JP2024505056A - ポジオチニブを用いてがんを処置する方法 - Google Patents
ポジオチニブを用いてがんを処置する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024505056A JP2024505056A JP2023545912A JP2023545912A JP2024505056A JP 2024505056 A JP2024505056 A JP 2024505056A JP 2023545912 A JP2023545912 A JP 2023545912A JP 2023545912 A JP2023545912 A JP 2023545912A JP 2024505056 A JP2024505056 A JP 2024505056A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- egfr
- cancer
- mutations
- mutation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 213
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 592
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 217
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 43
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 15
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 13
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 13
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 claims description 180
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 78
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 70
- 102200048951 rs121913465 Human genes 0.000 claims description 61
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 53
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 53
- 102200048795 rs121913428 Human genes 0.000 claims description 44
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 40
- 102220014422 rs397517094 Human genes 0.000 claims description 39
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 39
- 102200048929 rs121913444 Human genes 0.000 claims description 37
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 29
- 102200048976 rs1051753269 Human genes 0.000 claims description 29
- 102200048801 rs397517085 Human genes 0.000 claims description 28
- 102200048797 rs727504256 Human genes 0.000 claims description 26
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 25
- 102220324461 rs144292256 Human genes 0.000 claims description 21
- 102200048952 rs147149347 Human genes 0.000 claims description 21
- 102220014425 rs397517097 Human genes 0.000 claims description 21
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 19
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 102220014442 rs147149347 Human genes 0.000 claims description 14
- 102220048875 rs34009706 Human genes 0.000 claims description 14
- 102220014414 rs397517086 Human genes 0.000 claims description 14
- 102200108694 rs750896617 Human genes 0.000 claims description 14
- 102220212891 rs1060500163 Human genes 0.000 claims description 10
- 102220014424 rs397517096 Human genes 0.000 claims description 8
- 101100286947 Escherichia coli (strain K12) insG gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102220198016 rs1057519828 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220198063 rs121434568 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220014428 rs121913229 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220014433 rs121913418 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220197916 rs121913418 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220052694 rs121913440 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220052696 rs121913442 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220052592 rs121913463 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220014465 rs148934350 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220289826 rs1555407420 Human genes 0.000 claims description 7
- 102200048796 rs28929495 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220052539 rs397517085 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220014431 rs397517102 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220344458 rs397517102 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220014441 rs397517109 Human genes 0.000 claims description 7
- 102200048946 rs397517126 Human genes 0.000 claims description 7
- 102200048949 rs397517127 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220035909 rs483352806 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220055958 rs727504263 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220052689 rs727504266 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220055962 rs730880333 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220032295 rs104895132 Human genes 0.000 claims description 5
- 102220039157 rs144843433 Human genes 0.000 claims description 5
- 102200017745 rs312262904 Human genes 0.000 claims 10
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 441
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 441
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 71
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 68
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 67
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 66
- 101150100654 pacC gene Proteins 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 53
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 41
- 102200048979 rs28929495 Human genes 0.000 description 39
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 33
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 27
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 23
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 20
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 229940121644 second-generation egfr tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 18
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 17
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 17
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 17
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 16
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 16
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 16
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 16
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 16
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 229940121646 third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 13
- 238000003491 array Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 12
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 11
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 11
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- -1 B7-4 Proteins 0.000 description 10
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 8
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 6
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 102220014468 rs121913444 Human genes 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011807 nanoball Substances 0.000 description 5
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 5
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 102220014430 rs397517101 Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 4
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 229940121645 first-generation egfr tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 4
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 description 3
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003499 nucleic acid array Methods 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- PVKSNHVPLWYQGJ-KQYNXXCUSA-N AMP-PNP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)NP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PVKSNHVPLWYQGJ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016559 DNA Primase Human genes 0.000 description 2
- 108010092681 DNA Primase Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 101100444898 Mus musculus Egr1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 101710124239 Poly(A) polymerase Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008421 amivantamab Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011498 curative surgery Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000011304 droplet digital PCR Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002786 image-guided radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019689 luncheon sausage Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 102220198019 rs149840192 Human genes 0.000 description 2
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 238000007841 sequencing by ligation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011455 3D conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091061744 Cell-free fetal DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940086545 Corticosteroid synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039693 D-amino acid oxidase activator Human genes 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125570 FS118 Drugs 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 206010017708 Ganglioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010060980 Granular cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010019043 Hair follicle tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101100510618 Homo sapiens LAG3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000008869 Juxtacortical Osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 229940125568 MGD013 Drugs 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 208000035771 Malignant Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010153 Mesonephroma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 208000002163 Phyllodes Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010071776 Phyllodes tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035610 Pleural Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940125566 REGN3767 Drugs 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009574 Skin Appendage Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 229940125564 Sym022 Drugs 0.000 description 1
- 229940125567 TSR-033 Drugs 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000452 adenoid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006431 amelanotic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001053 ameloblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000010029 ameloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000007436 apocrine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 201000005476 astroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007551 basophilic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000007047 blue nevus Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121542 cobolimab Drugs 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008716 dendritic activation Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013104 docking experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010877 epithelioid cell melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940124981 favezelimab Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N gemcitabine diphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 201000007574 granular cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006604 granular cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000049109 human HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000007386 incisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940045426 kymriah Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011831 mesonephric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009804 nonencapsulated sclerosing carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027825 odontogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000008846 olfactory nerve neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 239000005304 optical glass Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012221 ovarian Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011499 palliative surgery Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010210 papillary cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001494 papillary transitional carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031101 papillary transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000001095 pilomatrixoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 208000013368 pseudoglandular squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000985 reactive dye Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 102220198022 rs146795390 Human genes 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007389 shave biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000034223 susceptibility to 2 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026308 thyroid gland diffuse sclerosing papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940045208 yescarta Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
本開示の局面は、がんを有する対象を処置するための方法に関する。特定の局面は、対象由来の腫瘍DNAの分析から特定の分類のEGFR変異を有すると決定された対象に、ポジオチニブを投与することにより、肺がんに関して対象を処置することに関する。さらなる局面は、対象由来の腫瘍DNA中の、特定の分類のEGFR変異を検出し、かつ有効量のポジオチニブを対象に投与することにより、肺がんに関して対象を処置するための方法に関する。また、EGFR変異分類に基づいて、対象を層別化しかつ予後予測するための方法が開示される。
Description
本出願は、2021年1月29日に出願された米国特許仮出願第63/143,723号および2021年9月14日に出願された米国特許仮出願第63/244,184号の優先権の恩典を主張する。これらの出願が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって付与されたR01CA247975の下、政府支援を受けて達成されたものである。政府は本発明において特定の権利を有する。
I. 開示の分野
本開示の局面は概して、少なくとも、がん生物学、分子生物学および医学の分野に関する。
本開示の局面は概して、少なくとも、がん生物学、分子生物学および医学の分野に関する。
II. 背景
上皮成長因子受容体(EGFR)変異は、非小細胞肺がん(NSCLC)において確証されたドライバー変異であり、選択されたEGFR変異を有する患者のための標的療法が承認されている。しかし、効果的な療法がまだ特定されていない追加的なEGFR変異があり、薬物感受性に対する非定型EGFR変異の頻度および影響は不明である。
上皮成長因子受容体(EGFR)変異は、非小細胞肺がん(NSCLC)において確証されたドライバー変異であり、選択されたEGFR変異を有する患者のための標的療法が承認されている。しかし、効果的な療法がまだ特定されていない追加的なEGFR変異があり、薬物感受性に対する非定型EGFR変異の頻度および影響は不明である。
上皮成長因子(EGFR)の変異は、非小細胞肺がん(NSCLC)患者の10~15%に発生し、古典的変異または非定型変異へと分けることができる1-4。古典的EGFR変異は、L858Rおよびエクソン19欠失(Ex19del)を含み、これらの変異を有する患者は、第一世代、第二世代および第三世代TKIで処置されたとき、臨床エンドポイントの顕著な改善を示す5-7。古典的EGFR変異NSCLCの患者のための現在の標準治療は、第三世代TKIオシメルチニブによる処置である8。オシメルチニブの第III相試験は、結果として、処置未経験患者において、客観的奏効率(ORR)80%、無増悪生存期間中央値(mPFS)18.9ヶ月7および全生存期間中央値(mOS)38.6ヶ月9、すなわち、前世代のEGFR TKIと比べて臨床転帰の有意な改善をもたらした。
キナーゼドメイン(エクソン18~21)中の他のEGFR変異もまた、NSCLCのがん遺伝子ドライバーとして確証されているが、これらのNSCLCのための処置選択肢は限られる。非定型EGFR変異を有する患者は、EGFR阻害剤に対する不均一かつ低下した応答を経験している1、3、4、10-15。非定型EGFR変異を保有する処置未経験患者の第II相試験(KCSG-LU15-09)において、オシメルチニブ処置は50%のORRおよび8.2ヶ月のmPFSをもたらし16、獲得されたオシメルチニブ耐性の研究は、エクソン1817-22および2023-28における非定型変異の獲得を示した。現在、FDA承認処置がある唯一の非定型EGFR変異はEGFR S768I、L861QおよびG719Xであり、これらに対しては、後ろ向き研究に基づいてアファチニブが有効であると考えられている29-32。FDA承認TKIがない非定型EGFR変異は、多くの場合、1つの実体とみなされ、これらの変異を有する患者のためのEGFR TKI処置のための明確な確立されたガイドラインはなく、その結果、患者は、多くの場合、細胞傷害性の化学療法を受ける。非定型EGFR変異を有する患者の臨床試験設計および処置は、多くの場合、処置を予測するために変異のエクソン位置に依存するが、単一のエクソン位置でも薬物感受性の不均一性が明らかに認められている1、11、12、33-36。
患者の処置および臨床試験設計のために、がん療法に対する応答を予測する、EGFR変異を特定しかつ分類するためのシステム、ならびに、がんをより効果的に処置するためにそのようなシステムを使用してがん療法の効能を予測する方法の必要性が認識されている。
概要
開示の局面は、がん(たとえば肺がん)を有する対象を処置するための方法およびがん療法に対する患者応答を予測するための方法を提供することにより、当技術分野における特定の必要性に対処する。したがって、本明細書には、いくつかの局面で、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、対象由来の腫瘍DNAの分析から1つまたは複数のEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量の、1つまたは複数のキナーゼクラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を投与する段階を含む方法が提供される。同じく、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の1つまたは複数のEGFR変異を検出する段階;および(b)検出されたEGFR変異に依存して、有効量の、1つまたは複数のキナーゼクラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの態様で、がんは肺がんである。いくつかの態様で、がんは非小細胞肺がんである。いくつかの態様で、EGFR変異は、古典様変異、エクソン20ループ近位(near-loop)挿入変異、エクソン20ループ遠位(far-loop)挿入変異、T790M様感受性(T790M様3S)変異、T790M様耐性(T790M様3R)変異またはPループαCヘリックス圧縮変異である。
開示の局面は、がん(たとえば肺がん)を有する対象を処置するための方法およびがん療法に対する患者応答を予測するための方法を提供することにより、当技術分野における特定の必要性に対処する。したがって、本明細書には、いくつかの局面で、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、対象由来の腫瘍DNAの分析から1つまたは複数のEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量の、1つまたは複数のキナーゼクラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を投与する段階を含む方法が提供される。同じく、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の1つまたは複数のEGFR変異を検出する段階;および(b)検出されたEGFR変異に依存して、有効量の、1つまたは複数のキナーゼクラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの態様で、がんは肺がんである。いくつかの態様で、がんは非小細胞肺がんである。いくつかの態様で、EGFR変異は、古典様変異、エクソン20ループ近位(near-loop)挿入変異、エクソン20ループ遠位(far-loop)挿入変異、T790M様感受性(T790M様3S)変異、T790M様耐性(T790M様3R)変異またはPループαCヘリックス圧縮変異である。
