JP2024502720A - 糖尿病を治療する方法 - Google Patents

糖尿病を治療する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024502720A
JP2024502720A JP2023536126A JP2023536126A JP2024502720A JP 2024502720 A JP2024502720 A JP 2024502720A JP 2023536126 A JP2023536126 A JP 2023536126A JP 2023536126 A JP2023536126 A JP 2023536126A JP 2024502720 A JP2024502720 A JP 2024502720A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dose
subject
weekly maintenance
previous
bif
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023536126A
Other languages
English (en)
Inventor
エム ビュー－ヴァレスキー，ジュリアナ
コーベット カー，モリー
ミーオク チャン，アネット
チエン，ユエー－リン
チグツァ，エマニュエル
ガリヤン，パラグ
リヒャルト カール－アウグスト ハウプト，アクセル
エル イラグ，リサ
リン カッツ，ミッシェル
マティアス カツダ，クリストフ
ブレンダ シュネック，カレン
ツァイ タン，チェン
Original Assignee
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イーライ リリー アンド カンパニー
Publication of JP2024502720A publication Critical patent/JP2024502720A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31565—Administration mechanisms, i.e. constructional features, modes of administering a dose
    • A61M5/3159—Dose expelling manners
    • A61M5/31591—Single dose, i.e. individually set dose administered only once from the same medicament reservoir, e.g. including single stroke limiting means

Abstract

毎週の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）などの週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの用量を決定し、投与することを含む、用量及び投薬レジメンが本明細書に記載される。【選択図】なし

Description

本発明は、糖尿病を治療する方法に関する。より具体的には、本発明は、長時間作用型インスリン受容体アゴニストを用いて糖尿病を治療する方法に関する。本明細書に記載の方法は、毎週の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）などの週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの用量を決定し、投与することを含む、投薬レジメンを含む。
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は両方の欠陥に起因する高血糖症を特徴とする慢性疾患である。１型（Ｔ１Ｄ）は、インスリン分泌能がほとんど又は全くないことを特徴とし、Ｔ１Ｄ患者は、生存のためにインスリンを必要とする。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン分泌不全、インスリン抵抗性、過剰な肝臓でのグルコース生産、及び／又は上記のうちの全ての寄与に起因する血糖値の上昇を特徴とする。Ｔ２Ｄ患者の多くは、疾患が進行してインスリン療法が必要になる。
Ｔ１Ｄ患者はインスリンをほとんど又は全く産生しないため、有効なインスリン療法は、一般に、ボーラス注射によって提供される速効型の食事時又は食前インスリン、並びに食間及び夜通し血糖値を制御するために１日１回又は２回投与される長時間作用型の基礎インスリンという、２種類の体外投与インスリンの使用を伴う。Ｔ２Ｄ患者の治療は典型的に、処方された減量、運動、及び糖尿病食から始まるが、これらの手段で血糖値の上昇を制御できない場合は、経口薬及びインクレチンベースの治療法が必要になることがある。これらの薬剤が依然として不十分である場合、インスリンによる治療が検討される。疾患がインスリン療法を必要とするところまで進行しているＴ２Ｄ患者は、一般に、長時間作用型の基礎インスリンの１日１回の注射を始める。
現在入手可能な基礎インスリン類似体には、商品名ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）、ＴＯＵＪＥＯ（登録商標）、ＢＡＳＡＬＧＬＡＲ（登録商標）及びＳＥＭＧＬＥＥ（登録商標）で販売されているインスリングラルギン、商品名ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標）で販売されているインスリンデテミル、並びに商品名ＴＲＥＳＩＢＡ（登録商標）で販売されているインスリンデグルデクが含まれる。これらのインスリンは、各々１日１回の投与に適応される。
既存のインスリン療法の毎日の注射を伴う治療レジメンは、複雑かつ投与に痛みを伴い得、低血糖及び体重増加などの望ましくない副作用をもたらし得る。したがって、インスリン療法の開始後であっても、多くの糖尿病患者は、血糖値の厳密な制御を維持するために必要なインスリン療法に従うことを望まないか若しくは従うことができない、又は従う能力がない。作用期間がより長く、故に必要な注射頻度が現在利用可能なインスリン製品よりも少ない（週１回程度の頻度を含む）インスリン製品を特定するための研究が行われている。そのような製品は、受け入れ及びコンプライアンスを改善する可能性がある。
しかしながら、インスリン活性が持続する製品の投与に関連する潜在的な問題がある。例えば、インスリン活性が持続すると、理論的には、低血糖事象のリスクが高くなるか、又はそのような事象及び／若しくは体重増加の期間が長くなる可能性がある。加えて、インスリン活性が持続する製品の週１回投与は、インスリン活性が定常状態に到達するまでに数週間を必要とする場合があり、その結果、その間に高血糖が最適に制御されなくなる。低血糖、体重増加、及び／又は最適以下の高血糖制御のリスクの増加は、既存のインスリンよりもインスリン作用の持続時間が長い製品の潜在的なマイナス面になる可能性があるが、そのようなリスクは、最適化された用量及び投薬レジメンの使用によって管理又は排除することができる。
ＷＯ２０１４／００９３１６は、糖尿病患者がインスリンの十分な基礎投与を得るために、週に約１回の頻度でそれらを投与するのに十分な、十分に長い作用時間を有すると述べられているインスリン誘導体を記載している。これらの誘導体の治療レジメンは、ＷＯ２０１６／００１１８５で提案されている。
ＵＳ２０１６／０３２４９３２は、ＢＩＦを含め、週１回程度の頻度で投薬するのに十分なインスリン受容体での作用持続時間を延長した融合タンパク質を記載している。具体的な投薬レジメンは記載されていない。
現在利用可能なインスリン製品よりも注射回数が少ないインスリン療法が依然として必要とされている。現在利用可能なインスリン製品と比較して、低血糖のリスクを増加させずに、又は低減して、そのようなインスリン療法を使用する治療方法の必要性も残っている。現在利用可能なインスリン製品よりも注射回数が少ないインスリン療法が依然として必要とされている。現在利用可能なインスリン製品と比較して、強化された血糖制御を提供するインスリン療法が依然として必要とされている。現在利用可能なインスリン製品と比較して、体重増加のリスクを増加させずに、又は低減して、そのようなインスリン療法を使用する治療方法の必要性も残っている。また、患者が定常状態の血清レベルに迅速に到達できるような方法で投与されるインスリン療法の必要性も残っている。
したがって、本発明は、血糖制御を必要とする糖尿病を有する対象においてそれを提供する方法であって、
ａ）当該対象に、
ｉ）対象が、
ａ．インスリン未経験であるか、
ｂ．Ｔ２Ｄ及び空腹時グルコース（ＦＧ）＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
ｃ．Ｔ１Ｄ型を有する場合、初期用量が負荷用量である、
ｉｉ）対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従ってＢＩＦの初期用量を投与することと、
ｂ）当該対象に、初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、糖尿病の治療における使用のためのＢＩＦを提供し、治療は、
ａ）当該対象に、
ｉ）対象が、
ａ．インスリン未経験であるか、
ｂ．Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
ｃ．Ｔ１Ｄを有する場合、初期用量が負荷用量であり、
ｉｉ）対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従ってＢＩＦの初期用量を投与することと、
ｂ）当該対象に、初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、によって血糖制御を提供することを含む。
本発明はまた、糖尿病の治療に使用するためのＢＩＦの負荷用量及び維持用量を選択するための基準を提供する。
別の態様では、本発明は、糖尿病を有する対象において血糖制御を提供する方法であって、
ａ）対象に投与される週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの第１の用量を決定することと、
ｂ）週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量を対象に投与することと、
ｃ）対象の空腹時グルコース（ＦＧ）を測定することと、
ｄ）対象の低血糖の頻度及び重症度を集計することと、
ｅ）ステップｃ）で決定された対象のＦＧ、及びステップｄ）で決定された低血糖の頻度及び重症度に基づいて、対象に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を決定することと、
ｆ）週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を投与することと、を含む方法を提供する。
本発明はまた、対象に投与される週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの負荷用量を投与することを含む、糖尿病を有する対象において血糖制御を提供する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、最初に、対象の予想される毎週の維持用量を決定すること、次いで、対象の予想される毎週の維持用量に、週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの定常状態濃度：単回用量ピーク濃度の比を掛けることによって決定される。
本出願は、週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの投薬レジメン、使用及び治療方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「インスリン受容体アゴニスト」という用語は、インスリン受容体に結合し、それを活性化することで、下記の研究で示されるものなどの既知の技法を使用して試験及び測定することができる特徴である血糖値の低下及び／又は肝臓でのグルコース生産の抑制をもたらすタンパク質を指す。「長時間作用型インスリン受容体アゴニスト」という用語は、１日１回又は２回以下の頻度で投与された場合に、食事間の血糖値を制御するための持続的な薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを有するインスリン受容体アゴニストを指す。インスリン受容体アゴニストに関連して本明細書で使用される場合、「週１回の投薬に好適な」という用語は、薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを有する長時間作用型インスリン受容体アゴニストを指し、これは、週１回以下の頻度で投与された場合に食事間の血糖値を制御するのに十分に持続する。そのような分子の例には、ＢＩＦを含む、ＵＳ２０１６／０３２４９３２に記載の融合タンパク質が含まれる。
インスリンエフシトラアルファとしても知られるＢＩＦは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に融合したインスリン受容体アゴニストの二量体を含み、インスリン受容体アゴニストは、第１のペプチドリンカーの使用によってインスリンＡ鎖類似体に融合したインスリンＢ鎖類似体を含み、インスリンＡ鎖類似体のＣ末端残基は、第２のペプチドリンカーのＮ末端残基に直接融合され、第２のペプチドリンカーのＣ末端残基は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＮ末端残基に直接融合される。ＢＩＦは、ＣＡＳ登録番号２１３１０３８－１１－２によって識別され、次の化学名が付けられている：（１）免疫グロブリンＧ２（ヒトＦｃ断片）、二量体を有するペプチド（合成２０－アミノ酸リンカー）融合タンパク質を有するインスリン［４７－トレオニン、５１－アスパラギン酸、５８－グリシン］（ヒトＡ鎖）融合タンパク質を有するペプチド（合成７－アミノ酸リンカー）融合タンパク質を有するインスリン［１６－グルタミン酸、２５－ヒスチジン、２７－グリシン、２８－グリシン、２９－グリシン、３０－グリシン］（ヒトＢ鎖）融合タンパク質；及び（２）アルファグリコシル化されたＣＨＯ細胞中で発現されたトリス（テトラグリシルグルタミニル）ペンタグリシル（５９－７８）ホモサピエンス免疫グロブリン重鎖定常γ２｛ｄｅｌ－ＣＨ１、ヒンジ－（７－１２）、ＣＨ２、ＣＨ３［Ｋ１０７＞ｄｅｌ（３００）］｝（７９－２９９）、二量体（８０－８０’：８３－８３’）－ビスジスルフィドを有するジグリシルセリルテトラグリシル（３１－３７）インスリンＡ鎖［Ｉ１０＞Ｔ（４７）、Ｙ１４＞Ｄ（５１）、Ｎ２１＞Ｇ（５８）］（３８－５８）融合タンパク質を有するホモサピエンスインスリンＢ鎖［Ｙ１６＞Ｙ（１６）、Ｆ２５＞Ｈ（２５）、ＴＰＫＴ２７－３０＞ＧＧＧＧ（２７－３０）］（１－３０）融合タンパク質。
ＢＩＦの各単量体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。
Figure 2024502720000001
 （配列番号１）。各単量体は、７位と４４位、１９位と５７位、４３位と４８位、１１４位と１７４位、及び２２０位と２７８位のシステイン残基間に鎖内ジスルフィド結合を含む。２つの単量体は、８０位と８３位のシステイン残基間のジスルフィド結合によって結合して二量体を形成する。ＢＩＦの構造、機能及び産生については、米国特許出願公開第２０１６／０３２４９３２号でより詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、「ＢＩＦ」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を有する２つの単量体で構成された任意のインスリン受容体アゴニストを指し、インスリン受容体アゴニスト製品の承認を求める当事者が、実際にそのインスリン受容体アゴニストをＢＩＦとして同定しているか、又はいくつかの他の用語を使用しているかにかかわらず、ＢＩＦに関してＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙによって規制当局に提出された全体的又は部分的なデータに依存する、当該製品の承認を求める規制提出書類の対象である任意のタンパク質を含む。
週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの投薬レジメン及び使用方法の複数の態様が、本明細書に記載されている。ある特定の態様では、本明細書に記載のレジメン、使用及び方法は、そのようなインスリン受容体アゴニストの初期又は負荷用量の決定及び投与を含む。他の態様では、本明細書に記載のレジメン、使用及び方法は、毎週の維持用量をいつ、どのように調整するかを含む、毎週の維持用量の決定及び投与を含む。
負荷用量及び毎週の維持用量を決定するための基準及びガイドラインの実施形態は、以下でより詳細に記載される。
負荷用量の決定及び投与。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、使用及び投薬レジメンは、負荷用量の決定及び投与を含む。排出半減期が長いため、毎週の投薬レジメンに従って、週１回の投薬に好適な週１回のインスリン受容体アゴニストを投与すると、薬物動態学的定常状態に数週間到達しない可能性がある。加えて、そのような製品の長い排出半減期は、週１回、数週間投与された場合、単回用量の投与後に観察されるピーク血清濃度レベルよりも著しく高いピーク濃度レベルをもたらす可能性がある。本明細書に記載のレジメン、使用及び方法のある特定の実施形態は、薬物動態学的定常状態に到達するまでの時間を短縮するように設計された単一の初期１回のみの負荷用量の投与を通じて、これらの問題に対処する。したがって、本明細書で使用される場合、「負荷用量」という用語は、所与の対象に投与される週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの第１の用量を指し、長期の維持治療に使用されると予想される用量よりも多い。
本明細書に記載の負荷用量は、一般に、単回用量を投与した後、最初の１週間以内にほぼ定常状態の濃度に到達することを可能にする係数だけ、以下でより詳細に記載される予想される毎週の維持用量より多い単回用量を含む。そのような効果を提供する負荷用量をもたらすために予想される毎週の維持用量を増加させる係数は、（ａ）定常状態に到達するために十分な数の毎週の維持用量の投与後のインスリン受容体アゴニストの血清濃度と、（ｂ）予想される毎週の維持用量の単回用量の投与後に到達したインスリン受容体アゴニストのピーク血清濃度との比に基づいて決定される。この比は、「定常状態濃度：単回用量ピーク濃度」と呼ばれることがある。したがって、例えば、定常状態に到達するのに十分な数の予想される毎週の維持用量が投与された後に到達したインスリン受容体アゴニストの血清濃度が、単回用量の投与後に到達したピーク血清濃度よりも３倍高い場合、定常状態：単回用量ピーク濃度比は３であり、負荷用量は、予想される毎週の維持用量よりも３倍多い単回用量となる。
本明細書で使用される場合、「予想される毎週の維持用量」という用語は、所与の対象において血糖制御を提供するために必要であると予想される、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの用量を指す。予想される毎週の維持用量は、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストによる治療の開始前に決定されるが、治療の過程で投与される毎週の維持用量は、以下でより詳細に記載される様々な基準に基づいて決定される。インスリン未経験である患者のある特定の実施形態では、予想される毎週の維持用量は、１００インスリン単位（本明細書ではＵ又はＩＵとも呼ばれる）などの固定レベルに設定され得る。基礎インスリンで既に治療されている患者などの他の実施形態では、初期の毎週の維持用量又は「予想される毎週の維持用量」は、対象の現在の毎日の基礎インスリン用量及び／又は対象の空腹時グルコース（ＦＧ）、並びに任意選択で低血糖の頻度及び重症度、体重（ＢＷ）などの他の要因に基づくことができる。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、予想される毎週の維持用量よりも約１．５～約５倍多い範囲である。ある特定の実施形態では、負荷用量は、予想される毎週の維持用量よりも約１．５～約３倍多い範囲である。ある特定の実施形態では、負荷用量は、予想される毎週の維持用量よりも約１．５、１．６、１．８、２又は３倍多い。
ＢＩＦの場合、週１回投薬の開始後の定常状態の血清濃度レベルは、負荷用量なしの週１回投与のおよそ８～１０又は１２週間後に到達すると予測される。初期の毎週の維持用量又は予想される毎週の維持用量よりもおよそ３倍高い負荷用量を使用すると、投薬の最初の１週間以内にほぼ定常状態の濃度に到達することができる。ある特定の好ましい実施形態では、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストはＢＩＦであり、負荷用量は、初期の毎週の維持用量又は予想される毎週の維持用量よりも約３倍多い。
対象がインスリンデグルデク又はインスリングラルギンなどの既存の基礎インスリンで既に治療されており、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストに切り替えられている場合、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの予想される毎週の維持用量は、典型的には、対象の現在の基礎インスリン用量に少なくとも部分的に基づく。
そのような対象の毎日の基礎インスリン用量は、毎週単回用量に置き換えられているため、単位での１日用量は、本明細書では「毎日の基礎用量の週等量」と呼ばれる毎週の用量に変換されなければならず、これは週１回の投薬で定常状態に達すると、毎日同じレベルのインスリン活性を提供することが予想される。毎日の基礎用量の週等量は、インスリン単位又はｍｇで表すことができる。インスリン単位で表す場合、週１回インスリン受容体アゴニストと同等の毎日の基礎用量を取得するために、週１回インスリン受容体アゴニストによる治療を開始する前の１日１回基礎インスリン単位の１日用量に７を掛ける。例えば、週１回のインスリン受容体アゴニストによる治療の開始前に４２単位／日のインスリンデグルデクを受けていた患者の毎日の基礎用量の週等量は、２９４単位になる。
ある特定の実施形態では、週１回のインスリン受容体アゴニストは、５単位又は１０単位の増分での調整を可能にするデバイスで提供されるため、投与される週１回のインスリンの用量を決定する場合、上記のように計算された毎日の基礎用量の週等量は、最も近い５又は１０単位に四捨五入される。したがって、ある特定の実施形態では、週１回のインスリンが５単位の増分で用量調整を可能にするデバイスで提供される場合、上記のように計算された２９４単位の毎日の基礎用量の週等量は、２９５単位又は２９０単位に四捨五入され得る。
ｍｇで表す場合、単位での用量は、本明細書で「毎週の基礎換算係数」又は「毎日の基礎換算係数」と呼ばれるものを使用して、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの効力に基づいてｍｇ等量に換算しなければならない。例えば、１ｍｇのＢＩＦは１週間で約３５単位を提供すると決定されているため、ＢＩＦの毎週の基礎換算係数は、約３５Ｕ／週／ｍｇであり、ＢＩＦの毎日の基礎換算係数は、約５Ｕ／日／ｍｇであると決定されている。したがって、１日当たり４２単位のインスリンデグルデクを受けていた患者のＢＩＦのｍｇ用量は、約８．４ｍｇ（４２単位／日×７日＝２９４単位／週／３５Ｕ／週／ｍｇ）になる。
ある特定の実施形態では、毎日の基礎用量の週等量の決定は、ある特定の基礎インスリンで治療されている患者に対して追加の調整を必要とし得る。例えば、１日２回の中性プロタミンＨａｇｅｄｏｒｎ（ＮＰＨ）インスリンで治療されている患者の場合、ある特定の実施形態では、毎日の基礎インスリン用量は、上記のように毎日の基礎用量の週等量を決定する前に２０％低減されるべきである。同様に、Ｕ３００インスリングラルギンで治療されている患者の場合、ある特定の実施形態では、毎日の基礎インスリン用量は、上記のように毎日の基礎用量の週等量を決定する前に２０％低減されるべきである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の投薬レジメン、使用及び方法は、負荷用量を提供することによって、対象が許容可能な血糖制御に到達するまでの時間を最小限に抑えるように設計されている。Ｔ２ＤＭ患者が現在、複数の１日用量のインスリン（ＭＤＩ）を伴うか又は伴わずに１日１回の基礎インスリンで治療されており、既存の基礎インスリンを週１回のインスリン受容体アゴニストに置き換えているある特定の実施形態では、負荷用量の必要性は、週１回のインスリン受容体アゴニストによる治療を開始する前の患者のＦＧに依存する。例えば、ある特定の実施形態では、そのような患者がベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有する場合、負荷用量が提供されるが、そのような患者がベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する場合、負荷用量が必要でない場合がある。
ある特定の実施形態では、ＢＩＦの負荷用量が、ベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するそのようなＴ２ＤＭ患者に示される場合、負荷用量は、上記のように決定された、毎日の基礎用量の週等量よりも３倍多い。したがって、例えば、１日当たり４２単位のインスリンデグルデクで治療されている患者のＢＩＦの負荷用量は、８８５単位［３×（４２単位／日×７日＝２９４単位、最も近い５に四捨五入＝２９５単位）］になる。ある特定の実施形態では、負荷用量の決定は、最大制限を受ける。例えば、ある特定の実施形態では、最大負荷用量は、１６００単位である。したがって、例えばそのような実施形態では、計算された負荷用量が＞１６００単位である場合、負荷用量は、１６００単位となる。ある特定の実施形態では、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有するそのような患者に対して負荷用量が示されない場合、投与されるＢＩＦの第１の用量は、例えば以下でより詳細に記載されるように決定される、毎週の維持用量である。
Ｔ１Ｄ患者のためのある特定の実施形態では、負荷用量が示されるが、負荷用量の量は、患者のＦＧなどの要因に依存する。例えば、ある特定の実施形態では、ＦＧ≦１４０ｍｇ／ｄＬを有するＴ１Ｄ患者の負荷用量は、Ｔ２ＤＭ患者について上記のように、毎日の基礎用量の週等量よりも３倍多くなる。ＦＧが＞１４０ｍｇ／ｄＬである患者の場合、ある特定の実施形態では、負荷用量は上方調整される。例えば、ある特定の実施形態では、１４１～１６０ｍｇ／ｄＬのベースラインＦＧを有する患者の場合、負荷用量は、最初に以前の１日用量を１０～２０％増加させ、次いでその増加した用量に７を掛けて毎週の用量に換算することによって計算される。ベースラインＦＧ＞１６０ｍｇ／ｄＬを有する患者の場合、上方調整は、２０～３０％増加される。そのような実施形態は、以下の表１に示される。
Figure 2024502720000002
他の実施形態では、予想される毎週の維持用量の決定は、毎日の基礎用量の週等量を計算することを超えて、更なる調整を必要とし得る。例えば、治療開始時の対象のＦＧが目標レベルを上回っている場合、予想される毎週の維持用量を決定するために、ある特定の実施形態における毎日の基礎用量の週等量を増加させるべきである。調整の正確な量は、特定のインスリン受容体アゴニストによって異なり得るが、ある特定の実施形態における調整は、典型的には目標レベルに近いＦＧレベルを有する対象と比較して、その範囲の上限での調整を必要とする目標レベルから比較的離れたＦＧレベルを有する対象では、約１０～７０％の増加を含む。同様に、ある特定の実施形態では、治療開始時の対象のＦＧが目標レベルを下回る場合、予想される毎週の維持用量を決定するために、毎日の基礎用量の週等量を低減すべきである。調整の正確な量は、特定のインスリン受容体アゴニストによって異なり得るが、ある特定の実施形態における調整は、典型的に、約１０～５０％の低減を含む。
例えば、毎日の基礎インスリンからＢＩＦに切り替える対象のある特定の実施形態では、対象が１００ｍｇ／ｄＬの目標ＦＧに留まるか、又は迅速に到達することを可能にするように設計された、予想される毎週の維持のための用量調整は、表２において以下に示される。
Figure 2024502720000003
