JP2024505280A

JP2024505280A - 自閉スペクトラム障害を処置するための方法

Info

Publication number: JP2024505280A
Application number: JP2023547051A
Authority: JP
Inventors: ジョーシー，ガガン
Original assignee: ザジェネラルホスピタルコーポレイション
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2022-02-02
Publication date: 2024-02-05
Also published as: WO2022169822A1; KR20230137978A; EP4288150A1; AU2022217767A1; CN117202846A; US20240130675A1; AU2022217767A9; CA3210513A1

Abstract

本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象において、グルタミン酸調節剤への処置応答を予測する、グルタミン酸調節剤を含む処置を選択するための、および対象をグルタミン酸調節剤を用いて処置するための方法が記載される。

Description

優先権の主張
本願は、２０２１年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１４５，２５０号明細書の利益を主張する。前述の全体の内容を、参照により本明細書に組み込む。

連邦政府資金による研究開発
本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈより授与された認可番号ＭＨ１００４５０の下で政府の資金提供を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。

自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会的コミュニケーションおよび交流の欠如を、限定された反復的な行動とともに特徴とし、母集団において青少年の最大２％を侵すと推定される（Blumberg et al., 2013）、非常に不自由な神経発達障害である。

ＡＳＤにおいて興奮性および活動亢進の処置のために利用可能な精神薬理学的な選択肢が存在するが、現在、どの薬品もＡＳＤにおける社会的障害を確実に改善すると一貫して示されていない（Hollander et al., 2005; Hollander et al., 2012; McCracken et al., 2002; McDougle et al., 1998; McDougle et al., 1996; "Risperidone treatment of autistic disorder: longer-term benefits and blinded discontinuation after 6 months," 2005）。フェンフルラミン、セクレチンおよびナルトレキソンの初期の研究は、概して思わしくないものであった（Campbell, 1988; Campbell et al., 1993; Willemsen-Swinkels et al., 1996; Williams et al., 2012）。

本発明は、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象が、特定の脳領域、例えば前帯状皮質の膝前部（ＰｇＡＣＣ）において異なるレベルの脳のグルタミン酸を有するという発見に、少なくとも部分的に基づく。本明細書において示されるように、非侵襲的画像検査法を使用してこれらの測定を決定することができ、これらのレベルは次に、グルタミン酸調節剤を用いた処置が有効であり得るＡＳＤを有する対象の亜集団を特定するために使用される。本方法は、ＡＳＤを有する対象がグルタミン酸調節剤に応答するかを予測するために、ＡＳＤを有する対象のためにグルタミン酸調節剤を含む処置を選択するために、およびＡＳＤを有する対象を特定しグルタミン酸調節剤を用いて処置するために使用することもできる。

よって、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答を予測するための方法が提供される。本方法には、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性があると特定するステップを含む。

本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象のためのグルタミン酸調節（低下）剤の投与を含む処置を選択するための方法も提供される。本方法は、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のためにグルタミン酸調節剤を用いた処置を選択するステップを含む。

加えて、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象に、治療有効量のグルタミン酸調節剤を含む処置を施すステップを含む。

さらに、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、（ｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸活性の増大を特徴とするＡＳＤを有すると特定された対象を準備するステップ、および（ｉｉ）対象に治療有効量のグルタミン酸調節剤を投与するステップを含む。

また、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答をモニタリングするための方法が提供される。本方法は、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のベースラインレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）対象にグルタミン酸調節剤の２つ以上の用量を投与するステップ、（ｉｖ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のその後のレベルを決定するステップ、（ｖ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のベースラインレベルをその後のレベルと比較するステップ、およびＲＯＩにおいてベースラインレベルを下回るグルタミン酸のその後のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答すると特定するステップを含む。

一部の実施形態では、少なくとも１つのＲＯＩは、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）のすべてまたは一部を含む。

一部の実施形態では、１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用することを含む。

一部の実施形態では、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含む。一部の実施形態では、プロトンスペクトルは、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得られる。

一部の実施形態では、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＧｌｕＣＥＳＴ）画像法を使用することを含む。

一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、ＮＭＤＡＲ調節（阻害）剤である。

一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリン、Ｎ－アセチルシステイン、アミノ－アダマンタン誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、基準レベルは、ＲＯＩにおいて、健康な対照対象のコホートのＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のコホートにおけるレベルを表す。

一部の実施形態では、基準レベルは、健康な対象のコホートにおけるグルタミン酸のレベルを少なくとも１標準偏差超える、グルタミン酸のレベルを表す。

一部の実施形態では、処置は、少なくとも１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年、少なくとも１日１回のグルタミン酸調節剤の投与を含む。

一部の実施形態では、治療有効量は、対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２）および／または臨床全般印象（ＣＧＩ）重症度尺度で測定する１つまたは複数の機能障害の改善をもたらすのに十分である。

一部の実施形態では、対象は、高機能ＡＳＤ（ＨＦ－ＡＳＤ）を有する、および／または知的な能力がある。

一部の実施形態では、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、例えば^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含む。一部の実施形態では、プロトンスペクトルは、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得られる。

一部の実施形態では、対象は２１歳、１８歳または１５歳未満である。

一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、ニトロ－アミノアダマンタン化合物またはその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、ニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物である。

一部の実施形態では、ニトロ－アミノアダマンタン化合物は、

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

よって、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答を予測するための方法であって、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性があると特定するステップを含む、方法が記載される。

関連する一態様では、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象のためのグルタミン酸調節（低下）剤の投与を含む処置を選択する方法であって、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のためにグルタミン酸調節剤を用いた処置を選択するステップを含む、方法が記載される。

別の関連する態様では、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象に、治療有効量のグルタミン酸調節剤を含む処置を施すステップを含む、方法が記載される。

関連する一態様では、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸活性の増大を特徴とするＡＳＤを有すると特定された対象を準備するステップ、および（ｉｉ）対象に治療有効量のグルタミン酸調節剤を投与するステップを含む、方法が記載される。

上記の方法のいずれかの一実施形態では、少なくとも１つのＲＯＩは、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）のすべてまたは一部を含む。上記の方法のいずれかの別の実施形態では、１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用することを含む。例えば、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含むことができる。プロトンスペクトルは、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得ることができる。別の実施形態では、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＧｌｕＣＥＳＴ）画像法を使用することを含むことができる。

上記の方法のいずれかの別の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリンもしくはＮ－アセチルシステイン、またはその薬学的に許容される塩である。

上記の方法のいずれかの特定の実施形態では、基準レベルは、ＲＯＩにおいて、健康な対照対象のコホートのＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のコホートにおけるレベルを表す。例えば、基準レベルは、健康な対象のコホートにおけるグルタミン酸のレベルを少なくとも１標準偏差超えるグルタミン酸のレベルを表すことができる。

上記の方法のいずれかのある特定の実施形態では、処置は、少なくとも１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年、少なくとも１日１回のグルタミン酸調節剤の投与を含む。

上記の方法のいずれかの一実施形態では、対象は、高機能ＡＳＤ（ＨＦ－ＡＳＤ）を有する、および／または知的な能力がある。

関連する一態様では、本明細書において、自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答をモニタリングするための方法であって、（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、（ｉｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のベースラインレベルを決定するステップ、（ｉｉｉ）対象にグルタミン酸調節剤の２つ以上の用量を投与するステップ、（ｉｖ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のその後のレベルを決定するステップ、（ｖ）ＲＯＩにおけるグルタミン酸のベースラインレベルをその後のレベルと比較するステップ、およびＲＯＩにおいてベースラインレベルを下回るグルタミン酸のその後のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答すると特定するステップを含む、方法が記載される。少なくとも１つのＲＯＩは、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）のすべてまたは一部を含むことができる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（１ＨＭＲＳ）を使用することを含む。上記の方法のいずれかの別の実施形態では、１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用することを含む。例えば、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含むことができる。プロトンスペクトルは、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得ることができる。別の実施形態では、ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップは、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＧｌｕＣＥＳＴ）画像法を使用することを含むことができる。別の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリンもしくはＮ－アセチルシステイン、またはその薬学的に許容される塩である。

上記の方法のいずれかの別の実施形態では、対象は２１歳、１８歳または１５歳未満である。他の実施形態では、対象は２１歳以上である。

上記の方法のいずれかの特定の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩である。

上記の方法のいずれかのある特定の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、ニトロ－アミノアダマンタン化合物またはその薬学的に許容される塩である。例えば、ニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉ）～（Ｖ）（本明細書に記載）のいずれか１つの化合物であり得る。一部の実施形態では、ニトロ－アミノアダマンタン化合物は、

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、ＡＳＤの１つまたは複数の症状を回復させるのに必要とされるグルタミン酸調節剤の量を指す。ＡＳＤの処置のための本方法を実践するのに使用されるグルタミン酸調節剤の有効量は、使用されるグルタミン酸調節剤、投与の様式、対象の年齢、体重および健康全般に応じて変動し得る。最終的に、主治医が適切な量および投薬レジメンを決定する。そのような量は、「治療有効量」と称される。

「医薬組成物」により、対象に共に投与することが適切である薬学的に許容される担体と合わせられた、グルタミン酸調節剤を含有する任意の組成物が意味される。本方法に有用な医薬組成物は、錠剤、ジェルカプセル剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、および／または乳剤の形態をとることができる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中の賦形剤または希釈剤を指す。例えば、薬学的に許容される担体は、活性成分（例えばグルタミン酸調節剤）を懸濁または溶解することが可能なビヒクルであってもよい。薬学的に許容される担体は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントに有害ではないものであり得る。経口投与については、固体担体が好ましいであろう。

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」という用語は、任意の経路、例えば経口による、対象へのグルタミン酸調節剤の投与を含む。対象、例えば患者は、ＡＳＤを有する者であり得る。処置は、ＡＳＤの１つまたは複数の症状を緩和すること、軽減すること、変化させること、部分的に治療すること、回復させること、改善することまたは影響を与えることを含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において記載される方法による治療的使用に適切な、グルタミン酸調節剤の塩形態（例えば酸付加塩または金属塩）を指す。

本明細書で使用される場合、「ニトロ－アミノアダマンタン化合物」という用語は、少なくとも１つのアミノ基および少なくとも１つの末端ニトレート基により置換されたアダマンタン部分を含む化合物を指す。本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉ）～（Ｖ）の任意のニトロ－アミノアダマンタン化合物、またはそれらの亜属である。

「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語は、フッ素／フッ化物、塩素／塩化物、臭素／臭化物およびヨウ素／ヨウ化物を指す。

