的安定化をもたらす。ヘキサメタリン酸ナトリウムは長鎖のポリリン酸塩で、時間の経過または高温にさらされると解離してリン酸基を放出し、長期的な静電安定化をもたらす。図20は、表Fのヒドロゲル処方のゼータ電位測定を示す。リン酸塩とヘキサメタリン酸塩はハイドロゲルのｐＨを中性付近（≒６）まで上昇させ、皮膚創傷治癒の応用に理想的である。
安定性の改善は、図１９の医薬ＡＢ－１０１抽出物のゼータ電位と、図２０に示す表ＦのＡＢ－１０１ハイドロゲル処方のゼータ電位を比較することでわかる。
図２０に示す脱凝集剤を含む表ＦのＡＢ－１０１ハイドロゲルのゼータ電位は－５９．９２ｍＶである。これは、医薬品のＡＢ－１０１抽出物のゼータ電位８．９３ｍＶに対して著しい改善を示している。表１５は、ＡＢ－１０１ハイドロゲルの特性が「良好な安定性」挙動を示すと特徴づけている。このハイドロゲルの処方は、信頼性の高い薬物送達を行うためのＦＤＡの要件を満たす処方となるだろう。

Claims (21)

  1. ヒドロゲル製剤であって、
    クロトン レクレリの濾過ラテックス、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、中鎖トリグリセリド、ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウム共重合体／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）を含み、
    ここで、前記クロトン レクレリは、少なくとも約１１０ＰＰＭのガロカテキン、少なくとも約７８０ＰＰＭのエピガロカテキン、少なくとも約１．６ＰＰＭのカテキン、少なくとも約２ＰＰＭのエピカテキン、少なくとも約４５ＰＰＭのタスピン、少なくとも約０．１ＰＰＭのジメチルセドルシンを含み、
    前記クロトン レクレリは、約０．５～約０．８５の多分散性指数を有する、ヒドロゲル製剤。
  2. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記クロトン レクレリの濾過ラテックスが、クロトン レクレリ Ｍｕｌｌ．Ａｒｇの濾過ラテックスである、ヒドロゲル製剤。
  3. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記クロトン レクレリの濾過ラテックスが約５ｗｔ％～約８０ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  4. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記グリセリンが、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  5. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記メチルパラベンが、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  6. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記プロピルパラベンが、約０．００５ｗｔ％～約０．０５ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  7. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記水が、約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  8. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記リン酸ナトリウム二塩基性七水和物が、約１ｗｔ％～約３ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  9. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記リン酸一塩基性ナトリウムが、約０．１％～約０．４％の量である、ヒドロゲル製剤。
  10. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記ヘキサメタリン酸ナトリウムが、約０．００５ｗｔ％～約０．０２ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  11. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記中鎖トリグリセリドが、約１ｗｔ％～約６ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  12. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記ＳＥＰＩＮＥＯ（商標）Ｐ６００（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）が、約０．５ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量である、ヒドロゲル製剤。
  13. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤において、前記ヒドロゲル製剤が、約３．０～約７．０のｐＨを有する、ヒドロゲル製剤。
  14. 治療上有効な量の請求項１に記載のヒドロゲル製剤を対象に局所投与する工程を含む、それを必要とする対象の皮膚科的症状を治療する方法。
  15. 請求項１４に記載の方法において、前記皮膚科的症状が、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、膿痂疹、乾癬、創傷、病原体で汚染された皮膚、黄色ブドウ球菌感染症患者におけるアトピー性皮膚炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者におけるアトピー性皮膚炎、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者におけるアトピー性皮膚炎、黄色ブドウ球菌感染症患者における表皮水疱症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における表皮水疱症、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の表皮水疱症、化膿レンサ球菌感染症患者の表皮水疱症、緑膿菌感染症患者の表皮水疱症、黄色ブドウ球菌感染症患者における膿痂疹、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における膿痂疹、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者における膿痂疹、化膿性レンサ球菌感染症患者における膿痂疹、黄色ブドウ球菌感染症患者における乾癬、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者における乾癬、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の乾癬、黄色ブドウ球菌感染症患者の創傷、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症患者の創傷、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ感染症患者の創傷、化膿性レンサ球菌感染症患者の創傷、緑膿菌感染症患者の創傷、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
  16. 請求項１５に記載の方法において、前記病原体が、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ムピロシン耐性ＭＲＳＡ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
  17. 請求項１４に記載の方法において、前記投与が、皮膚科的症状が治療されるまでである、方法。
  18. 請求項１４に記載の方法において、前記局所投与が、皮膚病態に直接行われる、方法。
  19. 請求項１４記載の方法において、前記治療が、皮膚科的症状が治療されるまで持続する、方法。
  20. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤を被験者の皮膚に接触させる工程を含む、それを必要とする前記被験者の皮膚科的症状を予防する方法。
  21. 請求項１に記載のヒドロゲル製剤を被験者の皮膚に接触させる工程を含む、それを必要とする前記被験者の全体的な皮膚の健康を維持する方法。
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