表２に示されるガイドラインに従う実施形態では、既存の基礎インスリンからＢＩＦに切り替える対象の基礎インスリン等価用量に対する任意の調整の必要性及びその規模は、対象のＦＧ及び以前の基礎インスリン用量に基づく。例えば、２５Ｕ／日のインスリンデグルデクを服用している対象の基礎インスリン等価用量は５ｍｇであり、その対象のＦＧが１５０ｍｇ／ｄＬである場合、推奨される用量調整は、１．５ｍｇを追加することになるため、予想される毎週の維持用量は、６．５ｍｇになる。上記のように、ある特定の好ましい実施形態では、負荷用量を３倍に増加させるべきであるため、推奨される負荷用量は、１９．５ｍｇとなる。
上記の既存の基礎インスリンからＢＩＦに切り替える対象の負荷用量を決定するためのガイドラインはまた、次の式の形態で表すことができ、
負荷用量＝３＊（基礎インスリン等価用量－（０．２５＊Ｘ）＋（０．２５＊Ｙ））
式中、
対象のＦＧ中央値が≧８０である場合、Ｘ＝０であるか、
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｘ＝１であるか、
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであった場合、Ｘ＝４であるか、又は
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｘ＝６であり、
式中、
対象のＦＧ中央値が≦１００である場合、Ｙ＝０であるか、
対象のＦＧ中央値が１０１～１４０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｙ＝１であるか、
対象のＦＧ中央値が１４１～１８０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０であったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１０１～１４０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであった場合、Ｙ＝２であるか、
対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１０１～１４０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝３であるか、
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｙ＝４であるか、
対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１４１～１８０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝６であるか、又は
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝８であり、
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝１２である。
毎日の基礎インスリンからＢＩＦに切り替える対象の他の実施形態では、予想される毎週の維持用量及び負荷用量は、以下の表３に示されるように、ＢＩＦによる治療の開始前の対象の毎日の基礎インスリン用量及びベースラインＨｂＡ１ｃレベルに基づいて決定され得る。
Figure 2024502720000004
現在基礎インスリンで治療されておらず、週１回のインスリン受容体アゴニストを開始している患者（本明細書では「インスリン未経験」患者と呼ばれる）は、既存の毎日の基礎インスリン用量を有していないため、基礎インスリン等価用量は、予想される毎週の維持用量及び／又は負荷用量を決定するための基礎を形成することはできない。したがって、そのような患者の場合、ある特定の実施形態では、患者の他の特徴に関係なく、初期の毎週の維持用量が、例えば１００Ｕなどの必要量に近似するように選択された固定レベルに設定されるため、ＢＩＦの負荷用量は、３００Ｕとなる。
そのような患者のための他の実施形態では、予想される毎週の維持用量及び／又は負荷用量は、例えば患者のＦＧ及びＢＷを含む患者の他の特徴に従って決定される。ある特定の実施形態では、そのような患者の負荷用量は、患者が目標ＦＧレベルに比較的迅速に到達できるように設計される。ある特定の実施形態では、負荷用量を選択するためのガイドラインは、インスリン受容体アゴニストの効力に基づく「ベースライン負荷用量」を組み込み、各々がある特定の閾値を下回るＦＧ及びＢＷを有する対象の場合、ＦＧ及び／又はＢＷの増加に対応する用量の漸進的な上方調整を組み込む。
ある特定の実施形態では、所与のインスリン受容体アゴニストのベースライン負荷用量は、本明細書では「ベースライン負荷用量」と呼ばれ、ＦＧ及び／又はＢＷの増加に基づく任意の必要な調整の量は、追加すべき追加のベースライン負荷用量のある特定の数又はパーセントの追加として表される。ある特定のインスリン受容体アゴニストは、インスリン単位の数として表されるベースライン負荷用量を有し得、他のものは、ｍｇとして表されるベースライン負荷用量を有し得る。ある特定の実施形態では、任意の必要な上方調整の量は、追加すべき追加のベースライン負荷用量の割合又は数に基づく。例えば、３０ＩＵのベースライン負荷用量を有するインスリンと、ＦＧ及び／又はＢＷがベースライン負荷用量の５０％の増加を推奨する対象の負荷用量を決定する場合、負荷用量は、４５ＩＵとなる。
ある特定の実施形態では、負荷用量の任意の推奨調整量は、患者のＦＧがＦＧレベルの少なくとも３つの範囲：低範囲、中範囲及び高範囲内に位置する場所に部分的に基づく。ある特定の実施形態では、低範囲はＦＧ≦１４０であり、中範囲は１４１～２２０のＦＧであり、高範囲はＦＧ＞２２０であり、低範囲のＦＧは、ベースライン負荷用量のいかなる推奨増加にもつながらず、中範囲のＦＧは、ベースライン負荷用量の１００～２００％の推奨増加につながり、高範囲のＦＧは、ベースライン負荷用量の３００％の推奨増加につながる。ある特定の実施形態では、中範囲は、１４１～１８０のＦＧの第１の中範囲と、１８１～２２０のＦＧの第２の中範囲の２つの範囲を含み、第１の中範囲は、ベースライン負荷用量の１００％の推奨増加につながり、第２の中範囲は、ベースライン負荷用量の２００％の推奨増加につながる。
同様に、ある特定の実施形態では、負荷用量に対する任意の推奨用量調整の量は、患者のＢＷがＢＷの少なくとも３つの範囲：低範囲、中範囲及び高範囲内に位置する場所に部分的に基づく。ある特定の実施形態では、低範囲はＢＷ≦８０ｋｇであり、中範囲は８０．１～１２０ｋｇのＢＷであり、高範囲はＢＷ＞１２０．１ｋｇであり、低範囲のＢＷは、ベースライン負荷用量のいかなる推奨増加にもつながらず、中範囲のＢＷは、ベースライン負荷用量の５０～１００％の推奨増加につながり、高範囲のＦＧは、ベースライン負荷用量の１５０％の推奨増加につながる。ある特定の実施形態では、中範囲は、８０．１～１００ｋｇのＢＷの第１の中範囲と、１００．１～１２０ｋｇのＢＷの第２の中範囲の２つの範囲を含み、第１の中範囲は、ベースライン負荷用量の５０％の推奨増加につながり、第２の中範囲は、ベースライン負荷用量の１００％の推奨増加につながる。
例えば、ある特定の実施形態では、ＢＩＦで開始するインスリン未経験患者が定常状態の血清濃度に迅速に到達し、１００ｍｇ／ｄＬの目標ＦＧに留まるか、又は迅速に到達することを可能にするように設計された推奨負荷用量は、表４において以下に示される。
Figure 2024502720000005
表４に示されるレジメンによれば、現在毎日の基礎インスリンで治療されておらず、ＢＩＦで開始する患者の負荷用量は、対象のＦＧ及びＢＷに基づく。例えば、１５０ｍｇ／ｄＬのＦＧ及び１１０ｋｇのＢＷを有する対象の負荷用量は、１５ｍｇとなる。
他の実施形態では、インスリン未経験の対象の負荷用量は、表５において以下に示されるガイドラインに従って決定される。
Figure 2024502720000006
毎週の維持用量の決定及び投与。
ある特定の実施形態では、本明細書は、週１回の投薬に好適な週１回のインスリン受容体アゴニストの毎週の維持用量を決定し、投与する方法を記載する。本明細書で使用される場合、「毎週の維持用量」という用語は、上記で定義されるように、負荷用量以外の週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの任意の週１回の用量を指す。
ある特定の実施形態では、毎週の維持用量は、投与されたインスリン受容体アゴニストの以前の用量の数に従って、本明細書において具体的に特定され得る。例えば、本明細書における「第１の毎週の維持用量」という用語の使用は、負荷用量が投与されてから１週間後に投与される毎週の維持用量、又は負荷用量が投与されなかった場合の初期用量のいずれかを指す。本明細書における「第２の毎週の維持用量」という用語の使用は、「第１の毎週の維持用量」後の週に投与される毎週の維持用量を指す。本明細書における「第３の毎週の維持用量」という用語の使用は、「第２の毎週の維持用量」後の週に投与される毎週の維持用量を指す。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のレジメン、使用及び方法は、１回以上の毎週の維持用量の決定及び投与を提供し、低血糖のリスクを最小限に抑えながら、可能な限り少ない用量の投与後に患者が目標ＦＧレベルに到達できるように設計されている。
本明細書の用量レジメンは、複雑さが異なり、複雑でないレジメンは、解釈及び実施の容易さの利点を提供し、より複雑な調整及びレジメンは、グルコース制御に関して潜在的な利点を提供する。しかしながら、一般に、本明細書に記載のレジメンは、ある特定の共通の特徴を共有し、ＦＧが低い場合、用量は減少し、ＦＧが目標値又は目標値付近にある場合、用量調整はなく、ＦＧが高い場合、用量は増加する。加えて、ある特定の実施形態では、用量調整の規模は、一般に、患者のＦＧが目標からどれだけ離れているかに依存し、例えば、ＦＧが目標よりかなり上又は下であると、ＦＧが目標よりわずかに上又は下である場合よりも大きな調整となる。
患者がＴ２Ｄを有し、ＭＤＩ治療の必要性まで進行していないある特定の実施形態では、初期の毎週の維持用量は、インスリン未経験患者の場合は１００Ｕであるか、又は現在１日１回の基礎インスリンで治療されている患者の場合は上記の毎日の基礎用量の週等量に等しい（すなわち、患者の現在の基礎インスリンの１日用量の７倍）。その後の毎週の維持用量については、用量調整が必要であるかどうかの決定は、患者のＦＧレベルに基づいて決定される。
ある特定の実施形態では、毎週の維持用量の調整は、表６において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000007
他の実施形態では、特に、１日１回の基礎インスリンから切り替えているが、ＭＤＩ治療に進行しておらず、週１回のインスリンによる治療の開始前にＦＧ中央値≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する、及び／又は１日１回の基礎インスリン用量が＜２０単位／日であるＴ２ＤＭ患者の場合、毎週の維持用量の調整は、表７において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000008
他の実施形態では、特に、１日１回の基礎インスリンから切り替えており、１日１回の基礎インスリン用量が＜１０単位／日である患者の場合、毎週の維持用量の調整は、表８において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000009
加えて、上記の毎週の維持用量の調整は、典型的に、低血糖のいかなる発生も考慮に入れる。例えば、患者が前週に＜７０ｍｇ／ｄＬの血糖によって示されるような低血糖のエピソードを経験した場合、ＦＧ中央値が、用量調整が推奨される範囲のうちの１つに入っていても、その患者の用量を増加させるべきではない。更に、ある特定の基準により、推奨される用量の減少につながる場合がある。例えば、ある特定の実施形態では、以下の表９に示される基準のうちのいずれかを満たす患者には、４０単位の用量低減が推奨される。
Figure 2024502720000010
ＭＤＩで治療されており、１日１回の基礎インスリンから週１回のインスリンに切り替えているＴ２Ｄ患者のある特定の実施形態では、毎週の維持用量の調整は、表１０において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000011
Ｔ１Ｄ患者の場合、表１０において上記の負荷用量の計算と同様に、ある特定の実施形態では、患者の第１の毎週の維持用量の決定は、週１回のインスリンによる治療を開始する前の患者のベースラインＦＧに依存する。
例えば、ある特定の実施形態では、ＦＧ≦１４０ｍｇ／ｄＬを有するＴ１Ｄ患者に対する第１の毎週の維持用量、負荷用量は、それらの毎日の基礎用量よりも７倍多くなるが、１４１～１６０又は＞１６０のベースラインＦＧを有する患者については、以下の表１１に示されるように、毎週の用量に変換する前に、毎日の基礎用量が、それぞれ約１０～２０％又は約２０～３０％増加される。
Figure 2024502720000012
ある特定の実施形態におけるＴ１Ｄ患者のその後の毎週の維持用量の調整は、患者のＦＧ及び週１回のインスリンの現在の用量に従って決定される。例えば、目標グルコース範囲を超えるＦＧを有する患者の用量の上方調整は、ある特定の閾値を超える用量を受けた患者に対してより積極的であり、ある特定の閾値未満の用量を受けた患者に対してより積極的でない可能性がある。ある特定の実施形態では、Ｔ１Ｄ患者の毎週の維持用量の調整は、表１２において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000013
表１１及び１２において上記の用量調整は、低血糖事象を経験した患者に対する注意事項の対象となる場合もある。ＭＤＩで治療されていないＴ２Ｄ患者に対する上記の用量調整に関する低血糖に基づく制限は、場合によってはＭＤＩで治療されているＴ１Ｄ及びＴ２Ｄ患者にも適切である可能性があるが、これらの制限により、場合によっては毎週の基礎インスリンの過少用量投与をもたらすことがあり、これはそのような患者が、ＭＤＩ治療及び／又は疾患の特徴に関連する低血糖を経験する可能性があり、基礎インスリンの用量低減又は用量増加の制限を不必要に引き起こす可能性があるためである。したがって、ある特定の実施形態では、ＭＤＩで治療されている患者の場合、患者が、患者の食前インスリンではなく、週１回の基礎インスリンに起因すると考えられる低血糖を経験した場合、患者の週１回の基礎用量は、以前の低用量に低減されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、患者が夜間低血糖を起こした場合、以前の低用量への低減が示され得る。例えば、そのような実施形態では、前週からの患者のＦＢＧが１２０を超えていたとしても、患者が基礎インスリンの用量の低減を正当化する低血糖症を有していた場合、表１１又は１２において上記で示されたガイドラインに従う用量増加が示され、患者の週１回のインスリンの用量は、前週に投与された用量の前に受けていた以前の低用量に減少される。ある特定の実施形態では、これが最初に割り当てられた用量であったために患者が以前の用量を有していなかった場合、毎日の基礎用量の週等量は、例えば約１０～２０％減少され得る。同様に、患者が治療開始以来、同じ毎週の維持用量を受けていた場合、前週の用量は、約１０～２０％減少され得る。
広範囲の患者に適用可能であり得るある特定の実施形態では、毎週の維持用量の調整は、表１３において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000014
加えて、表５において上記のガイドラインに示されるものなどのある特定の実施形態では、ＳＭＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬの低血糖が記録された複数のエピソード、重度の低血糖（介助を必要とする）、又は前週に≦５４ｍｇ／ｄＬの記録された低血糖のうちのいずれかが発生した場合に用量減少が実施される。ある特定の実施形態では、前週のいずれかの時点で個々の血糖測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬで記録された場合、用量は増加されなくてもよい。
上記のガイドラインは、次の式の形態で表すこともできる。
毎週の維持用量＝以前の用量－１４＊Ｘ＋１４＊Ｙ
式中、
ＦＧが＞７１である場合、Ｘ＝０であるか、
ＦＧが５５～７０である場合、Ｘ＝１であるか、又は
ＦＧが＜５４である場合、Ｘ＝２であり、
式中、
ＦＧ≦１００である場合、Ｙ＝０であるか、
ＦＧが１０１～１２５である場合、Ｙ＝１であるか、又は
ＦＧが＞１２５である場合、Ｙ＝２であるが、
ただし、前週のいずれかの時点で対象のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬであった場合、Ｙが＞０でなくてもよい。
他の実施形態では、ＦＧ目標は１２０ｍｇ／ｄＬであり、用量調整の基準は、以下の表１４に示されている。
Figure 2024502720000015
他の実施形態では、ＦＧ目標は１４０ｍｇ／ｄＬであり、用量調整の基準は、以下の表１５に示されている。
Figure 2024502720000016
ある特定の実施形態では、毎週の維持用量の決定はまた、患者が投与されたインスリン受容体アゴニストの以前の用量の数を考慮に入れてもよい。そのようなレジメンの複雑さは異なり得るが、一般に、推奨される用量調整の大きさは、ある特定の特徴を有する患者に投与される第１の毎週の維持用量が、第２の又はそれ以降の毎週の維持用量よりも比較的大きい。
ある特定の実施形態では、毎週の維持用量の調整は、表１６において以下に示されるガイドラインに従って決定することができる。
Figure 2024502720000017
表１６のガイドラインに加えて、ＳＭＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬの低血糖が記録された複数のエピソード、重度の低血糖（介助を必要とする）、及び／又は前週に≦５４ｍｇ／ｄＬの記録された低血糖の低血糖例のうちのいずれかの発生に基づいて、用量減少が実施される。加えて、前週のいずれかの時点で任意のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬで記録された場合、用量は増加されなくてもよい。
ある特定の実施形態では、上記の表１６に示される毎週の維持用量の調整のためのガイドラインは、次の式の形態で実施され、
毎週の維持用量＝以前の用量－１４＊Ｘ＋１４＊Ｙ
式中、
対象のＦＧが≧１０１であるか、若しくは対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されており、ＦＧ８１～１００を有する場合、Ｘ＝０であるか、
対象のＦＧが≦８０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝１であるか、
対象のＦＧが８１～１００であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝２であるか、
対象のＢＷが８１～１００であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝３であるか、又は
対象のＦＧ中央値が≦８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝５であり、
式中、
対象のＦＧが≦１００であるか、若しくは対象のＦＧが８１～１００であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝０であるか、
対象のＦＧが１０１～１４０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝１であるか、
対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝２であるか、
対象のＦＧが＞１８０ｍｇ／ｄＬであり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝３であるか、
対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝５であるか、
対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されているか、若しくは対象のＦＧが＞１８０であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝８．５７であるか、又は
対象のＦＧが＞１８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝１５であるが、
ただし、前週のいずれかの時点で対象の任意のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬであった場合、Ｙが＞０でなくてもよい。
ある特定の実施形態では、毎週投与される毎週の維持用量に対して推奨される調整は、その特定のインスリンに対して推奨される最小の用量調整を表す「用量調整単位」の所与の割合又は量の加算又は減算を参照することによって説明することができる。例えば、所与のインスリン受容体アゴニストで治療されている任意の患者に推奨される最小の用量調整が２ＩＵである場合、４用量調整単位の増加は、８ＩＵの増加を指す。ある特定の実施形態では、用量調整単位は、約０．５～５ＩＵである。他の実施形態では、用量調整単位は、約０．７５～４ＩＵである。他の実施形態では、用量調整単位は、約１～３ＩＵである。好ましい実施形態では、用量調整単位は、１．７５ＩＵである。用量調整単位は、ｍｇなどの他の測定単位で表すこともできる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のレジメン、使用及び方法は、１００ｍｇ／ｄＬのＦＧを達成するように設計され、これらの患者の特徴に基づいて５つの範囲を含む：（１）＜約８０ｍｇ／ｄＬ、（２）約８０～約１００ｍｇ／ｄＬ、（３）約１０１～約１４０ｍｇ／ｄＬ、（４）約１４１～約１８０ｍｇ／Ｄｌ、及び（５）＞約１８０ｍｇ／ｄＬ。毎日の基礎インスリンから切り替えた第１の範囲の患者の場合、推奨される用量調整は、第１、第２及び第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量の各々の減少であるが、用量を減少させる量は、第２及び第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量の場合、第１の毎週の維持用量について用量を減少させる量と比較して、それぞれ３０％及び５０％低減される。毎日の基礎インスリンから切り替えた第２の範囲の患者の場合、推奨される用量調整は、第１及び第２の毎週の維持用量の減少であり、用量が減少される量は、第１の毎週の維持用量について用量が減少される量と比較して、第２の毎週の維持用量について５０％減少され、第３（又はその後の毎週の維持用量）には用量調整は推奨されない。毎日の基礎インスリンから切り替えた第３の範囲の患者の場合、第１及び第２の毎週の維持用量には調整が推奨されず、第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量には上方調整が推奨される。毎日の基礎インスリンから切り替えた第４の範囲の患者の場合、推奨される用量調整は、第１、第２及び第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量の増加であるが、第２及び第３（又はそれ以降）の増加量は、第１の毎週の維持用量についての増加量と比較して、５０％減少する。最後に、第５の範囲の患者の場合、推奨される用量調整は、第１、第２及び第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量の増加であるが、第２及び第３（又はそれ以降）の毎週の維持用量の増加量は、第１の毎週の維持用量の増加量と比較して、それぞれ５０％及び７５％減少する。
例えば、毎日の基礎インスリンからＢＩＦに切り替えた患者の場合、ある特定の実施形態における推奨用量調整を以下の表１７に示す。
Figure 2024502720000018
ある特定の実施形態では、１００ｍｇ／ｄＬのＦＧを目標とするインスリン未経験患者の毎週の維持用量の用量調整は、上記と同じ一般原則に従うが、調整の規模が異なるなど、それらの原則の特定の適用においていくつかの違いがあり、場合によっては、以前の用量のサイズに応じて、推奨される調整が異なる。ある特定の実施形態では、ＢＩＦで基礎インスリン治療を開始するインスリン未経験の患者に対する推奨される用量調整は、以下の表１８に示される。
Figure 2024502720000019
ある特定の実施形態では、上記の基準に従って決定された用量調整がある特定の週数にわたって投与された後、患者は、用量調整の必要性が週１回よりも少ない頻度で決定され得る、血清グルコース制御のレベルに到達する。例えば、ある特定の実施形態では、患者は、治療の最初の８、９、１０、１１又は１２週間にわたって週１回、用量調整を決定するために上記の基準を使用するが、その後は２、３又は４週間ごとに調整が必要であるかどうかを決定するだけである。ある特定の好ましい実施形態では、患者は、治療の最初の１２週間にわたって週１回、用量調整を決定するために上記の基準を使用するが、その後は４週間ごとに調整が必要であるかどうかを決定するだけである。しかしながら、これらの実施形態においてさえ、低血糖の発生は、上記の基準に従って用量の増加を妨げるか、又は用量の減少につながる可能性がある。
上記の実施形態のうちのいくつかは、患者がＴ１Ｄ又はＴ２Ｄを有するかどうか、患者のベースラインＦＧ、患者が毎日の基礎インスリンで治療されているかどうか、患者の現在の基礎インスリン用量、及び患者がＭＤＩで治療されているかどうかなど、ある特定の基準によって定義される特定の患者母集団での使用について説明されているが、そのような実施形態の使用は、その母集団に対して相互に排他的である必要はない。したがって、場合によっては、ある母集団に対する上記のガイドラインの態様を、他の母集団に対する用量の決定及び用量調整にも同様に適切に使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、再利用可能なペン型注射器又は使い捨てペン型デバイスから投与される。
他の定義。
本明細書で使用される場合、「およそ」及び「約」という用語は、測定の性質又は精度を考慮して、示された量（ａｍｏｕｎｔ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）の許容誤差の程度を指すことを意図している。例えば、誤差の程度は、当技術分野で理解されているように、測定のために提供された有効数字の数によって示すことができ、量（ａｍｏｕｎｔ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）について報告された最も正確な有効数字の±１の変動を含むが、これに限定されない。典型的には、例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。本明細書に示される数値は、別段の記載がない限り近似値であり、「約」という用語は、明示的に記載されていない場合に推測できることを意味する。
本明細書で使用される場合、「用量」又は「用量（複数）」という用語は、特定の時点で個別の量で個体に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの量を指す。用量、投薬、用量（複数）などの用語に関連して使用される場合、「調整」という用語は、前週に投与された用量に対する任意の減少又は増加の量を指す。用量、投薬、用量（複数）などの用語に関連して使用される場合、「レジメン」という用語は、１つ以上の用量及び／又はそれに対する調整を決定及び投与するための一連のガイドラインを指す。
本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストによる治療を開始する前の患者の特徴を指す。例えば、患者のベースラインＦＧは、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの初期用量が投与される前の患者のＦＧである。
本明細書で使用される場合、「空腹時グルコース」、「ＦＧ」、「空腹時血糖」、「ＦＢＧ」、「空腹時血漿グルコース」又は「ＦＰＧ」という用語は、患者が一晩絶食した後の持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）によって採取又は取得された血液試料からの血漿グルコースレベルを指す。患者に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの用量を決定する文脈で使用される場合、本明細書で別段の指定がない限り、患者のＦＧは、複数日、典型的には少なくとも３日～７日以内のＦＧ中央値として決定される。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患又は障害の進行を遅延又は減衰させることを含むことを意味する。また、これらの用語は、障害又は状態が実際に排除されていない場合でも、かつ障害又は状態の進行自体が遅延又は反転されない場合でも、障害又は状態の１つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、又は軽減することも含む。
