JP2024507275A - 細胞間接着分子1(icam1)抗体薬物抱合体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む組成物、ならびに治療への応用、例えば、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)の処置および薬物応答の予測のために同組成物を使用するための方法を提供する。
Description
関連出願
本出願は、2021年2月23日に出願された「細胞間接着分子1(ICAM1)抗体薬物抱合体およびそれらの使用」と題する米国仮出願第(Serial No.)63/152,747号(この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる)の35 U.S.C.§119(e)の下、利益を主張するものである。
本出願は、2021年2月23日に出願された「細胞間接着分子1(ICAM1)抗体薬物抱合体およびそれらの使用」と題する米国仮出願第(Serial No.)63/152,747号(この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる)の35 U.S.C.§119(e)の下、利益を主張するものである。
EFS-WEBを介してテキストファイルとして提出された配列表への参照
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出されており、かつその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2022年2月23日に作成された該ASCIIコピーは、C123370193WO00-SEQ-ZJGと名付け、サイズが9,612バイトである。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出されており、かつその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2022年2月23日に作成された該ASCIIコピーは、C123370193WO00-SEQ-ZJGと名付け、サイズが9,612バイトである。
背景
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)の欠如によって定義される異質の疾患(heterogeneous disease)である。すべての乳がんのうち15~20%に相当するTNBCは、50歳未満の女性、アフリカ系アメリカ人女性において、および乳がん若年発症(breast cancer early onset)1(BRCA1)遺伝子突然変異を持つ個人において、より頻繁に生じる。治療標的の欠如および限定的な処置選択肢に起因して、TNBC患者の予後は、すべての乳がん患者の中で最も不良のままである。
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)の欠如によって定義される異質の疾患(heterogeneous disease)である。すべての乳がんのうち15~20%に相当するTNBCは、50歳未満の女性、アフリカ系アメリカ人女性において、および乳がん若年発症(breast cancer early onset)1(BRCA1)遺伝子突然変異を持つ個人において、より頻繁に生じる。治療標的の欠如および限定的な処置選択肢に起因して、TNBC患者の予後は、すべての乳がん患者の中で最も不良のままである。
概要
本開示は、細胞間接着分子1(ICAM1)が標的にされることで、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)処置を改善し得、かつプレシジョンメディシンのために患者集団を階層化し得るという驚くべき知見に、少なくとも一部は基づく。トリプルネガティブ乳がんは、典型的には他の乳がんの細胞表面上に見出される数種の受容体、つまりエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)によって媒介されるシグナリングとは独立に増殖し、これによってこれらタイプのがんの処置に利用可能な治療選択肢の範囲が著しく限定されている。これら限定に起因して、TNBCは、乳がんのタイプの中で最も不良な予後という特徴を示す。これら限定は、本開示によって、少なくとも一部は対処される。
本開示は、細胞間接着分子1(ICAM1)が標的にされることで、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)処置を改善し得、かつプレシジョンメディシンのために患者集団を階層化し得るという驚くべき知見に、少なくとも一部は基づく。トリプルネガティブ乳がんは、典型的には他の乳がんの細胞表面上に見出される数種の受容体、つまりエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)によって媒介されるシグナリングとは独立に増殖し、これによってこれらタイプのがんの処置に利用可能な治療選択肢の範囲が著しく限定されている。これら限定に起因して、TNBCは、乳がんのタイプの中で最も不良な予後という特徴を示す。これら限定は、本開示によって、少なくとも一部は対処される。
本明細書に提供されるのは、いくつかの側面において、TNBCの処置に有用な、細胞間接着分子1(ICAM1)に対する抗体を含む抗体-薬物抱合体(ADC)である。下に記載のとおり、ICAM1抗体を含むADCの使用によって、非がん性細胞よりTNBC細胞を優先的に標的にすることが可能になり、これによって薬物の治療濃度域が改善され得、かつ毒性が限定され得る。ICAM1 ADCはまた、目下承認されているADC治療法より、TNBC細胞に対して改善された特異性も表す。乳がんの高い遺伝的異質性を考えると、患者集団の中の治療感受性および応答性を予測することもまた難易度が高い。結果的に、本開示のさらなる側面は、TNBC対象におけるICAM1抗体またはICAM1抗体を含むADCでの処置のために患者集団を同定する方法を提供する。
本開示の側面は、薬物へ抱合された細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む有効量の抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することを含む、TNBCを処置する方法を提供する。
いくつかの態様において、薬物は、以下: N2'-デアセチル-N2'-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)メルタンシン(DM1)、N2'-デアセチル-N2'-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)マイタンシン(DM4)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される。いくつかの態様において、薬物は、MMAEである。いくつかの態様において、薬物は、MMAFである。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および薬物は、リンカーを介して抱合されている。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および薬物は、リンカーを介して抱合されている。
いくつかの態様において、リンカーは、切断可能なリンカーである。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、以下: N-スクシニミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP)、N-スクシニミジル3-(2-ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)、Sulfo-SPDB、バリン-シトルリン(Val-cit)、アセチルブチラート、CL2A、およびマレイミドカプロイル(MC)、およびMal-EBE-Malからなる群から選択される。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、MCである。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、Mal-EBE-Malである。いくつかの態様において、リンカーは、切断不能なリンカーである。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、N-スクシニミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(SMCC)およびマレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)、ならびにMC-VC-PABからなる群から選択される。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、MC-VC-PABである。
いくつかの態様において、ICAM1抗体は、IgG、Ig単量体、Fabフラグメント、F(ab')2フラグメント、Fdフラグメント、scFv、scAb、dAb、Fv、アフィボディ、二重特異性抗体、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される。
いくつかの態様において、ICAM1抗体は、R6.5またはHCD54である。
いくつかの態様において、ICAM1抗体は、R6.5またはHCD54である。
いくつかの態様において、ICAM1抗体は、キメラ抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、R6.5もしくはHCD54の、キメラ型(version)またはヒト化型である。
いくつかの態様において、ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率は、1:1~1:10である。いくつかの態様において、ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率は、1:4である。
いくつかの態様において、ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率は、1:1~1:10である。いくつかの態様において、ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率は、1:4である。
いくつかの態様において、ADCは、注射を介して投与される。いくつかの態様において、注射は、静脈内注射である。いくつかの態様において、注射は、腫瘍内注射である。
いくつかの態様において、ADCは、1mg/kgから75mg/kgまでの投薬量にて投与される。いくつかの態様において、ADCは、5mg/kgの投薬量にて投与される。いくつかの態様において、ADCは、週に1度から隔月に1度までの頻度で投与される。
いくつかの態様において、ADCは、1mg/kgから75mg/kgまでの投薬量にて投与される。いくつかの態様において、ADCは、5mg/kgの投薬量にて投与される。いくつかの態様において、ADCは、週に1度から隔月に1度までの頻度で投与される。
いくつかの態様において、有効量のADCが投与される対象は、ヒト対象である。
いくつかの態様において、有効量のADCがこれを必要とする対象へ投与されるICAM1発現するがんのタイプは、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、または肺がんである。いくつかの態様において、がんはTNBCである。
いくつかの態様において、有効量のADCがこれを必要とする対象へ投与されるICAM1発現するがんのタイプは、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、または肺がんである。いくつかの態様において、がんはTNBCである。
本開示のさらなる側面は、MC-VC-PABリンカーを介してモノメチルアウリスタチンE(MMAE)へ抱合された細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することによって、TNBCを処置する方法を提供する。
本開示のさらなる側面は、MCリンカーを介してモノメチルアウリスタチンF(MMAF)へ抱合された細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することによって、TNBCを処置する方法を提供する。
図面の簡単な記載
添付の図面は、縮尺どおりに描画することを意図していない。図面中、様々な図中で説明されている同一のまたは大体同一の各構成要素は、同様の数字によって表される。明確さを目的とするため、全ての構成要素が全ての図面に表示されていないこともある。図面中:
添付の図面は、縮尺どおりに描画することを意図していない。図面中、様々な図中で説明されている同一のまたは大体同一の各構成要素は、同様の数字によって表される。明確さを目的とするため、全ての構成要素が全ての図面に表示されていないこともある。図面中:
ある態様の詳細な記載
抗体-薬物抱合体(ADC)
I.ICAM1抗体
抗体-薬物抱合体(ADC)は、薬物へ抱合された抗体を含む免疫治療剤の類である。本開示のADCは、ICAM1を発現する細胞を標的にし得る。ICAM1は、タイプCD11a/CD18またはCD11b/CD18のインテグリンに結合することが示されている細胞表面糖タンパク質であって、細胞-細胞相互作用を媒介し白血球の内皮への移動(leukocyte endothelial transmigration)を促進することに関係している。ICAM1はまた、ICAM-1、BB2、表面抗原分類54(CD54)、およびP3.58とも称される。
抗体-薬物抱合体(ADC)
I.ICAM1抗体
抗体-薬物抱合体(ADC)は、薬物へ抱合された抗体を含む免疫治療剤の類である。本開示のADCは、ICAM1を発現する細胞を標的にし得る。ICAM1は、タイプCD11a/CD18またはCD11b/CD18のインテグリンに結合することが示されている細胞表面糖タンパク質であって、細胞-細胞相互作用を媒介し白血球の内皮への移動(leukocyte endothelial transmigration)を促進することに関係している。ICAM1はまた、ICAM-1、BB2、表面抗原分類54(CD54)、およびP3.58とも称される。
ICAM1をコードするアミノ酸配列の非限定例は、UniProtKB受入番号P13597およびP05362を包含する。
UniProtKB受託番号P13597は、Mus MusculusからのICAM1をコードし、以下の配列を有する:
MASTRAKPTLPLLLALVTVVIPGPGDAQVSIHPREAFLPQGGSVQVNCSSSCKEDLSLGLETQWLKDELESGPNWKLFELSEIGEDSSPLCFENCGTVQSSASATITVYSFPESVELRPLPAWQQVGKDLTLRCHVDGGAPRTQLSAVLLRGEEILSRQPVGGHPKDPKEITFTVLASRGDHGANFSCRTELDLRPQGLALFSNVSEARSLRTFDLPATIPKLDTPDLLEVGTQQKLFCSLEGLFPASEARIYLELGGQMPTQESTNSSDSVSATALVEVTEEFDRTLPLRCVLELADQILETQRTLTVYNFSAPVLTLSQLEVSEGSQVTVKCEAHSGSKVVLLSGVEPRPPTPQVQFTLNASSEDHKRSFFCSAALEVAGKFLFKNQTLELHVLYGPRLDETDCLGNWTWQEGSQQTLKCQAWGNPSPKMTCRRKADGALLPIGVVKSVKQEMNGTYVCHAFSSHGNVTRNVYLTVLYHSQNNWTIIILVPVLLVIVGLVMAASYVYNRQRKIRIYKLQKAQEEAIKLKGQAPPP(配列番号1)。
UniProtKB受託番号P13597は、Mus MusculusからのICAM1をコードし、以下の配列を有する:
MASTRAKPTLPLLLALVTVVIPGPGDAQVSIHPREAFLPQGGSVQVNCSSSCKEDLSLGLETQWLKDELESGPNWKLFELSEIGEDSSPLCFENCGTVQSSASATITVYSFPESVELRPLPAWQQVGKDLTLRCHVDGGAPRTQLSAVLLRGEEILSRQPVGGHPKDPKEITFTVLASRGDHGANFSCRTELDLRPQGLALFSNVSEARSLRTFDLPATIPKLDTPDLLEVGTQQKLFCSLEGLFPASEARIYLELGGQMPTQESTNSSDSVSATALVEVTEEFDRTLPLRCVLELADQILETQRTLTVYNFSAPVLTLSQLEVSEGSQVTVKCEAHSGSKVVLLSGVEPRPPTPQVQFTLNASSEDHKRSFFCSAALEVAGKFLFKNQTLELHVLYGPRLDETDCLGNWTWQEGSQQTLKCQAWGNPSPKMTCRRKADGALLPIGVVKSVKQEMNGTYVCHAFSSHGNVTRNVYLTVLYHSQNNWTIIILVPVLLVIVGLVMAASYVYNRQRKIRIYKLQKAQEEAIKLKGQAPPP(配列番号1)。
UniProtKB受託番号P05362は、Homo SapiensからのICAM1をコードし、以下の配列を有する:
MAPSSPRPALPALLVLLGALFPGPGNAQTSVSPSKVILPRGGSVLVTCSTSCDQPKLLGIETPLPKKELLLPGNNRKVYELSNVQEDSQPMCYSNCPDGQSTAKTFLTVYWTPERVELAPLPSWQPVGKNLTLRCQVEGGAPRANLTVVLLRGEKELKREPAVGEPAEVTTTVLVRRDHHGANFSCRTELDLRPQGLELFENTSAPYQLQTFVLPATPPQLVSPRVLEVDTQGTVVCSLDGLFPVSEAQVHLALGDQRLNPTVTYGNDSFSAKASVSVTAEDEGTQRLTCAVILGNQSQETLQTVTIYSFPAPNVILTKPEVSEGTEVTVKCEAHPRAKVTLNGVPAQPLGPRAQLLLKATPEDNGRSFSCSATLEVAGQLIHKNQTRELRVLYGPRLDERDCPGNWTWPENSQQTPMCQAWGNPLPELKCLKDGTFPLPIGESVTVTRDLEGTYLCRARSTQGEVTRKVTVNVLSPRYEIVIITVVAAAVIMGTAGLSTYLYNRQRKIKKYRLQQAQKGTPMKPNTQATPP(配列番号2)。
