JP2024503898A - ラパマイシン類似体及びその使用 - Google Patents

ラパマイシン類似体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、及びそれを使用する方法を提供する。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２１年１月２２日に出願された米国特許仮出願第６３／１４０，５２３号及び２０２１年６月１５日に出願された米国特許仮出願第６３／２０２，５２４号に対する利益を主張するものであり、これらの各々の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性を調節するのに有用な化合物及び方法に関する。本発明は、提供された本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び様々な障害の治療においてかかる組成物を使用する方法も提供する。
ｍＴＯＲ複合体１（mTOR complex 1、ｍＴＯＲＣ１）は、タンパク質、脂質、及びオルガネラの生合成を含む多くの同化プロセスを促進することによって、またオートファジーなどの異化プロセスを制限することによって、細胞の成長及び増殖を正に調節する。ｍＴＯＲＣ１の機能に関する知識の多くは、細菌マクロライドであるラパマイシンの使用に由来している。細胞に入ると、ラパマイシンは、１２ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（FK506-binding protein of 12、ＦＫＢＰ１２）に結合し、ｍＴＯＲのＦＫＢＰ１２－ラパマイシン結合ドメイン（FKBP12-rapamycin binding、ＦＲＢ）と相互作用し、したがって、ｍＴＯＲＣ１機能を阻害する（Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．＆ Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １２（１）：９－２２（２００７））。ＦＫＢＰ１２－ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に対するその効果とは対照的に、ｍＴＯＲ複合体２（mTOR complex 2、ｍＴＯＲＣ２）と物理的に相互作用することができないか、又は急性的に阻害することができない（Ｊａｎｉｎｔｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．，６（１１）：１１２２－８（２００４）；Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４（１４）：１２９６－３０２（２００４））。これらの観察に基づいて、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２は、それぞれ、ラパマイシン感受性複合体及びラパマイシン非感受性複合体として特徴付けられている。しかしながら、このパラダイムは、慢性ラパマイシン治療が、場合によっては、そのアセンブリを遮断することによってｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することができるため、完全に正確ではない可能性がある（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２２（２）：１５９－６８（２００６））。加えて、最近の報告では、ｍＴＯＲＣ１の重要な機能が、ラパマイシンによる阻害に耐性であることが示唆されている（Ｃｈｏｏ，Ａ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０５（４５）：１７４１４－９（２００８）、Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．，７（２）：ｅ３８（２００９）、Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，４２１（１）：２９－４２（２００９）、Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８４（１２）：８０２３－３２（２００９））。したがって、ｍＴＯＲＣ１の選択的阻害は、タンパク質合成及び細胞代謝の調節不全を伴う疾患の治療を可能にするであろう。更に、ｍＴＯＲＣ１の活性化経路の調節に関するこの詳細な理解は、その機能のスペクトルにわたってｍＴＯＲＣ１活性を調節することによって異常な疾患プロセスを調節するための新しい戦略の発見を可能にするであろう。
多くの疾患は、上記のような事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
ラパマイシン複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の機構的標的は、増殖因子、細胞ストレス、並びに栄養素及びエネルギーレベルなどの多様な環境要因を感知するマスター増殖調節物質である。活性化されると、ｍＴＯＲＣ１は、基質をリン酸化して、ｍＲＮＡの翻訳及び脂質の合成などの同化プロセスを増強し、オートファジーなどの異化プロセスを制限する。ｍＴＯＲＣ１の調節不全は、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、抑制された骨格筋成長、及び、特に、がんを含む、広範囲の疾患において発生する（Ｈｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，４１：９０６－１２（２０１３）、Ｋｉｍ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｓ，３５（６）：４６３－７３（２０１３）、Ｌａｐｌａｎｔｅ，Ｍ．＆ Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．，Ｃｅｌｌ，１４９（２）：２７４－９３（２０１２））。
ラパマイシンは、最初に、イースター島の土壌試料からＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生された抗真菌代謝産物として発見された。その後、ラパマイシンは、哺乳動物細胞において免疫抑制特性及び抗増殖特性を有することが見出され、ラパマイシンの作用様式を特定することへの関心が高まった。ラパマイシンは、Ｓ６Ｋ１のリン酸化の強力な阻害剤であることが示された。同時に、ラパマイシンの標的（target of rapamycin、ＴＯＲ）が、酵母及び動物細胞において同定された。ラパマイシンは、１２ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（12 kDa FK506-binding protein、ＦＫＢＰ１２）と機能獲得複合体を形成し、この複合体は、哺乳動物ＴＯＲ（ｍＴＯＲ、機構的ＴＯＲとしても知られている）複合体１に結合し、そのアロステリック阻害剤として特異的に作用する（ｍＴＯＲＣ１）。
生化学的及び遺伝学的分析により、ｍＴＯＲが、２つの機能的に異なる複合体中に存在することが示された。ｍＴＯＲＣ１のコア成分は、ｍＴＯＲ、哺乳動物ｓｅｃ１３致死性タンパク質８（mammalian lethal with sec-13 protein 8、ｍＬＳＴ８）、及びＴＯＲの調節関連タンパク質（regulatory-associated protein of TOR、Ｒａｐｔｏｒ）からなる。追加の成分としては、ＤＥＰドメイン含有ｍＴＯＲ相互作用タンパク質（DEP-domain-containing mTOR-interacting protein、ＤＥＰＴＯＲ）及び４０ｋＤａプロリンリッチＡｋｔ基質（Proline-rich Akt substrate 40、ＰＲＡＳ４０）が挙げられる。
ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）コアは、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（rapamycin insensitive companion of mTOR、Ｒｉｃｔｏｒ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（stress-activated protein kinase-interacting protein 1、ｍＳＩＮ１）、及びｍＬＳＴ８から構成されている。ｒｉｃｔｏｒ１／２とともに観察されるタンパク質（ｐｒｏｔｏｒ１／２）及びＤＥＰＴＯＲは、追加の調節成分である。Ｓ６キナーゼ１（S6 kinase 1、Ｓ６Ｋ１）及び真核生物阻害因子ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（4E binding protein 1、４Ｅ－ＢＰ１）は、２つの十分に特徴付けられたｍＴＯＲＣ１の基質であり、一方、ＡＫＴは、十分に特徴付けられたｍＴＯＲＣ２の基質である（Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔ．，１９（３）：３７３－９（２０１４））。
ＦＫＢＰ１２－ラパマイシンがｍＴＯＲＣ２に結合しないため、最初、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１のみを阻害すると考えられていた（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１４（１４）：１２９６－３０２（２００４））。しかしながら、２００６年に、ラパマイシンが、ｍＴＯＲＣ２のアセンブリ及び機能を抑制し、ｐＡｋｔを阻害することが示された（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２２（２）：１５９－６８（２００６））。Ａｋｔ（ｍＴＯＲＣ２基質）のＳ４７３のリン酸化及びＳ６Ｋ１（ｍＴＯＲＣ１基質）のＴ３８９のリン酸化に対するラパマイシンの効果が、複数の細胞株で比較された。ＰＣ３、ＨＥＫ－２９３Ｔ、ＨｅＬａ、及びＨ４６０細胞では、ラパマイシンで１時間又は２４時間処理すると、ｍＴＯＲＣ１の阻害と一致して、Ｓ６Ｋ１のリン酸化が阻害された。ラパマイシンによるＳ６Ｋ１の選択的阻害は、Ａｋｔのリン酸化の増加をもたらはずであり、これが実際に、ＨｅＬａ細胞で報告されたものである。しかしながら、ＰＣ３細胞では、この薬物は、Ａｋｔのリン酸化を強力に減少させ、この細胞株では、ラパマイシンが選択的ではないことを示唆した。ｐＡＫＴの部分的な阻害は、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞で観察されている。細胞株の約３分の１で、ラパマイシンは、Ａｋｔのリン酸化の強力な阻害又は部分的な阻害を引き起こしたが、他の細胞株では、この薬物は、Ａｋｔのリン酸化に影響を及ぼさなかったか、又はそれを増加させなかった。内皮細胞及び筋肉細胞を含む初代及び非形質転換細胞株でも、２４時間後のｐＡＫＴの阻害が観察されている。また、ラパマイシンで１週間毎日処置されたマウスでは、胸腺、脂肪組織、心臓、及び肺においてＡｋｔのリン酸化が減少していたことから、この薬物が、インビボでｐＡｋｔを阻害することも示された。これらの所見から、ラパマイシンによるＡｋｔのリン酸化の阻害は一般的であり、正常な細胞株、がん細胞株、並びにインビボで起こることが示された。
Ｓａｒｂａｓｓｏｖらは、ラパマイシン及びその類似体（ＣＣＩ７７９、ＲＡＤ００１（エベロリムスとしても知られている）、ＡＰ２３５７３）が、特定の細胞株及び組織において、ｍＴＯＲＣ２の機能を阻害し得ると結論付けた。ラパマイシン媒介性のＡｋｔの阻害は、この薬物の副作用を説明するのに役立つ可能性がある。例えば、ラパマイシンは、脂肪組織においてＡｋｔのリン酸化を強力に阻害し、その組織型では、インスリンで刺激されたＡｋｔの活性が、脂肪分解の抑制に重要な役割を果たす。脂肪細胞におけるラパマイシンによるＡｋｔの阻害は、インスリンの存在下でさえ、脂肪分解を高く維持し、血漿中の遊離脂肪酸（肝臓によって使用されてトリグリセリドを生成し得る）の蓄積をもたらす可能性があり、ラパマイシンで治療された患者で一般的に見られる高脂血症の分子機構を提供する。
Ｐｅｒｅｉｒａらは（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，３５５（１）：９６－１０５（２０１２））、ヒトドナーの脂肪生検によって得られた脂肪細胞におけるグルコース取り込み及びインスリンシグナル伝達タンパク質に対するラパマイシンの影響を調査した。治療濃度（０．０１μＭ）において、ラパマイシンは、ＡＫＴ（ＰＫＢ）のＳｅｒ４７３のリン酸化を減少させ、インスリンシグナル伝達の障害を通してヒト脂肪細胞におけるグルコース取り込みを減少させた。
Ｌａｍｍｉｎｇら（Ｓｃｉｅｎｃｅ．，３３５（６０７６）：１６３８－１６４３（２０１２））は、ラパマイシンがインビボでｍＴＯＲＣ２を破壊し、ｍＴＯＲＣ２が肝糖新生のインスリン媒介性抑制に必要であることを示した。
同様の結果が、ヒトで示された。Ｄｉ Ｐａｏｌｏらは、ヒトで同様な知見を発表した（ＪＡＳＮ，１７（８）：２２３６－２２４４（２００６））。彼らの研究の主な目的は、細胞の増殖及び生存の調節、並びに栄養素及び増殖因子に対する細胞応答におけるその重要な役割を考慮して、ＡＫＴ活性化に対するラパマイシンへの慢性曝露の影響を確認することであった。彼らは、ｍＴＯＲ阻害が、基底及びインスリン誘導性のＡＫＴリン酸化の顕著な下方制御に関連していることを見出した。ＡＫＴは、主に、インスリンの代謝作用の多くに関与しており、したがって、彼らは、ＡＫＴ活性化の抑制が、腎移植レシピエントにおけるインスリン抵抗性の上昇と有意に相関していると結論付けた。
Ｋｅｎｎｅｄｙらは、最近、代謝及び老化におけるｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の役割を概説した（Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，２３（６）：９９０－１００３（２０１６））。
したがって、直接的なｍＴＯＲＣ２阻害の欠如によって改善された安全性及び忍容性を有する強力なｍＴＯＲＣ１特異的阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物が、阻害剤（ｍＴＯＲＣ１阻害剤）として有効であることが今回見出された。かかる化合物は、一般式Ｉ、
Figure 2024503898000001
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々は、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ｍＴＯＲＣ１に関連する様々な疾患、障害、又は状態を治療するのに有用である。かかる疾患、障害、又は状態には、本明細書に記載のものが含まれる。
ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－５９、Ｉ－５７、及びＩ－５５で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－６９、Ｉ－６６、Ｉ－６４、及びＩ－６２で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－８５、Ｉ－９７、及びＩ－８３で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－３４、Ｉ－４９、及びＩ－３１で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－３７、Ｉ－４３、及びＩ－４０で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン及びＩ－１４で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－４、Ｉ－２７、及びＩ－４７で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－９、及びＩ－２１で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。 ＰＣ３細胞をラパマイシン、Ｉ－１８、及びＩ－４５で２４時間処理した後に行ったウェスタンブロットの比較を示す。
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
驚くべきことに、提供された化合物は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するが、ｍＴＯＲＣ２には、長期間（例えば、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間）にわたって影響を与えない（ｐＡＫＴに対するそれらの影響によって測定した場合）ことが見出された。この新規の活性は、ラパマイシン及びその類似体のＣ－７位に十分に大きな基が存在していることに基づく。この位置における小さな置換基、例えば、ＯＭｅ（ラパマイシンに見られる）、ＯＥｔ、ＯＢｎは、２４時間で、ｍＴＯＲＣ２に対する選択性を付与しない。ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどの中程度の長さの基は、２４時間で、ｍＴＯＲＣ２に対して部分的な選択性を示すが、依然として、ある程度の阻害を示す。比較すると、本発明のものなどのより大きな基は、ｐＡＫＴの影響によって測定した場合、ｍＴＯＲＣ２に対して顕著な選択性を提供する。
また、この置換の位置は、観察された選択性にとって重要である。Ｃ－４３位におけるより大きな置換基の導入は、例えば、本出願で特許請求されるこの独自の選択性プロファイルをもたらさない。
明確にするために、ラパマイシンの構造は、以下に再現され、Ｃ－７位及びＣ－４３位が示されている。
Figure 2024503898000002
いくつかの実施形態では、本発明は、ｐＳ６Ｋによって測定した場合、強力なｍＴＯＲＣ１の阻害剤である新規のラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシン及びエベロリムスとは異なり、これらの化合物は、より長い時点（例えば、２４時間及び４８時間）でｐＡＫＴを阻害しない。これらの化合物はまた、ラパマイシンと比較して、改善された溶解度及び改善された薬物動態も示す。
ｍＴＯＲＣ１の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、ｍＴＯＲＣ１の阻害を決定するアッセイが含まれる。ｍＴＯＲＣ１の阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、当業者に周知である。かかる方法は、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３（８）：２５７４－８６（２０１３）及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８７（１３）：９７４２－５２（２０１２）によって詳細に記載されている。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2024503898000003
 式中、
Ｘ及びＸ３が独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
Ｌ１が、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換され、
各－Ｃｙ１－が独立して、フェニレン、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレン、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンから選択される任意選択で置換された二価環であり、
各Ｒが独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、あるいは
同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じ原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成し、
Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換され、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であり、
Ｒ３’が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であるか、又は
Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し、
Ｒ４及びＲ６が独立して、水素、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ５及びＲ５’が各々、水素であるか、又は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＲを形成し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、－ＣＲ２、－Ｓ－、又は－Ｓ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも一方が－ＣＲ２－である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、概して、本明細書に記載されているものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によって更に例示される。本明細書で使用される場合、別途記載のない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている（これらの全容が、参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているか又は１つ若しくは２つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐の置換又は非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか又は１つ若しくは２つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する（本明細書では「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも称される）。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているか又は１つ若しくは２つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、直鎖若しくは分岐の置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、若しくは（シクロアルキル）アルケニル）、が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、若しくはケイ素のうちの１つ又は２つ以上を意味する（窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、若しくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）を含む）。
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つ又は２つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「二価Ｃ１～８（又はＣ１～６）飽和若しくは不飽和の直鎖又は分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される直鎖又は分岐鎖である二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、又は２～３である。置換アルキレン鎖は、１つ又は２つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されているものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ又は２つ以上の水素原子が置換基で置換される少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されているものが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
「アリール」という用語は、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」のように大きな部分の一部として使用され、合計５～１４個の環員を有し、系の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系の各環が、３～７個の環員を含む、単環式系又は二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセルなどを含む芳香環系を指し、これは、１つ又は２つ以上の置換基を有し得る。また、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内に、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロナフチルなどの１つ又は２つ以上の非芳香環と縮合した基も含まれる。
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ－」という用語は、単独で、又は例えば、「ヘテロアラルキル」、又は「ヘテロアルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用され、５～１０個の環原子、好ましくは、５、６、又は９個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、又は１４π個の電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ－」という用語には、ヘテロ芳香環が１つ若しくは２つ以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環と縮合している（ラジカル又は結合点が、ヘテロ芳香環上にある）基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、その用語のいずれも、任意選択で置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、及び「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、かつ、上で定義されるように、炭素原子に加えて、１つ又は２つ以上（好ましくは、１～４個）のヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式部分又は７～１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和環又は部分不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又は＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかが任意選択で置換され得る。かかる飽和又は部分不飽和複素環ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、１つ又は２つ以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナトリジニル、又はテトラヒドロキノリニル）と縮合している基も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式（例えば、架橋二環式又はスピロ環式）であり得る。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含み得る。一般に、「置換された」という用語は、指定された部分の１つ又は２つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なるのいずれであてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定」という用語は、それらの生成、検出、及び、ある特定の実施形態では、本明細書に開示される１つ又は２つ以上の目的のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ○、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ○）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○で置換され得る）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ○で置換され得る）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｓ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○、－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ○、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ○、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２、－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○、－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２、ＳｉＲ○ ３、－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２、又は－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、式中、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現が、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、若しくはアリールの単環式環又は二環式環を形成する。
Ｒ○上の好適な一価置換基（又は、Ｒ○の２つの独立した出現がそれらの介在原子と一緒なることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ若しくは２つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、又はＳ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が含まれ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、Ｃ１～６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が含まれ、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、Ｃ１～６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ若しくは２つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環である。
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族（以下に定義されるように置換され得る）、非置換－ＯＰｈ、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、若しくはアリールの単環式環又は二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ若しくは２つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、あるいは独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医療良識の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している（参照により本明細書に組み込まれる）。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）若しくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸））とともに形成されたアミノ基の塩であるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造を有する化合物はまた、その任意の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、及び多形体を含むことを意味する。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造を有する化合物はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は、配座）異性体）の形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は、配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ又は２つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明による治療剤として、有用である。
本明細書で使用される場合、「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物及びｍＴＯＲＣ１を含む試料と、当該化合物又はその組成物の不在下でのｍＴＯＲＣ１含む同等の試料との間のｍＴＯＲＣ１活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2024503898000004
 式中、
Ｘ及びＸ３が独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
Ｌ１が、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換され、
各－Ｃｙ１－が独立して、フェニレン、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレン、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンから選択される任意選択で置換された二価環であり、
各Ｒが独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、あるいは
同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じ原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成し、
Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換され、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であり、
Ｒ３’が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であるか、又は
Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し、
Ｒ４及びＲ６が独立して、水素、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ５及びＲ５’が各々、水素であるか、又は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＲを形成し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、－ＣＲ２、－Ｓ－、又は－Ｓ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも一方が－ＣＲ２－である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物であって、
Figure 2024503898000005
 式中、
Ｘ及びＸ３が独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
Ｌ１が、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換され、
各－Ｃｙ１－が独立して、フェニレン、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレン、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンから選択される任意選択で置換された二価環であり、
各Ｒが独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、あるいは
同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じ原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成し、
Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換され、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＣＯＲ、－ＣＯＮＲ２、－ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であり、
Ｒ３’が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であるか、又は
Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し、
Ｒ４及びＲ６が独立して、水素、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ５及びＲ５’が各々、水素であるか、又は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＲを形成し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、－ＣＲ２、－Ｓ－、又は－Ｓ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも一方が－ＣＲ２－である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書全体を通して列挙される「ラパマイシン」という用語及びその構造は、ラパマイシン及びその類似体を包含することが意図されることが理解されよう。
本明細書に列挙されているラパマイシンの類似体（すなわち、ラパログ（rapalog））は、例示のためであり、本発明を限定することを意図するものではない。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｘ及びＸ３は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＳＯ２ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＣＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＳＯ２ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲＣＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＳＯ２ＮＲ－である。
Ｘが、非対称基、例えば、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であるいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＣＯＬ１－、－ＮＲＣＯ２Ｌ１－、－ＮＲＳＯ２Ｌ１－、及び－ＳＯ２ＮＲＬ１－としてＬ１に結合する。
Ｘ３が、非対称基、例えば、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であるいくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲＣＯＲ２、－ＮＲＣＯ２Ｒ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ２、及び－ＳＯ２ＮＲＲ２としてＲ２に結合する。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ３は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌ１は、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）４－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）５－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、各－Ｃｙ１－は独立して、フェニレン、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレン、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンから選択される任意選択で置換された二価環である。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ１－は、フェニレンから選択される任意選択で置換された二価環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ１－は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ１－は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５～６員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ１－は、
Figure 2024503898000006
 である。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ１－は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、あるいは、同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じの原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換された３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じ原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、この鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024503898000007
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＣＯＲ、－ＣＯＮＲ２、－ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＣＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＯ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＯＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＯＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000008
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000009
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000010
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000011
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000012
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000013
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000014
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000017
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000019
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000020
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000021
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000023
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000026
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000027
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000028
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000029
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000030
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000031
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000034
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000035
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024503898000036
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＲ２）１－４ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１－４ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲＣＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５～６員単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000037
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000039
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000040
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000041
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000043
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000044
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000045
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000046
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000047
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000048
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000049
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000050
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000051
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000052
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000053
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000054
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000055
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024503898000056
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、又は－ＯＳｉＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＳｉＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＭｅである。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ３’は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、又は－ＯＳｉＲ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＳｉＲ３である。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｓを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｓを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ４及びＲ６は独立して、水素、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＣＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＣＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ６は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｒ５及びＲ５’は各々、水素であるか、又は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＲを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ５’が一緒になって、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ５’が一緒になって、＝ＮＯＲを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ５’は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、かつ本明細書に記載されるように、Ｘ１及びＸ２は各々独立して、－ＣＲ２－、－Ｓ－、又は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも一方が－ＣＲ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－Ｓ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、表１の化合物に示されるものから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000057
 である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ａ－１の化合物であって、
Figure 2024503898000058
 式中、
Ｘが、－ＣＲ２－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000059
 である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ａ－２の化合物であって、
Figure 2024503898000060
 式中、
Ｘ３が、－ＣＲ２－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000061
 である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ａ－３の化合物であって、
Figure 2024503898000062
 式中、
Ｒ４が、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｘ、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000063
 である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ａ－４の化合物であって、
Figure 2024503898000064
 式中、
Ｒ６が、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｘ、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000065
 であり、Ｘ３が共有結合であり、Ｒ２が水素である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ｂ－１の化合物であって、
Figure 2024503898000066
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000067
 であり、Ｒ３が－ＯＭｅであり、Ｒ３’が水素である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ｂ－２の化合物であって、
Figure 2024503898000068
 式中、
Ｘ、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物であって、以下に示されるように、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２が－ＣＨ２－であり、Ｌ２が
Figure 2024503898000069
 であり、Ｘ３が－Ｏ－であり、Ｒ２が
Figure 2024503898000070
 である化合物を提供し、それにより、式Ｉ－ｂ－３の化合物であって、
Figure 2024503898000071
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びＬ１の各々が、個々に及び組み合わせての両方で、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ラパマイシンは、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）のブランド名（一般名、シロリムス）で市販されており、その抗増殖活性及び免疫抑制活性は、よく知られている。ラパマイシンは、移植拒絶の防止、及び再狭窄を防止するためのステントのコーティングについてＦＤＡに承認されている。ラパマイシンの文書化されている利点とは別に、ラパマイシンが多くの重篤な副作用に関連していることはよく知られている。そのような副作用には、耐糖性(glucose tolerance）の低下及びインスリン感受性の低下の糖尿病様症状が含まれる。加えて、ラパマイシンがＡｋｔシグナル伝達経路を活性化すること（Ａｋｔ及びＥＲＫの活性化を含む）によって、患者のがんのリスクを高めることが報告されている。
本明細書で使用される場合、「ラパマイシン単独」という語句は、本発明の化合物を、ラパマイシン又はその類似体（例えば、代替物としてのエベロリムス）と比較することを意図している。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ又は式Ｉ’の化合物は、ラパマイシン単独よりも有効である。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ－ａ－１～式Ｉ－ａ－５の化合物は、ラパマイシン単独よりも有効である。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ－ｂ－１～式Ｉ－ｂ－３の化合物は、ラパマイシン単独よりも有効である。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ又は式Ｉ’の化合物は、患者に投与された場合、ラパマイシンが投与された場合よりも少ない副作用及び／又は重症度の低い副作用をもたらす。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ－ａ－１～式Ｉ－ａ－５の化合物は、患者に投与された場合、ラパマイシンが投与された場合よりも少ない副作用及び／又は重症度の低い副作用をもたらす。
いくつかの実施形態では、提供される式Ｉ－ｂ－１～式Ｉ－ｂ－３の化合物は、患者に投与された場合、ラパマイシンが投与された場合よりも少ない副作用及び／又は重症度の低い副作用をもたらす。
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
Figure 2024503898000072
Figure 2024503898000073
Figure 2024503898000074
Figure 2024503898000075
Figure 2024503898000076
Figure 2024503898000077
Figure 2024503898000078
Figure 2024503898000079
Figure 2024503898000080
Figure 2024503898000081
Figure 2024503898000082
Figure 2024503898000083
Figure 2024503898000084
Figure 2024503898000085
Figure 2024503898000086
Figure 2024503898000087
Figure 2024503898000088
Figure 2024503898000089
Figure 2024503898000090
Figure 2024503898000091
Figure 2024503898000092
Figure 2024503898000093
Figure 2024503898000094
Figure 2024503898000095
Figure 2024503898000096
Figure 2024503898000097
Figure 2024503898000098
Figure 2024503898000099
Figure 2024503898000100
Figure 2024503898000101
Figure 2024503898000102
Figure 2024503898000103
Figure 2024503898000104
Figure 2024503898000105
Figure 2024503898000106
Figure 2024503898000107
いくつかの実施形態では、本発明は、上の表１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上の表１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び多形体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１つ又は２つ以上の水素の重水素による置換を含む、上記の表１に記載の化合物を提供する。本発明が、Ｃ７位のラセミ混合物としての、上記の表１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供することも理解されよう。更に、Ｃ７ヒドロキシル位置におけるラセミ混合物としての、上記の表１に記載の化合物が、様々な方法（例えば、キラルクロマトグラフィ）によって、ジアステレオマーに分離され得ることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ２が
Figure 2024503898000108
 であり、
Ｒ３及びＲ３’が水素であり、
Ｒ５とＲ５’が一緒になって、＝Ｏを形成し、かつ
Ｘ１及びＸ２の両方が－ＣＨ２－である場合、
－Ｘ－Ｌ１－Ｒ１、－Ｘ３－Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、以下の表１Ａの各行に提示される組み合わせ以外の組み合わせで存在する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表１Ａの化合物のうちの１つ又は２つ以上ではない、式Ｉ又は式Ｉ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１つ又は２つ以上の水素が重水素によって置換されている、表１Ａの化合物を除く式Ｉ若しくは式Ｉ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び多形体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ若しくは式Ｉ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び多形体を提供し、式中、
Ｌ２が
Figure 2024503898000120
 であり、
Ｒ３及びＲ３’が水素であり、
Ｒ５とＲ５’が一緒になって、＝Ｏを形成し、かつ
Ｘ１及びＸ２の両方が－ＣＨ２－である場合、
－Ｘ－Ｌ１－Ｒ１、－Ｘ３－Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、以下の表１Ａの各行に提示される組み合わせ以外の組み合わせで存在する。
４．使用、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、組成物を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料又は患者において、ｍＴＯＲＣ１を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料又は患者において、ｍＴＯＲＣ１を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする対象（例えば、患者）に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、頬側、膣内、又は埋め込み式リザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調整物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油と同様に、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製に有用である。これらの油剤又は懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、又はエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ向上剤（これらは、薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される）もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、水性懸濁液、又は水溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤又は着色剤もまた、添加され得る。