「ＭＤＩ」による治療は、ボーラス又は食前インスリンと組み合わせた基礎インスリンの注射による治療を指す。ボーラス又は食前インスリンは、作用時間が短く、典型的に食事時に投与される。そのようなレジメンで使用されるボーラス又は食前インスリンの例には、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、及びレギュラーインスリンが含まれる。
「対象」は、哺乳動物、好ましくは、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストによる治療から恩恵を受ける疾患、障害又は状態を有するヒトを指す。
「血糖制御」とは、例えば血糖及び／又はＨｂＡ１ｃレベルによって測定される、対象の血糖値を指し、血糖制御を「提供する」とは、血糖制御を維持又は改善することを指し、血糖制御を「維持する」とは、血糖値が目標範囲内にある時間を維持すること、及び／又はＨｂＡ１ｃを維持若しくは低減することを指し、血糖制御を「改善する」とは、血糖値が目標範囲内にある時間を延長すること、及び／又はＨｂＡ１ｃを低減することを指し、「更なる血糖制御を必要とする」とは、血糖値が目標範囲内にある時間の延長及び／又はＨｂＡ１ｃの低減の必要性を指す。
「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンが血中のグルコースと接合するときに発生する糖化ヘモグロビンレベルを指す。ＨｂＡ１ｃレベルは、糖尿病を有する患者における血糖制御の一般的に使用される尺度である。
「低血糖」は、低い血糖を指し、低血糖の「エピソード」は、例えば、血漿グルコース試験又は個人用血糖測定器（ＢＧＭ）若しくはＣＧＭデバイスからの値で観察される低血糖の事例を指し、多くの場合、約７０ｍｇ／ｄＬ未満である。
「重度の」低血糖のエピソードは、低血糖の治療に介助を必要とする精神状態及び／又は身体状態の変化を特徴とする重度の事象である。例えば、精神状態が変化し、自身の世話を手伝うことができなかった、又は半意識若しくは無意識であった、又は発作を伴う若しくは伴わない昏睡状態を経験し、炭水化物、グルカゴン、若しくは他の組成措置を積極的に投与するために別のヒトの介助が必要であった対象。そのような事象中はグルコース測定値が得られない場合があるが、グルコース濃度が正常に戻ることに起因する神経学的回復は、事象が低グルコース濃度によって誘導されたという十分な証拠と考えられる。
本明細書に記載の治療及び使用の方法は、メトホルミンなどの経口Ｔ２Ｄ薬、及び／又は速効型若しくは基礎インスリン又はＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む他の注射可能な薬を含む、他のＴ２Ｄ治療と同時又は順次に組み合わせて提供され得る。
本明細書に記載の主題のある特定の非限定的な実施形態は、以下のとおりである。
実施形態１．糖尿病を有する対象における血糖制御を改善する方法であって、
ａ）対象に投与される週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの第１の用量を決定することと、
ｂ）週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量を対象に投与することと、
ｃ）対象の空腹時グルコース（ＦＧ）を測定することと、
ｄ）対象の低血糖の頻度及び重症度を集計することと、
ｅ）ステップｃ）で決定された対象のＦＧ、及びステップｄ）で決定された低血糖の頻度及び重症度に基づいて、対象に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を決定することと、
ｆ）週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を投与することと、を含む方法を提供する。
実施形態２．第１の用量が、負荷用量である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．糖尿病を有する対象における血糖制御を改善する方法であって、対象への週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの単回負荷用量を投与することと、対象への週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの毎週の維持用量を投与することと、を含む、方法。
実施形態４．負荷用量が、対象の予想される毎週の維持用量を決定することと、対象の予想される毎週の維持用量に３を掛けることと、によって決定される、実施形態２又は３に記載の方法。
長時間作用型インスリン受容体アゴニストが、ＢＩＦである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．対象が、毎日の基礎インスリンから週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストに治療を切り替えており、予想される毎週の維持用量が、対象の現在の毎日の基礎インスリンの１日用量を取得することと、対象の現在の毎日の基礎インスリンの１日用量に７を掛けることと、によって決定される、実施形態２又は３に記載の方法。
実施形態６．対象が、毎日の基礎インスリンから週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストに切り替えており、第１の用量が、対象の以前の毎日のインスリン用量の週等量に３を掛けることによって決定される、実施形態１に記載の方法。
実施形態７．対象が、インスリン未経験であり、負荷用量が、約３ｍｇ～約１６．５ｍｇである、実施形態３に記載の方法。
実施形態８．負荷用量が、３ｍｇ、４．５ｍｇ、６ｍｇ、７．５ｍｇ、９ｍｇ、１０．５ｍｇ、１２ｍｇ、１３．５ｍｇ、１５ｍｇ及び１６．５ｍｇからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．負荷が、
ａ）対象のＦＧ及び体重（ＢＷ）を取得することと、
ｂ）次の式に従って負荷用量を計算することと、を含むプロセスによって決定され、
負荷用量＝３＋（３＊Ｘ）＋（１．５＊Ｙ）
式中、
対象のＦＧが≦１４０である場合、Ｘが０であるか、
対象のＦＧが１４１～１８０である場合、Ｘが１であるか、
対象のＦＧが１８１～２００である場合、Ｘが２であるか、又は
対象のＦＧが＞２００である場合、Ｘが３であり、
式中、
対象のＢＷが≦８０ｋｇである場合、Ｙが０であるか、
対象のＢＷが８０．１～１００ｋｇである場合、Ｙが１であるか、
対象のＢＷが１００．１～１２０ｋｇである場合、Ｙが２であるか、又は
実施形態１０．対象のＢＷが≧１２０．１である場合、Ｙが３である、実施形態４又は５に記載の方法。
実施形態１１．週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストが、ＢＩＦであり、予想される毎週の維持用量が、
ａ）対象のＦＧ及び以前の毎日の基礎インスリン用量を単位で取得することと、
ｂ）ＢＩＦの基礎インスリン等価用量を取得するために、対象の以前の毎日の基礎インスリン用量を５Ｕ／ｍｇで割って特定することと、
ｃ）次の式に従って予想される毎週の維持用量を計算することと、によって決定され、
予想される毎週の維持用量＝ＢＩＦの基礎インスリン等価用量－（０．２５＊Ｘ）＋（０．２５＊Ｙ）
式中、
対象のＦＧ中央値が≧８０である場合、Ｘ＝０であるか、
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｘ＝１であるか、
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであった場合、Ｘ＝４であるか、又は
対象のＦＧ中央値が＜８０であり、以前の毎日の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｘ＝６であり、
式中、
対象のＦＧ中央値が≦１００である場合、Ｙ＝０であるか、
対象のＦＧ中央値が１０１～１４０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｙ＝１であるか、
対象のＦＧ中央値が１４１～１８０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０であったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１０１～１４であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであった場合、Ｙ＝２であるか、
対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１０１～１４０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝３であるか、
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであった場合、Ｙ＝４であるか、
対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１４１～１８０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝６であるか、
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであったか、若しくは対象のＦＧ中央値が１８１～２２０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝８であるか、又は
対象のＦＧ中央値が＞２２０であり、以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであった場合、Ｙ＝１２である、実施形態２に記載の方法。
実施形態１２．予想される毎週の維持用量が、
ａ）対象のＦＧ及び以前の毎日の基礎インスリン用量を単位で取得することと、
ｂ）ＢＩＦの等価用量を取得するために、対象の以前の毎日の基礎インスリン用量を７Ｕ／ｍｇで割って特定することと、
ｃ）ＢＩＦの用量を調整すべきかどうかを決定することであって、対象のＢＩＦの用量が、
ｉ）対象のＦＧが＜８０である場合、０．２５ｍｇ～１．５ｍｇの量だけ減少されるべきであるか、又は
ｉｉ）対象のＦＧが＞１０１である場合、０．２５ｍｇ～３ｍｇの量だけ増加されるべきかである、決定することと、によって決定される、実施形態３に記載の方法。
実施形態１３．対象のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬであり、ＢＩＦの予想される毎週の維持用量の減少量が、
ａ）対象の以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕである場合、用量を０．２５ｍｇ減少させるか、
ｂ）対象の以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕである場合、用量を１ｍｇ減少させるか、又は
ｃ）対象の以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕである場合、用量を１．５ｍｇ減少させる、という基準に従って決定される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１４．対象のＦＧが＞１０１であり、ＢＩＦの予想される毎週の維持用量の増加量が、
ａ）対象の以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕである場合、用量を０．２５ｍｇ～１ｍｇの量だけ増加させるか、
ｂ）対象の以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕである場合、用量を０．５ｍｇ～２ｍｇの量だけ増加させるか、又は
ｃ）対象の以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕである場合、用量を０．７５ｍｇ～３ｍｇの量だけ増加させる、という基準に従って決定される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１５．対象の以前の基礎インスリン用量が≦１５Ｕであり、ＢＩＦの毎週の維持用量の増加量が、
ａ）対象のＦＧが１０１～１４０である場合、用量を０．２５ｍｇ増加させるか、
ｂ）対象のＦＧが１４１～１８０である場合、用量を０．５ｍｇ増加させるか、
ｃ）対象のＦＧが１８１～２２０である場合、用量を０．７５ｍｇ増加させるか、又は
ｄ）対象のＦＧが＞２２０である場合、用量を１ｍｇ増加させるという基準に従って決定される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１６．対象の以前の基礎インスリン用量が１６～３０Ｕであり、ＢＩＦの毎週の維持用量の増加量が、
ａ）対象のＦＧが１０１～１４０である場合、用量を０．５ｍｇ増加させるか、
ｂ）対象のＦＧが１４１～１８０である場合、用量を１ｍｇ増加させるか、
ｃ）対象のＦＧが１８１～２２０である場合、用量を１．５ｍｇ増加させるか、又は
ｄ）対象のＦＧが＞２２０である場合、用量を２ｍｇ増加させるという基準に従って決定される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１７．対象の以前の基礎インスリン用量が＞３０Ｕであり、ＢＩＦの毎週の維持用量の増加量が、
ａ）対象のＦＧが１０１～１４０である場合、用量を０．７５ｍｇ増加させる、
ｂ）対象のＦＧが１４１～１８０である場合、用量を１．５ｍｇ増加させる、
ｃ）対象のＦＧが１８１～２２０である場合、用量を２ｍｇ増加させる、及び
ｄ）対象のＦＧが＞２２０である場合、用量を３ｍｇ増加させるという基準に従って決定される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１８．対象がＴ２Ｄを有し、毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）以前の用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）次の式に従って毎週の維持用量を計算することと、を含むプロセスによって決定され、
毎週の維持用量＝以前の用量／Ｘ－０．５Ｙ＋０．２５Ｚ、
式中、
以前の用量が負荷用量であった場合、Ｘが３であるか、又は
以前の用量が毎週の維持用量であった場合、Ｘが１であり、
式中、
対象がＦＧ中央値＞１００を有し、以前の毎週の維持用量を１回しか投与されていない場合、又は対象がＦＧ中央値≧８０を有し、以前の毎週の維持用量が１回より多く投与されている場合、Ｙが０であるか、
対象が８０～１００のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量が１回投与されている場合、Ｙが１であるか、
対象が８０～１００のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量が投与されていない場合、Ｙが２であるか、
前週に対象がＦＧ中央値＜８０、夜間低血糖の任意のエピソード、若しくは低血糖の複数のエピソードのうちのいずれかを有し、以前の毎週の維持用量が１回より多く投与されていないか、又は以前の毎週の維持用量が１回より多く投与されており、以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇである場合、Ｙが３であるか、あるいは
前週に対象がＦＧ中央値＜８０、夜間低血糖の任意のエピソード、若しくは低血糖の複数のエピソードのうちのいずれかを有し、以前の毎週の維持用量が１回より多く投与されており、以前の毎週の維持用量が＞５ｍｇである場合、Ｙが４であり、
式中、
対象がＦＧ中央値＜１００ｍｇ／ｄＬを有するか、若しくは１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回しか受けていない場合、Ｚが０であるか、
対象が１０１～１４０のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回より多く投与されており、以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇであった場合、Ｚが１であるか、
対象が以前の毎週の維持用量を１回より多く投与されており、１０１～１４０のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量が＞５ｍｇであったか、若しくは１４１～１８０のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇであった場合、Ｚが２であるか、
対象がＦＧ中央値＞１８０を有し、以前の毎週の維持用量を１回より多く投与されており、以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇであった場合、Ｚが３であるか、
対象が１４１～１８０のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回より多く投与されており、以前の毎週の維持用量が≧５ｍｇであった場合、Ｚが４であるか、
対象が以前の毎週の維持用量を１回投与されており、１４１～１８０のＦＧを有するか、若しくは以前の毎週の維持用量を１回より多く投与されており、ＦＧ＞１８０を有し、以前の毎週の維持用量が＞５ｍｇであった場合、Ｚが６であるか、
対象が以前の毎週の維持用量を投与されておらず、１４１～１８０のＦＧを有するか、若しくは以前の毎週の維持用量が１回投与されており、ＦＧ＞１８０を有する場合、Ｚが１２であるか、又は
対象が以前の毎週の維持用量を投与されておらず、ＦＧ＞１８０を有する場合、Ｚが２０である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．対象の第１の毎週の維持用量が、
ａ）負荷用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）負荷用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）負荷用量を３で割ることと、
ｄ）毎週の維持用量を取得するために、ステップｃ）から得られた用量を、
ｉ）前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｉｉ）前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１ｍｇ低減する、
ｉｉｉ）前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｉｖ）前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を３ｍｇ増加させる、
ｖ）前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を５ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．
ａ）対象に投与されるインスリン受容体アゴニストの第２の毎週の維持用量を決定することと、
ｂ）第１の毎週の維持用量が対象に投与された１週間後に、インスリン受容体アゴニストの第２の毎週の維持用量を対象に投与することと、を更に含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．対象がＴ２Ｄを有し、第２の毎週の維持用量が、
ａ）第１の毎週の維持用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）第１の毎週の維持用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）第２の毎週の維持用量を取得するために、第１の毎週の維持用量を、
ｉ）前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｉｉ）前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ低減する、
ｉｉｉ）前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｉｖ）前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１．５ｍｇ増加させる、
ｖ）前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を３ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２２．
ａ）対象に投与されるインスリン受容体アゴニストの第３の毎週の維持用量を決定することと、
ｂ）第２の毎週の維持用量が対象に投与された１週間後に、インスリン受容体アゴニストの第３の毎週の維持用量を対象に投与することと、を更に含む、実施形態１９又は２０に記載の方法。
実施形態２３．第３の毎週の維持用量が、
ａ）第２の毎週の維持用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）第２の毎週の維持用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）第３の毎週の維持用量を取得するために、第２の毎週の維持用量を、
ｉ）以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇであった場合、
ａ．前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｂ．前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｃ．前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．２５ｍｇ増加させる、
ｄ．前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ増加させる、
ｅ．前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．７５ｍｇ増加させる、
ｉｉ）以前の毎週の維持用量が＞５ｍｇであった場合、
ａ．前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を２ｍｇ低減する、
ｂ．前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｃ．前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ増加させる、
ｄ．前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１ｍｇ増加させる、
ｅ．前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１．５ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を更に含む、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２４．１回以上のその後の毎週の維持用量を投与することを更に含み、その後の毎週の維持用量が、実施形態２２の項目ｉ）及びｉｉ）に記載の基準に従って決定される、実施形態２１又は２２に記載の方法。
実施形態２５．毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）以前の用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）次の式に従って毎週の維持用量を計算することと、を含むプロセスによって決定され、
毎週の維持用量＝以前の用量／Ｘ－０．５＊Ｙ＋０．２５＊Ｚ
式中、
以前の用量が負荷用量であった場合、Ｘが３であるか、又は
以前の用量が毎週の維持用量であった場合、Ｘが１であり、
式中、
対象がＦＧ中央値≧８０を有する場合、Ｙが０であるか、
対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回投与されているか、若しくは少なくとも２回の以前の毎週の維持用量を受けており、以前の毎週の維持用量以降、ＦＧ中央値＜８０、夜間低血糖の任意のエピソード、若しくは低血糖の複数のエピソードのうちのいずれか１つをする場合、Ｙが１であるか、
対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を受けていないか、若しくは以前の毎週の維持用量を１回受けており、以前の毎週の維持用量以降、ＦＧ中央値＜８０、夜間低血糖の任意のエピソード、若しくは低血糖の複数のエピソードのうちのいずれか１つを有する場合、Ｙが２であるか、又は
対象が以前の毎週の維持用量を受けておらず、以前の毎週の維持用量以降、ＦＧ中央値＜８０、夜間低血糖の任意のエピソード、又は低血糖の複数のエピソードのうちのいずれか１つを有する場合、Ｙが３であり、
式中、
対象がＦＧ中央値≦１００ｍｇ／ｄＬを有するか、若しくは１０１～１４０のＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回しか受けていない場合、Ｚが０であるか、
対象が１０１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、少なくとも２回の以前の毎週の維持用量を受けていた場合、Ｚが１であるか、
対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を１回受けているか、若しくはＦＧ中央値＞１８０ｍｇ／ｄＬを有し、少なくとも２回の以前の毎週の維持用量を受けていた場合、Ｚが２であるか、
対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有し、以前の毎週の維持用量を受けていないか、若しくはＦＧ中央値＞１８０を有し、以前の毎週の維持用量を１回受けていた場合、Ｚが４であるか、又は
対象がＦＧ中央値＞１８０を有し、以前の毎週の維持用量を受けていない場合、Ｚが８である、実施形態３又は６～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．対象がＴ１Ｄを有し、第１の毎週の維持用量が、
ａ）負荷用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）負荷用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）第１の毎週の維持用量を取得するために、ステップｃ）から得られた用量を、
ｉ）前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｉｉ）前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１ｍｇ低減する、
ｉｉｉ）前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｉｖ）前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を３ｍｇ増加させる、又は
ｖ）前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を５ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態３又は６～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．
ａ）対象に投与されるインスリン受容体アゴニストの第２の毎週の維持用量を決定することと、
ｂ）第１の毎週の維持用量が対象に投与された１週間後に、インスリン受容体アゴニストの第２の毎週の維持用量を対象に投与することと、を更に含む、実施形態３、６～８又は２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．第２の毎週の維持用量が、
ａ）第１の毎週の維持用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）第１の毎週の維持用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）第２の毎週の維持用量を取得するために、第１の毎週の維持用量を、
ｉ）前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｉｉ）前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ低減する、