MAPSSPRPALPALLVLLGALFPGPGNAQTSVSPSKVILPRGGSVLVTCSTSCDQPKLLGIETPLPKKELLLPGNNRKVYELSNVQEDSQPMCYSNCPDGQSTAKTFLTVYWTPERVELAPLPSWQPVGKNLTLRCQVEGGAPRANLTVVLLRGEKELKREPAVGEPAEVTTTVLVRRDHHGANFSCRTELDLRPQGLELFENTSAPYQLQTFVLPATPPQLVSPRVLEVDTQGTVVCSLDGLFPVSEAQVHLALGDQRLNPTVTYGNDSFSAKASVSVTAEDEGTQRLTCAVILGNQSQETLQTVTIYSFPAPNVILTKPEVSEGTEVTVKCEAHPRAKVTLNGVPAQPLGPRAQLLLKATPEDNGRSFSCSATLEVAGQLIHKNQTRELRVLYGPRLDERDCPGNWTWPENSQQTPMCQAWGNPLPELKCLKDGTFPLPIGESVTVTRDLEGTYLCRARSTQGEVTRKVTVNVLSPRYEIVIITVVAAAVIMGTAGLSTYLYNRQRKIKKYRLQQAQKGTPMKPNTQATPP(配列番号2)。
いくつかの態様において、ICAM1タンパク質は、配列番号1もしくは配列番号2と、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一の配列を含む。追加のICAM1タンパク質も周知であり、公的に入手可能なデータベース(例として、GenBankを包含する)を使用して同定されてもよい。ICAM1タンパク質は、homo sapiensを包含するいずれの種からのものであってもよい。
本開示の抗体は、ICAM1に結合することが可能である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、マウス抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、キメラ抗体である。
ICAM1抗体の非限定例は、クローンHCD54(BioLegendにて市販の「HCD54」、カタログ# 322702)、UV3、RR1.1、R6.5(Thermo Fisher Scientificにて市販のBIRR-1またはエンリモマブ、カタログ# BMS1011)、およびBI-505を包含する。R6.5(エンリモマブ)は、例として、合衆国特許第5,324,510号(これは参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり、ATCC HB-9580ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナルマウス抗体である。
UV3はモノクローナル抗体であり、骨髄腫細胞上ICAM-1へ結合することが示されている。いくつかの態様において、ICAM1抗体は、UV3のF(ab)'2フラグメントである。例として、Huang et al.,Hybridoma.1993 Dec;12(6):661-75;およびColeman et al.,J Immunother.2006 Sep-Oct;29(5):489-98(これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。RR1.1は、モノクローナルICAM1抗体である。例として、Rothlein and Springer,1986 J.Exp.Med.163,1132-1149(これは参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。HCD54は、モノクローナルICAM1抗体である。BI-505は、完全ヒトICAM1モノクローナル抗体である。例として、Hansson et al.,Clin Cancer Res.2015 Jun 15;21(12):2730-6(これは参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。
用語「結合する(bind)」は、2つの実体(例として、2つのタンパク質)の結び付き(association)を指す。2つの実体(例として、2つのタンパク質)は、これらの間の親和性(KD)が、<10-4M、<10-5M、<10-6M、<10-7M、<10-8M、<10-9M、<10-10M、<10-11M、または<10-12Mであるとき、互いへ結合すると見なされる。当業者は、2つの実体(例として、2つのタンパク質)の親和性を査定する仕方を熟知している。
用語「抗体」は、全抗体(2つの重鎖および2つの軽鎖を有する免疫グロブリン)、抗体模倣薬、および抗体フラグメントを網羅する。「免疫グロブリン(Ig)」は、外来性物質(例として、細菌およびウイルスなどの病原体)を中和する免疫系によって使用される形質細胞によって主に産生される大きなY形状のタンパク質である。抗体は、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMに分類されてもよい。「抗体フラグメント」は、いずれの抗原結合性フラグメント(すなわち、「抗原結合部」)またはそれらの単一鎖も包含する。いくつかの態様において、「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書中VHと略される)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、CH1、CH2、およびCH3の3ドメインから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書中VLと略される)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、CLの1ドメインから構成される。VH領域およびVL領域はさらに、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域とともにちりばめられた、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域に細分され得る。VHおよびVLの各々は3CDRおよび4FRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例として、エフェクター細胞)および古典的な補体系の第1成分(C1q)を包含する宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することもある。いくつかの態様において、抗体は、免疫グロブリン(Ig)単量体である。抗体は、ポリクローナル抗体であっても、またはモノクローナル抗体であってもよい。
いくつかの態様において、抗体は、2つの同一なL鎖および2つのH鎖から構成されるヘテロ四量体の糖タンパク質である(IgM抗体は、塩基性ヘテロ四量体単位と、J鎖と呼ばれる追加のポリペプチドとの5つからなり、したがって10の抗原結合部位を含有する一方、分泌されたIgA抗体は重合して塩基性4鎖単位とJ鎖との2~5つを含む多価集合体を形成し得る)。IgGについて言えば、4鎖単位は一般に、約150,000ダルトンである。各L鎖は、1つの共有結合のジスルフィド結合によってH鎖へ連結されている一方、2つのH鎖は、H鎖アイソタイプに応じ、1以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。H鎖およびL鎖の各々はまた、規則的に間をおいた(spaced)鎖内ジスルフィド架橋も有する。各H鎖はN末端にて、可変ドメイン(VH)と、これに続く3つの定常領域(CH)をα鎖およびγ鎖の各々につき有し、μおよびεのアイソタイプについては4つのCHドメインを有する。各L鎖はN末端にて可変ドメイン(VL)と、これに続く定常領域(CL)をその他の末にて有する。VLはVHとともに配列され、CLは重鎖(CH1)の第1定常領域とともに配列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖との可変ドメイン間の界面を形成するものと考えられる。VHとVLとの対形成は一緒に、単一の抗原結合部位を形成する。種々のクラスの抗体の非限定例の構造および特性については、例として、Basic and Clinical Immunology,8th edition,Daniel P.Stites,Abba I.Terr and Tristram G.Parslow(eds.),Appleton & Lange,Norwalk,Conn.,1994,page 71 and Chapter 6(参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。いくつかの態様において、抗体は、IgGである。
いずれの脊椎動物種からのL鎖も、それらの定常領域のアミノ酸配列に基づき、カッパおよびラムダと呼ばれる2つの明確に別個のタイプのうち1つに割り当てられ得る。それら重鎖の定常領域(CH)のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、種々のクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには5つのクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、夫々α、δ、ε、γ、およびμと指定される重鎖を有する。γおよびαのクラスはさらに、CHの配列および機能における相対的にわずかな相違に基づきサブクラスに分かれ、例として、ヒトは以下のサブクラス:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2を発現する。
Vドメインは抗原結合を媒介し、具体的な抗体の特異性をその具体的な抗原について定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの110アミノ酸の長さ(span)にわたって均等には分配されていない。代わりに、V領域は、各9~12アミノ酸長(long)の「超可変領域」と呼ばれる極度の可変性のより短い領域によって分離された15~30アミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれる相対的に不変の範囲(stretches)からなる。ネイティブな重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々、3つの超可変領域によって接続された、4つのFR(大部分がβシート立体配置を導入する)を含むが、前記FRは、βシート構造に接続するループを形成し、いくつかのケースにおいてはβシート構造の一部を形成する。各鎖中の超可変領域は、他の鎖からの超可変領域と、FRにごく接近して一緒に保持されており、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(例として、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)(参照により本明細書に組み込まれる)を見よ)。定常ドメインは、抗体が抗原へ結合することには直接関与し(involved)ないが、抗体依存性の細胞の細胞傷害性(ADCC)における抗体の関与(participation)などの様々なエフェクター機能を呈する。
いくつかの態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」は実質的に均一な抗体集団から得られる抗体である、すなわち、個々の抗体を含むその集団は、少量存在することもある天然に存在する起こり得る突然変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であって、単一の抗原部位に対して向けられる。さらにまた、種々の決定基(エピトープ)に対して向けられる種々の抗体を包含するポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、これらが他の抗体によって汚染されずに合成され得る点で有利である。修飾語句「モノクローナル」は、いずれか具体的な方法による抗体の産生を要するものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Kohler et al.,Nature,256:495(1975)によって初めて記載されたハイブリドーマ方法論によって調製されてもよく、または細菌細胞、真核細胞、動物細胞、もしくは植物細胞において組換えDNA方法を使用してなされてもよい(例として、米国特許第4,816,567号を見よ)。モノクローナル抗体はまた、例として、Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991)およびMarks et al.,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の技法を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離されてもよい。
本明細書に記載のモノクローナル抗体は、「キメラ」抗体ならびにかかる抗体のフラグメント(これらが所望される生物活性を呈する限り)を網羅するが、前記抗体における重鎖および/または軽鎖の一部が、具体的な種に由来する抗体または具体的な抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかあるいはこれと相同である一方、その鎖(単数または複数)の残りは、別の種に由来する抗体または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかあるいはこれと相同である(米国特許第4,816,567号;およびMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)を見よ)。本明細書中関心のあるキメラ抗体は、霊長目の非ヒト動物(例として、旧世界ザル、類人猿等々)に由来する可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化(primatized)」抗体を包含する。
いくつかの態様において、抗体は、ポリクローナル抗体である。「ポリクローナル抗体」は、1より多くの免疫原性の抗原決定基と反応する異なる抗体分子の混合物である。ポリクローナル抗体は、哺乳動物の血液、分泌、もしくは他の体液から、または卵から、単離あるいは精製されてもよい。ポリクローナル抗体はまた、組換えであってもよい。組換えポリクローナル抗体は、組換え技術の使用によって生成されたポリクローナル抗体である。組換えで生成されたポリクローナル抗体は大抵、高濃度の異なる抗体分子を含有しており、これらのすべてまたは大多数(例として、80%超、85%超、90%超、95%超、99%超、またはこれを超える)が、1より多くのエピトープから構成される抗原に対して所望される結合活性を発揮している。
いくつかの態様において、抗体は、ヒトにおける(例として、治療剤としての)使用のために「ヒト化され」る。「ヒト化された」形態の非ヒト(例として、齧歯類の動物)抗体は、非ヒト抗体に由来する最小限の配列を含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望される抗体の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または霊長目の非ヒト動物などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域からの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらにまた、ヒト化抗体は、レシピエント抗体からもドナー抗体からも見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに精密化させる(refine)ためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つの可変ドメイン、典型的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含んでいるが、前記可変ドメインにおける高可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの高可変ループに相当し、FRのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のFRである。ヒト化抗体はまた任意に、少なくとも一部の免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域も含んでいるであろう。さらなる詳細については、Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)を見よ。
いくつかの態様において、抗体は、完全長ICAM1抗体の抗原結合部を含有する「抗体フラグメント」である。いくつかの態様において、抗体は、単一ドメイン重鎖抗体である。いくつかの態様において、抗体は、単一ドメイン軽鎖抗体である。抗体の抗原結合部は、抗原への特異的結合能を保持する、抗体の1以上のフラグメントを指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによって実施され得ることが示されている。抗体の用語「抗原結合部」内に網羅される結合フラグメントの例は、(i)VLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる一価フラグメントである、Fabフラグメント;(ii)ヒンジ領域にてジスルフィド架橋によって連結された2つのFabフラグメントを含む二価フラグメントである、F(ab')2フラグメント;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなる、Fdフラグメント;(iv)抗体の単一腕のVLドメインおよびVHドメインからなる、Fvフラグメント;(v)VHドメインからなる、dAbフラグメント(例として、Ward et al.,(1989)Nature 341:544-546(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のとおり);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を包含する。さらにまた、Fvフラグメントの2つのドメインであるVLおよびVHは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え方法を使用し、合成リンカーによって結び合わされ得るが、前記合成リンカーはこれらを、VL領域とVH領域とを一組にさせる単一タンパク質鎖として一価の分子を形成することを可能にさせる(単一鎖Fv(scFv)として知られている;例として、Bird et al.(1988)Science 242:423-426;およびHuston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(参照により本明細書に組み込まれる)を見よ)。かかる単一鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部」内に網羅されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られている従来の技法を使用して得られ、前記フラグメントは、完全長抗体と同じやり方で実用性についてスクリーニングされる。