「アルキル」という用語は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換され得る、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１～１０個（Ｃ_１～１０）もしくは１～６個（Ｃ_１～６）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基であるか、または３～１０個（Ｃ_３～１０）もしくは３～６個の（Ｃ_３～６）炭素原子を有する分岐鎖飽和一価炭化水素基である。一例として、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、または３～６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を指す。直鎖Ｃ_１～６および分岐鎖Ｃ_３～６アルキル基は、「低級アルキル」基とも称されることがある。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（すべての異性体、例えばｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む）、ペンチル（すべての異性体、例えばｎ－ペンチルを含む）、ならびにヘキシル（すべての異性体、例えばｎ－ヘキシルを含む）が挙げられる。

「アルキレン」および「－アルキル－」という用語は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい二価のアルキル基を指す。

「ヘテロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を指す。一部の実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子は、直鎖または分岐鎖の炭化水素基の主鎖中にある。「ヘテロアルキレン」および「－ヘテロアルキル－」という用語は、二価のヘテロアルキル基を指す。ヘテロアルキル基および－ヘテロアルキル－基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。ヘテロアルキルおよび－ヘテロアルキル－基の例には、限定されることなく、－（ＣＨ_２）_ｍ－（ＯまたはＳ）－（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３および－（ＣＨ_２）_ｍ－（ＯまたはＳ）－（ＣＨ_２）_ｐ－（式中、ｍは１、２または３であり、ｎは０、１または２であり、ｐは１、２または３である）が挙げられる。

「アルコキシ」という用語は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい－Ｏ－アルキル基を指す。

－Ｏ－ヘテロアルキルおよび－Ｏ－ヘテロアルキル－基の例には、限定されることなく、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－ＯＲおよび－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－（式中、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは１、２または３である）を含むがこれに限定されないエチレングリコール基およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基が挙げられる。－Ｏ－ヘテロアルキル－ＯＮＯ_２基について、－Ｏ－ヘテロアルキル基がエチレングリコールまたはＰＥＧ基である場合、エチレングリコールまたはＰＥＧ基の末端酸素原子は、ニトレート（－ＯＮＯ_２）基の一部であることが理解される。－Ｏ－ヘテロアルキル基および－Ｏ－ヘテロアルキル－基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。

「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン／ハライド原子と置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数のさらなる置換基と場合により置換されていてもよい。ハロアルキル基の例には、限定されることなく、フルオロアルキル基、例えば－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ならびにペルフルオロアルキル基、例えば－ＣＦ_３および－（ＣＦ_２）_ｎＣＦ_３（式中、ｎは１、２、３、４または５である）が挙げられる。

「－アルキルアリール」という用語は、１つまたは複数のアリール基と置換されているアルキル基を指す。－アルキルアリール基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数のさらなる置換基と場合により置換されていてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい、環状の飽和した架橋または非架橋一価炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個（Ｃ_３～１０）または３～８個（Ｃ_３～８）または３～６個（Ｃ_３～６）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリニルおよびアダマンタニルが挙げられる。「－シクロアルキル－」という用語は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい、二価のシクロアルキル基を指す。

「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、単環非芳香族基または少なくとも１つの非芳香族環を含有する多環式基を指す。１つまたは複数のヘテロ原子を含有する非芳香族環は、１つまたは複数の飽和、部分的に不飽和または芳香族の環に結合するかまたは縮合し得る。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、３～１０個、または３～８個、または３～６個の環原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、縮合または架橋環系を含み得、窒素または硫黄原子が場合により酸化されていてもよく、窒素原子が場合により四級化されていてもよく、１つもしくは複数の環が完全にもしくは部分的に飽和していてもよく、または芳香族であり得る、単環、二環または三環系である。ヘテロシクリルまたは複素環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し、安定な化合物を生成し得る。ヘテロシクリルまたは複素環基の例には、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、β－カルボリニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル（オキソラニル）、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェニル、チオラニル）、チアモルホリニル（チオモルホリニル）、チアゾリジニルおよび１，３，５－トリチアニルが挙げられる。「－ヘテロシクリル－」という用語は、二価のヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルまたは複素環基、および－ヘテロシクリル－基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。

「アリール」という用語は、単環芳香族炭化水素基、または少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する多環式基を指す。ある特定の実施形態では、アリール基は６～１０個の環原子を有する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ビフェニルおよびテルフェニルが挙げられる。アリール基の芳香族炭化水素環は、１つまたは複数の飽和、部分的に不飽和または芳香族の環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）に結合するかまたは縮合し得る。「－アリール－」という用語は、二価のアリール基を指す。アリール基および－アリール－基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、単環芳香族基または少なくとも１つの芳香族環を含有する多環式基を指す。ヘテロ芳香環は、炭素原子のみを含有し得るかまたは１つもしくは複数のヘテロ原子を含有し得る１つまたは複数の飽和、部分的に不飽和または芳香族の環に結合するかまたは縮合し得る。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し、安定化合物を生成し得る。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は５～１０個の環原子を有する。単環ヘテロアリール基の例には、限定されることなく、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニルおよびトリアジニルが挙げられる。二環ヘテロアリール基の非限定的な例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、インダゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環ヘテロアリール基の例には、限定されることなく、カルバゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、ジベンゾフラニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルおよびフェノチアジニルが挙げられる。「－ヘテロアリール－」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基および－ヘテロアリール－基は、本明細書において記載されているような１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。

本明細書において記載されている各基（限定されることなく一価および二価のアルキル、ヘテロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ヘテロアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む）は、第一級基としてかまたは置換基としてのいずれかとして、１つまたは複数の置換基と場合により置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている各基は、ハライド、シアノ、ニトロ、ニトレート、ヒドロキシル、スルフヒドリル（－ＳＨ）、－ＮＨ_２、－ＯＲ^１１、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、－ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１、２、３、４、５または６つの置換基と場合により置換されていてもよい
（式中、
Ｒ^１１は、各出現において独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、各出現において独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ^１２およびＲ^１３ならびにこれらが結合している窒素原子は複素環もしくはヘテロアリール環を形成する）。

別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定であるようには意図されていない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照物を、それらの全体を参照により組み込む。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が統制する。

本開示の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。

図１は、例示的なＲＣＴＣＯＮＳＯＲＴフロー図である。若年における自閉症関連行動のためのメマンチンの試験を通した適格性、無作為化および参加者フォローアップを含む試験のプロファイルを示す。図２Ａ～Ｄは、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性に対する処置応答の表である。Ａ．ＡＳＤにおけるベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性。Ｂ．ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性に対する処置応答。同上。Ｃ．処置群、波、およびベースラインのグルタミン酸活性の間の三要因交互作用。Ｄ．ベースラインのグルタミン酸活性に対する、メマンチンとプラセボとの間の処置に対するＡＵＣ応答の比較。図３は、前帯状皮質（ＡＣＣ）膝前部における例示的なボクセル配置を示す概略図である。

本明細書において、グルタミン酸調節剤を用いた処置が有効であり得るＡＳＤを有する対象の亜集団を特定するための方法が記載される。本明細書において記載されている方法は、ＡＳＤ対象が、患者の転帰を改善するためのグルタミン酸調節剤を用いた治療を始める前に最初にスクリーニングされる処置方法を含む。

ＡＳＤにおける社会性障害の処置のためのグルタミン酸作動剤の役割について存在するエビデンスは、有望なものである。グルタミン酸作動活性の調節不全は、ＡＳＤの病態生理に関連すると仮説が立てられている（Carlsson, 1998; McDougle, 2002）。グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性アミノ酸系伝達物質であり、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体に対するその活性により、神経発達およびシナプス可塑性に関与する（Cotman & Anderson, 1995）。グルタミン酸の過剰活性化は、興奮毒性およびアポトーシスに関連する。血清学、死後脳、遺伝およびプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）の研究により、ＡＳＤにおけるグルタミン酸活性の増大が示唆される（Blue et al., 1999; Fatemi et al., 2002; Jamain et al., 2002; Lappalainen & Riikonen, 1996; Purcell & Sham, 2002; Ramoz et al., 2004; Serajee et al., 2003; Shimmura et al., 2011; Shuang et al., 2004）。近年の本発明者らの研究所の^１ＨＭＲＳ試験では、高機能ＡＳＤ（ＨＦ－ＡＳＤ）を有する青年男性において、前帯状皮質の膝前部（ＰｇＡＣＣ）における脳グルタミン酸活性が有意に増大し、両側ＭＴＬ領域においてはそのような異常がみられなかったことが報告された（Joshi et al., 2012）。ＡＣＣは、社会的および情動的な処理のために不可欠であり、したがって自閉症における目的の領域である。様々な調査の様式から集められたエビデンスにより、ＡＳＤを有する個体における、細胞集合密度の増大および細胞のサイズの低減、体積の低下、脳の局部血流量の低減、および代謝的な活性の低下の病理組織学的変化（Haznedar, Buchsbaum, Metyger, et al., 1997）を含み、異常な機能活性（心の理論課題に関連する安静状態）を伴う、ＡＣＣ領域の異常が示唆される（Bauman & Kemper, 1985; Di Martino et al., 2008; Di Martino et al., 2009; Haznedar, Buchsbaum, Metzger, et al., 1997; Kemper & Bauman, 1998; Ohnishi et al., 2000; Silk et al., 2006; Simms et al., 2009）。

グルタミン酸調節剤であるメマンチン、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリンおよびＮ－アセチルシステインは、ＡＳＤのコア症状のための潜在的な処置として研究されている。しかし、主に知的障害のあるＡＳＤを有する青少年の集団において行われた限定された数の対照試験からのこれらの有効性についての今日までの経験的なエビデンスは、よくても中程度である（Belsito et al., 2001; D'Souza et al., 1995; Posey et al., 2004）。

ラモトリギンは、ナトリウムチャネルを妨害することにより神経細胞膜を安定させ、グルタミン酸放出を低減する、フェニルトリアジンクラスの抗てんかん薬である。ラモトリギンは双極性障害に有効な気分安定薬であることが示されているが、ＡＳＤ症状に対する影響は有しないようである。ＲＣＴでは、調査者は、自閉症行動チェックリスト、異常行動チェックリスト、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度、ＰＬ－ＡＤＯＳまたはＣＡＲＳでのラモトリギンまたはプラセボ群の間の改善における有意な差異を見い出さなかった（Belsito et al., 2001）。

メマンチンと同様、アマンタジンは非競合的ＮＭＤＡアンタゴニストである。ＡＳＤに対するアマンタジンの効果については、１種のＲＣＴのみが行われている。試験は、アマンタジン塩酸塩対プラセボで４週間後に５～１９歳におけるＡＳＤ症状の改善を示した。この改善は、臨床評価尺度ＣＧＩにおいてのみ反映され、親が評価する行動尺度ＡＢＣ－ＣＶには反映されなかった（King et al., 2001）。