ｉｉｉ）前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｉｖ）前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１．５ｍｇ増加させる、又は
ｖ）前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を３ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２９．
ａ）対象に投与されるインスリン受容体アゴニストの第３の毎週の維持用量を決定することと、
ｂ）第２の毎週の維持用量が対象に投与された１週間後に、インスリン受容体アゴニストの第３の毎週の維持用量を対象に投与することと、を更に含む、実施形態２６又は２７に記載の方法。
実施形態３０．第３の毎週の維持用量が、
ａ）第２の毎週の維持用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）第２の毎週の維持用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）第３の毎週の維持用量を取得するために、第２の毎週の維持用量を、
ｉ）以前の毎週の維持用量が≦５ｍｇであった場合、
ａ．前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を１．５ｍｇ低減する、
ｂ．前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｃ．前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．２５ｍｇ増加させる、
ｄ．前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ増加させる、
ｅ．前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．７５ｍｇ増加させる、
ｉｉ）以前の毎週の維持用量が＞５ｍｇであった場合、
ａ．前週に、対象がＦＧ中央値＜８０ｍｇ／ｄＬ、夜間低血糖のエピソード又は低血糖の複数のエピソードのうちの１つ以上を有していた場合、用量を２ｍｇ低減する、
ｂ．前週に、対象が８０～１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を変更しない、
ｃ．前週に、対象が１０１～１４０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を０．５ｍｇ増加させる、
ｄ．前週に、対象が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１ｍｇ増加させる、
ｅ．前週に、対象がＦＧ＞１８０ｍｇ／ｄＬ、１回以下の低血糖のエピソードを有し、夜間低血糖のエピソードがなかった場合、用量を１．５ｍｇ増加させる、という条件に従って調整する必要があるかどうかを決定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態３１．１回以上のその後の毎週の維持用量を投与することを更に含み、その後の毎週の維持用量が、実施形態２９の項目ｉ）及びｉｉ）に記載の基準に従って決定される、実施形態２８又は２９に記載の方法。
実施形態３２．負荷用量が、
ａ）対象のＦＧ及びＢＷを取得することと、
ｂ）対象のＦＧ及びＢＷを使用して、
ｉ）対象のＢＷが≦８０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１００～１４０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝１２０Ｉ．Ｕ．である、
ｉ）対象のＢＷが８１～１００ｋｇであり、ＦＧが１００～１４０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝２００Ｉ．Ｕ．である、
ｉｉｉ）対象のＢＷが１０１～１２０ｋｇであり、ＦＧが１００～１４０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝２４０Ｉ．Ｕ．である、
ｉｖ）対象のＢＷが≦８０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝２５０Ｉ．Ｕ．である、
ｖ）
ａ．対象のＢＷが＞１２０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１００～１４０ｍｇ／ｄＬである場合、若しくは
ｂ．対象のＢＷが８１～１００ｋｇであり、ＦＧ中央値が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝２８０Ｉ．Ｕ．である、
ｖｉ）対象のＢＷが≦８０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１８１～２２０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝３７０Ｉ．Ｕ．である、
ｖｉｉ）
ａ．対象のＢＷが８１～１００ｋｇであり、ＦＧ中央値が１８１～２２０ｍｇ／ｄＬである場合、若しくは
ｂ．対象のＢＷが１０１～１２０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝４２０Ｉ．Ｕ．である、
ｖｉｉｉ）
ａ．対象のＢＷが＞１２０ｋｇであり、ＦＧ中央値が１４１～１８０ｍｇ／ｄＬである場合、若しくは
ｂ．ＢＷが≦８０ｋｇであり、ＦＧ中央値が＞２００ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝４９０Ｉ．Ｕ．である、
ｉｘ）
ａ．対象のＢＷが≧１０１ｋｇであり、ＦＧが１８１～２２０ｍｇ／ｄＬである場合、若しくは
ｂ．対象のＢＷが１８１～１００ｋｇであり、ＦＧが＞２００ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝５６０Ｉ．Ｕ．である、
ｘ）対象のＢＷが１０１～１２０ｋｇであり、ＦＧが１８１～２２０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝６３０Ｉ．Ｕ．である、
ｘｉ）対象のＢＷが＞１２０ｋｇであり、ＦＧが＞２２０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝７００Ｉ．Ｕ．である、という基準に従って負荷用量を特定することと、を含むプロセスによって決定される、実施形態２又は３に記載の方法。
実施形態３３．毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量の投与後１週間の低血糖の頻度及び重症度を集計することと、
ｂ）以前の用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）次の式に従って毎週の維持用量を計算することと、を含むプロセスによって決定され、
毎週の維持用量＝以前の用量－１４＊Ｘ＋１４＊Ｙ
式中、
ｉ）対象のＦＧが≧１０１であるか、若しくは対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されており、ＦＧ８１～１００を有する場合、Ｘ＝０であるか、
ｉｉ）対象のＦＧが≦８０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝１であるか、
ｉｉｉ）対象のＦＧが８１～１００であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝２であるか、
ｉｖ）対象のＢＷが８１～１００であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝３であるか、又は
ｖ）対象のＦＧ中央値が≦８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｘ＝５であり、
式中、
ｖｉ）対象のＦＧが≦１００であり、対象のＦＧが８１～１００であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝０であるか、
ｖｉｉ）対象のＦＧが１０１～１４０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝１であるか、
ｖｉｉｉ）対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝２であるか、
ｉｘ）対象のＦＧが＞１８０ｍｇ／ｄＬであり、対象が少なくとも３回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝３であるか、
ｘ）対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝５であるか、
ｘｉ）対象のＦＧが１４１～１８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されているか、若しくは対象のＦＧが＞１８０であり、対象が２回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝８．５７であるか、又は
ｘｉｉ）対象のＦＧが＞１８０であり、対象が１回の以前の用量を投与されている場合、Ｙ＝１５であるが、
ただし、前週のいずれかの時点で対象のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬであった場合、Ｙが＞０でなくてもよく、対象がＦＧ＜７０ｍｇ／ｄＬの記録された低血糖の複数のエピソード、介助を必要とする重度の低血糖を経験し、及び／又は前週に≦５４ｍｇ／ｄＬの低血糖が記録された場合、用量を減少させなければならない、実施形態１～３又は３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．対象がインスリン未経験であり、第１の用量が約７０Ｉ．Ｕ．である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３５．第２の用量が、
ａ）以前の用量の投与後１週間の低血糖の発生率及びタイミングを集計することと、
ｂ）以前の用量の投与後１週間の対象のＦＧを決定することと、
ｃ）次の式に従って毎週の維持用量を計算することと、を含むプロセスによって決定され、
毎週の維持用量＝以前の用量－１４＊Ｘ＋１４＊Ｙ
式中、
ｉ）ＦＧが＞７１である場合、Ｘ＝０であるか、
ｉｉ）ＦＧが５５～７０である場合、Ｘ＝１であるか、又は
ｉｉｉ）ＦＧが＜５４である場合、Ｘ＝２であり、
式中、
ｉ）ＦＧ≦１００である場合、Ｙ＝０であるか、
ｉｉ）ＦＧが１０１～１２５である場合、Ｙ＝１であるか、又は
ｉｉｉ）ＦＧが＞１２５である場合、Ｙ＝２であるが、
ただし、前週のいずれかの時点で対象の任意のＳＭＢＧ値が＜７０ｍｇ／ｄＬであった場合、Ｙが＞０でなくてもよい、実施形態１又は３３～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．１つ以上の追加の毎週の維持用量を投与することを更に含み、１つ以上の追加の毎週の維持用量の各々が、実施形態３５のステップ（ａ）～（ｃ）に記載の同じプロセスによって決定される、実施形態１又は３３～３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．血糖制御を必要とする糖尿病を有する対象においてそれを提供する方法であって、
ａ）当該対象に、
ｉ）対象が、
ａ．インスリン未経験であるか、
ｂ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び空腹時グルコース（ＦＧ）＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
ｃ．１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を有する場合、初期用量が負荷用量である、
ｉｉ）対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従って毎週の基礎インスリンＦｃ（ＢＩＦ）の初期用量を投与することと、
ｂ）当該対象に、初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、を含む、方法。
実施形態３８．初期用量が、予想される毎週の維持用量よりも３倍大きい負荷用量である、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９．対象が、インスリン未経験であり、負荷用量が、３００Ｕである、実施形態３７又は３８に記載の方法。
実施形態４０．対象が、Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、予想される毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量よりもおよそ７倍大きい、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４１．各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、又は
ｉｖ）対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、４０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、維持用量がＢＩＦの初期用量である場合は予想される毎週の維持用量、又は必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の維持用量のいずれかに等しい、という基準に従って選択される、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．ＢＩＦによる治療の開始前に、対象が、＞１０単位／日の基礎インスリンで治療されている、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．ＢＩＦによる治療の開始前に、対象が、＞２０単位／日の基礎インスリンで治療されている、実施形態３７～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する、及び／又は＜２０単位／日の基礎インスリンで治療されているかのいずれかであり、各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、又は
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、＜１０単位／日の基礎インスリンで治療されており、各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、５単位増加される、又は
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．対象が前週に＜７０ｍｇ／ｄＬの血糖エピソードを有していた場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態４１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．前週に、対象が、
ａ）３回以上の血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
ｂ）１回以上の夜間血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
ｃ）１回以上の血糖エピソード≦５４ｍｇ／ｄＬ、又は
ｄ）重度低血糖の任意のエピソードのうちのいずれかを有していた場合、毎週の維持用量が４０単位減少される、実施形態３７～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．対象が、ＭＤＩで治療されていない、実施形態４１～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＭＤＩで治療されており、各毎週の維持用量が、
ａ）毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量である場合、毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量のおよそ７倍である、
ｂ）毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量ではなく、対象が、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬ又はＢＩＦ＜２０単位での治療開始前の毎日の基礎用量のいずれかを有する場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が１０～２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が１０単位増加される、
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位増加される、という基準に従って調整された以前の維持用量に等しい、
ｃ）毎週の維持用量がＢＩＦの初期用量ではなく、対象がベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に基礎用量≧２０単位／日を有する場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位増加される、
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が４０単位増加される、という基準に従って調整された以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．対象が、Ｔ１Ｄを有し、負荷用量が、
ａ）対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
ｂ）対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
ｃ）対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、という基準に従って決定される、実施形態３７又は３８に記載の方法。
実施形態５１．対象が、Ｔ１Ｄを有し、対象の第１の毎週の維持用量が、
ａ）対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
ｂ）対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
ｃ）対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、という基準に従って選択される、実施形態３７～３８又は５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．対象が、Ｔ１Ｄを有し、対象の第２及びその後の毎週の維持用量が、
ａ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が以前の低用量に減少される、
ｂ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｃ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１５０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は５単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は１０単位のいずれかだけ増加される、
ｄ）前週の対象のＦＧ中央値が１５１～１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は１０単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は２０単位のいずれかだけ増加される、
ｅ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は２０単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は３０単位のいずれかだけ増加される、という基準に従って決定される、実施形態３７～３８又は５０～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．対象が、対象の食前インスリンではなく、ＢＩＦに起因すると考えられる低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態４９～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．対象が夜間低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態４９～５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．対象が重度低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．任意の毎週の維持用量を調整する必要性が、ＢＩＦによる治療の開始後最初の１２週間は毎週、及びその後は４週間ごとに決定される、実施形態３７～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．方法が、患者の血糖制御を改善することを含む、実施形態３７～５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．糖尿病の治療における使用のためのＢＩＦであって、治療が、
ａ）当該対象に、
ｉｉｉ）対象が、
ａ．インスリン未経験であるか、
ｂ．Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
ｃ．Ｔ１Ｄを有する場合、初期用量が負荷用量であり、
ｉｖ）対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従ってＢＩＦの初期用量を投与することと、
ｂ）当該対象に、初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、を含む、使用のためのＢＩＦ。
実施形態５９．初期用量が、予想される毎週の維持用量よりも３倍大きい負荷用量である、実施形態５８に記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６０．対象が、インスリン未経験であり、負荷用量が、３００Ｕである、実施形態５８又は５９に記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６１．対象が、Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、予想される毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量よりもおよそ７倍大きい、実施形態５９に記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６２．各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、又は
ｉｖ）対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、４０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、維持用量がＢＩＦの初期用量である場合は予想される毎週の維持用量、又は必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の維持用量のいずれかに等しい、という基準に従って選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６３．ＢＩＦによる治療の開始前に、対象が、＞１０単位／日の基礎インスリンで治療されている、実施形態５８～６２のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６４．ＢＩＦによる治療の開始前に、対象が、＞２０単位／日の基礎インスリンで治療されている、実施形態５８～６３のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６５．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する、及び／又は＜２０単位／日の基礎インスリンで治療されているかのいずれかであり、各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、又は
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態５８～６２のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６６．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、＜１０単位／日の基礎インスリンで治療されており、各毎週の維持用量が、
ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された予想される毎週の維持用量に等しい、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、５単位増加される、又は
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、
ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された以前の用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態５８～６２のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６７．対象が前週に＜７０ｍｇ／ｄＬの血糖エピソードを有していた場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態６３～６６のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６８．前週に、対象が、
ａ）３回以上の血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
ｂ）１回以上の夜間血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
ｃ）１回以上の血糖エピソード≦５４ｍｇ／ｄＬ、又は
ｄ）重度低血糖の任意のエピソードのうちのいずれかを有していた場合、毎週の維持用量が４０単位減少される、実施形態５８～６７のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態６９．対象が、ＭＤＩで治療されていない、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７０．対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＭＤＩで治療されており、各毎週の維持用量が、
ａ）毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量である場合、毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量のおよそ７倍である、
ｂ）毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量ではなく、対象が、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬ又はＢＩＦ＜２０単位での治療開始前の毎日の基礎用量のいずれかを有する場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が１０～２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が１０単位増加される、
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位増加される、という基準に従って調整された以前の維持用量に等しい、
ｃ）毎週の維持用量がＢＩＦの初期用量ではなく、対象がベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に基礎用量≧２０単位／日を有する場合、毎週の維持用量が、必要に応じて、
ｉ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位減少される、
ｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｉｉｉ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が２０単位増加される、
ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が４０単位増加される、という基準に従って調整された以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７１．対象が、Ｔ１Ｄを有し、負荷用量が、
ａ）対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
ｂ）対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
ｃ）対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、負荷用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、という基準に従って決定される、実施形態５８又は５９に記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７２．対象が、Ｔ１Ｄを有し、対象の第１の毎週の維持用量が、
ａ）対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
ｂ）対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
ｃ）対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、第１の毎週の維持用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の対象の基礎インスリンの１日用量）×７、という基準に従って選択される、実施形態３７～３８又は５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．対象が、Ｔ１Ｄを有し、対象の第２及びその後の毎週の維持用量が、
ａ）前週の対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が以前の低用量に減少される、
ｂ）前週の対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が変更されない、
ｃ）前週の対象のＦＧ中央値が１２１～１５０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は５単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は１０単位のいずれかだけ増加される、
ｄ）前週の対象のＦＧ中央値が１５１～１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は１０単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は２０単位のいずれかだけ増加される、
ｅ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、毎週の維持用量が、以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は２０単位、又は以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は３０単位のいずれかだけ増加される、という基準に従って選択される、実施形態５８～５９又は６１～６２のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７４．対象が、対象の食前インスリンではなく、ＢＩＦに起因すると考えられる低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態７０～７３のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７５．対象が夜間低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態７０～７４のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７６．対象が重度低血糖を１回以上発症した場合、毎週の維持用量が増加されない、実施形態７０～７５のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７７．任意の毎週の維持用量を調整する必要性が、ＢＩＦによる治療の開始後最初の１２週間は毎週、及びその後は４週間ごとに決定される、実施形態５８～７６のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７８．治療が、患者の血糖制御を改善することを含む、実施形態５８～７７のいずれか１つに記載の使用のためのＢＩＦ。
実施形態７９．実施形態５８～７８のいずれか１つに記載の糖尿病の治療に使用するための薬剤の製造におけるＢＩＦの使用。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
ＳＡＤ及びＭＡＤ研究。
研究は、健康なボランティア及びＴ２ＤＭ患者におけるＢＩＦの薬物動態学的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）効果を評価するように設計されている。単回漸増用量（ＳＡＤ）研究は、健康な対象及びＴ２Ｄ患者において行われる無作為化、治験責任医師及び対象盲検、プラセボ対照、単回用量、単一施設、用量漸増研究である。この研究では、ＢＩＦの６つの用量レベル（２、１０、１２、１７、２０、及び３５ｍｇ）が調査される。ＢＩＦの用量漸増は、８人の健康な対象又は８人のＴ２Ｄ患者のコホートにおいて評価される（コホート当たり６人患者がＢＩＦであり、２人の患者がプラセボ）。各コホートに時差投薬を実施し、新しい高用量のＢＩＦを投与した。基礎インスリンの１単位に相当する血糖制御を達成するために必要なＢＩＦの単位用量は知られていないため、ＢＩＦの用量はミリグラムで表される。血液試料は、投与前、及び１日目に投与後８時間、並びに２～７日目、１４日目及びフォローアップ訪問時（２９日目）に１日１回収集される。
この研究中に取得された血漿試料は、検証済みの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を使用してＢＩＦについて分析される。定量下限（ＬＬＯＱ）は、３００．００ｐＭであり、定量上限は、１００００．００ｐＭである。検証中のアッセイ間精度（パーセント［％］相対誤差）は、－１．０％～５．４％の範囲であった。検証中のアッセイ間の精度（％変動係数［ＣＶ］）は、４．８％～９．６％の範囲である。
血漿試料は、検証済みの高速液体クロマトグラフィー法及びタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）検出を使用して、インスリングラルギンについて分析される。インスリングラルギンのＬＬＯＱは、８．２５ｐＭである。インスリングラルギンの定量上限は、１６４９．４ｐＭである。それぞれ、インスリングラルギンの検証中のアッセイ間精度。インスリングラルギンの検証中のアッセイ間の精度（％相対標準偏差）は、３．８％～９．０％の範囲である。
ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析に使用される完全な分析セットは、患者／対象が受けた治療に応じて、少なくとも１用量の治験薬を受けている全ての登録患者／対象からなる。ＢＩＦ及びインスリングラルギン及び代謝産物のＰＫパラメータ推定値は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．４（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を使用した標準的な非コンパートメント分析法によって計算される。Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン８．２用のＳ－Ｐｌｕｓを使用したＰＤデータの分析。
分析の主要パラメータは、ＢＩＦ濃度が最大になるまでの時間（ｔｍａｘ）、ＢＩＦ半減期、及びＢＩＦのピーク対トラフ比である。Ｔ２Ｄ患者のＰＤ分析は、ＦＧ（８ポイントグルコースプロファイルからの朝食前空腹時血糖を使用）バージョン７．３に基づいて実施される。
５７人のＴ２Ｄ患者及び１６人の健康な対象が、この研究に参加する。１６人の健康な対象全員が、研究を完了した。研究を完了した５６人のＴ２Ｄ患者のうち、３６人がＢＩＦを受け（６人が各々２、１０、１２、１７、２０、及び３５ｍｇを受けた）、１２人がプラセボを受け、８人がインスリングラルギンを受ける。１６人の健康な対象のうち、１２人がＢＩＦを受け（６人が各々５及び１０ｍｇを受けた）、４人がプラセボを受ける。
ＳＡＤ研究のＰＫ結果には、Ｔ２Ｄ患者３６人全員及びＢＩＦを受けた健康な対象１０人が含まれる。用量反応は、健康な対象及び患者では線形であり、Ｔ２Ｄ患者では日ごと及び対象間の変動性が低い。平均して、単回用量の投与後、ＢＩＦは、４日目にＣｍａｘに到達する。２ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、及び３５ｍｇを受けている患者のｔｍａｘ中央値（範囲）は、それぞれ４．５（３．０～６．０）、４．５（３．０～５．０）、４．０（３．０～５．０）、４．５（２．０～１４．０）、４．０（４．０～５．０）、及び４．５（３．０～６．０）である。５ｍｇ又は１０ｍｇを受けている健康な対象のｔｍａｘ中央値（範囲）は、それぞれ３．０（３．０～４．０）及び３．０（１．０～６．０）である。最大濃度は、健康な対象及びＴ２Ｄ患者の用量に比例して増加すると思われる。ＢＩＦ血漿濃度は、Ｔ２Ｄ患者においておよそ１７日の平均半減期で減少する。計算された半減期は、Ｔ２Ｄ患者における異なるＢＩＦ用量で１４．８～１８．５日の範囲であり、健康な対象における２つのＢＩＦ用量で１１．８～１５．５日である。
ＳＡＤ研究のＰＤ結果は、Ｔ２Ｄ患者にＢＩＦの単回用量を投与すると空腹時グルコースが減少し、投与後少なくとも５日間持続したことを示している。ＢＩＦ投与は、投与の初日以内にグルコース低下をもたらした。ＢＩＦ濃度の増加に伴い、ＦＧが大幅に低減する。
ＳＡＤ研究のデータは、２～３５ｍｇの範囲のＢＩＦの単回用量に続いて、Ｔ２ＤＭを有する研究参加者でグルコースが低下するという明確な証拠を示している。単回用量に続くＢＩＦのＰＫは、週１回の投与を支持する持続性作用プロファイルを示した。ＢＩＦは投薬後およそ４日で最大濃度に到達し、続いてＴ２ＤＭを有する研究参加者ではおよそ１７日（１１～２２日の範囲）の平均排出半減期に到達した。
長い排出半減期を有し、毎週の固定用量レジメンに従うと、およそ８～１０週間でＰＫ定常状態に到達すると予測され、単回用量後よりも蓄積によりおよそ３倍高い濃度になる。したがって、ＰＫモデリングに基づいて、毎週の用量の３倍の負荷用量戦略で、１用量後に定常状態の曝露が達成される。
３倍負荷用量戦略は、複数漸増用量（ＭＡＤ）研究で用いられた。ＭＡＤ研究は、ＢＩＦの安全性及び耐容性を評価するために行われた、Ｔ２Ｄ患者における３施設、無作為化、非盲検、実薬対照、複数用量、２部構成、用量漸増及び並行設計研究である。ＢＩＦの用量漸増は、最大８人のＴ２Ｄ患者のコホートにおいて評価される（６人のＢＩＦ及び２人のインスリングラルギン［Ｓａｎｏｆｉ；Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ］）。インスリングラルギン（Ｕ１００）を服用している患者は、１日目の用量前まで通常の投薬レジメンを継続し、以前にインスリングラルギンで治療されていない患者は、治験責任医師の判断で適切なインスリングラルギン用量に変換される。ＢＩＦ群に割り当てられた患者は、１日目の第１週の投与中に毎週の維持用量の３倍の負荷用量を受け、次の５週間は週１回の毎週の維持用量（１、２、５、及び１０ｍｇ）を受けて、定常状態の濃度を迅速に達成する。患者は、８日目にＣＲＵから退院する。インスリングラルギン対照群に割り当てられた患者には、通常の基礎インスリンと同じ用量及びタイミングで毎日のインスリングラルギン注射を投与する。
研究中に取得された血漿試料は、ＢＩＦ及びインスリングラルギンについて分析され、ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析は、ＳＡＤ研究について上記のように行われた。
３３人のＴ２Ｄ患者が研究に参加し、２８人が研究を完了した。患者は、４０～６９歳であり、１８人が男性であった（表１）。２５人の患者が、１日目にＢＩＦを受け（７人が１ｍｇを受け、６人が２ｍｇを受け、６人が５ｍｇを受け、６人が１０ｍｇを受けた）、２２人が６週目にＢＩＦを受ける（６人が１ｍｇを受け、５人が２ｍｇを受け、５人が５ｍｇを受け、６人が１０ｍｇを受けた）。
データは、１週目の負荷用量後、研究した全ての用量にわたって全体の平均ＢＩＦ ｔｍａｘが４．３日であったことを示す。単回負荷用量後のＰＫは、６週目の濃度プロファイルに匹敵し（１／３用量で週１回送達される）、定常状態と同様のＰＫプロファイルへの患者の移行の成功を示し、負荷線量戦略をサポートする。Ｔ２Ｄ患者では、１週間にわたる用量正規化ＢＩＦ濃度のピーク対トラフ比は、定常状態で約１．１４である。
－１、４、及び４０日目に平均７ポイントのグルコースプロファイルが測定される。グルコースプロファイルは、４つのＢＩＦ治療群にわたって経時的に一定のままである。具体的には、ＢＩＦを毎週受けている患者のグルコースプロファイルは、６週間の研究にわたって一貫している。更に、ＢＩＦの７ポイントグルコースプロファイルは、インスリングラルギンプロファイルと同様である。より高い用量レベルは、より大きなグルコース反応を誘発する。ＢＩＦ及びインスリングラルギンを受けている対象間に有意差はない。
低血糖は、最も頻繁な治療に関連した有害反応である。インスリングラルギンと比較して、ＢＩＦ投与に続いて報告されたエピソードは少なかった（４４．０％対６２．５％）。事象のほとんどは、食べ物又は飲み物で治療された。
第２相研究。
経口抗糖尿病薬及び基礎インスリンで以前に治療されたＴ２ＤＭ患者
研究は、経口抗糖尿病薬及び基礎インスリンで以前に治療されたＴ２ＤＭ患者において、３２週間にわたってインスリンデグルデクと比較して、ＢＩＦの安全性及び有効性を評価するように設計されている。研究設計には、負荷用量、及びＢＩＦの毎週の維持用量を決定するための２つの異なるアルゴリズムが含まれている。
負荷用量及び予想される毎週の維持用量は、以下の表１９に従って決定される。
Figure 2024502720000020
研究のＢＩＦ群の患者に使用される２つのアルゴリズムは、異なる空腹時グルコース（ＦＧ）目標及び調整間隔：アルゴリズム１ではＦＧ≦１４０ｍｇ／ｄＬを目標とする２週間ごとの調整、及びアルゴリズム２ではＦＧ≦１２０ｍｇを目標とする４週間ごとの調整を利用する。用量の調整は、以下の表２０に示される。
Figure 2024502720000021
インスリンデグルデクは、修正されたＲｉｄｄｌｅの目標達成に向けた治療アルゴリズムを使用して、≦１００ｍｇ／ｄＬのＦＧ目標に滴定される。研究参加者（Ｎ＝３９９）は、１：１：１の比で３つの並行治療群のうちの１つに無作為化される。参加者の平均年齢は６０．２歳であり、ベースラインＨｂＡ１ｃは８．１％であり、糖尿病の期間は１４．７年であった。３つの治療群にわたって人口統計又はベースライン特徴に統計的に有意な差はない。
両方のＢＩＦ群は、ベースラインから３２週までのＨｂＡ１ｃ変化の主要評価項目について非劣性（非劣性マージン＝０．４％）を達成し、ＢＩＦアルゴリズム１、ＢＩＦアルゴリズム２及びインスリンデグルデクの平均±ＳＥ低減は、それぞれ０．６±０．１％、０．６±０．１％及び０．７±０．１％であった。異なる血漿グルコース目標に沿って、インスリンデグルデクは、ＢＩＦ群と比較してベースラインからのより大きなグルコース低下を達成した。同様に、＜７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の事象を評価した場合、両方のＢＩＦ投薬群は、インスリンデグルデクと比較して低血糖事象が有意に少ないことを示す（全ての記録された事象及び夜間事象）。低血糖事象＜５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ－全ての記録された事象及び夜間事象）は、３つの投薬群間で有意差はなかった。両方のＢＩＦ群は、ベースラインから３２週目まで、インスリンデグルデクと比較して統計的に有意に小さい体重の増加を有していた。
要約すると、ＢＩＦは、いずれかの投薬アルゴリズムに従って毎週投与された場合、３２週間後のＨｂＡ１ｃの変化によって測定される血糖制御に関して、インスリンデグルデクよりも非劣勢であり、記録された低血糖及び夜間低血糖＜７０ｍｇ／ｄＬの発生率がより低く、体重増加が少なかった。追加として、安全性シグナルは検出されなかった。
結果は、ＰＫ／ＰＤ－ＩＧＩモデルの予測力を確認するものであり、モデルの更新に使用される。更新されたモデルを使用して、以下でより詳細に記載される臨床試験で研究された追加の用量滴定スキームを開発する。
複数の毎日の注射療法で以前に治療された患者。
３つの研究期間での多施設、無作為化、非盲検、並行、コンパレータ対照研究は、少なくとも３ヶ月間中断することなくＭＤＩで治療されたＴ１ＤＭ患者を対象に、インスリンデグルデクと比較してＢＩＦの投薬アルゴリズムの有効性及び安全性を評価するように設計されている。この研究は、インスリンエフシトラアルファの有効性及び安全性を評価するために必要な適切な曝露期間を確保するために２６週間続く。インスリンデグルデクは、この研究における非盲検のアクティブコンパレータであり、血糖制御、低血糖、及び体重増加に対するＢＩＦの効果を毎日の基礎インスリンと比較するために使用される。
この研究に含まれる有効性及び安全性の評価は、一般に、Ｔ１ＤＭを有する固体及び母集団における有効性及び安全性の評価に関して、信頼性が高く正確であるとみなされている。主要有効性尺度は、ベースラインから２６週目までのＨｂＡ１ｃの変化である。この研究の副次的な有効性評価は、ベースラインから１２週目までのＨｂＡ１ｃの変化、ベースラインから１２週目及び２６週目までのＦＧの変化、ベースラインから１２週目及び２６週目までのボーラスインスリン用量の変化である。
次の安全性評価：低血糖の発生数及び発生率、治療下で出現するＳＡＥの発生率、肝アミノトランスフェラーゼの変化に特に焦点を当てた臨床検査評価は、副次的な目的として評価される。
参加者は、１：１の比で無作為化されて、ＢＩＦを毎週皮下投与され、本明細書に記載の方法及びレジメンに従って投与されるか、又は修正されたＲｉｄｄｌｅアルゴリズムに従って、インスリンデグルデクを毎日皮下投与される。
治療を完了した参加者は、以下の仮定に基づいて、ＢＩＦ対インスリンデグルデクについて、ベースラインから２６週間までのＨｂＡ１ｃの変化の非劣性を実証するために、少なくとも８０％の検出力を提供する。
●真の平均差＝０％
●ＳＤ １．１％
●ＮＩＭ ０．４％
●両側アルファレベル０．１を使用
治療効果の全ての試験は、特に明記しない限り、０．１の両側アルファレベルで行われ、全ての信頼区間（ＣＩ）は、両側９０％レベルで与えられる。各参加者の研究参加の最大合計期間は、以下の研究期間にわたって最大３３週間である。
●研究期間１：スクリーニング及び導入期間、およそ２週間
●研究期間２：治療期間、２６週間
●研究期間３：安全性フォローアップ期間、５週間
手順は、研究に含めるための適格性を確立するためのスクリーニングで実施される。包含基準は、以下の表２１に示される。
Figure 2024502720000022
除外基準は、以下の表２２に示される。
Figure 2024502720000023
Figure 2024502720000024
インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名すると、訪問１において、研究参加者は、疾患の監視及び疾患管理手順、研究日誌、及び研究手順について訓練を受ける。参加者の電子日誌及び参加者の紙のノートシートは、訪問２で配布され、今後の訪問のための活動スケジュールに指定されるとおりである。持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）によるベースライン自己測定血糖（ＳＭＢＧ）プロファイルの収集は、訪問２で開始される。参加者は、無作為化までの導入期間中、基礎及び短時間作用型インスリンの同じレジメンを継続する。研究参加基準を満たす全ての研究参加者に対して、Ｄｅｘｃｏｍ Ｇ６（登録商標）ＣＧＭデバイスが挿入され、（訪問２）でアクティブ化される。参加者は、訪問２と訪問３との間の非連続日に２つの６ポイントグルコースプロファイル（ＣＧＭデバイスを使用）を記録する。プロファイルには、１日の主な食事（朝食、昼食、及び夕食）の各々の前及び２時間後の測定値を含める必要がある。標準システム、Ｄｅｘｃｏｍ Ｇ６は、非盲検モードでのＣＧＭについての製造元の指示に従って使用される。研究参加者は、訪問２からこのデバイスを装着する。加えて、全ての研究参加者は、外来期間中に追加のＢＧ試験、又はＳＭＢＧ測定を行うために個人の血糖（ＢＧ）測定器を使用することが許可される。治療上の決定は、ＣＧＭの測定値に基づいて行われる。ＣＧＭデバイスの較正に血糖測定器を使用してはならない。ＣＧＭ較正は、各センサに提供されるコードを使用して行われなければならない。参加者は、研究固有のＣＧＭ受信機を使用しなければならず、ＣＧＭシステムの送信機を個人のスマートフォンに接続して、それぞれの訪問時に受信機からダウンロードできるデータを確保することは許可されていない。
訪問２で、適格基準を満たす研究参加者は、ＣＧＭデバイスの使用、ＣＧＭセンサの交換、ＣＧＭベースのＢＧ値とアラームの解釈、及びＣＧＭの要件について訓練を受ける。最初のＣＧＭセッションでは、全ての研究参加基準を満たす研究参加者は、訪問２活動の一部としてＣＧＭセンサが挿入される。
引き続き研究に適格となる参加者は、２つの治療群のうちの１つに無作為化される。訪問３での無作為化に続いて、参加者は、２６週間の治療期間に参加する。ＢＩＦ群に無作為化された患者には、ＩＰ投与に関する次のガイダンスが適用される。
●０～８週目の間、施設担当者が施設でＩＰを投与する。参加者は、ＩＰを自己投与する方法についての教育及び訓練を受ける。
●９～１２週目の間、ＩＰは、参加者が自己投与可能であることを保証するために、訓練を受けた施設担当者の監督の下で参加者によって施設で再構成され、投与される。
●１３～２５週目の間、滴定訪問以外で、ＩＰは、現地の規制により施設での投与が必要とされない限り、参加者が自宅で自己投与することができるか、又は任意選択で、施設担当者によって週１回投与され得る。
●自己注射に関する情報は、研究を通して必要に応じて確認することができる。治験責任医師が必要と判断した場合は、研究中いつでも、正しい投薬、滴定、及び治験薬投与を確実にするための追加の訪問を行うことができる。
週１回のＢＩＦの皮下（ＳＣ）投与に続いて、定常状態のグルコースレベルに到達するまでの時間は、ＢＩＦの長い半減期に基づいて４～１６週間と推定される。高血糖のリスクが低く、１２週間未満でＢＩＦの治療目標を達成することが望ましい場合があるため、効果的な曝露を達成するのに十分な第１の用量を初期に投与し、続いて個別に最適化された毎週の用量調整を行って目標の反応を達成する、負荷用量戦略が適切である可能性がある。したがって、血糖目標を迅速に達成するために、ＢＩＦに特異的な投薬アルゴリズムが開発された。以下に記載される投薬アルゴリズムは、目標ＦＧ≦１００ｍｇ／ｄＬ（＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成するためにＢＩＦを開始し、調整するために治験責任医師によって使用される。
したがって、単回の負荷用量とそれに続く毎週の用量調整が推奨される。負荷用量は、患者が以前に使用した基礎インスリン量、ベースラインの空腹時グルコース、及び利用可能なＢＩＦデータに基づいて決定され、３倍負荷用量戦略を通知する。用量調整は、以前の空腹時グルコース及び低血糖事象に基づいている。これらの用量調整アルゴリズムによって推奨される用量の変更もまた、治験責任医師の裁量の下にあり、低血糖症及び他の研究参加者の安全上の懸念が考慮される。アルゴリズムが推奨する用量から逸脱した場合、この逸脱の医学的根拠を主任治験責任医師が文書化しなければならない。
開始ＢＩＦ用量は、以前の基礎インスリン用量及びベースライン空腹時グルコースの両方に基づいて決定される。参加者は、インスリングラルギン、デテミル、又はデグルデクを使用して研究に参加することができる。製品の表示と一致して、これらのインスリンは、単位ごとに移行される可能性があり、このプロトコルの目的では同等とみなされる。ＢＩＦの半減期が長いため、空腹時グルコース反応の変化が定常状態の応答に到達するまでに数週間かかる場合があり、したがって、望ましい目標血糖応答を達成するために必要な時間を最小限に抑えるために、第１の用量のみに負荷投与戦略が使用される。
開始用量、すなわち負荷用量の決定は、現在の基礎インスリン用量（単位、Ｕ）をＢＩＦの用量（ｍｇ）に変換するための以下の指示に従って行われる。
１．導入期間中に評価されたインスリングラルギン、デテミル、又はデグルデクの以前の毎日の基礎インスリン用量を取得する。基礎インスリンの合計１日用量（Ｕ）を７Ｕ／ｍｇの換算係数で割ることによって、ＢＩＦの「基礎インスリン等価用量」（ｍｇ）を計算する。
２．以下の表２３に示されるように、ベースライン空腹時グルコースの中央値及び参加者の以前の基礎インスリン用量（Ｕ）カテゴリーに従って、上記のステップ１で計算されたＢＩＦの用量を調整する。これは、予想される開始週用量である。
Figure 2024502720000025
３．上記のステップ２で取得された予想開始週用量に３を掛けて、負荷用量を取得する。
例えば、参加者が毎日３５Ｕのデグルデクを使用する場合、その用量は、ステップ１に従って５ｍｇのＢＩＦに変換される。その参加者が１５５ｍｇ／ｄＬのＦＧ値を有する場合、ステップ２及び表１５によるこの参加者の用量調整は、＋１．５ｍｇになる。したがって、参加者の予想されるＢＩＦの開始週用量は６．５ｍｇであり、ステップ３によると、参加者の負荷用量は、１９．５ｍｇになる。その後の各施設訪問時に、治験責任医師は、研究参加者の前週の血糖制御を評価し、必要に応じて研究参加者に必要な用量調整について通知する。用量調整は、訪問に至る前の週に取得された少なくとも３日間（最大７日間）のＦＧの中央値（ＣＧＭシステムから取得されたＳＭＢＧから決定され、以下ＳＭＢＧと呼ばれる）に基づいて決定される。
高血糖のリスクを最小限に抑えながら目標ＦＧ≦１００ｍｇ／ｄＬ（＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を迅速に達成できるようにするために、負荷用量に続く第２の毎週の用量（すなわち、本研究では訪問５）よりも負荷用量に続く第１の毎週の用量（すなわち、本研究では訪問４）を比較的大きく調整し、かつ全てのその後の毎週の用量よりも負荷用量に続く第２の毎週の用量（すなわち、本研究では訪問５）を比較的大きく調整する、用量調整戦略が設計されている。この用量調整戦略は、以下の指示に従って実行される。
１．上記のように開始合計週用量を取得する。（これは、投与された負荷用量の１／３である）。
２．以下の表２４を使用して、参加者の空腹時グルコース（訪問の３～７日前）及び最後のＢＩＦ用量以降に記録された低血糖を注意深く確認した後、必要な用量調整を決定する。
Figure 2024502720000026
例えば、上記の負荷用量が１９．５ｍｇの参加者の場合、開始週用量は、６．５ｍｇであった。１９．５ｍｇの負荷用量が投与されてからその参加者が低血糖を報告せず、１５０ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有していた場合、１週目（訪問４）カラムを使用して、毎週の用量を１ｍｇ増加させる必要がある。したがって、負荷用量に続く患者の第１の毎週の用量（すなわち、訪問４）は、７．５ｍｇとなる。次の毎週の用量（すなわち、訪問５）の場合、７．５ｍｇの用量以降その参加者が低血糖を報告せず、１５３ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有していた場合、２週目（訪問５）カラムを使用して、毎週の用量を０．５ｍｇ増加させる必要がある。したがって、次の毎週の用量は、８ｍｇとなる。次の毎週の用量の場合、「３週目（訪問６）及び全てのその後の週」カラムを使用して、参加者が１３３ｍｇ／ｄＬのＦＧ中央値を有していたが、最後の用量以降１回の夜間低血糖のエピソードを報告した場合、用量を０．５ｍｇ低減する必要がある。したがって、次の毎週の用量は、７．５ｍｇとなる。その後の訪問は、訪問６（３週目）と同じアプローチを使用して管理され、以前の訪問時に投与されたＢＩＦ用量、訪問前の週の空腹時グルコース中央値、及び治験薬の最後の用量以降の低血糖状態を常に確認する。