いくつかの態様において、抗体フラグメントは、Fcフラグメント、Fvフラグメント、または単一変化(single-change)Fvフラグメントであってもよい。Fcフラグメントは、ジスルフィドによって一緒に保持された両H鎖のカルボキシ末部を含む。抗体のエフェクター機能はFc領域中の配列によって決定されるが、その領域はまた、あるタイプの細胞上に見出されるFc受容体(FcR)によって認識される部分でもある。
Fvフラグメントは、抗原を認識かつ結合する完全な部位を含有する最小限の抗体フラグメントである。このフラグメントは、緊密な非共有結合の結び付きで、1つの重鎖および1つの軽鎖の可変領域ドメインの二量体からなる。これらの折り畳みから、2つのドメインが、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与しかつ抗体へ抗原結合特異性を付与する6つの高可変ループ(H鎖およびL鎖の各々から3ループ)を生む。しかしながら、単一の可変ドメイン(または抗原に特異的な3つのCDRしか含まないFvの半分)でさえも抗原への認識能および結合能を有するが、親和性が結合部位全体より低い。
「sFv」もしくは「scFv」ともまた略される単鎖Fvは、接続されると単一ポリペプチド鎖になるVH抗体ドメインおよびVL抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、sFvポリペプチドはさらに、VHとVLとのドメイン間に、sFvに抗原結合にとって所望される構造を形成することを可能にさせるポリペプチドリンカーを含む(例として、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994);Borrebaeck 1995(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のとおり)。いくつかの態様において、抗体は、二量体化scFV(二重特異性抗体)、scFV三量体(三重特異性抗体)、またはscFV四量体(四重特異性抗体)である。
本開示の抗体は、アフィボディ分子を包含する抗体模倣薬を包含する。アフィボディは、抗原結合分子(例として、抗体模倣薬)として機能する3つのヘリックス束を含む小さいタンパク質である。一般に、アフィボディは、長さがおよそ58アミノ酸であり、およそ6kDaのモル質量を有する。結合特性がユニークなアフィボディ分子は、親タンパク質ドメインの結合活性に関与する2つのアルファ-ヘリックス中に位置付けられる13アミノ酸のランダム化によって取得される。所望される標的タンパク質に結合する特定のアフィボディ分子は、ファージディスプレーなどの方法を使用し、数十億の異なるバリアントを含有するプール(ライブラリ)から単離され得る。
いくつかの態様において、ICAM1抗体は、ICAM1の細胞外部分に存在するエピトープへ結合する。ICAM1の「細胞外部分」は、サイトゾル内側にある部分または細胞の原形質膜に包埋されている部分とは対照的に、サイトゾルの外側であって細胞表面上にあるICAM1の部分を指す。ICAM1の細胞外部分は典型的には、細胞-細胞相互作用を媒介して白血球の内皮への移動を促進するタンパク質のグリコシル化アミノ末端部分を含む。
抗体(例として、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体)を産生する方法は、当該技術分野において知られている。例えば、ポリクローナル抗体は、選んだアレルゲンで動物(好ましくは、哺乳動物)を免疫し、これに続き血液、骨髄、リンパ節、または脾臓から抗体産生Bリンパ球を単離することによって調製されてもよい。代替的に、抗体産生細胞は、動物から単離されてin vitroでアレルゲン(これに対し抗体がもたらされることになる)へ曝露されてもよい。次いで抗体産生細胞は、任意に骨髄腫などの不死化細胞株への融合後、抗体産生細胞集団を得るために培養されてもよい。いくつかの態様において、出発材料としてのBリンパ球は、完全ヒトポリクローナル抗体を生成するために、アレルギー患者の組織から単離されてもよい。抗体は、完全ヒトポリクローナル抗体を生成するために、出発材料としてマウス、ラット、ブタ(pigs)(豚(swine))、ヒツジ、ウシ(bovine)の材料、またはヒト免疫グロブリン遺伝子の他のトランスジェニック動物において産生されてもよい。いくつかの態様において、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニックマウスまたは他の動物(例として、米国特許第5,939,598号に開示されるとおり)は、Bリンパ球の抽出またはポリクローナル血清の精製によって動物からポリクローナル抗体を調製する前に、免疫されることで特定の抗体および抗体産生細胞のin vivoでの生成を刺激してもよい。
モノクローナル抗体は、典型的には、骨髄腫細胞を所望される抗原で免疫されたマウス脾臓細胞と融合すること(すなわち、ハイブリドーマ技術)を伴う細胞培養によって作製される。細胞の混合物は希釈されて、クローンが、マイクロタイターウェル上の単一の親細胞から成長させられる。異なるクローンによって分泌された抗体は、次いで、それらの抗原への結合能について(ELISAもしくは抗原マイクロアレイアッセイなどの試験で)アッセイされるか、または免疫ドットブロットされる。最も産生能がありかつ安定したクローンは、次いで、今後の使用について選択される。
II.薬物
ADCにおける使用に好適な薬物は、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して治療活性のある剤を包含する。薬物の非限定例は、化学治療剤を包含する。いくつかの場合において、薬物は、小分子である。いくつかの態様において、薬物は、細胞傷害性小分子である。いくつかの態様において、薬物は、細胞増殖抑制性の小分子である。
ADCにおける使用に好適な薬物は、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して治療活性のある剤を包含する。薬物の非限定例は、化学治療剤を包含する。いくつかの場合において、薬物は、小分子である。いくつかの態様において、薬物は、細胞傷害性小分子である。いくつかの態様において、薬物は、細胞増殖抑制性の小分子である。
ADCにおける使用に好適な薬物の非限定例は、N2'-デアセチル-N2'-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)メルタンシン(DM1)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、およびデュオカルマイシン、パクリタキセル、エベロリムス、フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、マイトマイシンC、ならびにそれらの誘導体を包含する。いくつかの態様において、薬物は、マイタンシンまたはその類似体である。いくつかの態様において、薬物は、DM1である。DM1は、チューブリン重合を阻害することが示されている細胞傷害性マイタンシン類似体である。いくつかの態様において、マイタンシン類似体は、DM4である。
用語「小分子」は、天然に存在するかまたは人工的に(例として、化学合成を介して)創出されるかにかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である(例として、炭素を含有する)。小分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基(例として、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環式の環等々)を含有していてもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約1,000g/mol以下、約900g/mol以下、約800g/mol以下、約700g/mol以下、約600g/mol以下、約500g/mol以下、約400g/mol以下、約300g/mol以下、約200g/mol以下、または約100g/mol以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約100g/mol、少なくとも約200g/mol、少なくとも約300g/mol、少なくとも約400g/mol、少なくとも約500g/mol、少なくとも約600g/mol、少なくとも約700g/mol、少なくとも約800g/mol、または少なくとも約900g/mol、または少なくとも約1,000g/molである。また上の範囲の組み合わせ(例として、少なくとも約200g/molおよび約500g/mol以下)もあり得る。
いずれの知られている化学治療薬も、本明細書に記載のADC中の薬物として使用されてもよい。非限定的な例示化学治療薬は、以下:アクチノマイシン、オールトランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマニチブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンを包含する。
III.リンカー
1以上の薬物は、当該技術分野において知られている技法を使用してICAM1抗体へ抱合されてもよい。いくつかの態様において、複数の(例として、例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の)薬物が、ICAM1抗体へ抱合されている。ADC中のICAM1抗体と薬物との比率は、1:1~1:10(例として、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、または1:10)であってもよい。いくつかの態様において、ADC中のICAM1抗体と薬物との比率は、1:4である。
1以上の薬物は、当該技術分野において知られている技法を使用してICAM1抗体へ抱合されてもよい。いくつかの態様において、複数の(例として、例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の)薬物が、ICAM1抗体へ抱合されている。ADC中のICAM1抗体と薬物との比率は、1:1~1:10(例として、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、または1:10)であってもよい。いくつかの態様において、ADC中のICAM1抗体と薬物との比率は、1:4である。
ICAM1抗体は、直接かまたはリンカーを介してかのいずれかで、第2の実体へ抱合されていてもよい。本明細書に使用されるとき、「抱合された(されている)」または「付着された(されている)」は、好ましくは2つの実体間での結び付きの治療上または診断上の利益が実現される共有結合を通してまたは充分な親和性で、2つの実体が結び付けられていることを意味する。いくつかの態様において、リンカーは、ADC中、ICAM1抗体を薬物へ抱合させる。ICAM1抗体のN末端またはC末端は、薬物へ抱合されていてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、ICAM1抗体をイメージング剤へ抱合されるのに使用され得る。ICAM1抗体のN末端またはC末端は、イメージング剤へ抱合されていてもよい。
いくつかの態様において、リンカーは、切断可能なリンカーである。本明細書に使用されるとき、切断可能なリンカーは、抱合された部分を、刺激に応えて放出することが可能である。いくつかの態様において、刺激は、生理学的な刺激である。刺激の非限定例は、酵素の存在、酸性条件、塩基性条件、または還元条件を包含する。例えば、切断可能なリンカーは、ペプチドリンカー、β-グルクロニドリンカー、グルタチオン感受性リンカー(またはジスルフィドリンカー)、およびpH感受性リンカーを包含する。いくつかの態様において、pH感受性リンカーは、5.0と6.5との間のpH、または4.5と5.0とのpHの間にて切断される。いくつかの態様において、pH感受性リンカーは、pHが7と7.5との間にあるときは切断されない。いくつかの態様において、pH感受性リンカーは、pHが7.3と7.5との間にあるときは切断されない。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、プロテアーゼ感受性リンカーである。
切断可能なリンカーの例は、N-スクシニミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP)、N-スクシニミジル3-(2-ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)、Sulfo-SPDB、バリン-シトルリンジペプチド(Val-cit)、アセチルブチラート、CL2A、マレイミドカプロイル(MC)、およびMal-EBE-Malを包含する。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、マレイミドカプロイル(MC)またはMal-EBE-Malリンカーである。
例として、Donaghy,MAbs.2016 May-Jun;8(4):659-71(参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。
例として、Donaghy,MAbs.2016 May-Jun;8(4):659-71(参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。
いくつかの態様において、リンカーは、切断不能である。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、対象における体循環内では切断されないリンカーである。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、プロテアーゼ切断に耐性があるリンカーである。切断不能なリンカーは、N-スクシニミジル4-(Nマレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(SMCC)、マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)、およびMC-VC-PABを包含する。いくつかの態様において、切断不能なリンカーは、MC-VC-PABである。
抗体-薬物抱合体のいずれも、当該技術分野において知られている方法を使用して合成されてもよい。例として、Yao et al.,Int J Mol Sci.2016 Feb 2;17(2).pii:E194を見よ。
薬物へ抱合されたICAM1抗体を含むADCはまた、1つには薬物(例として、化学治療薬)に毒性があり重度の副作用を引き起こすとの理由から、治療に使用することも有利である。薬物(例として、DM1)をICAM1抗体へ抱合させることによって、ADCの毒性は、その遊離形態の薬物と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも99%まで低減させられてもよい。
他のICAM1抗体抱合体
ICAM1抗体および/または本開示のADCのいずれも、TNBC対象の治療感度を予測するのに有用なこともあるイメージング剤へ抱合されていてもよい。例えば、コンピュータ断層撮影法(CT)、陽電子放射断層撮影(PET)、磁気共鳴画像法(MRI)、および内視鏡的検出(例として、超音波内視鏡検査)用のイメージング剤が使用されてもよく、これらは造影剤(contrast agents)を包含し得る。例として、Bird-Lieberman et al.,Nat Med.2012;18(2):315-21;Van den Brande et al.,Gut.2007;56(4):509-17(これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。いくつかの態様において、造影剤は、塩として投与される。いくつかの態様において、イメージング剤はガドリニウム-ベースのMRI造影剤である。例えば、イメージング剤は、ガドリニウム-ジエチレントリアミンペンタ酢酸(Gd-DTPAまたはDTPA-Gd)であってもよい。例として、Carr et al.,AJR Am J Roentgenol.1984 Aug;143(2):215-24を見よ。
ICAM1抗体および/または本開示のADCのいずれも、TNBC対象の治療感度を予測するのに有用なこともあるイメージング剤へ抱合されていてもよい。例えば、コンピュータ断層撮影法(CT)、陽電子放射断層撮影(PET)、磁気共鳴画像法(MRI)、および内視鏡的検出(例として、超音波内視鏡検査)用のイメージング剤が使用されてもよく、これらは造影剤(contrast agents)を包含し得る。例として、Bird-Lieberman et al.,Nat Med.2012;18(2):315-21;Van den Brande et al.,Gut.2007;56(4):509-17(これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる)を見よ。いくつかの態様において、造影剤は、塩として投与される。いくつかの態様において、イメージング剤はガドリニウム-ベースのMRI造影剤である。例えば、イメージング剤は、ガドリニウム-ジエチレントリアミンペンタ酢酸(Gd-DTPAまたはDTPA-Gd)であってもよい。例として、Carr et al.,AJR Am J Roentgenol.1984 Aug;143(2):215-24を見よ。