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々に対して、容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用することができる。
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ又は２つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科用使用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液として、又は、好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤あり又はなしのいずれかで、製剤化され得る。代替的に、眼科用使用の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野における周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物の有無にかかわらず投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
単一の剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者の具体的な投薬量及び治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、及び治療医の判断、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存するであろうことを理解されたい。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存する。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患若しくは障害、又はその１つ若しくは２つ以上の症状の進行を逆転、緩和、遅延、又は阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ又は２つ以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で施され得る。例えば、治療は、症状の発症の前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴及び／又は遺伝的要因若しくは他の感受性要因に照らして）。症状が解消された後、例えば、それらの再発を防止又は遅延させるために、治療を継続することもできる。
提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤であり、したがって、ｍＴＯＲＣ１の活性に関連する１つ又は２つ以上の障害を治療するために有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲＣ１媒介性障害を治療するための方法を提供し、それを必要とする患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「ｍＴＯＲＣ１媒介性」障害、疾患、及び／又は状態という用語は、ｍＴＯＲＣ１が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ｍＴＯＲＣ１が役割を果たすことが知られている１つ又は２つ以上の疾患の重症度を治療又は軽減することに関する。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１媒介性障害、疾患、及び／又は状態は、Ｍａｔｔ Ｋａｅｂｅｒｌｉｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ，ｖｏｌ．２０１３，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８４９１８６によって記載されているものから選択される。
本明細書に記載の方法は、対象におけるがんの治療のための方法を含む。この文脈で使用される場合、「治療する」とは、がんの、少なくとも１つの症状又は臨床パラメータを軽減又は改善することを意味する。例えば、治療は、腫瘍サイズ、又は増殖速度の減少をもたらし得る。全ての対象において、治療は、がんを１００％の確率で治癒するか、又は寛解をもたらす必要はない。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、自律的な増殖（すなわち、急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状況又は状態）の能力を有する細胞を指す。「がん」という用語は、病理組織学的な種類又は侵襲性の段階に関係なく、全ての種類のがん性増殖又は発がんプロセス、転移組織、又は悪性形質転換細胞、組織、若しくは器官を含むことを意味する。本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、がん性の細胞、例えば、がん細胞の集団を指す。
本明細書に記載される方法を使用して治療又は診断することができるがんとしては、様々な器官系の悪性腫瘍（例えば、肺、乳房、甲状腺、リンパ系、胃腸、及び泌尿生殖器に影響を与えるもの）、並びに腺がん（これには、ほとんどの結腸がん、腎細胞がん、前立腺がん、及び／又は精巣腫瘍、非小細胞肺がん、小腸がん、及び食道がんなどの悪性腫瘍が含まれる）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象におけるがん腫を治療又は診断するために使用される。「がん腫」という用語は、当該技術分野で認識されており、上皮組織又は内分泌組織の悪性腫瘍を指し、呼吸器系がん腫、胃腸系がん腫、泌尿生殖器系がん腫、精巣がん、乳がん、前立腺がん腫、内分泌系がん腫、及び黒色腫が含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、腎がん及び黒色腫である。例示的ながん腫には、子宮頸部、肺、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、及び卵巣の組織から形成されるものが含まれる。この用語はまた、がん肉腫も含まれ、例えば、これには、がん性組織及び肉腫性組織から構成される悪性腫瘍が含まれる。「腺がん」は、腺組織に由来するか、又は腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する、がん腫を指す。
「肉腫」という用語は、当該技術分野で認識されており、間葉由来の悪性腫瘍を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療されるがんは、正常組織又は同じ組織の他のがんと比較して、ｍＴＯＲＣ１のレベルの増加、又はｍＴＯＲＣ１の発現若しくは活性の増加を有するがんであり、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載される方法を使用して、それらのがんを特定することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、がんの細胞を含む試料を得ることと、試料中のｍＴＯＲＣ１活性を決定することと、本明細書に記載される治療（例えば、提供されるｍＴＯＲＣ１の阻害剤）を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書において、ｍＴＯＲＣ１活性のレベルの増加を有することが示されているがんである。
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ若しくは２つ以上の障害、疾患、及び／又は状態を治療するための方法を提供し、障害、疾患、又は状態には、細胞増殖性障害が含まれるが、これに限定されない。
細胞増殖性障害
本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害することによって、細胞増殖性障害（例えば、がん）及びこれらの障害の治療の診断及び予後のための方法及び組成物を特徴とする。本明細書に記載の細胞増殖性障害は、例えば、がん、肥満、及び増殖依存性疾患を含む。そのような障害は、当該技術分野で既知の方法を使用して診断することができる。
がん
がんとしては、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病、非ホジキン病）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、並びに固形腫瘍、例えば、肉腫及びがん腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞腫、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫又は乳がんである。
線維性疾患
特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis、ＩＰＦ）。ＰＩ３Ｋ経路は、ＩＰＦの主要な病変である線維性病巣で活性化される。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるＧＳＫ２１２６４５８は、ＩＰＦ由来の肺線維芽細胞におけるＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達及び機能的応答を低下させ、ＩＰＦ患者のモデルでは、ｍＴＯＲの阻害により、コラーゲンの発現が減少する。肺線維症のブレオマイシンモデルでは、ラパマイシン治療は、抗線維性であり、ラパマイシンはまた、インビトロで、線維芽細胞によるα平滑筋アクチン及びフィブロネクチンの発現も減少させる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するために使用される（Ｍｅｒｃｅｒ，Ｐ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．，７１（８）：７０１－１１（２０１６）、Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，７（７）：ｅ４１３９４（２０１２）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療を必要とする患者において、特発性肺線維症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
腎線維症。ｍＴＯＲＣ１は、筋線維芽細胞（腎線維症における主要な病原性細胞型である）において活性化される。腎線維症（ＵＵＯ）のマウスモデルにおけるラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は、線維症及び尿細管間質性損傷のマーカーの発現を減弱する。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、腎線維症を治療するために使用される（Ｊｉａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２４（７）：１１１４－２６（２０１３）、Ｗｕ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，６９（１１）：２０２９－３６（２００６）、Ｃｈｅｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，７（３）：ｅ３３６２６（２０１２）、Ｌｉｕ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ，３７（３４）：Ｅ１４２－５３（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、腎線維症の治療を必要とする患者において、腎線維症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、強皮症を治療するために使用される（Ｍｉｔｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３５（１１）：２８７３－６（２０１５）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、強皮症の治療を必要とする患者において、強皮症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、肥厚性瘢痕及びケロイド病を治療するために使用される（Ｓｙｅｄ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１８１（５）：１６４２－５８（２０１２）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、肥厚性瘢痕及びケロイド病の治療を必要とする患者において、肥厚性瘢痕及びケロイド病を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、心臓線維症を治療するために使用される（Ｙａｎｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．９１：６－９（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、心臓線維症の治療を必要とする患者において、心臓線維症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
他の増殖性疾患
他の増殖性疾患には、例えば、肥満、良性前立腺肥大症、乾癬、異常な角質化、リンパ増殖性障害（例えば、リンパ系の細胞の異常な増殖が存在する障害）、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、再狭窄、及び糖尿病性網膜症が含まれる。増殖性疾患には、米国特許第５，６３９，６００号及び同第７，０８７，６４８号に記載されているものが含まれる（参照により本明細書に組み込まれる）。
他の障害
他の障害には、リソソーム蓄積症（ポンペ病、ゴーシェ病、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症が含まれるが、これらに限定されない）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、α１抗トリプシン欠損症、及び球脊髄性筋萎縮症）が含まれる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、喘息を治療するために使用される（Ｈｕａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ，２０（７）：１０５５－６５（２０１５）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、喘息の治療を必要とする患者において、喘息を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、リソソーム蓄積症を治療するために使用される（Ｓａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｍ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３７１（１）：３－１４（２０１６）、Ａｗａｄ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２４（２０）：５７７５－８８（２０１５）、Ｓｐａｍｐａｎａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，５（５）：６９１－７０６（２０１３）、Ｍｅｄｉｎａ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．，２１（３）：４２１－３０（２０１１）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療を必要とする患者において、リソソーム蓄積症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、パーキンソン病を治療するために使用される（Ｄｅｃｒｅｓｓａｃ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，１１０（１９）：Ｅ１８１７－２６（２０１３）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療を必要とする患者において、パーキンソン病を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、アルツハイマー病を治療するために使用される（Ｐｏｌｉｔｏ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．６（９）：１１４２－６０（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療を必要とする患者において、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ハンチントン病を治療するために使用される（Ｔｓｕｎｅｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，４（１４２）：１４２ｒａ９７（２０１２）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ハンチントン病の治療を必要とする患者において、ハンチントン病を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、α１抗トリプシン欠損症を治療するために使用される（Ｐａｓｔｏｒｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，５（３）：３９７－４１２（２０１３）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、α１抗トリプシン欠損症の治療を必要とする患者において、α１抗トリプシン欠損症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、球脊髄性筋萎縮症を治療するために使用される（Ｃｏｒｔｅｓ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７（９）：１１８０－９（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、球脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者において、球脊髄性筋萎縮症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、脆弱Ｘ症候群（Fragile X syndrome、ＦＸＳ）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、てんかん、限局性皮質異形成（focal cortical dysplasia、ＦＣＤ）、片側巨脳症（hemimegalencephaly、ＨＭＥ）、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（familial focal epilepsy with variable foci、ＦＦＥＶ）、側頭葉てんかん（temporal lobe epilepsy、ＴＬＥ）、発作、神経変性疾患、ダウン症候群、レット症候群（Rett syndrome、ＲＴＳ）、又は脳内のｍＴＯＲシグナル伝達の活性化若しくは過剰活性化に関連する疾患を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療を必要とする患者において、脆弱Ｘ症候群を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療を必要とする患者において、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、てんかんの治療を必要とする患者において、てんかんを治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、限局性皮質異形成（focal cortical dysplasia、ＦＣＤ）の治療を必要とする患者において、限局性皮質異形成を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、片側巨脳症（ＨＭＥ）の治療を必要とする患者において、片側巨脳症を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（familial focal epilepsy with variable foci、ＦＦＥＶ）の治療を必要とする患者において、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかんを治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、側頭葉てんかん（temporal lobe epilepsy、ＴＬＥ）の治療を必要とする患者において、側頭葉てんかんを治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、発作の治療を必要とする患者において、発作を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療を必要とする患者において、神経変性疾患を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ダウン症候群の治療を必要とする患者において、ダウン症候群を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、レット症候群（ＲＴＳ）の治療を必要とする患者において、レット症候群を治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、脳内のｍＴＯＲシグナル伝達の活性化又は過剰活性化に関連する疾患の治療を必要とする患者において、それを治療する方法を提供し、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＦＫＢＰ１２に結合して複合体を形成する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物とＦＫＢＰ１２との間の複合体は、ｍＴＯＲのＦＫ５０６－ラパマイシン結合ドメインと相互作用する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＦＫＢＰ１２に結合し、ＦＲＡＰとＦＫＢＰ１２との間のタンパク質間相互作用を妨害する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物のＲ１基は、ＦＲＡＰ及びＦＫＢＰ１２の両方と相互作用する。
本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性の阻害剤であり、ｐＳ６Ｋ阻害（ｍＴＯＲＣ１活性の尺度）及びｐＡＫＴ活性化（ｍＴＯＲＣ２活性の尺度）によって測定した場合、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害することが示された化合物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を測定可能に阻害しない。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｐＡＫＴ活性化のＩＣ５０が１０μＭ超である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して１０倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して２０倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して５０倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して１００倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して１５０倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して２００倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して５００倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対して１０００倍超の選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、慢性治療後又は曝露後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約２４時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約３６時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約４８時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約７２時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約９６時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約１２０時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約１４４時間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約１週間後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、治療又は曝露の約１週間超後、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、既存のラパログよりも免疫抑制性が低い。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンよりも免疫抑制性が低い。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスよりも免疫抑制性が低い。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスよりも免疫抑制性が低い。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスよりも免疫抑制性が低い。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムよりも免疫抑制性が低い。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ラパログよりも低く、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）の産生を抑制する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンよりも低く、ＩＦＮ－γの産生を抑制する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスよりも低く、ＩＦＮ－γの産生を抑制する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスよりも低く、ＩＦＮ－γの産生を抑制する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスよりも低く、ＩＦＮ－γの産生を抑制する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムよりも低く、ＩＦＮ－γの産生を抑制する。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、損傷している組織における線維症バイオマーカーの発現を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、損傷している組織におけるコラーゲンＩ（ＣＯＬ１Ａ２）の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、損傷している組織におけるコラーゲンＩＩＩ（ＣＯＬ３Ａ１）の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、損傷している組織におけるフィブロネクチン（ＦＮ１）の発現を減少させる。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、免疫細胞が損傷した組織に浸潤する傾向を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、マクロファージ細胞が損傷した組織に浸潤する傾向を減少させる。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ラパログよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムよりも低い耐糖性を誘導する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、プラセボ又はビヒクル単独よりも有意に高い耐糖性を誘導しない。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲＣ１に関連する障害を治療する方法を提供し、患者に、ｍＴＯＲＣ１を阻害する化合物を投与することを含み、当該化合物は、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。かかる化合物は、ラパマイシン及びラパログが、動物モデル又はヒト疾患設定のいずれかにおける利益が示された適応症に用いられ得る。かかる適応症としては、以下が挙げられる：
代謝疾患（２型糖尿病における肥満及びインスリン抵抗性）の治療。ｍＴＯＲＣ１経路の阻害は、酵母、ハエ、及びマウスにおける寿命の延長につながり、カロリー制限は、寿命及びインスリン感受性を改善する。基礎となる機構は、ｍＴＯＲＣ１活性化の調節によって機能することが提案されている。ラパマイシンで誘導されたインスリン抵抗性は、ｍＴＯＲＣ２の阻害によって媒介されることが示されており、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、インスリン感受性及びグルコース恒常性を改善すると予測される。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、代謝性疾患（２型糖尿病における肥満及びインスリン抵抗性）を治療するために使用される（Ｙｕ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，７０（４），４１０－２０（２０１５）、Ｆｏｋ，Ｗ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ １３（２）：３１１－９（２０１４）、Ｓｈｕｍ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５９（３）：５９２－６０３（２０１６）、Ｌａｍｍｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３３５（６０７６）：１６３８－４３（２０１２）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、代謝疾患（２型糖尿病の肥満及びインスリン抵抗性）の治療を必要とする患者において、代謝疾患を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
神経線維腫症。神経線維腫症型１（Neurofibromatosis type 1、ＮＦ１）は、ＮＦ１遺伝子の変異によって引き起こされる。そのタンパク質産物であるニューロフィブロミンは、腫瘍抑制剤として機能し、最終的には、ｍＴＯＲの構成的な上方調節をもたらす。ｍＴＯＲ阻害剤は、腫瘍サイズを減少させ、ＮＦ１関連の蔓状神経線維腫において、抗増殖効果を誘導することが示されている。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、神経線維腫症を治療するために使用される（Ｆｒａｎｚ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ．，１２（３）：２９４－３０１（２０１２）、Ｖａｒｉｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．，７：３５７５３－６７（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、神経線維腫症の治療を必要とする患者において、神経線維腫症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
心筋症及び骨格筋ジストロフィ、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィのモデル（ＬＭＮＡ－／－）。ＬＭＮＡの変異は、肢帯型筋ジストロフィ（ＬＧＭＤ１Ｂ）、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィ（ＥＤＭＤ２／３）、拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy、ＤＣＭ）、及び伝導系疾患（ＣＭＤ１Ａ）、リポジストロフィ、シャルコー・マリー・トゥース病、及びハッチンソン・ギルフォード早老症候群（Hutchinson-Gilford progeria syndrome、ＨＧＰＳ）を含むいくつかのヒト疾患をもたらす。Ｌｍｎａ－／－マウスは、ｍＴＯＲＣ１活性が上昇しており、Ｌｍｎａ－／－マウスにおけるラパマイシンによる短期処置により、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達が減少し、心臓及び骨格筋の機能が改善され、生存率が約５０％向上する。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、心筋症及び骨格筋ジストロフィを治療するために使用される（Ｒａｍｏｓ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，４（１４４）：１４４ｒａ１０３（２０１２）、Ｂｏｎｎｅ，Ｇ．＆ Ｑｕｉｊａｎｏ－Ｒｏｙ，Ｓ．，Ｈａｎｄｂ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３：１３６７－７６（２０１３）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、心筋症及び骨格筋ジストロフィの治療を必要とする患者において、心筋症及び骨格筋ジストロフィを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
リー症候群。Ｎｄｕｆｓ４ノックアウト（knockout、ＫＯ）マウスは、リー症候群のモデルとして使用され、ｍＴＯＲＣ１の過剰活性化及び代謝障害を示す。Ｎｄｕｆｓ４ ＫＯマウスをラパマイシンで処置すると寿命が延び、この疾患に関連する代謝障害及び神経学的障害が改善される。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、リー症候群を治療するために使用される（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４２（６１６５）：１５２４－８（２０１３）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、リー症候群の治療を必要とする患者において、リー症候群を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
腫瘍学。ラパログによるｍＴＯＲの阻害は、マウスのがんモデル及びがん患者において、抗腫瘍活性を有することが示されている。感受性のがんの種類の例としては、肝細胞がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、肺がん、結節性硬化症、及びリンパ脈管筋腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、がん及び腫瘍学的障害を治療するために使用される（Ｉｌａｇａｎ，Ｅ．＆ ｍａｎｎｉｎｇ，Ｂ．Ｄ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ，２（５）：２４１－５１（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、がん及び腫瘍学的障害の治療を必要とする患者において、がん及び腫瘍学的障害を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）。本発明は、分解された細胞質タンパク質を除去するオートファジーを誘導する阻害剤を提供し、ＮＡＳＨ疾患は、肝臓における脂質沈着、炎症、及び線維症によって特徴付けられる。ｍＴＯＲＣ１経路の阻害は、オートファジーを誘導し、ＳＲＥＢＰ－１を下方調節して、脂質生合成を低減して脂質貯蔵を減少させる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するために使用される（Ｐｕｒｉ，Ｐ．＆ Ｃｈａｎｄｒａ，Ａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｅｐａｔｏｌ，４（１）：５１－９（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療を必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
結節性硬化症（tuberous sclerosis、ＴＳＣ）及びリンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis、ＬＡＭ）。ｍＴＯＲの調節の不全は、遺伝性障害である結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）及び関連する肺疾患であるリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）の病因にとって重要である。両方の疾患は、ＴＳＣ１又はＴＳＣ２の変異によって引き起こされ、ｍＴＯＲＣ１の下流のシグナル伝達の不適切な活性をもたらす。ＴＳＣ患者は、脳を含む多くの器官において非悪性腫瘍を発症し、一方、ＬＡＭ患者（主に、女性）は、特定の器官又は組織（特に、肺、リンパ節、及び腎臓）に異常な筋肉様細胞を蓄積する。ラパログであるエベロリムス及びシロリムスは、現在、米国ＦＤＡによって、それぞれＴＳＣ及びＬＡＭの治療について承認されている。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、結節性硬化症及びリンパ脈管筋腫症を治療するために使用される（Ｗａｎｄｅｒ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２１（４）：１２３１－４１（２０１１）、Ｔａｖｅｉｒａ－ＤａＳｉｌｖａ，Ａ．Ｍ．＆ Ｍｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．，７：２４９－５７（２０１５）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、結節性硬化症及びリンパ脈管筋腫症の治療を必要とする患者において、結節性硬化症及びリンパ脈管筋腫症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
老化及び加齢に伴う疾患。ラパマイシンは、翻訳を調節する哺乳動物ＴＯＲＣ１複合体を抑制し、マウスを含む多様な種で寿命を延長する。ラパマイシンは、老化細胞の炎症誘発性表現型を阻害することが示された。老化細胞が年齢とともに蓄積すると、老化関連分泌現象（senescence-associated secretory phenotype、ＳＡＳＰ）が組織を破壊し、がんを含む加齢関連病理に寄与する可能性がある。ｍＴＯＲの阻害は、老化細胞による炎症性サイトカインの分泌を抑制した。ラパマイシンは、ＩＬ６を含むサイトカインレベルを低下させ、膜結合型サイトカインＩＬ１Ａの翻訳を抑制した。ＩＬ１Ａの減少は、ＮＦ－κＢの転写活性を減少させ、ＳＡＳＰを制御する。したがって、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、老化関連炎症を抑制することによって、晩年のがんを含む加齢関連病理を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、老化及び加齢に伴う疾患を治療するために使用される（Ｌａｂｅｒｇｅ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７（８）：１０４９－６１（２０１５）、Ｎａｃａｒｅｌｌｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．，９５：１３３－５４（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、老化及び加齢に伴う疾患の治療を必要とする患者において、それらを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
１型糖尿病及び２型糖尿病の糖尿病性腎症及び腎臓関連合併症。糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病の腎臓合併症であり、糖尿病の患者の最大ほぼ４０％に影響を及ぼす。腎臓の高レベルのグルコースは、血液を濾過するために腎臓を過度に働かせ、腎臓の損傷をもたらす。研究では、ｍＴＯＲ経路が糖尿病性神経障害の患者において高度に活性化され、慢性的な高グルコースに起因する病理学的変化及び腎機能不全に関与している可能性があると示唆されている。更に、ｍＴＯＲ阻害は、高インスリン血症を減弱することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、１型糖尿病及び２型糖尿病の糖尿病性腎症又は腎臓関連合併症を治療するために使用される（Ｍｏｒｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３８４（４）：４７１－５（２００９）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、１型糖尿病及び２型糖尿病の糖尿病性腎症又は腎関連合併症の治療を必要とする患者において、それらを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
多発性嚢胞腎疾患。多発性嚢胞腎疾患（polycystic kidney disease、ＰＫＤ）は、最終的に腎不全をもたらす破壊的な腎嚢胞の発達及び蓄積を特徴とする。ＰＫＤは、常染色体優性（autosomal dominant PKD、ＡＤＰＫＤ）又は劣性（autosomal recessive PKD、ＡＲＰＫＤ）であり得る。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の機能不全が、ＡＤＰＫＤ及びＡＲＰＫＤにおいて観察されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１経路を正常化することで、嚢胞の発生及び疾患の進行を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＰＫＤを治療するために使用される（Ｔｏｒｒｅｓ，Ｖ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．５（７）：１３１２－２９（２０１０）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＫＤの治療を必要とする患者において、ＰＫＤを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、ＰＫＤは、常染色体優性である。いくつかの実施形態では、ＰＫＤは、常染色体劣性である。
巣状分節性糸球体硬化症（Focal Segmental Glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ））及び腎硬化症に関連する他の疾患。ＦＳＧＳは、米国で末期腎疾患（end-stage renal disease、ＥＳＲＤ）を引き起こす最も一般的な原発性糸球体障害である。疾患が進行するにつれて、ボーマン嚢のポドサイト細胞とそれらが覆う糸球体基底膜の表面積との不一致が存在する。研究により、ポドサイトのサイズの制御がｍＴＯＲによって調節され、ｍＴＯＲの活性化が疾患の進行に寄与することが示されている。更に、構成的なｍＴＯＲＣ１の活性化は、マウスのノックダウン実験にＦＳＧＳ様の病変を引き起こすことが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジー活性を正常化又は増加させることによって、腎硬化症に関連するＦＳＧＳ又は他の疾患を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＦＳＧＳ又は腎硬化症に関連する他の疾患を治療するために使用される（Ｚｓｃｈｉｅｄｒｉｃｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２８（７）：２１４４－５７（２０１７）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＳＧＳ又は腎硬化症に関連する他の疾患の治療を必要とする患者において、それらを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
加齢性黄斑変性。加齢性黄斑変性（Age-related macular degeneration、ＡＭＤ）は、黄斑における光受容体の死を特徴とする失明の主な原因である。ＡＭＤ進行の考えられる機構には、タンパク質の沈着及びオルガネラの機能不全をもたらす酸化ストレスが含まれ、網膜色素上皮の肥大、脱分化、及び最終的な萎縮につながる。ｍＴＯＲは、網膜色素上皮の脱分化に関与している。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、肥大及び脱分化を遮断することによってＡＭＤを改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、加齢性黄斑変性を治療するために使用される（Ｋｏｌｏｓｏｖａ，Ｎ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１８１（２）：４７２－７（２０１２）及びＺｈｅｎ，Ｃ．＆ Ｖｏｌｌｒａｔｈ，Ｄ．，Ａｇｉｎｇ３（４）：３４６－４７（２０１１）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、加齢性黄斑変性の治療を必要とする患者において、加齢性黄斑変性を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
糖尿病性黄斑浮腫。糖尿病性黄斑浮腫（diabetic macular edema、ＤＭＥ）は、糖尿病の患者における失明の主な原因であり、糖尿病の患者の約３５％に影響を与える。研究により、ＤＭＥの病因が、様々なサイトカイン及びケモカインを伴う炎症性疾患であることが示唆されている。慢性炎症性及び酸化ストレスは、ＤＭＥの進行に寄与し得る。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、炎症反応を減少させることによって、ＤＭＥの症状及び進行を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＤＭＥを治療するために使用される（Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ＯＮＥ，（１１）（１）：ｅ０１４６５１７，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４６５１７（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＤＭＥの治療を必要とする患者において、ＤＭＥを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
糖尿病性網膜症。糖尿病性網膜症（diabetic retinopathy、ＤＲ）は、成人における失明の約５％を占める一般的な眼疾患であり、慢性高血糖及びインスリンシグナル伝達経路の欠陥に関連している。ＤＲ患者は、慢性高血糖によって引き起こされる炎症、活性酸素種、及び小胞体ストレスによる網膜の血管及びニューロンへの持続的な損傷を患っている。重要なことに、ラパマイシンは、インスリン誘発性低酸素誘導因子１（hypoxia-inducible factor-1、ＨＩＦ－１）の作用及び網膜細胞の老化を遮断し、オートファジーを誘導し、新生血管のアポトーシスを促進し、血管新生を予防するのに有益であり得ることが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、炎症を軽減し、病原性のシグナル伝達経路を阻害することによって、ＤＲの症状及び進行を改善する可能性がある。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＤＲを治療するために使用される（Ｄｉ Ｒｏｓａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４（８）：８１０－２５（２０１６）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＤＲの治療を必要とする患者において、ＤＲを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
緑内障。緑内障は、加齢及び高い眼内圧に関連する一般的な視神経障害であり、不可逆的な失明の主な原因である。研究により、自己貪食のｍＴＯＲ依存性調節不全が疾患の進行の要因であり得ることが示唆されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジーを正常化又は増加させることによって、進行を遅らせるか、又は緑内障を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、緑内障を治療するために使用される（Ｐｏｒｔｅｒ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８５２（３）：３７９－８５（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、緑内障の治療を必要とする患者において、緑内障を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
免疫機能の回復。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴリンパ球において、プログラム死１（programmed death-1、ＰＤ－１）受容体の発現を低減し、Ｔ細胞のシグナル伝達を促進することが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、適応免疫応答を改善することによって、免疫機能を回復することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、免疫機能を回復させるために使用される（Ｍａｎｎｉｃｋ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．６（２６８）：ｐｐｒａ１７９（２０１４）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、免疫機能の回復を必要とする患者において、免疫機能を回復させる方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
呼吸器及び／又は尿路感染症の治療。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、抗ウイルス遺伝子の発現及び応答の上方調節によって、感染を低減する可能性がある。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、気道感染症及び／又は尿路感染症から防御する患者の免疫系の能力を強化することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、気道感染症及び／又は尿路感染症を治療するために使用される。（Ｍａｎｎｉｃｋ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．１０（４４９）：ｅａａｑ１５６４（２０１８）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、免疫機能の回復を必要とする患者において、免疫機能を回復させる方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
心不全。ｍＴＯＲＣ１の活性は、ストレスに応答した心肥大に不可欠であるが、梗塞後の心臓リモデリングの結果として、心臓の障害（cardiac derangement）を引き起こす可能性がある。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、圧負荷に応答した心臓リモデリング及び心不全を低減する。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、心筋に損傷を患っている患者の心不全を減少させ得る。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、心不全を治療するために使用される（Ｓｃｉａｒｒｅｔｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１２２（３）：４８９－５０５（２０１８）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、心不全の治療を必要とする患者において、心不全を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
変形性関節症。変形性関節症（Osteoarthritis、ＯＡ）は、軟骨の喪失及び関節炎をもたらす慢性変性疾患である。ｍＴＯＲは、コラーゲン恒常性及び代謝回転及び軟骨の再構築において重要な役割を果たすことができる。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、軟骨の代謝回転を正常化することによって、変形性関節症の症状の進行を遅らせるか、又は改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、変形性関節症を治療するために使用される（Ｐａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ Ｒ＆Ｄ，１５（１）：２７－３６（２０１７）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、変形性関節症の治療を必要とする患者において、変形性関節症を治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
肺動脈性肺高血圧症。肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension、ＰＡＨ）は、肺血管抵抗の上昇に関連する進行性の致死性疾患である。肺動脈の平滑筋細胞の増殖及び遊走は、動脈壁の肥厚の進行に関与し、血管収縮を悪化させる。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、血管リモデリングを低減することによってＰＡＨを緩和することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＰＡＨを治療するために使用される（Ｍａ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒａｃｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２５（２）：２０６－１１（２０１７）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＡＨの治療を必要とする患者において、ＰＡＨを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
慢性閉塞性肺疾患。オートファジーの低減は、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）を有する患者において細胞老化を促進するタンパク質及び他の細胞物質の蓄積をもたらす。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジーを正常化又は増加させることによって、進行を遅らせるか、又はＣＯＰＤ症状を改善することができる。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、ＣＯＰＤを治療するために使用される（Ｆｕｊｉｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１（５）：６３０－４１（２０１２）を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者において、ＣＯＰＤを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
ｍＴＯＲＣ阻害が有益であり得る追加の治療適応症は、心血管疾患（急性冠動脈症候群）、溶出性ステントによる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、嚢胞形成（cyst formation）又は嚢胞形成（cystogenesis）に関連する腎疾患）、神経線維腫症、ＴＳＣ１／ＴＳＣ２変異に関連するてんかん、多発性肝嚢胞症、先天性爪肥厚症、脆弱Ｘ症候群、フリートライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、眼疾患（新生血管を伴う加齢性黄斑変性を含む）、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、線維芽細胞増殖（肺線維症を含む）、腎不全／線維症、メタボリック症候群、免疫系の疾患（免疫老化を含む）、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症、がん（リンパ腫を含む）、ＴＳＣ１／２変異に関連する腫瘍、ＴＳＣ１／２変異に関連する血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞がん、老化、自閉症、及び血管性関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法は、心血管疾患（急性冠動脈症候群）、溶出性ステントによる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、神経線維腫症、ＴＳＣ１／ＴＳＣ２変異に関連するてんかん、多発性肝嚢胞症、先天性爪肥厚症、脆弱Ｘ症候群、フリートライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、眼疾患（新生血管を伴う加齢性黄斑変性を含む）、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、線維芽細胞増殖（肺線維症を含む）、腎不全／線維症、メタボリック症候群、免疫系の疾患（免疫老化を含む）、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症、がん（リンパ腫を含む）、ＴＳＣ１／２変異に関連する腫瘍、ＴＳＣ１／２変異に関連する血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞がん、老化、自閉症、及び血管性関節リウマチを治療するために使用される。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、心血管疾患（急性冠動脈症候群）、溶出性ステントによる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、神経線維腫症、ＴＳＣ１／ＴＳＣ２変異に関連するてんかん、多発性肝嚢胞症、先天性爪肥厚症、脆弱Ｘ症候群、フリートライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、眼疾患（新生血管を伴う加齢性黄斑変性を含む）、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、線維芽細胞増殖（肺線維症を含む）、腎不全／線維症、メタボリック症候群、免疫系の疾患（免疫老化を含む）、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症、がん（リンパ腫を含む）、ＴＳＣ１／２変異に関連する腫瘍、ＴＳＣ１／２変異に関連する血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞がん、老化、自閉症、及び血管性関節リウマチの治療を必要とする患者において、それらを治療する方法を提供し、当該患者に、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又はドロップによる）、頬側、口腔スプレー又は鼻スプレーなどとして投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回又は２回以上、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投薬量レベルで、経口又は非経口投与され得る。
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤）、並びに懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調整物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、米国薬局方標準品、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体中に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、続いて、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、作製される。化合物対ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによって調製される。
直腸又は膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、若しくは（周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する）坐剤ワックス）と混合することによって調製され得る坐剤である。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム並びに／又はａ）充填剤若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）、並びにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、並びにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、賦形剤（例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び薬学的製剤技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、また、任意選択で遅延された様式で、腸管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか又はそれを優先的に放出する、組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、賦形剤（例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなど）などを使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても用いられ得る。