本開示の態様は、がんを有する対象を処置するための方法、がんを有する対象を処置するために使用されるキナーゼ阻害剤の効能を改善するための方法、がんを有する対象を特定のキナーゼ阻害剤による処置の候補として特定するための方法、EGFR変異を特定するための方法、1つまたは複数のEGFR変異を分類するための方法ならびに肺がんを有する対象を処置するための方法および組成物を含む。本開示の方法は、以下の段階:対象ががんを有すると決定する段階、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を対象に提供する段階、EGFR阻害剤を対象に提供する段階、代替療法を対象に提供する段階、2つ以上のタイプのがん療法を対象に提供する段階、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を、改善された効能を必要とするものとして特定する段階、対象由来の腫瘍DNA中の1つまたは複数のEGFR変異を検出する段階、対象を、1つまたは複数の特定のキナーゼ阻害剤による処置の候補として特定する段階、対象を、1つまたは複数の特定のキナーゼ阻害剤に対して感受性であると特定する段階、対象を、1つまたは複数の特定のキナーゼ阻害剤に対して耐性であると特定する段階、の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはより多くを含むことができる。本開示の特定の態様は、前述の要素および/または段階の1つまたは複数を除いてもよい。
いくつかの局面で、本明細書には、がんに関して対象を処置するための方法であって、対象由来の腫瘍DNAの分析から古典様EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、古典様EGFR変異は、A702T、A763insFQEA、A763insLQEA、D761N、E709A L858R、E709K L858R、E746_A750del A647T、E746_A750del L41W、E746_A750del R451H、Ex19del E746_A750del、K754E、L747_E749del A750P、L747_T751del L861Q、L833F、L833V、L858R、L858R A289V、L858R E709V、L858R L833F、L858R P100T、L858R P848L、L858R R108K、L858R R324H、L858R R324L、L858R S784F、L858R S784Y、L858R T725M、L858R V834L、L861Q、L861R、S720P、S784F、S811F、またはT725Mである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はA702Tである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はA763insFQEAである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はA763insLQEAである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はD761Nである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はE709A L858Rである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はE709K L858Rである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はE746_A750del A647Tである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はE746_A750del L41Wである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はE746_A750del R451Hである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はEx19del E746_A750delである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はK754Eである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL747_E749del A750Pである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL747_T751del L861Qである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL833Fである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL833Vである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858Rである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R A289Vである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R E709Vである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R L833Fである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R P100Tである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R P848Lである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R R108Kである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R R324Hである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R R324Lである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R S784Fである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R S784Yである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R T725Mである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL858R V834Lである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL861Qである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はL861Rである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はS720Pである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はS784Fである。いくつかの局面で、古典様EGFR変異はS811Fである。いくつかの局面で、EGFR変異はT725Mである。
さらに、いくつかの局面で、がんに関して対象を処置するための方法であって、対象由来の腫瘍DNAの分析からエクソン20ループ近位挿入EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異は、A767_V769dupASV、A767_S768insTLA、S768_D770dupSVD、S768_D770dupSVD L858Q、S768_D770dupSVD R958H、S768_D770dupSVD V769M、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insMASVD、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、D770del insGY、D770_N771 insG、D770_N771 insY H773Y、N771dupN、N771dupN G724S、N771_P772insHH、N771_P772insSVDNR、またはP772_H773insDNPである。A767_V769dupASV。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はA767_S768insTLAである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はS768_D770dupSVDである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はS768_D770dupSVD L858Qである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はS768_D770dupSVD R958Hである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はS768_D770dupSVD V769Mである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はV769_D770insASVである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はV769_D770insGSVである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はV769_D770insGVVである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はV769_D770insMASVDである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はD770_N771insNPGである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はD770_N771insSVDである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はD770del insGYである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はD770_N771 insGである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はD770_N771 insY H773Yである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はN771dupNである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はN771dupN G724Sである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はN771_P772insHHである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はN771_P772insSVDNRである。いくつかの局面で、エクソン20ループ近位挿入EGFR変異はP772_H773insDNPである。
同じく、いくつかの局面で、がんに関して対象を処置するための方法であって、対象由来の腫瘍DNAの分析からPループαCヘリックス圧縮EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異は、A750_I759del insPN、E709_T710del insD、E709A、E709A G719A、E709A G719S、E709K、E709K G719S、E736K、E746_A750del A647T、E746_A750del R675W、E746_T751del insV S768C、Ex19del C797S、Ex19del G796S、Ex19del L792H、Ex19del T854I、G719A、G719A D761Y、G719A L861Q、G719A R776C、G719A S768I、G719C S768I、G719S、G719S L861Q、G719S S768I、G724S、G724S Ex19del、G724S L858R、G779F、I740dupIPVAK、K757M L858R、K757R、L718Q、Ex19del、L718Q L858R、L718V、L718V L858R、L747_S752del A755D、L747P、L747S、L747S L858R、L747S V774M、L858R C797S、L858R L792H、L858R T854S、N771G、R776C、R776H、E709_T710del insD S22R、S752_I759del V769M、S768I、S768I L858R、S768I L861Q、S768I V769L、S768I V774M、T751_I759 delinsN、V769L、V769M、またはV774Mである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はA750_I759del insPNである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709_T710del insDである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709Aである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709A G719Aである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709A G719Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709Kである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709K G719Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE736Kである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE746_A750del A647Tである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE746_A750del R675Wである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE746_T751del insV S768Cである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はEx19del C797Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はEx19del G796Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はEx19del L792Hである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はEx19del T854Iである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719Aである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719A D761Yである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719A L861Qである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719A R776Cである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719A S768Iである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719C S768Iである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719S L861Qである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG719S S768Iである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG724Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG724S Ex19delである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG724S L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はG779Fである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はI740dupIPVAKである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はK757M L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はK757Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL718Qである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はEx19delである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL718Q L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL718Vである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL718V L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL747_S752del A755Dである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL747Pである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL747Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL747S L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL747S V774Mである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL858R C797Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL858R L792Hである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はL858R T854Sである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はN771Gである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はR776Cである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はR776Hである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はE709_T710del insD S22Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS752_I759del V769Mである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS768Iである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS768I L858Rである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS768I L861Qである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS768I V769Lである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はS768I V774Mである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はT751_I759 delinsNである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はV769Lである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はV769Mである。いくつかの局面で、PループαCヘリックス圧縮EGFR変異はV774Mである。
いくつかの態様で、対象は肺がんを有する。いくつかの態様で、対象は非小細胞肺がんを有する。いくつかの態様で、対象は肺がんを有しない。いくつかの態様で、対象は以前にがん療法で処置されていた。
「個体」、「対象」および「患者」は互換可能に使用され、ヒトまたは非ヒトを指すことができる。
本明細書中で使用される「処置」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化または疾患、たとえばがんの成長、発生または拡散を防ぐ、または遅らせる(小さくする)ことである、治療的処置と予防的措置の両方を指す。本開示の目的に関して、有益なまたは望ましい臨床結果は、症状の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化(すなわち悪化しない)状態、疾患増悪の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和ならびに寛解(部分的または完全)(検出可能または不可能にかかわらず)を含むが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比べて、生存期間を延ばすことを意味することもできる。処置を必要とする対象としては、すでにその状態もしくは疾患をかかえている対象およびその状態もしくは疾患をかかえやすい対象またはその状態もしくは疾患が予防されるべき対象がある。処置の結果は、当技術分野において公知の方法、たとえば、アヘン製剤もしくは他の鎮痛剤の投与の必要性の減少によって推し量られる痛みの軽減の決定、腫瘍量の減少の決定、機能回復の決定または当技術分野において公知の他の方法によって決定することができる。
本明細書全体を通して、「約」という語は、値が、測定または定量法に固有の誤差変動を含むことを示すために使用される。
「含む」という語とともに使用される「1つの(a)」または「1つの(an)」という語の使用は「1つの(one)」を意味し得るが、それはまた、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」および「1つまたは1つよりも多い」の意味とも矛盾しない。
「および/または」という語句は「および」または「または」を意味する。例を挙げるならば、A、Bおよび/またはCは、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBの組み合わせ、AとCの組み合わせ、BとCの組み合わせまたはAとBとCの組み合わせを含む。換言するならば、「および/または」は包含的論理和として機能する。
「含む」(および含むの任意の形、たとえば「含み」)、「有する」(および有するの任意の形、たとえば「有し」)、「包含する」(および包含するの任意の形、たとえば「包含し」)または「含有する」(および含有するの任意の形、「たとえば含有し」)は包含的または非限定的であり、記載されていない追加的要素または方法段階を除外しない。
組成物およびその使用のための方法は、本明細書全体を通して開示される成分または段階のいずれか「を含む」、「から本質的になる」または「からなる」ことができる。開示された成分または段階のいずれか「から本質的になる」組成物および方法は、特許請求の範囲を、本開示の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない指定された材料または段階に限定する。
治療的、診断的または生理学的目的または効果に関する任意の方法はまた、記載された治療的、診断的または生理学的目的または効果を達成または実現するための、本明細書に記載される任意の化合物、組成物または作用物質の「使用」など、「使用」の請求項の文言で記載されてもよい。
本明細書に記載される任意の態様は、本開示の任意の方法または組成物に関して実現することができ、また、本開示の任意の方法または組成物は、本明細書に記載される任意の態様に関して実現することができると考えられる。さらに、本発明の組成物は、本開示の方法を達成するために使用することもできる。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本開示の精神および範囲内の様々な変更および変形がこの詳細な説明から当業者には明らかになるため、詳細な説明および具体例は、本開示の具体的な態様を示しながらも、例示のためだけに記されることが理解されるべきである。
以下の図面は、本明細書の一部を構成し、本開示の特定の局面をさらに説明するために含まれる。これら図面の1つまたは複数を、本明細書に提示される具体的な態様の詳細な説明と併せて参照することにより、本開示はよりよく理解され得る。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、EGFR変異の4つの異なる構造機能ベースのグループが、がん療法、たとえばポジオチニブによる処置後の患者転帰を、変異が出現するEGFR遺伝子中のエクソンによる変異の古典的なグルーピングよりも正しく予測するという驚くべき発見に基づく。
本開示は、少なくとも部分的に、EGFR変異の4つの異なる構造機能ベースのグループが、がん療法、たとえばポジオチニブによる処置後の患者転帰を、変異が出現するEGFR遺伝子中のエクソンによる変異の古典的なグルーピングよりも正しく予測するという驚くべき発見に基づく。
したがって、いくつかの態様で、対象由来の腫瘍DNAの分析からEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量の、ポジオチニブを投与する段階を含む、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、EGFR変異が、古典様変異、エクソン20ループ挿入特異的変異、またはPループαCヘリックス圧縮変異である、方法が開示される。同じく、がん、たとえば肺がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の、古典様変異、エクソン20ループ挿入特異的変異、またはPループαCヘリックス圧縮変異であるEGFR変異を検出する段階;および(b)有効量のポジオチニブを投与する段階を含む方法が開示される。
I. 治療法
本開示の局面は、治療有効量の1つまたは複数のがん療法を含む組成物およびそのような組成物の、それを必要とする対象または患者への投与に関する。いくつかの態様で、1つまたは複数のがん療法はポジオチニブを含む。
本開示の局面は、治療有効量の1つまたは複数のがん療法を含む組成物およびそのような組成物の、それを必要とする対象または患者への投与に関する。いくつかの態様で、1つまたは複数のがん療法はポジオチニブを含む。
本開示の組成物は、インビボ、インビトロまたはエクスビボ投与のために使用され得る。組成物の投与経路は、たとえば、腫瘍内、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、吸入または2つ以上の投与経路の組み合わせであり得る。がん療法は、同じまたは異なる投与経路を介して投与され得る。
本明細書中で使用される「がん」という語は、固形腫瘍、転移性がんまたは非転移性がんを指すために使用され得る。特定の態様で、がんは、血液、膀胱、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、子宮頸部、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌または子宮に発生し得る。
がんは、具体的には、以下の組織学的タイプであり得るが、それらに限定されない:新生物(悪性);癌腫;癌腫(未分化);巨細胞および紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮細胞癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;毛母腫;移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ(悪性);胆管癌;肝細胞癌;混合肝細胞胆管癌;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ内腺癌;腺癌(家族性大腸ポリポーシス);固形癌;カルチノイド腫瘍(悪性);細気管支肺胞上皮癌;乳頭腺癌;嫌色素性癌;好酸球癌;好酸性腺癌;好塩基球癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭腺濾胞腺癌;非被包性硬化癌;副腎皮質癌;子宮内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;脂腺癌;耳垢腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭漿液性嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液腺癌;印環細胞癌;浸潤性乳管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;パジェット病(乳房);腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を認める腺癌;胸腺腫(悪性);卵巣間質腫瘍(悪性);卵胞膜細胞腫(悪性);顆粒膜細胞腫瘍(悪性);アンドロブラストーマ(悪性);セルトリ細胞癌;ライディッヒ細胞腫瘍(悪性);脂質細胞腫瘍(悪性);パラガングリオーマ(悪性);乳房外傍神経節腫(悪性);褐色細胞腫;糸球肉腫;悪性黒色腫;無色素性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑内悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑(悪性);肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫(悪性);粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;肺胞横紋筋肉腫;間質肉腫;混合腫瘍(悪性);ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫(悪性);ブレンナー腫瘍(悪性);葉状腫瘍(悪性);滑膜肉腫;中皮腫(悪性);未分化胚細胞腫;胎児性癌;奇形腫(悪性);卵巣甲状腺腫(悪性);絨毛癌;中腎腫(悪性);血管肉腫;血管内皮腫(悪性);カポジ肉腫;血管周皮細胞腫(悪性);リンパ管肉腫;骨肉腫;皮質近傍骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽腫(悪性);間葉性軟骨肉腫;骨の巨細胞腫瘍;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍(悪性);エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫(悪性);エナメル上皮線維肉腫;松果体腫(悪性);脊索腫;神経膠腫(悪性);上衣腫;星状細胞腫;原形質星状細胞腫;線維性星状細胞腫;星芽腫;膠芽腫;希突起膠腫;希突起芽腫;未分化神経外胚葉性腫;小脳肉腫;神経節神経芽腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経性腫瘍;髄膜腫(悪性);神経線維肉腫;神経鞘腫(悪性);顆粒細胞腫瘍(悪性);悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキン;側肉芽腫;悪性リンパ腫(小リンパ球性);悪性リンパ腫(びまん性大細胞型);悪性リンパ腫(濾胞性);菌状息肉症;他の特定された非ホジキンリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞性白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫および有毛細胞白血病。
いくつかの態様で、肺がんを処置するための方法が開示される。いくつかの態様で、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは扁平上皮細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは大細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺扁平上皮癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは肉腫様癌である。いくつかの態様で、肺がんは小細胞肺がんである。いくつかの局面で、肺がんではないがんを処置するための方法が開示される。