投薬アルゴリズムの順守は、訪問３（無作為化）から２５週目まで必要であり、研究チームによって定期的に監視される。研究参加者の安全性は、用量滴定の初期段階で綿密に監視され、変換及び用量調整アルゴリズムの調整が必要かどうかを判断する。研究参加者の安全性が懸念される状況では、治験責任医師は、表８の用量調整アルゴリズムによって推奨される用量を調整することができる。
インスリンデグルデク群に無作為化された患者の場合、インスリンデグルデクは、１日目の施設担当者の監督下での訓練及び最初の投与後に、参加者によって毎日自己投与される。インスリンデグルデクの開始用量は、研究参加者が研究に参加する前に使用した基礎インスリンと同じ用量である。その後の用量調整では、治験責任医師が投薬アルゴリズム（Ｒｉｄｄｌｅ ｅｔ ａｌ．２００３から適応）を使用して、患者が血糖目標を達成するために、ＦＧ≦１００ｍｇ／ｄＬ（＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を目標とするインスリンデグルデクを開始し、調整する。
患者の安全性が懸念される場合、又は用量調整で望ましい治療効果が得られなかった場合、治験責任医師は、用量調整アルゴリズムによって推奨されるインスリンデグルデクの用量を増減して調整し、逸脱の臨床的根拠を文書化するとともに、電子メールでＬｉｌｌｙ Ｍｅｄｉｃａｌに通知する必要がある。
施設訪問又は電話訪問の際に、治験責任医師は、前週の患者の血糖制御を評価し、必要に応じて、任意の必要な用量調整について患者に通知する。用量は、患者の血糖値に基づいている。この研究のために提供された投薬アルゴリズムへの順守は、訪問３（無作為化）から訪問２０（２６週目）（両端を含む）まで必須である。用量増加は週間隔で、最後の用量増加後５日以降に行うことができる。場合によっては、患者の訪問は、許容される訪問許容期間に起因して５日以降に行うことができるが、以前の用量増加から少なくとも５日が経過していない場合は用量を増加させるべきではない。対照的に、インスリンデグルデクの用量は、治験責任医師の判断でいつでも低減することができる。このガイダンスからのいかなる逸脱も、臨床的証拠によって裏付けられ、Ｌｉｌｌｙ Ｍｅｄｉｃａｌの情報が添付されていなければならない。インスリン用量アルゴリズムは、Ｓｔｒａｎｇｅ（２００７）によってレビューされている。インスリンデグルデクの用量増加アルゴリズムは、Ｒｉｄｄｌｅ ｅｔ ａｌ．２００３から採用され、「アルゴリズムＦＧ」と呼ばれるものの定義に基づいて決定される。アルゴリズムＦＧは、最後のインスリン用量増分から５、６、及び７日目のＦＧ（ＳＭＢＧから決定）中央値である。最後の用量調整以降の間隔が７日より長い場合、用量増加は、最後の３日間のＦＧ中央値によって決定される。患者が過去３日間のうち２日間だけＦＧを測定した場合、それら２つのＦＧ値の小さい方をアルゴリズムＦＧとして使用する必要がある。過去３日間のＦＧ測定値が１つしかない場合、治験責任医師は、その単一のＦＧ値に基づいて用量調整を行うべきかどうかを判断する際に、自身の裁量を使用する必要がある。
できるだけ多くの患者で血糖目標を達成することが望まれるため、事前に指定されたプロトコル訪問に対応し、適時にインスリンデグルデクの用量を増やすために、偶発事象が提供される。したがって、最後の用量増分が５日前であった場合、用量増分は、アルゴリズムＦＧによって決定され、これは４日目及び５日目の２つのＦＧ値のうち小さい方である。用量増加が６日前であった場合、アルゴリズムＦＧは、５日目及び６日目の２つのＦＧ値のうち小さい方である。いずれの場合も、２つのＦＧ値のうち１つしか利用できない場合、治験責任医師は、その単一のＦＧ値に基づいて用量調整を行うべきかどうかを決定する際に、自身の裁量を使用する必要がある。
用量増加アルゴリズムは、次のように定義される。
●アルゴリズムＦＧが１０１～１２０ｍｇ／ｄＬ（５．６～６．７ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、用量を２Ｕ増加させる。
●アルゴリズムＦＧが１２１～１４０ｍｇ／ｄＬ（６．８～７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、用量を４Ｕ増加させる。
●アルゴリズムＦＧが１４１～１８０ｍｇ／ｄＬ（７．９～１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、用量を６Ｕ増加させる。
●アルゴリズムＦＧが＞１８０ｍｇ／ｄＬ（１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、用量を８Ｕ増加させる。
目標達成に向けた治療ＦＧは、≦１００ｍｇ／ｄＬ（＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）である。前週のいずれかの時点で任意のＳＭＢＧが＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）で記録された場合、インスリンデグルデクの用量は増加されない。ＳＭＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の低血糖エピソードが複数回記録された場合、重度の低血糖（介助を必要とする）が発生した場合、又は前週に任意のＳＭＢＧが≦５４ｍｇ／ｄＬ（≦３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）で記録された場合、調整当たり２～４Ｕの用量減少が許容され得る。
全ての群の参加者は、治療期間を通じて併用の短時間作用型インスリンを使用し続ける。医学的理由で用量調整が必要な場合、又は研究プロトコルで許可されている場合を除き、レジメンの中止又は変更は許可されていない。
研究参加者は、起床後にＣＧＭデバイスに表示される値を使用することによって、電子日誌（ｅＤｉａｒｙ）に毎日空腹時グルコース（ＦＧ）を記録するように指示される。加えて、２つの６ポイントＳＭＢＧプロファイル（朝食、昼食、及び夕食の前及び２時間後）は、必要な訪問前の週の不連続日に行う必要がある。
重度の持続性高血糖を発症した参加者は、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、予定外のインスリン治療の強化を受ける。予定外のインスリン治療の強化を必要とする参加者は、全ての研究訪問が完了するまで、治験でＩＰを継続する。
無作為化された全ての参加者は、ＢＩＦの最後の用量からおよそ１週間後、及びインスリンデグルデクの最終用量から１日後に包括的な有効性及び安全性の評価を受け、ＢＩＦの最終用量からおよそ６週間後及びインスリンデグルデクの最終用量から５週間後に安全性のフォローアップ訪問を行う必要がある。安全性フォローアップ研究期間中、参加者はＣＧＭを継続し、必要に応じて以前に使用した基礎インスリン療法に戻される。
治療期間が完了する前にＩＰを中止した参加者は、研究に留まり、訪問２０までに予定されているいかなる研究手順も完了することが奨励される。研究に留まっている参加者は、適切なグルコース低下レジメンを受ける。
何らかの理由でＩＰを中止し、安全性フォローアップ訪問に戻ることを望まない参加者は、最終研究訪問として早期終了（ＥＴ）訪問を行うよう求められる。
試験された滴定スキームのモデリングシミュレーションの結果は、ＢＩＦ対インスリンデグルデクのベースラインからのＨｂＡ１ｃの変化における非劣性を裏付けている。
インスリン未経験の患者。
３つの研究期間での多施設、無作為化、非盲検、並行、コンパレータ対照研究は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、安定用量のメトホルミンで（単独で又は安定用量のＤＰＰＩＶ阻害剤及び／若しくはＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて）治療されたＴ２ＤＭ患者において、インスリンデグルデクと比較してＢＩＦの有効性及び安全性を評価するように設計されている。研究設計は、上記のＴ１Ｄ患者を対象とした第２相研究とほぼ同じであるが、対象患者母集団が異なり、いくつかの他の対応する違いがある。
この研究の母集団には、次のような患者が含まれる：スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、安定用量のメトホルミンで（単独で又は安定用量のＤＰＰＩＶ阻害剤及び／若しくはＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて）治療されたＴ２ＤＭの診断を受けている；１８歳～７５歳である；スクリーニング時のベースラインＨｂＡ１ｃ値が７．０％～９．５％（両端値を含む）である；スクリーニング前の３ヶ月間、安定した用量のメトホルミンで（単独で又は安定した用量のＤＰＰＩＶ阻害剤及び／若しくはＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて）で治療されており、研究を通じて安定した投薬を継続する意思がある；体格指数（ＢＭＩ）が２０～４５ｋｇ／ｍ２（両端値を含む）であり、過去３ヶ月間に大幅な体重の増加又は減少がない（≧５％）。
母集団は、次のような参加者を除外する：スクリーニング前の６ヶ月間に入院を必要とするケトアシドーシス又は高浸透圧状態／昏睡のエピソードが１回を超える病歴を有する；スクリーニング前の６ヶ月以内に重度の低血糖の任意のエピソード及び／又は無自覚性低血糖があった；次のＣＶ状態のうちのいずれかがあった：急性心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ若しくはＩＶの心不全、又は脳血管障害（脳卒中）；スクリーニング前に胃バイパス（肥満）手術又は制限肥満手術（例えば、Ｌａｐ－Ｂａｎｄ（登録商標））を受けている；急性若しくは慢性肝炎、又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を除く任意の他の肝疾患の明らかな臨床徴候又は症状がある（すなわち、ＮＡＦＬＤ患者は参加資格がある）、及び／又はギルバート症候群、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）＞２．０×ＵＬＮ、又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）＞２．０×ＵＬＮの非存在下での総ビリルビン＞１．５ｘ正常上限（ＵＬＮ）によって決定された肝酵素測定値が上昇している；推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である；空腹時トリグリセリドが＞４００ｍｇ／ｄＬであるか、又は非空腹時トリグリセリドが＞６００ｍｇ／ｄＬである；スクリーニング前の３ヶ月間に体重の大幅な減少又は増加（＞５％）を経験している（訪問１）；活発な若しくは未治療の悪性腫瘍を有するか、又は臨床的に重要な悪性腫瘍（基底細胞若しくは扁平上皮細胞皮膚がんを除く）から５年未満寛解している、又は治験責任医師の意見でがんを発症するリスク若しくはがんの再発のリスクが高い；治験薬又はそれらの賦形剤のうちのいずれかに対する過敏症又はアレルギーがあることがわかっている；他の重篤な疾患又は状態（例えば、既知の薬物若しくはアルコール乱用／定期的な消費又は精神障害）がある場合、治験責任医師の意見では、患者に重大なリスクをもたらし、患者がプロトコルに従い、完了することを妨げるか、又は安全性、有効性、若しくはＰＤデータの解釈を妨害する；スクリーニング前の３ヶ月以内に輸血若しくは重度の失血があったか、又はＨｂＡ１ｃ測定を妨げる可能性のある任意の血液学的状態（例えば、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血、鎌状赤血球症）を有する；血糖制御に重大な影響を与える可能性のある薬を服用している（例えば、ナイアシン［１．０ｇ／日未満の場合は許可］、胆汁酸封鎖剤又はペントキシフィリン）；慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（局所、眼内、鼻腔内、若しくは吸入製剤を除く）を受けているか、又はスクリーニングの前の月に１４日を超えてそのような治療法を受けている；減量を促進するために、スクリーニング、処方薬、若しくは市販の（ＯＴＣ）薬を現在服用しているか、又は３ヶ月以内に服用していた。参加する患者は、糖尿病治療のためのライフスタイル及び食事療法以外の体重低減を目的として、研究中に食事及び／又は運動プログラムを開始しないことに同意しなければならず、急性状態に対するインスリンの短期間使用を除いて、スクリーニング前３ヶ月以内にスルホニル尿素（ＳＵ）、グリタゾン、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、又はインスリンで治療されている（スクリーニング前の６ヶ月以内に≦１４日）；スクリーニング前の１ヶ月間安定していない用量で血圧降下薬を使用しているか、又は使用していた；妊娠している、又は妊娠する予定がある、泌乳／授乳中（搾乳器の使用を含む）、又は禁欲を維持したくない、若しくは避妊を使用したくない、出産の可能性のある女性である。
メトホルミンを（単独で又は安定用量のＤＰＰＩＶ阻害剤及び／若しくはＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて）服用している参加者は、無作為化でＨｂＡ１ｃの信頼できる評価を可能にするために、同じ用量を継続する。参加者がメトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤及び／又はＳＧＬＴ２阻害剤（スクリーニングで使用する場合）の使用が禁忌である状態を発症した場合、又はスクリーニングと無作為化との間に禁止されている他の薬剤を開始した場合、参加者は不適格とみなされ、無作為化の前に治験を中止される。
臨床検査室評価のスクリーニングの報告を除いて、研究参加基準を満たす全ての参加者に対して、フラッシュグルコースモニタリング（ＦＧＭ）用のＬｉｂｒｅＰｒｏセンサが挿入され、ベースラインＦＧＭ評価のために訪問１でアクティブ化される。患者が最終的にスクリーニング失敗であると判断された場合、センサを取り外して廃棄することができるか、又は患者は最大１４日間装着を続け、測定値及び診断のために施設に戻ることができる。確認された全ての適格な参加者は、最大１４日間センサを装着し続けるか、訪問３で取り外すまでセンサを装着し続けるか、又はこの訪問が挿入後１４日を超える場合はセンサを訪問３に持参する必要がある。
参加者は、ＬｉｂｒｅＰｒｏ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｂｂｏｔｔ）を使用して、無作為化前の１４日間、訪問１５、及び訪問２０で３回のＦＧＭセッションを受ける。研究が完了するまで、患者はこれらの評価を知らされないままである。
（０週目、訪問３）ＢＩＦ負荷用量は、訪問３におけるベースラインの空腹時グルコース中央値及び体重に基づいている。上記のＴ１Ｄ患者での研究と同様に、負荷用量戦略を用いて、所望の目標の血糖応答を達成するため、及び第１週以内に定常状態の濃度を達成するために必要とされる時間を最小限に抑える。負荷用量は、研究開始時の患者の空腹時グルコース中央値及び体重に基づいて、予想される開始週維持用量からおよそ３倍増加した単回用量を含み、以下の表２５を使用して決定される。
Figure 2024502720000027
例えば、参加者の体重が８３ｋｇであり、ＦＧ中央値が１８５ｍｇ／ｄｌである場合、ＢＩＦの初回用量は１０．５ｍｇである。この１０．５ｍｇの用量は、研究開始時の患者の空腹時グルコース中央値及び体重に基づいて、すなわち参加者の体重及びＦＧに基づいて、必要であると予想される毎週の維持用量の３倍増加を表し、毎週の維持用量は３．５ｍｇであると予想される。しかしながら、目標ＦＧ値に迅速に到達するために、負荷用量に続く週に投与される実際の毎週の維持用量は、以下でより詳細に記載されるように、参加者のＦＧ値、及びその後の週の低血糖の任意の発生に基づいて調整される。
目標達成に向けた治療ＦＧは、≦１００ｍｇ／ｄＬ（＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）である。ＢＩＦのその後の毎週の維持用量の用量調整は、以下の表２６に従って、訪問に至る前の週に取得された少なくとも３日（最大７日）のＦＧ中央値に基づいて決定される。全ての用量は、最も近い０．２５ｍｇに四捨五入する必要がある。
Figure 2024502720000028
例えば、１０．５ｍｇの負荷用量を受けた上記の参加者の場合、予想される開始週用量は、３．５ｍｇである。その後の週に、参加者は低血糖を報告せず、ＦＧ中央値は１７５ｍｇ／ｄＬであった。表１８の１週目（訪問４）カラムを使用すると、負荷用量に続く参加者の第１の毎週の維持用量は、６．５ｍｇになる。第１の毎週の維持用量の投与に続く週に、参加者は低血糖を報告せず、ＦＧ中央値は１６３であった。２週目（訪問５）カラムを使用すると、毎週の用量を１．５ｍｇ増やす必要があるため、第２の毎週の維持用量は、８．０ｍｇになる。第２の毎週の維持用量の投与に続く週に、参加者のＦＧ中央値は１３３ｍｇ／ｄＬであった。「その後の週」カラムを使用すると、毎週の維持用量を０．５ｍｇ増加させる必要があるため、第３の毎週の維持用量は、８．５ｍｇになる。その後の全ての週の用量調整は、第３の毎週の維持用量について上記のように、「その後の週」カラムを使用して決定される。
以下の基準に基づいて無作為化した後、重度の持続性高血糖を発症した患者では、追加の治療的介入を考慮する必要がある（ＦＤＡ ２００８）。
ａ）無作為化後の最初の６週間の任意の２週間以上にわたって平均ＦＧ＞２７０ｍｇ／ｄＬ（＞１５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、又は
ｂ）無作為化後６週目～１２週目までの任意の２週間以上にわたって平均ＦＧ＞２４０ｍｇ／ｄＬ（＞１３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）、又は
ｃ）１２週目後任意の２週間以上にわたって平均ＦＧ＞２００ｍｇ／ｄＬ（＞１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）。
治験責任医師はまず、患者が重度の高血糖を引き起こす急性疾患を患っていないことを確認し、研究の最初の１２週間後に、患者が割り当てられた治療レジメンを完全に順守していることを確認する必要がある。治験責任医師は、関連する臨床基準を考慮した後、患者と相談して、適切なグルコース低下介入（レスキュー介入）を決定する。許可されている医薬品については、セクション６．５の表を参照されたい。高血糖管理のための新しい介入を受ける患者は、治験の残りの期間もＩＰの投与を継続する必要がある。
承認された製品ラベルに記載されているように、インスリンデグルデクは、１０ＩＵ／日の開始用量で投与される。その後の用量調整は、Ｔ１Ｄ患者における第２相研究について上記のように決定され、投与される。
試験された滴定スキームのモデリングシミュレーションの結果は、ＢＩＦ対インスリンデグルデクのベースラインからのＨｂＡ１ｃの変化における非劣性を裏付けている。
第３相研究。
スクリーニング／導入、治療、及び安全性フォローアップ期間を含む３つの研究期間での多施設、無作為化、並行、コンパレータ対照、目標達成に向けた治療が設計される。予定治療期間は、２６週間、５２週間、及び７８週間である。患者母集団には、毎日の基礎インスリン（ＭＤＩではない）で以前に治療されたＴ２ＤＭ患者、インスリン未経験のＴ２ＤＭ患者、ＭＤＩで治療されているＴ２ＤＭ患者及びＴ１ＤＭ患者が含まれる。
毎日の基礎インスリン（ＭＤＩではない）で治療されているＴ２ＤＭ患者
基礎インスリンで治療されているＴ２Ｄを有する参加者を対象において、インスリンデグルデクと比較してＢＩＦの有効性及び安全性を評価するための第３相、多施設、無作為化、非盲検、コンパレータ対照研究。この研究は、３週間のスクリーニング／導入期間、７８週間の治療期間、及び５週間の安全性フォローアップ期間からなる。主要転帰は、２６週目のＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化である。
参加者は、以下を含む事前に確立された選択基準を満たす場合にのみ、研究に含まれる資格がある。１．スクリーニング時に少なくとも１８歳（又は現地の規制によりそれ以上）である。２．ＷＨＯ基準に従ってＴ２Ｄの診断を有し、基礎インスリンで現在治療されている。４．スクリーニング時に、６．５％～１０％（両端値を含む）のＨｂＡ１ｃ値を有する。５．スクリーニング前の少なくとも９０日間、非インスリン糖尿病療法の有無にかかわらず、ローカル製品ラベルに従って使用される次のインスリンレジメンのうちのいずれかの、治験責任医師の意見で安定したレジメンで治療されている（次のうち最大３つ：ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ－４）ＩＶ阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；メトホルミン；アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト）：１日１回のＵ１００若しくはＵ２００インスリンデグルデク、１日１回のＵ１００若しくはＵ３００インスリングラルギン、１日１回若しくは２回のＵ１００インスリンデテミル、又は１日１回若しくは２回のヒトインスリンＮＰＨ。６．スクリーニング時に、４５ｋｇ／ｍ２以下の体格指数を有する。
以下の基準のうちのいずれかに該当する場合、参加者を研究から除外する。１．治験責任医師の意見では、過去３ヶ月に著しい体重増加又は減少があった（例えば、≧５％）。２．Ｔ１Ｄ、潜在性自己免疫性糖尿病、又はＴ２Ｄ以外の特定のタイプの糖尿病（例えば、単一遺伝子性糖尿病、外分泌膵臓の疾患、薬物誘発性若しくは化学物質誘発性糖尿病）の診断を有する。３．急性状態の短期治療を除いて、最大４週間連続して、スクリーニング前に次のインスリン療法（妊娠以外）：食前インスリン、インスリン混合物、吸入インスリン、Ｕ－５００インスリン、又は連続皮下インスリン注入療法のうちのいずれかを現在受けているか、又は過去６ヶ月の任意の時点で受けた。４．スクリーニング前の９０日以内に次の許可されていない糖尿病薬：グリニド、スルホニル尿素、プラムリンチド、又はチアゾリジンジオンのうちのいずれかを受けた。５．スクリーニング前の６ヶ月間に入院を必要とするケトアシドーシス又は高浸透圧状態／昏睡の１回超のエピソードの履歴を有する。５．慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（副腎機能不全の補充療法を除く；局所、眼内、鼻腔内、又は吸入製剤若しくは関節内注射）を受けているか、又はスクリーニング前の月に１４日を超えてそのような治療を受けた。６．心臓血管：スクリーニング前の過去３ヶ月間にニューヨーク心臓協会のクラスＩＶの心不全又は次のＣＶ状態：急性心筋梗塞、脳血管障害（脳卒中）、又は冠状動脈バイパス手術のうちのいずれかを有した。７．胃腸：胃バイパス（肥満）手術、制限肥満手術（例えば、Ｌａｐ－Ｂａｎｄ（登録商標））、又はスクリーニング前の１年以内にスリーブ胃切除術を受けた。８．肝臓：急性若しくは慢性肝炎、肝硬変、又はＮＡＦＬＤを除く（すなわち、ＮＡＦＬＤを有する研究参加者は、参加資格がある）任意の他の肝疾患の明らかな臨床徴候若しくは症状を有する、及び／又はスクリーニング時に中央検査室によって決定され、また以下に示されるように、肝酵素測定値が上昇している：ＵＬＮの２倍超の総ビリルビン、ＵＬＮの２．５倍超のＡＬＴ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、ＵＬＮの２．５倍超のＡＳＴ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、又はＵＬＮの２．５倍超のＡＬＰ。９．腎臓：腎移植の履歴がある、現在腎透析を受けている、又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、ＣＫＤ－ＥＰＩ式によって計算されたｅＧＦＲ＜２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する。１０．活発な若しくは未治療の悪性腫瘍がある、臨床的に重要な悪性腫瘍（基底細胞又は扁平上皮細胞皮膚がん以外）から５年未満寛解している、又はがんを発症するリスクが高い若しくは治験責任医師の意見でがんが再発している。１０．治験薬又はそれらの賦形剤のうちのいずれかに対する既知の過敏症又はアレルギーを有する。１１．治験責任医師の意見で、研究参加者に重大なリスクをもたらし、研究参加者がプロトコルに従い、完了することを妨げる、任意の他の重篤な疾患又は状態（例えば、既知の薬物若しくはアルコール乱用又は精神障害）を有する。１１．現在又は最近６ヶ月の期間内に、ニコチン又はカフェイン使用による障害を除いて、治験責任医師の意見で精神障害の診断及び統計マニュアル－５（ＤＳＭ－５）によって定義されている、任意の重症度の任意の物質使用障害の履歴の証拠を有する。１２．血液学：訪問１前の９０日以内（－３週目）に輸血若しくは重度の失血があったか、又は治験責任医師の意見で、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血若しくは鎌状赤血球貧血、又はＨｂＡ１ｃの測定を妨げることが知られている任意の他のヘモグロビン異常の特徴が分かっている。
参加基準を満たす参加者は、２：１（ＢＩＦ：インスリンデグルデク）の比で次の治療群に無作為に割り当てられる：ＢＩＦ：週１回の投与、及びインスリンデグルデク：１日１回の投与。スクリーニング及び治療後のフォローアップ期間を含む各参加者の研究参加の合計期間は、次の研究期間にわたっておよそ８６週間である：研究期間Ｉ：スクリーニング及び導入期間、３週間；研究期間ＩＩ：治療期間、７８週間；及び研究期間ＩＩＩ：安全性フォローアップ期間、５週間。
ＢＩＦは、インスリン・プレフィルドペン（５単位の増分）を使用して、毎週ほぼ同じ時間及び曜日に週１回投与される。投与を忘れた場合、次の予定された投与まで少なくとも３日（７２時間）残っていれば、できるだけ早く投与する必要がある。次の予定された投与までに３日未満の間隔が残っている場合は、逃した用量をスキップし、次の用量を定期的に予定された日に投与する必要がある。いずれの場合も、参加者は、定期的な週１回の投薬スケジュールを再開することができる。最後の用量が少なくとも３日前に投与されている限り、必要に応じて毎週の投与日を変更することができる。
インスリンデグルデク（Ｕ１００）は、市販のインスリン・プレフィルドペン（１単位の増分）を使用して、毎日ほぼ同じ時間に毎日投与される。
ＢＩＦの場合、ＢＩＦプレフィルドペンでの注射当たりの最大単位数は、４００単位である。１週間に４００単位を超える用量（基礎インスリンの１日当たりおよそ５７単位［５７×７日＝３９９］）では、１回より多くの注射を必要とする。この研究の最大１回負荷用量は、１６００単位であり、最大の週用量は、１４００単位である。
インスリンデグルデクの場合、インスリンデグルデク（Ｕ１００）の注射当たりの最大単位数は、８０単位である。１日当たり８０単位量を必要とする参加者の場合、インスリンデグルデクの完全１日用量を投与するには、１回より多くの注射が必要になる。
両方の治療について、参加者は、同じ領域内で注射する場合でも、注射部位を１回の注射から次の注射にローテーションするように指示される。
参加者のＢＩＦの初期用量及び毎週の用量、又はインスリンデグルデクの１日用量は、無作為化前の参加者の通常の毎日の基礎インスリン用量に基づいて決定される。開始用量は、インスリンのタイプ／レジメン全体で単位間の変換を行う能力に関して、研究前の基礎インスリンのラベルを考慮に入れる。研究前の基礎インスリンレジメンが典型的に、より従来型の１日１回（Ｕ－１００）基礎インスリンレジメン（例えば、１日２回のＮＰＨ又は１日１回のＵ－３００グラルギン）に調整されている参加者の場合、合計１日用量を２０％低減した後に７を掛けて、毎週の用量等量を取得する。
使用される投薬及び滴定アルゴリズムは、以下でより詳細に記載されるように、ＢＩＦ又はインスリンデグルデクのいずれかへの参加者の治療割り当てに基づく。参加者は、割り当てられた研究インスリンを施設で投与されるため、無作為化の日に研究前の基礎インスリンを服用しないように指示される。
両方の治療群において、研究全体を通して８０～１２０ｍｇ／ｄＬのＦＢＧ目標を達成して維持するために、インスリン調整が行われる。アクティブな滴定は、訪問３～１５（０～１２週目）の両方の治療群で行われ、これは、訪問１５（１２週目）までにインスリン用量の安定化を達成することを目標として滴定期間として指定され、訪問１５～３８（１２～７８週目）の維持期間に毎月の調整を伴う。