活性化合物はまた、上述のように、１つ又は２つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤の技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、また、任意選択で遅延された様式で、腸管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか又はそれを優先的に放出する、組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳薬及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると企図される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、体内への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって、制御することができる。
「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、若しくは他の体液又はこれらの抽出物を含む。
他の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲＣ１によって媒介される障害の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法を提供し、当該患者に、本発明による化合物又はその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。これらの障害は、本明細書に詳細に記載されている。
治療される特定の状態又は疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患又は状態に適した」として知られている。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用され得る。かかる抗増殖性化合物には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性抗代謝剤、白金化合物、プロテイン又は脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物、及び更なる抗血管新生化合物、プロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、若しくは阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的反応修飾剤、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ－３の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダンマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２若しくはＳＢ７４３９２１などの、又はＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジン）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１、及びロイコボリン）。本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生（例えば、基質アンドロステンジオン及びテストステロンを、それぞれ、エストロン及びエストラジオールに変換する）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特に、アタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタン、特に、非ステロイド剤、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）の商品名で市販されている。ホルメスタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）の商品名で市販されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）の商品名で市販されている。Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅは、Ｆｅｍａｒａ（商標）又はＦｅｍａｒ（商標）の商品名で市販されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）の商品名で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳腺腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）の商品名で市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、Ｅｖｉｓｔａ（商標）の商品名で市販されている。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）の商品名で投与され得る。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳腺腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗アンドロゲン剤」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関連し、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むがこれに限定されない。本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス、ゴセレリン、及び酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）の商品名で投与することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテシン、並びにその類似体である９－ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲートであるＰＮＵ－１６６１４８を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商品名で市販されているような形態で投与され得る。トポテカンは、Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）の商品名で市販されている。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン）、アントラキノン（ミトキサントロン）、及びロソキサントロン）、並びにポドフィロトキシン（エトポシド及びテニポシド）を含むが、これらに限定されない。エトポシドは、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）の商品名で市販されている。テニポシドは、ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌの商品名で市販されている。ドキソルビシンは、Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）又はＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）の商品名で市販されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）の商品名で市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で市販されている。ミトキサントロンは、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎの商品名で市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、及び微小管重合阻害剤に関し、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン又はビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン又はビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン）、ディスコデルモリド、コヒシン及びエポチロン、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（商標）の商品名で市販されている。ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）の商品名で市販されている。ビンブラスチン硫酸塩は、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）の商品名で市販されている。ビンクリスチン硫酸塩は、Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）の商品名で市販されている。
本明細書で使用される「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、又はニトロソ尿素（ＢＣＮＵ又はＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）の商品名で市販されている。イホスファミドは、Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）の商品名で市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoylanilide hydroxamic acid、ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
「抗腫瘍代謝拮抗薬」という用語は、５－フルオロウラシル又は５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（例えば、５－アザシチジン及びデシタビン）、メトトレキサート、及びエダトレキサート、並びに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、Ｘｅｌｏｄａ（商標）の商品名で市販されている。ゲムシタビンは、Ｇｅｍｚａｒ（商標）の商品名で市販されている。
本明細書で使用される場合、「プラチン化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商品名で市販されているような形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商品名で市販されているような形態で投与され得る。
本明細書で使用される「プロテイン若しくは脂質キナーゼ活性、又はプロテイン若しくは脂質ホスファターゼ活性、又は更なる抗血管新生化合物を標的化／低減する化合物」という用語は、これらに限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼ及び／若しくはセリン及び／若しくはスレオニンキナーゼ阻害剤、又は脂質キナーゼ阻害剤を含み、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor-receptor、ＰＤＧＦＲ）を標的化、低減、又は阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化又は阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体（例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１）、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor-receptor、ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、又はＩＧＦ－Ｉ受容体の細胞外ドメイン若しくはその増殖因子を標的化する抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、又はエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物（例えば、イマチニブ）、ｈ）Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物（例えば、イマチニブ）、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）、及び変異体の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体（例えば、イマチニブ若しくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５、又はダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（protein kinase C、ＰＫＣ）及びＲａｆファミリーセリン／スレオニンキナーゼのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ及びＴＥＣファミリーのメンバー、並びに／又はサイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase、ＣＤＫ）ファミリーのメンバーの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物（ミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む）、更なる化合物の例としては以下が挙げられる：ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、イルモフォシン、ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、ｌｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）又はＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害因子の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害因子の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物（例えば、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））又はチロホスチン（例えば、チロホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０））、ＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）、ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモダイマー若しくはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの変異体の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４を阻害するか、又はＥＧＦ若しくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、若しくは抗体（ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、又はＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２、３－－ｄ］ピリミジン誘導体、ｍ）ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、又はｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するか若しくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１つ又は２つ以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／又は汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化、低減、又は阻害する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含むが、これらに限定されない）、ｏ）ＰＩ３キナーゼ（PI3 kinase、ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化、低減、又は阻害する化合物（ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブを含むが、これらに限定されない）、ｑ）ヘッジホッグタンパク質（hedgehog protein、Ｈｈ）又はスムーズンド受容体（smoothened receptor、ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化、低減、又は阻害する化合物（シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、及びＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含むが、これらに限定されない）。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１つ又は２つ以上の酵素に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含むが、これらに限定されない）。本発明で有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（B-cell lymphoma 2 protein、Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない（ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びその類似体）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びその類似体、国際公開第２００８／１１８８０２号を参照されたい）、ナビトクラクス（及びその類似体、米国特許第７，３９０，７９９号を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（及びそれらの類似体、国際公開第２００４／１０６３２８号を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、及びベネトクラクスを含むが、これらに限定されない）。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣体である。
本明細書で使用される「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、ブルトンチロシンキナーゼ（Bruton's Tyrosine Kinase、ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない（ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブを含むが、これらに限定されない）。
本明細書で使用される「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、脾臓チロシンキナーゼ（spleen tyrosine kinase、ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない（ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブを含むが、これらに限定されない）。
ＢＴＫ阻害化合物の更なる例、及び、本発明の化合物と組み合わせて、かかる化合物によって治療可能な条件は、国際公開第２００８／０３９２１８号及び国際公開第２０１１／０９０７６０号に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。
ＳＹＫ阻害化合物の更なる例、及び、本発明の化合物と組み合わせて、かかる化合物によって治療可能な条件は、国際公開第２００３／０６３７９４号、国際公開第２００５／００７６２３号、及び国際公開第２００６／０７８８４６号に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物の更なる例、及び、本発明の化合物と組み合わせて、かかる化合物によって治療可能な条件は、国際公開第２００４／０１９９７３号、国際公開第２００４／０８９９２５号、国際公開第２００７／０１６１７６号、米国特許第８，１３８，３４７号、国際公開第２００２／０８８１１２号、国際公開第２００７／０８４７８６号、国際公開第２００７／１２９１６１号、国際公開第２００６／１２２８０６号、国際公開第２００５／１１３５５４号、及び国際公開第２００７／０４４７２９号に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。
ＪＡＫ阻害化合物の更なる例、及び、本発明の化合物と組み合わせて、かかる化合物によって治療可能な条件は、国際公開第２００９／１１４５１２号、国際公開第２００８／１０９９４３号、国際公開第２００７／０５３４５２号、国際公開第２０００／１４２２４６号、及び国際公開第２００７／０７０５１４号に見出すことができる（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。
更なる抗血管新生化合物には、それらの活性の別の機構を有する化合物、例えば、プロテイン又は脂質キナーゼ阻害とは無関係に、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））及びＴＮＰ－４７０）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルファラム、没食子酸－３－エピガロカテキン（epigallocatechin-3-gallate、ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２，ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、又はＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸又はその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物には、レチノイン酸、α－、γ－、若しくはδ－トコフェロール、又はα－、γ－、若しくはδ－トコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸、及び誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。エトリドン酸は、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）の商品名で市販されている。クロドロン酸は、Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）の商品名で市販されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）の商品名で市販されている。パミドロン酸は、Ａｒｅｄｉａ（商標）の商品名で市販されている。アレンドロン酸は、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）の商品名で市販されている。イバンドロン酸は、Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）の商品名で市販されている。リセドロン酸は、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）の商品名で市販されている。ゾレドロン酸は、Ｚｏｍｅｔａ（商標）の商品名で市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（mammalian target of rapamycin、ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する（例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９、及びＡＢＴ５７８）。
本明細書で使用される「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸の分解を標的化、低減、又は阻害する化合物を指す。この用語には、ＰＩ－８８が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される「生物学的応答修飾剤」という用語は、リンホカイン又はインターフェロンを指す。
本明細書で使用される、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発がん活性を標的化、低減、又は阻害する化合物を指す（例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、又はＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）。本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物は、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物である（例えば、テロメスタチン）。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物には、ベンガミド又はその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化、低減、又は阻害する化合物には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））及びＭＬＮ３４１が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣体及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば．、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット）、及びその経口的に生体利用可能な類似体であるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、又はＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（FMS-like tyrosine kinase receptor、Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（arabinofuransylcytosine、ａｒａ－ｃ）及びビスルファン、及びＡＬＫ阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、又は阻害する化合物である。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、又は抗体である（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８）。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、又は阻害し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテオソーム経路を介して分解、標的化、低減、又は阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、又は阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、又は抗体である（例えば、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（17-demethoxygeldanamycin、１７ＡＡＧ）、ゲルダンマイシン誘導体、他のゲルダンマイシン関連化合物、ラジシコール、及びＨＤＡＣ阻害剤）。
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、及び、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病療法（特に、ＡＭＬの治療に使用される治療薬と組み合わせて）使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はＡＭＬの治療に有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、及びＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ－Ｃ、ピリミジン類似体が挙げられ、これらは、デオキシシチジンの２’－α－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。ヒポキサンチン、６－メルカプトプリン（6-mercaptopurine、６－ＭＰ）及びフルダラビンリン酸塩のプリン類似体も含まれる。酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase、ＨＤＡＣ）阻害因子の活性を標的化、低減、又は阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、及び米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物が含まれる（これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［２－（２－メチル－１｝Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、若しくはその薬学的に許容される塩、及びＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、若しくはその薬学的に許容される塩（特に、乳酸塩）が含まれる）。本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的化又は阻害する化合物を指す（例えば、オクトレオチド及びＳＯＭ２３０）。腫瘍細胞を損傷させるアプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。上記及び以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線及びガンマ線）又は粒子（例えば、α粒子及びβ粒子）として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供され、当該技術分野で既知であるが、これに限定されない（Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照されたい）。
また、ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。本明細書で使用される「ＥＤＧ結合剤」という用語は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す（例えば、ＦＴＹ７２０）。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、ピリミジン又はプリンヌクレオシド類似体を指し、フルダラビン及び／又はシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）、及び／又はペントスタチンを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素、又は２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特に、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質、又はモノクローナル抗体も含まれ、例えば、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジン、若しくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩）；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；又はｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）、及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））である。
本明細書で使用される光力学療法は、がんを治療又は予防するために光増感化合物として知られている特定の化学物質を使用する療法を指す。光力学療法の例としては、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）及びポルフィマーナトリウムなどの化合物による治療が含まれる。
本明細書で使用される血管新生抑制ステロイドは、血管新生を遮断又は阻害する化合物を指す（例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾン）。
コルチコステロイドを含むインプラントは、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、及びホルモンアンタゴニスト、生物学的応答調整剤（好ましくは、リンホカイン若しくはインターフェロン）、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡ、あるいはその他の化合物、又は他の若しくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
コード番号、一般名、又は商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的な大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版、又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。
本発明の化合物はまた、既知の治療プロセス（例えば、ホルモン又は放射線の投与）と組み合わせて使用することができる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線療法に対して感受性が低い腫瘍を治療するために、使用される。
本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、考えられる併用療法は、固定された組み合わせの形態、あるいは本発明の化合物と１つ若しくは２つ以上の他の治療用化合物を互い違いに若しくは互いに独立して投与する形態、又は固定された組み合わせと１つ若しくは２つ以上の他の治療用化合物とを併用投与する形態をとることができる。本発明の化合物は、その他又加えて、特に、腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、又はこれらの組み合わせ、と組み合わせて投与され得る。上記のように、他の治療戦略との関連での補助療法と同様に、長期療法も同様に可能である。他の考えられる療法は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための療法、又は更に、例えば、リスクのある患者における化学予防療法である。
それらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、互いに、通常５時間以内に、互いに、同時に、逐次、又は一定期間内に提供され得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」という用語、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤とともに、同時に又は逐次、別々の単位剤形で、又は一緒に単一の単位剤形で投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物と、追加の治療剤と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方（上記の追加の治療剤を含む組成物中）の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投薬量が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、追加の治療剤及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなるであろう。かかる組成物では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の投薬量を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として治療剤を含む組成物中で通常投与される量よりも少ないであろう。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて投与される追加の治療剤は、別のｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加のｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲの触媒活性部位に結合することによって、ｍＴＯＲを阻害する。そのような追加のｍＴＯＲ阻害剤の例としては、以下が挙げられる：ダクトリシブ、８－（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（国際公開第２００６／１２２８０６号）、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４；国際公開第２００９／１５３５９７号）、ＡＺＤ８０５５（国際公開第２００９／１５３５９７号、ＸＬ３８８（米国特許出願公開第２０１０／０３０５０９３号）、サパニセルチブ（ＭＬＮ０１２８；ＩＮＫ１２８、国際公開第２０１５／０５１０４３号）、ＤＳ３０７８、アピトリシブ（ＧＤＣ０９８０；国際公開第２００８／０７０７４０号）、オミパリシブ（ＧＳＫ－２１２６４５８；国際公開第２００８／１４４４６号）、ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１７（２２）：７１１６－２６（２０１１））、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５；ＳＡＲ２４５４０９、国際公開第２００７／０４４８１３号）、ＰＦ０４６９１５０２（国際公開第２００８／０３２１６２号）、ジェダトリシブ（ＰＦ０５２１２３８４；ＰＫＩ－５８７、国際公開第２００９／１４３３１３号）、ＳＦ１１２６（国際公開第２００４／０８９９２５号）、ＧＳＫ１０５９６１５（国際公開第２００７／１３６９４０号）、ＢＩ－８６０５８５、ＯＳＩ０２７（国際公開第２００７／０６１７３７号）、ＶＳ５５８４（国際公開第２０１０／１１４４８４号）、ＣＣ－２２３（国際公開第２０１０／０６２５７１号）、ＤＣＢＣＩ－０９０１（Ｌｅｅ，Ｙ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃ．Ｔｈｅｒａ．１２（１１Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ Ｃ２７０（２０１３））：）、ＬＹ３０２３４１４（国際公開第２０１２／０９７０３９号）、Ｐ５２９（国際公開第２００７／１３３２４９号）、パヌリシブ（Ｐ７１７０；国際公開第２０１２／００７９２６号）、ＤＳ－７４２３（Ｋａｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ９（２）：ｅ８７２２０（２０１４））、ＰＷＴ３３５６７メシル酸塩（ＶＣＤ－５９７；国際公開第２０１０／１１０６８５号）、ＭＥ－３４４（ＮＶ－１２８；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．１５（１２）：２７０５－１８（２０１６））、ＡＢＴＬ０８１２（国際公開第２０１０／１０６２１１号）、ＷＹＥ－１３２、ＥＸＥＬ－３８８５（Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．６（１２）：Ａｂｓｔ ３２２（２００８））、ＥＸＥＬ－４４３１（Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．６（１２）：Ａｂｓｔ ３２２（２００８））、ＡＲ－ｍＴＯＲ－２６（１０１ｓｔ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（ＡＡＣＲ）（Ａｐｒｉｌ １７－２１，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）２０１０，Ａｂｓｔ ４４８４）、ＮＶ－１２８（Ａ．Ｂ．Ａｌｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１０（８）：１３８５－９３（２０１１））、サリノマイシン（ＶＳ－５０７；Ｇｕｐｔａ，Ｐ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３８（４）：６４５－５９（２００９））、ＢＮ－１０７、ＢＮ－１０８、ＷＡＹ－６００、ＷＹＥ－６８７、ＷＹＥ－３５４（Ｙｕ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９（１５）：６２３２－４０（２００９））、Ｋｕ－０６３７９４（Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２１（１）：２９－４２（２００９））、トルキニブ（ＰＰ２４２；Ａｐｓｅｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４（１１）：６９１－９９（２００８））、ＰＰ３０、ＣＺ４１５（ＲＥＦ）、ＩＮＫ１０６９、ＥＸＥＬ－２０４４、ＥＸＥＬ－７５１８、ＳＢ２１５８、ＳＢ２２８０、ＡＲ－ｍＴＯＲ－１（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｅ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃ．Ｔｈｅｒａ．８（１２ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔ．Ｂ２６７（２００９））。
本明細書における任意の特定の追加のｍＴＯＲ阻害剤への言及はまた、その任意の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、及び多形を含む。
本発明の化合物、又はその薬学的組成物はまた、プロステーシス、人工弁、血管グラフト、ステント、及びカテーテルなどの植込み型医療デバイスをコーティングするために、組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステント又は他の植込み型デバイスを使用する患者は、血塊の形成又は血小板の活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスをプレコーティングすることによって防止又は軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされた植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
実施例
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成、以下の一般的な方法、及び当業者に既知の他の方法を示すが、本明細書に記載のように、全ての化合物、並びにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用することができることが理解されよう（Ｌｕｅｎｇｏ，Ｊ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２（７）：４７１－８１（１９９５）、Ｇｒｉｎｆｅｌｄ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５（３７）：６８３５－３８（１９９４）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３７５０７号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６３３５１号を参照されたい。参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。
以下に続く実施例が、ＬＣ／ＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲなどの分析測定値のみを列挙している場合（反応ステップの詳細ではなく）、表題化合物は、当業者によって容易に認識されるように、好適な試薬及び反応物を選択及び置換して、本明細書中の合成スキーム及び実施例に記載される手順に従って調製されたことが理解される。
実施例において別段の指示がない限り、全ての温度は摂氏（Ｃ）で表される。全ての反応は、特に明記しない限り、不活性雰囲気下、周囲温度で行った。別途記載のない限り、反応溶液は、Ｎ２（ｇ）又はＡｒ（ｇ）雰囲気下において、室温で撹拌した。合成の詳細なしに用いられる試薬は、市販されているか、又は既知の方法に従って、例えば文献の手順に従って作製される。溶液を「濃縮乾固」した場合、減圧下でロータリエバポレータを使用して濃縮し、溶液を乾燥した場合、典型的にはＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４などの乾燥剤で乾燥した。合成生成物が残留物として単離されていると記載されている場合、「残留物」という用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固形物、油、泡、ガム、シロップなどを含み得ることは、当業者には理解されるであろう。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
ＬＣ－ＭＳ：別段の指示がない限り、使用した分析用ＬＣ－ＭＳシステムは、２０ＡＤＸＲポンプ、ＳＩＬ－２０ＡＣＸＲオートサンプラ、ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブン、Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器及びＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出器を備えた、陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を伴うＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０からなっていた。カラムは、ＨＡＬＯのＣ１８ ３０＊５．０ｍｍ、２．７μｍであった。移動相Ａは０．０５％ ＴＦＡを含有する水であり、移動相Ｂは０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリルであった。勾配は、２．０分間かけて移動相Ｂを５％～１００％（９５％）、０．７分間保持、その後０．０５分間かけて移動相Ｂを５％に戻し、０．２５分間保持した。カラムオーブン（ＣＴＯ－２０ＡＣ）を４０．０℃で操作した。流速は１．５ｍＬ／分とし、注入量は１μＬとした。ＰＤＡ（ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）検出は、１９０～４００ｎｍの範囲であった。イオン化可能源としてエレクトロスプレーイオン化用に構成されたＭＳ検出器、取得モード：スキャン、噴霧ガス流量：１．５Ｌ／分、乾燥ガス流量：１５Ｌ／分、検出器電圧：同調電圧±０．２ｋｖ、ＤＬ温度：２５０℃、ヒートブロック温度：２５０℃、走査範囲：９０．００～９００．００ｍ／ｚ。ＥＬＳＤ（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００）検出器パラメータ：ドリフト管温度：６０±５℃；Ｎ２流量：１．８±０．２Ｌ／分。移動相の勾配を個々の化合物について最適化した。計算された質量は、正確な質量に対応する。
分取ＨＰＬＣ：特に断りのない限り、分取ＨＰＬＣ精製は、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏ精製システム（２５４５－２７６７）を用いて行った。カラムは、以下のうちの１つから選択した。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ フルオロフェニル、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、又は、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ。移動相は、０．１％ＦＡ又は１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水中アセトニトリル（５～９５％）の混合物で構成した。流速は２５ｍＬ／分に維持し、注入量は１２００μＬとし、ＵＶ検出器は２５４ｎｍ及び２２０ｎｍの２つのチャネルを使用した。移動相の勾配を個々の化合物について最適化した。
順相フラッシュクロマトグラフィ：特に断りのない限り、順相フラッシュカラムクロマトグラフィ（flash column chromatography、ＦＣＣ）は、予めパッケージされたシリカゲルカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）など）によりシリカゲル上で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／石油エーテル（ｂ．ｐ．６０～９０℃）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、又はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中１０％ ２Ｎ ＮＨ３を溶出液として使用して実施した。
１Ｈ ＮＭＲ：特に断りのない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ３溶液中で４００ＭＨｚ分光計（又は５００ＭＨｚ分光計）を使用して取得した。核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルの特性は、化学シフト（δ）を指し、百万分率（parts per million、ｐｐｍ）で表される。テトラメチルシラン（tetramethylsilane、ＴＭＳ）をＤＭＳＯ－ｄ６溶液中で内部基準として使用した。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告される。多重度に関するシフトの性質は、ｓ（singlet、シングレット）、ｄ（doublet、ダブレット）、ｔ（triplet、トリプレット）、ｑ（quartet、カルテット）、ｄｄ（double doublet、ダブルダブレット）、ｄｔ（double triplet、ダブルトリプレット）、ｍ（multiplet、マルチプレット）、ｂｒ（broad、ブロード）として報告される。
実験セクションで使用される略語のリスト。
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＦ：フッ化水素
ＨＮＤ－８：酸性イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）
Ｈ２Ｏ：水
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量分析
Ｎ２：窒素ガス
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
℃：度（摂氏）
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高性能液体クロマトグラフィ
ＰＥ：石油エーテル
ｐ－ＴｓＯＨ：パラ－トルエンスルホン酸
ｒｔ：室温
ＴＡＳＦ：トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルケイ酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
合成実施例：中間体
中間体Ｉの合成
Figure 2024503898000121
トルエン（５ｍＬ）中のラパマイシン（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロトンスポンジ（０．９４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．５４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０Ｃで６時間撹拌し、次いで、冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ及び逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（５０ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：９６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，８Ｈ），２．８３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝３０．１，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．０，２６．３，９．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１４Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，９Ｈ），１．１５－０．８２（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
中間体ＩＩの合成
Figure 2024503898000122
ステップ１：３－ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３－ヨードプロパン－１－オール（４ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（４．６１ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（６．６７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃでクエンチし、短いシリカゲルカラムに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸３－ヨードプロピル（６．７２ｇ、収率９８％）を淡黄色の液体として得た。
ステップ２：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（中間体ＩＩ）。トルエン（４０ｍＬ）中のラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５．７２ｍＬ、３２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、氷水（６０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、中間体ＩＩ（１．４５ｇ、収率６０％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１０４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体ＩＩＩ及びＶＩの合成
Figure 2024503898000123
ステップ１：２－メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート。２－メトキシエタノール（４．５ｇ、５９．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１．４６ｇ、８８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（１８．３５ｇ、６５．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。これを０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸２－メトキシエチル（１２．３ｇ、収率９９％）を茶色の油として得て、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロへキシル）プロパン－２－イル）－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（中間体ＩＩＩ）。トルエン（３０ｍＬ）中のラパマイシン（３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８．４８ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、氷水（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、中間体ＩＩＩ（１．２ｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９５－６．４２（ｍ，４Ｈ），５．１４－５．５８（ｍ，４Ｈ），４．４１－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４６（ｍ，１０Ｈ），３．０７－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．８８（ｍ，１９Ｈ），１．４１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．３６（ｍ，７Ｈ），０．８３－１．１１（ｍ，１６Ｈ），０．６９－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロへキシル）プロパン－２－イル）－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（中間体ＶＩ）。トルエン（１０ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ジヒドロキシ－４１，４４－ジメトキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．６５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．０１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。反応物を５０℃まで３時間加熱し、次いで、濾過し、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ×１０）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、中間体ＶＩ（９２ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０３－６．４２（ｍ，４Ｈ），５．０８－５．６０（ｍ，４Ｈ），４．１０－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，７Ｈ），２．４８－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．３５（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．８３（ｍ，１８Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，１０Ｈ），０．８６－０．９７（ｍ，７Ｈ），０．６９－０．７９（ｍ，１Ｈ）。
中間体ＩＶの合成
Figure 2024503898000124
ステップ１：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のラパマイシン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（２．４７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）を添加した。反応物を、５０℃で６時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：ＰＥ（６０ｍＬ、２：１）に注いだ。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）、水及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ１０％～５０％）により精製して、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（４ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。トルエン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．３９ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を室温でＮ２下で滴加した。次いで、反応物を、５０℃まで６時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４４，４６，４７－トリメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（４８），３３（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（０．４５ｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（０．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジンフッ化水素酸塩（３．８ｇ、３８．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を４５℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（０．１６ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９４９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（中間体ＩＶ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルホスフィン酸（０．３１５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、０℃で５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、氷冷０．５ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、中間体ＩＶ（１００ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体Ｖ／ＩＸの合成