いくつかの態様で、がん療法は局所がん療法を含む。いくつかの態様で、がん療法は全身がん療法を含む。いくつかの態様で、がん療法は全身がん療法を除外する。いくつかの態様で、がん療法は局所がん療法を除く。
A. キナーゼ阻害剤
いくつかの態様で、1つまたは複数のがん療法は1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様で、開示される方法は、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与する段階を含む。本明細書中で使用される、キナーゼ阻害剤とは、キナーゼを阻害する医薬化合物を指す。本開示のキナーゼ阻害剤によって阻害され得るキナーゼの例は、上皮成長因子受容体(EGFR)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびプロテインキナーゼC(PKC)を含む。キナーゼは、細胞シグナル伝達、成長および分裂をはじめとする多くの細胞機能の一部である。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシンキナーゼによるタンパク質のリン酸化から生じるシグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化を担う。キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼによるタンパク質のリン酸化およびその後の活性化を阻害する。
いくつかの態様で、1つまたは複数のがん療法は1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの態様で、開示される方法は、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与する段階を含む。本明細書中で使用される、キナーゼ阻害剤とは、キナーゼを阻害する医薬化合物を指す。本開示のキナーゼ阻害剤によって阻害され得るキナーゼの例は、上皮成長因子受容体(EGFR)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびプロテインキナーゼC(PKC)を含む。キナーゼは、細胞シグナル伝達、成長および分裂をはじめとする多くの細胞機能の一部である。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシンキナーゼによるタンパク質のリン酸化から生じるシグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化を担う。キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼによるタンパク質のリン酸化およびその後の活性化を阻害する。
キナーゼ阻害剤は、アデノシン三リン酸、すなわちリン酸化実体、基質または両方と競合する、またはアロステリック的に作用する、すなわち、活性部位の外側の部位に結合して、コンホメーション変化によってその活性に影響することによって作用する。最近、TKIが、細胞安定性のためにチロシンキナーゼが依存するCdc37-Hsp90分子シャペロン系へのアクセスをチロシンキナーゼから奪って、チロシンキナーゼのユビキチン化および分解をもたらすことが示された。
患者に送達される1つまたは複数のキナーゼ阻害剤の量は可変性であり得る。1つの適当な態様で、キナーゼ阻害剤は、宿主においてがんの進行停止または退縮を生じさせるのに有効な量で投与され得る。他の態様で、キナーゼ阻害剤は、キナーゼ阻害剤の化学療法的有効量よりも2~10,000倍少ない量で投与され得る。たとえば、キナーゼ阻害剤は、キナーゼ阻害剤の化学療法的有効量よりも約20倍、約500倍または約5000倍少ない量で投与され得る。
本開示のキナーゼ阻害剤は、単独での、または別のがん療法とで併用されるときの所望の治療活性に関して、また、有効用量の決定のために、インビボで試験することができる。たとえば、そのような化合物は、ヒトで試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどをはじめとする適当な動物モデル系で試験することができる。また、実施例に記載されるように、インビトロ試験を使用して、適当な化合物および投与量を決定してもよい。
1つまたは複数のキナーゼ阻害剤の組成物は、がんを有する対象のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関して対象のゲノムの分析に基づいて決定されるがんの任意のキナーゼ阻害剤感受性または耐性に対処するようにカスタマイズされてもよいし、されなくてもよい。組成物は、ゲノムの事前分析を実施することなく対象に投与されてもよい。キナーゼ阻害剤組成物は、がんを処置するための有効な療法と関連する任意の1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含み得る。
対象は、がんを有する対象のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関して対象のゲノムの分析に基づいて決定されるがんの任意の感受性または耐性を克服する1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む組成物をはじめとする、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤組成物を投与され得る。キナーゼ阻害剤は、がんを処置するために、および/またはがんを処置するための療法を強化するために投与され得る。
キナーゼ阻害剤組成物は、単独で投与されてもよく、本明細書に開示される1つまたは複数の追加的治療物質とで併用投与されてもよい。1つまたは複数の追加的治療物質との「併用」投与は、同時(同時での)投与と、任意の順序での連続投与の両方を含む。キナーゼ阻害剤組成物および1つまたは複数の追加的治療物質は、1つの組成物として投与されてもよく、2つの別々の組成物として同時または順次に投与されてもよい。投与は、望ましくない副作用の変化を考慮することを含め、指導医によって適切と判断されるとおり、長期的または間欠的であることができる。
いくつかの態様で、本開示のキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。いくつかの態様で、TKIはEGFR阻害剤である。いくつかの態様で、EGFR阻害剤はポジオチニブである。
いくつかの態様で、本明細書に開示される方法はさらに、追加的がん療法を対象に施す段階を含む。いくつかの態様で、追加的がん療法は化学療法、放射線療法または免疫療法を含む。
B. 放射線療法
いくつかの態様で、電離放射線などの放射線療法が治療物質として対象に投与される。本明細書中で使用される「電離放射線」とは、電離(電子の獲得または喪失)を生じさせるのに十分なエネルギーを有する、または電離(電子の獲得または喪失)を生じさせるのに十分なエネルギーを核相互作用を介して生み出すことができる粒子または光子を含む放射線を意味する。電離放射線の好ましい非限定的な例がX線である。X線を標的組織または細胞に送達するための手段は当技術分野において周知である。
いくつかの態様で、電離放射線などの放射線療法が治療物質として対象に投与される。本明細書中で使用される「電離放射線」とは、電離(電子の獲得または喪失)を生じさせるのに十分なエネルギーを有する、または電離(電子の獲得または喪失)を生じさせるのに十分なエネルギーを核相互作用を介して生み出すことができる粒子または光子を含む放射線を意味する。電離放射線の好ましい非限定的な例がX線である。X線を標的組織または細胞に送達するための手段は当技術分野において周知である。
いくつかの態様で、放射線療法は、外部放射線療法、内部放射線療法、放射線免疫療法または術中放射線療法(IORT)を含むことができる。いくつかの態様で、外部放射線療法は、三次元原体放射線療法(3D-CRT)、強度変調放射線療法(IMRT)、陽子線療法、画像誘導放射線療法(IGRT)または定位放射線療法を含む。いくつかの態様で、内部放射線療法は、組織内近接照射療法、腔内近接照射療法または管腔内放射線療法を含む。いくつかの態様で、放射線療法は原発腫瘍に施される。
いくつかの態様で、電離放射線の量は20Gyよりも多く、1つの線量で投与される。いくつかの態様で、電離放射線の量は18Gyであり、3つの線量で投与される。いくつかの態様で、電離放射線の量は、少なくとも0.5、1、2、4、6、8、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59もしくは60Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも0.5、1、2、4、6、8、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59もしくは60Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)またはちょうど0.5、1、2、4、6、8、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59もしくは60Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)である。いくつかの態様で、電離放射線は、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つもしくは10の線量(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つもしくは10の線量(またはその中の任意の導出可能な範囲)またはちょうど1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つもしくは10の線量(またはその中の任意の導出可能な範囲)で投与される。1つよりも多い線量が投与される場合、線量は、約1、4、8、12もしくは24時間または1、2、3、4、5、6、7もしくは8日または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14もしくは16週(またはその中の任意の導出可能な範囲)隔てられ得る。
いくつかの態様で、対象に投与される放射線療法の量は、放射線療法の全線量として提示され得、その後それが分割線量で投与される。たとえば、いくつかの態様で、全線量は50Gyであり、それが各5Gyの10の分割線量で投与される。いくつかの態様で、全線量は50~90Gyであり、それが各2~3Gyの20~60の分割線量で投与される。いくつかの態様で、放射線の全線量は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、125、130、135、140もしくは150Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、125、130、135、140もしくは150Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)または約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、125、130、135、140もしくは150Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)である。いくつかの態様で、全線量は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、15、20、25、30、35、40、45もしくは50Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、15、20、25、30、35、40、45もしくは50Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)またはちょうど1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、15、20、25、30、35、40、45もしくは50Gy(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量で投与される。いくつかの態様で、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100(またはその中の任意の導出可能な範囲)またはちょうど2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量が投与される。いくつかの態様で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量、多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量またはちょうど1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量が1日あたり投与される。いくつかの態様で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30(またはその中の任意の導出可能な範囲)、多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30(またはその中の任意の導出可能な範囲)またはちょうど1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30(またはその中の任意の導出可能な範囲)の分割線量が1週あたり投与される。
C. がん免疫療法
いくつかの態様で、方法は、治療物質としてのがん免疫療法の投与を含む。がん免疫療法(イムノオンコロジーと呼ばれることもあり、IOと略される)は、がんを処置するための免疫系の使用である。免疫療法は、能動、受動またはハイブリッド(能動および受動)として分類されることができる。これらの手法は、がん細胞が、多くの場合、その表面に、腫瘍関連抗原(TAA)として知られる、免疫系によって検出されることができる分子を有するという事実を利用する。そのような分子は、多くの場合、タンパク質または他の高分子(たとえば炭水化物)である。能動免疫療法は、TAAを標的とすることによって腫瘍細胞を攻撃するよう、免疫系に命令する。受動免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を増強し、モノクローナル抗体、リンパ球およびサイトカインの使用を含む。様々な免疫療法が当技術分野において公知であり、以下に例を記す。
いくつかの態様で、方法は、治療物質としてのがん免疫療法の投与を含む。がん免疫療法(イムノオンコロジーと呼ばれることもあり、IOと略される)は、がんを処置するための免疫系の使用である。免疫療法は、能動、受動またはハイブリッド(能動および受動)として分類されることができる。これらの手法は、がん細胞が、多くの場合、その表面に、腫瘍関連抗原(TAA)として知られる、免疫系によって検出されることができる分子を有するという事実を利用する。そのような分子は、多くの場合、タンパク質または他の高分子(たとえば炭水化物)である。能動免疫療法は、TAAを標的とすることによって腫瘍細胞を攻撃するよう、免疫系に命令する。受動免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を増強し、モノクローナル抗体、リンパ球およびサイトカインの使用を含む。様々な免疫療法が当技術分野において公知であり、以下に例を記す。
1. チェックポイント阻害剤および併用療法
本開示の態様は、免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み得、以下にその例をさらに記す。本明細書に開示される「チェックポイント阻害剤療法」(「免疫チェックポイント遮断療法」、「免疫チェックポイント療法」、「ICT」、「チェックポイント遮断免疫療法」または「CBI」とも呼ばれる)は、がんを有する、または有する疑いのある対象に1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を提供することを含むがん療法を指す。
本開示の態様は、免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み得、以下にその例をさらに記す。本明細書に開示される「チェックポイント阻害剤療法」(「免疫チェックポイント遮断療法」、「免疫チェックポイント療法」、「ICT」、「チェックポイント遮断免疫療法」または「CBI」とも呼ばれる)は、がんを有する、または有する疑いのある対象に1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を提供することを含むがん療法を指す。
PD-1は、T細胞が感染または腫瘍に遭遇する腫瘍微小環境内で作用することができる。活性化されたT細胞がPD-1をアップレギュレートし、それを末梢組織中で発現し続ける。IFN-ガンマなどのサイトカインが上皮細胞および腫瘍細胞上でPDL1の発現を誘導する。PDL2はマクロファージおよび樹状細胞上に発現する。PD-1の主な役割は、末梢におけるエフェクターT細胞の活性を制限し、免疫応答中に組織に対する過度な損傷を防ぐことである。本開示の阻害剤は、PD-1および/またはPDL1活性の1つまたは複数の機能を遮断し得る。
「PD-1」の別名はCD279およびSLEB2を含む。「PDL1」の別名はB7-H1、B7-4、CD274およびB7-Hを含む。「PDL2」の別名はB7-DC、BtdcおよびCD273を含む。いくつかの態様で、PD-1、PDL1およびPDL2はヒトPD-1、PDL1およびPDL2である。
いくつかの態様で、PD-1阻害剤は、PD-1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面で、PD-1リガンド結合パートナーはPDL1および/またはPDL2である。別の態様で、PDL1阻害剤は、PDL1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面で、PDL1結合パートナーはPD-1および/またはB7-1である。別の態様で、PDL2阻害剤は、PDL2の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面で、PDL2結合パートナーはPD-1である。阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。例示的な抗体が、すべて参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,735,553号、第8,354,509号および第8,008,449号に記載されている。本明細書に提供される方法および組成物において使用するための他のPD-1阻害剤が、すべて参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第2014/0294898号、第2014/022021号および第2011/0008369号に記載されているように、当技術分野において公知である。
いくつかの態様で、PD-1阻害剤は抗PD-1抗体(たとえばヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)である。いくつかの態様で、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびピジリズマブからなる群より選択される。いくつかの態様で、PD-1阻害剤は免疫アドヘシン(たとえば、定常領域(たとえば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPDL1またはPDL2の細胞外またはPD-1結合部分を含む免疫アドヘシン)である。いくつかの態様で、PDL1阻害剤はAMP-224を含む。MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558およびOPDIVO(登録商標)としても知られるニボルマブは、W02006/121168に記載されている抗PD-1抗体である。MK-3475、Merck 3475、ラムブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標)およびSCH-900475としても知られるペムブロリズマブは、W02009/114335に記載されている抗PD-1抗体である。CT-011、hBATまたはhBAT-1としても知られるピジリズマブは、W02009/101611に記載されている抗PD-1抗体である。B7-DCIgとしても知られるAMP-224は、W02010/027827およびWO2011/066342に記載されているPDL2-Fc融合可溶性受容体である。追加的なPD-1阻害剤としては、AMP-514としても知られるMEDI0680およびREGN2810がある。
いくつかの態様で、免疫チェックポイント阻害剤は、PDL1阻害剤、たとえば、MEDI4736としても知られるデュルバルマブ、MPDL3280Aとしても知られるアテゾリズマブ、MSB00010118Cとしても知られるアベルマブ、MDX-1105、BMS-936559またはそれらの組み合わせである。特定の局面で、免疫チェックポイント阻害剤は、rHIgM12B7などのPDL2阻害剤である。
いくつかの態様で、阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブの重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一態様で、阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブのVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびにニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様で、抗体は、PD-1、PDL1またはPDL2上の、上述の抗体と同じエピトープとの結合を求めて競合する、および/またはそれに結合する。別の態様で、抗体は、上述の抗体とで少なくとも約70、75、80、85、90、95、97または99%(またはその中の任意の導出可能な範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
本明細書に提供される方法において標的とすることができる別の免疫チェックポイントが、CD152としても知られる細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列はGenbankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4は、T細胞の表面に見られ、抗原提示細胞の表面のB7-1(CD80)またはB7-2(CD86)に結合すると、「オフ」スイッチとして作用する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面に発現し、抑制シグナルをT細胞に伝達する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4はT細胞共刺激タンパク質CD28に類似し、両分子とも、抗原提示細胞上のB7-1およびB7-2に結合する。CTLA-4は抑制シグナルをT細胞に伝達するが、CD28は刺激シグナルを伝達する。細胞内CTLA-4はまた、制御性T細胞中にも見られ、それらの機能にとって重要であり得る。T細胞受容体およびCD28を介するT細胞活性化が、B7分子の抑制受容体であるCTLA-4の発現増大を招く。本開示の阻害剤は、CTLA-4、B7-1および/またはB7-2活性の1つまたは複数の機能を遮断し得る。いくつかの態様で、阻害剤はCTLA-4とB7-1の相互作用を遮断する。いくつかの態様で、阻害剤はCTLA-4とB7-2の相互作用を遮断する。
いくつかの態様で、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA-4抗体(たとえばヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドである。
本方法における使用に適した抗ヒトCTLA-4抗体(または、それに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。あるいはまた、当技術分野において認められている抗CTLA-4抗体を使用することもできる。たとえば、US8,119,129、WO01/14424、WO98/42752;WO00/37504(CP675,206、トレメリムマブとしても知られる;以前のチシリムマブ)、米国特許第6,207,156号;Hurwitz et al., 1998に開示されている抗CTLA-4抗体を、本明細書に開示される方法に使用することができる。前述の刊行物それぞれの教示が参照により本明細書に組み込まれる。また、CTLA-4への結合を求めてこれらの当技術分野において認められている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。たとえば、ヒト化CTLA-4抗体が、すべて参照により本明細書に組み入れられる国際出願WO2001/014424、WO2000/037504および米国特許第8,017,114号に記載されている。
本開示の方法および組成物においてチェックポイント阻害剤として有用なさらなる抗CTLA-4抗体が、イピリムマブ(10D1、MDX-010、MDX-101およびYervoy(登録商標)としても知られる)またはその抗原結合フラグメントおよび変異体である(たとえばWO01/14424を参照)。
いくつかの態様で、阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブの重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一態様で、阻害剤は、トレメリムマブまたはイピリムマブのVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびにトレメリムマブまたはイピリムマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様で、抗体は、PD-1、B7-1またはB7-2上の、上述の抗体と同じエピトープとの結合を求めて競合する、および/またはそれに結合する。別の態様で、抗体は、上述の抗体とで少なくとも約70、75、80、85、90、95、97または99%(またはその中の任意の導出可能な範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
本明細書に提供される方法において標的とすることができる別の免疫チェックポイントが、CD223およびリンパ球活性化3としても知られるリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)である。ヒトLAG3の完全なmRNA配列はGenbankアクセッション番号NM_002286を有する。LAG3は、活性化T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞および形質細胞様樹状細胞の表面に見られる免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。LAG3の主なリガンドはMHCクラスIIであり、それが、CTLA-4およびPD-1と類似のやり方でT細胞の細胞増殖、活性化およびホメオスタシスを負に制御し、また、Treg抑制機能においても役割を演じることが報告されている。LAG3はまた、CD8+T細胞を寛容原性状態に維持するのに役立ち、PD-1と連携して、慢性ウイルス感染時のCD8枯渇を維持するのに役立つ。LAG3はまた、樹状細胞の成熟および活性化に関与することが知られている。本開示の阻害剤は、LAG3活性の1つまたは複数の機能を遮断し得る。
いくつかの態様で、免疫チェックポイント阻害剤は、抗LAG3抗体(たとえばヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドである。
本方法における使用に適した抗ヒトLAG3抗体(または、それに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。あるいはまた、当技術分野において認められている抗LAG3抗体を使用することもできる。たとえば、抗LAG3抗体としては、GSK2837781、IMP321、FS-118、Sym022、TSR-033、MGD013、BI754111、AVA-017またはGSK2831781を挙げることができる。以下に開示されている抗LAG3抗体を、本明細書に開示される方法において使用することができる:US9,505,839(BMS-986016、レラトリマブとしても知られる);US10,711,060(IMP-701、LAG525としても知られる);US9,244,059(IMP731、H5L7BWとしても知られる);US10,344,089(25F7、LAG3.1としても知られる);WO2016/028672(MK-4280、28G-10としても知られる);WO2017/019894(BAP050);Burova E., et al., J. ImmunoTherapy Cancer, 2016; 4(Supp. 1):P195(REGN3767);Yu, X., et al., mAbs, 2019; 11:6(LBL-007)。請求項に係る開示において有用なこれらおよび他の抗LAG-3抗体は、たとえば、WO2016/028672、WO2017/106129、WO2017062888、WO2009/044273、WO2018/069500、WO2016/126858、WO2014/179664、WO2016/200782、WO2015/200119、WO2017/019846、WO2017/198741、WO2017/220555、WO2017/220569、WO2018/071500、WO2017/015560;WO2017/025498、WO2017/087589、WO2017/087901、WO2018/083087、WO2017/149143、WO2017/219995、US2017/0260271、WO2017/086367、WO2017/086419、WO2018/034227およびWO2014/140180に見ることができる。前述の刊行物それぞれの教示が参照により本明細書に組み込まれる。また、LAG3への結合を求めてこれらの当技術分野において認められている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
いくつかの態様で、阻害剤は、抗LAG3抗体の重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一態様で、阻害剤は、抗LAG3抗体のVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびに抗LAG3抗体のVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様で、抗体は、上述の抗体とで少なくとも約70、75、80、85、90、95、97または99%(またはその中の任意の導出可能な範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
本明細書に提供される方法において標的とすることができる別の免疫チェックポイントが、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)およびCD366としても知られるT細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有3(TIM-3)である。ヒトTIM-3の完全なmRNA配列はGenbankアクセッション番号NM_032782を有する。TIM-3は、表面IFNγを産生するCD4+ Th1およびCD8+ Tc1細胞上に見られる。TIM-3の細胞外領域は、膜から遠い単一可変免疫グロブリンドメイン(IgV)およびより膜の近くに位置する可変長のグリコシル化ムチンドメインからなる。TIM-3は免疫チェックポイントであり、PD-1およびLAG3をはじめとする他の抑制性受容体とともに、T細胞枯渇を媒介する。TIM-3はまた、マクロファージ活性化を制御するCD4+ Th1特異的細胞表面タンパク質としても示されている。本開示の阻害剤は、TIM-3活性の1つまたは複数の機能を遮断し得る。
いくつかの態様で、免疫チェックポイント阻害剤は、抗TIM-3抗体(たとえばヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドである。
本方法における使用に適した抗ヒトTIM-3抗体(または、それに由来するVHおよび/またはVLドメイン)は、当技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。あるいはまた、当技術分野において認められている抗TIM-3抗体を使用することもできる。たとえば、MBG453、TSR-022(コボリマブとしても知られる)およびLY3321367をはじめとする抗TIM-3抗体を、本明細書に開示される方法において使用することができる。請求項に係る開示において有用なこれらおよび他の抗TIM-3抗体は、たとえば、US9,605,070、US8,841,418、US2015/0218274およびUS2016/0200815に見ることができる。前述の刊行物それぞれの教示が参照により本明細書に組み入れられる。また、LAG3への結合を求めてこれらの当技術分野において認められている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
いくつかの態様で、阻害剤は、抗TIM-3抗体の重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一態様で、阻害剤は、抗TIM-3抗体のVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびに抗TIM-3抗体のVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様で、抗体は、上述の抗体とで少なくとも約70、75、80、85、90、95、97または99%(またはその中の任意の導出可能な範囲)の可変領域アミノ酸配列同一性を有する。
2. 共刺激分子の活性化
いくつかの態様で、免疫療法は共刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの態様で、アゴニストは、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、0X40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137;TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)およびそれらの組み合わせのアクチベータを含む。アゴニストとしては、アゴニスト抗体、ポリペプチド、化合物および核酸がある。