Ｄ－シクロセリンは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体での部分的グリシンアゴニストである。これは、異常行動チェックリスト下位尺度３により測定して、ＡＳＤを有する年長の青年および若年成人における常同的症状の改善を示している（Urbano et al., 2014）。同じ調査者のグループは、Ｄ－シクロセリンの適用が対人応答性尺度および異常行動チェックリストでの統計学的かつ臨床的に有意に改善することも示した（Urbano et al., 2015）。

ＮＡＣは、肝臓損傷後のシステインの肝臓濃度を回復するために一般的に使用される抗酸化剤である。システイン基はまた、グルタミン酸－シスチン交互輸送機構と相互作用してグルタミン酸神経伝達を理論的に減少させるシスチンに酸化される。ＮＡＣの１種のＲＣＴは、ＡＳＤ小児において、プラセボ群と比較してＡＢＣ興奮性下位尺度スコアの有意な改善を示す（Hardan et al., 2012）。しかし、別の試験は、ＮＡＣがＡＳＤを有する青少年における社会的障害に対して有意な影響を示さないことを示唆する（Wink et al., 2016）。

メマンチンは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により中等度から重度のアルツハイマー病の処置について承認されている、親和性が中程度の非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ, 2003）。青少年におけるメマンチンの限られた試験からの予備的なエビデンスは、許容可能な安全性および忍容性プロファイルをはっきりと示唆する（Aman et al., 2017; Findling et al., 2007）。ＡＳＤを有する個体におけるメマンチンの後ろ向きおよび前向き処置試験からの入手可能なデータは、注意、活動亢進、言語、アイコンタクト、社会的交流および社会的引きこもり、ならびに反復行動を含む様々な行動障害の有意な改善を報告した（Aman et al., 2017; Findling et al., 2007）。試験デザインによる実質的に低い用量（平均用量５ｍｇ／日）でメマンチンを１２週受けた知的障害を有するかまたは有しない小児におけるメマンチンの唯一の対照試験では、観察されたプラセボ応答に対してＡＳＤ行動の改善は報告されなかった（Aman et al., 2017）。メマンチンの非対照試験からの予備的な結果では、ＨＦ－ＡＳＤを有する成人において、２０ｍｇ／日のメマンチンを用いて１２週間処置すると社会的行動が有意に改善されることが報告された（Joshi et al., 2016）。

ＡＳＤにおけるグルタミン酸調節剤の上述の試験の１つの共通の限界は、多数が、知的な能力があるＡＳＤを有する集団において観察されるより高位な社会的障害の処置応答の試験が可能でない、知的障害のある集団で行われたということである。

上記の試験はいずれも、グルタミン酸調節剤を用いた治療に応答するＡＳＤ対象の亜集団に特徴的なバイオマーカーを利用していない。本発明は、そのようなバイオマーカーの発見から生じ、精密医療治療介入の一部としての亜集団の処置のための戦略を提供する。本試験は、ＡＳＤにおけるメマンチン療法の、短期の行動および神経系の効果を評価した。短期のメマンチン療法に対する臨床および神経系の応答を、１２週の無作為化対照試験（ＲＣＴ）を行うことにより、ＡＳＤを有する青少年において調べた。試験は、ＡＣＣにおけるグルタミン酸のレベルの上昇を有するＡＳＤを有する青少年における社会的障害の処置についての、グルタミン酸調節剤の臨床的な有効性および忍容性を実証した。

対象
本明細書において記載されている方法は、例えばＡＳＤと診断されたＡＳＤを有する対象を、特定、選択および処置するために使用することができる。これらの対照は、臨床診断評価により確証される、自閉症についてのＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ／５診断基準を満たす者を含めることができる。一部の実施形態では、対象は、情報提供者が評価する対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２；Constantino et al., 2003）のスコアおよび／または臨床医が評価するアメリカ国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）臨床全般印象（ＣＧＩ）重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ；ＮＩＭＨ、１９８５）のスコアによって決定して、少なくとも重症度が中等度のＡＳＤを有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＳＤの正式な診断を有しない。一部の実施形態では、対象は、高機能と考えられるか、または知的障害を有しない（ＩＱ＞７０）。

対人応答性尺度
対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２）学齢期形式は、４～１８歳の小児におけるＡＳＤ症状の重症度を評価する。この手頃な筆記の質問票は、小児の介護者により完了され、合計６５項目を含有する。評定尺度は、相互の社会的行動（３９項目）、言語の社会的使用（６項目）、およびＡＳＤを有する小児に特徴的な行動（２０項目）の要素を含む、ＡＳＤ症状の重症度を測定する。尺度の各項目は、「０」（全く当てはまらない）～「３」（必ず当てはまる）のリッカート尺度で評価される。計算可能な５つの処置下位尺度である、社会的気づき、社会的認知、社会的コミュニケーション、社会的動機付けおよび自閉症的常同症があり、これらは臨床医にさらなる情報を提供することができる。ＳＲＳの精神測定の特徴は、自閉症の特色を評価するための有効な手段として十分に確立されており、自閉症を他の神経精神的状態から区別することができる（Constantino et al., 2003；Constantino & Todd, 2003）。評価は、完了するのにおよそ１５～２０分かかる。

臨床全般印象度
臨床全般印象度は、全体的な精神衛生を測定する、１～７の範囲のスコアを有する、臨床医が評価する尺度である。これは、全般重症度（ＣＧＩ－Ｓ：１、正常、２、精神疾患の境界線上；３、軽度の精神疾患；４、中等度の精神疾患；５、顕著な精神疾患；６、重度の精神疾患、および７、非常に重度の精神疾患を表す）および全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ：１、著明改善、２、かなり改善、３、やや改善、４、不変、５、やや悪化、６、かなり悪化、７、重篤に悪化）についての下位尺度を含む。ＣＧＩ－Ｉは、疾患の改善および処置の有効性を測定し、有害事象（ＡＥ）のレベルと併せて経験された治療効果の程度を表す有効性指標を有する。

一部の実施形態では、対象は、メマンチンまたは他のグルタミン酸調節剤、例えばラモトリギン、アマンタジンおよびＤ－シクロセリンを用いた処置歴を有しないか、または最近（例えば７、１４、２１、２８、４５日もしくは６０日以内またはそれ以上）の処置歴を有しない。

一部の実施形態では、対象は、少なくとも６、７、または８歳、最大１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８歳である。一部の実施形態では、対象は、４、５、６、７、８歳と最大１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１歳との間である。エンドポイントとしてのこれらの特定の年齢のいずれかの範囲も提供される。

対象の選択
本方法は、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）を含む脳内の選択された目的の領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルの増大を有する対象を特定および選択するステップを含む。本方法は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、例えばプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用して、ＲＯＩ、例えばＰｇＡＣＣにおけるグルタミン酸活性を得るおよび／または解析するステップを含むことができる。一部の実施形態では、本方法は、例えば二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳプロトコールを使用して、例えば３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得られるプロトンスペクトルの獲得および／または解析に基づく。例えば、Ongur et al., Biol Psychiatry 2008; 64:718-726; Henry et al., Journal of Magnetic Resonance 208 (2011) 210-218; Jensen et al., NMR Biomed. 2009 Aug; 22(7):762-9; Prescot et al., J Magn Reson Imaging. 2013 Mar; 37(3):642-5; Dhamala et al., NMR in Biomedicine. 2019; 32:e4058; Ding et al., Magnetic Resonance in Medicine 73:921-928 (2015); Gottschalk et al., NMR Biomed. 2016; 29: 943-951; Wiebenga et al., NMR Biomed. 2014; 27: 304-311; and Bogner et al., NMR Biomed. 2012; 25: 873-882; Wozniak et al., Isr J Psychiatry Relat Sci. 2012; 49(1):62-9; Joshi et al., Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2013 Aug; 263(5):379-84を参照されたい。あるいは、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＣＥＳＴ）画像法技術（ＧｌｕＣＥＳＴ）を使用することができる（Mao et al., Quant Imaging Med Surg. 2019 Oct; 9(10): 1652-1663）。一部の実施形態では、グルタミンおよびガンマ－アミノ酪酸（併せてＧｌｘと示される）と組み合わせたグルタミン酸濃度が測定される。一部の実施形態では、グルタミン酸濃度のみが測定され、ならびに／またはグルタミンおよび／もしくはガンマ－アミノ酪酸のいずれかもしくは両方は測定されない。

一部の実施形態では、本方法は、目的の領域（ＲＯＩ）、例えば、図３に示すような組織セグメンテーションにも使用される縦緩和時間（Ｔ１）画像により決定して、ボクセルの下縁が脳梁の下降面と平行になるようにＰｇＡＣＣ中に正中線に沿って配置された８ｃｃ（２ｃｍ×２ｃｍ×２ｃｍ）のシングルボクセルを含むＲＯＩを、画像化するステップを含むことができる。他のボクセルサイズ、例えば１ｍｍ×１ｍｍ×１ｍｍ（van Elst et al., 2014）、２０ｍｍ×２０ｍｍ×２０ｍｍ（Cochran et al., 2015）、３ｃｍ×３ｃｍ×３ｃｍ（Ito et al., 2017）または２．５ｃｍ×４ｃｍ×２ｃｍ（Montag et al., 2008）またはそれらの変形形態を使用することができる。

これらの方法は、対象におけるＲＯＩ中のグルタミン酸のレベルを決定するのに使用することができる。このレベルは、次に基準レベルと比較することができる。

適切な基準値は、当該技術分野において公知の方法を使用して、例えば標準的な臨床試験方法および統計解析を使用して、決定することができる。基準値は、任意の関連する形式を有することができる。一部の場合では、基準は、意味のあるグルタミン酸のレベル、例えば、正常または正常に近いグルタミン酸のレベルを表す対照基準レベル、例えばＡＳＤを有するがグルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性がないであろう対照対象におけるレベル、および／またはグルタミン酸のレベルの上昇を示す応答者基準、例えばグルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性のある対象におけるレベルについての所定の値を含む。

所定のレベルは、単一のカットオフ（閾値）値、例えば中央値もしくは平均値、または上部もしくは下部四分位数、三分位数もしくは他のセグメントと統計学的に異なると決定される臨床試験集団の他のセグメントの境界を定義するレベルであることができる。これは、カットオフ（または閾値）値の範囲、例えば信頼区間であることができる。これは、比較群に基づき、例えば１つの定義された群における応答の可能性との関係が、別の定義された群における応答の可能性よりも倍高いかまたは低い（例えばおよそ２倍、４倍、８倍、１６倍またはそれ以上）場合に、確立することができる。これは、例えば対象の集団（例えば対照およびＡＳＤ対象）が、群、例えば低グルタミン酸群、中等度グルタミン酸群および高グルタミン酸群のような群であって、高グルタミン酸群の者はグルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性が最も高い；または四分位数であって、最低四分位数はグルタミン酸が最も低い対象であり、最高四分位数はグルタミン酸が最も高い対象である四分位数に、もしくはｎ分位数（すなわち、ｎ個の一定に空けられた間隔）内であって、最も低いｎ分位数はグルタミン酸が最も低い対象であり、最も高いｎ分位数はグルタミン酸が最も高い対象であり、再び、高グルタミン酸群の者はグルタミン酸調節剤を用いた処置に最も応答する可能性があるｎ分位数に、均等に（または不均等に）分けられる場合の範囲であることができる。一部の実施形態では、閾値は、健康な対照におけるグルタミン酸のレベルから１標準偏差である。