Figure 2024503898000125
ステップ１：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－オール。ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２６．６１ｇ、９６．８３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４４ｍＬ）中のエチレングリコール（４９．２８ｇ、７９３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により精製して、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－オール（２５ｇ、収率８６％）を無色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート。２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－オール（１７．１３ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１．０５ｇ、８５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（１７．６９ｇ、６２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ×２）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（２４．５ｇ、収率９９％）を茶色の油として得た。これを更に精製することなく使用した。
ステップ３：（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７．６７－ジヒドロキシ－５５．５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン。トルエン（１００ｍＬ）中のラパマイシン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及び２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（２３．６６ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．４８ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５８℃で１６時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７．６７－ジヒドロキシ－５５．５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン（４．７ｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２１９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中の（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７，６７－ジヒドロキシ－５５，５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン（２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３．９４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．１９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。次いで、混合物を５０℃まで５時間加熱し、次いで、濾過し、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（６０ｍＬ×３）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ジヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（７００ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２３２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ５：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４３，４４－トリメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（中間体Ｖ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（０．６ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン・ＨＦ（０．３９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、３０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、０℃で、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：アセトン＝３：１）により精製して、中間体Ｖ（４３０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９９４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体ＶＩＩの合成
Figure 2024503898000126
ステップ１：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）－４６，５７－ジヒドロキシ－４４，４７－ジメトキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－フェノキシカルボチオイルオキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４８），３２（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（３００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＯ－フェニルカルボノクロリドチオエート（２８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた溶液を、０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中０％～１００％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４－６．０９（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，１０Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝９１．２，１２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，９Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１１Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，７Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６，１３．０，７．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．０１－０．８４（ｍ，１０Ｈ）。
ステップ２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０，３１，３２，３３，４２，４３－ヘキサメチル－５９，６０－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４２），２８（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン。トルエン（１５ｍＬ）中の（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）－４６，５７－ジヒドロキシ－４４，４７－ジメトキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－フェノキシカルボチオイルオキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４８），３２（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（１．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルボラン（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（９９４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０％～５０％）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９２０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５９－５．８５（ｍ，４Ｈ），５．６８－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４８．１，３１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．２７（ｍ，７Ｈ），３．２９－３（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８０．２，５８．５，１４．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝３４．０，５．５Ｈｚ，７Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．５２－１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．２１－０．７８（ｍ，１９Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｒ）－５１－ヒドロキシ－３９，４１，４２－トリメトキシ－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３１，３２，３３，３４，４３，４４－ヘキサメチル－５９，６０－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４３），２９（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン（中間体ＶＩ）。トルエン（８ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０，３１，３２，３３，４２，４３－ヘキサメチル－５９，６０－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４２），２８（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（２００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（６６８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（３６５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中４５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＶＩ（５０ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９３４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５４－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．０２（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０５．２，２８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．０１（ｍ，１２Ｈ），３．０３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４５－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．５４（ｍ，１６Ｈ），１．５４－１．１９（ｍ，９Ｈ），１．１９－０．７６（ｍ，１６Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物合成実施例
実施例１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４５．４６－ジメトキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４７），２９（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－１）の合成
Figure 2024503898000127
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ（１５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（３９５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（２５ｍｇ）をＡｒ下で５０℃で添加した。得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（Ｉ－１：１０５ｍｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０１．７，６８．７，２３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．０３（ｍ，２２Ｈ），２．９３－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４２－１．７０（ｍ，１７Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，１６Ｈ），１．２０－０．７８（ｍ，１８Ｈ），０．７７－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２１－（２－（（２－メトキシエチル）スルホニル）エトキシ）－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－２）の合成：
Figure 2024503898000128
ステップ１：２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルスルホニル］エタノール。ピリジン（２０ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシエチルスルホニル）エタノール（５．０１ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（２．２２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応物を１５℃で３時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）により精製して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリルオキシ］オキシエチルスルホニル］エタノール（２．２５ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６５－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，６Ｈ），４．０９－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－ジフェニル－シラン。トルエン（２０ｍＬ）中の２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルスルホニル］エタノール（８．６ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（１４．０８ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０．７８ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、５０℃で１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、水（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－ジフェニル－シラン（７．９ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，６Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：２－（２－メトキシエチルスルホニル）エタノール。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－ジフェニル－シラン（８．６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ・ＨＦ（３１．４４ｇ、３１７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。ＮａＨＣＯ３（水溶液１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、濃縮し、逆相クロマトグラフィ（水）により精製して、２－（２－メトキシエチルスルホニル）エタノール（３．５５ｇ、収率９９％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４５．４６－ジメトキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４７，４８－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４７），２９（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－２）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエチルスルホニル）エタノール（３６９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（８０ｍｇ）を、５０℃で添加した。混合物を、５０℃で６時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中０～１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（Ｉ－２：２５ｍｇ、収率１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６９．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０５－６．４３（ｍ，４Ｈ），５．１０－５．５９（ｍ，４Ｈ），４．４１－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．９０（ｍ，７Ｈ），３．２４－３．４６（ｍ，１５Ｈ），３．０３－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９４－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．８９（ｍ，２５Ｈ），１．２２－１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．０１－１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．８４－０．９６（ｍ，８Ｈ），０．６９－０．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジフルオロメトキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－３）、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４．５５－ヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－４）、及び（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４．５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－５）の合成
Figure 2024503898000129
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（中間体ＶＩＩＩ）。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のフッ化水素カリウム（１．２８ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）及びブロモジフルオロ（トリメチルシリル）メタン（２．２２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を、２５℃で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１．２）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９８５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７２－５．８３（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．０１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．０５（ｍ，１５Ｈ），２．８８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４１－１．６８（ｍ，１６Ｈ），１．５６－１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．１７－０．８６（ｍ，１７Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（ＣＰ－ＮＡＶ－０６７－１４１０）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（４９８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応物を、この温度で２時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中７６％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（（Ｉ－３：４０ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（ＣＰ－ＮＡＶ－０６７－１４２９－Ｐ１）、及び（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（ＣＰ－ＮＡＶ－０６７－１４２９－Ｐ２）。１００ｍｇの混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．３）により精製して、表題化合物（Ｉ－４：２８ｍｇ、収率２８％）及び（Ｉ－５：１５ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中１ｍｇ／ｍＬ
注入：５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３８℃
Ｉ－４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０－６．０５（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４１．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．２６（ｍ，２４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，１１Ｈ），１．５４－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１６－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．７８－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６４－５．８８（ｍ，５Ｈ），５．７５－５．０８（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．０２（ｍ，２６Ｈ），２．９８－１．９０（ｍ，９Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，１６Ｈ），１．５０－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１６－０．８１（ｍ，１８Ｈ），０．７８－０．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－６）、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－９）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０）。
Figure 2024503898000130
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－６）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３から）及び２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２４５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（５０ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。反応混合物を、５０℃で２０時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：１）、水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５８－５．９２（ｍ，５Ｈ），５．５３－４．７５（ｍ，５Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，９Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，１０Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．７７（ｍ，３７Ｈ），１．４３－１．１７（ｍ，１４Ｈ），１．１１－０．８２（ｍ，２２Ｈ），０．７９－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－９）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０）。１１５ｍｇの混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．３）により精製して、表題化合物（Ｉ－９：３５ｍｇ、収率３０％）及び（Ｉ－１０：１２ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中０．２ｍｇ／ｍＬ
注入：５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２６６ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－９：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５９－６．１０（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．４８－３．０１（ｍ，１３Ｈ），２．９１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．１６－０．８１（ｍ，１８Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｉ－１０：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６７－５．８４（ｍ，５Ｈ），５．７０－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．３７－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５６－３．０５（ｍ，１３Ｈ），２．９３－１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，１５Ｈ），１．５４－１．２０（ｍ，７Ｈ），１．１８－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．７７－０．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４８－メトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６７，６８－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－７）の合成。
Figure 2024503898000131
ステップ１：［（３７Ｓ，３９Ｒ，４１Ｒ）－４－［（２Ｒ）－（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－４４，５４－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－４２－［（２－（２メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－４８，４９，５０，５１，５２－ペンタオキソ－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラ－４３－イル］プロピル］－４１－メトキシ－３９－シクロへキシル］トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－４４，５４－ジヒドキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－４２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４６），２７（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（化合物Ａは米国特許第１０，９８０，７８４号に従って調製した、１ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（１ｍＬのＤＣＭに溶解）をＮ２下０℃で滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４８－メトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６７，６８－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－７）。ステップ１からの反応溶液をＮ２下で０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オール（０．７４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで加温し、２０時間撹拌し、次いで、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中８０％のＥｔＯＡｃ）及び逆相クロマトグラフィ（水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、表題化合物（０．０５５ｇ、収率５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９４（ｍ，４Ｈ），５．５４－５．１２（ｍ，４Ｈ），４．７９－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．２７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，９Ｈ），３．５０－３．１２（ｍ，１３Ｈ），２．８１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２６－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．４９（ｍ，２９Ｈ），１．５３－１．１２（ｍ，１２Ｈ），１．１４－０．８４（ｍ，１５Ｈ）。
実施例６：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４５．４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－８）の合成。
Figure 2024503898000132
ステップ１：３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエトキシメチルベンゼン（３４．８４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．１８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン（１２．４ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｓ，４Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，５Ｈ）。
ステップ２：２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン（８ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．０９ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ、１０％）をバッチ式で添加した。得られた溶液を、６０℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２．９６ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のラパマイシン（１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬの水中に溶解したブロモジフルオロ（トリメチルシリル）メタン（２．２２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。有機層を、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９８６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｔ＝２．４２８分。
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５２Ｒ）－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－３９，４１，４２－トリメトキシ－３０，３１，３２，３３，４３，４４－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４３），２８（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン：トルエン（６ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（８６７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．５１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。反応物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１．５）及び逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０００．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４５．４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－８）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５２Ｒ）－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－３９，４１，４２－トリメトキシ－３０，３１，３２，３３，４３，４４－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４３），２８（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１２１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（２５ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物（７ｍｇ、１３％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｔ＝２．４７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．８８（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．８６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．５１（ｍ，８Ｈ），３．５１－２．９９（ｍ，１３Ｈ），２．８５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４６－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．５４（ｍ，２０Ｈ），１．５５－１．２１（ｍ，１１Ｈ），１．２１－０．８１（ｍ，１７Ｈ），０．８３－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０－ジトリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－１１）の合成：
Figure 2024503898000133
ステップ１：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のラパマイシン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後すぐに、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（２．４７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で６時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：石油エーテル（６０ｍＬ、２：１）の混合物に注いだ。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０％～５０％）により精製して、表題化合物（４ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。トルエン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．６ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で滴加した。次いで、混合物を５０℃まで６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．４５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（０．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジンヒドロフルオリド（３．３４ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、４５℃で５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液の混合物へ注ぎ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９４９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０－ジトリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－１１）。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（５００ｍｇ、５３８．６８μｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１．６６ｍＬ、２１．５５ｍｍｏｌ）を－５０℃で添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解した２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．９１ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－１０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残留物を逆相クロマトグラフィ（水中７０％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．０２（ｍ，１５Ｈ），３．０１－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９９．８，４９．８，３９．７Ｈｚ，７Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，１３Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．１８－０．８０（ｍ，１７Ｈ），０．６９（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－４８－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－７４，７５－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１２）の合成：
Figure 2024503898000134
ステップ１：１，４－ジオキサン－２－イルメタノール。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（７．７７ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）及びＨＮＤ－８（２．３３ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（６．９７ｇ、収率９０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８７－３．３９（ｍ，９Ｈ），２．３７－２．１１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：３－ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート。３－ヨードプロパン－１－オール（４ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（４．６１ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（６．６７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでクエンチし、短いシリカゲルカラムに通し、濾過し、濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸３－ヨードプロピル（６．７２ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中のラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４．２４ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、氷水（６０ｍＬ）で２回、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．４５ｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１０４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン。ＤＣＭ（７．２ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（１．３５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．４８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：５％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（０．５ｇ、収率３７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－４８－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－７４，７５－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１２）。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５．４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（０．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（１．３６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．７５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で２０時間撹拌し、次いで、氷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物を、水中５０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１２（１５６ｍｇ、収率３４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－６．０１（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４３．７Ｈｚ，３Ｈ），５．３３－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，４０．９Ｈｚ，１２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１０．３Ｈｚ，１０Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，９Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．３７（ｍ，３１Ｈ），１．３５－０．７５（ｍ，２０Ｈ）。
実施例９：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１４）、及び（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１３）の合成。
Figure 2024503898000135
ステップ１：３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン。オキセタン－３－オール（１０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（３．２４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（４３．５５ｇ、２０２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応物を８００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によってクエンチし、次いで、２×１２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥＡ（８：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（１６．４ｇ、７８．７５ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２３（ｍ，６Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン（４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２．０４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた溶液をＨ２下、４０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル：ＥＡ＝１：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率９３％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７９（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：３－ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート。３－ヨードプロパン－１－オール（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（４．６１ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物へ、Ｎ２下で０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（６．６７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃでクエンチし、短いシリカゲルカラムに通して濾過した、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（６．７２ｇ、収率９８％）を淡黄色の液体として得た。
ステップ４：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中のラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５．７２ｍＬ、３２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、氷水（６０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．４５ｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１０４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン。ＤＣＭ（７．２ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（中間体ＩＩ、１．３５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．６５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通して濾過し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：ＭｅＯＨ中５％の７ＭのＮＨ３＝４：１）により精製して、表題化合物（４９８ｍｇ、収率３７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｓ，５８Ｒ）－４８－エチル－４９，５８－ジヒドロキシ－４６－メトキシ－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（５０）、３１（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５９ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－５０℃で滴加した。添加後、反応混合物を－５０℃で１０分間撹拌し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（６８２ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に溶解）を同じ温度で反応混合物に添加した。反応物を、－１０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中５０％ ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１２６．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９８（ｍ，４Ｈ），５．５５－５．０３（ｍ，５Ｈ），４．７８－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．１４（ｍ，１０Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，８Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ），１．８０－１．３２（ｍ，１５Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，１１Ｈ），１．０６－０．５６（ｍ，１９Ｈ）。
ステップ７：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１４）、及び（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－１３）。１２０ｍｇの（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）－５１，６１－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントンを、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥＡ：３：３：１）により精製して、Ｉ－１４（７．２ｍｇ、収率６％）を白色の固体として、及びＩ－１３（１４．８ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：２．５ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中１．３ｍｇ／ｍＬ
注入：８ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３８℃
Ｉ－１４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１１４８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．７４（ｍ，４Ｈ），５．５１－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．４１（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－２．８８（ｍ，２６Ｈ），２．７２－２．１３（ｍ，１２Ｈ），２．００－１．２７（ｍ，２６Ｈ），１．１０－０．５９（ｍ，２０Ｈ）。
Ｉ－１３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１１４８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６３－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７－２．８８（ｍ，２５Ｈ），２．７１－２．０４（ｍ，１２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，５Ｈ），１．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝３９．３，３２．９，１０．５Ｈｚ，１４Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．０８－０．５５（ｍ，２０Ｈ）。
実施例１０：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，６２Ｒ）－５２，６２－ジヒドロキシ－５３－メトキシ－５０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，４１，４２，４３，５４，５５－ヘキサメチル－４９－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７４，７５－ジオキサ－６５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５４），３３（５５）－テトラエン－５６，５７，５８，５９，６０－ペントン（Ｉ－１５）の合成：
Figure 2024503898000136
ステップ１：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－４８，５８－ジヒドロキシ－４６，４９－ジメトキシ－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６９、７０－ジオキサ－６１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５０），３２（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（中間体ＩＩ、１．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．１６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．５２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：５％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（０．９６ｇ、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９５－６．３９（ｍ，４Ｈ），５．１６－５．５５（ｍ，４Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．４３（ｍ，８Ｈ），２．９８－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．６７－２．８６（ｍ，９Ｈ），２．５０－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４６（Ｓ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８６－１．３５（ｍ，２３Ｈ）。
ステップ２：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，６２Ｒ）－５２，６２－ジヒドロキシ－５３－メトキシ－５０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，４１，４２，４３，５４，５５－ヘキサメチル－４９－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７４，７５－ジオキサ－６５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５４），３３（５５）－テトラエン－５６，５７，５８，５９，６０－ペントン（Ｉ－１５）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－４８，５８－ジヒドロキシ－４６．４９－ジメトキシ－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５０）、３２（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（０．７８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．３８ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－４０℃で滴加した。添加後、反応混合物を－４０℃で１０分間撹拌し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２．６３ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中）を同じ温度で反応混合物に添加した。反応物を、－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、水中の０．０１％のＨＣＯＯＨ中の５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１５（１２０ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１４０．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９７－６．３６（ｍ，４Ｈ），５．１５－５．４９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．７９（ｍ，５Ｈ），４．０４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．５２（ｍ，１１Ｈ），２．６４－３．０９（ｍ，１５Ｈ），２．４８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８６－２．１１（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．７９（ｍ，１１Ｈ），１．１４－１．５６（ｍ，１２Ｈ），０．８２－１．０９（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１１：［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１６）、［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１８）、及び［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１７）の合成
Figure 2024503898000137