両方の治療群の参加者は、自己監視ＦＢＧを毎日行う。治験責任医師がデータを確認して、週１回又は１日１回のインスリンの滴定アルゴリズムを使用して用量を調整することができるように、毎週別々の日に最低３つのＦＢＧ測定値を取得しなければならない。訪問６（３週目）から始まる用量調整の決定に使用するＦＢＧ中央値は、前週の最新の３つのＦＢＧから取得される。中央値は、３つの値を昇順又は降順に並べたときの中間の値である。例えば、過去３日間連続して参加者のＦＢＧが１８０、２０２、及び１９０であった場合、中央値は１９０である。参加者が１週間に２つしかＦＢＧ測定値を有していない場合は、測定値の小さい方を使用して、用量調整を決定する必要がある。ＦＢＧ測定値が１つしか利用可能でない場合、単一のＦＢＧ値のみを使用して用量を変更するかどうかの決定は、治験責任医師の裁量に委ねられる。
任意の用量調整を検討する場合（いずれかの治療群で）、治験責任医師は、参加者が任意の記録された低血糖のエピソードを経験したかどうかを確認する。参加者が前週に記録されたＢＧ≦７０ｍｇ／ｄＬ（≦３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を経験した場合、用量を増加させるべきではない。追加として、低血糖用量低減基準が満たされている場合、前の週の基礎用量は、以下でより詳細に記載されるように減少される。
このセクションでは、訪問３（０週目）での用量開始、及び訪問４（１週目）での１日用量の投与、及び治療期間中のその後の投薬／用量調整について、ＢＩＦの投薬指示が提供される。
無作為化訪問時（０週目）に、無作為化前の週からのＦＢＧに基づいて開始用量を決定する。ＦＢＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬの参加者の場合は表２７の指示に従い、ＦＢＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬの参加者の場合は表２０の指示に従う必要がある。注記：参加者が１日２回のＮＰＨ又はＵ３００グラルギンを服用している場合、開始週用量を計算する前に、研究前基礎インスリンの通常の１日用量を決定する際に、研究前基礎インスリン用量を２０％低減する必要がある。
Figure 2024502720000029
負荷用量は、１６００単位の用量を超えてはならない。計算された負荷用量が＞１６００単位である場合、最大負荷用量１６００単位は、訪問３（０週目）の１回用量として与えられる。
Figure 2024502720000030
訪問４（１週目）：開始週用量。参加者が前週に低血糖を経験し、表２９に列挙されている用量低減の基準のうちのいずれかを満たした場合、開始週用量から４０単位を差し引いて、訪問４（１週目）での投与のための用量を取得する。
Figure 2024502720000031
低血糖用量低減基準が満たされない場合は、開始週用量を投与する。
次のステップは、開始週用量の訪問４（１週目）の計算例を示す。
Figure 2024502720000032
訪問５（２週目）：７７週目までの滴定。参加者が前週に記録された低血糖（ＢＧ≦７０ｍｇ／ｄＬ）を経験した場合、用量を増加させるべきではない。参加者が前週に低血糖を経験し、表２９に記載されている用量低減の基準を満たした場合、以前の毎週の用量から４０単位を引く。
ＢＧ≦７０ｍｇ／ｄＬが報告されなかった場合、無作為化前の週からの参加者のＦＢＧ中央値及び／又は研究前の基礎インスリン用量を考慮して、表３１、３２又は３３の滴定アルゴリズムから適切に用量調整を取得するために、前週からのＦＢＧ中央値を使用する。表３１～３３に示されるように、ＦＢＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬ（両端値を含む）の目標範囲内にある場合、前週からの用量は変更されない。
Figure 2024502720000033
ＦＢＧ中央値≦１２０ｍｇ／ｄＬ、又は研究前の基礎インスリン用量≧１０単位／日及び＜２０単位／日の研究に参加する研究参加者の場合、治験責任医師は、表３２に従ってＢＩＦ用量を調整することができる。
Figure 2024502720000034
研究前の基礎インスリン用量＜１０単位／日の研究に参加する研究参加者の場合、治験責任医師は、表３３に従ってＢＩＦ用量を調整することができる。
Figure 2024502720000035
このセクションでは、訪問３（０週目）での用量開始、及び訪問４（１週目）での１日用量の投与、及び治療期間中のその後の投薬／用量調整について、インスリンデグルデクの投薬指示が提供される。
訪問３（０週目）：研究前インスリン用量の等量からの無作為化訪問インスリンデグルデクの用量決定。表３４の指示に従って、参加者によって１日１回投与されるインスリンデグルデクの等価用量を計算する。注記：参加者が１日２回のＮＰＨ又はＵ３００グラルギンを服用している場合、研究で開始するインスリンデグルデクの１日１回用量を決定する際に、研究前の基礎インスリン用量を２０％低減する必要がある。
Figure 2024502720000036
訪問４（１週目）～訪問３８（７８週目）。参加者が前週に任意の記録された低血糖（ＢＧ≦７０ｍｇ／ｄＬ）を経験した場合、用量を増加させるべきではない。参加者が前週に低血糖を経験して用量低減基準を満たした場合、表２３５に記載されているように１日用量を減少させる。
Figure 2024502720000037
低血糖用量低減基準が満たされない場合、前週のＦＢＧ中央値を使用して、表３６又は３７の滴定アルゴリズムから用量調整を取得する。研究前の基礎インスリン用量が≧１０単位／日である研究に参加する参加者の場合、治験責任医師は、以下の表３６に従ってデグルデク用量を調整することができる。
Figure 2024502720000038
研究前の基礎インスリン用量が＜１０単位／日である研究に参加する参加者の場合、治験責任医師は、以下の表３７に従ってデグルデク用量を調整することができる。
Figure 2024502720000039
研究の目的及び評価項目を以下の表３８に示す。
Figure 2024502720000040
Figure 2024502720000041
インスリン未経験のＴ２ＤＭ患者
第３相、並行設計、非盲検、無作為化対照治験は、ＧＬＰ－１ＲＡの有無にかかわらず、経口抗高血糖薬（ＯＡＭ）で十分に制御されていないＴ２Ｄを有するインスリン未経験の成人において、デグルデクと比較した毎週の基礎インスリンとしてのＢＩＦの有効性及び安全性を評価するように設計されている。参加者は、研究中に０～最大３つの許可された非インスリン糖尿病薬による以前の安定した治療法を継続する。参加者の無作為に割り当てられた治療に基づいて、合計週単位でインスリン用量を表示及び送達するプレフィルドインスリンペンが、週１回のＢＩＦの皮下投与のため、又は１日１回のインスリンデグルデクの投与のための１日単位で提供される。両方の治療群において、参加者には血糖の自己測定のための血糖測定器が提供され、低血糖の認識及び治療について指導され、プロトコル関連のタスクについて訓練される。治験責任医師は、プロトコルに従って参加者のインスリン用量を決定し、低血糖を回避しながら血糖目標を達成するための用量調整を監督する。研究の主要評価項目は、５２週におけるものである。治療期間は、５２週間であり、レスキュー療法の開始は、１６週間後に開始される。
盲検化安全性データの規則的な定期レビューは、研究チームによって（研究の治験レベルの安全性レビュー計画に従って）行われ、外部のデータ監視委員会は、全てのＢＩＦ第３相研究にわたって安全性を評価する際に、非盲検化安全性データをレビューする。
主な設計上の特徴には、以下の表３９に示すものが含まれる。
Figure 2024502720000042
Figure 2024502720000043
研究における包含基準は次を含む。１．スクリーニング時に少なくとも１８歳（又は現地の規制によりそれ以上）である。２．ＷＨＯ基準に従って２型真性糖尿病（Ｔ２Ｄ）の診断を有する。３．スクリーニング時に７．０％～１０．５％（両端値を含む）のベースライン糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を有する、４．許容される非インスリン糖尿病治療には、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ－４）ＩＶ阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）－２阻害剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、又はグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストのうちの０～最大３つが含まれる場合がある。５．インスリン未経験。しかしながら、妊娠糖尿病の以前のインスリン治療と同様に、スクリーニング日の前に最大１４日間、短期インスリン治療が許可されている。６．スクリーニング時に≦４５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、過去３ヶ月に著しい体重増加又は減少がない（≧５％）。７．治験責任医師の意見では、このプロトコルに必要であるように、自己注射治療の方法を学ぶ十分な動機があり、能力があり、意欲がある。
以下の基準のうちのいずれかに該当する場合、参加者を研究から除外する。１．１型真性糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病、又はＴ２Ｄ以外の特定のタイプの糖尿病（例えば、単一遺伝子性糖尿病、外分泌膵臓の疾患、薬物誘発性若しくは化学物質誘発性糖尿病）の診断を有する。２．過去３０日以内に、グリニド、プラムリンチド、基礎インスリン、食前インスリン、インスリン混合物、吸入インスリン、持続皮下インスリン注入療法を含む、許可されていない糖尿病薬のうちのいずれかを受けた。３．スクリーニング前の６ヶ月間に入院を必要とするケトアシドーシス又は高浸透圧状態／昏睡の１回超のエピソードの履歴を有する。４．スクリーニング前の６ヶ月間に重度の低血糖の任意のエピソードがあった。５．治験責任医師の意見では、無自覚性低血糖を有する。６．心臓血管（ＣＶ）：スクリーニング前の過去３ヶ月間にニューヨーク心臓協会のクラスＩＶの心不全又は次のＣＶ状態：急性心筋梗塞、脳血管障害（脳卒中）、又は冠状動脈バイパス手術のうちのいずれかを有した。７．胃腸：胃バイパス（肥満）手術、制限肥満手術（例えば、Ｌａｐ－Ｂａｎｄ（登録商標））、若しくはスクリーニング前の１年以内にスリーブ胃切除術を受けたか、又は治験責任医師の意見では、臨床的に重大な胃不全麻痺が存在する。８．肝臓：急性若しくは慢性肝炎、肝硬変、又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を除く他の肝疾患の明らかな臨床徴候若しくは症状がある（すなわち、ＮＡＦＬＤを有する研究参加者は、参加資格がある）、及び／又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、肝酵素測定値が上昇している：正常上限（ＵＬＮ）の２倍超の総ビリルビン、ＵＬＮの２．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、又はＵＬＮの２．５倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、ＵＬＮの２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）。９．腎臓：腎移植の履歴がある、現在腎透析を受けている、又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、慢性腎疾患－疫学方程式によって計算された推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する。１０．活発な若しくは未治療の悪性腫瘍がある、臨床的に重要な悪性腫瘍（基底細胞又は扁平上皮細胞皮膚がん以外）から５年未満寛解している、又はがんを発症するリスクが高い若しくは治験責任医師の意見でがんが再発している。１１．治験薬又はそれらの賦形剤のうちのいずれかに対する既知の過敏症又はアレルギーを有する。１２．治験責任医師の意見で、研究参加者に重大なリスクをもたらし、研究参加者がプロトコルに従い、完了することを妨げる、任意の他の重篤な疾患又は状態（例えば、既知の薬物若しくはアルコール乱用又は精神障害）を有する、１３．現在又は最近６ヶ月の期間内に、ニコチン又はカフェイン使用による障害を除いて、治験責任医師の意見においてＤＳＭ－５によって定義されている、任意の重症度の任意の物質使用障害の履歴の証拠を有する。１４．血液学：訪問１前の９０日以内に輸血若しくは重度の失血があったか、又は治験責任医師の意見で、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、又はＨｂＡ１ｃの測定を妨げることが知られている任意の他のヘモグロビン異常の特徴が分かっている、１５．慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（局所、眼内、鼻腔内、若しくは吸入製剤を除く）を受けているか、又はスクリーニングの前の月に１４日を超えてそのような治療を受けた。
ＢＩＦ及びインスリンデグルデクの投与のタイミング及び指示は、本研究の参加者が研究前の基礎インスリン用量を受けていないことを除いて、毎日の基礎インスリンで治療されているＴ２ＤＭ患者を対象とした第３相研究について上に記載されたものと同様であるため、この患者母集団に適切で耐容性があると予想される、標準化された予想される毎週の維持用量を使用しなければならない。
ＢＩＦに無作為化された参加者の場合、予想される毎週の維持用量は、１００Ｕとなり、３倍の負荷用量が使用されるため、訪問４（１週目）の初期用量は、３００Ｕとなる。その後の毎週の維持用量の調整の必要性は、上記の低血糖基準に従って、毎日の基礎インスリンで治療されているＴ２ＤＭ患者に関する第３相研究についての上記の基準に従って決定される。
インスリンデグルデクに無作為化された参加者の場合、１日目に投与される初期用量は１０Ｕとなり、その後、毎日の基礎インスリンで治療されているＴ２ＤＭ患者に関する第３相研究についての上記の基準に従って、週単位で調整が行われる。
有効性及び安全性の目的、評価及び評価項目を以下の表４０に示す。
Figure 2024502720000044
ＭＤＩで治療されているＴ２ＤＭ患者
第３相、並行設計、非盲検、無作為化対照治験は、１日１回又は２回の基礎インスリン、及び研究に参加する前の少なくとも１日２回の食前インスリンを受けているＴ２Ｄ患者における、グラルギンと比較したＢＩＦの有効性及び安全性を評価するように設計されている。参加者は、研究中に０～３つの許可された非インスリン糖尿病薬による以前の安定した治療法を継続する。
参加者の無作為に割り当てられた治療に基づいて、合計週単位でインスリン用量を表示及び送達するプレフィルドインスリンペンが、週１回のＢＩＦの皮下投与のため、又は１日１回のインスリングラルギンの投与のための１日単位で提供される。両方の治療群において、参加者には血糖の自己測定のための血糖測定器が提供され、低血糖の認識及び治療について指導され、プロトコル関連のタスクについて訓練される。治験責任医師は、下記のように参加者のインスリン用量を決定し、低血糖を回避しながら血糖目標を達成するための用量調整を監督する。
主な設計上の特徴には、以下の表４１に示すものが含まれる。
Figure 2024502720000045
Figure 2024502720000046
包含基準には以下が含まれる。１．スクリーニング時に少なくとも１８歳（又は現地の規制によりそれ以上）である。２．ＷＨＯの基準に従って２型真性糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断され、現在基礎インスリンで治療されており、１日当たり少なくとも２回の食前インスリン注射を受けている。４．スクリーニング時の１日の総インスリンが２単位／ｋｇ／日以下。５．スクリーニング時に７．０％～１０％（両端値を含む）のベースライン糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を有する。６．スクリーニング前の少なくとも９０日間、非インスリン糖尿病療法の有無にかかわらず、ローカル製品ラベルに従って使用される次の基礎インスリンのうちのいずれかの安定したレジメンで治療されている：１日１回のＵ１００又はＵ２００インスリンデグルデク、１日１回のＵ１００又はＵ３００インスリングラルギン、１日１回又は２回のＵ１００のインスリンデテミル、１日１回又は２回のヒトインスリン中性プロタミンハーゲドルン。７．スクリーニング前の少なくとも９０日間、ローカル製品ラベルに従って使用される次のインスリンのうちの１つを少なくとも１日２回投薬する安定したレジメンで治療されている（夕食前に食前インスリンを１回投与しなければならない）：インスリンリスプロ（Ｕ１００及びＵ２００）、インスリンリスプロ－ａａｂｃ（Ｕ１００又はＵ２００）、インスリンアスパルト（Ｕ１００、Ｆｉａｓｐ及びＮｏｖｏｌｏｇを含む）、インスリングルリシン（Ｕ１００）、通常のインスリン（Ｕ１００）、許容される非インスリン糖尿病治療には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２阻害剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、又はグルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストのうちの０～最大３つが含まれ得る。注記：全ての非インスリン糖尿病療法は、スクリーニング時に対応するローカル製品ラベルに従って使用しなければならず、参加者は、プロトコルに従って研究全体を通して安定した投薬を継続することをいとわない必要がある。８．≦４５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、過去３ヶ月に著しい体重増加又は減少がない（≧５％）。
除外基準には以下が含まれる。１．治験責任医師の意見では、過去３ヶ月に著しい体重増加又は減少があった（例えば、≧５％）。２．１型真性糖尿病若しくは潜在性自己免疫性糖尿病、又はＴ２Ｄ以外の特定のタイプの糖尿病（例えば、単一遺伝子性糖尿病、外分泌膵臓の疾患、薬物誘発性若しくは化学物質誘発性糖尿病）の診断を有する。３．現在、急性状態の短期治療を除き、最大４週間連続して、インスリン混合物、Ａｆｆｒｅｚａ（吸入レギュラーヒトインスリン）、連続的皮下インスリン注入療法、レギュラーインスリンＵ５００のうちのいずれかのインスリン療法（妊娠以外）を過去９０日間の任意の時点で受けている。４．グリニド、スルホニル尿素、プラムリンチド、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤又はチアゾリジンジオンを含む、過去９０日以内に次の許可されていない糖尿病薬のうちのいずれかを受けた。５．スクリーニング前の６ヶ月間に入院を必要とするケトアシドーシス又は高浸透圧状態／昏睡の１回超のエピソードの履歴を有する。６．スクリーニング前の６ヶ月以内に重度の低血糖のエピソードがあった。７．治験責任医師の意見では、無自覚性低血糖を有する。８．研究中にｃｇｍの使用を変更する意図がない（例えば、開始、停止、デバイスの変更）。９．心臓血管（ＣＶ）：スクリーニング前の過去３ヶ月間にニューヨーク心臓協会のクラスＩＶの心不全又は次のＣＶ状態：急性心筋梗塞、脳血管障害（脳卒中）、又は冠状動脈バイパス手術のうちのいずれかを有した。１０．胃腸：胃バイパス（肥満）手術、制限肥満手術（例えば、Ｌａｐ－Ｂａｎｄ（登録商標））、若しくはスクリーニング前の１年以内にスリーブ胃切除術を受けたか、又は治験責任医師の意見では、臨床的に重大な胃不全麻痺が存在する。１１．肝臓：急性若しくは慢性肝炎、又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を除く他の肝疾患の明らかな臨床徴候若しくは症状がある（すなわち、ＮＡＦＬＤを有する研究参加者は、参加資格がある）、及び／又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、また次のように肝酵素測定値が上昇している：正常上限（ＵＬＮ）の２倍超の総ビリルビン（ギルバート病の以前の診断を除く）、ＵＬＮの２．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、又はＵＬＮの２．５倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ。１２．腎臓：腎移植の履歴がある、現在腎透析を受けている、又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、慢性腎疾患－疫学方程式によって計算された推定糸球体濾過量＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する。１３．活発な若しくは未治療の悪性腫瘍がある、臨床的に重要な悪性腫瘍（基底細胞又は扁平上皮細胞皮膚がん以外）から５年未満寛解している、又はがんを発症するリスクが高い若しくは治験責任医師の意見でがんが再発している。１３．血液学：訪問１前の９０日以内に輸血若しくは重度の失血があったか、又は治験責任医師の意見で、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血若しくは鎌状赤血球貧血、又はＨｂＡ１ｃの測定を妨げることが知られている任意の他のヘモグロビン異常の特徴が分かっている。１４．慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（局所、眼内、鼻腔内、若しくは吸入製剤を除く）を受けているか、又はスクリーニングの前の月に１４日を超えてそのような治療を受けた。
以下の表４２及び４３に記載されているように、ＢＩＦによる治療の開始及び滴定の指示が提供される。
Figure 2024502720000047
Figure 2024502720000048
有効性及び安全性の目的、評価及び評価項目を以下の表４４に示す。
Figure 2024502720000049
Ｔ１Ｄ患者
第３相、並行設計、非盲検、無作為化対照治験が設計されており、研究に参加する前に基礎ボーラスＭＤＩ療法で治療されているＴ１Ｄを有する参加者において、デグルデクと比較したＢＩＦの有効性及び安全性を評価する。より詳細な研究の説明を以下の表４５に示す。研究母集団及びインスリンコンパレータの選択は、ＢＩＦとデグルデクを比較した同様の母集団における上記の第２相研究から得られた利用可能な有効性及び安全性のデータによって裏付けられている。参加者の無作為に割り当てられた治療に基づいて、合計週単位でインスリン用量を表示及び送達するプレフィルドインスリンペンが、週１回のＢＩＦの皮下投与のため、又は１日１回のインスリンデグルデクの投与のための１日単位で提供される。両方の治療群において、参加者には糖尿病管理のための非盲検ＣＧＭ及び血糖測定器が提供され、低血糖の認識及び治療について指導され、プロトコル関連のタスクについて訓練される。治験責任医師は、プロトコルに従って参加者のインスリン用量を決定し、低血糖を回避しながらグルコース目標を達成するための用量調整を監督する。
主な設計上の特徴には、以下の表４５に示すものが含まれる。
Figure 2024502720000050
Figure 2024502720000051
包含基準には以下が含まれる。１．スクリーニング時に少なくとも１８歳（又は現地の規制によりそれ以上）である。２．スクリーニング前の少なくとも１年間、ＷＨＯ基準に従って１型真性糖尿病（Ｔ１Ｄ）の診断を有する。３．スクリーニング時に７．０％～１０％（両端値を含む）のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を有する。４．スクリーニング前の少なくとも９０日間、ローカル製品ラベルに従って、ボーラスインスリン類似体（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、Ｆｉａｓｐ、Ｌｙｕｍｊｅｖ）及び食事と組み合わせた基礎インスリン類似体（グラルギンＵ－１００、グラルギンＵ－３００、デグルデク、デテミル）を含む、基礎ボーラスインスリンアナログＭＤＩ療法で治療されている。５．ＢＭＩ≦３５．０ｋｇ／ｍ２を有する。
除外基準には以下が含まれる。１．２型真性糖尿病又は潜在性自己免疫性糖尿病の診断を有する。２．スクリーニング前の６ヶ月以内に入院を必要とするケトアシドーシス又は高浸透圧状態／昏睡の１回超のエピソードの履歴を有する。３．スクリーニング前の６ヶ月以内に重度の低血糖（神経学的に無効な低血糖のために介助を必要とすると定義された）の１回超のエピソードを有する。４．治験責任医師の意見では、無自覚性低血糖を有する。５．スクリーニング時にインスリンの合計１日用量＞１．５単位／ｋｇを受けた定義された過度のインスリン抵抗性を有する。６．心臓血管（ＣＶ）：スクリーニング前の過去３ヶ月間にニューヨーク心臓協会のクラスＩＶの心不全又は次のＣＶ状態：急性心筋梗塞、脳血管障害（脳卒中）、又は冠状動脈バイパス手術のうちのいずれかを有した。７．胃腸：胃バイパス（肥満）手術、制限肥満手術（例えば、Ｌａｐ－Ｂａｎｄ（登録商標））、又はスクリーニング前の１年以内にスリーブ胃切除術を受けた、又は治験責任医師の意見では、臨床的に重大な胃不全麻痺が存在する。８．肝臓：急性若しくは慢性肝炎、肝硬変、又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を除く他の肝疾患の明らかな臨床徴候若しくは症状がある（すなわち、ＮＡＦＬＤを有する研究参加者は、参加資格がある）、及び／又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、また以下のように肝酵素測定値が上昇している：正常上限（ＵＬＮ）の２倍超の総ビリルビン、ＵＬＮの２．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、又はＵＬＮの２．５倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、ＵＬＮの２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）。９．腎臓：腎移植の履歴がある、現在腎透析を受けている、又はスクリーニング時に中央検査室によって決定されるように、慢性腎疾患－疫学方程式によって計算された推定糸球体濾過量＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する。１０．活発な若しくは未治療の悪性腫瘍がある、臨床的に重要な悪性腫瘍（基底細胞又は扁平上皮細胞皮膚がん以外）から５年未満寛解している、又はがんを発症するリスクが高い若しくは治験責任医師の意見でがんが再発している。１１．血液学：訪問１前の３ヶ月以内に輸血若しくは重度の失血があったか、又は治験責任医師の意見で、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血若しくは鎌状赤血球貧血、又はＨｂＡ１ｃの測定を妨げることが知られている任意の他のヘモグロビン異常の特徴が分かっている。１２．スクリーニング前の９０日以内に、ＮＰＨインスリン、Ｕ－５００インスリン、通常のヒトインスリン、又は任意の予混合インスリンを含むインスリン治療レジメンを受けている（訪問１）。１３．スクリーニング前の９０日以内にインスリンヒト吸入粉末（Ａｆｒｅｚｚａ）を使用した（訪問１）。１４．スクリーニング前の９０日以内に持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）療法を使用した（訪問１）。１５．スクリーニング前の９０日間に、インスリン以外の真性糖尿病の治療を目的とした任意の経口又は注射可能な薬を受けている（訪問１）。１６．慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（副腎機能不全の補充療法を除く；局所、眼内、鼻腔内、又は吸入製剤）を受けているか、又はスクリーニング前の月に１４日を超えてそのような治療を受けた。
ＢＩＦの開始及び滴定の指示（目標達成に向けた治療の投薬アルゴリズムを含む）は、表４６及び４７において以下に記載されている。
Figure 2024502720000052
Figure 2024502720000053
加えて、ある特定の低血糖事象に対して以前の低用量に用量を低減するためのガイドラインが提供される。
インスリンデグルデクは、修正されたＲｉｄｄｌｅの目標達成に向けた治療アルゴリズムを使用して、８０～１２０ｍｇ／ｄＬのＦＧ目標に滴定される。
有効性及び安全性の目的、評価及び評価項目を以下の表４８に示す。
Figure 2024502720000054
Ｔ２ＤＭ患者を対象とした他の研究
他の研究では、主な包含基準には、安定したバックグラウンド療法を受けている糖尿病の以前の診断、少なくとも１８歳、およそ７～１０％のベースラインＨｂＡ１ｃ値、及び２０～４５ｋｇ／ｍ２の体格指数（ＢＭＩ）。包含基準及びバックグラウンド療法は、研究母集団によって異なる。