所定の値に関連する対象（または対象のコホート）は、典型的に基準対象と称される。例えば、一部の実施形態では、対照または基準対象は、本明細書において記載されている障害（例えばＡＳＤ）を有しない。一部の実施形態では、対照または基準対象はＡＳＤを有するが、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する傾向がないか、または応答する可能性がある。一部の場合では、対照対象（または対象のコホート）は、年齢（例えば年齢の範囲）または性別が合致することが望ましいであろう。

よって、一部の場合では、対象における、グルタミン酸の基準レベル未満であるかまたはそれと等しいグルタミン酸のレベルは、グルタミン酸調節剤を用いた処置への応答の可能性が低いことを示すものである。他の場合では、対象における、グルタミン酸の基準レベルより高いかまたはそれと等しいグルタミン酸のレベルは、グルタミン酸調節剤を用いた処置への応答の可能性が高いことを示すものである。一部の実施形態では、対象におけるグルタミン酸のレベルが基準レベルよりも低いかまたはそれを超える量は、対象を対照対象から区別するのに十分であり、場合により、対照対象におけるレベルよりも統計学的に有意に低いかまたはそれを超える。対象におけるグルタミン酸のレベルがグルタミン酸の基準レベルと等しい場合、「等しい」は、ほぼ等しい（例えば統計学的に異ならないか、または１標準偏差以内である）ことを指す。

所定の値は、選択された対象（例えばヒト対象）の特定の集団に依存し得る。例えば、明らかに健康な集団は、ＡＳＤを有する対象の集団とは異なる「正常な」レベルの範囲のグルタミン酸を有する。したがって、選択された所定の値は、対象（例えばヒト対象）が当てはまる分類（例えば性別、年齢、健康状態、リスク、他の疾患の存在）を考慮に入れることができる。適切な範囲および分類は、当業者により、日常の実験のみを用いて選択することができる。

一部の実施形態では、グルタミン酸のレベルは、閾値またはグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置に応答する対象のコホートにおける基準レベルと同等であるかまたはそれを超えると決定され、次に対象は、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性があるとして高グルタミン酸群と特定され、および／または選択され、場合によりグルタミン酸調節剤を用いて処置される。

グルタミン酸調節剤
本明細書において記載されている方法において使用することができるグルタミン酸調節剤には、限定されることなく、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリン、Ｎ－アセチルシステイン、他のアミノ－アダマンタン誘導体、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれかの化合物であることができる

（式（Ｉ）－（ＩＶ）における式中、Ｙは、ニトレート含有基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｐおよびｍは、本明細書の他の箇所で定義されている通りである）。式（Ｖ）中、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３の各々は、場合によりニトレート含有基であり、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^３およびＲ^４ｍは、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。

ニトロ－アミノアダマンタン化合物
本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、その各々がそれらの全体を本明細書に組み込まれる米国特許第７，３２６．７３０号明細書およびＰＣＴ公開国際公開第２０１９１０４０２０号パンフレットに記載されているものと類似の方法を使用して、合成することができる。

本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であることができる
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハライド、直鎖または分岐鎖のアルキル、直鎖または分岐鎖のヘテロアルキル、直鎖または分岐鎖のアルコキシ、直鎖または分岐鎖の－Ｏ－ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により置換されていてもよく、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素もしくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している窒素原子は、３～８員の複素環を形成し、
Ｒ^５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖または分岐鎖の－アルキル－、直鎖または分岐鎖の－ヘテロアルキル－、直鎖または分岐鎖の－Ｏ－アルキル－、直鎖または分岐鎖の－Ｏ－ヘテロアルキル－、－（ＣＨ_２）_ｊ－シクロアルキル－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ複素環－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ－アリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－または－（ＣＨ_２）_ｊ－ヘテロアリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－であり、その各々は場合により置換されていてもよく、
Ｙは－ＯＮＯ_２または

であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、ｊは０、１、２または３であり、ｋは０、１、２または３であり、ｈは０または１である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｉａ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは式（Ｉ）について定義された通りであり、ｎは１、２、３、４、５または６である）。

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘおよびｍは式（Ｉ）について定義された通りである）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＡ－ａ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは式（Ｉ）について定義された通りであり、ｎは１、２、３、４、５または６である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＢ）

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＢ－ａ）

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸおよびその亜属は、結合、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３－アルキル－、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３－Ｏ－アルキル－である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のＸおよびその亜属は、結合または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３－アルキル－［例えば－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、－ＣＨＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－、－ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨＣＨ_３または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－］である（訳注：「Ｃ」の部分には、原文では結合位置を示す印が付されている。）。

本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であることができる
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハライド、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により置換されていてもよく、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素もしくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している窒素原子は、３～８員の複素環を形成し、
Ｒ^５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖または分岐鎖の－アルキル－、直鎖または分岐鎖の－ヘテロアルキル－、直鎖または分岐鎖の－Ｏ－アルキル－、直鎖または分岐鎖の－Ｏ－ヘテロアルキル－、－（ＣＨ_２）_ｊ－シクロアルキル－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ複素環－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ－アリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－または－（ＣＨ_２）_ｊ－ヘテロアリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－であり、その各々は場合により置換されていてもよく、
Ｙは－ＯＮＯ_２または

本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について定義された通りであり、ｐは０、１、２、３、４、５または６である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶ－ａ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、ＸおよびＹは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について定義された通りであり、ｐは０、１、２、３、４、５または６である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ａ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘおよびｍは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について定義された通りである）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＡ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について定義された通りであり、ｐは０、１、２、３、４、５または６である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＡ－ａ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｘは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について定義された通りであり、ｐは０、１、２、３、４、５または６である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＩＢ）または式（ＩＩＩＢ）

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＢ）

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＢ－ａ）

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属については、－Ｘ－Ｙ、－Ｘ－ＯＮＯ_２または－Ｘ－ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２－ＯＮＯ_２部分は、フェニル環のオルト位、メタ位またはパラ位に結合してもよい。ある特定の実施形態では－Ｘ－Ｙ、－Ｘ－ＯＮＯ_２または－Ｘ－ＣＨ（ＯＮＯ_２）ＣＨ_２－ＯＮＯ_２部分は、フェニル環のメタ位に結合する。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物およびその亜属については、一部の実施形態では、Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３－アルキル－、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３－Ｏ－アルキル－である。ある特定の実施形態では、Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３－Ｏ－アルキル－［例えば－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－、－Ｏ－ＣＨＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－、－Ｏ－ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨＣＨ_３または－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－］である（訳注：「Ｃ」の部分には、原文では結合位置を示す印が付されている。）。

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびにその亜属については、３～８員の窒素含有複素環の例には、限定されることなく、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルおよびアゾカニルが挙げられ、ここで、ピペラジニル基の第２の環窒素原子は、直鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキル基または－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは水素または直鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキルである）と場合により置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している窒素原子は、３～６員の複素環を形成する。

式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその亜属については、ある特定の実施形態では、ｍは０、１または２であり、ｎは１、２または３であり、ｐは０、１、２または３である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびにその亜属については、一部の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素である。他の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つは水素であり、他は直鎖または分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つは水素であり、他はメチルまたはエチルである。なお他の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、直鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、場合により同じアルキル基である。

式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびにその亜属については、一部の実施形態では、Ｒ^５は水素である。他の実施形態では、Ｒ^５は直鎖または分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５はメチルまたはエチルである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその亜属については、一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素である。他の実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^２は水素であり、Ｒ^１は直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はメチル、エチルもしくはｎ－プロピルであるか、またはＲ^２は水素であり、Ｒ^１はメチル、エチルもしくはｎ－プロピルである。なお他の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、直鎖または分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、場合により同じアルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、メチル、エチルまたはｎ－プロピルであり、場合により同じアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はメチルもしくはエチルであるか、またはＲ^２は水素であり、Ｒ^１はメチルもしくはエチルである。他の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともメチルまたはエチルである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその亜属については、一部の実施形態では、Ｒ^１基、Ｒ^２基もしくはＸ基またはその任意の組合せもしくはすべては、独立して、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ^６、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２もしくは３つの置換基と置換されているか、または／ならびに１～６個のハロゲン（例えばフッ素）と置換されているか、またはすべての利用可能な水素原子がハロゲン（例えばフッ素）と置き換えられており、Ｒ^６は各出現において独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８は各出現において独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子は、３～６員環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ^１基、Ｒ^２基もしくはＸ基またはその任意の組合せもしくはすべては、独立して、一価または二価のフルオロアルキルまたはアルキル－ＯＮＯ_２である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその亜属については、直鎖または分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルが挙げられる。直鎖または分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物ならびにその亜属については、一部の実施形態では、Ｘは０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、Ｘは、０、１、２または３個の炭素原子を有する。

表Ａ１は、代表的な式（ＩＡ－ａ－ｉ）～（ＩＡ－ａ－ｘｘ）の化合物を示す。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＡ－ａ－ｉ）～（ＩＡ－ａ－ｘｘ）の亜属またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

表Ａ２は、式（ＩＢ－ａ－ｉ）～（ＩＢ－ａ－ｖｉｉ）の代表的な化合物を示す。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＢ－ａ－ｉ）～（ＩＢ－ａ－ｖｉｉ）の亜属またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される。

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

表Ａ３は、式（ＩＶＡ－ｉ）～（ＩＶＡ－ｖｉｉ）の代表的な化合物を示す。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＡ－ｉ）～（ＩＶＡ－ｖｉｉ）の亜属またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される。

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

表Ａ４は、式（ＩＶＢ－ｉ）～（ＩＶＢ－ｖｉ）の代表的な化合物を示す。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＩＶＢ－ｉ）～（ＩＶＢ－ｖｉ）の亜属またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される。

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

特定の実施形態では、アミン基であるかわりに、本明細書において記載されているニトロ－アミノアダマンタン化合物のＣ－１またはＣ－２位に間接的または直接結合するアミン基は、アミド、カルバメートまたは尿素であり得る（例えば－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒアミド、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲカルバメートまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ尿素基）。一部の実施形態では、ニトロ－アミノアダマンタン化合物の－ＮＲ^３Ｒ^４部分は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６または－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である（式中、Ｒ^６は水素（ホルムアミドについて）または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素もしくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^７、Ｒ^８およびそれらが結合している窒素原子は、３～６員環を形成する）。ある特定の実施形態では、Ｒ^６は水素（ホルムアミドについて）または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_３アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。