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－モルホリノエタンアミン（１０ｇ、７６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３５ｍＬ、３８．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１８．４４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで、３０ｍＬの１０％の重炭酸ナトリウム及び３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１７ｇ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（１８ｇ、７８．１６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９．３８ｇ、２３４．４７ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ヨードメタン（１２．２ｇ、８５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ×５）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１４ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－メチル－２－モルホリノ－エタンアミン。０℃の塩酸（４Ｍ、１４３．２５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（１４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮＨ３（７Ｍ、８１．８６ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９０：１０：０．１）により精製して、表題化合物（７．４ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝４４．９，２０．４Ｈｚ，８Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－６１－ヒドロキシ－４８，５１－ジメトキシ－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－５０－トリメチルシリルオキシ－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３０，３２，３４（５２），３５（５３）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－４３－トリメチルシリルオキシ－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４５），３０（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６０．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１６４μＬ）の溶液に、０℃、アルゴン下で、トリホスゲン（１５０．４３ｍｇ、０５０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中）をシリンジを介して滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０．４１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－モルホリノ－エタンアミン（１．４６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で更に１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３８６ｍｇ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５７－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６－３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．５４－３．０５（ｍ，１２Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝３４．４，２３．８Ｈｚ，１１Ｈ），２．０４（ｓ，５Ｈ），１．８８－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．５２－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．２０－０．７３（ｍ，１７Ｈ），０．１０－－０．１４（ｍ，９Ｈ）。
ステップ５：［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－６１－ヒドロキシ－４８，５１－ジメトキシ－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－５０－トリメチルシリルオキシ－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３０，３２，３４（５２），３５（５３）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）カーバメート（１．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で０．５Ｎの硫酸（４．６７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間で撹拌し、次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注いだ。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率８３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７－５．８４（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．０５（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．２３（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．３９（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．００（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．５３（ｍ，１８Ｈ），１．５３－１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．１１－０．８７（ｍ，１３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６：［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カーバメート（Ｉ－１６）。窒素下のＤＣＭ（５ｍＬ）中の［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（０．２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４２６μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、続いて、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．４３６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中６５％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－１６（６３ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－６．０１（ｍ，４Ｈ），５．５６－５．１５（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６４－３．０３（ｍ，１３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．２８（ｍ，９Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．８５－０．７５（ｍ，２５Ｈ）。
ステップ７：［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１８）、及び［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５３），３３（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１７）。１２０ｍｇのＩ－１６をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、Ｉ－１８（２７．５ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として、及びＩ－１７（１６．１ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ－ＵＦ１２３）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×２５ｃｍ長
注入：２０μＬ
移動相：ＥｔＯＨ＝１００％
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－１８：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０－５．７８（ｍ，４Ｈ），５．６２－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．３９（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．００（ｍ，１７Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．１８（ｍ，１１Ｈ），２．１５－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１３Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，１１Ｈ），１．１０－０．６６（ｍ，１８Ｈ）。
Ｉ－１７：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．６４－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６５．７Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．０３（ｍ，２８Ｈ），２．９８－２．２２（ｍ，１５Ｈ），２．２１－１．６９（ｍ，１１Ｈ），１．５４－１．１８（ｍ，１３Ｈ），１．１５－０．６９（ｍ，１９Ｈ）。
実施例１２：［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１９）、［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－２１）、及び［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－２０）
Figure 2024503898000138
ステップ１：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－４３－トリメチルシリルオキシ－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４５），３０（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中のラパマイシン（５．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＣｌ（５．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、０．５ＮのＨ２ＳＯ４溶液（２４ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、得られた溶液を０℃で１．５時間で撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（４．３３ｇ、２ステップについて７３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１００８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．０，１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．５０（ｍ，１９Ｈ），１．４９－０．８１（ｍ，２３Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０５－０．０７（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｅ，３４Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，６０Ｒ）－６０－ヒドロキシ－４７，５０－ジメトキシ－３８，３９，４０，４１，５１，５２－ヘキサメチル－５３，５４，５５，５６，５７－ペンタオキソ－４９－トリメチルシリルオキシ－７２，７３－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２９，３１，３３（５１），３４（５２）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－４３－トリメチルシリルオキシ－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４５），３０（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６４ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン下で、トリホスゲン（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＣＭ中）をシリンジを介して滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．６２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノエタンアミン（０．５３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を混合物へ添加し、得られた溶液を０℃で更に１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率８６％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：［（３９Ｓ，４１Ｒ，４３Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）－４６，５７－ジヒドロキシ－４４，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－５０，５１，５２，５３，５４－ペンタオキソ－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－４５－イル］プロピル］－４３－メトキシ－４１－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。アセトン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｅ，３４Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，６０Ｒ）－６０－ヒドロキシ－４７，５０－ジメトキシ－３８，３９，４０，４１，５１，５２－ヘキサメチル－５３，５４，５５，５６，５７－ペンタオキソ－４９－トリメチルシリルオキシ－７２，７３－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２９，３１，３３（５１），３４（５２）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロへキシル］－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）カーバメート（２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、０．５ＮのＨ２ＳＯ４（２．６３ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で８時間で撹拌し、次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注いだ。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率８０％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ４：［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カーバメート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の［（３９Ｓ，４１Ｒ，４３Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）－４６，５７－ジヒドロキシ－４４，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－５０，５１，５２，５３，５４－ペンタオキソ－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－４５－イル］プロピル］－４３－メトキシ－４１－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、－４０℃で、ＴＦＡ（０．８５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．２２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－３０℃で２時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムにより精製して、Ｉ－１９（３５ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７９．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．９０（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．３９（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．５１（ｍ，５Ｈ），４．３２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６６（ｍ，７Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，１７Ｈ），１．５４－１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１５－０．８３（ｍ，１７Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－２１）、及び［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－２０）
１１５ｍｇの［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）］－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－４７－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５２），３２（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマートをキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＤＣＭ：ＥＡ＝３：３：１中１２％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－２１（２３ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として、及びＩ－２０（１０ｍｇ、収率８．７％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：２．５ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中３ｍｇ／ｍＬ
注入：１０ｍＬ
移動相：ＥｔＯＨ＝１００％
流速：１０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－２１：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，１１７８．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．７８（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．０１（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝３７．１，１１．１，６．１Ｈｚ，６Ｈ），４．３２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．０６（ｍ，２３Ｈ），２．７９－２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．１７－１．１８（ｍ，２９Ｈ），１．１７－０．７６（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－２０：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，１１７８．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５８－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．６７－５．０２（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７６．８，４４．７Ｈｚ，６Ｈ），４．０３－３．０５（ｍ，２６Ｈ），２．８３－２．２９（ｍ，１０Ｈ），２．１７－１．１９（ｍ，２７Ｈ），１．１６－０．６９（ｍ，１９Ｈ）。
実施例１３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－５６－ヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４８），２７（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－２３）
Figure 2024503898000139
ステップ１：（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中の（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７，６７－ジヒドロキシ－５５，５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン（中間体ＩＸは実施例２２に従って調製する、２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３．９４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．１９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。添加後、混合物を５０℃まで５時間加熱し、次いで、洗浄し、濾過し、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（６０ｍＬ×３）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２３２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４３，４４－トリメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（６００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン・ＨＦ（３９２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、３０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：アセトン＝３：１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９９４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］－５６－ヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４８），２７（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４３，４４－トリメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（４５０ｍｇ、４６２．８５μｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（１．２１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（１００ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。反応混合物を、５０℃で２２時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。濾液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－５６－ヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４８），２７（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－２３）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）４４－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］－５６－ヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４８），２７（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（０．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、０．０５ｍｌの水を添加し、反応物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（０．０２５％のＴＦＡを伴うＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｉ－２３（４０ｍｇ、収率７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６１－５．９６（ｍ，４Ｈ），５．６９－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．０４（ｍ，１３Ｈ），２．８８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．５２（ｍ，１７Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，７Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，５Ｈ），０．９８－０．７７（ｍ，１７Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－２４）、及び（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－２５）の合成。
Figure 2024503898000140
ステップ１：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。室温で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のラパマイシン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（２．４７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃で６時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：石油エーテル（６０ｍＬ、２：１）の混合物に注いだ。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０％～５０％）により精製して、表題化合物（４ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。トルエン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．６ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で滴加した。添加後、混合物を５０℃まで６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濾過物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．４５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（４００ｍｇ、０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジンヒドロフルオリド（３．３４ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、４５℃まで加温し、５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９４９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．１７３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルホスフィン酸（０．３１５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を、０℃で５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、氷冷０．５ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－２４）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０，２１－トリメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（１２９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、－５０℃で、ＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．７５８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中７０％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－２４（３０ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１２．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９（ｂｒ，４Ｈ），５．６３－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１８．４，８．５Ｈｚ，９Ｈ），３．４９－２．９７（ｍ，１７Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．２３（ｍ，２２Ｈ），１．１８－０．６８（ｍ，２４Ｈ）。
ステップ６：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－２５）。１００ｍｇのＩ－２４をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＤＣＭ：ＥＡ：３：３：１中８％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－２５（１４ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：２．５ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中９ｍｇ／ｍＬ
注入：１５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１２．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６７－５．１５（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．５５（ｍ，１２Ｈ），３．５２－３．００（ｍ，１７Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．８，３４．１，２８．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝３９．０，２０．７Ｈｚ，１２Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，８Ｈ），１．１８－０．６６（ｍ，２０Ｈ）。
実施例１５：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５５－ヒドロキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－２６）、及び（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５５－ヒドロキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－２７）の合成
Figure 2024503898000141
ステップ１：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５５－ヒドロキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－２６）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｒ）－５１－ヒドロキシ－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４１，４２－トリメトキシ－３０，３１，３２，３３，４３，４４－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４３），２８（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン（中間体Ｘは実施例１６に従って調製した、０．３１２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．３９７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＨＮＤ－８（６２４ｍｇ）を、窒素下０℃で添加した。混合物を、５０℃で５時間撹拌し、次いで、水中８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィ、次いで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｉ－２６（３０ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５７－５．９０（ｍ，３Ｈ），５．７１－５．００（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１２．９Ｈｚ，５Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．００－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝９７．２，３７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．８５－１．５３（ｍ，２３Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，９Ｈ），１．１９－０．８２（ｍ，１４Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４２－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５５－ヒドロキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－３３，３４，３５，３６，４７，４８－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４７），３０（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－２７）。８５ｍｇのエピマー混合物を、分取キラルＨＰＬＣにより精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．３）により精製して、Ｉ－２７（２５ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中０．３ｍｇ／ｍＬ
注入：３ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：２５ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６５－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．４７－３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．０２－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．４３－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．１６－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－２８）の合成：
Figure 2024503898000142
ステップ１：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，５５－ジヒドロキシ－４３，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４７），３２（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．５９６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．９８９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を、２０℃で５時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：石油エーテル（６０ｍＬ、２：１）に注いだ。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０％～５０％）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４４，４６，４７－トリメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（４８），３３（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン。トルエン（２０ｍＬ）中の（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，５５－ジヒドロキシ－４３，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４７），３２（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．９５７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。添加後、混合物を５０℃まで６時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、濾過物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製して、表題化合物（０．２４ｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６３．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｒ）－５１－ヒドロキシ－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４１，４２－トリメトキシ－３０，３１，３２，３３，４３，４４－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４３），２８（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４４，４６，４７－トリメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（４８），３３（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（０．２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ素化水素ピリジン（２．２８ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を、０℃で添加した。反応物を、４５℃で５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中７８％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（０．１０５ｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９４９．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－２８）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｒ）－５１－ヒドロキシ－４０－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４１，４２－トリメトキシ－３０，３１，３２，３３，４３，４４－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４３），２８（４４）－テトラエン－４５，４６，４７，４８，４９－ペントン（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（０．２６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＨＮＤ－８（０．３ｇ）を添加し、混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、水中８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィ、次いで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（３６．５ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５９－５．８８（ｍ，３Ｈ），５．８５－４．９３（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．０３（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．４５－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．５２（ｍ，２１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．１，２２．９，５．８Ｈｚ，９Ｈ），１．１９－０．７８（ｍ，１４Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－２９）、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３１）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３０）の合成
Figure 2024503898000143
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン。トルエン（５ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（０．２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロトンスポンジ（０．９３８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．５３９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で６時間撹拌し、冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ、次いで、逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：９６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，８Ｈ），２．８３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝３０．１，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．０，２６．３，９．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１４Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，９Ｈ），１．１５－０．８２（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－２９）。スルホラン（５ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エタノール（０．４３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（３５ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌し、濾過し、濾液をＣ１８カラムに通し、水中８５％のＣＨ３ＣＮで溶出して、Ｉ－２９を白色の固体として得た（６５ｍｇ、収率３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．６８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．５０－３．２２（ｍ，１６Ｈ），３．２１－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９４－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３７－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．５２－１．２４（ｍ，９Ｈ），１．２２－０．８４（ｍ，２１Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３１）及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３０）。１３０ｍｇの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ３：３：１：０～３：３：１：０．４）により精製して、Ｉ－３１（４５ｍｇ、収率３５％）及びＩ－３０（４０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中１．４ｍｇ／ｍＬ
注入：１５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：６０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－３１：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．８２（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５６．０，２７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．２０（ｍ，２６Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１１Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３７．８，３１．６，２１．３Ｈｚ，１０Ｈ），１．２１－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－３０：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５２－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７７－５．０４（ｍ，５Ｈ），４．７０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１－２．９７（ｍ，３１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５０．７，３６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－１．６８（ｍ，１６Ｈ），１．５０－０．６１（ｍ，３０Ｈ）。
実施例１８：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３２）、（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３４）、及び（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３３）の合成
Figure 2024503898000144
ステップ１：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，５５－ジヒドロキシ－４３，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４７），３２（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ジヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２９８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（０．４９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ：石油エーテル（３００ｍＬ、２：１）に注ぎ、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０％～５０％）により精製して、表題化合物（１．８５ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．４０（ｍ，１９Ｈ），１．３８－１．０２（ｍ，１５Ｈ），１．０２－０．７６（ｍ，１８Ｈ），０．６９（ｓ，１Ｈ），０．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）－４８－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４９，５９－ジヒドロキシ－５０－メトキシ－４７－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３８，３９，４０，４１，５１，５２－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５１），３２（５２）－テトラエン－５３，５４，５５，５６，５７－ペントン。スルホラン（２０ｍＬ）中の（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，５５－ジヒドロキシ－４３，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４７），３２（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（１．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（３．９７ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（２５５ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加し、次いで、得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）、次いで、逆相クロマトグラフィ（水中８５％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６０－ヒドロキシ－５０，５１－ジメトキシ－４８－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－５４，５５，５６，５７，５８－ペントン。トルエン（１５ｍＬ）中の（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）－４８－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４９，５９－ジヒドロキシ－５０－メトキシ－４７－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３８，３９，４０，４１，５１，５２－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５１），３２（５２）－テトラエン－５３，５４，５５，５６，５７－ペントン（０．５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（１．９２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．１０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた溶液を、５０℃で３時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、次いで、逆相クロマトグラフィ（水中０％～１００％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率３２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６０－ヒドロキシ－５０，５１－ジメトキシ－４８－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－６２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－５４，５５，５６，５７，５８－ペントン（０．５８ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｐｙ・ＨＦ（２．５４ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中７５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９－５．７９（ｍ，４Ｈ），５．６９－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．０７（ｍ，２８Ｈ），３．０２－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．４１－１．６８（ｍ，１６Ｈ），１．５４－１．２１（ｍ，１１Ｈ），１．１７－０．８２（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．５５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３２）。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．１８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．２７３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィンクロリド（０．１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＣＭに溶解）を、０℃で添加した。得られた溶液を、０℃で３．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－３２（９０ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７４－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．６７－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．０１（ｍ，２９Ｈ），２．９９－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４４－１．７３（ｍ，１７Ｈ），１．５９－１．２２（ｍ，１５Ｈ），１．１９－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．８２－０．５９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ６：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３４）及び（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３３）。１２５ｍｇのエピマー混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ３：３：１：０～３：３：１：０．３）により精製して、Ｉ－３４（２５ｍｇ、収率２０％）及びＩ－３３（１５ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中１．２ｍｇ／ｍＬ
注入：１０ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝４０／６０（Ｖ／Ｖ）
流量：２５ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－３４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－６．０１（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝８３．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３８－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１－２．９４（ｍ，２６Ｈ），２．７８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９－１．７９（ｍ，９Ｈ），１．６０－１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．３６－１．１１（ｍ，９Ｈ），１．０８－０．７６（ｍ，１８Ｈ），０．７５－０．６４（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－３３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４８－５．７９（ｍ，４Ｈ），５．６３－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．０９（ｍ，２８Ｈ），３．０１－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４０－１．７２（ｍ，１８Ｈ），１．５４－１．１９（ｍ，１４Ｈ），１．１８－０．８１（ｍ，１９Ｈ），０．７８－０．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３５）、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３７）、及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３６）の合成
Figure 2024503898000145