いくつかの態様で、免疫療法は共刺激分子のアゴニストを含む。いくつかの態様で、アゴニストは、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、0X40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137;TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)およびそれらの組み合わせのアクチベータを含む。アゴニストとしては、アゴニスト抗体、ポリペプチド、化合物および核酸がある。
3. 樹状細胞療法
樹状細胞療法は、樹状細胞をして腫瘍抗原をリンパ球に提示させ、それがリンパ球を活性化し、プライミングすることによって抗腫瘍応答を誘発して、抗原を提示する他の細胞を殺滅する。樹状細胞は、哺乳動物免疫系における抗原提示細胞(APC)である。がん処置においては、がん抗原ターゲティングを支援する。樹状細胞に基づく細胞がん療法の一例がシプロイセルTである。
樹状細胞療法は、樹状細胞をして腫瘍抗原をリンパ球に提示させ、それがリンパ球を活性化し、プライミングすることによって抗腫瘍応答を誘発して、抗原を提示する他の細胞を殺滅する。樹状細胞は、哺乳動物免疫系における抗原提示細胞(APC)である。がん処置においては、がん抗原ターゲティングを支援する。樹状細胞に基づく細胞がん療法の一例がシプロイセルTである。
樹状細胞を誘導して腫瘍抗原を提示させる1つの方法が、自己腫瘍溶解物または短いペプチド(がん細胞上のタンパク質抗原に対応するタンパク質の小さな部分)の接種による方法である。これらのペプチドは、多くの場合、免疫および抗腫瘍応答を高めるために、アジュバント(高免疫原性物質)とで併用投与される。他のアジュバントとしては、樹状細胞を誘引および/または活性化するタンパク質または他の化学物質、たとえば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)がある。
樹状細胞はまた、腫瘍細胞をしてGM-CSFを発現させることによってインビボで活性化させることもできる。これは、腫瘍細胞を遺伝子操作してGM-CSFを産生させることにより、またはGM-CSFを発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞に感染させることにより、達成することができる。
別の戦略が、患者の血液から樹状細胞を取り出し、それを体外で活性化する戦略である。樹状細胞は、単一の腫瘍特異的ペプチド/タンパク質または腫瘍細胞溶解物(分解された腫瘍細胞の溶液)であり得る腫瘍抗原の存在下で活性化される。これらの細胞が(任意選択のアジュバントとともに)注入され、免疫応答を誘発する。
樹状細胞療法は、樹状細胞の表面上の受容体に結合する抗体の使用を含む。抗原が抗体に加えられ、樹状細胞を誘導して成熟させ、腫瘍に対する免疫を提供させることができる。TLR3、TLR7、TLR8またはCD40などの樹状細胞受容体が抗体標的として使用されている。
4. CAR-T細胞療法
キメラ抗原受容体(CAR、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体または人工T細胞受容体としても知られる)は、新たな特異性を免疫細胞と組み合わせてがん細胞を標的とする、操作された受容体である。通常、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に移植する。受容体は、異なる供給源からの部分が融合しているため、キメラと呼ばれる。CAR-T細胞療法とは、そのような形質転換細胞をがん療法のために使用する処置を指す。
キメラ抗原受容体(CAR、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体または人工T細胞受容体としても知られる)は、新たな特異性を免疫細胞と組み合わせてがん細胞を標的とする、操作された受容体である。通常、これらの受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に移植する。受容体は、異なる供給源からの部分が融合しているため、キメラと呼ばれる。CAR-T細胞療法とは、そのような形質転換細胞をがん療法のために使用する処置を指す。
CAR-T細胞設計の基本原理は、抗原結合機能とT細胞活性化機能とを組み合わせる組換え受容体を含む。CAR-T細胞の一般的前提は、がん細胞上に見られるマーカーに標的を合わせたT細胞を人工的に生成することである。科学者は、ヒトからT細胞を取り出し、それを遺伝子改変し、がん細胞を攻撃させるために、患者に戻すことができる。T細胞は、操作されてCAR-T細胞になったならば、「生きた薬」として作用する。CAR-T細胞は、細胞外リガンド認識ドメインと細胞内シグナル伝達分子との間にリンクを創製し、それが次いでT細胞を活性化する。細胞外リガンド認識ドメインは通常、単鎖可変フラグメント(scFv)である。CAR-T細胞療法の安全性の重要な局面が、がん性腫瘍細胞のみが標的とされ、正常な細胞が標的とされないことをいかにして保証するかである。CAR-T細胞の特異性は、標的とされる分子の選択によって決まる。
例示的なCAR-T療法としては、チサゲンレクルユーセル(Kymriah)およびアキシカブタゲンシロルユーセル(Yescarta)がある。
5. サイトカイン療法
サイトカインとは、腫瘍内に存在する多くのタイプの細胞によって産生されるタンパク質である。サイトカインは免疫応答を調節することができる。腫瘍は、多くの場合、サイトカインを用いて自らを成長させ、免疫応答を低下させる。この免疫調節効果が、サイトカインが免疫応答を誘発するための薬として使用されることを許す。一般的に使用される2つのサイトカインがインターフェロンおよびインターロイキンである。
サイトカインとは、腫瘍内に存在する多くのタイプの細胞によって産生されるタンパク質である。サイトカインは免疫応答を調節することができる。腫瘍は、多くの場合、サイトカインを用いて自らを成長させ、免疫応答を低下させる。この免疫調節効果が、サイトカインが免疫応答を誘発するための薬として使用されることを許す。一般的に使用される2つのサイトカインがインターフェロンおよびインターロイキンである。
インターフェロンは免疫系によって産生される。インターフェロンは通常、抗ウイルス応答に関与するが、がんにも使用される。インターフェロンは3つのグループ:タイプI(IFNαおよびIFNβ)、タイプII(IFNγ)およびタイプIII(IFNλ)に分類される。
インターロイキンは一連の免疫系効果を有する。IL-2が例示的なインターロイキンサイトカイン療法である。
6. 養子T細胞療法
養子T細胞療法は、T細胞の輸注(養子細胞移入)による受動免疫の一形態である。T細胞は、血液および組織中に見られ、通常、外来性病原体を見つけたとき活性化する。具体的には、T細胞は、その表面受容体が、外来性タンパク質の一部をその表面抗原上に表示する細胞に遭遇したとき、活性化する。それらは、感染細胞または抗原提示細胞(APC)のいずれかであることができる。それらは、正常組織および腫瘍組織中に見られ、そこでは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)として知られている。それらは、腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在によって活性化される。これらの細胞は腫瘍を攻撃することができるが、腫瘍内の環境は免疫抑制性が高く、免疫媒介腫瘍死を妨げる。
養子T細胞療法は、T細胞の輸注(養子細胞移入)による受動免疫の一形態である。T細胞は、血液および組織中に見られ、通常、外来性病原体を見つけたとき活性化する。具体的には、T細胞は、その表面受容体が、外来性タンパク質の一部をその表面抗原上に表示する細胞に遭遇したとき、活性化する。それらは、感染細胞または抗原提示細胞(APC)のいずれかであることができる。それらは、正常組織および腫瘍組織中に見られ、そこでは腫瘍浸潤リンパ球(TIL)として知られている。それらは、腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在によって活性化される。これらの細胞は腫瘍を攻撃することができるが、腫瘍内の環境は免疫抑制性が高く、免疫媒介腫瘍死を妨げる。
腫瘍ターゲティングT細胞を産生し、取得する方法がいくつか開発されている。腫瘍抗原に特異的なT細胞を腫瘍サンプル(TIL)から取り出す、または血液からろ別することができる。その後の活性化および培養をエクスビボで実施し、成果物を再注入する。活性化は、遺伝子療法を通して起こることもできるし、T細胞を腫瘍抗原に曝露することによって起こることもできる。
がん処置は、本明細書に記載されるがん処置のいずれかを除外し得ることが考えられる。さらに、本開示の態様は、本明細書に記載される療法のために以前に処置された患者、本明細書に記載される療法のために現在処置されている患者または本明細書に記載される療法のために処置されたことがない患者を含む。いくつかの態様で、患者は、本明細書に記載される療法に対して耐性であると決定されている患者である。いくつかの態様で、患者は、本明細書に記載される療法に対して感受性であると決定されている患者である。
D. 腫瘍溶解性ウイルス
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として腫瘍溶解性ウイルスを含む。腫瘍溶解性ウイルスとは、がん細胞に優先的に感染し、それを殺滅するウイルスである。感染したがん細胞は、腫瘍溶解によって破壊されるとき、新たな感染性ウイルス粒子またはビリオンを放出して、残る腫瘍の破壊を支援する。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞の直接的破壊を生じさせるだけでなく、長期的免疫療法のために宿主抗腫瘍免疫応答を刺激すると考えられる。
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として腫瘍溶解性ウイルスを含む。腫瘍溶解性ウイルスとは、がん細胞に優先的に感染し、それを殺滅するウイルスである。感染したがん細胞は、腫瘍溶解によって破壊されるとき、新たな感染性ウイルス粒子またはビリオンを放出して、残る腫瘍の破壊を支援する。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞の直接的破壊を生じさせるだけでなく、長期的免疫療法のために宿主抗腫瘍免疫応答を刺激すると考えられる。
E. 多糖類
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として多糖類を含む。キノコに見られる特定の化合物、主に多糖類は、免疫系をアップレギュレートすることができ、抗がん性を有し得る。たとえば、レンチナンなどのベータグルカンは、マクロファージ、NK細胞、T細胞および免疫系サイトカインを刺激することが実験室での研究で示されており、免疫アジュバントとして臨床試験で調査されている。
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として多糖類を含む。キノコに見られる特定の化合物、主に多糖類は、免疫系をアップレギュレートすることができ、抗がん性を有し得る。たとえば、レンチナンなどのベータグルカンは、マクロファージ、NK細胞、T細胞および免疫系サイトカインを刺激することが実験室での研究で示されており、免疫アジュバントとして臨床試験で調査されている。
F. ネオアンチゲン
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質としてネオアンチゲン投与を含む。多くの腫瘍は変異を発現する。これらの変異は、T細胞免疫療法に使用するための新たなターゲティング可能な抗原(ネオアンチゲン)を潜在的に創製する。RNA配列決定データを使用して特定される、がん病巣中のCD8+T細胞の存在は、高い遺伝子変異量を有する腫瘍においてより高い。ナチュラルキラー細胞およびT細胞の細胞溶解活性と関連する転写産物のレベルは、多くのヒト腫瘍における遺伝子変異量と正に相関する。
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質としてネオアンチゲン投与を含む。多くの腫瘍は変異を発現する。これらの変異は、T細胞免疫療法に使用するための新たなターゲティング可能な抗原(ネオアンチゲン)を潜在的に創製する。RNA配列決定データを使用して特定される、がん病巣中のCD8+T細胞の存在は、高い遺伝子変異量を有する腫瘍においてより高い。ナチュラルキラー細胞およびT細胞の細胞溶解活性と関連する転写産物のレベルは、多くのヒト腫瘍における遺伝子変異量と正に相関する。
G. 化学療法
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として化学療法を含む。化学療法剤の適当なクラスは、(a)アルキル化剤、たとえばナイトロジェンマスタード(たとえばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(たとえばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート(たとえばブスルファン)、ニトロソウレア(たとえばカルムスチン、ロムスチン、クロロゾチシン、ストレプトゾシン)およびトリアジン(たとえばダカルバジン)、(b)代謝拮抗剤、たとえば葉酸類似体(たとえばメトトレキサート)、ピリミジン類似体(たとえば5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、アザウリジン)およびプリン類似体ならびに関連物質(たとえば6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ペントスタチン)、(c)天然産物、たとえばビンカアルカロイド(たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(たとえばエトポシド、テニポシド)、抗生物質(たとえばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびミトキサントロン)、酵素(たとえばL-アスパラギナーゼ)および生体応答修飾物質(たとえばインターフェロン-α)、ならびに(d)各種作用物質、たとえば白金配位錯体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン)、置換尿素(たとえばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(たとえばプロカルバジン)および副腎皮質ホルモン合成阻害剤(たとえばタキソールおよびミトタン)を含む。いくつかの態様で、シスプラチンが特に適当な化学療法剤である。
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として化学療法を含む。化学療法剤の適当なクラスは、(a)アルキル化剤、たとえばナイトロジェンマスタード(たとえばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(たとえばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート(たとえばブスルファン)、ニトロソウレア(たとえばカルムスチン、ロムスチン、クロロゾチシン、ストレプトゾシン)およびトリアジン(たとえばダカルバジン)、(b)代謝拮抗剤、たとえば葉酸類似体(たとえばメトトレキサート)、ピリミジン類似体(たとえば5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、アザウリジン)およびプリン類似体ならびに関連物質(たとえば6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ペントスタチン)、(c)天然産物、たとえばビンカアルカロイド(たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(たとえばエトポシド、テニポシド)、抗生物質(たとえばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびミトキサントロン)、酵素(たとえばL-アスパラギナーゼ)および生体応答修飾物質(たとえばインターフェロン-α)、ならびに(d)各種作用物質、たとえば白金配位錯体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン)、置換尿素(たとえばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(たとえばプロカルバジン)および副腎皮質ホルモン合成阻害剤(たとえばタキソールおよびミトタン)を含む。いくつかの態様で、シスプラチンが特に適当な化学療法剤である。
シスプラチンは、がん、たとえば転移性精巣癌または卵巣癌、進行性膀胱がん、頭頸部がん、子宮頸がん、肺がんまたは他の腫瘍を処置するために広く使用されてきた。シスプラチンは経口的には吸収されず、したがって、他の経路、たとえば静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注射を介して送達されなければならない。シスプラチンは、単独で使用することもできるし、他の作用物質とで併用することもでき、特定の態様では、約15mg/m2~約20mg/m2を含む有効用量が3週ごとに5日間、合計3クールで臨床用途に使用される。いくつかの態様で、シスプラチンが、治療用ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結されたEgr-1プロモーターを含む構築物とともに細胞および/または対象に送達される場合の量は、シスプラチンを単独で使用する場合に送達される量よりも少ない。
他の適当な化学療法剤としては、微小管阻害剤、たとえばパクリタキセル(「タキソール」)および塩酸ドキソルビシン(「ドキソルビシン」)がある。アデノウイルスベクターを介して送達されるEgr-1プロモーター/TNFα構築物とドキソルビシンの組み合わせが、化学療法および/またはTNF-αに対する耐性を克服するのに有効であると決定され、これは、構築物とドキソルビシンとの併用療法がドキソルビシンとTNF-αの両方に対する耐性を克服することを示唆する。
ドキソルビシンは吸収が不十分であり、好ましくは静脈内投与される。特定の態様で、成人の場合に適切な静脈内投与量は、約21日間隔で約60mg/m2~約75mg/m2または連続する2もしくは3日のそれぞれで約25mg/m2~約30mg/m2(約3週~約4週の間隔で繰り返す)または週1回約20mg/m2を含む。高齢患者においては、以前の化学療法または新生物骨髄浸潤によって引き起こされた以前の骨髄抑制がある場合または薬が他の骨髄造血抑制薬とで併用される場合、最低用量が使用されるべきである。
ナイトロジェンマスタードが、本開示の方法において有用な別の適当な化学療法剤である。ナイトロジェンマスタードとしては、メクロレタミン(HN2)、シクロホスファミドおよび/またはイホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)およびクロラムブシルがあるが、これらに限定されない。シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)がMead Johnsonから市販され、NEOSTAR(登録商標)がAdriaから市販されている)が別の適当な化学療法剤である。成人に適した経口投与量は、たとえば、約1mg/kg/日~約5mg/kg/日を含み、静脈内投与量は、たとえば、はじめに約40mg/kg~約50mg/kgを約2日~約5日の期間で分割する投与量または約7日~約10日ごとに約10mg/kg~約15mg/kgまたは週2回約3mg/kg~約5mg/kgまたは約1.5mg/kg/日~約3mg/kg/日を含む。胃腸への悪影響のため、静脈内経路が好ましい。薬はまた、筋内的に、浸潤によってまたは体腔中に投与される。
追加的な適当な化学療法剤としては、ピリミジン類似体、たとえばシタラビン(シトシンアラビノシド)、5-フルオロウラシル(フルオロウラシル;5-FU)およびフロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン;FudR)がある。5-FUは、約7.5~約1000mg/m2の投与量で対象に投与され得る。さらに、5-FU投与スケジュールは、様々な期間、たとえば最大6週間であってもよいし、本開示が関連する技術分野の当業者によって決定される期間であってもよい。
別の適当な化学療法剤であるゲムシタビン二リン酸(GEMZAR(登録商標)、Eli Lilly & Co.、「ゲムシタビン」)が、進行性および転移性膵臓がんの処置に推奨され、したがって、本開示においても、これらのがんの場合に有用である。
患者に送達される化学療法剤の量は可変性であり得る。1つの適当な態様で、化学療法剤は、化学療法が構築物とともに投与される場合、宿主においてがんの進行停止または退縮を生じさせるのに有効な量で投与され得る。他の態様で、化学療法剤は、化学療法剤の化学療法的有効量よりも2~10,000倍少ない量で投与され得る。たとえば、化学療法剤は、化学療法剤の化学療法的有効量よりも約20倍、約500倍または約5000倍少ない量で投与され得る。本開示の化学療法剤は、構築物とで併用される場合の所望の治療活性に関して、また、有効投与量の決定のために、インビボで試験することができる。たとえば、そのような化合物は、ヒトで試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどをはじめとする適当な動物モデル系で試験することができる。また、実施例に記載されるように、インビトロ試験を使用して、適当な組み合わせおよび投与量を決定してもよい。
H. 外科手術
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として外科手術を含む。がん患者の約60%は、予防的、診断的または病期分類的、治癒的および姑息的な手術を含む、何らかのタイプの外科手術を受ける。治癒的手術は、がん性組織の全部または一部を物理的に除去、摘出および/または破壊する切除を含み、他の療法、たとえば、本態様の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および/または代替療法とで併用され得る。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術および顕微鏡制御手術(モース手術)を含む。
いくつかの態様で、追加的療法は治療物質として外科手術を含む。がん患者の約60%は、予防的、診断的または病期分類的、治癒的および姑息的な手術を含む、何らかのタイプの外科手術を受ける。治癒的手術は、がん性組織の全部または一部を物理的に除去、摘出および/または破壊する切除を含み、他の療法、たとえば、本態様の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および/または代替療法とで併用され得る。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術および顕微鏡制御手術(モース手術)を含む。
がん性細胞、組織または腫瘍の一部または全部を摘出すると、体内に空洞が形成する場合がある。追加的抗がん療法によるその区域への灌流、直接注射または局所適用によって処置を達成し得る。そのような処置は、たとえば、1、2、3、4、5、6もしくは7日ごと、または1、2、3、4および5週間ごと、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしく12ヶ月ごとに繰り返されてもよい。これらの処置はまた、様々な投与量の処置であってもよい。
I. 抗EGFR抗体および抗体薬物複合体
特定の局面で、1つまたは複数の抗EGFR抗体または抗体様分子(たとえば、抗体薬物複合体を含む)が、本開示の1つまたは複数のEGFR阻害剤との併用に考えられる。たとえば、本開示の治療方法は、1つまたは複数の抗EGFR抗体(またはその抗体薬物複合体)とで併用される1つまたは複数のEGFR阻害剤(患者のEGFR変異分類に基づいて選択され得る)による患者の処置を含み得る。抗EGFR抗体は当技術分野において公知であり、たとえば、セツキシマブおよびアミバンタマブがある。特定の局面で、第二世代EGFR阻害剤とアミバンタマブ(またはその抗体薬物複合体)の両方を提供する段階を含む、エクソン20ループ挿入EGFR変異がん(たとえば、表2.1~2.5の変異を有するがん)を有する対象の処置方法が開示される。
特定の局面で、1つまたは複数の抗EGFR抗体または抗体様分子(たとえば、抗体薬物複合体を含む)が、本開示の1つまたは複数のEGFR阻害剤との併用に考えられる。たとえば、本開示の治療方法は、1つまたは複数の抗EGFR抗体(またはその抗体薬物複合体)とで併用される1つまたは複数のEGFR阻害剤(患者のEGFR変異分類に基づいて選択され得る)による患者の処置を含み得る。抗EGFR抗体は当技術分野において公知であり、たとえば、セツキシマブおよびアミバンタマブがある。特定の局面で、第二世代EGFR阻害剤とアミバンタマブ(またはその抗体薬物複合体)の両方を提供する段階を含む、エクソン20ループ挿入EGFR変異がん(たとえば、表2.1~2.5の変異を有するがん)を有する対象の処置方法が開示される。
J. 血管新生阻害剤
特定の局面で、1つまたは複数の血管新生阻害剤が、本開示の1つまたは複数のEGFR阻害剤との併用に考えられる。たとえば、本開示の治療方法は、1つまたは複数の血管新生阻害剤とで併用される1つまたは複数のEGFR阻害剤(患者のEGFR変異分類に基づいて選択され得る)による患者の処置を含み得る。血管新生阻害剤は当技術分野において公知であり、たとえば、ラムシルマブおよびベバシズマブがある。
特定の局面で、1つまたは複数の血管新生阻害剤が、本開示の1つまたは複数のEGFR阻害剤との併用に考えられる。たとえば、本開示の治療方法は、1つまたは複数の血管新生阻害剤とで併用される1つまたは複数のEGFR阻害剤(患者のEGFR変異分類に基づいて選択され得る)による患者の処置を含み得る。血管新生阻害剤は当技術分野において公知であり、たとえば、ラムシルマブおよびベバシズマブがある。
K. 他の作用物質
処置の治療効能を改善するために、他の治療物質を本態様の特定の局面とで併用し得ることが考えられる。これらの追加的作用物質としては、細胞表面受容体およびギャップ結合のアップレギュレーションに影響する作用物質、細胞増殖抑制および分化物質、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖細胞の感受性を高める作用物質または他の生物学的作用物質がある。ギャップ結合の数を増すことによる細胞間シグナル伝達の増加が、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果を高めるであろう。他の態様で、細胞増殖抑制または分化物質を本態様の特定の局面とで併用して、処置の抗過剰増殖効能を改善することができる。細胞接着の阻害剤が本態様の効能を改善すると考えられる。細胞接着阻害剤の例は、フォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。さらに、抗体c225などの、アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感受性を高める他の作用物質を本態様の特定の局面とで併用して処置効能を改善することもできると考えられる。
処置の治療効能を改善するために、他の治療物質を本態様の特定の局面とで併用し得ることが考えられる。これらの追加的作用物質としては、細胞表面受容体およびギャップ結合のアップレギュレーションに影響する作用物質、細胞増殖抑制および分化物質、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖細胞の感受性を高める作用物質または他の生物学的作用物質がある。ギャップ結合の数を増すことによる細胞間シグナル伝達の増加が、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果を高めるであろう。他の態様で、細胞増殖抑制または分化物質を本態様の特定の局面とで併用して、処置の抗過剰増殖効能を改善することができる。細胞接着の阻害剤が本態様の効能を改善すると考えられる。細胞接着阻害剤の例は、フォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。さらに、抗体c225などの、アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感受性を高める他の作用物質を本態様の特定の局面とで併用して処置効能を改善することもできると考えられる。
II. がん処置
本開示の局面は、がんを有する、または有する疑いのある対象の処置を含む方法に関する。いくつかの態様で、がんは肺がんである。いくつかの態様で、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは扁平上皮細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは大細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺扁平上皮癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは肉腫様癌である。いくつかの態様で、肺がんは小細胞肺がんである。いくつかの態様で、がんは肺がんではない。
本開示の局面は、がんを有する、または有する疑いのある対象の処置を含む方法に関する。いくつかの態様で、がんは肺がんである。いくつかの態様で、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは扁平上皮細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは大細胞癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは腺扁平上皮癌である。いくつかの態様で、非小細胞肺がんは肉腫様癌である。いくつかの態様で、肺がんは小細胞肺がんである。いくつかの態様で、がんは肺がんではない。
特定の態様で、どの変異が実際に存在する、および/または存在しないかにかかわらず、がんを有する対象の腫瘍DNAが、EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関して分析または測定または評価される。EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異は、任意の適当なやり方で分析または測定され得る。たとえば、EGFR遺伝子における変異(「EGFR変異」)は、サンプル由来のDNAおよび/またはRNA(たとえばmRNA)を配列決定することによって特定され得る。特定の場合、EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異を有するがんは、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対して増大した感受性(または低下した耐性)を有する。特定の場合、EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異を有するがんは、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対して低下した感受性(または増大した耐性)を有する。
特定の態様で、開示される方法は、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む治療有効量の組成物を投与することにより、がん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を有する対象を処置する段階を含む。いくつかの態様で、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤は同じクラスである。いくつかの態様で、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤は異なるクラスである。本明細書中で使用される「治療有効量」という語は、「有効量」、「治療有効用量」及び/または「有効用量」と同義であり、処置される特定の状態において所望の結果を生じさせる、または所望の影響を及ぼすのに十分な作用物質を量を指す。いくつかの態様で、治療有効量は、病理学的な、異常な、または他の点で望ましくない状態と関連する少なくとも1つの症状、挙動または事象を改善するのに十分な量、またはそのような状態が発生または再発するのを防ぐ、またはその可能性を減らすのに十分な量、またはそのような状態の悪化を遅らせるのに十分な量である。たとえば、いくつかの態様で、有効量は、対象におけるがんを処置または予防することができる1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む組成物の量を指す。有効量は、処置される生物または個体に依存して異なり得る。開示される方法の特定の用途のために投与される適切な有効量は、当業者により、本明細書に提供される指針を使用して決定することができる。本明細書中で使用される「処置」、「処置する」または「処置すること」という語は、処置を受ける対象の自然な経過を変えようとする介入を指し、予防のために実施されてもよいし、疾患または状態の病理の経過中に実施されてもよい。処置は、様々な望ましい結果、たとえば、疾患の発生または再発を予防すること、症状の重症度の緩和または軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的影響の減少、疾患の拡散を防ぐこと、疾患増悪の速度を下げること、疾患状態の改善または緩和ならびに緩解または予後の改善の1つまたは複数を達成するように働き得る。