本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（Ｖ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であることができる
（式中、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素もしくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している窒素原子は、３～８員の複素環を形成し、
Ｒ^５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々は、結合、直鎖もしくは分岐鎖の－アルキル－、直鎖もしくは分岐鎖の－ヘテロアルキル－、直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－アルキル－、直鎖もしくは分岐鎖の－Ｏ－ヘテロアルキル－、－（ＣＨ_２）_ｊ－シクロアルキル－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ－複素環－（ＣＨ_２）_ｋ－、－（ＣＨ_２）_ｊ－アリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－または－（ＣＨ_２）_ｊ－ヘテロアリール－（Ｏ）_ｈ－（ＣＨ_２）_ｋ－から独立して選択され、その各々は場合により置換されていてもよく、

Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３の各々は、－ＯＮＯ_２、

、ヒドロキシまたは水素原子から独立して選択され、ただしＹ^１、Ｙ^２、およびＹ^３のうちの少なくとも１つが－ＯＮＯ_２または

であることを条件とし、
ｊは０、１、２または３であり、ｋは０、１、２または３であり、ｈは０または１である）。

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている方法において使用されるニトロ－アミノアダマンタン化合物は、式（ＶＡ）

またはその薬学的に許容される塩によりさらに説明される（式中、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３の各々は、－ＯＮＯ_２、ヒドロキシまたは水素原子から独立して選択され、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、ｒは０、１、２、３、４、５または６であり、ただしＹ^１、Ｙ^２、およびＹ^３のうちの少なくとも１つが－ＯＮＯ_２であることを条件とする）。

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

医薬組成物
本明細書において記載されている方法は、本明細書において記載されているグルタミン酸調節剤、またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を利用する。医薬組成物／製剤は、滅菌形態で調製することができる。例えば、注射または点滴による非経口投与のための医薬組成物／製剤は、概して無菌である。滅菌医薬組成物／製剤は当業者に公知の医薬品グレードの滅菌標準、例えば米国薬局方第７９７章、第１０７２章および第１２１１章ならびに２１ＣｏｄｅｏｆＦｅｄｅｒａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ２１１により記載または必要とされているものに従って、配合または作製される。薬学的に許容される賦形剤および担体は、薬学的に許容される物質、材料およびビヒクルを含むことができる。賦形剤の種類の非限定的な例には、液体および固体の充填剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、等張剤、緩衝液、ｐＨ調節剤、吸収遅延剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、キレート化剤、アジュバント、甘味剤、香味料、着色剤、カプセル化材料およびコーティング材料が挙げられる。医薬製剤におけるそのような賦形剤の使用は、当該技術分野において公知である。例えば、従来のビヒクルおよび担体には、限定されることなく、油（例えば植物油、例えばオリーブ油およびゴマ油）、水性溶媒（例えば生理食塩水、緩衝生理食塩水（例えばリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］）および等張液（例えばリンゲル溶液））、ならびに有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］およびアルコール［例えばエタノール、グリセロールおよびプロピレングリコール］）が挙げられる。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２１版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）（２００５）；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｒｏｗｅら編、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓａｎｄｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版、ＡｓｈおよびＡｓｈ編、ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（２００７）；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ編、ＣＲＣＰｒｅｓｓＬＬＣ（ＢｏｃａＲａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ）（２００４）を参照されたい。適切な製剤は、様々な因子、例えば選択される投与経路に依存し得る。グルタミン酸調節剤を含む医薬組成物の可能性のある投与経路には、限定されることなく、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、髄内、髄腔内および局所を含む）、ならびに局所（皮膚／皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内［例えば点鼻薬または点滴薬による］、眼／眼内［例えば点眼剤］、肺［例えば経口または鼻吸入による］、口腔内、舌下、直腸［例えば坐剤による］および膣［例えば坐剤による］を含む）が挙げられる。局所製剤は、局所または全身の治療効果を提供するように設計することができる。一例として、経口投与に適切なグルタミン酸調節剤の製剤は、例えばカプセル剤（押し込み嵌めカプセル剤および軟カプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、カシェ剤もしくは薬用キャンディー剤として、散剤もしくは顆粒剤として、半固形剤、舐剤、パスタ剤もしくはゲル剤として、水性液体もしくは／および非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として、存在することができる。錠剤は、例えば充填剤または不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールまたは微結晶セルロース）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸もしくはその塩、または微結晶セルロース）、潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、滑石または二酸化ケイ素）、および崩壊剤（例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはコロイドシリカ）、および場合により界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を有する混合物中に、グルタミン酸調節剤を含有することができる。経口投与のための組成物は、水性液体もしくは／および非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として、製剤化することもできる。グルタミン酸調節剤の分散可能な散剤または顆粒剤は、水性液体、有機溶媒または／および油、ならびに任意の適切な賦形剤（例えば分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤または／および保存剤の任意の組合せ）の任意の適切な組合せと混合して、液剤、懸濁剤または乳剤を形成することができる。

処置の方法
本明細書において、ＡＳＤに関連する１つまたは複数の機能障害を改善するための、ＡＳＤを有する対象の処置のための方法が記載される。

本方法は、グルタミン酸調節（低下）剤、例えば限定されることなく、本明細書において記載されている薬剤を含むメマンチン、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリン、Ｎ－アセチルシステインもしくは他のニトロ－アミノアダマンタン誘導体、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。概して、方法は、本明細書において記載されているような治療有効量のグルタミン酸調節剤を、本明細書において記載されている方法によりそのような処置に応答する可能性があると特定された対象、すなわち、基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、ＮＭＤＡＲ調節（阻害）剤である。

一部の実施形態では、処置は、少なくとも１日１回、１日２回、隔日、週１回または月１回のグルタミン酸調節剤の投与を含み、投与は少なくとも１週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年以上継続することができる。

一部の実施形態では、投与は、他のグルタミン酸調節剤の投薬量および投与についてのＦＤＡガイドラインに従う。

例えば、メマンチンが使用される場合、２０～４０ｍｇ／日の範囲の用量を使用することができる。

ラモトリギン（１８歳以上の成人における双極性障害の処置について承認されている）が使用される場合、以下の表に示すような漸増レジメンを使用することができる（若年対象については必要に応じて低用量を使用することができる。）

アマンタジン（パーキンソン症候群の処置について承認されている）が使用される場合、１００ｍｇを１日２回（合計２００ｍｇ）の用量を使用することができ、または、１日あたり２．５ｍｇ／ｋｇを１週間、次に１日あたり５．０ｍｇ／ｋｇに増大することができ（King et al., 2001）、または３０ｋｇ未満もしくは３０ｋｇを超える患者にそれぞれ１００～１５０ｍｇ／日（リスペリドンと併用して投与される）使用することができる（Mohammadi et al., 2013）。

Ｄ－シクロセリン（腎疾患の処置のために承認されている）が使用される場合、最初の投薬量は最大２５０ｍｇを１日２回であり、血液レベルによりモニタリングして分割用量で１日５００ｍｇおよび最大１ｇに増大され得る。一部の実施形態では、用量は１日５０ｍｇまたは１週５０ｍｇ（Urbano et al., 2015）、５０ｍｇ／週（Minshawi et al., 2016）である。

Ｎ－アセチルシステイン（アセトアミノフェン毒性および肝臓傷害の処置のために承認されている）が使用される場合、１４０ｍｇ／ｋｇの例示的な負荷用量を使用することができ、他の代替のレジメンには１日９００ｍｇ４週間が挙げられ、次に９００ｍｇを１日２回または３回で４週間使用することができるか（Hardan et al., 2012）、または３回の分割用量で６０ｍｇ／ｋｇ／日である（Wink et al., 2016）。

この文脈において使用される場合、「処置する」は、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を回復させることを意味する。一部の実施形態では、改善は、例えば本明細書における表または図に示すような対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２；Constantino et al., 2003）および／または臨床医が評価するアメリカ国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）臨床全般印象（ＣＧＩ）重症度尺度のスコアで測定された１つまたは複数の機能障害である。

ＡＳＤを処置するためのグルタミン酸調節剤の治療有効量および投与の頻度は、障害の種類、状態の重症度、グルタミン酸調節剤の効力、投与の様式、対象の年齢、体重、健康全般、性別および食事、ならびに対象の処置への応答を含む様々な因子に依存し得、処置を行う医師が決定することができる。一部の実施形態では、グルタミン酸調節剤の１日あたりの有効用量は、約１、５または１０ｍｇ～約１００ｍｇであるか、または処置を行う医師により適切とみなされるようなものであり、これは単回用量または分割用量で投与することができる。グルタミン酸調節剤は、ＡＳＤを処置するために任意の適切な頻度で投与することができ、これは１日１回、２回、３回以上、２日毎に１回、３日毎に１回、週２回または週１回、または処置を行う医師により適切とみなされるようなものを含め、処置を行う医師により決定することができる。ある特定の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、１日１回投与される。グルタミン酸調節剤は、ＡＳＤの処置のための任意の適切な経路により投与することができる（例えば方法は、経口または非経口の投与経路で行うことができる）。ある特定の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、（例えば錠剤またはカプセル剤として）経口投与される。他の実施形態では、グルタミン酸調節剤は、非経口投与される（例えば注射または点滴による静脈内、筋肉内または皮下）。

一部の実施形態では、対象は、メマンチン血漿レベルに影響を与える薬剤、例えばトリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、メトホルミン、シメチジン、ラニチジン、キニジン、ニコチン、炭酸脱水酵素阻害剤または重炭酸ナトリウムを投与されない。

本発明は、以下の実施例においてさらに記載されるが、特許請求の範囲で記載されている本発明の範囲を限定しない。

方法
以下に示す実施例において、以下の方法を使用した。

対象
被験者を、２０１５年１月から２０１８年７月までの、一般の児童青年精神科クリニックおよび大学病院の専門的なＡＳＤクリニックへの外来診療紹介者から募集した。この試験はＧｏｏｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅガイドラインの原則を遵守して行い、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）およびＭｃＬｅａｎＨｏｓｐｉｔａｌにより行われたヒト対象研究を監督するＰａｒｔｎｅｒｓＨｅａｌｔｈＣａｒｅの治験審査委員会により承認された。各被験者の親または法定後見人により、参加前に書面によるインフォームドコンセントが提供された。＜１４歳の被験者からは書面によるインフォームドアセントが提供され、≧１４歳の被験者からは書面によるインフォームドコンセントが提供された。