1以上のイメージング剤は、当該技術分野において知られている技法を使用して、ICAM1抗体または本明細書に記載のADCへ抱合されてもよい。いくつかの態様において、複数の(例として、例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の)イメージング剤が、ICAM1抗体へ抱合されている。ICAM1抗体またはADCとイメージング剤との比率は、1:1~1:10(例として、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、または1:10)であってもよい。いくつかの態様において、ICAM1抗体またはADCとイメージング剤との比率は、1:4である。本明細書に開示のリンカーのいずれも、イメージング剤をICAM1抗体へまたは本明細書に記載のADCへ抱合するために使用されてもよい。
イメージング剤は、好適な検出方法で(例として、CT、ペット、MRI、超音波、および/または内視鏡的検出によって)視覚化されてもよい。
イメージング剤は、好適な検出方法で(例として、CT、ペット、MRI、超音波、および/または内視鏡的検出によって)視覚化されてもよい。
医薬組成物およびそれらの使用
本明細書に開示のADCまたは他のICAM1抗体抱合体のいずれかを含む組成物は、本開示によって網羅される。いくつかの態様において、組成物は、対象への投与のために医薬組成物として製剤化されている。
本明細書に開示のADCまたは他のICAM1抗体抱合体のいずれかを含む組成物は、本開示によって網羅される。いくつかの態様において、組成物は、対象への投与のために医薬組成物として製剤化されている。
対象は、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)を有し得るか、これを有すると疑われ得るか、またはこれのリスクがあり得る。乳がんは、乳がん細胞の細胞表面上に発現されている、または発現されていない受容体タンパク質に基づき分類される。TNBC細胞は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)の細胞表面発現のない乳がん細胞として特徴付けられる。対照的に、ER+ 乳がん細胞は、エストロゲン受容体をそれら細胞表面にて発現する一方、HER2+ 乳がん細胞は、HER2をそれら細胞表面にて発現する。
TNBCはまた、がんが転移したか否かにに基づき階層化されてもよい。TNBCは、ステージ0(in situの癌)、ステージI、ステージII、ステージIII、ステージIV、またはその中間のステージ(stages therewithin)(例として、ステージIIA、ステージIIB等々)に分類されてもよい。非限定的な病期分類(staging)方法は、腫瘍の程度(T)、がんのすぐ近くのリンパ節への広がり(N)、およびがんが遠位部位まで広がっているかどうか(M)を評価するTNM系である。次いでT、N、およびMの様々なレベル(例として、表1)が使用されて、TNBCのステージ(例として、表2)が決定されてもよい。表1~2は、AJCC/UICC TNM病期分類系の第8版に基づきかつCong et al.Sci Rep.2018 Jul 10;8(1):10383によって記載されるとおりのTNBC分類を示す。
表1.TNM病期分類定義の非限定例
表2.TNBCの病期分類レベル
いくつかの態様において、対象は、TNBC以外のがんを有すると疑われ得るか、またはこれのリスクがあり得る。他のがんの非限定例は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、および膵臓がんを包含する。いくつかの態様において、乳がんは、TNBCではない。他のがんもまた、がんが転移したか否かにに基づき階層化されてもよく、ステージ0(in situの癌)、ステージI、ステージII、ステージIII、ステージIV、またはその中間のステージ(例として、ステージIIA、ステージIIB等々)に分類されてもよい。他のがんもまた、TNM病期分類方法を使用して分類されてもよく、前記方法において、T、N、およびMの様々なレベルが使用されて、がんのステージ(例として、表1および2)が決定される。
いくつかの態様において、イメージング剤を含む本明細書に開示の医薬組成物のいずれも、有効量で対象へ投与されることで、TNBC対象または別のがん対象の腫瘍中のICAM1のレベルが決定される(例として、CT、ペット、MRI、および内視鏡的検出(例として、超音波内視鏡検査))。本明細書に記載のICAM1のレベルを決定するためのイメージング方法は、従来の方法(例として、生検、および生検から得られた組織の分析)と比較して有利である。イメージング方法(例として、MRI)は非侵襲性であって、ICAM1レベルについて腫瘍の総合的な視点を提供し、これによって腫瘍処置(例として、ICAM1抗体またはICAM1抗体を含むADCでの処置)への成果および/または応答性の予測のためのより正確な査定が提供される。
いくつかの態様において、ICAM1のレベルは、ICAM1抗体およびイメージング剤を含む本開示の医薬組成物が投与されたTNBC対象または別のがん対象において検出される。いくつかの態様において、対象の腫瘍において検出されるICAM1レベルは、対照より、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%高い。いくつかの態様において、対象の腫瘍において検出されるICAM1レベルは、実質的に対照と同様である。
いくつかの態様において、対照は、ICAM1の知られているレベルを有する腫瘍をもつ対象である。いくつかの態様において、対照は、腫瘍を有さない対象の乳房組織におけるICAM1のレベルである。いくつかの態様において、対照は、低レベルのICAM1を有する腫瘍をもつ対象である。いくつかの態様において、低レベルのICAM1は、検出不能である。いくつかの態様において、対照は、高レベルのICAM1を有する腫瘍をもつ対象である。いくつかの態様において、高レベルのICAM1は、健常対象の乳房組織において検出されるICAM1のレベルより、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%高い。
いくつかの態様において、本明細書に開示の方法を使用し腫瘍において検出されるICAM1のレベルは、ICAM1抗体または薬物へ抱合された細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む抗体薬物抱合体(ADC)での処置に応答するTNBC対象または別のがん対象を予測する。いくつかの態様において、腫瘍において検出されるより高いレベルのICAM1は、ICAM1がより低レベルの対象の腫瘍と比較して、ICAM1抗体または本明細書に開示のADCでの処置により応答すると予測される。いくつかの態様において、腫瘍中のICAM1がより高いレベルの対象は、腫瘍中のICAM1がより低いレベルの対象と比較して、ICAM1抗体(例として、ICAM1 ADC、および/または薬物へ抱合されていないICAM1抗体)を含む組成物での処置に、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%、より応答する。いくつかの態様において、本明細書に開示の方法は、対象を応答するとして同定した後、ICAM1抗体または本明細書に開示のADC抗体を投与することを含む。
いくつかの態様において、本明細書に開示の方法を使用し腫瘍において検出されるICAM1のレベルは、がんのステージを示唆する。いくつかの態様において、腫瘍において検出されるICAM1のレベルは、ステージ0、ステージI、ステージII、ステージIII、またはステージIVを示唆する。
具体的な理論に拘泥されないが、いくつかの態様において、イメージング剤へ抱合されたICAM1抗体またはイメージング剤へ抱合されたICAM1 ADCの投与は、腫瘍を視覚化することと腫瘍を処置することとの二重の目的を果たすこともある。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含むADC、あるいはその医薬組成物の投与は、腫瘍の成長を阻害する。いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含むADC、あるいはその医薬組成物の投与は、腫瘍の退行をもたらす。いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含むADC、あるいはその医薬組成物の投与は、腫瘍のサイズを、対照と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%まで減少させる。いくつかの態様において、対照は、ICAM1抗体を含む組成物で処置されていない対象である。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含む本明細書に開示のADC、あるいはその医薬組成物の投与は、増殖を、対照より少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%まで高く減少させる。いくつかの態様において、増殖は、Ki67染色を使用して測定される。いくつかの態様において、対照は、ICAM1抗体を含む組成物で処置されていない対象である。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含む本明細書に開示のADC、あるいはその医薬組成物の投与は、腫瘍の転移を、対照と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%まで減少させる。いくつかの態様において、対照は、ICAM1抗体を含む組成物で処置されていない対象である。
いくつかの態様において、ICAM1抗体および/またはICAM1抗体を含む本明細書に開示のADC、あるいはその医薬組成物の投与は、健常な細胞の生存率を減少させない。いくつかの態様において、本明細書に開示のADCまたはADCを含む医薬組成物の投与は、薬物の有効量(例として、濃度)を、薬物がICAM1抗体へ抱合されなかった場合より低くさせ得る。いくつかの態様において、薬物の有効量は、薬物の単独投与と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、または少なくとも1,000%まで低くさせられる。
いくつかの態様において、医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。「薬学的に許容し得る」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激状態(irritation)、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症もなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、人間および動物の組織との接触における使用に好適な、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。「薬学的に許容し得る担体」は、対象とする薬剤をある臓器(もしくは体のある部分)から別の臓器(もしくは体の別の部分)へ運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容し得る材料、組成物、あるいはビヒクルであってもよい。各担体は、製剤の他の成分に適合しかつ患者の組織に対して傷害性がないという意味において(例として、生理学的な適合性、滅菌、生理学的なpH等々)、「許容し得る」ものでなければならない。用語「担体」は、活性成分と組み合わされることでその適用が容易になる、天然もしくは合成の、有機または無機の成分を示す。医薬組成物の構成要素はまた、所望される医薬の効き目を実質的に損なうであろう相互作用が何らないようなやり方で、本開示の分子と、および互いと、混蔵される(co-mingled)ことも可能である。薬学的に許容し得る担体として働き得る材料のいくつかの例は、以下:(1)ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの、糖;(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの、デンプン;(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、および酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの、平滑剤;(8)カカオバターおよび坐薬ワックスなどの、賦形剤;(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの、油;(10)プロピレングリコールなどの、グリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール(PEG)などの、ポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどの、エステル;(13)寒天(agar);(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの、緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネート、および/またはポリ酸無水物;(22)ポリペプチドおよびアミノ酸などの、増量剤;(23)血清アルブミン、HDL、およびLDLなどの、血清の構成要素;(22)エタノールなどの、C2~C12アルコール;ならびに(23)医薬製剤に採用される、他の非毒性の相溶性物質を包含する。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存料、および抗酸化剤もまた、製剤中に存在し得る。
医薬組成物は、便宜上単位剤形で存在していてもよく、薬学分野において周知である方法のいずれによっても調製されてもよい。用語「単位用量」は、本開示の医薬組成物に関して使用されるとき、単位投薬量として対象に好適な、物理的に不連続なユニットを指し、各ユニットは、要される希釈剤;すなわち、担体またはビヒクルとの関連において活性材料の所望される治療効果を産生するよう算出され予め決められた分量を含有している。
医薬組成物の製剤は、投与ルートに依存していてもよい。非経口投与、または腫瘍内の、腫瘍周辺の、病巣内のもしくは病変部周辺の投与に好適な、注射可能な調製物は、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液を包含し、好適な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用する公知技術に従って製剤化されていてもよい。滅菌された注射可能な調製物はまた、非経口的に許容し得る非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルション(例えば、1,3プロパンジオールまたは1,3ブタンジオール中の溶液など)であってもよい。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のなかでも、水、リンガー溶液(U.S.P.)、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された固定油も、溶媒または懸濁化媒体として従来採用されている。このために、合成モノ-またはジ-グリセリドを包含する、いずれの無菌性固定油も、採用されてよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製において用いられる。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、あるいは滅菌固体組成物の形態の滅菌剤(これは、使用に先立ち、滅菌水中もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散され得る)を組み込むことによって、滅菌され得る。
経口投与に好適な組成物は、カプセル、錠剤、トローチなどの不連続ユニットとして提示されていてもよく、各々は予め決められた量の抗炎症剤を含有している。他の組成物は、シロップ、エリキシル剤、もしくはエマルションなどの水性液体または非水性液体中の懸濁液を包含する。
いくつかの態様において、治療的投与に使用される医薬組成物は、滅菌されていなければならない。無菌状態は、滅菌濾過膜(例として、0.2ミクロン膜)に通す濾過によって容易に達成される。代替的に、保存料が、微生物の成長または作用を防止するために使用され得る。様々な保存料が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。医薬組成物は通常なら、熱変性および酸化変性に対して高度に安定な場合、凍結乾燥形態で、または水性溶液として保管されるであろう。調製物のpHは典型的には、約6から8までであろうが、より高いまたはより低いpH値もまた、ある場合には適切であり得る。
「治療的に有効な量」または「有効量」は、本明細書に使用されるとき、対象に対して治療効果をもたらすのに要される本開示の各治療剤(例として、本明細書に記載のがんのいずれも処置するための治療剤)の量(単独かまたは1以上の他の治療剤と組み合わせてかのいずれか)を指す。有効量は、当業者によって認識されているとおり、処置されている具体的な疾病、疾病の重症度、個々の対象のパラメータ(齢(age)、体調、サイズ、性、および重量を包含する)、処置の期間、併用治療(もしあれば)の性質、特定の投与ルート、ならびに医療関係者の知識および専門技術(expertise)の範囲内の同種の因子に応じて変動する。これらの因子は当業者に周知であって、わずかな定型的実験で対処され得る。個々の構成要素またはそれらの組み合わせの最大用量、つまり、正当な医学的判断に従う最高安全用量が使用されることが、一般に好ましい。しかしながら、対象が、医療上の理由、心理的理由から、もしくは事実上のいずれか他の理由から、より低い用量または許容(tolerable)用量を求めることもあることは、当業者によって理解されるであろう。
半減期などの経験的考察は一般に、投薬量の決定に寄与するであろう。例えば、ヒト化抗体または完全ヒト抗体からの領域を含むポリペプチドなどの、ヒト免疫系に適合する治療剤が、ポリペプチドの半減期を延長するために、かつポリペプチドが宿主の免疫系によって攻撃されるのを防止するために使用されてもよい。投与の頻度は、治療経過とともに決定かつ調整されてもよく、一般に、疾患の処置および/または抑制および/または回復および/または遅延に基づく(しかし必ずしもこれらに基づくわけではない)。代替的に、ポリペプチドの持続的な連続放出製剤も、適切なことがある。持続放出を達成するための様々な製剤およびデバイスは、当該技術分野において知られている。