ステップ１：（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中の（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７，６７－ジヒドロキシ－５５，５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン（中間体ＩＸは実施例２２に従って調製した、１．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（６．４５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．７０ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。添加後、混合物を、５０℃まで５時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加することによって、混合物をクエンチし、０℃で、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率３８％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２３２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．４０－５．８７（ｍ，４Ｈ），５．６８－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，７Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，７Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，１０Ｈ），０．９８－０．７３（ｍ，１３Ｈ），０．７１－０．６６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４３，４４－トリメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（３６Ｅ，３８Ｅ，４０Ｅ，４１Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－６８－ヒドロキシ－５６，５８，５９－トリメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３６，３８，４０（６０），４１（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（０．７ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ・ＨＦ（０．４５７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、３０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：アセトン＝３：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９９５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４８－６．０１（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５５（ｍ，７Ｈ），３．４５－３．０８（ｍ，１７Ｈ），３．００－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，１７Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３５）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－５３－ヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４３，４４－トリメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．２５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（０．６１８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（８０ｍｇ）を、０℃で添加した。混合物を、５０℃で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相（水中８５％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－３５（０．１２ｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８２．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．９８（ｍ，４Ｈ），５．８５－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，７Ｈ），３．４０－３．０６（ｍ，１７Ｈ），２．７１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，２１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．００（ｍ，１３Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，１０Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３７）及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－４５－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－３６）。１４０ｍｇのエピマー混合物を、分取キラルＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－３７（３０ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として、及びＩ－３６（３０ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中４ｍｇ／ｍＬ
注入：５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３８℃
Ｉ－３７：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８１．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５２－６．１０（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝６２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４０．８，１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６６．７，１８．２，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．５２（ｍ，９Ｈ），３．５１－３．０３（ｍ，１７Ｈ），３．０１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．６３（ｍ，２４Ｈ），１．５３－１．１８（ｍ，１２Ｈ），１．１８－０．８１（ｍ，１８Ｈ），０．７８－０．６２（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－３６：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８１．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５６－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．１５（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．５１（ｍ，１６Ｈ），３．５１－３．０６（ｍ，２０Ｈ），２．８５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５－１．６４（ｍ，１８Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．１７－０．６１（ｍ，１９Ｈ）。
実施例２０：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３８），（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４０）、及び（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３９）の合成
Figure 2024503898000146
ステップ１：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３８）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（０．０５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．１２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（０．０２ｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－３８（０．０１９ｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．９８（ｍ，４Ｈ），５．６９－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．６６－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，９Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１０Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，７Ｈ），２．９５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３４－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．４８（ｍ，２７Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．０１（ｍ，１３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４０）、及び（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４３－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－３９）。１４０ｍｇのエピマー混合物を、分取キラルＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－４０（３６．６ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として、及びＩ－３９（１７．２ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中２ｍｇ／ｍＬ
注入：５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３８℃
Ｉ－４０：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．０４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４８－２．９９（ｍ，１９Ｈ），２．７９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，１２Ｈ），１．５３－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１４－０．８４（ｍ，１８Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｉ－３９：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０－５．７０（ｍ，４Ｈ），５．６６－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．５０（ｍ，９Ｈ），３．４９－２．９８（ｍ，１８Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７９．６，４９．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－１．６４（ｍ，１９Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．１９－０．６５（ｍ，２０Ｈ）。
実施例２１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４１）、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４３）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４２）の合成
Figure 2024503898000147
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４１）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（中間体Ｉ、０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエチルスルホニル）エタノール（０．２６８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（５０ｍｇ）を、０℃で添加した。混合物を、５０℃で１０時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチし、０℃で、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－４１（４４ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１００．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－５．９６（ｍ，４Ｈ），５．８０－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．１０（ｍ，１７Ｈ），３．０９－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３５－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，２１Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１７－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．７９－０．６６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４３）及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－４４－［２－（２－メトキシエチルスルホニル）エトキシ］－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－４２）。１４０ｍｇのエピマー混合物を、分取キラルＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－４３（１８ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として、及びＩ－４２（２６ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中２．５ｍｇ／ｍＬ
注入：８ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流速：４０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－４３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９９．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４８－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．５１（ｍ，９Ｈ），３．４６－３．１８（ｍ，１８Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９６－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．６６（ｍ，１７Ｈ），１．５４－１．１６（ｍ，１３Ｈ），１．２５－０．６５（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－４２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１００．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６５－５．８６（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．０２（ｍ，５Ｈ），４．８１－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０８－２．９９（ｍ，３４Ｈ），２．９７－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４５－１．６５（ｍ，１７Ｈ），１．５１－０．５３（ｍ，２５Ｈ）。
実施例２２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－４５）、及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－４４）の合成
Figure 2024503898000148
ステップ１：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパン－１－オール（７ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．８２ｍＬ、３３．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（６．９１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加し、反応物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（９．９ｇ、収率９９．６％）を茶色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．７７－４．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５８．６８－ジヒドロキシ－５６，５９－ジメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７８、７９－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（６０），４０（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン。トルエン（４０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）－４０，５０－ヒドロキシ－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５１－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（９．７７ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４．５７ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５８℃で１８時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２３２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－５８，６８－ジヒドロキシ－５６，５９－ジメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７８，７９－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（６０），４０（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（１．８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン・ＨＦ（１．２ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃でＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：アセトン＝３：１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率７６％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９９４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．４９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－４０℃で３時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中８０％ ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．９２（ｍ，４Ｈ），５．５７－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，５Ｈ），４．３５－４．０（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．２９－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．５７（ｍ，１７Ｈ），１．５４－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１５－０．８３（ｍ，１７Ｈ），０．７６－０．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－４５）、及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－４４）。１３９ｍｇの（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６８，６９－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４９），２８（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントンを、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＤＣＭ：ＥＡ＝３：３：１中の１３％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－４５（３０ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として、及びＩ－４４（１７ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：２．５ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中２ｍｇ／ｍＬ
注入：８ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流速：２３ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－４５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８３（ｍ，４Ｈ），５．６２－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．５１（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－２．９６（ｍ，２４Ｈ），２．９０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４１－１．７１（ｍ，１５Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，７Ｈ），１．１５－０．７９（ｍ，１８Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－４４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４８－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．５３（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７０－２．８９（ｍ，２４Ｈ），２．８７－１．７４（ｍ，１７Ｈ），１．５５－１．１７（ｍ，１１Ｈ），１．１６－０．８２（ｍ，１８Ｈ），０．７３－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－４６）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－４７）の合成
Figure 2024503898000149
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン。トルエン（２４ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ジヒドロキシ－４１，４４－ジメトキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（中間体ＩＩＩ、１．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．６３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．３６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を、Ｎ２下、室温で滴加した。添加後、混合物を５０℃まで３時間加熱し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ×２）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：３）及び逆相クロマトグラフィ（水中８０％ ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、表題化合物（０．２２ｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１００９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－４６）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－５４－ヒドロキシ－４２，４４，４５－トリメトキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６），２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（０．１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（０．２４４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（０．０４ｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。反応混合物を、５０℃で２０時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製して、Ｉ－４６（０．０６５ｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－５．８４（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．８４－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，１０Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，２１Ｈ），１．５５－１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．１６－１．００（ｍ，１１Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，９Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－４７）。５０ｍｇのエピマー混合物を、分取キラルＨＰＬＣにより精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．２）により精製して、Ｉ－４７（１３ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中０．５５ｍｇ／ｍＬ
注入：１５ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３８℃
ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．７２（ｍ，４Ｈ），５．７２－４．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．１４（ｍ，３２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），２．７６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３７－１．５７（ｍ，２２Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，１６Ｈ），１．１４－０．７７（ｍ，１８Ｈ），０．７３－０．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－４９）及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－４８）の合成
Figure 2024503898000150
ステップ１：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－４９）、及び（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－５５－ヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５，４６－ジメトキシ－４３－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６４，６５－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（Ｉ－４８）。１１６ｍｇのエピマー混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．４）により精製して、Ｉ－４９（４０ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として、及びＩ－４８（３５ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラムサイズ：５．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長、１０μｍ
試料溶液：移動相中０．７ｍｇ／ｍＬ
注入：１８ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：６０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
Ｉ－４９：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．２１（ｍ，２５Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４１－１．６８（ｍ，１４Ｈ），１．６３－１．１９（ｍ，１４Ｈ），１．１７－０．８２（ｍ，１８Ｈ），０．７７－０．６４（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－４８：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６２－５．８７（ｍ，４Ｈ），５．７７－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．０６（ｍ，２８Ｈ），３．００－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．４３－１．７０（ｍ，１５Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．１８－０．７９（ｍ，１８Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２５：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－４３－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－５０）
Figure 2024503898000151
ステップ１：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－４３－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－５０）。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル－１－メトキシ－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４）、２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（中間体Ｉ、０．７２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１８ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。添加後、反応混合物を－４５℃で１０分間撹拌し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．８１ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に溶解）を同じ温度で反応混合物に添加した。反応物を、－４５℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥＡ）、次いで、水中６７％ ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－５０（０．０７ｇ、収率９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－６．０１（ｍ，４Ｈ），５．３５－４．９４（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．５７（ｍ，５Ｈ），４．５０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，１１Ｈ），３．２８－３．２０１（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．４８（ｍ，１３Ｈ），１．４５－１．０４（ｍ，１９Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，８Ｈ）０．７８－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－５１）の合成
Figure 2024503898000152
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－４７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－３７，３８，３９，４０，５０，５１－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（５０），２９（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－５１）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（中間体Ｉ、０．２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エタノール（０．３４９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＤ－８（５０ｍｇ）を、Ｎ２下、５０℃で添加した。得られた溶液を１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、次いで、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、再び濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：０．８）及び逆相クロマトグラフィ（水中８５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－５１（４０ｍｇ、収率１８％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９５．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０－５．７９（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３－２．９７（ｍ，３３Ｈ），２．９２－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７－１．７５（ｍ，２２Ｈ），１．５１－０．６３（ｍ，２９Ｈ）。
実施例２７：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－４４－［３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）プロポキシ］－６７，６８－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－５２）の合成
Figure 2024503898000153
ステップ１：３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）プロパン－１－オール。メタノール（２００ｍＬ）中のホルモヒドラジド（１０ｇ、１６６．５１ｍｍｏｌ）及びジエトキシメトキシエタン（２９．６１ｇ、１９９．８２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、次いで、３－アミノプロパン－１－オール（１２．５１ｇ、１６６．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間還流し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフィ（水中１０％のＣＨ３ＣＮ）、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１２：１）により精製して、表題化合物（２０．６ｇ、収率９７％）を淡色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｔ＝０．１８９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．４９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－４４－［３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）プロポキシ］－６７，６８－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－５２）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）プロパン－１－オール（０．２２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（２４Ｅ、２６Ｅ、２８Ｅ、２９Ｅ、３１Ｒ、３２Ｓ、３３Ｒ、３４Ｒ、３６Ｓ、３８Ｓ、４０Ｓ、４１Ｓ、４２Ｒ、４３Ｒ、５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（中間体Ｉ、０．３３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）プロパン－１－オール（０．２２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、－３０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、有機層を水で２回、次いでブラインで洗浄した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）により精製して、Ｉ－５２を得た（６０ｍｇ、収率１７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６－７．８２（ｍ，１Ｈ），６．４９－５．９２（ｍ，４Ｈ），５．７５－４．９６（ｍ，５Ｈ），４．５１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．７，３３．２，２４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３８．８，１８．３Ｈｚ，７Ｈ），２．９２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７６．９，６８．３Ｈｚ，８Ｈ），１．９４－１．４６（ｍ，１９Ｈ），１．４４－０．９６（ｍ，２０Ｈ），０．９６－０．６２（ｍ，９Ｈ）。
実施例２８：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０８）、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０５）、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０４）の合成
Figure 2024503898000154
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＦ２（２ｍＬの水中２．５６ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）及びブロモジフルオロ（トリメチルシリル）メタン（４．４４ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（０．４ｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９８６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－５．８６（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，７Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．４１（ｍ，２０Ｈ），１．４０－１．１３（ｍ，７Ｈ），１．１２－０．８１（ｍ，１４Ｈ），０．８０－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０８）。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５１Ｒ）－３９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４０，５１－ジヒドロキシ－３８，４１－ジメトキシ－２９，３０，３１，３２，４２，４３－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５２－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４２），２７（４３）－テトラエン－４４，４５，４６，４７，４８－ペントン（０．３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を、窒素下、－４０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（０．７４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、水中の８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１０８（５０ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．５７－５．０７（ｍ，４Ｈ），５．８２－４．５３（ｍ，５Ｈ），４．３１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．０４（ｍ，１３Ｈ），２．９０－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２６－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．５５（ｍ，１７Ｈ），１．５３－１．１７（ｍ，９Ｈ），１．１６－０．７７（ｍ，１７Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０５）、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４４，５５－ジヒドロキシ－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－１０４）。０．１７ｇのＩ－１０８をキラル分取ＨＰＬＣを介して分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィを介して精製して（ＰＥの混合物中８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥＡ＝３：３：１）、Ｉ－１０５（１８ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として、及びＩ－１０４（１５ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＮＡ０１２）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－１０５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６７－５．８４（ｍ，５Ｈ），５．５６－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．８１－４．５３（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．０４（ｍ，１４Ｈ），２．９４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．４０（ｍ，１９Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，２０．７，１０．９Ｈｚ，５Ｈ），１．１４－０．６５（ｍ，１８Ｈ）。
Ｉ－１０４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６３－５．９０（ｍ，５Ｈ），５．７３－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．３１－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．０４（ｍ，１４Ｈ），２．９３－１．９６（ｍ，１０Ｈ），１．９４－１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．５４－１．１９（ｍ，１１Ｈ），１．１５－０．６３（ｍ，１９Ｈ）。
実施例２９：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メトキシ）－９，２７－ジヒドロキシ－１０－メトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシル（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１０７）、［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－４７－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１０３）、及び［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－４７－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１０２）の合成
Figure 2024503898000155
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９．２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシル（２－モルホリノエチル）カルバメート。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のラパマイシン（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．３２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃でシリンジを介して滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（１．２２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノエタンアミン（２．８５ｍＬ、２１．８８ｍｍｏｌ）を混合物へ添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，２７－ジヒドロキシ－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシル（２－モルホリノエチル）カルバマート（０．２５ｇ、収率２１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メトキシ）－９．２７－ジヒドロキシ－１０－メトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシル（２－モルホリノエチル）カルバメート（Ｉ－１０７）。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［（３９Ｓ，４１Ｒ，４３Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）－４６，５７－ジヒドロキシ－４４，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－５０，５１，５２，５３，５４－ペンタオキソ－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４８），３１（４９）－テトラエン－４５－イル］プロピル］－４３－メトキシ－４１－シクロへキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（０．４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、－５０℃で、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（１．３２ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－１０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１０７（６３ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７９．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１－５．８６（ｍ，４Ｈ），５．６１－４．９９（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０５．０，４７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８８－３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．４６－３．０１（ｍ，１４Ｈ），２．８２－２．１８（ｍ，１０Ｈ），２．１５－１．５９（ｍ，２２Ｈ），１．５３－０．６５（ｍ，２９Ｈ）。
ステップ３：［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－４７－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１０３）、及び［（４２Ｓ，４４Ｒ，４６Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－４７－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５０，６１－ジヒドロキシ－５１－メトキシ－３８，３９，４０，４１，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－７６，７７－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２８，３０，３２（５２），３３（５３）－テトラエン－４８－イル］プロピル］－４６－メトキシ－４４－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－１０２）。１２４ｍｇのＩ－１０７をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、Ｉ－１０３（２３．７ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として、及びＩ－１０２（２１．３ｍｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＮＡ０１２）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：２０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：０．８ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：室温
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－１０３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋，１１７８．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３５－５．７５（ｍ，４Ｈ），５．５２－４．９３（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．４４（ｍ，１４Ｈ），３．４１－２．９３（ｍ，１５Ｈ），２．８３－１．７７（ｍ，１７Ｈ），１．７６－１．１１（ｍ，１７Ｈ），１．０８－０．６２（ｍ，２４Ｈ）。
Ｉ－１０２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋，１１７８．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５８－５．８５（ｍ，４Ｈ），５．５７－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．６３－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．０４（ｍ，２４Ｈ），２．８０－１．９４（ｍ，１４Ｈ），１．８７－１．４４（ｍ，２８Ｈ），１．１３－０．６０（ｍ，２０Ｈ）。
実施例３０：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントン（Ｉ－１０９）、（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５０Ｓ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントンＩ－１０１）、及び（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントン（Ｉ－１００）の合成
Figure 2024503898000156
ステップ１：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）－４８－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４９，５９－ジヒドロキシ－４７，５０－ジメトキシ－３６，３７，３８，４１，５１，５２－ヘキサメチル－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（５１），３１（５２）－テトラエン－５３，５４，５５，５６，５７－ペントン。中間体ＩＩ（０．５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７９．１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ×３）、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）－４８－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４９，５９－ジヒドロキシ－４７，５０－ジメトキシ－３６，３７，３８，４１，５１，５２－ヘキサメチル－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（５１），３１（５２）－テトラエン－５３，５４，５５，５６，５７－ペントン（０．２ｇ、収率４０．５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｔ＝１．９１８分、９８％純度、２５４ｎｍ。
ステップ２：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントン（Ｉ－１０９）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）－４８－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４９，５９－ジヒドロキシ－４７，５０－ジメトキシ－３６，３７，３８，４１，５１，５２－ヘキサメチル－７０，７１－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（５１），３１（５２）－テトラエン－５３，５４，５５，５６，５７－ペントン（１．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．５８ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を、Ｎ２下、－４５℃で滴加し、反応物を１０分間撹拌した。２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２．４７ｇ、ＤＣＭ中２０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－４５℃で２時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、水（０．００１％のＨＣＯＯＨ）中の４０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１０９（０．０７４ｇ、収率６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｔ＝１．８４９分、２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０－５．９４（ｍ，４Ｈ），５．５５－５．１３（ｍ，５Ｈ），４．７９－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．５４（ｍ，１５Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３５－１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．８５－１．４０（ｍ，３０Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，１９Ｈ），１．０９－０．８５（ｍ，２１Ｈ），０．７６－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５０Ｓ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントン（Ｉ－１０１）、及び（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５３，６３－ジヒドロキシ－５４－メトキシ－３９，４０，４１，４４，５５，５６－ヘキサメチル－５０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７５，７６－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５５），３２（５６）－テトラエン－５７，５８，５９，６０，６１－ペントン（Ｉ－１００）。９４ｍｇのＩ－１０９をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５０Ｓ，５１Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）－５１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）４－［３Ｉ－１０１（１４ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として、及びＩ－１００（５ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＮＡ０１２）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：２０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：０．８ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：室温
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－１０１：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３６－５．７４（ｍ，４Ｈ），５．５１－４．９７（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．４２（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．０６（ｍ，１９Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３９－１．６２（ｍ，１８Ｈ），１．５６－１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．１１－０．８９（ｍ，１３Ｈ），０．８８－０．５８（ｍ，２０Ｈ）。
Ｉ－１００：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５５－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．５５－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１００．９，３０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８８－３．１５（ｍ，１９Ｈ），３．１０－２．０９（ｍ，１４Ｈ），２．０１－１．７４（ｍ，１８Ｈ），１．５４－１．１４（ｍ，１５Ｈ），１．０９－０．６３（ｍ，２０Ｈ）。
実施例３１：［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－９９）の合成
Figure 2024503898000157