試験の設計
本試験は、ＡＳＤを有する青少年における、メマンチンの１２週の無作為化二重盲検化プラセボ対照並行群間比較臨床試験であった。適格基準を満たすＡＳＤを有する青少年を無作為化し、１２週の試験の間にメマンチンまたはプラセボのいずれかを投与した。被験者に、１２週の試験の前および完了時にマルチモーダルＭＲＩスキャンを行った。用量調整相（ベースライン～第４週）の間ならびに維持相の間の中間点（第６週）、第９週および完了時（第１２週）に、被験者を週１回評価した。各試験訪問で、有効性（ＣＧＩ、ＧＡＦ）、忍容性（処置下で発現したＡＥの評価）および安全性（体重を含むバイタルサイン）の測定を行うことにより、安全性および有効性を評価した。ベースライン、中間点および終了点（完了／早期終了）で、自閉症の重症度を、自閉症重症度の測定（ＳＲＳ－２、ＡＢＣ－ＳＷ、ＣＹ－ＢＯＣＳ－ＰＤＤ）および関連する精神病理学の測定（ＡＤＨＤ－ＲＳ、ＣＤＲＳ－Ｒ、ＣＡＳＩ－ＡＮＸ）を行うことにより、評価した。

被験者についての適格基準
適格な被験者は、両方の性別で、８～１７歳であり、ウェクスラー短縮知能検査第２版（ＷＡＳＩ－ＩＩ（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ, 2011））の言語および行列推理の下位試験で８５以上の全検査知能指数により確定して知的能力が損なわれていない者であった。被験者は、臨床診断評価により確定して自閉症についてのＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ／５診断基準を満たし、情報提供者が評価する対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２；Constantino et al., 2003）で８５以上の合計生スコア、および臨床医が評価するアメリカ国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）臨床全般印象（ＣＧＩ）重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ；（National Institute of Mental Health, 1985））で４以上のスコアにより決定して、少なくとも重症度が中等度のＡＳＤを有する必要があった。

メマンチンを用いた処置歴、またはグルタミン酸調節剤、例えばラモトリギン、アマンタジン、Ｎ－アセチルシステインおよびＤ－シクロセリン、もしくはメマンチン血漿レベルに影響を与える薬剤、例えばトリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、メトホルミン、シメチジン、ラニチジン、キニジン、ニコチン、炭酸脱水酵素阻害剤もしくは重炭酸ナトリウムを用いた現在の処置が報告される場合、青少年は参加から除外される。

スクリーニング評価
適格対象に、診断、神経心理学および理学的評価測定からなる総合評価バッテリーを行った。臨床診断評価に加えて、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ－Ｒ）および自閉症診断観察検査第２版（ＡＤＯＳ－２）の施行により自閉症の組織的評価を行った。関連する精神病理学を、情動障害および統合失調症の子供スケジュール－疫学版（Ｋ－ＳＡＤＳ－Ｅ）を使用して評価した。全検査知能指数を、ＷＡＳＩ－ＩＩおよび児童向けウェクスラー式知能検査（ＷＩＳＣ－ＩＶ；Wechsler, 2003）またはウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ－ＩＶ；Wechsler, 2008）からの選択された課題のバッテリーで評価した。理学的検査には、身長、体重、腹囲、および性成熟の段階を確定するためのＰｅｔｅｒｓｅｎ思春期発達尺度（Pubertal Development Scale）でのタナー段階を含めた。理学的評価には、血液検査、心電図、尿薬物検査、および出産可能性のある女性については尿妊娠検査の標準的なバッテリーを含めた。

試験の介入および無作為化
この１２週の無作為化二重盲検化プラセボ対照並行群間比較臨床試験では、ＡＳＤ被験者を１：１の比で無作為化してメマンチンまたはプラセボを投与した。独立した統計学者が、性別（男性対女性）および人種（白人対非白人）による層別化無作為化を使用して、コンピューターで生成した無作為化スケジュールを作成した。ＭＧＨの臨床試験薬局が、無作為化スケジュールに基づき、試験薬（メマンチンおよびプラセボ）を調剤した。無作為化スケジュールは、試験全体を通して秘密のままであった。

試験薬を、試験の最初の４週間の間に最大の１日用量へと調整し（用量調整相）、そこから対象は試験の終了まで最大の達成用量を維持した（用量維持相）。試験薬の調整は、試験臨床医の忍容性の判断により指導される、より遅い調整またはより低用量で維持することが可能である柔軟な調整スケジュールにより進められた。試験薬を分割投薬量で投与した。試験薬を２．５ｍｇ／日で開始し（４日目に５ｍｇ／日へと引き上げた）、５ｍｇ／週により２０ｍｇ／日の最大用量へと上方調整した。

服薬遵守は、各試験訪問での介護者の報告により評価した。返却された試験薬の数を介護者の報告に対して確認し、定期的に服薬しなかった者には、服薬遵守を改善するように助言した。

主要転帰測定
自閉症に関連する機能障害の処置のためのメマンチンの有効性を、連続的転帰測定として情報提供者が評価する対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２）により、および分類別転帰測定として臨床医が評価するＣＧＩ－Ｉ下位尺度により、評価した。この試験についての処置応答基準を、ＳＲＳ－２での≧２５％の改善、およびＣＧＩ－Ｉ下位尺度で２または１、すなわち「かなり改善」または「著明改善」のスコアとして定義した。

副次的転帰基準
自閉症機能障害の追加の処置応答を、ＳＲＳ－２下位尺度およびＰＤＤのために修正した小児ＹａｌｅＢｒｏｗｎ強迫観念・強迫行為尺度（ＣＹ－ＢＯＣＳ－ＰＤＤ）（Goodman et al., 1986(Rev 89); Scahill et al., 2006）の重症度における処置を伴う変化を評価することによりＡＳＤサブドメインについて調べ、ＡＳＤに関連する儀式的行動における処置に伴う変化を評価した。ＡＳＤと高頻度に関連する精神病理学の処置応答を、臨床医が評価する注意欠陥多動性障害評定尺度（ＡＤＨＤ－ＲＳ）（DuPaul, Power, Anastopoulos & Reed, 1998）、小児うつ病評定尺度改定版（ＣＤＲ－Ｒ）（Poznanski et al., 1985）およびＣＡＳＩ－４ＡＳＤ不安尺度（ＣＡＳＩ－４ＡＳＤ不安尺度（ＣＡＳＩ－Ａｎｘ）（Gadow et al., 2002）を行うことにより評価した。処置に伴う全般機能のレベルの変化を、臨床医が評価するＧＡＦにより評価した。

ＰｇＡＣＣにおけるメマンチン療法へのグルタミン酸応答を、処置前後の分光ＭＲＩを得ることにより評価した。

安全性および忍容性の評価
メマンチンの安全性および忍容性を、ベースラインおよび試験のエンドポイントで完全な理学的検査、血液検査（全血算、電解質、肝臓機能検査、甲状腺機能検査およびランダム血糖値検査）、尿検査（薬物スクリーニングおよび妊娠スクリーニング［出産可能性のある女性についてのみ］）およびＥＫＧのバッテリーを行うことにより、ならびに処置下で発現したＡＥを記録することおよびバイタルサイン（脈拍、血圧、体重）を各試験訪問で得ることにより、モニタリングした。

神経画像処理法
健康な対照被験者を、分光神経画像処理データ獲得のために登録し、対照群を形成した。健康な対象（ＨＣ）は、登録されたＡＳＤ被験者と年齢、性別およびＩＱが合致した。ＨＣ被験者は、＜６０のＳＲＳ－２生スコアによりスクリーニングして有意な自閉症の特性を有さず、Ｋ－ＳＡＤＳ－Ｅにより確定し臨床診断面接により確認して目立った精神病理学を有しなかった。

データ獲得－プロトンスペクトルを、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳプロトコールを使用して、４Ｔで得た。２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳシーケンスを、代謝産物のスペクトルフィッティングについての確実性を改善するため（Gonenc et al., 2010；Moore et al., 2007）、グルタミン酸単独対比または複合基準の解析を可能にするため（例えばＧｌｘ）、および測定された代謝の差異が本当に代謝レベルの差異から生じ、Ｔ２緩和時間の差異からは生じていないことを確認するために選択した。８ｃｃ（２ｃｍ×２ｃｍ×２ｃｍ）のシングルボクセルを、組織セグメンテーションにも使用される縦緩和時間（Ｔ１）画像により決定した、ボクセルの下縁が脳梁の下降面と平行になるようにＰｇＡＣＣ中に正中線に沿って配置した。データを、２０ｍｓの漸増で３０～２５０ｍｓの範囲のエコー時間を有する１２のＴＥ段階のスペクトル中、ＴＲ＝２ｓ、平均＝１６、スキャン期間＝７分で収集した。

データ処理：スペクトル解析を、市販のＬＣＭｏｄｅｌパッケージ（バージョン６．２－１Ｆ）を使用して、完全に自動化された方法で行った。２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳデータセットを一連の１次元スペクトルに分解し、各スペクトルをモデル化し、ＧＡＭＭＡシミュレート^９６Ｊ分解基本セットでフィッティングした後、グルタミン酸活性レベルをＪシリーズ全体の積分値から導出した。グルタミン酸横緩和時間（Ｔ２）は、生のピーク対以前に測定されたスペクトルパラメータ（Govindaraju, Young, & Maudsley, 2000）を用いて実行したＧＡＭＭＡシミュレーションから得られた多項式関数（グルタミン酸Ｊカップリングについて）で畳み込んだ指数関数減衰関数（グルタミン酸Ｔ２について）を使用してＬｅｖｅｎｂｅｒｇ－ＭａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムでフィッティングしたＴＥ減衰曲線から求めた。データ品質を、ＬＣＭｏｄｅｌで計算した半値全幅（ＦＷＨＭ）、信号対雑音比（ＳＮＲ）およびＣｒａｍｅｒ－Ｒａｏの下限（ＣＲＬＢ）により評価した。

サンプルサイズの決定
７名中４名の被験者が１日１５～２０ｍｇのメマンチンへの応答者であった、発明者らのパイロット試験（Joshi et al., 2016）に基づき、メマンチンを受ける被験者の５７％が処置に応答すると推測した。リスペリドンのＲＵＰＰＡｕｔｉｓｍＮｅｔｗｏｒｋ試験（RUPP, 2002）では、応答率は、処置（メマンチン）およびプラセボ群でそれぞれ６９．４％および１１．５％であった。したがって、サンプルサイズの計算を、メマンチン群で５７％およびプラセボ群で１１．５％の応答率を基にした。両側有意水準．０５、検出力８０％での応答率におけるこの差異を検出するために、合計４０名（群あたり２０名の被験者）の被験者のサンプルサイズを要すると推測的に決定した。最終サンプルは、応答データを有する、メマンチン群の１６名の被験者およびプラセボ群の１９名の被験者からなった。このサンプルサイズでは、応答率における上述の差異を検出するための８４％の検出力を有した。