いくつかの態様において、投薬は、毎日、隔日、3日毎、4日毎、5日毎、または6日毎である。いくつかの態様において、投薬頻度は、毎週、2週毎、4週毎、5週毎、6週毎、7週毎、8週毎、9週毎、もしくは10週毎に一度;または毎月、2カ月毎、もしくは3カ月毎、またはそれより長い期間毎に一度である。この治療の進行は、従来の技法およびアッセイによって容易に監視される。投薬レジメン(使用される抗がん剤を包含する)は、経時的に変動し得る。
いくつかの態様において、正常な重量の成体対象について、約0.01から1000mg/kgまでに及ぶ用量が投与されてもよい。いくつかの態様において、用量は、1~200mgの間にある。具体的な投薬レジメン、すなわち、用量、タイミング、および頻度(repetition)は、具体的な対象およびその対象の医療歴(medical history)、ならびに抗がん剤の特性(抗がん剤の半減期、および当該技術分野において周知である他の検討事項など)に依存するであろう。
本開示の目的上、本明細書に記載のとおりの治療剤の適切な投薬量は、採用される特定の薬剤(またはその組成物)、投与の製剤およびルート、疾患のタイプおよび重症度、抗がん剤が予防目的または治療目的で投与されるのか、先の治療、対象の病歴(clinical history)およびアンタゴニストへの応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。典型的には、臨床医は、抗がん剤を、所望される結果を達成する投薬量に達するまで投与するであろう。1以上の抗がん剤の投与は、連続的または断続的であって、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的または予防的であるか、および当業者に知られている他の因子に依存し得る。抗がん剤の投与は、予め選択された期間にわたり本質的に連続的であってもよく、または例として、疾患を発症する前、その間、もしくはその後のいずれかに、間をおいた一連の用量であってもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「処置すること」は、抗がん剤の適用または投与を、これを必要とする対象へすることを指す。「これを必要とする対象」は、疾患、疾患の症状、もしくは疾患への素因を療養する(cure)、治癒する(heal)、軽減する(alleviate)、緩和する(relieve)、変更する(alter)、矯正する(remedy)、向上させる(ameliorate)、改善する(improve)、または影響を及ぼす(affect)目的で、疾患、疾患の症状、または疾患への素因を有する個体を指す。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれの年齢群の男性もしくは女性、例として、小児対象(例として、未成年者、子ども、もしくは青年期の若者(adolescent))、または成人対象(例として、若年の成人、中年の成人、もしくは年長の成人))、あるいは非ヒト動物を指す。いくつかの態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例として、齧歯類の動物(例として、マウスもしくはラット)、霊長目の動物(例として、カニクイザルもしくは赤毛猿)、商業的に関係のある哺乳動物(例として、畜牛(cattle)、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ)、または鳥類(例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウなどの、商業的に関係のある鳥類))である。非ヒト動物は、いずれの発生段階でのオスまたはメスであってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子学的に改変された動物であってもよい。
本明細書に記載の方法は、ICAM1発現がんを処置するために使用されてもよい。いくつかの態様において、ICAM1発現がんは、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、または肺がんである。いくつかの態様において、ICAM1発現がんは、TNBCではない。
いくつかの態様において、対象は、伴侶動物(ペットまたは介助動物)である。「伴侶動物」は、本明細書に使用されるとき、ペットおよび他の飼育動物を指す。伴侶動物の非限定例は、イヌおよびネコ;ウマ、畜牛、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびニワトリなどの家畜;ならびにマウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどの他の動物を包含する。いくつかの態様において、対象は、研究動物である。研究動物の非限定例は、以下:齧歯類の動物(例として、ラット、マウス、モルモット、およびハムスター)、ウサギ、または霊長目の非ヒト動物を包含する。
疾患(例として、がん)を軽減することは、疾患の発症もしくは進行を遅延すること、または疾患重症度を低減することを包含する。疾患を軽減することは、根治した結果を必ずしも要しない。そこに使用されるとき、疾患の発症を「遅延すること」は、疾患の進行を延ばす(defer)、妨げる(hinder)、遅くする(slow)、遅らせる(retard)、安定化させる(stabilize)、および/または先延ばしにする(postpone)ことを意味する。この遅延は、疾患の既往歴(history)および/または処置されている個体に応じて、変動する時間の長さであり得る。疾患の発症を「遅延する」かもしくは軽減する方法、または疾患の発病を遅延する方法は、方法を使用しない場合と比較したとき、所定の時間枠の中で疾患の1以上の症状を発症する確率を低減させる方法、および/または所定の時間枠の中で症状の程度を低減させる方法である。かかる比較は、典型的には、統計的に有意な結果を与えるのに充分数多の対象を使用する臨床研究に基づく。
疾患の「発症」または「進行」は、初期兆候および/またはその後に続く疾患の進行を意味する。疾患の発症は、当該技術分野において周知のとおりの標準的な臨床技法を使用し検出可能であって、かつ査定され得る。しかしながら、発症はまた、検出不能なことがある進行も指す。本開示の目的上、発症または進行は、症状の生物学的な経過を指す。「発症」は、発生、再発、および発病を包含する。本明細書に使用されるとき、疾患の「発病」または「発生」は、初期の発病および/または再発を包含する。
医学の当業者に知られている従来の方法は、処置されるべき疾患のタイプまたは疾患の部位に応じて医薬組成物を対象に投与するために使用され得る。医薬組成物はまた、他の従来のルートを介しても投与され得、例として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、または植込み型リザーバを介して投与され得る。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨下の、髄腔内の、病巣内の、および頭蓋内の注射または注入の技法を包含する。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内の注射または注入を介して投与される。加えて、それは、1カ月、3カ月、もしくは6カ月のデポー注射可能なまたは生分解性の材料および方法などを使用し、投与の注射可能なデポールートを介して対象へ投与され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、注射を介して投与される。いくつかの態様において、注射は、静脈内注射または腫瘍内注射である。
例
例1: ICAM1を標的にする抗体薬物抱合体(ADC)の開発
導入
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)の欠如によって定義される異質の疾患である。後期および難治性のTNBCは、乳がん患者の臨床転帰を改善するのに大きな課題を突き付けている。2021年、合衆国において28,000名を超える患者がTNBCと診断されることが推計された。これは乳がん発生率の10~15%に相当する1~3。TNBCは、非ヒスパニック系黒人女性、40歳未満の若年女性、および乳がん若年発症1または2(BRCA1/2)遺伝子突然変異を持つ女性においてよく見られる4,5。その上、後期または難治性TNBCの腫瘍がある患者は、初回(first line)化学治療への応答が乏しく、ホルモンおよびHER2を標的にする確立された治療法に対し、これら分子標的の発現の欠如に起因して応答せず、それによってそれらの不良な臨床転帰が劇的に悪化する2,3,6。TNBC患者の最新の5年生存率は77%未満であり、他のタイプの乳がん患者の90%超の生存率より有意に低いことから、TNBC患者の予後はすべての乳がん患者の中で最も不良のままである7~9。
例1: ICAM1を標的にする抗体薬物抱合体(ADC)の開発
導入
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびヒト上皮成長因子受容体2型(HER2)の欠如によって定義される異質の疾患である。後期および難治性のTNBCは、乳がん患者の臨床転帰を改善するのに大きな課題を突き付けている。2021年、合衆国において28,000名を超える患者がTNBCと診断されることが推計された。これは乳がん発生率の10~15%に相当する1~3。TNBCは、非ヒスパニック系黒人女性、40歳未満の若年女性、および乳がん若年発症1または2(BRCA1/2)遺伝子突然変異を持つ女性においてよく見られる4,5。その上、後期または難治性TNBCの腫瘍がある患者は、初回(first line)化学治療への応答が乏しく、ホルモンおよびHER2を標的にする確立された治療法に対し、これら分子標的の発現の欠如に起因して応答せず、それによってそれらの不良な臨床転帰が劇的に悪化する2,3,6。TNBC患者の最新の5年生存率は77%未満であり、他のタイプの乳がん患者の90%超の生存率より有意に低いことから、TNBC患者の予後はすべての乳がん患者の中で最も不良のままである7~9。
ポリ(ADP)-リボースポリメラーゼ(PARP)インヒビター(例として、オラパリブおよびタラゾパリブ)ならびに免疫チェックポイントインヒビター(例として、アテゾリズマブおよびペンブロリズマブ)を包含する数種の二次選択(second-line)治療法がTNBCの処置に承認されているものの、これら治療法の臨床的利益は、限定的なBRCA1/2突然変異率またはPD-L1発現に起因して、TNBC患者の小さいサブセット(20~30%まで)に限定されている10~12。これら承認されたモダリティと相乗的に働き得る、作用機序が異なるTNBC標的新規治療法は、臨床上の効き目をさらに増大しそうである13~15。抗体薬物抱合体(ADC)は、化学物質リンカーを介して細胞傷害剤へ抱合されたモノクローナル抗体の構造を特色とする、新たに出現した免疫化学治療の類である。ADCのモノクローナル抗体は、その抱合された薬剤を導く腫瘍ホーミング(-homing)リガンドとして機能することで、正常組織を温存させつつ抗原過剰発現腫瘍を選択的に消失させる。T細胞免疫治療(例として、キメラ抗原受容体-T細胞(CAR-T)もしくは免疫チェックポイント遮断)またはナノ医療(例として、リポソーム)と比較すると、ADCは、T細胞のサイズより~1,000倍小さいそれら超小型サイズ(<10nm)に起因して、秀でた腫瘍組織浸透を特色とし、腫瘍中への薬物送達を増加させる魅力的な好機を創出する。ADCは、T細胞免疫治療への応答が乏しい浸潤性固形腫瘍を包含する様々ながんにおいて有望な臨床上の効き目を実証している13。実例として、栄養芽細胞抗原2(TROP2)を標的にしたADCであるサシツズマブ ゴビテカンは、応答率が~33%であり無進行生存期間中央値が5.5カ月である難治性TNBC患者を処置するために承認された16。不良な予後および現TNBC処置モダリティの見栄えのしない効き目を考えると、創薬可能な新しい標的を同定し、かつTNBC治療のためにより有効なADCを開発するという、喫緊かつ未達成なニーズが依然としてある。
ICAM1は、またCD54とも呼ばれ、炎症性傷害、ウイルス感染、および腫瘍発生の最中に細胞間接着を調節する膜貫通型細胞表面糖タンパク質である17。ICAM1は、複数のタイプのがんにおいて異常に過剰発現され、浸潤性の表現型によく関連しており、予後を不良にさせる。ICAM1はこれまでに、Gタンパク質共役受容体(GPCR)シグナリングタンパク質の無作為定量スクリーニングを通してTNBC細胞表面マーカーとして同定されている18,19。ICAM1は、正常な乳房組織と比べて、ヒトTNBC腫瘍のがん細胞表面上に高度に富んでいることが見出された18~22。NFkB経路も同じく、ICAM1プロモーターへ結合してその機能亢進する転写を引き起こすことによって、がん細胞において異常に上方調節されているICAM1発現に関係している23,24。ICAM1中和抗体は潜在的ながん治療薬として研究されてきたが、しかしながらICAM1シグナリングカスケードを単独でブロックすることによって満足する臨床上の効き目は生み出されていない25~27。よって本明細書に記載のとおり、強力かつ持続的な腫瘍退縮をin vivoで誘導するICAM1 ADCが開発された。合理的に設計されたICAM1 ADCは、健常な器官および組織を温存させつつTNBC腫瘍を正確に標的にして根絶させるであろうと仮定した。この仮説を試験するため、化学物質リンカーと細胞傷害剤とが異なる4つのICAM1 ADCの一団を構築し、複数のTNBC細胞型に対してin vitroで評価した。これらADCのin vivoでの効き目もまた、一連の標準期、後期、および難治性のTNBCモデルにおいて試験した。
結果および考察
ICAM1はこれまでに、乳房および19の他の器官を包含する144のヒト正常組織と共に149症例のヒト乳房腫瘍組織のコホートにおいて、免疫組織化学(IHC)を使用しタンパク質発現を測定することによって、TNBCに対する新規分子標的として同定された18。ICAM1染色は、TNBC腫瘍のがん細胞において、他の乳がんサブタイプと比較して有意により高いレベルにて存在すること、正常な乳房組織においては完全に存在しないことが見出された。ゲノム分析を使用し、R2:Genomics Analysis and Visualization Platform(hgserver1.amc.nl)を検索すること(querying)によって、ICAM1発現と、その分子のサブタイプ、腫瘍分化度、およびがん遺伝子突然変異の状態を包含するTNBCのより詳細な特徴との関係性をさらに調べた。ICAM1 mRNA発現を、3つの乳がんサブタイプ: ER陽性、HER2陽性、およびTNBCにおいて、定量的に比較した(図1A)。病理学的染色の結果と一致して18、TNBC腫瘍組織(n=116)におけるICAM1 mRNAレベルは、HER2陽性(n=40)およびER陽性(n=808)乳房腫瘍のそれより有意に高い。TNBCが近年、4つの独特な分子サブタイプ(基底細胞様の免疫抑制(basal-like immunosuppressed)(BLIS)、基底細胞様の免疫活性(BLIA)、内腔(luminal)アンドロゲン受容体(L-AR)、および間葉(MES)28)に分類される異質の疾患として同定されたことを考えて、ICAM1 mRNAレベルをこれらの分子サブタイプにおいても査定した。BLIA(n=54)は最高レベルのICAM1発現を示し、MES(n=47)、L-AR(n=60)、およびBLIS(n=37)がこれに続いた。ICAM1発現とTNBC腫瘍分化度との間の相関関係もまた分析し、ICAM1発現は、中程度に分化した腫瘍(グレード2、n=53)と比較して、あまり分化していないTNBC腫瘍(グレード3、n=108)内で有意により高いことが見出された。あまり分化していないTNBC腫瘍が、より不良な予後に強くに関連することは一般に知られており、よってICAM1は、TNBC患者の臨床転帰を予測するための潜在的なバイオマーカーとしての機能を果たし得る。ICAM1発現とがん突然変異の状態との間の関係性もまた検査し、ICAM1レベルは、BRCA1/2突然変異またはTP53突然変異(これらは夫々、TNBC腫瘍の20%および80%において生じている29~31)と正に相関することが見出された。
ICAM1はこれまでに、乳房および19の他の器官を包含する144のヒト正常組織と共に149症例のヒト乳房腫瘍組織のコホートにおいて、免疫組織化学(IHC)を使用しタンパク質発現を測定することによって、TNBCに対する新規分子標的として同定された18。ICAM1染色は、TNBC腫瘍のがん細胞において、他の乳がんサブタイプと比較して有意により高いレベルにて存在すること、正常な乳房組織においては完全に存在しないことが見出された。ゲノム分析を使用し、R2:Genomics Analysis and Visualization Platform(hgserver1.amc.nl)を検索すること(querying)によって、ICAM1発現と、その分子のサブタイプ、腫瘍分化度、およびがん遺伝子突然変異の状態を包含するTNBCのより詳細な特徴との関係性をさらに調べた。ICAM1 mRNA発現を、3つの乳がんサブタイプ: ER陽性、HER2陽性、およびTNBCにおいて、定量的に比較した(図1A)。病理学的染色の結果と一致して18、TNBC腫瘍組織(n=116)におけるICAM1 mRNAレベルは、HER2陽性(n=40)およびER陽性(n=808)乳房腫瘍のそれより有意に高い。TNBCが近年、4つの独特な分子サブタイプ(基底細胞様の免疫抑制(basal-like immunosuppressed)(BLIS)、基底細胞様の免疫活性(BLIA)、内腔(luminal)アンドロゲン受容体(L-AR)、および間葉(MES)28)に分類される異質の疾患として同定されたことを考えて、ICAM1 mRNAレベルをこれらの分子サブタイプにおいても査定した。BLIA(n=54)は最高レベルのICAM1発現を示し、MES(n=47)、L-AR(n=60)、およびBLIS(n=37)がこれに続いた。ICAM1発現とTNBC腫瘍分化度との間の相関関係もまた分析し、ICAM1発現は、中程度に分化した腫瘍(グレード2、n=53)と比較して、あまり分化していないTNBC腫瘍(グレード3、n=108)内で有意により高いことが見出された。あまり分化していないTNBC腫瘍が、より不良な予後に強くに関連することは一般に知られており、よってICAM1は、TNBC患者の臨床転帰を予測するための潜在的なバイオマーカーとしての機能を果たし得る。ICAM1発現とがん突然変異の状態との間の関係性もまた検査し、ICAM1レベルは、BRCA1/2突然変異またはTP53突然変異(これらは夫々、TNBC腫瘍の20%および80%において生じている29~31)と正に相関することが見出された。