本開示の方法は、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対するがんの感受性(または耐性)に基づいて、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤によってがん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を処置するための組成物および方法を含む。いくつかの態様で、がんは、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対して、異なるキナーゼ阻害剤クラスからのキナーゼ阻害剤よりも感受性(またはより非耐性)である。場合によっては、方法は、がんが1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより感受性(またはより非耐性)であるかどうかが不確かである場合に対象に用いられ、他の場合、方法は、がんが1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより感受性(またはより非耐性)であることがわかっている場合に対象に用いられる。他の場合、がんが、対象に関して1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより感受性(またはより非耐性)であると決定されているとしても、本開示の方法は、日常的に、または対象の一般的な治療的関心において使用される。場合によっては、方法は、がんが1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより非感受性(またはより耐性)であるかどうかが不確かである場合に対象に使用され、他の場合、方法は、がんが1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより非感受性(またはより耐性)であることがわかっている場合に対象に用いられる。他の場合、がんが、対象に関して1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤に対してより非感受性(またはより耐性)であると決定されているとしても、本開示の方法は、日常的に、または対象の一般的な治療的関心において使用される。
がん(たとえば肺がん)を処置するために使用される1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤の選択は、EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がんを有する対象由来の腫瘍DNAの分析の結果であり得る。場合によっては、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤の選択は、対象のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がんを有する対象の腫瘍DNAの分析の結果であり、分析の結果が、がんを処置するために使用される、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤クラスからの1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を決定する。いくつかの態様で、1つまたは複数の変異は古典様EGFR変異である。いくつかの態様で、1つまたは複数の変異はエクソン20ループ挿入(ex20ins)変異である。いくつかの態様で、1つまたは複数の変異はT790M様3S変異である。いくつかの態様で、1つまたは複数の変異はT790M様3R変異である。いくつかの態様で、1つまたは複数の変異はPループαCヘリックス圧縮(PACC)変異である。
A. 古典様EGFR変異
場合によっては、がん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を有する対象は、1つまたは複数の古典様EGFR変異を有すると決定される。古典様EGFR変異は、以下の表1.1および1.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。本開示の古典様EGFR変異は、表1.1または1.2の変異の任意の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33または34を含み得る。表1.1または1.2の任意の1つまたは複数の変異が本開示の局面から除外されてもよい。「古典様」EGFR変異とは、EGFRタンパク質のATP結合ポケットから遠いEGFR変異を指す。
場合によっては、がん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を有する対象は、1つまたは複数の古典様EGFR変異を有すると決定される。古典様EGFR変異は、以下の表1.1および1.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。本開示の古典様EGFR変異は、表1.1または1.2の変異の任意の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33または34を含み得る。表1.1または1.2の任意の1つまたは複数の変異が本開示の局面から除外されてもよい。「古典様」EGFR変異とは、EGFRタンパク質のATP結合ポケットから遠いEGFR変異を指す。
したがって、いくつかの態様で、対象由来の腫瘍DNAの分析からEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、肺がん(たとえばNSCLC)に関して対象を処置するための方法であって、EGFR変異が古典様変異である、方法が開示される。いくつかの態様で、古典様EGFR変異は、A702T、A763insFQEA、A763insLQEA、D761N、E709A L858R、E709K L858R、E746_A750del A647T、E746_A750del L41W、E746_A750del R451H、Ex19del E746_A750del、K754E、L747_E749del A750P、L747_T751del L861Q、L833F、L833V、L858R、L858R A289V、L858R E709V、L858R L833F、L858R P100T、L858R P848L、L858R R108K、L858R R324H、L858R R324L、L858R S784F、L858R S784Y、L858R T725M、L858R V834L、L861Q、L861R、S720P、S784F、S811F、またはT725Mである。また、がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の、古典様変異であるEGFR変異を検出する段階;および(b)有効量のポジオチニブを対象に投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、古典様EGFR変異は、A702T、A763insFQEA、A763insLQEA、D761N、E709A L858R、E709K L858R、E746_A750del A647T、E746_A750del L41W、E746_A750del R451H、Ex19del E746_A750del、K754E、L747_E749del A750P、L747_T751del L861Q、L833F、L833V、L858R、L858R A289V、L858R E709V、L858R L833F、L858R P100T、L858R P848L、L858R R108K、L858R R324H、L858R R324L、L858R S784F、L858R S784Y、L858R T725M、L858R V834L、L861Q、L861R、S720P、S784F、S811F、またはT725Mである。前記EGFR変異の任意の1つまたは複数が本開示の局面から除外されてもよい。
いくつかの態様で、EGFR変異はA702Tである。いくつかの態様で、EGFR変異はA763insFQEAである。いくつかの態様で、EGFR変異はA763insLQEAである。いくつかの態様で、EGFR変異はD761Nである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709A L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709K L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_A750del A647Tである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_A750del L41Wである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_A750del R451Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del E746_A750delである。いくつかの態様で、EGFR変異はK754Eである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747_E749del A750Pである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747_T751del L861Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はL833Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はL833Vである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R A289Vである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R E709Vである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R L833Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R P100Tである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R P848Lである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R R108Kである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R R324Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R R324Lである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R S784Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R S784Yである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R T725Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R V834Lである。いくつかの態様で、EGFR変異はL861Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はL861Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はS720Pである。いくつかの態様で、EGFR変異はS784Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はS811Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はT725Mである。
いくつかの態様で、対象は以前にがん療法で処置されていた。いくつかの態様で、がん療法は化学療法を含んだ。いくつかの態様で、対象は、がん療法に対して耐性であると決定されていた。
B. エクソン20ループ挿入変異
場合によっては、がん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を有する対象は、1つまたは複数のエクソン20ループ挿入(Ex20ins)EGFR変異を有すると決定される。いくつかの局面で、Ex20ins EGFR変異はEx20insループ近位(NL)変異である。Ex20ins EGFR変異は、以下の表2.1および2.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。「Ex20ins」EGFR変異とは、EGFRタンパク質のαCヘリックスのC末端における変異を含め、EGFR遺伝子のエクソン20における挿入変異であるEGFR変異を指す。
場合によっては、がん(たとえば、非小細胞肺がんなどの肺がん)を有する対象は、1つまたは複数のエクソン20ループ挿入(Ex20ins)EGFR変異を有すると決定される。いくつかの局面で、Ex20ins EGFR変異はEx20insループ近位(NL)変異である。Ex20ins EGFR変異は、以下の表2.1および2.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。「Ex20ins」EGFR変異とは、EGFRタンパク質のαCヘリックスのC末端における変異を含め、EGFR遺伝子のエクソン20における挿入変異であるEGFR変異を指す。
したがって、いくつかの態様で、対象由来の腫瘍DNAの分析からEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、肺がんに関して対象を処置するための方法であって、EGFR変異がエクソン20ループ近位挿入(ex20ins-NL)変異である、方法が開示される。いくつかの局面で、ex20ins-NL変異は、A767_V769dupASV、A767_S768insTLA、S768_D770dupSVD、S768_D770dupSVD L858Q、S768_D770dupSVD R958H、S768_D770dupSVD V769M、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insMASVD、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、D770del insGY、D770_N771 insG、D770_N771 insY H773Y、N771dupN、N771dupN G724S、N771_P772insHH、N771_P772insSVDNR、またはP772_H773insDNPである。また、肺がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の、エクソン20ins-NL変異であるEGFR変異を検出する段階;および(b)有効量のポジオチニブを対象に投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、ex20ins-NL変異は、A767_V769dupASV、A767_S768insTLA、S768_D770dupSVD、S768_D770dupSVD L858Q、S768_D770dupSVD R958H、S768_D770dupSVD V769M、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insMASVD、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、D770del insGY、D770_N771 insG、D770_N771 insY H773Y、N771dupN、N771dupN G724S、N771_P772insHH、N771_P772insSVDNR、またはP772_H773insDNPである。さらに、対象由来の腫瘍DNAの分析からエクソン20ループ近位挿入EGFR変異を有すると決定された対象に、ポジオチニブを投与する段階を含む方法が開示される。
いくつかの態様で、EGFR変異はA767_V769dupASVである。いくつかの態様で、EGFR変異はA767_S768insTLAである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768_D770dupSVDである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768_D770dupSVD L858Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768_D770dupSVD R958Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768_D770dupSVD V769Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769_D770insASVである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769_D770insGSVである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769_D770insGVVである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769_D770insMASVDである。いくつかの態様で、EGFR変異はD770_N771insNPGである。いくつかの態様で、EGFR変異はD770_N771insSVDである。いくつかの態様で、EGFR変異はD770del insGYである。いくつかの態様で、EGFR変異はD770_N771 insGである。いくつかの態様で、EGFR変異はD770_N771 insY H773Yである。いくつかの態様で、EGFR変異はN771dupNである。いくつかの態様で、EGFR変異はN771dupN G724Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はN771_P772insHHである。いくつかの態様で、EGFR変異はN771_P772insSVDNRである。いくつかの態様で、EGFR変異はP772_H773insDNPである。
いくつかの態様で、対象は以前にがん療法で処置されていた。いくつかの態様で、がん療法は化学療法を含んだ。いくつかの態様で、対象は、がん療法に対して耐性であると決定されていた。
C. T790M様変異
場合によっては、がん(たとえば肺がん)を有する対象は、1つまたは複数のT790M様EGFR変異を有すると決定される。「T790M様」EGFR変異体は、疎水性裂溝中に少なくとも1つの変異を含み;1つまたは複数の既知の耐性変異の付加が古典的EGFR TKIに対する感受性を減らすことができる。場合によっては、がんを有する対象は、1つまたは複数のT790M様EGFR変異を有すると決定されるが、本明細書中では「T790M様3S」変異体と呼ばれる耐性変異(すなわち、古典的EGFR TKIに対する耐性を付与するC797S37,38、L718X18,24またはL792H23,24)は検出されない。T790M様3S EGFR変異は、以下の表3.1または3.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。T790M様3S EGFR変異とは、EGFRタンパク質の疎水性コア中に存在するEGFR変異を指し得る。
場合によっては、がん(たとえば肺がん)を有する対象は、1つまたは複数のT790M様EGFR変異を有すると決定される。「T790M様」EGFR変異体は、疎水性裂溝中に少なくとも1つの変異を含み;1つまたは複数の既知の耐性変異の付加が古典的EGFR TKIに対する感受性を減らすことができる。場合によっては、がんを有する対象は、1つまたは複数のT790M様EGFR変異を有すると決定されるが、本明細書中では「T790M様3S」変異体と呼ばれる耐性変異(すなわち、古典的EGFR TKIに対する耐性を付与するC797S37,38、L718X18,24またはL792H23,24)は検出されない。T790M様3S EGFR変異は、以下の表3.1または3.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。T790M様3S EGFR変異とは、EGFRタンパク質の疎水性コア中に存在するEGFR変異を指し得る。
いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del T790M L718Vである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del T790M G724Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719A T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719S T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はH773R T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はI744_E749del insMKKである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747_K754 delinsATSPEである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R T790M L792Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R T790M V843Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768I T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はT790Mである。
場合によっては、がん(たとえば肺がん)を有する対象は、1つまたは複数のT790M様EGFR変異および本明細書中では「T790M様3R」変異体と呼ばれる1つまたは複数の耐性変異(すなわち、古典的EGFR TKIに対する耐性を付与するC797S37,38、L718X18,24またはL792H23,24)を有すると決定される。T790M様3R EGFR変異は、以下の表4.1または4.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。T790M様3R EGFR変異とは、EGFRタンパク質の疎水性コア中の変異(たとえばT790M)と、EGFRタンパク質の疎水性コアの外側の変異(たとえばC797S、L718XまたはL792H)とを含むEGFR変異を指し得る。
いくつかの態様で、EGFR変異は、Ex19del T790M C797Sである。いくつかの態様で、EGFR変異は、Ex19del T790M L792Hである。いくつかの態様で、EGFR変異は、G724S T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異は、L718Q T790Mである。いくつかの態様で、EGFR変異は、L858R T790M C797Sである。いくつかの態様で、EGFR変異は、L858R T790M L718Qである。
いくつかの態様で、対象は以前にがん療法で処置されていた。いくつかの態様で、がん療法は化学療法を含んだ。いくつかの態様で、対象は、がん療法に対して耐性であると決定されていた。
D. PACC変異
いくつかの態様で、がん(たとえば肺がん)を有する対象は、EGFRエクソン18~21に及ぶ変異、たとえばG719X、L747X、S768I、L792XおよびT854Iなどの変異を含む1つまたは複数のPループαCヘリックス圧縮(PACC)変異を有すると決定され、選択されるキナーゼ阻害剤は第二世代TKIを含み得る。PACC EGFR変異は、以下の表5.1または5.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。「PACC」EGFR変異とは、ATP結合ポケットの内部および/またはαCヘリックスのC末端に存在するEGFR変異を指す。
いくつかの態様で、がん(たとえば肺がん)を有する対象は、EGFRエクソン18~21に及ぶ変異、たとえばG719X、L747X、S768I、L792XおよびT854Iなどの変異を含む1つまたは複数のPループαCヘリックス圧縮(PACC)変異を有すると決定され、選択されるキナーゼ阻害剤は第二世代TKIを含み得る。PACC EGFR変異は、以下の表5.1または5.2に提供される変異を含むが、それらに限定されない。「PACC」EGFR変異とは、ATP結合ポケットの内部および/またはαCヘリックスのC末端に存在するEGFR変異を指す。
したがって、いくつかの態様で、対象由来の腫瘍DNAの分析からEGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、肺がんに関して対象を処置するための方法であって、EGFR変異がPACC変異である、方法が開示される。いくつかの局面で、PACC変異は、A750_I759del insPN、E709_T710del insD、E709A、E709A G719A、E709A G719S、E709K、E709K G719S、E736K、E746_A750del A647T、E746_A750del R675W、E746_T751del insV S768C、Ex19del C797S、Ex19del G796S、Ex19del L792H、Ex19del T854I、G719A、G719A D761Y、G719A L861Q、G719A R776C、G719A S768I、G719C S768I、G719S、G719S L861Q、G719S S768I、G724S、G724S Ex19del、G724S L858R、G779F、I740dupIPVAK、K757M L858R、K757R、L718Q、Ex19del、L718Q L858R、L718V、L718V L858R、L747_S752del A755D、L747P、L747S、L747S L858R、L747S V774M、L858R C797S、L858R L792H、L858R T854S、N771G、R776C、R776H、E709_T710del insD S22R、S752_I759del V769M、S768I、S768I L858R、S768I L861Q、S768I V769L、S768I V774M、T751_I759 delinsN、V769L、V769M、またはV774Mである。また、肺がんに関して対象を処置するための方法であって、(a)対象由来の腫瘍DNA中の、PACC変異であるEGFR変異を検出する段階;および(b)有効量のポジオチニブを対象に投与する段階を含む方法が開示される。いくつかの局面で、PACC変異は、A750_I759del insPN、E709_T710del insD、E709A、E709A G719A、E709A G719S、E709K、E709K G719S、E736K、E746_A750del A647T、E746_A750del R675W、E746_T751del insV S768C、Ex19del C797S、Ex19del G796S、Ex19del L792H、Ex19del T854I、G719A、G719A D761Y、G719A L861Q、G719A R776C、G719A S768I、G719C S768I、G719S、G719S L861Q、G719S S768I、G724S、G724S Ex19del、G724S L858R、G779F、I740dupIPVAK、K757M L858R、K757R、L718Q、Ex19del、L718Q L858R、L718V、L718V L858R、L747_S752del A755D、L747P、L747S、L747S L858R、L747S V774M、L858R C797S、L858R L792H、L858R T854S、N771G、R776C、R776H、E709_T710del insD S22R、S752_I759del V769M、S768I、S768I L858R、S768I L861Q、S768I V769L、S768I V774M、T751_I759 delinsN、V769L、V769M、またはV774Mである。
いくつかの態様で、EGFR変異はA750_I759del insPNである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709_T710del insDである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709Aである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709A G719Aである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709A G719Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709Kである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709K G719Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はE736Kである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_A750del A647Tである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_A750del R675Wである。いくつかの態様で、EGFR変異はE746_T751del insV S768Cである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del C797Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del G796Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del L792Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19del T854Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719Aである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719A D761Yである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719A L861Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719A R776Cである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719A S768Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719C S768Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719S L861Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はG719S S768Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はG724Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はG724S Ex19delである。いくつかの態様で、EGFR変異はG724S L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はG779Fである。いくつかの態様で、EGFR変異はI740dupIPVAKである。いくつかの態様で、EGFR変異はK757M L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はK757Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はL718Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はEx19delである。いくつかの態様で、EGFR変異はL718Q L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はL718Vである。いくつかの態様で、EGFR変異はL718V L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747_S752del A755Dである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747Pである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747S L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はL747S V774Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R C797Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R L792Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はL858R T854Sである。いくつかの態様で、EGFR変異はN771Gである。いくつかの態様で、EGFR変異はR776Cである。いくつかの態様で、EGFR変異はR776Hである。いくつかの態様で、EGFR変異はE709_T710del insD S22Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はS752_I759del V769Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768Iである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768I L858Rである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768I L861Qである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768I V769Lである。いくつかの態様で、EGFR変異はS768I V774Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はT751_I759 delinsNである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769Lである。いくつかの態様で、EGFR変異はV769Mである。いくつかの態様で、EGFR変異はV774Mである。