統計学的方法
主要転帰を、推測的に定義された０．０５の有意水準で、ピアソンのカイ２乗検定を使用して解析した。有効性の副次的基準を、各対象の反復測定を考慮して、頑健な標準誤差を用いた混合効果回帰モデルを使用して解析した。主要および副次的評価基準を、メマンチン対プラセボの間、およびベースライングルタミン酸活性レベルが高い者対正常な者の間で比較した。被験者を、ｚスコアを使用して、ベースラインでのグルタミン酸活性レベルが高い対正常であると分類した。ｚスコア計算のための母平均およびＳＤを、健康な対照グルタミン酸活性レベル（ベースラインおよびエンドポイント）から導出した。ｚスコア≧１のグルタミン酸活性レベルを高グルタミン酸活性レベルと分類し、ｚスコア＜１かつ＞－１である者を正常グルタミン酸活性レベルと分類し、ｚスコア≦－１である者を低グルタミン酸活性レベルと分類した。群内のＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの変化を対応ありｔ検定を使用して検定し、群間の変化を、２標本ｔ検定を使用して検定した。メマンチンおよびプラセボ群内の処置応答者の特定におけるベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの予測有用性を決定するために、ＲＯＣ曲線解析も行った。主要転帰の解析の他のすべての解析は、探索的であると考えられた。解析を、試験薬に曝露した（少なくとも２週間の処置を完了した）と考えられ、少なくとも１回のフォローアップ評価を有するすべての無作為化された患者を含めた、修正されたＩｎｔｅｎｔ－ｔｏ－Ｔｒｅａｔ解析セットを使用して行った。

有効性の副次的評価基準を解析するために使用された混合効果回帰モデルは、有効性の検査である処置群（メマンチン対プラセボ）、試験訪問（連続）および処置群と試験訪問との交互作用から転帰評価基準を予測した。処置への応答に対するベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの効果を調べるため、処置群、試験訪問（連続）、ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベル（連続）、処置群と試験訪問との交互作用、グルタミン酸活性レベルと試験訪問との交互作用、処置群とグルタミン酸活性レベルとの交互作用、および処置群とグルタミン酸活性レベルと試験訪問との交互作用から転帰評価基準を予測した。すべての混合効果回帰モデルは、対象ＩＤによるランダム切片を有し、各被験者の反復測定を考慮するために頑健な標準誤差を使用し、ランダム効果については独立共分散構造を使用した。解析方法は、データを帰属させるのではなく、ベースラインおよび少なくとも１回のフォローアップ訪問でのデータを有することを条件として、解析セット中の被験者についての入手可能なすべての時系列データを使用した。すべての欠測データは無作為に欠測したと仮定した。

処置に応答した者および応答しなかった者を特定するため、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの能力を調べるために受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線解析を行った。メマンチンおよびプラセボ群において別のＲＯＣ曲線解析を行い、これらの曲線下面積（ＡＵＣ）統計量を比較した。ＲＯＣ解析は、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの全体の範囲にわたる各値を、処置応答者を定義するためのカットオフとして使用し、この分類を、ＳＲＳ合計生スコアにおける≧２０％の減少およびＣＧＩ－Ｉ≦２により定義される「真の」応答分類と比較する。ＲＯＣ解析は、次に、各ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルについての偽陽性率（１－特異度）および真陽性率（感度）をそれぞれｘ軸およびｙ軸上にプロットし、ＲＯＣ曲線を作成した。ＲＯＣ解析は、曲線下面積（ＡＵＣ）統計量を用いた予測有用性を要約する。０．５のＡＵＣは、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルが処置応答を決して予測しないことを意味し、１．０のＡＵＣは、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルが処置応答を完璧に予測することを意味する。ＲＯＣ曲線解析からの情報に基づき、Ｌｉｕの手法を使用して、メマンチンおよびプラセボ群の両方において、処置に応答した対象および応答しなかった対象を特定するための最適なカットポイントを計算した（Liu, Stat Med. 2012 Oct 15; 31(23):2676-86）。この手法は、最適なカットポイントを、感度と特異度との積が最大化される点と定義する。条件付き確率を使用して、これらのカットオフ点の予測有用性を調べた。各カットオフについて、感度、特異度、陽性予測値（ＰＰＶ）、陰性予測値（ＮＰＶ）および正しく分類されたパーセントを計算した。

効果量は、連続転帰については標準化平均差（ＳＭＤ）として、二分法の転帰についてはオッズ比（ＯＲ）として示される。メマンチンとプラセボとの間の、および高グルタミン酸と正常グルタミン酸との間の経時的なスコアの変化の差異についてのＳＭＤを、以下の計算を使用して、Ｃｏｈｅｎのｄとして計算した：２群の間のスコアの変化の差異を、プールされた標準偏差で割る。群内のスコアの変化についてのＳＭＤを、Ｃｏｈｅｎのｄとして、以下の計算を使用して計算した：ベースラインからエンドポイントまでのスコアの差異を、プールされた標準偏差で割る。メマンチン対プラセボおよび高グルタミン酸対正常グルタミン酸の比較について、正のＳＭＤおよびＯＲ＞１は、それぞれメマンチン群および高グルタミン酸群におけるより良好な改善を示す。ＡＳＤ対健康な対照の比較について、正のＳＭＤは、ＡＳＤ群におけるより低いグルタミン酸活性レベルを示す。Ｃｏｈｅｎにより定義されるように（ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＰｏｗｅｒＡｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＢｅｈａｖｉｏｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ．第２版、Ｈｉｌｌｓｄａｌｅ、ＮＪ：Ｅｒｌｂａｕｍ．１９８８）、ＳＭＤ＝０．２は効果量が小さく、ＳＭＤ＝０．５は中等度であり、ＳＭＤ＝０．８は大きいと解釈される。ＯＲ＞２は臨床的に意味があると考えた。

安全性の結果を、処置群およびベースラインのグルタミン酸活性レベル（高対正常）により記述的に要約し、試験終了時にフィッシャーの正確検定またはピアソンのカイ２乗検定を使用して比較した。すべての解析は、Ｓｔａｔａ（バージョン１６）（ＳｔａｔａＣｏｒｐ、ＳｔａｔａＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＳｏｆｔｗａｒｅ：Ｒｅｌｅａｓｅ１６．ＣｏｌｌｅｇｅＳｔａｔｉｏｎ、ＴＸ：ＳｔａｔａＣｏｒｐＬＬＣ．２０１９）を使用して行った。

[実施例１]
試験集団
図１に示すように、５８名の被験者を適格性について評価し、４５名を、メマンチン（２３名の被験者）またはプラセボ（２２名の被験者）を用いた処置のいずれかに無作為化した。無作為化の前の除外についての主な理由は、不適格（７名［１２．１％］）および参加の拒否（４名［６．９％］）であった。２２名の被験者にメマンチンを投与し、２１名の被験者にプラセボを投与し、それぞれ１名が追跡不能であり、１名が服薬遵守に問題を有した。メマンチン処置群における１名の被験者が、試験の第１週に、プロトコール違反（除外される薬品の開始）により試験から外された。よって、群あたり２１名の被験者を解析に含めた。処置を受ける者のうち、１６名のメマンチン被験者および１７名のプラセボ被験者が試験を完了した。

被験者の特徴付け
被験者の特徴を表Ｂに示す。メマンチンおよびプラセボを投与された被験者は、類似した齢分布（平均［ＳＤ］１３．１［２．８］対１３．３［２．５］歳）、性分布（男性１６名［７６％］対１６名［７６％］；女性５名［２４％］対５名［２４％］）、人種／民族性（白人１９名［９０％］対２０名［９５％］）、ならびに神経認知、自閉症、心理学、機能および精神薬物療法プロファイルに関係する他の特徴を示した。

処置の忠実度
追跡不能である被験者（Ｎ＝１）を除外して、ＡＳＤ被験者の試験訪問の忠実度は優秀であり、平均（ＳＤ）評定は１００．０（０．０）であった。中間点に達した被験者の試験薬処置の服薬遵守は優秀であり、平均（ＳＤ）評定は９８．５（４．９）であった。試験薬処置の服薬遵守は、試験薬の返却に基づき計算した。

[実施例２]
有効性
主要転帰：
主要転帰の解析である、ＳＲＳ総スコアにおける≧２５％の低減およびＣＧＩ－Ｉスコア≦２により定義して処置に応答した被験者のパーセントには、１６名のメマンチン被験者および１９名のプラセボ被験者が含まれた。７名の被験者を、ベースラインのＳＲＳデータしか有しなかったために除外した。処置応答の割合は、プラセボ群と比較して、メマンチン群において有意により高かった（９名［５６％］対４名［２１％］；ＯＲ＝４．８２、９５％ＣＩ１．１０～２１．１９；Ｐ＝．０３）（表１）。

副次的転帰：
７名の被験者は利用可能なベースラインのデータしか有しなかったため、主要転帰と同様に、副次的転帰を１６名のメマンチン被験者および１９名のプラセボ被験者について解析した。７種のＳＲＳ尺度、ＡＢＣ社会的引きこもり尺度、精神病理学についての４種のスカラー評価基準のうち、メマンチンとプラセボとの間の唯一の有意な差異は、ＳＲＳ社会的認知およびＳＲＳ社会的気づき尺度にあった（表１）。メマンチン群の者は、プラセボ群と比較して、ＳＲＳ社会的認知（ＳＭＤ＝０．８３；９５％ＣＩ０．１３～１．５２；Ｐ＝．０２）およびＳＲＳ社会的気づき（ＳＭＤ＝０．７４９５％ＣＩ０．０５～１．４２；Ｐ＝．０４）下位尺度で、ベースラインからエンドポイントまでのより大きな改善を示した。

[実施例３]
安全性および忍容性
表２に示すように、メマンチンおよびプラセボ群の者は、類似した用量分布を有し（平均［ＳＤ］１９．７［１．１］対１９．０［３．０］、Ｐ＝．３５）、被験者の大半は２０ｍｇ／日に達した（１８名［９５％］対１９名［９０％］、Ｐ＞０．９９）。報告された有害事象（ＡＥ）の数（２．２件［１．２］対２．１件［１．５］、Ｐ＝．８７）またはＡＥを報告する被験者のパーセント（１４名［６７％］対９名［４３％］、Ｐ＝０．１２）において、メマンチンとプラセボとの間で有意な差異はなかった。最も多く報告されたＡＥは、頭痛（５件［２４％］対２件［１０％］、Ｐ＝０．４１）および不眠（３件［１４％］対２件［１０％］、Ｐ＞．９９）であった（表２）。メマンチン群における２名の被験者が、重度のＡＥ（頭痛［５％］ならびに興奮性および激越の悪化［５％］）を報告した。救急薬を必要とする被験者のパーセントにおいて、メマンチンとプラセボとの間で差異はなかった（４名［１９％］対４名［１９％］、Ｐ＞０．９９）。４名の被験者が、不安の悪化のＡＥによりメマンチン処置を終了し（第１週に２名および第４週に２名）、１名の被験者が、興奮性の悪化のＡＥにより、第２週にプラセボ処置を終了した。