TROP2が、TNBC治療のための新しく臨床承認されたADC標的であることを考えて16、これを潜在的なICAM1 ADCの評価のための陽性対照として選択した。確立された3つのヒトTNBC細胞株(MDA-MB-436、MDA-MB-157、およびMDA-MB-231)においてICAM1およびTROP2の細胞表面発現を、正常なヒト乳房上皮MCF10A細胞(図1B)と共に検査した。ICAM1の細胞表面発現は、2つのTNBC細胞株(MDA-MB-436およびMDA-MB-468)上のTROP2より11倍~35倍高く、3つ目の細胞株(MDA-MB-231)においては同等である。より重要なことには、正常MCF10A細胞上のICAM1表面発現は、TROP2のそれより7倍低い。これらの知見を、同じ細胞において、ICAM1およびTROP2の免疫蛍光(IF)染色によって確認した(図1C)。ICAM1の細胞内局在は、主としてTNBC細胞の原形質膜上にあり、正常なMCF10A細胞の原形質膜上では検出不能である。これらの結果は、ICAM1が、ヒトTNBC細胞においてTROP2より高度に過剰発現されておりかつTROP2より腫瘍特異的であるという証拠を提供し、このことは、ICAM1を標的にするADCのin vivoでの送達最中の、より高い腫瘍特異性と、標的に当たった場合/腫瘍から外れた場合のより小さい悪影響(fewer on-target/off-tumor adverse effects)とに潜在的に寄与し得る。
細胞内在化は、ADCの効き目に影響を及ぼす別の重要な因子である。ICAM1 ADCが、細胞傷害剤の放出のため、選択的にTNBC細胞に入って迅速にエンドソーム中へ移行され得るかを決定するために、ICAM1抗体の細胞内在化率を複数のTNBC細胞株ならびに正常なMCF10A細胞において検査した。共焦点蛍光画像によって、ICAM1抗体が、1時間のインキュベーション後に検査された3つすべてのTNBC細胞株(MDA-MB-436、MDA-MB-157、およびMDA-MB-231)によって迅速に内在化されたことが明らかにされた(図1D)。内在化されたICAM1抗体は、TNBC細胞の細胞質中で分散よりむしろ凝集するが、このことはこれらが受容体媒介エンドサイトーシスによってエンドソーム/リソソーム中へ移行されることを指し示す32,33。対照的に、正常MCF10A細胞においては、それらのICAM1抗原発現の欠如に起因して内在化が観察されなかった。3つのTNBC細胞株におけるICAM1抗体の細胞内在化率は、MCF10A細胞のそれよりおよそ42~109倍高く、非標的化IgGで観察されたものよりおよそ21~129倍高かった(図1E)。これらの結果によって、ICAM1は、TNBC細胞において高度に過剰発現されて、結合した抗体の効率的な細胞内在化を容易にすることが確認され、ICAM1がTNBCを処置するためのADC標的として傑出した潜在的実用性を有することを示唆する。
TNBCに最適なADC製剤を同定するため、ICAM1 ADCの一団を、モノクローナルヒト/マウスキメラICAM1抗体(クローン#R6.5)34を細胞毒性薬と抱合させることによって設計、構築し(図2A)、4つの異なるADCの組み合わせ、つまりMC-Vc-Pab-MMAE、MC-MMAF、Mal-EBE-Mal-DM1、およびMal-EBE-Mal-DM4を産生した。ICAM1 ADCを、それらの抗体および抱合された薬物に従って、以下のとおりに名付けた: MC-Vc-Pab-MMAEへ抱合されたICAM1抗体(IC1-MMAE); MC-MMAFへ抱合されたICAM1抗体(IC1-MMAF); Mal-EBE-Mal-DM1へ抱合されたICAM1抗体(IC1-DM1);およびMal-EBE-Mal-DM4へ抱合されたICAM1抗体(IC1-DM4)。このICAM1抗体選択は、第I/II相臨床試験においてこれまでに決定された、ヒト/マウスキメラICAM1抗体(クローン#R6.5)の優れたヒト安全性プロファイルに基づく27,34。次いでADCリンカー-薬物の選択を検査した。MC-VC-Pab-MMAEは、酵素によって切断可能なリンカーを特色とし、前記リンカーは、細胞のエンドソーム/リソソーム中のカテプシンBプロテアーゼによって選択的に切断され得、血液循環の間中はADCの全体性を維持しつつ細胞内在化した際にADC抗体からの迅速な薬物放出をもたらす13~15。他のMCリンカーおよびMal-EBE-Malリンカーは切断不能であり、よって薬物放出は抱合された抗体のリソソームの分解に依存する。酵素による切断可能なリンカーと切断不能なリンカーとの両方とも、種々のがんを処置するための臨床的に承認されたADCにおいて目下使用されている13~15。検査されたICAM1 ADCにおいて利用された4つすべての薬物は、細胞傷害性が標準治療の化学療法薬(chemodrug)(例として、パクリタキセルまたはゲムシタビン)よりおよそ100~1,000倍高い強力な微小管インヒビターである13~15。MMAE、MMAF、およびDM1は臨床的に利用されるADC薬物であり、またDM4もTNBCを処置するためのADC薬物として臨床的に研究されている。しかしながら、どのADCリンカー-薬物組み合わせが、無作為定量スクリーンの不在下でTNBC処置に最も有効かは依然として不透明なままである。その上、薬物:抗体比(DAR)は、1抗体につき抱合された薬物分子の数として定義され、ADCの効き目およびヒトへの安全性に影響を及ぼす別の重要な因子である。4.0のDAR値は、複数の臨床的に承認されたADC(例として、トラスツズマブ エムタンシンおよびブレンツキシマブベドチン)において、優れた臨床上の効き目およびヒト安全性プロファイルを実証する微小管インヒビターであるADC薬物として十分に確立された13~15。よって、構築された4つのICAM1 ADCのDARを、ADC抱合最中の抗体/薬物投入比率を制御することによって4と同等の値に調整した。その結果得られた4つのICAM1 ADCのDAR値を夫々、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって、IC1-DM1の場合3.96、IC1-DM4の場合3.83、IC1-MMAEの場合3.92、およびIC1-MMAFの場合4.09として決定した(図2B)。
次いで4つのICAM1 ADCのin vitroでの細胞傷害性をTNBC細胞株の一団に対し査定し、Dojindoアッセイを使用して半数阻害濃度(half maximum inhibitory concentrations)(IC50)を定量化した。4つのICAM1 ADCの中で、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFへの曝露によって、試験された4つのTNBC細胞株の3つにおいてIC1-DM1およびIC-DM4と比較し有意により高いin vitroでの効き目が惹起された(図2C)。IC1-MMAEおよびIC1-MMAFのIC50を夫々、MDA-MB-436の場合13.1pMおよび7.3pM、MDA-MB-468の場合250.0pMおよび68.7pM、MDA-MB-157の場合221.7pMおよび116.0pMと決定した。MDA-MB-436細胞およびMDA-MB-157細胞が夫々、白色人種(Caucasian)とアフリカ系アメリカ人とのTNBC細胞株に相当することは注目に値する。対照的に、IC1-DM1およびIC1-DM4のIC50は少なくとも、5倍高い。注目すべきことに、IC-MMAEおよびIC-MMAFのIC50は、TNBC処置に使用される標準治療の化学療法薬であるドキソルビシンよりおよそ1,000倍低い。MDA-MB-231細胞は、試験された4つすべてのICAM1 ADCに対して強い薬物耐性を呈したことが観察された。MDA-MB-231細胞はまた、TNBCに対し臨床的に使用されるTROP2 ADCサシツズマブ ゴビテカンに耐性があることも報告された35という事実に起因して、以下の動物研究におけるADC耐性TNBCモデルの生成のためにこのTNBC細胞株を選択した。ICAM1 ADCの細胞傷害性もまた、非新生物のMCF10A細胞およびHEK293細胞(これらは両方ともICAM1抗原発現を欠く)において評価した。予想どおり、ICAM1陰性のMCF10A細胞およびHEK293細胞において、6.7nM超という極めて高いADC濃度に達するまで細胞傷害性は観察されなかった。これによってTNBC細胞を消失させるADCの効能は、ICAM1の細胞表面発現に依存することが指し示される。合わせて、これらin vitroでの効き目のスクリーニングデータは、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFが、TNBCに対しICAM1-DM1およびICAM1-DM4より強力なADC製剤であるという見解を支持し、in vivoでのTNBCモデルを使用するこれらADCのさらなる研究を正当化する。
次に、異なる免疫系背景の効果を研究するために、ICAM1 ADCの腫瘍特異性および体内分布を、ヒトTNBC腫瘍(MDA-MB-436)をもつ免疫無防備状態のヌードマウスモデルとマウスTNBC腫瘍(4T1)をもつ免疫能力のあるBALB/cマウスモデルとの両方を使用して評価した。まず、ヌードマウスモデルを使用して、同所性ヒトTNBC腫瘍におけるICAM1抗体およびADCの腫瘍特異性を決定した(図3A)。近赤外蛍光色素Cy5.5標識化抗ヒトICAM1抗体(IC1-Cy5.5)およびIC1-MMAE(IC1-MMAE-Cy5.5)を静脈内に投与し、5mg/kgの同等投薬量でのCy5.5と抱合された非標的化IgG(IgG-Cy5.5)と比較した。注射から24時間後にて、in vivoでのNIR蛍光画像化によってヌードマウスを画像化した。IC1-Cy5.5およびIC1-MMAE-Cy5.5で処置されたマウスは、同程度の腫瘍内蓄積を示し、IgG-Cy5.5よりおよそ5倍高かった(図3Bおよび3D)。これらin vivoでの腫瘍蓄積データは、切除された腫瘍のex vivoでのNIR画像と正確にマッチした(図3C)。これらの結果は、IC1-Cy5.5およびIC1-MMAE-Cy5.5が、非標的化IgG-Cy5.5と比べて、ヒトTNBC腫瘍をin vivoで選択的に認識し結合することを示唆する。IC1-Cy5.5、IC1-MMAE-Cy5.5、およびIgG-Cy5.5の体内分布を、6つの主要器官、つまり脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、および腎臓においてさらに検査した。肝臓および腎臓は、担腫瘍マウスにおいてIC1-Cy5およびIC1-MMAEの主な腫瘍外蓄積部位であった(図3Eおよび3F)。しかしながら、これらは一般的な腫瘍外蓄積部位であって、これに続く動物研究における血清バイオマーカーに基づき、いかなる毒性にも十分な忍容性があったことが決定された。
TNBCを標的にしたADCを開発するための薬物標的としてICAM1の使用に係る潜在的な懸念は、ICAM1を正常に発現する正常な器官および組織における、標的に当たった場合/腫瘍から外れた場合のその潜在的な毒性である。ヌードマウスモデルにおいて、抗ヒトICAM1抗体は、種間の交差反応性の欠如に起因して、正常マウス器官において発現されるマウスICAM1抗原を認識し得ない。この問題を解決するため、正常器官の体内分布を、マウス4T1腫瘍をもつ、免疫能力のあるBALB/cマウスモデルにおいて、抗マウスICAM1抗体を使用し評価した(図4A)。注目すべきことに、免疫無防備状態のヌードマウスモデルとは違って、TNBC腫瘍微小環境とICAM1抗体との間の相互作用をより忠実に再現し得る完全な免疫系を特色とする免疫能力のあるBALB/cマウスにおいて、この体内分布研究を行った。抗マウスIC1-Cy5.5は、BALB/cマウスにおいて強力な4T1腫瘍特異性を維持しており、ヌードマウスにおいて抗ヒトIC1-Cy5.5と優れた相関関係にある(図4B)。6つの正常器官における抗マウスIC1-Cy5.5の体内分布を、IgG-Cy5.5と比べて検査した(図4C)。検査された器官(すなわち、脳、肺、心臓、肝臓、および腎臓)において抗マウスIC1-Cy5.5の優先的な蓄積は観察されなかったが、脾臓においては観察された。加えて、担腫瘍BALB/cマウスにおいて循環白血球によって取り込まれたIC1-Cy5.5およびIgG-Cy5.5の量を比較することによって、免疫系とICAM1抗体との間の相互作用を研究した。IC1-Cy5.5は、IgG-Cy5.5と同じレベルの循環白血球取り込みを示した。このことはICAM1抗体が血液循環において正常な白血球を標的にしないことを示唆する(図4D)。
IC1-MMAEおよびIC1-MMAFのin vivoでの効き目を評価するため、一連の同所性TNBCモデルを標準段階、後期段階、および難治性腫瘍段階において査定した。まず、同所性TNBCモデル(MDA-MB-436)の標準段階におけるIC1-MMAEまたはIC1-MMAFのin vivoでの効き目を、腫瘍が100mm3の体積に達したらIC1-MMAEまたはIC1-MMAFの全身処置を5mg/kgの用量にて開始することによって検査した(図5A)。担腫瘍マウスの別々のコホートを、PBS(偽処置)、ICAM1抗体単独(IC1 Ab)、またはドキソルビシン(遊離のDox)で同等投薬量の対照として処置した。IC1-MMAEとIC1-MMAFとの両方とも、実験の継続時間を通してずっと試験された全ての動物において、有意かつ持続性の腫瘍退縮を惹起した(図5Bおよび5C)。IC1-MMAEおよびIC1-MMAFの抗腫瘍活性を夫々、腫瘍重量を測定することによって決定し、これによってPBS処置群のそれより99.5%および99.0%低いことが見出された。より重要なことには、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFは、70%(7/10)および50%(4/8)の動物においてMDA-MB-436腫瘍を成功裏に根絶し、28日という期間にわたり腫瘍再発もなかった。比較すると、遊離のDoxは、MDA-MB-436腫瘍に対し極めて限定的な効き目を呈した一方、他者らによってこれまでに報告されたとおり25~27、十中八九、MDA-MB-436腫瘍においてICAM1シグナリングカスケードを中和することによって、IC1 Abは中程度の抗腫瘍効き目を実証した。しかしながら、IC1-Ab処置は、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFの処置より有意に有効性が低かった。
さらにいっそう浸潤性の高いTNBC腫瘍との闘いにおいてIC1-MMAEおよびIC1-MMAFの潜在力を実証するため、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFのin vivoでの効き目を、後期段階の同じ同所性TNBCモデル(MDA-MB-436)において評価した。後期段階において、MDA-MB-436腫瘍は、IC1-MMAEまたはIC1-MMAFの全身投与前、500mm3の体積まで成長するができた(図5A)。IC1-MMAEは、PBSで処置された対照群との比較において、後期のMDA-MB-436腫瘍成長をすべての症例において有意に93.5%阻害した(図5D)。IC1-MMAFは腫瘍成長の47.8%阻害を達成したとはいえ、これはIC1-MMAEより有意に有効性が低かった。その上、IC1-MMAEもまた、20%(1/5)の動物において後期のMDA-MB-436腫瘍を根絶した一方、IC1-MMAFは腫瘍を根絶しなかった。標準段階と後期段階との両方において、IC1-MMAFまたはIC1-MMAEのいずれかで処置された動物において重量減少は観察されなかった(図5Cおよび5D)。このことはこれらのICAM1 ADCが、5mg/kgの投薬量にてTNBC担腫瘍ヌードマウスにおいて十分な忍容性があったことを示唆する。
続いて、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFのin vivoでの効き目を難治性(ADC耐性)TNBC腫瘍において評価した。この研究において、難治性TNBC腫瘍に対するICAM1 ADCの効果を、これまでに記載されたin vitroでのADCの効き目試験の最中にこれまで確立されたADC耐性MDA-MB-231細胞を使用することによって検査した。IC1-MMAEおよびIC1-MMAFを5mg/kgの同じ投薬量にて全身投与した(図6A)。IC1-MMAEとIC1-MMAFとの両方とも夫々、PBSで処置された対照群との比較において、難治性MDA-MB-231腫瘍成長を強力に96.7%および84.3%減衰させた(図6Bおよび6C)。IC1-MMAEもまた、50%(3/6)の動物において難治性腫瘍を根絶したが、IC1-MMAFは腫瘍を根絶しなかった。同様に、この難治性TNBCモデルにおける5mg/kgの用量でのIC1-MMAEおよびIC1-MMAFの処置の最中に体重減少は観察されなかった。これらのデータは、IC1-MMAEおよびIC1-MMAFが両方とも、標的化治療の標準段階における同所性TNBC腫瘍を処置するのに有効であることを実証するが、しかしながらIC1-MMAEは、後期および難治性のTNBC腫瘍を処置するのにIC1-MMAFより有意に有効である。IC1-MMAEのより高い効き目はおそらく、プロテアーゼによって切断可能なそのMC-Vc-Pabリンカーに起因し、前記リンカーは、切断不能なリンカーを有するIC1-MMAFより速く作用機序を媒介する。これらのin vivoでの効き目の結果に基づき、TNBC治療に最適なICAM1 ADCを形成するものとしてIC1-MMAEを認識した。
次に、TNBC治療に最適なIC1-MMAEの投薬量を決定するため、IC1-MMAEのin vivoでの効き目を投薬量依存的なやり方で評価した。同所性TNBCモデル(MDA-MB-436)の標準段階において、IC1-MMAEの3つの投薬量(1、5、または10mg/kg)をPBS対照と一緒に試験した(図6D)。IC1-MMAEの1、5、および10mg/kgでの抗腫瘍活性を夫々、PBSで処置された対照群と比較したとき、50.3%、96.8%、および94.5%と決定した(図6Eおよび6F)。IC1-MMAEの1、5、10mg/kgでの腫瘍根絶率を夫々、0%(0/5)、40%(2/5)、および60%(3/5)と決定した。これらの結果は、5mg/kg以上の用量にて投与されたIC1-MMAEが、有意かつ持続的なTNBC腫瘍のin vivoでの退縮および根絶を惹起させることが可能であることを示唆する。試験されたすべての投薬量でのIC1-MMAEの結果としては、体重減少は観察されなかった。よって、前臨床動物モデルにおけるIC1-MMAE処置に最適な投薬量として5mg/kgを選択した。