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－モルホリノエタンアミン（１０ｇ、７６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３５ｍＬ、３８．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１８．４４ｇ、８４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで、３０ｍＬの１０％の重炭酸ナトリウム及び３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－モルホリノエチル）カルバメート１７ｇ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（１８ｇ、７８．１６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９．３８ｇ、２３４．４７ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ヨードメタン（１２．２ｇ、８５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ×５）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（１４ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－メチル－２－モルホリノ－エタンアミン。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（１４ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）に、塩酸（４Ｍ、１４３．２５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で５０分間撹拌し、濃縮し、ＮＨ３（７Ｍ、８１．８６ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９０：１０：０．１）により精製して、Ｎ－メチル－２－モルホリノ－エタンアミン（７．４ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝４４．９，２０．４Ｈｚ，８Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－６１－ヒドロキシ－４８，５１－ジメトキシ－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－５０－トリメチルシリルオキシ－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３０，３２，３４（５２），３５（５３）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のラパマイシン（０．５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０３ｍｍｏｌ、０．１６４ｍＬ）の溶液に、アルゴン下、０℃でトリホスゲン（２０ｍＬのＴＨＦ中１５０．４３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（４１０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－２－モルホリノ－エタンアミン（１．４６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で更に１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ）により精製して、［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－６１－ヒドロキシ－４８，５１－ジメトキシ－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－５０－トリメチルシリルオキシ－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３０，３２，３４（５２），３５（５３）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（３８６ｍｇ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５７－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６－３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．５４－３．０５（ｍ，１２Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝３４．４，２３．８Ｈｚ，１１Ｈ），２．０４（ｓ，５Ｈ），１．８８－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．５２－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．２０－０．７３（ｍ，１７Ｈ），０．１０－－０．１４（ｍ，９Ｈ）。
ステップ５：［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート。［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４８Ｓ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６１Ｒ）－６１－ヒドロキシ－４８，５１－ジメトキシ－３９，４０，４１，４２，５２，５３－ヘキサメチル－５４，５５，５６，５７，５８－ペンタオキソ－５０－トリメチルシリルオキシ－７３，７４－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３０，３２，３４（５２），３５（５３）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）カーバメート（１．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で０．５Ｎの硫酸（０．５Ｍ、４．６７ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で２時間で撹拌し、次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物に注いだ。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７．５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（１．４ｇ、収率８３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７－５．８４（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．０５（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．２３（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．３９（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．００（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．５３（ｍ，１８Ｈ），１．５３－１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．１１－０．８７（ｍ，１３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６：［（４３Ｓ，４５Ｒ，４７Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｅ，３４Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－４８－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－５５，５６，５７，５８，５９－ペンタオキソ－７７，７８－ジオキサ－６４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２９，３１，３３（５３），３４（５４）－テトラエン－４９－イル］プロピル］－４７－メトキシ－４５－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（Ｉ－９９）。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の［（４０Ｓ，４２Ｒ，４４Ｒ）－４－［（２Ｒ）－２－［（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－５１，５２，５３，５４，５５－ペンタオキソ－７１，７２－ジオキサ－６０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（４９），３２（５０）－テトラエン－４６－イル］プロピル］－４４－メトキシ－４２－シクロへキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバマート（０．４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－４０℃でトリフルオロ酢酸（１．１４ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（０．８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ及び氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中６８％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－９９（７０ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５２－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．６１－５．０４（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝７５．６，７３．９Ｈｚ，５Ｈ），３．９３－３．０３（ｍ，２６Ｈ），３．００－１．８９（ｍ，１８Ｈ），１．８８－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．１８（ｍ，１１Ｈ），１．１４－０．６９（ｍ，１９Ｈ）。
実施例３２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－９７）の合成
Figure 2024503898000158
２２０ｍｇのＩ－１１をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－９７を白色の固体として得た（７１．５ｍｇ、収率３３％）。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：８０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－９７：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０３６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４８－５．８２（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．０４（ｍ，４Ｈ），４．８１－４．５０（ｍ，５Ｈ），３．９７－３．０９（ｍ，２０Ｈ），３．００－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３６－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１７－０．６１（ｍ，１９Ｈ）。
実施例３３：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９５）の合成
Figure 2024503898000159
ステップ１：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）－４１－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５２－ヒドロキシ－４０，４２，４３－トリメトキシ－３１，３２，３３，３４，４４，４５－ヘキサメチル－６０，６１－ジオキサ－５３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４４），２９（４５）－テトラエン－４６，４７，４８，４９，５０－ペントン（０．５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を、窒素下、－４０℃で添加した。次いで、２－（２－ヨードエトキシ）エタノール（２．２９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．２ｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１４８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．９７（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．９６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．５５（ｍ，１３Ｈ），１．５３－１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．２０－０．８１（ｍ，１３Ｈ），０．７９－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－５７－ヒドロキシ－４７，４８－ジメトキシ－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６６，６７－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４９），３０（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９５）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルメタンアミン（１２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３４４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－９５（７０ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３９－５．８７（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．４９（ｍ，７Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，７Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６９－１．９７（ｍ，１７Ｈ），１．８８－１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３７－０．９２（ｍ，２１Ｈ），０．９１－０．７７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，５０，５１－ヘキサメチル－４５－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６７，６８－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（５０），３０（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－９４）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８３）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８２）の合成
Figure 2024503898000160
ステップ１：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）－５８－ヒドロキシ－４８，４９－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，５０，５１－ヘキサメチル－４５－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６７，６８－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（５０），３０（５１）－テトラエン－５２，５３，５４，５５，５６－ペントン（Ｉ－９４）。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－５４－ヒドロキシ－４２，４４，４５－トリメトキシ－４３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３３，３４，３５，３６，４６，４７－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４６）、２９（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（中間体ＶＩ、０．６２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４３ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、０．９７ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。反応物を－４５℃で１０分間撹拌し、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．４９ｇ、ＤＣＭ中１２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－４５℃で２時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝９：１）、次いで、逆相クロマトグラフィ（水中４０％のＣＨ３ＣＮで溶出する）により精製して、Ｉ－９４（０．０７４ｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４５－５．９８（ｍ，４Ｈ），５．６６－４．９７（ｍ，４Ｈ），４．４３－４．７８（ｍ，５Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．２４（ｍ，１７Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，２０Ｈ），１．５１－１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．２０－１．０３（ｍ，１１Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，８Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８３）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８２）。１３０ｍｇのＩ－９４をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いでシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－８３（５０．８ｍｇ、収率３９％）を白色の固体として、及びＩ－８２（６．２ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－８３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８２（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．８１－４．４９（ｍ，５Ｈ），４．００－３．２０（ｍ，２４Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３６－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，１３Ｈ），１．５２－１．２２（ｍ，９Ｈ），１．１９－０．６８（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－８２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８４（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．７４－４．４２（ｍ，５Ｈ），３．９１－２．７９（ｍ，２９Ｈ），２．７２－１．５６（ｍ，２４Ｈ），１．４６－０．５９（ｍ，２７Ｈ）。
実施例３５：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－１０６）、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９３）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９２）の合成
Figure 2024503898000161
ステップ１：３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（１０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．２４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２－ブロモエトキシメチルベンゼン（４３．５５ｇ、２０２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を氷水浴中０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を１２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（８：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、３－（２－ベンジルオキシエトキシ）テトラヒドロピラン（１６．４ｇ、収率５８％）を無色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２３（ｍ，６Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（２－ベンジルオキシエトキシ）オキセタン（４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でパラジウム（炭素上１０％）（２．０４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＨ２下、４０℃で一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：５）により精製して、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２．１ｇ、収率９３％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７９（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：１，４－ジオキサン－２－イルメタノール。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（４ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）及びＨＮＤ－８（１．２ｇ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（３．６６ｇ、収率９２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８６－３．４２（ｍ，９Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホネート。２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエタノール（７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．５２ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（７．２３ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホネートを茶色の油として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ５：（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７．６７－ジヒドロキシ－５５．５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントン。トルエン（２０ｍＬ）中のラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホネート（９．４６ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３．３９ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５８℃で１８時間撹拌し、次いで冷飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）中に注いだ。これを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、水（１５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５５Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）－５６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５７．６７－ジヒドロキシ－５５．５８－ジメトキシ－４６，４７，４８，４９，５９，６０－ヘキサメチル－７７，７８－ジオキサ－６９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（５９），４０（６０）－テトラエン－６１，６２，６３，６４，６５－ペントンを黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１２１８．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５２Ｓ，５４Ｓ，５６Ｓ，５７Ｓ，５８Ｒ，５９Ｒ，６８Ｒ）－５７－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５８．６８－ヒドロキシ－５６，５９－ジメトキシ－４７，４８，４９，５０，６０，６１－ヘキサメチル－７８、７９－ジオキサ－７０－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－３５，３７，３９（６０），４０（６１）－テトラエン－６２，６３，６４，６５，６６－ペントン（３．４６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン・ＨＦ（２．２６ｇ、２８．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、３０℃で３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３．５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントンを淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：９９４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ７：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－１０６）。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４１，４４－ジメトキシ－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２２，２４，２６（４５），２７（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン－２－イルエタノール（２．１９ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．８１ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－４０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中６５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－１０６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．８９（ｍ，４Ｈ），５．６１－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．３１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．５３（ｍ，１１Ｈ），３．５３－３．２７（ｍ，９Ｈ），３．２７－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．５７（ｍ，２０Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－０．７７（ｍ，１９Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ８：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９３）、及び（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－４４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－４７，５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４８－メトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９２）。２４０ｍｇのＩ－１０６をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＰＥ：ＥＡ＝３：３：１の混合物中、９％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－９３（４５ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として、及びＩ－９２（２５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１００μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－９３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７－５．７４（ｍ，４Ｈ），５．５１－５．００（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．４４（ｍ，１４Ｈ），３．４０－２．９０（ｍ，１５Ｈ），２．８２－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３４－１．３４（ｍ，２４Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，７Ｈ），１．０５－０．５３（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－９２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．８８（ｍ，４Ｈ），５．７０－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．５２（ｍ，１２Ｈ），３．５２－２．８８（ｍ，１６Ｈ），２．７８－１．９８（ｍ，９Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．１４－０．６０（ｍ，１９Ｈ）。
実施例３６：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，４４Ｓ，４６Ｓ，４９Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６２Ｒ）－５１，６２－ジヒドロキシ－５２－メトキシ－４９－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３９，４０，４１，４２，５３，５４－ヘキサメチル－４８－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－７４，７５－ジオキサ－６３－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２７，２９，３１（５３），３２（５４）－テトラエン－５５，５６，５７，５８，５９－ペントン（Ｉ－９１）の合成
Figure 2024503898000162
ステップ１：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン。中間体ＩＩ（２．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．７９７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、０．１２３ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、２２℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ］シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（１．５ｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｔ＝１．８８２分、１００％純度、２５４ｎｍ。
ステップ２：（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５，４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９），３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（Ｉ－９１）。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｅ，３１Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５８Ｒ）－４７，５８－ジヒドロキシ－４５．４８－ジメトキシ－４６－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３６，３７，３８，３９，４９，５０－ヘキサメチル－６９，７０－ジオキサ－５９－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２６，２８，３０（４９）、３１（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（０．５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．８９ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。反応物を－４５℃で１０分間撹拌し、次いで、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．１２ｇ、ＤＣＭ中９．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－２０℃で更に２時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水（０．０１％のＨＣＯＯＨ中の４０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－９１（０．０６ｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｔ＝１．８１４分、９８％純度、２５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０－５．９５（ｍ，４Ｈ），５．５４－５．１２（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｂｒ，４Ｈ），４．７９－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．０３（ｍ，６Ｈ），３．９４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．１９（ｍ，１５Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．７７－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．５６（ｍ，２７Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３８－０８１（ｍ，３３Ｈ），０．６９－０．６１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３７：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－４４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－９０）の合成
Figure 2024503898000163
ステップ１：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ（２．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ＴＦＡ（１．８２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を－４０℃で添加した。次いで、２－（２－ヨードエトキシ）エタノール（２．２９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．３ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。
ステップ２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５６－ヒドロキシ－４６，４７－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４８，４９－ヘキサメチル－４４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－９０）。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジメトキシシクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－５５－ヒドロキシ－４３－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－４５，４６－ジメトキシ－３４，３５，３６，３７，４７，４８－ヘキサメチル－６３，６４－ジオキサ－５６－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４７），２８（４８）－テトラエン－４９，５０，５１，５２，５３－ペントン（０．３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．１０５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、０．１１７ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．４３６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、０．５８８ｍＬ）の溶液を２２℃で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－９０（５５ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。
実施例３８：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－４４，５４－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－８８）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７２）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７１）の合成
Figure 2024503898000164
ステップ１：（２３Ｅ、２５Ｅ、２７Ｅ、２８Ｅ、３２Ｒ、３３Ｓ、３４Ｒ、３５Ｒ、３７Ｓ、３９Ｓ、４１Ｒ、４２Ｓ、４４Ｒ、４５Ｒ、５４Ｒ）－４４．５４－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ、３Ｒ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６）、２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－８８）。窒素下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、続いて、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．２９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－８８（１２０ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．８８（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．３５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．２１（ｍ，１３Ｈ），２．９９－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．３８－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．５８（ｍ，１３Ｈ），１．５５－１．１７（ｍ，１１Ｈ），１．１６－０．８２（ｍ，１７Ｈ），０．８０－０．６３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７２）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７１）。２００ｍｇのＩ－８８をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いでシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７２（３１ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として、及びＩ－７１（１８ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ－３（ＩＣ３０ＣＥ－ＮＪ００８）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×２５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－７２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７－５．７７（ｍ，４Ｈ），５．５１－４．９９（ｍ，４Ｈ），４．７７－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５４－２．９９（ｍ，１５Ｈ），２．９３－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３４－１．６３（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．１０（ｍ，１４Ｈ），１．０８－０．７１（ｍ，１９Ｈ），０．５９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｉ－７１：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４－５．８６（ｍ，４Ｈ），５．６６－４．９９（ｍ，４Ｈ），４．７７－４．４６（ｍ，５Ｈ），４．２５－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．０２（ｍ，１５Ｈ），２．９６－１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４６－１．１０（ｍ，１０Ｈ），１．０８－０．４８（ｍ，１９Ｈ）。
実施例３９：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８９）の合成
Figure 2024503898000165
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－４４，５４－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（Ｉ－８８）（０．２９０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４４７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジメチルホスフィンクロリド（０．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた溶液を０℃で７時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ（３：３：１０）中の０～１５％のＭｅＯＨ）、次いで、逆相クロマトグラフィ（水中６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－８９（０．１３ｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。
実施例４０：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－８７）の合成
Figure 2024503898000166
ステップ１：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシシクロヘキシル）プロパン－２－イル）－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－８７）。中間体Ｖ（０．６６ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．１ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ）を－５０℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（２．４１ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－８７（１２９．４ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．６５－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．８２－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．５４（ｍ，９Ｈ），３．５１－３．０７（ｍ，１６Ｈ），２．９５－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３７－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．４６（ｍ，１９Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，７Ｈ），１．１７－０．８１（ｍ，１８Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８６）の合成
Figure 2024503898000167
ステップ１：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４６，５６－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７－メトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－４４－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－６７，６８－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及び２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエタノール（２．４ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．４９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中の７０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィにより精製し、（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４６，５６－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－４７－メトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－４４－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－６７，６８－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２５，２７，２９（４８），３０（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（１７５ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８６）。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（０．２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．３７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び［クロロ（メチル）ホスホリル］メタン（０．１３７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２。下、０℃に添加した。混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ（３：３：１０）中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－８６（１３０ｍｇ、収率４８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１２６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５３－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．６－５．１２（ｍ，４Ｈ），４．３３－３．７０（ｍ，７Ｈ），３．６５－２．９０（ｍ，１６Ｈ），２．８４－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．９５－１．１７（ｍ，３６Ｈ），１．１４－０．６３（ｍ，１９Ｈ）。
実施例４２：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４３－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－４６，５６－ジヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７－メトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－１１０）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８５）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８４）の合成
Figure 2024503898000168
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）－４３－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－４６，５６－ジヒドロキシ－４４－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７－メトキシ－３４，３５，３６，３７，４８，４９－ヘキサメチル－６８，６９－ジオキサ－５７－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４８），２９（４９）－テトラエン－５０，５１，５２，５３，５４－ペントン（Ｉ－１１０）。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のエベロリムス（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．３８ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で添加した。反応混合物を－４５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ中の［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（０．４９３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＥＡ）により再精製して、Ｉ－１１０（６５ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９２（ｍ，４Ｈ），５．５６－４．８１（ｍ，５Ｈ），４．２６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，９Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．０４（ｍ，１５Ｈ），２．８７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．３８（ｍ，２７Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，７Ｈ），１．１８－０．７９（ｍ，１９Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８５）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８４）。１１０ｍｇのＩ－１１０をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－８５（３２．２ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として、及びＩ－８４（１２ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：２０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－８５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．８２（ｍ，４Ｈ），５．５９－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．５３（ｍ，１５Ｈ），３．４７－３．０１（ｍ，１６Ｈ），２．９０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４１－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８２－１．４２（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．１５－０．６１（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－８４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．８６（ｍ，４Ｈ），５．５９－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．３０－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．０３（ｍ，２８Ｈ），２．９７－１．７１（ｍ，２１Ｈ），１．５２－１．１７（ｍ，１４Ｈ），１．１３－０．６４（ｍ，１９Ｈ）。
実施例４３：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８１）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６９）の合成
Figure 2024503898000169
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８１）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体ＶＩ（０．５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。反応物を－４５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ中の２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エタノール（１．６４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。混合物を、２時間かけて０℃までゆっくりと加温した。反応物を、０℃で、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥＡ）により精製し、次いで、水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより再精製して、Ｉ－８１（０．０３ｇ、収率５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１３８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４５－６．００（ｍ，４Ｈ），５．５４－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．５７（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，９Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．４８（ｍ，１８Ｈ），１．５３－１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，１１Ｈ），０．９８－０．８３（ｍ，８Ｈ），０．８０－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６９）。１００ｍｇのＩ－８１をキラル分取ＨＰＬＣ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより分離して、Ｉ－６９を白色の固体として得た（２５ｍｇ、収率２５％）。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＥ－ＢＮ０１１）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×２５ｃｍ長
注入：５０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－６９：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１３８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．７３（ｍ，４Ｈ），５．７２－４．９８（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．４７（ｍ，５Ｈ），３．９４－２．９２（ｍ，３２Ｈ），２．９０－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３３－１．４９（ｍ，１７Ｈ），１．４７－１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．０７－０．５７（ｍ，２０Ｈ）。
実施例４４：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８０）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６２）の合成
Figure 2024503898000170
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－８０）。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｖ（０．６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１１ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を、Ｎ２下、－４０℃で添加し、次いで、２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エタノール（２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で２時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－８０（５０ｍｇ、収率７％）を薄黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１２４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６－５．９７（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．５０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４９－３．０３（ｍ，１３Ｈ），２．９８－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３８－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，１７Ｈ），１．５４－１．１５（ｍ，１０Ｈ），１．１４－０．８１（ｍ，１７Ｈ），０．８０－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６２）。１２９ｍｇのＩ－８０をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６２を白色の固体として得た（３０．６ｍｇ、収率２４％）。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置 Ｓｈｉｍａｄｚｕ－ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－６２：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１２４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５１－５．８０（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．８６－４．５３（ｍ，５Ｈ），３．９９－３．０３（ｍ，３１Ｈ），２．９９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．８２－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．４３－１．１８（ｍ，９Ｈ），１．１８－０．６７（ｍ，１９Ｈ）。