[実施例４]
ＭＲ分光学的ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性に基づく応答
ベースラインの分光学的ＰｇＡＣＣグルタミン酸データを、３７名のＡＳＤおよび１６名のＨＣ被験者について収集した。それらのうち、エンドポイントの分光学的データを、３１名のＡＳＤおよび１３名のＨＣ被験者について収集した。

ＡＳＤにおけるベースラインのＰｇＡＣＣのグルタミン酸活性：ベースラインでのＰｇＡＣＣのグルタミン酸活性は、ＨＣと比較してＡＳＤにおいて有意により高かった（９５．５±１４．６対７６．６±１７．７；ＭＤ＝－１８．８±３３．９；ＳＭＤ＝－１．２１、９５％ＣＩ－１．８４～－０．５７；Ｐ＜．００１）。加えて、ＡＳＤ被験者において、ＰｇＡＣＣのＧｌｕ活性のレベルと自閉症の重症度との間に、有意に強い正の相関があった。図２Ａ～２Ｂを参照されたい。

ＡＳＤのグルタミン酸の調節不全のサブタイプ：ｚスコアの計算のために、７６．５±１８．０の平均ＳＤ値を、ＨＣのベースライン（Ｎ＝１６）およびエンドポイント（Ｎ＝１３）のグルタミン酸活性レベルから導出した。ｚスコアに基づき、高いＰｇＡＣＣグルタミン酸活性がＡＳＤ被験者の５４％で観察され、低いＰｇＡＣＣグルタミン酸活性を有するＡＳＤ被験者はいなかった。

ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性の安定性：ＨＣにおける平均グルタミン酸活性レベルは、１２週の期間で比較的変化しないままであった（ベースライン＝７５．７±１８．３、エンドポイント＝７６．２±１９．２；ＭＤ＝０．５±１．７；ＳＭＤ＝０．０２、９５％ＣＩ－０．７１～０．７５；Ｐ＝．２８）。

ＴｘへのＰｇＡＣＣグルタミン酸応答：表３Ａは、全体での、ならびに処置群（メマンチン対プラセボ）、処置応答（応答者対非応答者）およびベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性（高対正常）により層化したＡＳＤ群における、ベースラインからエンドポイントまでのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの群内の変化を示す。ＡＳＤの未選択のサンプルでは、処置を用いたＰｇＡＣＣグルタミン酸活性の有意な減少が、メマンチンおよびプラセボ処置群、処置応答者群、ならびにメマンチン応答者群において観察された。高グルタミン酸サンプルでは、メマンチンおよびプラセボ処置群の両方において、処置を用いてＰｇＡＣＣグルタミン酸活性の有意な減少がみられたが、グルタミン酸減少の規模は、プラセボ処置群に対して、メマンチン群で有意により高かった。正常グルタミン酸サンプルでは、ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性は、処置を用いても（メマンチン、プラセボ、メマンチンおよびプラセボ非応答者）有意に変化しなかった。図２Ｂを参照されたい。表３Ａは、ＨＣ群と異なるＡＳＤ群との間で、ベースラインおよびエンドポイントでのベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルをさらに比較する。未選択のＡＳＤサンプルでは、ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性は、メマンチン非応答者群がＨＣよりもグルタミン酸活性が高くなかったことを除き、処置曝露によるすべてのＡＳＤ群または応答者ステータスにおいてＨＣよりも有意に高かった。しかし、非応答者群がＨＣよりもグルタミン酸活性が有意に高かったことを別として、未選択のＡＳＤのサンプルにおける処置後のＰｇＡＣＣグルタミン酸活性はＨＣと有意に異ならなかった。高グルタミン酸サンプルでは、処置を用いたＰｇＡＣＣグルタミン酸活性は、メマンチン群およびメマンチン応答者群についてはＨＣと有意に異ならなかったが、プラセボ群およびプラセボ非応答者群におけるグルタミン酸活性は、ＨＣよりも有意に高かった。正常グルタミン酸サンプルでは、ＡＳＤの異なる群とＨＣとの間にグルタミン酸活性の有意な差異はみられなかった。

ＡＳＤにおけるグルタミン酸の調節不全に基づくＴｘ．応答：ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの緩和効果：図２Ｃに示すように、ＳＲＳ合計（Ｐ＝．０２）、ＳＲＳ－ＳＣＩ（Ｐ＝．００７）、およびＡＢＣ－社会的引きこもり（Ｐ＜．００１）スコアを予測するときに、ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルと処置群と試験訪問との間の有意な三要因交互作用があったが、ＳＲＳ－自閉症的常同症スコア（Ｐ＝．１９）ではそうではなかった（図２Ｃ、表３Ｂ）。より高いＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルは、メマンチン群ではより大きなスコア変化に関連したが、プラセボ群ではそうではなかった。

[実施例５]
ＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルの予測有用性
図２Ｄに示すように、メマンチンとプラセボ群との間でベースラインのグルタミン酸の予測有用性を比較するときに、曲線下面積における有意な差異があった（ＡＵＣ統計［９５％ＣＩ］：０．９３［０．８０、１．００］対０．３４［０．０２、０．６６］、Ｐ＜．００１）。ベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸活性レベルは、メマンチン群では優秀な予測有用性を有し、プラセボ群では非常に不良な予測有用性を有した。この著しい差異は、治療応答を予測するがプラセボ応答を予測しないことを示唆する。この試験は、メマンチン群では９９、およびプラセボ群では９７の、最適なベースラインのＰｇＡＣＣグルタミン酸カットポイントを特定した（図２Ｄ）。

参考文献

他の実施形態
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、前述の記載は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点および変形形態は、添付の特許請求の範囲内にある。

Claims

自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答を予測するための方法であって、
（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、
（ｉｉ）前記対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、
（ｉｉｉ）前記ＲＯＩにおける前記グルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、前記ＲＯＩにおいて前記基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答する可能性があると特定するステップ
を含む、方法。
自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象のためのグルタミン酸調節（低下）剤の投与を含む処置を選択する方法であって、
（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、
（ｉｉ）前記対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、
（ｉｉｉ）前記ＲＯＩにおける前記グルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、前記ＲＯＩにおいて前記基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のためにグルタミン酸調節剤を用いた処置を選択するステップ
を含む、方法。
自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置する方法であって、
（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、
（ｉｉ）前記対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のレベルを決定するステップ、
（ｉｉｉ）前記ＲＯＩにおける前記グルタミン酸のレベルを基準レベルと比較するステップ、および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）に基づき、ＲＯＩにおいて基準レベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象に、治療有効量のグルタミン酸調節剤を含む処置を施すステップを含む、方法。
自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象を処置する方法であって、
（ｉ）対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸活性の増大を特徴とするＡＳＤを有すると特定された対象を準備するステップ、および
（ｉｉ）前記対象に治療有効量のグルタミン酸調節剤を投与するステップを含む、方法。
少なくとも１つのＲＯＩが、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）のすべてまたは一部を含む、請求項１から４に記載の方法。
１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用することを含む、請求項１から４に記載の方法。
前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含む、請求項６に記載の方法。
前記プロトンスペクトルが、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得られる、請求項７に記載の方法。
前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＧｌｕＣＥＳＴ）画像法を使用することを含む、請求項６に記載の方法。
前記グルタミン酸調節剤が、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリン、Ｎ－アセチルシステイン、アミノ－アダマンタン誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から９に記載の方法。
前記基準レベルが、前記ＲＯＩにおいて、健康な対照対象のコホートの前記ＲＯＩにおける前記グルタミン酸のレベルを超えるグルタミン酸のレベルを有する対象のコホートにおけるレベルを表す、請求項１から３に記載の方法。
前記基準レベルが、前記健康な対象のコホートにおける前記グルタミン酸のレベルを少なくとも１標準偏差超えるグルタミン酸のレベルを表す、請求項１０に記載の方法。
前記処置が、少なくとも１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１年、少なくとも１日１回の前記グルタミン酸調節剤の投与を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量が、対人応答性尺度第２版（ＳＲＳ－２）および／または臨床全般印象（ＣＧＩ）重症度尺度で測定する１つまたは複数の機能障害の改善をもたらすのに十分である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、高機能ＡＳＤ（ＨＦ－ＡＳＤ）を有する、および／または知的な能力がある、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
自閉スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象におけるグルタミン酸調節（低下）剤を用いた処置への応答をモニタリングするための方法であって、
（ｉ）ＡＳＤを有する対象を特定するステップ、
（ｉｉ）前記対象の脳内の１つまたは複数の選択された目的の脳領域（ＲＯＩ）におけるグルタミン酸のベースラインレベルを決定するステップ、
（ｉｉｉ）前記対象に前記グルタミン酸調節剤の２つ以上の用量を投与するステップ、
（ｉｖ）前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸のその後のレベルを決定するステップ、
（ｖ）前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸の前記ベースラインレベルを前記その後のレベルと比較するステップ、および
前記ＲＯＩにおいて前記ベースラインレベルを下回るグルタミン酸のその後のレベルを有する対象を、グルタミン酸調節剤を用いた処置に応答すると特定するステップを含む、方法。
少なくとも１つのＲＯＩが、前帯状皮質膝前部（ＰｇＡＣＣ）のすべてまたは一部を含む、請求項１６に記載の方法。
１つまたは複数の選択されたＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、好ましくはプロトン磁気共鳴分光法（^１ＨＭＲＳ）を使用することを含む、請求項１６に記載の方法。
前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、^１ＨＭＲＳを使用してプロトンスペクトルを得るおよび／または解析することを含む、請求項１８に記載の方法。
前記プロトンスペクトルが、二次元Ｊ分解（２Ｄ－ＪＰＲＥＳＳ）^１ＨＭＲＳを使用して、３または４テスラ（３Ｔまたは４Ｔ）で得られる、請求項１９に記載の方法。
前記ＲＯＩにおけるグルタミン酸のレベルを決定するステップが、グルタミン酸化学交換飽和移動（ＧｌｕＣＥＳＴ）画像法を使用することを含む、請求項１８に記載の方法。
前記グルタミン酸調節剤が、メマンチン、ニトロ－アミノアダマンタン化合物、ラモトリギン、アマンタジン、Ｄ－シクロセリン、Ｎ－アセチルシステイン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５から２０に記載の方法。
前記対象が２１歳、１８歳または１５歳未満である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
前記グルタミン酸調節剤が、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から２３に記載の方法。
前記グルタミン酸調節剤が、ニトロ－アミノアダマンタン化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から２３に記載の方法。
前記ニトロ－アミノアダマンタン化合物が、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物である、請求項２５に記載の方法。
前記ニトロ－アミノアダマンタン化合物が、

およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。