また、IC1-MMAEの1、5、および10mg/kg投薬量でのいずれの潜在的なin vivoでの毒性も、標準的な血液化学分析を使用して評価した。24日後、各群からの血液試料を、心穿刺を介して回収し、確立された肝毒性の2つの血清バイオマーカーであるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)とアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)とのレベルを血液試料からの血清において検査した。最高薬物投薬量(10mg/kg)でさえ、PBS群と比べてASTレベルの上昇もALTレベルの上昇も観察されなかった(図6G)。同様に、クレアチニンおよび血液尿素窒素(BUN)のレベルを測定することによってIC1-MMAEの腎毒性を査定した。研究されたIC1-MMAE投薬量群の中では腎毒性は観察されなかった(図6G)。
最終的に、健常BALB/cマウスにおけるIC1-MMAEの最大耐用量(MTD)を、IC1-MMAEを25、50、または75mg/kgの投薬量にて静脈内投与することによって、in vivoでの効き目の研究において使用されたIC1-MMAE投薬量(5mg/kg)よりおよそ5~15倍高いと決定した(図7A)。試験されたすべてのIC-MMAE投薬量において、75mg/kgという最高投薬量でさえ体重の喪失は観察されなかった(図7B)。合わせて、これらin vivoでの毒性研究は、IC1-MMAEが、前臨床in vivoモデルにおけるTNBC処置にて有効であるのみならず十分な忍容性もあるという結論を強く支持する。
TNBCの他、高レベルのICAM1を高頻度で発現する4つの追加のヒトがんに対し、4つのICAM1 ADC(ICAM1-DM4、ICAM1-DM1、ICAM1-MMAE、およびICAM1-MMAF)の抗腫瘍活性を試験した(図8)。ICAM1 ADCは、前立腺がん、卵巣がん、皮膚がん、および肺がんを包含する、これら追加のICAM1発現ヒトがん細胞株の各々を消失させるのに有効であることが観察された。これらの結果は、ICAM1 ADCが、有意なレベルのICAM1抗原を発現する他のヒトがんの処置のための精密治療薬として広く使用される潜在力を有することを指し示す。
総合して、これらの結果は、TNBCに有効なADC標的としてICAM1を利用する最初の実験的証拠を提供する。TNBC細胞上での高レベルのICAM1発現および健常細胞上での低レベルのICAM1発現に起因して、ICAM1 ADCは、実証されたとおり、非がん細胞に対する最小限の(もしあれば)効果を有しつつも、細胞毒性薬をTNBC細胞に対して特異的に標的にするために使用され得る。ICAM1 ADCのための代替リンカーおよび抱合された薬物もまた、本明細書に記載のとおり評価した。複数のADCがTNBCを処置するのに有効であることが見出されたのと同時に、プロテアーゼによって切断可能なリンカーおよび微小管インヒビターをもつADCは、完全かつ持続的なTNBC腫瘍の退縮および根絶へのその高く一貫した効き目のせいで、試験されたものの中でもTNBC治療に最適な製剤であることが見出された。また、このADC(IC1-MMAE)のin vivoでの効き目も、おそらくそのより高いTNBC特異性とより良好に最適化されたADC製剤との間の相乗作用の結果として、TNBCのin vivoモデルにおける難治性腫瘍を処置するための臨床的に承認された薬物サシツズマブ ゴビテカン35のそれより高い。有効かつ十分な忍容性のあるかかる治療薬の開発に、TNBC処置において目下満たされていないニーズに対処する期待がもてる。
材料および方法
材料
フィコエリトリン(PE)抱合抗ヒトICAM1抗体(クローン:HCD54)、PE抱合マウスIgGアイソタイプ(PE-IgG)、抗マウスICAM1抗体(クローン#YN1/1.7.4)、およびRBCリシス(lysis)緩衝剤は、BioLegend(San Diego,CA,USA)から購入した。PE抱合抗ヒトTROP-2抗体(クローン#77220)、マウスおよびラットIgGアイソタイプ対照は、R&D systems(Minneapolis,MN,USA)から購入した。精製された抗ヒトCD54抗体(クローン:R6.5)、MC-VC-PAB-MMAE、MC-MMAF、Mal-EBE-MaL-DM1、Mal-EBE-Mal-DM4は、MabPlex(Yantai,China)から得た。Lab-Tek II Chamber Slide Systemは、Thermo Fisher Scientificから得た。ドキソルビシン、ウシ血清アルブミン(BSA)、AST活性アッセイキット、ALT活性アッセイキット、クレアチニン活性アッセイキット、および尿素活性アッセイキットは、Sigma-Aldrich (St.Louis,MO)から購入した。ダルベッコPBS、ダルベッコPBS、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、Gibcoダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、Gibco DMEM/F12(1:1)、およびRoswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640培地は、Invitrogen(Carlsbad,CA)から購入した。Dojindo細胞カウントキットCCK-8は、Dojindo Molecular Technologies(Rockville,MD,USA)から購入した。
材料
フィコエリトリン(PE)抱合抗ヒトICAM1抗体(クローン:HCD54)、PE抱合マウスIgGアイソタイプ(PE-IgG)、抗マウスICAM1抗体(クローン#YN1/1.7.4)、およびRBCリシス(lysis)緩衝剤は、BioLegend(San Diego,CA,USA)から購入した。PE抱合抗ヒトTROP-2抗体(クローン#77220)、マウスおよびラットIgGアイソタイプ対照は、R&D systems(Minneapolis,MN,USA)から購入した。精製された抗ヒトCD54抗体(クローン:R6.5)、MC-VC-PAB-MMAE、MC-MMAF、Mal-EBE-MaL-DM1、Mal-EBE-Mal-DM4は、MabPlex(Yantai,China)から得た。Lab-Tek II Chamber Slide Systemは、Thermo Fisher Scientificから得た。ドキソルビシン、ウシ血清アルブミン(BSA)、AST活性アッセイキット、ALT活性アッセイキット、クレアチニン活性アッセイキット、および尿素活性アッセイキットは、Sigma-Aldrich (St.Louis,MO)から購入した。ダルベッコPBS、ダルベッコPBS、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、Gibcoダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、Gibco DMEM/F12(1:1)、およびRoswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640培地は、Invitrogen(Carlsbad,CA)から購入した。Dojindo細胞カウントキットCCK-8は、Dojindo Molecular Technologies(Rockville,MD,USA)から購入した。
細胞培養
4つのヒトTNBC細胞株(MDA-MB-436、MDA-MB-468、MDA-MB-157、およびMDA-MB-231)、1つのマウスTNBC細胞株(4T1)、非新生物のヒト乳房MCF10A細胞、ならびにヒト胚性腎臓HEK293細胞は、American Type Culture Collection(Manassas,VA,USA)から購入した。MDA-MB-436細胞、MDA-MB-468細胞、MDA-MB-157細胞、MDA-MB-231細胞、およびHEK293細胞はDMEM中で培養し、4T1細胞はRPMI-1640中で培養し、ならびにMCF10A細胞はDMEM/F12(1:1)中で培養した。前記培地にはすべて、推奨された栄養補助剤が入っている。すべての細胞を37℃にて加湿されたインキュベーター中5%CO2で維持した。
4つのヒトTNBC細胞株(MDA-MB-436、MDA-MB-468、MDA-MB-157、およびMDA-MB-231)、1つのマウスTNBC細胞株(4T1)、非新生物のヒト乳房MCF10A細胞、ならびにヒト胚性腎臓HEK293細胞は、American Type Culture Collection(Manassas,VA,USA)から購入した。MDA-MB-436細胞、MDA-MB-468細胞、MDA-MB-157細胞、MDA-MB-231細胞、およびHEK293細胞はDMEM中で培養し、4T1細胞はRPMI-1640中で培養し、ならびにMCF10A細胞はDMEM/F12(1:1)中で培養した。前記培地にはすべて、推奨された栄養補助剤が入っている。すべての細胞を37℃にて加湿されたインキュベーター中5%CO2で維持した。
TNBC患者におけるICAM1発現のゲノム分析
ヒト乳房腫瘍および正常乳房組織のICAM1 mRNA発現を、R2:Genomics Analysis and Visualization Platformデータベース(hgserver1.amc.nl/)を使用して分析した。以下の4つのデータシートをゲノム分析において使用した: Tumor Breast Invasive Carcinoma-TCGA-1097; Tumor Breast (TNBC)-Brown-198; Tumor Breast compendium- Halfwerk-947; Tumor Breast (mutation status)-Meijers-Heijboer-155。マイクロアレイ実験および臨床試料の詳細な情報は、R2: Genomics Analysis and Visualization Platformデータベースにおいて公的に入手可能である。
ヒト乳房腫瘍および正常乳房組織のICAM1 mRNA発現を、R2:Genomics Analysis and Visualization Platformデータベース(hgserver1.amc.nl/)を使用して分析した。以下の4つのデータシートをゲノム分析において使用した: Tumor Breast Invasive Carcinoma-TCGA-1097; Tumor Breast (TNBC)-Brown-198; Tumor Breast compendium- Halfwerk-947; Tumor Breast (mutation status)-Meijers-Heijboer-155。マイクロアレイ実験および臨床試料の詳細な情報は、R2: Genomics Analysis and Visualization Platformデータベースにおいて公的に入手可能である。
フローサイトメトリー
1×106細胞を回収し、PBSで2度濯いだ。得られた細胞を、PBS中1%BSAによって氷浴中30分間ブロッキングした。BSAブロッキングの後、細胞を夫々、PE抱合ICAM1またはTROP2抗体とともに室温にて1時間インキュベートした。非標的化PE抱合IgGを対照として使用した。細胞をPBS中1%BSAで3回濯いでPBSに懸濁し、BD FACSCalibur Flow Cytometer(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して評価した。
1×106細胞を回収し、PBSで2度濯いだ。得られた細胞を、PBS中1%BSAによって氷浴中30分間ブロッキングした。BSAブロッキングの後、細胞を夫々、PE抱合ICAM1またはTROP2抗体とともに室温にて1時間インキュベートした。非標的化PE抱合IgGを対照として使用した。細胞をPBS中1%BSAで3回濯いでPBSに懸濁し、BD FACSCalibur Flow Cytometer(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して評価した。
免疫蛍光染色
2×104細胞をLab-Tek II Chamber Slide System中に播種し、2mL細胞培養培地とともに37℃にて終夜培養した。培地を除去した後、細胞をPBSで2度濯ぎ、PBS中4%ホルムアルデヒドでrtにて10分間固定し、これに続きPBSで洗浄した。試料をPBS中1%BSAで氷浴中30分間ブロッキングした。BSAブロッキング後、試料をPE抱合ICAM1またはTROP2抗体で1時間共染色し、PBSで濯いだ。DAPIを使用して細胞核を染色した。免疫蛍光染色試料を暗中で終夜乾燥させ、次いでLeica TCS SP5共焦点蛍光顕微鏡(Leica Microsystems,Buffalo Grove,IL,USA)を使用して検査した。
2×104細胞をLab-Tek II Chamber Slide System中に播種し、2mL細胞培養培地とともに37℃にて終夜培養した。培地を除去した後、細胞をPBSで2度濯ぎ、PBS中4%ホルムアルデヒドでrtにて10分間固定し、これに続きPBSで洗浄した。試料をPBS中1%BSAで氷浴中30分間ブロッキングした。BSAブロッキング後、試料をPE抱合ICAM1またはTROP2抗体で1時間共染色し、PBSで濯いだ。DAPIを使用して細胞核を染色した。免疫蛍光染色試料を暗中で終夜乾燥させ、次いでLeica TCS SP5共焦点蛍光顕微鏡(Leica Microsystems,Buffalo Grove,IL,USA)を使用して検査した。
画像化フローサイトメトリー
1×106細胞を6ウェルチャンバースライドの各ウェルに播種し、終夜接着させた。次いで接着した細胞を1%FBSありの2mL細胞培養培地中、PE抱合ICAM1抗体とともに37℃にて1時間インキュベートした。次いで細胞単層を回収し、冷PBSで2度濯いで再懸濁した。処置された細胞におけるICAM1抗体の細胞内在化率を、Amnis imagestreamX Mark II画像化フローサイトメトリー(Luminex,Austin,TX,USA)を使用して評価した。
1×106細胞を6ウェルチャンバースライドの各ウェルに播種し、終夜接着させた。次いで接着した細胞を1%FBSありの2mL細胞培養培地中、PE抱合ICAM1抗体とともに37℃にて1時間インキュベートした。次いで細胞単層を回収し、冷PBSで2度濯いで再懸濁した。処置された細胞におけるICAM1抗体の細胞内在化率を、Amnis imagestreamX Mark II画像化フローサイトメトリー(Luminex,Austin,TX,USA)を使用して評価した。
ICAM-1抗体のIn vitroでの結合および内在化
ICAM1抗体のヒトTNBC細胞株(MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-157)へのin vitroでの特異的な結合を、フィコエリトリン(PE)-ICAM1抗体を使用して査定した。非がん性MCF10A細胞を対照として使用した。細胞を8ウェルチャンバースライド中5×103細胞/ウェルの密度にて播種した。24時間回復させた後、全培地を、PE-ICAM1抗体を含有する1%FBSありのものに置き換えた。細胞をPE-ICAM1含有培地で37℃にてさらに4時間インキュベートした。次いで細胞単層を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で濯ぎ、PBS溶液中4%パラホルムアルデヒドで固定した。細胞核を、ProLong Gold Antifade Mountantを使用し4',6'-ジアミジノ-2-フェニルインドール塩酸塩(DAPI)で対比染色した。蛍光イメージを、Zeiss LSM 880共焦点顕微鏡(Oberkochen,Germany)を使用し取得して分析した。
ICAM1抗体のヒトTNBC細胞株(MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-157)へのin vitroでの特異的な結合を、フィコエリトリン(PE)-ICAM1抗体を使用して査定した。非がん性MCF10A細胞を対照として使用した。細胞を8ウェルチャンバースライド中5×103細胞/ウェルの密度にて播種した。24時間回復させた後、全培地を、PE-ICAM1抗体を含有する1%FBSありのものに置き換えた。細胞をPE-ICAM1含有培地で37℃にてさらに4時間インキュベートした。次いで細胞単層を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で濯ぎ、PBS溶液中4%パラホルムアルデヒドで固定した。細胞核を、ProLong Gold Antifade Mountantを使用し4',6'-ジアミジノ-2-フェニルインドール塩酸塩(DAPI)で対比染色した。蛍光イメージを、Zeiss LSM 880共焦点顕微鏡(Oberkochen,Germany)を使用し取得して分析した。
ICAM1 ADCの調製および特徴付け
ICAM1-DM1、ICAM1-DM4、ICAM1-MMAE、およびICAM1-MMAF ADCを夫々、ICAM1抗体をMal-EBE-Mal-DM1、Mal-EBE-Mal-DM4、MC-VC-PAB-MMAE、またはMC-MMAFと抱合させることによって調製した。合成されたADCの薬物抗体比(DAR)を疎水性相互作用クロマトグラフィーによって特徴付けた。
ICAM1-DM1、ICAM1-DM4、ICAM1-MMAE、およびICAM1-MMAF ADCを夫々、ICAM1抗体をMal-EBE-Mal-DM1、Mal-EBE-Mal-DM4、MC-VC-PAB-MMAE、またはMC-MMAFと抱合させることによって調製した。合成されたADCの薬物抗体比(DAR)を疎水性相互作用クロマトグラフィーによって特徴付けた。
In vitroでの効き目および細胞傷害性アッセイ
ヒトTNBC細胞株および対照細胞を96ウェルプレートに5×103細胞/ウェルの密度にて播種し、終夜接着させた。次いで培養培地を、DM1、DM4、MMAE、もしくはMMAFへ抱合されたIgGまたはICAM1を種々の薬物濃度にて含有する培地に置き換えた。細胞をもう48時間培養した後、細胞傷害性を供給業者提供のプロトコルに倣いCCK-8アッセイによって決定した。薬物含有培地を除去した後、細胞を慎重にPBSで濯ぎ、これに続きCCK-8含有培地溶液を加えた。次いで細胞をCCK-8培地で4時間インキュベートした。プレートを、Molecular Devices SpectraMaxマイクロプレートリーダー(San Jose,CA,USA)を使用し450nmの吸光度波長にて読み取った。細胞生存率を、薬物とインキュベートされた細胞の吸光度を、薬物を存在させずにインキュベートされた対照細胞の吸光度と比較することによって決定した。