実施例４５：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７６）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６６）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６５）の合成
Figure 2024503898000171
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７６）。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（０．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１７ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（１．０３ｇ、ＤＣＭ中８．７４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を、－１０℃まで２時間かけて加温し、次いで、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ１００％）、次いで、水中６５％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７６（０．０８ｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９２（ｍ，４Ｈ），５．５６－４．８１（ｍ，５Ｈ），４．２８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．６８（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．２８（ｍ，１６Ｈ），３．２６－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３５－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．６０（ｍ，１８Ｈ），１．５５－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１４－０．８３（ｍ，１８Ｈ），１．７６－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６６）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６５）。１５５ｍｇのＩ－７６をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６６（３３．２ｍｇ、収率２１．４２％）を白色の固体として、及びＩ－６５（１３．８ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－６６：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－５．８２（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．０７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．００（ｍ，３１Ｈ），２．８８－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．６８（ｍ，１３Ｈ），１．５５－１．３０（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，７Ｈ），１．１４－０．６２（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－６５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４５－５．８７（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．１０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８５．６，３０．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８６－２．８３（ｍ，３０Ｈ），２．８２－１．７１（ｍ，１７Ｈ），１．５４－１．１４（ｍ，１４Ｈ），１．１２－０．５９（ｍ，１９Ｈ）。
実施例４６：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７８）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７７）の合成
Figure 2024503898000172
ステップ１：（２３Ｅ、２５Ｅ、２７Ｅ、２８Ｅ、３２Ｒ、３３Ｓ、３４Ｒ、３５Ｒ、３７Ｓ、３９Ｓ、４１Ｒ、４２Ｓ、４４Ｒ、４５Ｒ、５４Ｒ）－４４．５４－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ、３Ｒ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６）、２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ＴＦＡ（１．８７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を－４０℃で添加した。２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．２９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水中８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製し、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｒ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）－４４，５４－ジヒドロキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４５－メトキシ－３２，３３，３４，３５，４６，４７－ヘキサメチル－４１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－６５，６６－ジオキサ－５５－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４６），２８（４７）－テトラエン－４８，４９，５０，５１，５２－ペントン（１２０ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０２２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－５．８８（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．３５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．２１（ｍ，１３Ｈ），２．９９－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．３８－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．５８（ｍ，１３Ｈ），１．５５－１．１７（ｍ，１１Ｈ），１．１６－０．８２（ｍ，１７Ｈ），０．８０－０．６３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（０．２９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジメチルホスフィン酸クロリド（０．１６３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で７時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、水（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ（３：３：１０）中、０～１５％のＭｅＯＨ）、逆相クロマトグラフィ（水中６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製し、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロオキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（１３０ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７８）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７７）。１５０ｍｇの（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロへキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンを、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７８（２８．５ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として、及びＩ－７７（１２．３ｍｇ、収率８％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＥ－ＱＥ０１４）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×２５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝４０／６０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－７８：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７－５．７８（ｍ，４Ｈ），５．５２－５．０２（ｍ，４Ｈ），４．７９－４．４４（ｍ，５Ｈ），４．２４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５５－２．８８（ｍ，１５Ｈ），２．８０－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３６－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．７５－１．３５（ｍ，１６Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，１１Ｈ），１．０８－０．５７（ｍ，１９Ｈ）。
Ｉ－７７：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．６５－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．４６（ｍ，５Ｈ），４．２６－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．１０（ｍ，１３Ｈ），３．０４－１．９１（ｍ，１１Ｈ），１．８６－１．５２（ｍ，２０Ｈ），１．４９－１．１１（ｍ，１０Ｈ），１．０８－０．５７（ｍ，１９Ｈ）。
実施例４７：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７９）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６４）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６３）の合成
Figure 2024503898000173
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７９）。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（０．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１７ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、０．７９ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。反応物を－４５℃で１０分間撹拌し、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（０．９７ｇ、ＤＣＭ中８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１時間かけて－１０℃まで加温した。反応物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥＡ）により精製し、次いで、水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより再精製して、Ｉ－７９（０．１ｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９－５．９２（ｍ，４Ｈ），５．５７－４．７７（ｍ，５Ｈ），４．３１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．６５－３．２４（ｍ，１７Ｈ），３．２２－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．５８（ｍ，１７Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１５－０．８１（ｍ，１８Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６４）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６３）。１４６ｍｇのＩ－７９をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６４（３１．２ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として、及びＩ－６３（１５．４ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＥ－ＢＮ０１１）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×２５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ
Ｉ－６４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－５．８１（ｍ，４Ｈ），５．５８－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．２６（ｍ，２８Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．６７（ｍ，１３Ｈ），１．５５－１．１６（ｍ，１３Ｈ），１．１３－０．５９（ｍ，２０Ｈ）。
Ｉ－６３：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．７０－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．３４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８６－２．９３（ｍ，３０Ｈ），２．８７－１．８７（ｍ，９Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，８Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．１３－０．５９（ｍ，２１Ｈ）。
実施例４８：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ）－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－７５）の合成：
Figure 2024503898000174
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体ＩＶ（０．５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２７ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を－５０℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタノール（１．７６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－１０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７５（１８０．７ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７－５．７９（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９１．９，７６．３，４９．１，１９．１Ｈｚ，４Ｈ），４．８０－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．９４－２．９４（ｍ，２２Ｈ），２．９３－１．８３（ｍ，１１Ｈ），１．６７－１．３０（ｍ，２２Ｈ），１．３０－０．８２（ｍ，２１Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４９：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（３－モルホリンｏプロポキシ）－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－７４）の合成：
Figure 2024503898000175
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体ＩＶ（０．３５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を、－５０℃で添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した３－モルホリノプロパン－１－オール（１．５２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－１０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７４（１３８．８ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１９（ｄｄ，Ｊ＝７８．７，６９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．５４（ｍ，９Ｈ），３．４７－２．９３（ｍ，１８Ｈ），２．９０－１．９３（ｍ，１７Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６０．９，３６．３Ｈｚ，１７Ｈ），１．１９－０．６２（ｍ，２６Ｈ）。
実施例４９：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６８）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５７）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５６）
Figure 2024503898000176
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６８）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）－４３，５３－ジヒドロキシ－４１，４４－ジメトキシ－４２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３２，３３，３４，３５，４５，４６－ヘキサメチル－６２，６３－ジオキサ－５４－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２３，２５，２７（４５），２８（４６）－テトラエン－４７，４８，４９，５０，５１－ペントン（０．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びピラジン－２－イルメタノール（０．９６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．３９５ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応物を、４０℃で２２時間撹拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥＡ）、次いで、水中７０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６８（０．０８ｇ、収率１５％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４８（ｍ，２Ｈ），６．４２－５．９８（ｍ，４Ｈ），５．６０－４．８２（ｍ，４Ｈ），４．６２－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．２０（ｍ，１２Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．５４（ｍ，２３Ｈ），１．５６－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１５－０．８２（ｍ，１９Ｈ），０．７９－０．６４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５７）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５６）。２００ｍｇのＩ－６８を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ３：３：１中の１１％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－５７（２４．４ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として、及びＩ－５６（２１．５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－５７：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１－５．９０（ｍ，４Ｈ），５．５９－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５，１３．１，７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６０－３．２６（ｍ，１５Ｈ），３．２２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝３１．２，１４．８Ｈｚ，５Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，１２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，１１Ｈ），１．１４－０．７９（ｍ，１８Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｉ－５６：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０７２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３－５．７８（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．０１（ｍ，４Ｈ），４．６５－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６－２．９０（ｍ，１８Ｈ），２．８５－１．６９（ｍ，１６Ｈ），１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７９．６，４３．９，１４．６Ｈｚ，１４Ｈ），１．１４－０．５９（ｍ，２０Ｈ）。
実施例５０：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，２７－ジヒドロキシ－１０－メトキシ－３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）プロパン－２－イル）－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２１－（２－（ピラジン－２－イル）エトキシ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペンタオン（Ｉ－６０）の合成
Figure 2024503898000177
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（０．５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を－５０℃で添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した２－ピラジン－２－イルエタノール（１．９２ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６０（１６２．８ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０８６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５－８．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３－５．９５（ｍ，４Ｈ），５．５６－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．５９－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６２－２．４３（ｍ，２５Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４４．５，４０．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５６－１．１６（ｍ，１６Ｈ），１．１５－０．５４（ｍ，２６Ｈ）。
実施例５１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６７）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５９）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５８）
Figure 2024503898000178
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－６７）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエベロリムス（０．９７７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．４９６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応物を、４０℃で１０時間撹拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：５）、次いで、水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－６７（０．１１ｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５９．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４３－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４８（ｍ，２Ｈ），６．４２－５．９３（ｍ，４Ｈ），５．６０－４．８９（ｍ，５Ｈ），４．６３－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０１７－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．４６－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．２５－２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．９６－１．６１（ｍ，２３Ｈ），１．５６－１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．１１－０．８２（ｍ，１７Ｈ），０．７６－０．６３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５９）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５８）。２２０ｍｇのＩ－６７を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ３：３：１中の１１％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－５９（４０．２ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として、及びＩ－５８（３２．１ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：１０μＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－５９：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５９．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－５．９１（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．０９（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．５１（ｍ，８Ｈ），３．４８－３．０２（ｍ，１２Ｈ），２．８８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３６－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，１１Ｈ），１．５２－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１４－０．７９（ｍ，１８Ｈ），０．７５－０．６４（ｍ，１Ｈ）。
Ｉ－５８：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０５９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３－５．９６（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５０－２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．７６－１．６９（ｍ，１４Ｈ），１．５６－１．１９（ｍ，１６Ｈ），１．１６－０．６０（ｍ，１９Ｈ）。
実施例５２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－２１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エトキシ）－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－７０）、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５５）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５４）の合成
Figure 2024503898000179
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２Ｒ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－２７－ヒドロキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－１，５，１１，２８，２９－ペンタオキソ－２１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エトキシ）－１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ－テトラコサヒドロ－３Ｈ－２３，２７－エポキシピリド［２，１－ｃ］［１］オキサ［４］アザシクロヘントリアコンチン－３－イル）プロピル）－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（Ｉ－７０）。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体ＩＶ（０．５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２７ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を－５０℃で添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエタノール（２．１８ｇ，１４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で２４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製して、Ｉ－７０（８９．８ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１４０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６１－５．８９（ｍ，４Ｈ），５．７７－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．６６－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．４７－２．９３（ｍ，１５Ｈ），２．９２－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．３３－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．３４（ｍ，２９Ｈ），１．３３－０．６６（ｍ，２６Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５５）、及び（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｒ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５４）。１００ｍｇのＩ－７０を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ３：３：１中の８％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ－５５（２６．５ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として、及びＩ－５４（１１．４ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（ＩＣ００ＣＤ－ＴＢ０１６）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長
注入：５０μＬ
移動相：ＥｔＯＨ＝１００％
流量：０．５ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ
Ｉ－５５：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１４０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－５．７６（ｍ，４Ｈ），５．５８－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．１９－３．４９（ｍ，９Ｈ），３．４６－２．８６（ｍ，１７Ｈ），２．８１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．６８（ｍ，１８Ｈ），１．６０－１．１７（ｍ，２２Ｈ），１．１３－０．７０（ｍ，２０Ｈ）。
Ｉ－５４：ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１４０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３６－５．７５（ｍ，４Ｈ），５．４６－４．９７（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．１７（ｍ，１８Ｈ），２．８９－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．３１－１．６４（ｍ，２０Ｈ），１．５５－１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．０７－０．５６（ｍ，２０Ｈ）。
実施例５３：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７３）の合成
Figure 2024503898000180
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７，４８－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－６７，６８－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ（０．５ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、０．８３ｍＬ）を、Ｎ２下、－５５℃で滴加した。－４５℃で１０分間撹拌した後、２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エタノール（１．７５ｇ、ＤＣＭ中１０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間かけて０℃まで加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）に０℃で注ぎ、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のＥＡ）、次いで、水中６０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィにより精製し、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）－５７－ジヒドロキシ－４５－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－４７．４８－ジメトキシ－３５，３６，３７，３８，４９，５０－ヘキサメチル－４４－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－６７，６８－ジオキサ－５８－アザトリシクロヘキサトリアコンタ－２４，２６，２８（４９），２９（５０）－テトラエン－５１，５２，５３，５４，５５－ペントン（１２０ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ジメチルホスホリルオキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１－ヒドロキシ－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－７３）。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８．１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－［２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４３７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィン酸クロリド（１５９．４５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、０℃で３．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィ（水中０～７５％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｉ－７３（１１０ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１５６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例５４：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５３）の合成
Figure 2024503898000181
ステップ１：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｖ（０．２４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８４４．３８ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、０．５７ｍＬ）を－５０℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（０．０５ｍＬ）中の２－（２－ヨードエトキシ）エタノール（１．０７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－２０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィにより精製し、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（１３０ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。
ステップ２：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－３０－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（Ｉ－５３）。ＤＣＭ（３．９２ｍＬ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１－ヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］－１８，１９－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルメタンアミン（０．４２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．２１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）の溶液を、２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、水中の５０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムにより精製して、Ｉ－５３（４０ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１０９５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例５５：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｕｌｔｒａ ｐＳ６Ｋ１アッセイ
アッセイプロトコル：
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０１プレートにＭＣＦ－７細胞を播種し、２０～２４時間インキュベートする。１２，０００～１６，０００個の細胞を、１ウェル当たり３６μＬの培地に播種する。
２．培養培地を新鮮な培地に交換し、更に２時間インキュベートする。
３．ＨＡＭＩＬＴＯＮで１２μＬ（４×）の化合物を、細胞プレートに添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。９０分間インキュベートする。
４．ＨＡＭＩＬＴＯＮで３８μＬを吸引し、１ウェル当たり１０μＬを残す。
５．ＨＡＭＩＬＴＯＮを使用して、１０μＬの２×溶解緩衝液を添加する。ウェルの総量は、２０μＬである。細胞を、３０分間振盪する。プラスチック箔によってプレートを覆い、分析まで、プレートを－８０℃で貯蔵する。
６．細胞溶解物を、室温で解凍し、１０μＬの溶解物をアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４）に移す。
７．５μＬのアクセプタビーズをアッセイプレートに添加し、２時間インキュベートする。
８．５μＬのドナービーズを添加し、２時間インキュベートする。
９．ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダーでプレートを計数する。
Figure 2024503898000182
実施例５６：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｕｌｔｒａ ｐＡＫＴアッセイ
アッセイプロトコル：
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０１プレートにＭＣＦ－７細胞を播種し、２０～２４時間インキュベートする。１６，０００～２０，０００個の細胞を、１ウェル当たり３６μＬの培地に播種する。
２．培養培地を新鮮な培地に交換し、更に９０分間インキュベートする。
３．ＨＡＭＩＬＴＯＮで１２μＬ（４×）の化合物を、細胞プレートに添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。２時間インキュベートする。
４．ＨＡＭＩＬＴＯＮで３８μＬを吸引し、１ウェル当たり１０μＬを残す。
５．ＨＡＭＩＬＴＯＮを使用して、１０μＬの２×溶解緩衝液を添加する。ウェルの総量は、２０μＬである。細胞を、３０分間振盪する。プラスチック箔によってプレートを覆い、分析まで、プレートを－８０℃で貯蔵する。
６．細胞溶解物を、室温で解凍し、１０μＬの溶解物をアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４）に移す。
７．５μＬのアクセプタビーズをアッセイプレートに添加し、２時間インキュベートする。
８．５μＬのドナービーズを添加し、２時間インキュベートする。
９．ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダーでプレートを計数する。
Figure 2024503898000183
実施例５７：２４時間及び４８時間の時点でのウェスタンブロットに基づくｐＳ６Ｋ１及びｐＡＫＴアッセイ
アッセイプロトコル：
１．６ウェルプレートに１ウェル当たり５００，０００個のＰＣ３細胞を播種し、２０～２４時間インキュベートする。
２．化合物を、細胞プレートに添加する。２４～４８時間インキュベートする。
４．プレートを氷上に置き、培地を吸引により除去する。ウェルを、１ｍＬの１×ＰＢＳで洗浄し、次いで、完全に吸引する。
５．１１０μＬの１％ Ｔｒｉｔｏｎ溶解緩衝液を添加し、各ウェルを激しく掻き取る。
６．細胞ホモジネートを、氷上で、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、１０，０００ｒｐｍで１０分間、４℃でスピンダウンする。
７．得られた細胞溶解物のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイを利用して定量化し、１×ＭＥＳ緩衝液を含む４～１２％ビス／トリスゲルで、ウェスタンブロットにより試料を泳動し、分析した。
８．ゲルを、５０Ｖで１００分間膜に転写し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液で３０分間ブロックし、次いで、一次抗体（ｐＳ６Ｋ１ Ｔ３８９ウサギ抗体又はｐＡｋｔ Ｓ４７３ウサギ抗体）で、ローテータで、４℃で一晩インキュベートした。
９．膜を、ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄し、各洗浄間に５分間インキュベートし、次いで、二次抗体（ＬｉＣｏｒ ＩＲＤｙｅ ８００抗ウサギロバ抗体）と少なくとも３０分間インキュベートした。
１０．膜をＴＢＳ－Ｔで３回洗浄し、各洗浄間に５分間インキュベートした。
１１．次いで、ゲルを、ＰＢＳで、室温で５分間インキュベートし、次いで、Ｌｉ－Ｃｏｒを使用して画像化した。
表４は、ｐＳ６Ｋ１及びｐＡＫＴのアッセイにおける本発明の選択された化合物の阻害活性（ＩＣ５０）、及び１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）におけるそれらの溶解度を示す。化合物の番号は、表１の化合物の番号に対応している。
キナーゼアッセイによりｐＳ６Ｋ１及びｐＡＫＴ ＩＣ５０を比較することにより、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する本発明の化合物は、表４の欄「９０分でのｍＴＯＲＣ１選択性」において、「あり」と示されている。キナーゼアッセイによりｐＳ６Ｋ１及びｐＡＫＴ ＩＣ５０を比較することにより、選択的でない化合物は、表４の欄「９０分でのｍＴＯＲＣ１選択性」において、「なし」と示されている。ウェスタンブロットにより、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害し、少なくとも２４時間選択性を保持する本発明の化合物は、表４の欄「２４時間でのｍＴＯＲＣ１選択性」において、「あり」と示されており、図１～図９で示されるウェスタンブロットアッセイの画像によっても示される。２４時間マークにおいて選択的ではない化合物は、表４の欄「２４時間でのｍＴＯＲＣ１選択性」において、「なし」と示されている。「Ｎ／Ａ」は「アッセイせず」を表し、「Ｎ／Ｃ」は「計算せず」を表す。
「Ａ」と示される化合物は、１ｎＭ未満（×＜１ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｂ」と示される化合物は、１ｎＭ以上～１０ｎＭ未満（１ｎＭ≦×＜１０ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｃ」と示される化合物は、１０ｎＭ以上～１００ｎＭ未満（１０ｎＭ≦×＜１００ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｄ」と示される化合物は、１００ｎＭ以上～１μＭ未満（１００ｎＭ≦×＜１μＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｅ」と示される化合物は、１μＭ以上（１μＭ≦×）のＩＣ５０を示した。
Figure 2024503898000184
Figure 2024503898000185
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。

Claims (20)

  1. 式Ｉ’の化合物であって、
    Figure 2024503898000186
     式中、
    Ｘ及びＸ３が独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＳＯ２ＮＲ－であり、
    Ｌ１が、共有結合又はＣ１～３０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～１０個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＲ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換され、
    各－Ｃｙ１－が独立して、フェニレン、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリレン、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンから選択される任意選択で置換された二価環であり、
    各Ｒが独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、あるいは
    同じ原子上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、それらが結合している同じ原子に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和環、部分不飽和環、又はアリール環を形成し、
    Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１～６二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－で置換され、
    Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＣＯＲ、－ＣＯＮＲ２、－ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１－４ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基であり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であり、
    Ｒ３’が、水素、ハロゲン、－ＯＲ、若しくは－ＯＳｉＲ３であるか、又は
    Ｒ３とＲ３’が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し、
    Ｒ４及びＲ６が独立して、水素、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族であり、
    Ｒ５及びＲ５’が各々、水素であるか、又は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＲを形成し、
    Ｘ１及びＸ２は各々独立して、－ＣＲ２－、－Ｓ－、又は－Ｓ（Ｏ）－であり、
    Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも一方が－ＣＲ２－である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503898000187
     （式中、
    Ｘが、－ＣＲ２－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－である）
    Figure 2024503898000188
     （式中、
    Ｘ３が、－ＣＲ２－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ２－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、又は－ＳＯ２ＮＲ－である）
    Figure 2024503898000189
     （式中、
    Ｒ４が、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である）
    Figure 2024503898000190
     （式中、
    Ｒ６が、－ＮＲ２、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又は任意選択で置換されたＣ１～６脂肪族である）
    Figure 2024503898000191
     のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌ１が、Ｃ１～１０二価直鎖若しくは分岐飽和若しくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～５個のメチレン単位が独立して、かつ任意選択で、－Ｃｙ１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、又は－ＮＲ－で置換される、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｌ１が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌ１が共有結合である、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
  6. 各各Ｒが独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、メチル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＭｅ２、－ＯＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、
    Figure 2024503898000192
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、水素、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－ＮＲ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－ＮＲＣＯＲ、－ＮＲＣＯ２Ｒ、－ＮＲＣＯＮＲ２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、－ＳＲ、－ＳＯ２ＮＲ２、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロ芳香環から選択される任意選択で置換された基から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、メチル、－ＣＨＦ２、
    Figure 2024503898000193
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、表１に示されるものから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む、薬学的に許容される組成物。
  13. ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者において、それを治療する方法であって、前記患者に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  14. 前記化合物と組み合わせて、追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態が、糖尿病性腎症、１型糖尿病及び２型糖尿病の腎臓関連合併症、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、嚢胞形成（cyst formation）又は嚢胞形成（cystogenesis）に関連する腎臓疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）及び腎硬化症に関連する他の疾患、ラミノパシー、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、緑内障、加齢性網膜疾患、免疫系老化、気道感染症、尿路感染症、心不全、変形性関節症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態が、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）、片側巨脳症（ＨＭＥ）、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（ＦＦＥＶ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、発作、神経変性疾患、ダウン症候群、レット症候群（ＲＴＳ）、及び脳内のｍＴＯＲシグナル伝達の活性化若しくは過剰活性化に関連する疾患から選択される、請求項１３に記載の方法。
  17. ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者において、それを治療するための医薬品の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的組成物の使用。
  18. 前記化合物と組み合わせて、追加の治療剤を更に含む、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態が、糖尿病性腎症、１型糖尿病及び２型糖尿病の腎臓関連合併症、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、嚢胞形成（cyst formation）又は嚢胞形成（cystogenesis）に関連する腎臓疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）及び腎硬化症に関連する他の疾患、ラミノパシー、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、緑内障、加齢性網膜疾患、免疫系老化、気道感染症、尿路感染症、心不全、変形性関節症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、請求項１７に記載の使用。
  20. 前記ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害、又は状態が、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）、片側巨脳症（ＨＭＥ）、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（ＦＦＥＶ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、発作、神経変性疾患、ダウン症候群、レット症候群（ＲＴＳ）、及び脳内のｍＴＯＲＣシグナル伝達の活性化若しくは過剰活性化に関連する疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
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