いくつかの態様で、対象は以前にがん療法で処置されていた。いくつかの態様で、がん療法は化学療法を含んだ。いくつかの態様で、対象は、がん療法に対して耐性であると決定されていた。
いくつかの態様で、開示される方法は、1つまたは複数の対象を、対象の腫瘍のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異の存在または非存在に基づいて、ポジオチニブによる処置の候補であるとして特定する段階を含む。たとえば、いくつかの態様で、ポジオチニブの効能が最適である、または最適であろうと決定することにより、がん(たとえば肺がん)を有する対象を、ポジオチニブによる処置の候補であるとして特定する段階を含む方法が開示される。場合によっては、ポジオチニブは、対象が、ポジオチニブに対する増大した感受性(または低下した耐性)を付与する、対象の腫瘍中のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異を有すると決定されるとき、最適である、または最適であろう。場合によっては、ポジオチニブは、対象が、ポジオチニブに対する低下した感受性(または増大した耐性)を付与する、対象の腫瘍中のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異を有すると決定されるとき、最適以下である、または最適以下であろう。いくつかの態様で、開示される方法は、現行または以前のがん処置が最適以下である、または最適以下であった対象のための最適ながん処置を決定する段階を含む。いくつかの態様で、対象は、複数のタイプのがん療法、たとえば複数のキナーゼ阻害剤療法を与えられる。
特定の態様で、本開示は、がんを有する対象において、対象の腫瘍中の以下のバイオマーカー:(1)古典様EGFR変異;(2)エクソン20ループ近位挿入(Ex20ins-NL)EGFR変異;(3)エクソン20ループ遠位挿入(Ex20ins-FL)EGFR変異;(4)T790M様3S EGFR変異;(5)T790M様3R EGFR変異;または(6)PACC EGFR変異、の1つまたは複数の分析に基づき、ポジオチニブに対する感受性または耐性を予測する方法に関する。
いくつかの態様で、本開示は、がん(たとえば肺がん)を有し、ポジオチニブによる処置を必要とする対象に関して、ポジオチニブに対する感受性または耐性の可能性を含め、療法の転帰を予測する方法に関する。上記(1)、(2)、(3)、(4)、(5)または(6)のそのような分析は、がんを処理するかどうか、またはがんをどのようにして最善に処置するのかの決定を生じさせる。
したがって、いくつかの態様で、ポジオチニブに対する感受性または耐性の可能性は、対象のEGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析に基づいて決定される。そのような場合、腫瘍DNA分析の結果として、がんを処置するための標的治療戦略が対象に施される。たとえば、対象は、治療有効量のポジオチニブを投与され得る。
EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数の古典様EGFR変異を有することを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して増大した感受性の可能性(または低下した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量のポジオチニブを提供され得る。
EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数の古典様EGFR変異を有しないことを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して低下した感受性の可能性(または増大した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量の1つまたは複数の代替キナーゼ阻害剤を提供され得る。
EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数のex20ins-NL EGFR変異を有することを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して増大した感受性の可能性(または低下した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量のポジオチニブを提供され得る。EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数のex20ins-NL EGFR変異を有しないことを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して低下した感受性の可能性(または増大した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量の1つまたは複数の代替キナーゼ阻害剤を提供され得る。
EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数のPACC EGFR変異を有することを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して増大した感受性の可能性(または低下した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量のポジオチニブを提供され得る。EGFR遺伝子における1つまたは複数の変異に関する、がん(たとえば肺がん)を有する対象の腫瘍DNAの分析が、その対象が1つまたは複数のPACC EGFR変異を有しないことを示す場合、対象は、ポジオチニブに対して低下した感受性の可能性(または増大した耐性の可能性)を有し得、対象は、場合によっては、治療有効量のポジオチニブを提供され得る。
III. サンプル調製
特定の局面で、方法は、対象からサンプル(「生物学的サンプル」ともいう)を採取する段階を含む。本明細書に提供される採取方法は、生検の方法、たとえば細針吸引、コア針生検、真空補助下生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、剃毛生検または皮膚生検を含み得る。特定の態様で、サンプルは、前述の生検方法のいずれかにより、肺組織からの生検材料から採取される。他の態様で、サンプルは、非がん性またはがん性組織および血清、胆嚢、粘膜、皮膚、心臓、肺、乳房、膵臓、血液、肝臓、筋肉、腎臓、平滑筋、膀胱、結腸、腸、脳、前立腺、食道または甲状腺組織からの非がん性またはがん性組織をはじめとする、本明細書に提供される組織のいずれかから採取され得る。いくつかの局面で、サンプルはがん性または非がん性肺組織サンプルである。あるいはまた、サンプルは、血液、汗、毛包、口腔内組織、涙、月経分泌物、糞便または唾液をはじめとする任意の他の供給源から採取されてもよい。本方法の特定の局面で、医師、看護師または医療技術者などの任意の医療専門家が検査のための生物学的サンプルを採取し得る。さらに、生物学的サンプルは、医療専門家の支援なしに採取することもできる。
特定の局面で、方法は、対象からサンプル(「生物学的サンプル」ともいう)を採取する段階を含む。本明細書に提供される採取方法は、生検の方法、たとえば細針吸引、コア針生検、真空補助下生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、剃毛生検または皮膚生検を含み得る。特定の態様で、サンプルは、前述の生検方法のいずれかにより、肺組織からの生検材料から採取される。他の態様で、サンプルは、非がん性またはがん性組織および血清、胆嚢、粘膜、皮膚、心臓、肺、乳房、膵臓、血液、肝臓、筋肉、腎臓、平滑筋、膀胱、結腸、腸、脳、前立腺、食道または甲状腺組織からの非がん性またはがん性組織をはじめとする、本明細書に提供される組織のいずれかから採取され得る。いくつかの局面で、サンプルはがん性または非がん性肺組織サンプルである。あるいはまた、サンプルは、血液、汗、毛包、口腔内組織、涙、月経分泌物、糞便または唾液をはじめとする任意の他の供給源から採取されてもよい。本方法の特定の局面で、医師、看護師または医療技術者などの任意の医療専門家が検査のための生物学的サンプルを採取し得る。さらに、生物学的サンプルは、医療専門家の支援なしに採取することもできる。
サンプルとしては、対象の組織、細胞または細胞に由来する生物学的材料があるが、これらに限定されない。生物学的サンプルは、細胞または組織の不均一または均一な集団であってもよい。生物学的サンプルは、本明細書に記載される分析方法に適したサンプルを提供することができる、当技術分野において公知の任意の方法を使用して採取され得る。サンプルは、皮膚または子宮頸部の掻き取り、口腔粘膜の拭き取り、唾液捕集、尿捕集、糞便捕集、月経分泌物、涙または精液の捕集をはじめとする非侵襲的方法によって採取され得る。
サンプルは、当技術分野において公知の方法によって採取され得る。特定の態様で、サンプルは生検によって採取される。他の態様で、サンプルは、拭き取り、内視鏡検査、掻き取り、瀉血または当技術分野において公知の他の任意の方法によって採取される。場合によっては、サンプルは、本方法のキットの構成要素を使用して採取、保存または輸送されてもよい。場合によっては、複数の肺組織サンプルなどの複数のサンプルが、本明細書に記載される方法による診断のために採取されてもよい。他の場合には、複数のサンプル、たとえば、ある組織タイプ(たとえば肺)からの1つまたは複数のサンプルおよび別の標本(たとえば血清または血液)からの1つまたは複数のサンプルが、本方法による診断のために採取されてもよい。場合によっては、複数のサンプル、たとえば、ある組織タイプ(たとえば肺)からの1つまたは複数のサンプルおよび別の標本(たとえば血清または血液)からの1つまたは複数のサンプルが、同じタイミングまたは異なるタイミングで採取され得る。サンプルは、異なるタイミングで採取され得、異なる方法によって保存および/または分析される。たとえば、サンプルは、日常的な染色法もしくは任意の他の細胞学的分析法によって、配列決定法(たとえばDNAまたはRNA配列決定法)によって、マイクロアレイによって、または任意の他の遺伝子分析法によって採取され、分析され得る。
いくつかの態様で、生物学的サンプルは、医師、看護師または他の医療専門家、たとえば医療技術者、内分泌科医、細胞学者、フレボトミスト、放射線科医または呼吸器科医によって採取されてもよい。医療専門家が、サンプルに対して実施すべき適切な検査またはアッセイを指示し得る。特定の局面で、分子プロファイリング業者が、どのアッセイまたは検査が最も適切に指示されるかに関して意見を述べてもよい。本方法のさらなる局面で、患者または対象が、医療専門家の支援なしに、全血サンプル、尿サンプル、糞便サンプル、口腔内サンプルまたは唾液サンプルを採取するなど、検査のための生物学的サンプルを採取してもよい。
他の場合、サンプルは、生検、針吸引、内視鏡検査または瀉血をはじめとする侵襲的処置によって採取される。針吸引の方法はさらに、細針吸引、コア針生検、真空補助下生検またはラージコア生検を含み得る。いくつかの態様で、十分な量の生物学的材料を確保するために、本明細書における方法によって複数のサンプルが採取されてもよい。
場合によっては、生体サンプルは無細胞サンプル(たとえば血清サンプル)である。そのような場合、生物学的サンプルは、DNA(たとえばセルフリー腫瘍DNA、セルフリー胎児DNA)またはRNA(たとえばセルフリー腫瘍RNA、セルフリー胎児RNA)などの無細胞核酸を含み得る。いくつかの態様で、無細胞生体サンプルは、肺がん由来のDNAまたはRNAを含む、または含む疑いがある。
また、生物学的サンプルを採取するための一般的な方法が当技術分野において公知である。全体として参照により本明細書に組み入れられるRamzy, Ibrahim Clinical Cytopathology and Aspiration Biopsy 2001などの刊行物が、生検および細胞学的方法の一般的な方法を記載している。一態様で、サンプルは、肺または疑われる肺腫瘍もしくは新生物の細針吸引物である。場合によっては、細針吸引サンプリング処置は、超音波、X線または他のイメージングデバイスの使用によって誘導されてもよい。
本方法のいくつかの態様で、分子プロファイリング業者が、対象から直接、医療専門家から、第三者から、または分子プロファイリング業者もしくは第三者によって提供されたキットから、生物学的サンプルを取得し得る。場合によっては、対象、医療専門家または第三者が生物学的サンプルを獲得し、分子プロファイリング業者に送付したのち、分子プロファイリング業者によって生物学的サンプルが採取されてもよい。場合によっては、分子プロファイリング業者が、生物学的サンプルを保存し、分子プロファイリング業者に輸送するための適当な容器および添加物を提供してもよい。
本明細書に記載される方法のいくつかの態様で、医療専門家が初期診断またはサンプル獲得に関与する必要はない。あるいはまた、個人が、店頭販売(OTC)キットを使用してサンプルを採取してもよい。OTCキットは、本明細書に記載されるように前記サンプルを採取するための手段と、検査に備えて前記サンプルを保存するための手段と、キットの正しい使用のための使用説明書とを含み得る。場合によっては、分子プロファイリングサービスがキットの購入価格に含まれる。他の場合、分子プロファイリングサービスは別途に請求される。分子プロファイリング業者による使用に適したサンプルは、検査される個人の組織、細胞、核酸、遺伝子、遺伝子フラグメント、発現産物、遺伝子発現産物または遺伝子発現産物フラグメントを含む任意の材料であり得る。サンプルの適性および/または妥当性を決定するための方法が提供される。
いくつかの態様で、対象は、腫瘍内科医、外科医または内分泌科医などの専門医に紹介される場合がある。専門医は同様に、検査のために生物学的サンプルを採取してもよいし、生物学的サンプルの提出のためにその個人を検査センターまたは研究施設に紹介してもよい。場合によっては、医療専門家が、生物学的サンプルの提出のために対象を検査センターまたは研究施設に紹介してもよい。他の場合、対象がサンプルを提供してもよい。場合によっては、分子プロファイリング業者者がサンプルを採取してもよい。
IV. アッセイ法
A. 配列決定法
いくつかの態様で、本開示の方法は配列決定法を含む。例示的な配列決定法としては、以下に記すものがある。
A. 配列決定法
いくつかの態様で、本開示の方法は配列決定法を含む。例示的な配列決定法としては、以下に記すものがある。
1. 大規模並列シグネチャー配列決定法(MPSS)
次世代配列決定技術の最初のものである大規模並列シグネチャー配列決定法(またはMPSS)は、1990年代にLynx Therapeuticsで開発された。MPSSは、アダプターライゲーション、次いでアダプターデコーディングという複雑な手法を使用して、4ヌクレオチド刻みで配列を読むビーズベースの方法であった。MPSSアウトプットの本質的な性質は、数十万もの短いDNA配列を含む、後の「次世代」データタイプに典型的なものであった。MPSSの場合、これらは通常、遺伝子発現レベルの測定のためにcDNAを配列決定するために使用された。
次世代配列決定技術の最初のものである大規模並列シグネチャー配列決定法(またはMPSS)は、1990年代にLynx Therapeuticsで開発された。MPSSは、アダプターライゲーション、次いでアダプターデコーディングという複雑な手法を使用して、4ヌクレオチド刻みで配列を読むビーズベースの方法であった。MPSSアウトプットの本質的な性質は、数十万もの短いDNA配列を含む、後の「次世代」データタイプに典型的なものであった。MPSSの場合、これらは通常、遺伝子発現レベルの測定のためにcDNAを配列決定するために使用された。
2. ポロニー配列決定法
ハーバード大学のGeorge M. Churchの研究室で開発されたポロニー配列決定法は、最初の次世代配列決定システムの1つであり、2005年、ゲノム全体を配列決定するために使用された。インビトロペアタグライブラリーをエマルジョンPCR、自動顕微鏡およびライゲーションベースの配列決定ケミストリーと組み合わせて、>99.9999%の精度およびサンガー配列決定法の約1/9のコストで大腸菌ゲノムを配列決定した。
ハーバード大学のGeorge M. Churchの研究室で開発されたポロニー配列決定法は、最初の次世代配列決定システムの1つであり、2005年、ゲノム全体を配列決定するために使用された。インビトロペアタグライブラリーをエマルジョンPCR、自動顕微鏡およびライゲーションベースの配列決定ケミストリーと組み合わせて、>99.9999%の精度およびサンガー配列決定法の約1/9のコストで大腸菌ゲノムを配列決定した。
3. 454パイロシーケンシング
並列バージョンのパイロシーケンシングは、オイル溶液中の水滴内でDNAを増幅し(エマルジョンPCR)、そのとき、各水滴は、のちにクローンコロニーを形成する、単一のプライマーでコートされたビーズに付着した単一のDNA鋳型を含有する。配列決定機は、ピコリットル容積のウェルを多数含み、各ウェルが単一のビーズおよび配列決定酵素を含有する。パイロシーケンシングは、ルシフェラーゼを使用して、新生DNAに加えられた個々のヌクレオチドを検出するための光を生成し、合わせたデータを使用して配列リードアウトを生成する。この技術は、一方ではサンガー配列決定法、他方ではSolexaおよびSOLiDと比べて、中間的なリード長および1塩基あたりの価格を提供する。
並列バージョンのパイロシーケンシングは、オイル溶液中の水滴内でDNAを増幅し(エマルジョンPCR)、そのとき、各水滴は、のちにクローンコロニーを形成する、単一のプライマーでコートされたビーズに付着した単一のDNA鋳型を含有する。配列決定機は、ピコリットル容積のウェルを多数含み、各ウェルが単一のビーズおよび配列決定酵素を含有する。パイロシーケンシングは、ルシフェラーゼを使用して、新生DNAに加えられた個々のヌクレオチドを検出するための光を生成し、合わせたデータを使用して配列リードアウトを生成する。この技術は、一方ではサンガー配列決定法、他方ではSolexaおよびSOLiDと比べて、中間的なリード長および1塩基あたりの価格を提供する。
4. Illumina(Solexa)配列決定法
この方法では、まずDNA分子およびプライマーをスライドに付着させ、ポリメラーゼで増幅して、局所的なクローンDNAコロニー(後に「DNAクラスター」と造語)を形成させる。配列を決定するためには、4種の可逆的ターミネーター塩基(RT塩基)を加え、組み込まれなかったヌクレオチドを洗い落とす。カメラが蛍光標識されたヌクレオチドの画像を撮影したのち、色素が、末端3'ブロッカーとともにDNAから化学的に除去されて、次のサイクルを始めることを可能にする。パイロシーケンシングとは異なり、DNA鎖は一度に1ヌクレオチドずつ伸長され、画像取得は一瞬遅れて実施することができ、単一のカメラから撮影された連続画像によって非常に大きなDNAコロニーのアレイを捉えることが可能になる。
この方法では、まずDNA分子およびプライマーをスライドに付着させ、ポリメラーゼで増幅して、局所的なクローンDNAコロニー(後に「DNAクラスター」と造語)を形成させる。配列を決定するためには、4種の可逆的ターミネーター塩基(RT塩基)を加え、組み込まれなかったヌクレオチドを洗い落とす。カメラが蛍光標識されたヌクレオチドの画像を撮影したのち、色素が、末端3'ブロッカーとともにDNAから化学的に除去されて、次のサイクルを始めることを可能にする。パイロシーケンシングとは異なり、DNA鎖は一度に1ヌクレオチドずつ伸長され、画像取得は一瞬遅れて実施することができ、単一のカメラから撮影された連続画像によって非常に大きなDNAコロニーのアレイを捉えることが可能になる。
酵素反応と画像取り込みとを切り離すことが、最適なスループットおよび理論上無制限の配列決定能力を可能にする。したがって、最適な構成では、最終的に達成可能な機器スループットは、カメラのアナログ・デジタル変換速度にカメラの台数を掛け、最適に可視化するために必要なDNAコロニーあたりのピクセル数(約10ピクセル/コロニー)で割ることによってのみ決まる。
5. SOLiD配列決定法
SOLiD技術はライゲーションによる配列決定を用いる。ここでは、固定長の考え得るすべてのオリゴヌクレオチドのプールが配列決定位置にしたがって標識される。オリゴヌクレオチドはアニーリングされ、ライゲーションされ;マッチする配列のためのDNAリガーゼによる優先的ライゲーションが、その位置のヌクレオチドの情報を提供するシグナルを生じさせる。配列決定の前に、DNAはエマルジョンPCRによって増幅される。同じDNA分子の単一コピーをそれぞれ含む得られたビーズがスライドガラス上に置かれる。その結果、Illumina配列決定法に匹敵し得る量および長さの配列が得られる。
SOLiD技術はライゲーションによる配列決定を用いる。ここでは、固定長の考え得るすべてのオリゴヌクレオチドのプールが配列決定位置にしたがって標識される。オリゴヌクレオチドはアニーリングされ、ライゲーションされ;マッチする配列のためのDNAリガーゼによる優先的ライゲーションが、その位置のヌクレオチドの情報を提供するシグナルを生じさせる。配列決定の前に、DNAはエマルジョンPCRによって増幅される。同じDNA分子の単一コピーをそれぞれ含む得られたビーズがスライドガラス上に置かれる。その結果、Illumina配列決定法に匹敵し得る量および長さの配列が得られる。
6. Ion Torrent半導体配列決定法
Ion Torrent Systems Inc.が、標準的な配列決定ケミストリーに基づく、ただし新規な半導体ベースの検出システムを用いるシステムを開発した。この配列決定法は、他の配列決定システムで使用される光学的方法とは対照的に、DNAの重合中に放出される水素イオンの検出に基づく。配列決定される鋳型DNA鎖を含有するマイクロウェルに単一タイプのヌクレオチドを満たす。導入されたヌクレオチドが主要な鋳型ヌクレオチドに相補的である場合、それは、成長する相補鎖に組み込まれる。これが水素イオンの放出を生じさせ、それが、高感度イオンセンサーを発動させて、それが、反応が起こったことを示す。ホモポリマーリピートが鋳型配列中に存在するならば、複数のヌクレオチドが単一サイクルに組み込まれる。これが、対応する数の水素の放出および比例的により高い電子信号を生じさせる。
Ion Torrent Systems Inc.が、標準的な配列決定ケミストリーに基づく、ただし新規な半導体ベースの検出システムを用いるシステムを開発した。この配列決定法は、他の配列決定システムで使用される光学的方法とは対照的に、DNAの重合中に放出される水素イオンの検出に基づく。配列決定される鋳型DNA鎖を含有するマイクロウェルに単一タイプのヌクレオチドを満たす。導入されたヌクレオチドが主要な鋳型ヌクレオチドに相補的である場合、それは、成長する相補鎖に組み込まれる。これが水素イオンの放出を生じさせ、それが、高感度イオンセンサーを発動させて、それが、反応が起こったことを示す。ホモポリマーリピートが鋳型配列中に存在するならば、複数のヌクレオチドが単一サイクルに組み込まれる。これが、対応する数の水素の放出および比例的により高い電子信号を生じさせる。
7. DNAナノボール配列決定法
DNAナノボール配列決定法は、生物の全ゲノム配列を決定するために使用されるハイスループット配列決定技術の一種である。この方法は、ローリングサークル複製を使用して、ゲノムDNAの小さなフラグメントをDNAナノボールへと増幅する。次いで、ライゲーションによる非連鎖配列決定を使用してヌクレオチド配列を決定する。このDNA配列決定法は、他の次世代配列決定プラットフォームと比べて低い試薬コストで、1回の実施あたり多数のDNAナノボールを配列決定することを許す。しかし、各DNAナノボールからは短いDNA配列しか決定されないため、短いリードを参照ゲノムにマッピングすることは困難である。この技術は複数のゲノム配列決定プロジェクトに使用されている。
DNAナノボール配列決定法は、生物の全ゲノム配列を決定するために使用されるハイスループット配列決定技術の一種である。この方法は、ローリングサークル複製を使用して、ゲノムDNAの小さなフラグメントをDNAナノボールへと増幅する。次いで、ライゲーションによる非連鎖配列決定を使用してヌクレオチド配列を決定する。このDNA配列決定法は、他の次世代配列決定プラットフォームと比べて低い試薬コストで、1回の実施あたり多数のDNAナノボールを配列決定することを許す。しかし、各DNAナノボールからは短いDNA配列しか決定されないため、短いリードを参照ゲノムにマッピングすることは困難である。この技術は複数のゲノム配列決定プロジェクトに使用されている。
8. Heliscope単分子配列決定法
Heliscope配列決定法は、Helicos Biosciencesによって開発された単一分子配列決定法である。フローセル表面に取り付けられたポリAテールアダプターを付加されたDNAフラグメントを使用する。次のステップは、蛍光標識されたヌクレオチドによるフローセルの周期的洗浄による伸長ベースの配列決定を含む(サンガー法と同様に、一度に1ヌクレオチドタイプ)。読みはHeliscopeシーケンサーによって実施される。
Heliscope配列決定法は、Helicos Biosciencesによって開発された単一分子配列決定法である。フローセル表面に取り付けられたポリAテールアダプターを付加されたDNAフラグメントを使用する。次のステップは、蛍光標識されたヌクレオチドによるフローセルの周期的洗浄による伸長ベースの配列決定を含む(サンガー法と同様に、一度に1ヌクレオチドタイプ)。読みはHeliscopeシーケンサーによって実施される。
9. 単分子リアルタイム(SMRT)配列決定法
SMRT配列決定法は、合成手法による配列決定に基づく。DNAは、ゼロモード導波路(ZMW)―ウェルの底に位置する捕獲ツールを備えた小さなウェル様の容器―中で合成される。配列決定は、未修飾ポリメラーゼ(ZMWの底部に付着)と、溶液中を自由に流れる蛍光標識されたヌクレオチドとを用いて実行される。ウェルは、ウェルの底によって発生する蛍光のみが検出されるような方法で構築されている。蛍光標識は、DNA鎖に組み込まれるときヌクレオチドから切り離されて、未修飾DNA鎖を残す。この手法は、平均リード長5キロベースで、20,000ヌクレオチド以上の読みを可能にする。
SMRT配列決定法は、合成手法による配列決定に基づく。DNAは、ゼロモード導波路(ZMW)―ウェルの底に位置する捕獲ツールを備えた小さなウェル様の容器―中で合成される。配列決定は、未修飾ポリメラーゼ(ZMWの底部に付着)と、溶液中を自由に流れる蛍光標識されたヌクレオチドとを用いて実行される。ウェルは、ウェルの底によって発生する蛍光のみが検出されるような方法で構築されている。蛍光標識は、DNA鎖に組み込まれるときヌクレオチドから切り離されて、未修飾DNA鎖を残す。この手法は、平均リード長5キロベースで、20,000ヌクレオチド以上の読みを可能にする。
B. 追加的アッセイ法
いくつかの態様で、方法は、標的ゲノム領域に特異的な少なくとも1対のプライマーを使用して、1つまたは複数の標的ゲノム領域を増幅および/または配列決定することを含む。他の態様で、プライマーゼまたはプライマーゼ/ポリメラーゼ組み合わせ酵素などの酵素を増幅段階に加えてプライマーを合成する。
いくつかの態様で、方法は、標的ゲノム領域に特異的な少なくとも1対のプライマーを使用して、1つまたは複数の標的ゲノム領域を増幅および/または配列決定することを含む。他の態様で、プライマーゼまたはプライマーゼ/ポリメラーゼ組み合わせ酵素などの酵素を増幅段階に加えてプライマーを合成する。
いくつかの態様で、本開示の核酸を検出するためにアレイを使用することもできる。アレイは、核酸プローブが取り付けられた固体支持体を含む。アレイは通常、異なる既知の位置で基板の表面に結合されている複数の異なる核酸プローブを含む。「マイクロアレイ」または口語的には「チップ」とも記されるこれらのアレイは、当技術分野、たとえば、それぞれが全体としてあらゆる目的に関して参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,143,854号、第5,445,934号、第5,744,305号、第5,677,195号、第6,040,193号、第5,424,186号およびFodor et al., 1991において概説されている。機械的合成法を使用してこれらのアレイを合成するための技術が、たとえば、全体としてあらゆる目的に関して参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,384,261号に記載されている。特定の局面では平面的なアレイ面が使用されるが、アレイは、事実上いかなる形状の表面に作製されてもよいし、複数の表面に作製されてもよい。アレイは、ビーズ、ゲル、ポリマー表面、光ファイバーなどのファイバー、ガラスまたは任意の他の適切な基板上の核酸であり得る。全体としてあらゆる目的に関して参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,770,358号、第5,789,162号、第5,708,153号、第6,040,193号および第5,800,992号を参照すること。
核酸アレイは、異なる、および/または同じバイオマーカーにハイブリダイズし得る少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはより多くの異なるポリヌクレオチドプローブを含むことができる。同じ遺伝子のための複数のプローブを単一の核酸アレイ上で使用することができる。また、他の疾患遺伝子のためのプローブを核酸アレイに含めることもできる。アレイ上のプローブの密度は任意の範囲であることができる。いくつかの態様で、密度は、50、100、200、300、400、500またはより多数/cm2(またはその中の任意の導出可能な範囲)または少なくとも50、100、200、300、400、500またはより多数/cm2(またはその中の任意の導出可能な範囲)であり得る。
特に考えられるものは、Hacia et al.(1996)およびShoemaker et al.(1996)によって記載されているようなチップベースの核酸技術である。簡潔にいうと、これらの技術は、多数の遺伝子を迅速かつ正確に分析するための定量法を含む。遺伝子をオリゴヌクレオチドでタグ付けすることにより、または固定プローブアレイを使用することにより、チップ技術を用いて標的分子を高密度アレイとして分離し、ハイブリダイゼーションに基づいてこれらの分子をスクリーニングすることができる(Pease et al., 1994およびFodor et al, 1991をも参照)。この技術は、診断、予後予測および処置方法に関し、1つまたは複数のがんバイオマーカーの発現レベルの評価とともに使用され得ることが考えられる。
特定の態様は、アレイまたはアレイから生成されたデータの使用を含み得る。データは容易に利用可能であり得る。そのうえ、アレイは、のちに相関研究に使用され得るデータを生成するために調製され得る。
アレイおよびマイクロアレイの使用に加えて、核酸を分析するためにいくつかの異なるアッセイを用いることもできると考えられる。そのようなアッセイとしては、核増幅、ポリメラーゼ連鎖反応、定量的PCR、RT-PCR、in situハイブリダイゼーション、デジタルPCR、ddPCR(ドロップレットデジタルPCR)、nCounter(nanoString)、BEAMing(Beads, Emulsions, Amplifications, and Magnetics)(Inostics)、ARMS(Amplification Refractory Mutation Systems)、RNA-Seq、TAm-Seg(Tagged-Amplicon deep sequencing)、PAP(Pyrophosphorolysis-activation polymerization)、次世代RNA配列決定法、ノーザンハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーション保護アッセイ(HPA)(GenProbe)、分岐DNA(bDNA)アッセイ(Chiron)、ローリングサークル増幅(RCA)、単一分子ハイブリダイゼーション検出(US Genomics)、Invaderアッセイ(ThirdWave Technologies)および/またはBridge Litigation Assay(Genaco)があるが、これらに限定されない。
増幅プライマーまたはハイブリダイゼーションプローブは、本明細書に記載されるゲノム領域、バイオマーカー、プローブまたはオリゴに相補的であるように調製することができる。本明細書中で使用される「プライマー」または「プローブ」という語は、鋳型依存的プロセスにおいて新生核酸の合成をプライミングすることができる、および/または本開示のオリゴの一本鎖またはその一部分と対合することができる任意の核酸を包含することを意味する。通常、プライマーは、長さ10~20および/または30核酸のオリゴヌクレオチドであるが、より長い配列を用いることもできる。プライマーは、二本鎖の形態で提供されてもよいし、一本鎖の形態で提供されてもよい。
長さ13~100ヌクレオチド、特に17~100ヌクレオチドまたはいくつかの局面で長さ最大1~2キロベース以上のプローブまたはプライマーの使用が、安定かつ選択的である二本鎖分子の形成を可能にする。長さ20塩基を超える連続範囲にわたって相補的配列を有する分子を使用して、得られるハイブリッド分子の安定性および/または選択性を高めてもよい。長さ20~30ヌクレオチドの、または望むならばより長い1つまたは複数の相補的配列を有する、ハイブリダイゼーションのための核酸分子を設計してもよい。このようなフラグメントは、たとえば、化学的手段によってフラグメントを直接合成することにより、または組換え産生のために選択された配列を組換えベクターに導入することにより、容易に調製され得る。
一態様で、各プローブ/プライマーは少なくとも15のヌクレオチドを含む。たとえば、各プローブは、少なくとも20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、400またはより多くのヌクレオチド(またはその中の任意の導出可能な範囲)または多くとも20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、400またはより多くのヌクレオチド(またはその中の任意の導出可能な範囲)を含むことができる。ヌクレオチドは、これらの長さを有し、本明細書に記載される遺伝子と同一または相補的な配列を有し得る。特に、各プローブ/プライマーは相対的に高い配列複雑性を有し、あいまいな残基(未確定の「n」残基)を有しない。プローブ/プライマーは、ストリンジェントまたは非常にストリンジェントな条件下、標的遺伝子(そのRNA転写物を含む)にハイブリダイズすることができる。プローブまたはプライマーは、特定のバイオマーカーの場合に1つよりも多いヒト配列の認識を受け入れるイノシンまたは他の設計態様を有し得ると考えられる。