ヒトTNBC細胞株および対照細胞を96ウェルプレートに5×103細胞/ウェルの密度にて播種し、終夜接着させた。次いで培養培地を、DM1、DM4、MMAE、もしくはMMAFへ抱合されたIgGまたはICAM1を種々の薬物濃度にて含有する培地に置き換えた。細胞をもう48時間培養した後、細胞傷害性を供給業者提供のプロトコルに倣いCCK-8アッセイによって決定した。薬物含有培地を除去した後、細胞を慎重にPBSで濯ぎ、これに続きCCK-8含有培地溶液を加えた。次いで細胞をCCK-8培地で4時間インキュベートした。プレートを、Molecular Devices SpectraMaxマイクロプレートリーダー(San Jose,CA,USA)を使用し450nmの吸光度波長にて読み取った。細胞生存率を、薬物とインキュベートされた細胞の吸光度を、薬物を存在させずにインキュベートされた対照細胞の吸光度と比較することによって決定した。
同所性TNBCマウスモデル
本研究において提示されるマウス研究は、Boston Children's HospitalのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されたプロトコルに従って実施した。腫瘍特異性およびin vivoでの体内分布研究につき、2×106 TNBC細胞(MDA-MB-436または4T1)を、6~8週齢メスのヌードマウスまたはBALB/cマウス(Charles River,Wilmington,MA,USA)の第4右乳房の脂肪体中へ注射することによって、同所性TNBCを移植した。腫瘍を、それらの体積が少なくとも200~300mm3になるまで2~3週間成育させ、次いで担腫瘍マウスを無作為に様々な処置群に分け(1群につきn≧5)、IgG-Cy5.5、IC1-Cy5.5、またはIC1-MMAE-Cy5.5の静脈内注射を5mg/kgマウス重量の投薬量にて受けさせた。注射から48時間後、IVIS Lumina II系(Caliper,Hopkinton,MA,USA)を使用してin vivoでのNIR蛍光画像化を処置動物に対し実施した。次いでマウスをCO2によって安楽死させ、心穿刺を介して500μLマウス血液を即時回収した。様々な器官(脳、心臓、肝臓、肺、腎臓、および脾臓)と切除された腫瘍とのNIR蛍光強度を、IVIS Lumina IIを使用して測定した。1200rpmにて15分間の遠心分離を介してマウス白血球を全血から単離し、これに続きRBCリシス緩衝剤を使用して赤血球を除去した。白血球に取り込まれたIgG-Cy5.5またはIC1-Cy5.5の蛍光強度を、BD FACSCalibur Flow Cytometer(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して定量化した。
本研究において提示されるマウス研究は、Boston Children's HospitalのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されたプロトコルに従って実施した。腫瘍特異性およびin vivoでの体内分布研究につき、2×106 TNBC細胞(MDA-MB-436または4T1)を、6~8週齢メスのヌードマウスまたはBALB/cマウス(Charles River,Wilmington,MA,USA)の第4右乳房の脂肪体中へ注射することによって、同所性TNBCを移植した。腫瘍を、それらの体積が少なくとも200~300mm3になるまで2~3週間成育させ、次いで担腫瘍マウスを無作為に様々な処置群に分け(1群につきn≧5)、IgG-Cy5.5、IC1-Cy5.5、またはIC1-MMAE-Cy5.5の静脈内注射を5mg/kgマウス重量の投薬量にて受けさせた。注射から48時間後、IVIS Lumina II系(Caliper,Hopkinton,MA,USA)を使用してin vivoでのNIR蛍光画像化を処置動物に対し実施した。次いでマウスをCO2によって安楽死させ、心穿刺を介して500μLマウス血液を即時回収した。様々な器官(脳、心臓、肝臓、肺、腎臓、および脾臓)と切除された腫瘍とのNIR蛍光強度を、IVIS Lumina IIを使用して測定した。1200rpmにて15分間の遠心分離を介してマウス白血球を全血から単離し、これに続きRBCリシス緩衝剤を使用して赤血球を除去した。白血球に取り込まれたIgG-Cy5.5またはIC1-Cy5.5の蛍光強度を、BD FACSCalibur Flow Cytometer(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して定量化した。
in vivoでの効き目の研究につき、同所性TNBC腫瘍(MDA-MB-436またはMDA-MB-231)を、上に記載のとおりの6~8週齢メスヌードマウスにおいて確立した。腫瘍を、標準段階処置の場合100mm3または後期段階処置の場合500mm3に達するまで成長させた。次いで担腫瘍のものを無作為に様々な処置群に分類し(1群につきn≧5)種々の群、PBS(偽)、遊離のDox、IC1 Ab、IC1-MMAE、またはIC1-MMAFの処置を、尾静脈注射を介して1週につき5mg/kgの同等な投薬量にて3週間受けさせた。測径器を使用して腫瘍成長を毎週監視した。エンドポイントにて動物をCO2で安楽死させ、同所性腫瘍を切除してそれらの質量を測定した。投薬量依存性実験において、多くなっていく3つのIC1-MMAE投薬量(1、5、および10mg/kg)を、同所性TNBC腫瘍(MDA-MB-436)において同じプロトコルを使用して評価した。次いでマウスをCO2で安楽死させ、心穿刺を介して500μLマウス血液を即時回収した。回収された血液を室温にて20分間インキュベートして凝固させ、次いでマウス血清を冷却遠心機中2,000×gにて10分間遠心分離した後に単離した。ALT、AST、クレアチニン、およびBUNの血清レベルを、Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)から購入したそれらの活性アッセイキットを提供されたプロトコルとともに使用して決定した。MTD研究において、IC1-MMAEのin vivoでの忍容性を6~8週齢メスBALB/cマウスにおいて検査した。健常マウスを無作為に様々な処置群に分け(1群につきn=10)、IC1-MMAEの静脈内注射を、1回の注射につき多くなっていく3つの投薬量(25、50、および75mg/kg)にて受けさせた。注射後、マウス体重減少を急性毒性指標として使用し、最長14日まで入念に監視した。
統計分析
実験データはすべて三通りに得た。別段言及がなければこれを平均値±SDとして提示する。一元-および二元配置分散分析(ANOVA)をボンフェローニ事後検定とともに使用して、多重比較をするときの統計的分散を分析した。OriginPro 8ソフトウェアを使用してすべての統計分析を実施した。
実験データはすべて三通りに得た。別段言及がなければこれを平均値±SDとして提示する。一元-および二元配置分散分析(ANOVA)をボンフェローニ事後検定とともに使用して、多重比較をするときの統計的分散を分析した。OriginPro 8ソフトウェアを使用してすべての統計分析を実施した。
ADC中のリンカーおよび薬物の構造の例
本開示において使用されるリンカーおよび薬物の構造を下に提供する。
名称: Mal-EBE-Mal-DM1
化学構造:
本開示において使用されるリンカーおよび薬物の構造を下に提供する。
名称: Mal-EBE-Mal-DM1
化学構造:
名称: Mal-EBE-Mal-DM4
化学構造:
化学構造:
名称: MC-VC-PAB-MMAE
化学構造:
化学構造:
名称: MC-MMAF
化学構造:
化学構造:
参考文献
等価物および範囲
当業者は、本明細書に記載の態様の多くの等価物を認識し、またはわずかな定型的実験法を使用しこれを確かめることができるであろう。本開示の範囲は上の記載に限定されることを意図しないが、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載の態様の多くの等価物を認識し、またはわずかな定型的実験法を使用しこれを確かめることができるであろう。本開示の範囲は上の記載に限定されることを意図しないが、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。
「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1もしくは1より多いことを、それと反対なことが指し示されていない限り、または文脈から別様に明白である限り、意味してもよい。群の2以上のメンバー間に「または(もしくは/あるいは)」を包含するクレームまたは記載は、群のメンバーの1つ、1つより多く、またはそれらすべてが存在する場合を、それと反対なことが指し示されていない限り、または文脈から別様に明白である限り、満たすものと見なされる。2以上の群のメンバー間に「または(もしくは/あるいは)」を包含する群の本開示は、群のメンバーが厳密に1つ存在する態様、群のメンバーが1つより多く存在する態様、および群のメンバーがすべて存在する態様を提供する。簡潔にするため、それらの態様は本明細書中、個々に詳しくは説明されていないが、これら態様の各々が本明細書に提供されており、かつ具体的にクレームされてもまたは放棄され(disclaimed)てもよいことは理解されるであろう。
本開示が、1以上のクレームからのもしくは1以上の関係のある記載箇所からの1以上の限定、要素、節、または記述用語が別のクレーム中へ取り入れられるすべてのバリエーション、組み合わせ、および順列を網羅することは、理解されるべきである。例えば、あるクレーム(別のクレームに従属する)は、同じ基礎クレームに従属するいずれか他のクレームに見出される限定の1以上を包含するように修飾され得る。さらにまた、クレームが組成物を記載する場合、本明細書に開示の作製もしくは使用する方法のいずれかに従うか、または当該技術分野において知られている方法(もしあれば)に従う、組成物を作製または使用する方法も、別様に指し示されていない限り、あるいは不一致または不整合が生じるであろうことが当業者に明白でない限り、包含されることは理解されるべきである。
要素が列記として(例として、マーカッシュ群の形式において)提示されている場合、あり得るどの要素の下位群もまた開示されていること、およびいずれの要素または要素のいずれの下位群が群から除去され得ることは、理解されるべきである。用語「含むこと(comprising)」がオープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を許すことにもまた留意すべきである。一般に、態様、産物、または方法が、具体的な要素、特色、またはステップを含むとして言及される場合、かかる要素、特色、もしくはステップからなるかまたは本質的にこれらからなる態様、産物、あるいは方法も提供されることは理解されるはずである。簡潔にするため、それらの態様は本明細書中、個々に詳しくは説明されていないが、これら態様の各々が本明細書に提供されており、かつ具体的にクレームされてもまたは放棄されてもよいことは理解されるであろう。
範囲が与えられている場合、エンドポイントも包含される。さらにまた、別様に指し示されていない限り、あるいは別様に文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値が、規定された範囲内のいずれの特定の値も、いくつかの態様において、文脈が別様に明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得ることは理解されるべきである。簡潔にするため、各範囲中の値は本明細書中、個々に詳しくは説明されていないが、これら値の各々が本明細書に提供されており、かつ具体的にクレームされてもまたは放棄されてもよいことは理解されるであろう。別様に指し示されていない限り、あるいは別様に文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値が、所定の範囲内のいずれの部分範囲(ここで部分範囲のエンドポイントは、範囲の下限の単位の10分の1として、同じ的確さ度で表現される)も想定し得ることもまた理解されるべきである。
ウェブサイトが提供されている場合、URLアドレスは、ブラウザ実行不能なコードとして提供され、夫々のウェブアドレスのピリオドは丸括弧で示される。実際のウェブアドレスは丸括弧を含有していない。
加えて、本開示の具体的ないずれの態様も、いずれか1以上のクレームから明示的に排除されてもよいことは理解されるべきである。範囲が与えられている場合、範囲内のいずれの値も、いずれか1以上のクレームから明示的に排除されてもよい。本開示の組成物および/または方法のいずれの態様、要素、特色、適用、あるいは側面は、いずれか1以上のクレームから排除され得る。簡潔にするため、1以上の要素、特色、目的、または側面が排除される態様のすべては本明細書中、明示的に表されていない。
Claims (26)
- 細胞間接着分子1(ICAM1)発現がんを処置する方法であって、方法が、薬物へ抱合されたICAM1抗体を含む有効量の抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
- 薬物が、以下:N2'-デアセチル-N2'-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)メルタンシン(DM1)、N2'-デアセチル-N2'-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)マイタンシン(DM4)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 薬物が、MMAEである、請求項2に記載の方法。
- 薬物が、MMAFである、請求項2に記載の方法。
- ICAM1抗体と薬物とが、リンカーを介して抱合されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項5に記載の方法。
- 切断可能なリンカーが、以下:N-スクシニミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP)、N-スクシニミジル3-(2-ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)、Sulfo-SPDB、バリン-シトルリン(Val-cit)、アセチルブチラート、CL2A、およびマレイミドカプロイル(MC)、およびMal-EBE-Malからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- リンカーが、切断不能なリンカーである、請求項5に記載の方法。
- 切断不能なリンカーが、以下:N-スクシニミジル4-(Nマレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(SMCC)およびマレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)、MC-VC-PABからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- ICAM1抗体が、IgG、Ig単量体、Fabフラグメント、F(ab')2フラグメント、Fdフラグメント、scFv、scAb、dAb、Fv、アフィボディ、二重特異性抗体、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- ICAM1抗体が、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- ICAM1抗体が、R6.5またはHCD54である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- ICAM1抗体が、R6.5もしくはHCD54の、キメラ型またはヒト化型である、請求項12に記載の方法。
- ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率が、1:1~1:10である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- ADCにおけるICAM1抗体と薬物との比率が、1:4である、請求項14に記載の方法。
- ADCが、注射を介して投与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 注射が、静脈内注射または腫瘍内の注射である、請求項16に記載の方法。
- ADCが、静脈内注射を介して投与される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- ADCが、1mg/kg~75mg/kgの投薬量にて投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- ADCが、5mg/kgの投薬量にて投与される、請求項19に記載の方法。
- ADCが、週に1度から隔月に1度までの頻度で投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- ICAM1発現がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、または肺がんである、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 乳がんが、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)である、請求項23に記載の方法。
- トリプルネガティブ乳がん(TNBC)を処置する方法であって、方法が、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)へMC-VC-PABリンカーを介して抱合されたキメラ細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む有効量の抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
- トリプルネガティブ乳がん(TNBC)を処置する方法であって、方法が、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)へMCリンカーを介して抱合されたキメラ細胞間接着分子1(ICAM1)抗体を含む有効量の抗体薬物抱合体(ADC)を、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
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