一態様で、定量的RT-PCR(TaqMan、ABIなど)が、サンプルにおける核酸のレベルまたは存在量を検出し、比較するために使用される。PCRプロセスの直線部分における標的DNAの濃度は、PCRが開始される前の標的の出発濃度に比例する。同じサイクル数を完了し、直線範囲にあるPCR反応中の標的DNAのPCR産物の濃度を測定することにより、元のDNA混合物中の特定の標的配列の相対濃度を測定することが可能である。PCR産物の濃度と出発物質中の相対存在量との間のこの直接的な比例関係は、PCR反応の直線範囲部分において真である。曲線のプラトー部分における標的DNAの最終濃度は、反応混合物中の試薬の利用可能性によって決まり、標的DNAの元の濃度とは無関係である。したがって、増幅されたPCR産物のサンプリングおよび定量は、PCR反応がその曲線の直線部分にあるときに実施し得る。加えて、増幅可能なDNAの相対濃度は、内部に存在するDNA種または外部から導入されたDNA種のいずれかに基づき得る、何らかの独立した標準/対照に対して正規化され得る。特定のDNA種の存在量が、サンプルにおけるすべてのDNA種の平均存在量に対して決定されてもよい。
一態様で、PCR増幅は1つまたは複数の内部PCR標準を利用する。内部標準は、細胞中に豊富に存在するハウスキーピング遺伝子であってもよいし、具体的には、GAPDH、GUSBおよびβ-2ミクログロブリンであることもできる。これらの標準を使用して発現レベルを正規化して、異なる遺伝子産物の発現レベルを直接比較することができるようにしてもよい。当業者であれば、内部標準を使用して発現レベルを正規化する方法を知っているであろう。
V. 治療組成物の投与
本明細書に提供される療法は、ポジオチニブなどの少なくとも1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む治療物質の組み合わせの投与を含む。いくつかの態様で、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのTKIのクラスが投与される。
本明細書に提供される療法は、ポジオチニブなどの少なくとも1つまたは複数のキナーゼ阻害剤を含む治療物質の組み合わせの投与を含む。いくつかの態様で、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのTKIのクラスが投与される。
本開示の態様は、治療組成物を含む組成物および方法に関する。いくつかの態様で、異なる療法が順次(異なるタイミングで)または並行(同時)に投与される。異なる療法は、1つの組成物として投与されてもよいし、1つよりも多い組成物、たとえば2つの組成物、3つの組成物または4つの組成物として投与されてもよい。いくつかの態様で、療法は別個の組成物として投与される。いくつかの態様で、療法は同じ組成物中にある。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、単一用量のがん療法が投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、複数用量のがん療法が投与される。作用物質の様々な組み合わせを用い得る。たとえば、ポジオチニブを「A」とし、異なる治療剤(化学療法)を「B」とする。
本開示の組成物は、標準的技術にしたがって調製することができ、水、緩衝水、生理食塩水、グリシン、ブドウ糖、等浸透圧スクロース溶液など、安定性を高めるための糖タンパク質、たとえばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどを含み得る。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されてもよい。得られた水溶液は、使用に備えて包装されてもよいし、無菌条件下でろ過され、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は投与前に無菌水溶液と合わされる。組成物は、生理的条件を近似するために必要な薬学的に許容される補助物質、たとえばpH調整剤および緩衝剤、等張化剤など、たとえば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含有してもよい。がん療法を含有する組成物の調製は、本開示に照らして、参照により本明細書に組み入れられるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005によって例示されるように、当業者には公知であるだろう。そのうえ、動物(たとえばヒト)投与の場合、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって求められる無菌性、発熱性、一般安全性および純度の基準を満たすべきであることが理解されよう。
組成物は、薬学的に許容される、または薬理学的に許容される組成物である。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語は、分子実体および組成物が、動物またはヒトに投与された場合、有害作用、アレルギー反応または他の不都合な反応を生じさせないことを指す。本明細書中で使用される「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌・抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体および作用物質が有効成分と不適合性である場合を除き、治療組成物におけるその使用が考えられる。
担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール(たとえばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティングの使用、分散系の場合に必要な粒度の維持および界面活性剤の使用によって維持することができる。望まれない微生物の作用の阻止は、種々の抗菌・抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張化剤、たとえば糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の長期的な吸収は、吸収を遅らせる作用物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に使用することによってもたらすことができる。
本開示のがん療法または治療物質は、同じ投与経路によって投与されてもよいし、異なる投与経路によって投与されてもよい。いくつかの態様で、がん療法は、動脈内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋内的、腫瘍内的、局所的、経口的、経皮的、眼窩内的、移植により、吸入により、髄腔内的、脳室内的または鼻腔内的に投与される。適切な投与量は、処置される疾患のタイプ、疾患の重度および経過、対象の臨床状態、対象の病歴および処置に対する応答ならびに主治医の裁量に基づいて決定され得る。
処置は様々な「単位用量」を含み得る。単位用量とは、その投与、すなわち適切な経路およびレジメンとの関連で上述した所望の応答を生じさせるように計算された所定量の治療組成物を含むものと定義される。投与される量ならびに具体的な経路および処方は、臨床分野の当業者の決定能力の範囲内であり、所望の結果および/または保護に依存する。単位用量は、単回注射として投与される必要はなく、一定期間にわたる持続注入を含み得る。いくつかの態様で、単位用量は単一の投与可能な用量を含む。
通常、組成物は、剤形と適合するやり方で、かつ、処置される対象にとって治療的または予防的に有効であるような量で投与される。治療組成物の正確な量はまた、実施者の判断に依存し、各個人に特有である。初回投与およびブースター投与に適したレジメンもまた様々であるが、初回投与、次いで後続の投与が典型的である。用量に影響する要因は、患者の身体的および臨床的状態、投与経路、所期の治療目標(症状の軽減なのか治癒なのか)ならびに特定の治療物質または対象が受けているかもしれない他の療法の効力、安定性および毒性を含む。
処置の回数と単位用量の両方にしたがって投与される量は所望の処置効果に依存する。有効用量とは、特定の効果を達成するために必要な量を指すものと理解される。特定の態様における実施では、10mg/kg~200mg/kgの範囲の用量がこれらの作用物質の保護能力に影響することができると考えられる。したがって、用量は、約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195および200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/日、mg/日またはその中の導出可能な任意の範囲を含むと考えられる。さらに、そのような用量は、1日に複数回投与されてもよく、複数の日、週または月にわたって投与されてもよい。
特定の態様で、薬学的組成物の有効用量は、約1μM~150μMの血中レベルを提供することができる用量である。別の態様で、有効用量は、約4μM~100μM;または約1μM~100μM;または約1μM~50μM;または約1μM~40μM;または約1μM~30μM;または約1μM~20μM;または約1μM~10μM;または約10μM~150μM;または約10μM~100μM;または約10μM~50μM;または約25μM~150μM;または約25μM~100μM;または約25μM~50μM;または約50μM~150μM;または約50μM~100μM(またはその中の任意の導出可能な範囲)の血中レベルを提供する。他の態様で、用量は、治療物質が対象に投与される結果として生じる、作用物質の以下の血中レベルを提供することができる:約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100μMまたはその中の任意の導出可能な範囲、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100μMまたはその中の任意の導出可能な範囲または多くとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99もしくは100μMまたはその中の任意の導出可能な範囲。特定の態様で、対象に投与される治療物質は、体内で代謝された治療物質へと代謝され、その場合、血中レベルは、その治療物質の量を指し得る。あるいはまた、治療物質が対象によって代謝されない限りでは、本明細書中に記載される血中レベルは、未代謝の治療物質を指す場合もある。
体重1kgあたりμgまたはmgの投与量単位は、4μM~100μMなど、匹敵しうるμg/mlまたはmM(血中レベル)の濃度単位に変換され、その単位で表され得ることが当業者によって理解され、認識されるであろう。また、取り込みが種および器官/組織依存性であることが理解されよう。適用可能な変換係数ならびに取り込みおよび濃度測定に関して実施される生理学的想定は周知であり、当業者が、ある濃度測定値を別の濃度測定値に変換し、本明細書に記載される用量、効能および結果に関して合理的な比較および結論を下すことを許すであろう。
VI. キット
本発明の特定の局面はまた、本開示の組成物または本開示の方法を実現するための組成物を含むキットに関する。いくつかの態様で、キットは、1つまたは複数のバイオマーカーを評価するために使用することができる。特定の態様で、キットは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)または多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)を含む。いくつかの態様で、細胞中のバイオマーカー活性を評価するためのキットがある。
本発明の特定の局面はまた、本開示の組成物または本開示の方法を実現するための組成物を含むキットに関する。いくつかの態様で、キットは、1つまたは複数のバイオマーカーを評価するために使用することができる。特定の態様で、キットは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)または多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、100、500、1,000もしくはより多くのプローブ、プライマーもしくはプライマーセット、合成分子または阻害剤(またはその中の導出可能な任意の値または範囲および組み合わせ)を含む。いくつかの態様で、細胞中のバイオマーカー活性を評価するためのキットがある。
キットは、チューブ、ボトル、バイアル、シリンジまたは他の適当な容器手段などの容器に個別に包装または配置され得る成分を含み得る。
個々の成分はまた、キット中に濃縮された量で提供されてもよい。いくつかの態様で、成分は、他の成分とともに溶液に含まれるときと同じ濃度で個々に提供される。成分の濃度は、1倍、2倍、5倍、10倍もしくは20倍またはより高い倍率として提供され得る。
本開示のプローブ、合成核酸、非合成核酸および/または阻害剤を予後予測または診断用途のために使用するためのキットが本開示の一部として含まれる。具体的には、バイオマーカーの非コード配列およびバイオマーカーのコード配列を含み得る、バイオマーカーの全部または一部と同一である、またはそれに対して相補的である核酸プライマー/プライマーセットおよびプローブを含む、本明細書中で特定される任意のバイオマーカーに対応する任意のそのような分子が考えられる。
特定の局面で、ネガティブおよび/またはポジティブコントロール核酸、プローブおよび阻害剤がいくつかのキット態様に含まれる。加えて、キットは、1つまたは複数のバイオマーカーのためのネガティブまたはポジティブコントロールであるサンプルを含み得る。
また、具体的なバイオマーカーを名指しで含む本開示の任意の態様は、指定された核酸の成熟配列と少なくとも80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%同一である配列を有するバイオマーカーを含む態様を包含すると考えられる。
本開示の態様は、サンプルのバイオマーカープロファイルを評価することによって病理学的サンプルを分析するためのキットであって、2つ以上のバイオマーカープローブを適当な容器手段中に含み、バイオマーカープローブが、本明細書で特定されるバイオマーカーの1つまたは複数を検出する、キットを含む。キットはさらに、サンプル中の核酸を標識するための試薬を含むことができる。キットはまた、アミン修飾ヌクレオチド、ポリ(A)ポリメラーゼおよびポリ(A)ポリメラーゼバッファの少なくとも1つを含む、標識試薬を含み得る。標識試薬はアミン反応性染料を含むことができる。
本明細書に記載される任意の方法または組成物は、本明細書に記載される任意の他の方法または組成物に関して実現され得、様々な態様を組み合わせてもよいことが考えられる。出願当初に提出された請求項は、任意の提出された請求項または提出された請求項の組み合わせに多重に従属する請求項を包含するものと考えられる。
以下の実施例は、本開示の態様を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能することが本発明者らによって見いだされた技術を表すということが当業者によって理解されよう。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な態様に多くの変更を加えることができ、それらの変更もまた、本開示の精神および範囲を逸脱することなく、同様または類似の結果を出すことができることを理解するはずである。
1. 構造機能ベースのグループはエクソンベースのグループよりも正しくEGFR TKI感受性を予測する
TKI感受性に対するEGFR変異の影響を決定するために、エクソン18~21に及ぶEGFR変異を発現する76の細胞株のパネルを生成し、第一(非共有結合)、第二(共有結合)および第三(共有結合、T790Mターゲティング)世代TKIならびにエクソン20insに関して調査中の化合物を代表する18の既知のEGFR阻害剤に対してスクリーニングした。WT EGFRに対するインビトロ選択性の階層的クラスタリングおよびEGFR変異の変異マッピングを通して、EGFR変異の4つの異なるサブグループ:ATP結合ポケットから遠い古典様変異(図1A、図1B)、疎水性コア中のT790M様変異(図1A、図1C)、αCヘリックスのC末端にあるEx20ins(図1A、図1D)およびATP結合ポケットの内面およびαCヘリックスのC末端にある、PループαCヘリックス圧縮(PACC)変異であると予測された第四のグループ(図1A、図1E)を認めた。様々な変異に関し、スピアマン相関によって決定されるように、構造機能ベースのグループはエクソンベースのグループよりも正しく薬物感受性を予測した(p<0.0001、図1F、図2)。構造機能ベースのグループによる教師ありクラスタリングはヒートマップ内で別々のグルーピングを維持した。しかし、エクソン位置による教師ありクラスタリングは、ヒートマップ上で薬物感受性パターンを乱すように思われた(図3)。古典様の非定型EGFR変異は、WT EGFRと比べ、EGFRの全体構造にほとんど影響しないと予測され(図4A~4D)、すべてのクラスのEGFR TKI、特に第三世代TKIに対してインビトロ(図4E)およびインビボ(図4F、図4G)で感受性かつ選択性であった。Ex20ins変異は第一および第三世代のTKIに対して耐性であり、選択された第二世代TKI(たとえばポジオチニブ)およびex20ins特異的TKIに対してのみ、インビトロ(図5A)およびインビボ(図5C、図5D)で感受性であった。これらの発見は、構造機能ベースのグループが、所与の変異の場合に薬物クラス感受性を予測することができ、どの変異グループが所与の阻害剤に対して最も感受性であるかを、従来のエクソンベースのグルーピングよりも効果的に予測することができることを実証する。
TKI感受性に対するEGFR変異の影響を決定するために、エクソン18~21に及ぶEGFR変異を発現する76の細胞株のパネルを生成し、第一(非共有結合)、第二(共有結合)および第三(共有結合、T790Mターゲティング)世代TKIならびにエクソン20insに関して調査中の化合物を代表する18の既知のEGFR阻害剤に対してスクリーニングした。WT EGFRに対するインビトロ選択性の階層的クラスタリングおよびEGFR変異の変異マッピングを通して、EGFR変異の4つの異なるサブグループ:ATP結合ポケットから遠い古典様変異(図1A、図1B)、疎水性コア中のT790M様変異(図1A、図1C)、αCヘリックスのC末端にあるEx20ins(図1A、図1D)およびATP結合ポケットの内面およびαCヘリックスのC末端にある、PループαCヘリックス圧縮(PACC)変異であると予測された第四のグループ(図1A、図1E)を認めた。様々な変異に関し、スピアマン相関によって決定されるように、構造機能ベースのグループはエクソンベースのグループよりも正しく薬物感受性を予測した(p<0.0001、図1F、図2)。構造機能ベースのグループによる教師ありクラスタリングはヒートマップ内で別々のグルーピングを維持した。しかし、エクソン位置による教師ありクラスタリングは、ヒートマップ上で薬物感受性パターンを乱すように思われた(図3)。古典様の非定型EGFR変異は、WT EGFRと比べ、EGFRの全体構造にほとんど影響しないと予測され(図4A~4D)、すべてのクラスのEGFR TKI、特に第三世代TKIに対してインビトロ(図4E)およびインビボ(図4F、図4G)で感受性かつ選択性であった。Ex20ins変異は第一および第三世代のTKIに対して耐性であり、選択された第二世代TKI(たとえばポジオチニブ)およびex20ins特異的TKIに対してのみ、インビトロ(図5A)およびインビボ(図5C、図5D)で感受性であった。これらの発見は、構造機能ベースのグループが、所与の変異の場合に薬物クラス感受性を予測することができ、どの変異グループが所与の阻害剤に対して最も感受性であるかを、従来のエクソンベースのグルーピングよりも効果的に予測することができることを実証する。
2. EGFR TKI耐性T790M様変異は、ALKおよびPKC阻害剤によって阻害することができる
すべてのT790M様変異体は疎水性コア中に少なくとも1つの変異を有したが、T790M様変異体には2つの異なるサブグループ、すなわち第三世代TKI感受性(T790M様3S)および第三世代TKI耐性(T790M様3R)が存在した(図6A)。T790M様3S変異体は、第三世代TKIおよび一部のエクソン20特異的阻害剤に対して高い選択性を示し、ALKおよびPKC阻害剤に対して適度な選択性を示した(図6B)。T790M様3R変異体は、T790Mおよび既知の薬物耐性変異(すなわちC797S37,38、L718X18,24またはL792H23,24)で構成された複合変異であり、古典的EGFR TKIに対して耐性であったが、選択されたALKおよびPKC阻害剤に対する選択性を保持していた(図6C)。まとめると、これらのデータは、T790M様変異体が、第一世代および第二世代EGFR TKIに対する耐性を伝達することが知られる少なくとも1つの変異を疎水性クレフト中に含んでいたが、既知の耐性変異の付加が古典的EGFR TKIに対する感受性を低下させ、これを、ALKまたはPKC阻害剤を用いるドラッグリパーパシングによって克服することができることを実証する。
すべてのT790M様変異体は疎水性コア中に少なくとも1つの変異を有したが、T790M様変異体には2つの異なるサブグループ、すなわち第三世代TKI感受性(T790M様3S)および第三世代TKI耐性(T790M様3R)が存在した(図6A)。T790M様3S変異体は、第三世代TKIおよび一部のエクソン20特異的阻害剤に対して高い選択性を示し、ALKおよびPKC阻害剤に対して適度な選択性を示した(図6B)。T790M様3R変異体は、T790Mおよび既知の薬物耐性変異(すなわちC797S37,38、L718X18,24またはL792H23,24)で構成された複合変異であり、古典的EGFR TKIに対して耐性であったが、選択されたALKおよびPKC阻害剤に対する選択性を保持していた(図6C)。まとめると、これらのデータは、T790M様変異体が、第一世代および第二世代EGFR TKIに対する耐性を伝達することが知られる少なくとも1つの変異を疎水性クレフト中に含んでいたが、既知の耐性変異の付加が古典的EGFR TKIに対する感受性を低下させ、これを、ALKまたはPKC阻害剤を用いるドラッグリパーパシングによって克服することができることを実証する。
3. PACC変異は第二世代EGFR TKIに対して最も感受性である
PACC変異は、G719X、L747X、S768I、L792XおよびT854Iなどの変異を含む、エクソン18~21に及ぶ変異で構成されていた。PACC変異は、PループまたはαCヘリックスの配向の変化を通してATPおよび薬物結合ポケットの全容積に影響すると予測された(図5A、図5B)。オシメルチニブとPACC変異G719SおよびL718Qとの相互作用のインシリコ解析は、Pループの配向の変化が、V726およびF723などのTKI安定化点の位置を変化させて、オシメルチニブのインドール環を、オシメルチニブの反応性コンホメーションと比べ、Pループから離れる方向に傾かせて、薬物結合を不安定化させると予測した(図7A、図5C)。対照的に、ポジオチニブなどの第二世代EGFR TKIはEGFRのPループと相互作用せず、PACC変異体の疎水性クレフト中に重要な相互作用点を維持する(図5C、図5D)。PACC変異の選択性を、第一世代、第二世代および第三世代ならびにex20ins特異的EGFR TKIと比較すると、第二世代EGFR TKIが、他のどのクラスのTKIよりもPACC変異に対して有意に選択性であることがわかった(図7B)。また、インビボで、G719A変異を有するPDXを保有するマウスは、第三世代TKIオシメルチニブに対して耐性であるが、第二世代EGFR TKIであるポジオチニブに対して最も感受性であることが認められた(図7C、図5E)。最後に、複合PACC変異E709K G719Sを有する患者は、オシメルチニブでの増悪ののち、アファチニブ処置によって臨床的ベネフィットおよび腫瘍縮小を見せた(図7D)。まとめると、これらのデータは、PACC変異が、EGFR変異の別個のサブグループであり;第三世代EGFR TKIに対して耐性であり;第二世代EGFR TKIに対して感受性であることを実証した。
PACC変異は、G719X、L747X、S768I、L792XおよびT854Iなどの変異を含む、エクソン18~21に及ぶ変異で構成されていた。PACC変異は、PループまたはαCヘリックスの配向の変化を通してATPおよび薬物結合ポケットの全容積に影響すると予測された(図5A、図5B)。オシメルチニブとPACC変異G719SおよびL718Qとの相互作用のインシリコ解析は、Pループの配向の変化が、V726およびF723などのTKI安定化点の位置を変化させて、オシメルチニブのインドール環を、オシメルチニブの反応性コンホメーションと比べ、Pループから離れる方向に傾かせて、薬物結合を不安定化させると予測した(図7A、図5C)。対照的に、ポジオチニブなどの第二世代EGFR TKIはEGFRのPループと相互作用せず、PACC変異体の疎水性クレフト中に重要な相互作用点を維持する(図5C、図5D)。PACC変異の選択性を、第一世代、第二世代および第三世代ならびにex20ins特異的EGFR TKIと比較すると、第二世代EGFR TKIが、他のどのクラスのTKIよりもPACC変異に対して有意に選択性であることがわかった(図7B)。また、インビボで、G719A変異を有するPDXを保有するマウスは、第三世代TKIオシメルチニブに対して耐性であるが、第二世代EGFR TKIであるポジオチニブに対して最も感受性であることが認められた(図7C、図5E)。最後に、複合PACC変異E709K G719Sを有する患者は、オシメルチニブでの増悪ののち、アファチニブ処置によって臨床的ベネフィットおよび腫瘍縮小を見せた(図7D)。まとめると、これらのデータは、PACC変異が、EGFR変異の別個のサブグループであり;第三世代EGFR TKIに対して耐性であり;第二世代EGFR TKIに対して感受性であることを実証した。
同様に、古典的一次EGFR変異と共起する獲得PACC変異は、第三世代EGFR TKIに対する耐性を獲得しながらも、第二世代EGFR TKIに対する感受性を保持した(図7E、図7F)。前記のように、獲得PACC変異では、獲得薬物耐性におけるアレル特異性が認められた(図7E)。Ex19delと共起するG796Sなどの獲得変異のインシリコ解析は、受容体のヒンジ領域をシフトさせてM793におけるオシメルチニブの安定化を妨げ、オシメルチニブのアクリルアミド基をC797から遠ざけて結合を妨げることにより、オシメルチニブなどの第三世代EGFR TKIに対する耐性を付与すると予測した(図7G)。しかし、第二世代阻害剤は、受容体のヒンジ領域のシフトによる影響を比較的受けず、C797に近いアクリルアミド基の配向を維持すると予測された(図5F)。MD Anderson GEMINIデータベース内で、EGFR L858R変異を保有する肺腺癌患者1名が特定され、この患者は、第一選択オシメルチニブ処置を受け、その後、EGFR依存性の耐性機構を発現した。増悪時の生検により、PACC変異が特定された(図6A、図6B)。患者はL718V変異を獲得し、第二世代EGFR TKI(ポジオチニブ)による処置を受け、安定な疾患および腫瘍縮小の臨床的ベネフィットを経験した(図6A、図6B)。まとめると、これらのデータは、一次PACC変異と獲得PACC変異の両方が、前臨床モデルおよび患者において第二世代EGFR TKIに対して感受性であり、構造機能ベースのグルーピングが、旧世代のEGFR TKIが最大の選択性を示した新規な変異のグルーピングを特定することができることを実証する。
4. 構造機能ベースのサブグループはエクソンベースのサブグループよりもTKIに対する患者転帰を正しく予測する
構造機能ベースのグループが、エクソンベースのグループと比べ、所与の薬物から最もベネフィットを得る可能性が高い患者をより正しく特定することができるかどうかを決定するために、アファチニブで処置された非定型EGFR変異を保有するNSCLC患者の臨床転帰の公的に利用可能なデータベースを使用し39,40、患者847人のORRおよび治療期間(DoT)の後ろ向き解析を実施した。構造機能ベースのグルーピングは、感受性サブグループ(古典様およびPACC)と耐性サブグループ(T790M様およびEx20ins)との間に明確な差を示したが(ORR63%対20%)、エクソンベースのグループは、グループ間の変動がより小さかった(図10A、図10B)。さらなる構造機能ベースのグループは、アファチニブ処置に対する、エクソンベースのグループよりも有意に長いDoTを要する、より多くの患者サブグループを特定した(図9A、図9Bおよび図10C、図10D)。エクソンベースのグループは、エクソン18変異を有する患者が、エクソン20または21に変異を有する患者よりも長いDoTを要することを特定した(図10C、図10D)。他方、構造機能ベースのグループは、PACC変異を有する患者が他のどのサブグループよりも有意に長いDoTを経験し、古典様変異を有する患者が、エクソン20ループ挿入またはT790M様変異を有する患者よりも有意に長いDoTを要することを特定した(図9A、図9B)。これらのデータは、構造ベースのグルーピングが、どの患者グループが所与の薬物から最大のベネフィットを得るのかを、エクソンベースのグルーピングよりも正しく特定するということを実証する。
構造機能ベースのグループが、エクソンベースのグループと比べ、所与の薬物から最もベネフィットを得る可能性が高い患者をより正しく特定することができるかどうかを決定するために、アファチニブで処置された非定型EGFR変異を保有するNSCLC患者の臨床転帰の公的に利用可能なデータベースを使用し39,40、患者847人のORRおよび治療期間(DoT)の後ろ向き解析を実施した。構造機能ベースのグルーピングは、感受性サブグループ(古典様およびPACC)と耐性サブグループ(T790M様およびEx20ins)との間に明確な差を示したが(ORR63%対20%)、エクソンベースのグループは、グループ間の変動がより小さかった(図10A、図10B)。さらなる構造機能ベースのグループは、アファチニブ処置に対する、エクソンベースのグループよりも有意に長いDoTを要する、より多くの患者サブグループを特定した(図9A、図9Bおよび図10C、図10D)。エクソンベースのグループは、エクソン18変異を有する患者が、エクソン20または21に変異を有する患者よりも長いDoTを要することを特定した(図10C、図10D)。他方、構造機能ベースのグループは、PACC変異を有する患者が他のどのサブグループよりも有意に長いDoTを経験し、古典様変異を有する患者が、エクソン20ループ挿入またはT790M様変異を有する患者よりも有意に長いDoTを要することを特定した(図9A、図9B)。これらのデータは、構造ベースのグルーピングが、どの患者グループが所与の薬物から最大のベネフィットを得るのかを、エクソンベースのグルーピングよりも正しく特定するということを実証する。
構造ベースのグループが、従来のグルーピングと比べて、どのクラスの阻害剤が非定型EGFR変異を有する患者に最大のベネフィットを提供するかを特定することができるかどうかを決定するために、MD Anderson GEMINIデータベース中の第一世代、第二世代または第三世代EGFR TKIで処置された非定型EGFR変異を有する患者のmPFSの後ろ向き解析を実施した。構造ベースのグループが、どのクラスの阻害剤が非定型EGFR変異を有する患者に最大のベネフィットを提供するかを特定することができるかどうかを決定するために、MD Anderson GEMINIデータベース中の第一世代、第二世代または第三世代EGFR TKIで処置された非定型EGFR変異を有する患者のmPFSの後ろ向き解析を実施した。第二世代EGFR TKIで処置されたPACC変異を有する患者は、第一世代または第三世代EGFR TKIで処置された患者よりも有意に長いPFSを示した(19.3ヶ月対それぞれ8.5ヶ月および4.1ヶ月、図9C、図9D)。対照的に、非PACC変異である非定型変異を有する患者において、無増悪生存期間はEGFR TKIのクラス間で有意には異ならず(図10E)、前臨床モデリングによって予測されたとおり、PACC変異が第二世代EGFR TKIに対して高い感受性を有することを確認させた。これらのデータは、構造ベースのグルーピングが、どのクラスのEGFR TKIが特定のグループの変異を有する患者に最大のベネフィットを提供するのかをより正しく特定することができることを実証する。
5. 結論
非定型EGFR変異の多様性および以前に認識されていたよりも高い有病率は、NSCLC患者のための包括的な次世代配列決定法(NGS)の必要性を強調する。本明細書に記載されるように、非定型変異を含むEGFR変異は、構造および機能に基づいて4つの異なるサブグループに分けることができ、その構造/機能ベースのグループは、薬物感受性および患者転帰をエクソンベースのグループよりも正しく予測することができる。これら4つのサブグループとは:「古典様」、「T790M様」、「エクソン20ループ挿入」および「PループαCヘリックス圧縮」(または「PACC」)である。4つのサブグループは、説明および例示的な変異を含め、図11に提供されている。「エクソン20ループ挿入」変異はさらに、エクソン20ループ近位挿入(Es20ins-NL)変異とエクソン20ループ遠位挿入(Ex20ins-FL)変異とに分けられる。「T790M様」変異はさらに、T790M様3S変異とT790M様3R変異とに分けられる。
非定型EGFR変異の多様性および以前に認識されていたよりも高い有病率は、NSCLC患者のための包括的な次世代配列決定法(NGS)の必要性を強調する。本明細書に記載されるように、非定型変異を含むEGFR変異は、構造および機能に基づいて4つの異なるサブグループに分けることができ、その構造/機能ベースのグループは、薬物感受性および患者転帰をエクソンベースのグループよりも正しく予測することができる。これら4つのサブグループとは:「古典様」、「T790M様」、「エクソン20ループ挿入」および「PループαCヘリックス圧縮」(または「PACC」)である。4つのサブグループは、説明および例示的な変異を含め、図11に提供されている。「エクソン20ループ挿入」変異はさらに、エクソン20ループ近位挿入(Es20ins-NL)変異とエクソン20ループ遠位挿入(Ex20ins-FL)変異とに分けられる。「T790M様」変異はさらに、T790M様3S変異とT790M様3R変異とに分けられる。
以前の研究が、選択されたエクソン18変異を有する患者における第二世代EGFR TKIの活性を示しているが33,34、構造/機能ベースのグルーピングは、第二世代EGFR TKIが第三世代EGFR TKIよりも選択性であった、EGFR変異のより大きなサブグループ、すなわちPACC変異体を特定した。臨床的に、第二世代EGFR TKIは、WT EGFR阻害および関連する有害事象と関連していたが15,35,36、大部分の第二世代EGFR TKIは最大耐用量で投与されて、PACC変異を阻害するために必要な濃度の10~100倍の血漿濃度を生じさせる。オシメルチニブとは異なり、第二世代EGFR TKIはCNS活性が限られており、WT EGFR阻害の低下と、PACC変異を阻害することができるCNS活性とを有する新規なEGFR TKIの必要性を実証する。
これらの研究は、遺伝子の異なる領域における変異がタンパク質構造に類似の変化を誘導し得るという観察結果を反映して、構造/機能ベースのグループが、全グループの変異に有効であり得る薬物のクラスを特定することができることを実証した。たとえば、L718Q、S768I、T854Iはそれぞれエクソン18、20および21にあるが、すべて、薬物結合に対して類似の構造的影響を及ぼすPACC変異である。逆に、同じエクソン内の変異がまったく異なる変化を誘導する場合もある。L747_K754del-insATSPE、L747PおよびE746-A750del変異はエクソン19にあるが、それぞれ、T790M様変異、PACC変異および古典的変異であり、薬物感受性および構造的影響に明白な違いがある。EGFR変異がんの患者を処置する医師にとっての臨床的難題は、患者の変異を適切に特定し、最良のEGFR TKIとマッチさせることである。ここで提示された分類は、臨床医が、インターネットベースのツールまたはNGSレポートを提供する企業から情報を得ながら、EGFR TKI療法をより効果的に個別化することができるフレームワークを提供する。最後に、これらの発見は、多様な変異を有するがん遺伝子を保有するがんの場合に、構造/機能ベースの手法の採用が臨床試験デザインおよび薬物開発を改善し得るという観念を裏付ける。
6. 例示的方法
Ba/F3細胞生成、薬物スクリーニングおよびIC50近似。Dr. Gordon Mills(MD Anderson Cancer Center)からの寄贈品としてBa/F3細胞を取得し、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10ng/ml組換えmIL-3(R&D Biosystems)を含有するRPMI(Sigma)中に維持した。安定したBa/F3細胞株を樹立するために、変異体EGFRプラスミドを含有するレトロウイルスをBa/F3細胞に12~24時間かけて形質導入した。レトロウイルスは、以下の表6にリストされたpBabe-Puroベースのベクターを用いるPhoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)のLipofectamine 2000(Invitrogen)トランスフェクションを使用して生成した。ベクターは、以下の表6にリストされたAddgeneの親ベクターを使用して、GeneScriptまたはBioinnovatiseによって生成した。
Ba/F3細胞生成、薬物スクリーニングおよびIC50近似。Dr. Gordon Mills(MD Anderson Cancer Center)からの寄贈品としてBa/F3細胞を取得し、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10ng/ml組換えmIL-3(R&D Biosystems)を含有するRPMI(Sigma)中に維持した。安定したBa/F3細胞株を樹立するために、変異体EGFRプラスミドを含有するレトロウイルスをBa/F3細胞に12~24時間かけて形質導入した。レトロウイルスは、以下の表6にリストされたpBabe-Puroベースのベクターを用いるPhoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)のLipofectamine 2000(Invitrogen)トランスフェクションを使用して生成した。ベクターは、以下の表6にリストされたAddgeneの親ベクターを使用して、GeneScriptまたはBioinnovatiseによって生成した。
48~72時間の形質導入ののち、2μg/mlピューロマイシン(Invitrogen)を完全RPMI中のBa/F3細胞株に添加した。EGFR陽性細胞株を選択するために、細胞をPE-EGFR(Biolegend)で染色し、FACSによってソートした。ソート後、細胞生存能力を支援するために、EGFR陽性細胞を、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1ng/ml EGFを含有するRPMI中に維持した。前記のように薬物スクリーニングを実施した41,42。すぐに、細胞を384ウェルプレート(Greiner Bio-One)に1ウェルあたり2000~3000個で技術的トリプリケートで播種した。7つの異なる濃度のTKIまたはDMSOビヒクルを添加して、1ウェルあたり最終量40μLに到達させた。72時間後、Cell Titer Glo(Promega)11μLを各ウェルに添加した。プレートを最低10分間インキュベートし、FLUOstar OPTIMAプレートリーダー(BMG LABTECH)を使用して生物発光を測定した。生の生物発光値をDMSO対照処理細胞に対して正規化し、値をGraphPad Prismにプロットした。非線形回帰を使用して正規化データを可変傾斜に当てはめ、GraphPadプリズムにより、50%阻害における濃度の補間によってIC50値を決定した。薬物スクリーニングを、各プレート上で、技術的トリプリケートおよび二重または三重の生物学的レプリケートで実施した。薬物ごとに、変異体細胞株のIC50値を、EGFを10ng/ml添加された、WT EGFRを発現するBa/F3細胞の平均IC50値で割ることにより、薬物ごとの変異体 対 WT比(Mut/WT)を計算した。図の凡例に記載されるように、グループ間の統計的差異を分散分析によって決定した。表7は、試験したすべての薬物の概要を示す。
インシリコ変異マッピングおよびドッキング実験。AMP-PNPと複合した野生型EGFR(2ITX)およびPDBから回収されたAMP-PNPと複合したEGFRL858R変異体(2ITV)のX線構造をMDシミュレーションに使用した。すべての結晶学的配位子、イオンおよび水分子をX線構造から除去した。これらの構造中の欠損している側鎖原子およびループは、SchrodingerのPrimeホモロジーモジュール43を使用して構築した。EGFRL858R変異体構造中で欠損している活性化ループ領域(862~876)は、別のEGFR構造(5XGN)からの活性化ループを使用して構築した。エクソン19欠失変異体(ΔELREA)を、野生型EGFR上、Primeプログラムを使用してモデル化し、続いてβ3-αCループ領域のMM/GBSAベースのループ改良を実施した。SchrodingerでPrime側鎖予測を使用し、バックボーンサンプリングを用いてすべての二重変異体(EGFRL858R/L718Q、EGFREx19del/L718Q、EGFRL858R/L792H、EGFREx19del/L792H)の側鎖予測を実施したのち、変異残基を最小化した。構造は、最終的に、MOEで「QuickPrep」モジュール44を使用して調製した。WT(2ITX)EGFR上の変異位置の可視化およびEGFR D770insNPG(4LRM)またはEGFR G719S(2ITN)とのアラインメントには、Pymolソフトウェアを使用した。
ヒートマップ生成およびグループのスピアマン相関。RおよびComplexHeatmapパッケージ(R Foundation for Statistical Computing、Vienna, Austria、Complex Heatmap)45を使用して、各細胞株および各薬物の中央値対数(Mut/WT)値をプロットすることにより、ヒートマップおよび階層的クラスタリングを生成した。階層的クラスタリングは、Mut/WT比間のユークリッド距離によって決定した。共起変異の場合には、エクソン順序を任意に割り当て、獲得変異の場合には、変異が臨床的に観察される順序でエクソンを割り当てた。構造機能グループを、受容体コンホメーションに対する変異の予測される影響に基づいて割り当てた。スピアマンのρを使用して、各変異および薬物の中央値対数(Mut/WT)値を、変異が属する構造機能ベースのグループまたはエクソンベースのグループの中央値対数(Mut/WT)値の平均に対して相関させることにより、変異の相関関係を決定した。相関ごとに、試験した変異を、平均構造機能ベースおよびエクソンベースのグループから除外した。両側スチューデントt検定によって平均ρ値を比較した。
PDX生成およびインビボ実験。MD Anderson Cancer Center Lung Cancer Moon Shotsプログラムの一部として、患者由来の異種移植片を生成し、Good Animal Practicesに準じて、かつ、MD Anderson Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committee(Houston, TX)の承認を得たうえで、前記プロトコル番号PA14027646で維持した。外科的サンプルを、1%ペニシリン-ストレプトマイシンを添加した無血清RPMIで洗浄したのち、切除から2時間以内に5~5週齢NSGマウスの右脇腹に移植した。腫瘍を、EGFR変異に関し、記載されているように46、DNAフィンガープリンティングおよびqPCRによって検証した。腫瘍を増殖させるために、5~6週齢の雌NSGマウス(NOD.Cg-Prkdcscid IL2rgtmWjl/Szj)をJax Labsから購入した(#005557)。EGFR G719SまたはL858R/E709Kを発現するNSCLC腫瘍の断片を6~8週齢の雌NSGマウスに移植した。腫瘍が2000mm3に達したところで、腫瘍を収穫し、6~8週齢の雌NSGマウスの右脇腹に再移植した。腫瘍を週3回測定し、腫瘍の体積が、EGFR G719Sモデルの場合では275~325mm3、L858R/E709Kモデルの場合では150~175mm3に達した時点で、処置グループへとランダム化した。処置グループは、ビヒクル対照(dH2O中0.5%メチルセルロース、0.05% Tween-80)、100mg/kgエルロチニブ、20mg/kgアファチニブ、2.5mg/kgポジオチニブ、5mg/kgオシメルチニブおよび20mg/kgオシメルチニブを含むものであった。処置中、体重および腫瘍体積を週3回測定し、マウスには週5日(月曜~金曜)処置を施した。マウスの体重が10%よりも大きく減少したならば、または全体重が20グラム未満に減少したならば、休薬日を与えた。
第二世代TKIで処置された患者のケーススタディ。患者は、MD Anderson Institutional Review Boardにしたがって承認されたGEMINIプロトコル(PA13-0589)の下で合意した人達であった
アファチニブによる処置のORRおよび期間の後ろ向き解析。Uncommon EGFRデータベース39中の患者803人からアファチニブに対する応答およびアファチニブ処置の期間を集計した。患者529人の客観的奏効率を報告した。患者を構造機能ベースのグループまたはエクソンベースのグループのいずれかによって層別化し、完全な応答または部分的な応答を示したと報告された患者の数を数えることによってORRを決定した。フィッシャーの直接確率検定を使用して、サブグループ(構造ベースまたはエクソンベース)間の統計的差異を決定した。処置の期間を、患者746人のUncommon EGFRデータベースに提供した。患者を構造機能ベースのグループおよびエクソンベースのグループによって層別化し、カプラン・マイヤー法を使用して中央値DoTを計算した。GraphPadプリズムソフトウェアおよびマンテル・コックス ログランク検定法を使用して、カプラン・マイヤープロットの統計的差異、ハザード比およびp値を生成した。変異が明示的に記載されていない場合(すなわちエクソン19変異)、それらの患者は、構造機能ベースの分析からは除外したが、エクソンベースの分析には含めた。
非定型変異を有する患者のPFSの後ろ向き解析。非定型変異を発現する腫瘍を有する、MD Anderson GEMINIデータベース中で特定されたNSCLCの患者が333人いた。これらの患者のうち、81人は少なくとも1種のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤処置を受けており、エクソン20ループ挿入変異を保有しなかった。臨床パラメータをそれぞれのデータベースから抽出した。以前に化学療法を受けていた患者を含め、最初に受けたEGFR TKIに関してPFSを計算した。PFSは、最初のEGFR TKIの開始から放射線学的増悪または死亡までの時間と定義した。カプラン・マイヤー法を使用して中央値PFSを計算し、マンテル・コックス ログランク検定法を使用してハザード比およびp値を計算した。
表8.1~8.4は、記載された研究で分析されたEGFR変異と、割り当てられたサブグループとを示す。本開示のEGFR変異は、表8.1、表8.2、表8.3または表8.4にリストされた変異であり得るが、それらに限定されない。
本明細書に開示され、特許請求されるすべての方法は、本開示に照らして、過度の実験を実施することなく達成し、実施することができる。本開示の組成物および方法は特定の態様の観点で説明されたが、本開示の概念、精神および範囲を逸脱することなく、本明細書に記載された方法および方法の段階または段階の順序に変更を加え得ることが当業者には明らかであろう。より具体的には、本明細書に記載された作用物質に代えて、化学的かつ生理学的に関連する特定の作用物質を用いても、同じまたは類似の結果が達成されることが明らかであろう。当業者には自明であるそのような類似の代替および変更はすべて、特許請求の範囲によって定められる本開示の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。
Claims (60)
- 対象由来の腫瘍DNAの分析から古典様EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- 古典様EGFR変異が、A702T、A763insFQEA、A763insLQEA、D761N、E709A L858R、E709K L858R、E746_A750del A647T、E746_A750del L41W、E746_A750del R451H、Ex19del E746_A750del、K754E、L747_E749del A750P、L747_T751del L861Q、L833F、L833V、L858R、L858R A289V、L858R E709V、L858R L833F、L858R P100T、L858R P848L、L858R R108K、L858R R324H、L858R R324L、L858R S784F、L858R S784Y、L858R T725M、L858R V834L、L861Q、L861R、S720P、S784F、S811F、またはT725Mである、請求項1記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項1または2記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項3記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項5記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項5記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項5~7のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項9記載の方法。
- 対象由来の腫瘍DNAの分析からエクソン20ループ近位(near-loop)挿入EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- エクソン20ループ近位挿入EGFR変異が、A767_V769dupASV、A767_S768insTLA、S768_D770dupSVD、S768_D770dupSVD L858Q、S768_D770dupSVD R958H、S768_D770dupSVD V769M、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insMASVD、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、D770del insGY、D770_N771 insG、D770_N771 insY H773Y、N771dupN、N771dupN G724S、N771_P772insHH、N771_P772insSVDNR、またはP772_H773insDNPである、請求項11記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項11または12記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項13記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項11~14のいずれか一項記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項15記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項15記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項15~17のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項11~18のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項19記載の方法。
- 対象由来の腫瘍DNAの分析からPループαCヘリックス圧縮EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- PループαCヘリックス圧縮EGFR変異が、A750_I759del insPN、E709_T710del insD、E709A、E709A G719A、E709A G719S、E709K、E709K G719S、E736K、E746_A750del A647T、E746_A750del R675W、E746_T751del insV S768C、Ex19del C797S、Ex19del G796S、Ex19del L792H、Ex19del T854I、G719A、G719A D761Y、G719A L861Q、G719A R776C、G719A S768I、G719C S768I、G719S、G719S L861Q、G719S S768I、G724S、G724S Ex19del、G724S L858R、G779F、I740dupIPVAK、K757M L858R、K757R、L718Q、Ex19del、L718Q L858R、L718V、L718V L858R、L747_S752del A755D、L747P、L747S、L747S L858R、L747S V774M、L858R C797S、L858R L792H、L858R T854S、N771G、R776C、R776H、E709_T710del insD S22R、S752_I759del V769M、S768I、S768I L858R、S768I L861Q、S768I V769L、S768I V774M、T751_I759 delinsN、V769L、V769M、またはV774Mである、請求項21記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項21または22記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項23記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項21~24のいずれか一項記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項25記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項25記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項25~27のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項21~28のいずれか一項記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項29記載の方法。
- 対象由来の腫瘍DNAの分析から古典様EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- 古典様EGFR変異が、A702T、A763insFQEA、A763insLQEA、D761N、E709A L858R、E709K L858R、E746_A750del A647T、E746_A750del L41W、E746_A750del R451H、Ex19del E746_A750del、K754E、L747_E749del A750P、L747_T751del L861Q、L833F、L833V、L858R、L858R A289V、L858R E709V、L858R L833F、L858R P100T、L858R P848L、L858R R108K、L858R R324H、L858R R324L、L858R S784F、L858R S784Y、L858R T725M、L858R V834L、L861Q、L861R、S720P、S784F、S811F、またはT725Mである、請求項31記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項31記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項33記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項31記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項35記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項35記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項35記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項31記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項39記載の方法。
- 対象由来の腫瘍DNAの分析からエクソン20ループ近位挿入EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- エクソン20ループ近位挿入EGFR変異が、A767_V769dupASV、A767_S768insTLA、S768_D770dupSVD、S768_D770dupSVD L858Q、S768_D770dupSVD R958H、S768_D770dupSVD V769M、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insMASVD、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、D770del insGY、D770_N771 insG、D770_N771 insY H773Y、N771dupN、N771dupN G724S、N771_P772insHH、N771_P772insSVDNR、またはP772_H773insDNPである、請求項41記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項41記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項43記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項41記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項45記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項45記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項45記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項41記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項49記載の方法。
- 対象由来の腫瘍DNAの分析からPループαCヘリックス圧縮EGFR変異を有すると決定された対象に、有効量のポジオチニブを投与する段階を含む、がんに関して対象を処置するための方法。
- PループαCヘリックス圧縮EGFR変異が、A750_I759del insPN、E709_T710del insD、E709A、E709A G719A、E709A G719S、E709K、E709K G719S、E736K、E746_A750del A647T、E746_A750del R675W、E746_T751del insV S768C、Ex19del C797S、Ex19del G796S、Ex19del L792H、Ex19del T854I、G719A、G719A D761Y、G719A L861Q、G719A R776C、G719A S768I、G719C S768I、G719S、G719S L861Q、G719S S768I、G724S、G724S Ex19del、G724S L858R、G779F、I740dupIPVAK、K757M L858R、K757R、L718Q、Ex19del、L718Q L858R、L718V、L718V L858R、L747_S752del A755D、L747P、L747S、L747S L858R、L747S V774M、L858R C797S、L858R L792H、L858R T854S、N771G、R776C、R776H、E709_T710del insD S22R、S752_I759del V769M、S768I、S768I L858R、S768I L861Q、S768I V769L、S768I V774M、T751_I759 delinsN、V769L、V769M、またはV774Mである、請求項51記載の方法。
- 対象が肺がんを有する、請求項51記載の方法。
- 対象が非小細胞肺がんを有する、請求項53記載の方法。
- 対象が、以前にがん療法で処置されていた、請求項51記載の方法。
- 前記がん療法がEGFRキナーゼ阻害剤を含んだ、請求項55記載の方法。
- 前記がん療法が化学療法を含んだ、請求項55記載の方法。
- 対象が、前記がん療法に対して耐性であると決定されていた、請求項55記載の方法。
- 追加的がん療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項51記載の方法。
- 追加的がん療法が、化学療法、放射線療法、または免疫療法を含む、請求項59記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163143723P | 2021-01-29 | 2021-01-29 | |
US63/143,723 | 2021-01-29 | ||
US202163244184P | 2021-09-14 | 2021-09-14 | |
US63/244,184 | 2021-09-14 | ||
PCT/US2022/014374 WO2022165219A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-01-28 | Methods of treating cancer with poziotinib |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024505056A true JP2024505056A (ja) | 2024-02-02 |
Family
ID=82652784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023545912A Pending JP2024505056A (ja) | 2021-01-29 | 2022-01-28 | ポジオチニブを用いてがんを処置する方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240108623A1 (ja) |
EP (1) | EP4284820A1 (ja) |
JP (1) | JP2024505056A (ja) |
CA (1) | CA3210156A1 (ja) |
WO (1) | WO2022165219A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7265985B2 (ja) * | 2016-11-17 | 2023-04-27 | ボード オブ リージェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Egfrまたはher2のエクソン20変異を有するがん細胞に対する抗腫瘍活性を有する化合物 |
-
2022
- 2022-01-28 CA CA3210156A patent/CA3210156A1/en active Pending
- 2022-01-28 JP JP2023545912A patent/JP2024505056A/ja active Pending
- 2022-01-28 EP EP22746721.4A patent/EP4284820A1/en active Pending
- 2022-01-28 WO PCT/US2022/014374 patent/WO2022165219A1/en active Application Filing
- 2022-01-28 US US18/263,340 patent/US20240108623A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3210156A1 (en) | 2022-08-04 |
EP4284820A1 (en) | 2023-12-06 |
WO2022165219A1 (en) | 2022-08-04 |
US20240108623A1 (en) | 2024-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2019178217A1 (en) | Methods and compositions for treating, diagnosing, and prognosing cancer | |
US20230135171A1 (en) | Methods and systems for molecular disease assessment via analysis of circulating tumor dna | |
WO2021174052A1 (en) | Mitigation of statistical bias in genetic sampling | |
JP2024506839A (ja) | キナーゼ阻害剤を用いてがんを処置する方法 | |
US20230184771A1 (en) | Methods for treating bladder cancer | |
JP2024505056A (ja) | ポジオチニブを用いてがんを処置する方法 | |
WO2019178214A1 (en) | Methods and compositions related to methylation and recurrence in gastric cancer patients | |
US20230348599A1 (en) | Methods for treating glioblastoma | |
CN117460843A (zh) | 用激酶抑制剂治疗癌症的方法 | |
KR20230104233A (ko) | 소세포 폐암의 분류 및 치료를 위한 방법 및 시스템 | |
US20240150848A1 (en) | Methods and systems for diagnosis, classification, and treatment of small cell lung cancer and other high-grade neuroendocrine carcinomas | |
EP4301879A1 (en) | Methods and systems for diagnosis, classification, and treatment of small cell lung cancer and other high-grade neuroendocrine carcinomas | |
WO2023225609A2 (en) | Methods and systems for molecular subtyping of cancer metastases | |
WO2023064883A1 (en) | Immunotherapeutic methods for treating cancer | |
WO2022140779A2 (en) | Methods for detecting or treating glioblastoma multiforme | |
WO2023023557A1 (en) | Methods and systems for prostate cancer characterization and treatment | |
WO2023114948A2 (en) | Methods of removing embedding agents from embedded samples | |
WO2023215513A1 (en) | Methods and systems for characterization, diagnosis, and treatment of cancer | |
WO2024050437A2 (en) | Methods for evaluating clonal tumor mutational burden |