これらの研究の主な目的は、インスリングラルギン又はインスリンデグルデクのような市販の基礎インスリンと比較して、血糖制御に対するＢＩＦの効果を調査することである。関連する主要評価項目は、ベースラインからのＨｂＡ１ｃの変化について、これらの基礎インスリンのうちの１つと比較して、ＢＩＦの非劣性を実証することである。二次的な有効性及び安全性の目的には、ＨｂＡ１ｃ目標を達成した患者の割合（低血糖の有無にかかわらず）、空腹時グルコースの変化、治療期間中の低血糖事象の発生率、体重の変化、抗薬物抗体の発達、及び目標内時間、目標範囲の上又は下などのＣＧＭ派生評価項目が含まれ得る。
研究参加者及び介護者は、該当する場合、高血糖及び低血糖の徴候及び症状、並びにプロトコルの指示に従ってグルコースモニタリングを実施する方法について訓練を受ける。彼らはまた、必要に応じて頻繁にグルコースレベルをチェックすることができ、研究訪問の間の重度の持続的な高血糖又は重度の低血糖の事象において、調査施設に連絡するように指示される。低血糖の各エピソードの適切な情報は、研究日誌に収集される。
血糖の自己測定又は持続グルコースモニタリングを（この目的のために承認されたデバイスを使用して）利用して、用量調整を通知し、高血糖及び低血糖を監視する。特定の事前定義された閾値に基づいて重度の持続的な高血糖を発症した参加者は、追加のグルコース低下介入（又はレスキュー療法）を受ける。追加として、患者が低血糖のリスク増加の定義を満たす場合、最初にそれぞれの投薬アルゴリズムに従ってＢＩＦの用量を減少させ、次いで、必要に応じて治験薬を中止するように指示される。高血糖及び低血糖を管理する方法に関する詳細な指示は、調査施設及び研究参加者に提供される。研究参加者の安全性は、安全性のフォローアップを含め、研究期間全体を通して綿密に監視される。
ある第３相研究では、インスリン未経験の参加者の開始用量は、インスリン未経験の第２相試験における上記のアプローチと同様に、ＦＧ及びＢＷから導き出される。そのようなアプローチの例を以下の表４９に記載する。
Figure 2024502720000055
以前に基礎インスリンで治療されていた参加者の場合、開始用量は、以前の基礎インスリン用量及びＦＧデータに基づいて決定される。
用量調整は、前週のＦＧに基づいて決定される。用量調整の一連のガイドラインの例を以下の表５０に示す。
Figure 2024502720000056
上記の用量調整のためのＦＧベースのガイドラインに加えて、ＳＭＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬの低血糖が記録された複数のエピソード、重度の低血糖（介助を必要とする）、及び／又は前週に≦５４ｍｇ／ｄＬの記録された低血糖の低血糖例のうちのいずれかの発生に基づいて、用量減少が実施される。加えて、前週のいずれかの時点で任意のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬで記録された場合、用量は増加されなくてもよい。
追加の研究は、より単純な投薬ガイドラインを提供するように設計された投薬レジメンを試験するために設計されているが、低血糖のリスクを増加させることなく、潜在的により緩やかではあるが、望ましい血糖目標を達成する。
これらの研究で投与される第１の用量は、毎日の基礎インスリンで以前に治療された参加者と比較して、インスリン未経験の参加者では異なる。インスリン未経験の参加者の開始用量は、約７０Ｉ．Ｕ．である。以前に基礎インスリンで治療された参加者は、以前の毎日のインスリン用量から毎週の用量に係数３を掛けたものへの１対１単位の変換に基づいて、負荷用量を受ける。例えば、３０Ｉ．Ｕ．のグラルギンを毎日服用している参加者は、６３０Ｉ．Ｕ．のＢＩＦ負荷用量から開始する。（３０Ｉ．Ｕ．×７日×３）。この負荷用量戦略は、この移行期間中に一過性高血糖を低減する効果的な曝露を達成するように設計されている。
全ての参加者に対するその後の毎週の用量調整は、以下の表５１に示されるＦＧ値に基づいて行われる。
Figure 2024502720000057
加えて、ＳＭＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬの低血糖が記録された複数のエピソード、重度の低血糖（介助を必要とする）、及び／又は前週に≦５４ｍｇ／ｄＬの記録された低血糖の低血糖例のうちのいずれかの発生に基づいて、用量減少が実施される。加えて、前週のいずれかの時点で任意のＳＭＢＧ測定値が＜７０ｍｇ／ｄＬで記録された場合、用量は増加されなくてもよい。
配列
配列番号１
Figure 2024502720000058

Claims (43)

  1. 血糖制御を必要とする糖尿病を有する対象においてそれを提供する方法であって、
    ａ）前記対象に、
    ｉ）前記対象が、
    ａ．インスリン未経験であるか、
    ｂ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び空腹時グルコース（ＦＧ）＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
    ｃ．１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を有する場合、前記初期用量が負荷用量である、
    ｉｉ）前記対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、前記初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従って毎週の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）の初期用量を投与することと、
    ｂ）前記対象に、前記初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、を含む、方法。
  2. 前記初期用量が、予想される毎週の維持用量よりも３倍大きい負荷用量である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象が、インスリン未経験であり、前記負荷用量が、３００Ｕである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記対象が、Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、前記予想される毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量よりもおよそ７倍大きい、請求項２に記載の方法。
  5. 各毎週の維持用量が、
    ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、又は
    ｉｖ）前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、４０単位増加される、
    ｂ）前記以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、前記維持用量がＢＩＦの前記初期用量である場合は予想される毎週の維持用量、又は必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の維持用量のいずれかに等しい、という基準に従って選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＢＩＦによる治療の開始前に、前記対象が、＞１０単位／日の基礎インスリンで治療されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＢＩＦによる治療の開始前に、前記対象が、＞２０単位／日の基礎インスリンで治療されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する、及び／又は＜２０単位／日の基礎インスリンで治療されているかのいずれかであり、各毎週の維持用量が、
    ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、又は
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、
    ｂ）前記以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、＜１０単位／日の基礎インスリンで治療されており、各毎週の維持用量が、
    ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、５単位増加される、又は
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、
    ｂ）前記以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が前週に＜７０ｍｇ／ｄＬの血糖エピソードを有していた場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項５～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前週に、前記対象が、
    ａ）３回以上の血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
    ｂ）１回以上の夜間血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
    ｃ）１回以上の血糖エピソード≦５４ｍｇ／ｄＬ、又は
    ｄ）重度低血糖の任意のエピソードのうちのいずれかを有していた場合、前記毎週の維持用量が４０単位減少される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象が、ＭＤＩで治療されていない、請求項５～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＭＤＩで治療されており、各毎週の維持用量が、
    ａ）前記毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量である場合、前記毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量のおよそ７倍である、
    ｂ）前記毎週の維持用量が、前記ＢＩＦの前記初期用量ではなく、前記対象が、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬ又はＢＩＦ＜２０単位での治療開始前の毎日の基礎用量のいずれかを有する場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が１０～２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が１０単位増加される、
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位増加される、という基準に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、
    ｃ）前記毎週の維持用量が前記ＢＩＦの前記初期用量ではなく、前記対象がベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に基礎用量≧２０単位／日を有する場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位増加される、
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が４０単位増加される、という基準に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記負荷用量が、
    ａ）前記対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
    ｂ）前記対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
    ｃ）前記対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、という基準に従って決定される、請求項１又は２に記載の方法。
  15. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記対象の第１の毎週の維持用量が、
    ａ）前記対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
    ｂ）前記対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
    ｃ）前記対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、という基準に従って選択される、請求項１～２又は１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記対象の第２及びその後の毎週の維持用量が、
    ａ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が以前の低用量に減少される、
    ｂ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｃ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１５０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は５単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は１０単位のいずれかだけ増加される、
    ｄ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１５１～１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は１０単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は２０単位のいずれかだけ増加される、
    ｅ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は２０単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は３０単位のいずれかだけ増加される、という基準に従って選択される、請求項１～２又は１４～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記対象が、前記対象の食前インスリンではなく、ＢＩＦに起因すると考えられる低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記対象が夜間低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象が重度低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 任意の毎週の維持用量を調整する必要性が、ＢＩＦによる治療の開始後最初の１２週間は毎週、及びその後は４週間ごとに決定される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記方法が、前記患者の血糖制御を改善することを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 糖尿病の治療における使用のためのＢＩＦであって、前記治療が、
    ａ）前記対象に、
    ｉ）前記対象が、
    ａ．インスリン未経験であるか、
    ｂ．Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有するか、又は
    ｃ．Ｔ１Ｄを有する場合、初期用量が負荷用量であり、
    ｉｉ）前記対象がＴ２Ｄを有するが、ａ．又はｂ．における上記の基準を満たさない場合、前記初期用量が毎週の維持用量である、という基準に従ってＢＩＦの前記初期用量を投与することと、
    ｂ）前記対象に、前記初期用量の投与の１週間後に開始して週１回、１回以上の毎週の維持用量を投与することと、によって血糖制御を提供することを含む、使用のためのＢＩＦ。
  23. 前記初期用量が、予想される毎週の維持用量よりも３倍大きい負荷用量である、請求項２２に記載の使用のためのＢＩＦ。
  24. 前記対象が、インスリン未経験であり、前記負荷用量が、３００Ｕである、請求項２２又は２３に記載の使用のためのＢＩＦ。
  25. 前記対象が、Ｔ２Ｄ及びＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、前記予想される毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量よりもおよそ７倍大きい、請求項２３に記載の使用のためのＢＩＦ。
  26. 各毎週の維持用量が、
    ａ）以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、又は
    ｉｖ）前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、４０単位増加される、
    ｂ）前記以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、前記維持用量がＢＩＦの前記初期用量である場合は予想される毎週の維持用量、又は必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の維持用量のいずれかに等しい、という基準に従って選択される、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  27. ＢＩＦによる治療の開始前に、前記対象が、＞１０単位／日の基礎インスリンで治療されている、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  28. ＢＩＦによる治療の開始前に、前記対象が、＞２０単位／日の基礎インスリンで治療されている、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  29. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬを有する、及び／又は＜２０単位／日の基礎インスリンで治療されているかのいずれかであり、各毎週の維持用量が、
    ａ）前記以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、又は
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位増加される、
    ｂ）前記以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  30. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に、＜１０単位／日の基礎インスリンで治療されており、各毎週の維持用量が、
    ａ）前記以前の用量が負荷用量であった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、以下の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記予想される毎週の維持用量に等しい、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、以前の用量に等しい、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、５単位増加される、又は
    ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、１０単位増加される、
    ｂ）以前の用量が負荷用量でなかった場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、上記の項目（ｉ）～（ｉｖ）に従って調整された前記以前の用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  31. 前記対象が前週に＜７０ｍｇ／ｄＬの血糖エピソードを有していた場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  32. 前週に、前記対象が、
    ａ）３回以上の血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
    ｂ）１回以上の夜間血糖エピソード≦７０ｍｇ／ｄＬ、
    ｃ）１回以上の血糖エピソード≦５４ｍｇ／ｄＬ、又は
    ｄ）重度低血糖の任意のエピソードのうちのいずれかを有していた場合、前記毎週の維持用量が４０単位減少される、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  33. 前記対象が、ＭＤＩで治療されていない、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  34. 前記対象が、Ｔ２Ｄを有し、ＭＤＩで治療されており、各毎週の維持用量が、
    ａ）前記毎週の維持用量が、ＢＩＦの初期用量である場合、前記毎週の維持用量が、ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量のおよそ７倍である、
    ｂ）前記毎週の維持用量が、前記ＢＩＦの前記初期用量ではなく、前記対象が、ベースラインＦＧ≦１２０ｍｇ／ｄＬ又はＢＩＦ＜２０単位での治療開始前の毎日の基礎用量のいずれかを有する場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が１０～２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が１０単位増加される、
    ｉｖ）前週の対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位増加される、という基準に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、
    ｃ）前記毎週の維持用量が前記ＢＩＦの前記初期用量ではなく、前記対象がベースラインＦＧ＞１２０ｍｇ／ｄＬを有し、ＢＩＦによる治療の開始前に基礎用量≧２０単位／日を有する場合、前記毎週の維持用量が、必要に応じて、
    ｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位減少される、
    ｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｉｉｉ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が２０単位増加される、
    ｉｖ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が４０単位増加される、という基準に従って調整された前記以前の維持用量に等しい、という基準に従って選択される、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  35. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記負荷用量が、
    ａ）前記対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
    ｂ）前記対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、
    ｃ）前記対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記負荷用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７×３、という基準に従って決定される、請求項２２又は２３に記載の使用のためのＢＩＦ。
  36. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記対象の第１の毎週の維持用量が、
    ａ）前記対象のベースラインＦＧが≦１４０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（ＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
    ｂ）前記対象のベースラインＦＧが１４０～１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（約１０～２０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、
    ｃ）前記対象のベースラインＦＧが＞１６０ｍｇ／ｄＬである場合、前記第１の毎週の維持用量＝（約２０～３０％増加したＢＩＦによる治療の開始前の前記対象の基礎インスリンの１日用量）×７、という基準に従って選択される、請求項２２～２３又は３５のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  37. 前記対象が、Ｔ１Ｄを有し、前記対象の第２及びその後の毎週の維持用量が、
    ａ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が以前の低用量に減少される、
    ｂ）前週の前記対象のＦＧ中央値が８０～１２０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が変更されない、
    ｃ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１２１～１５０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は５単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は１０単位のいずれかだけ増加される、
    ｄ）前週の前記対象のＦＧ中央値が１５１～１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は１０単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は２０単位のいずれかだけ増加される、
    ｅ）前週の前記対象のＦＧ中央値が＞１８０ｍｇ／ｄＬであった場合、前記毎週の維持用量が、前記以前の毎週の維持用量が＜１００Ｕであった場合は２０単位、又は前記以前の毎週の維持用量が≧１００Ｕであった場合は３０単位のいずれかだけ増加される、という基準に従って選択される、請求項２２～２３又は２５～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  38. 前記対象が、前記対象の食前インスリンではなく、ＢＩＦに起因すると考えられる低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  39. 前記対象が夜間低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  40. 前記対象が重度低血糖を１回以上発症した場合、前記毎週の維持用量が増加されない、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  41. 任意の毎週の維持用量を調整する必要性が、ＢＩＦによる治療の開始後最初の１２週間は毎週、及びその後は４週間ごとに決定される、請求項２２～４０のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  42. 前記治療が、前記患者の血糖制御を改善することを含む、請求項２２～４１のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  43. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法における使用又は請求項２２～４２のいずれか一項に記載の糖尿病の治療に使用するための薬剤の製造におけるＢＩＦの使用。
JP2023536126A 2020-12-14 2021-12-14 糖尿病を治療する方法 Pending JP2024502720A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063125165P 2020-12-14 2020-12-14
US63/125,165 2020-12-14
PCT/US2021/063231 WO2022132709A1 (en) 2020-12-14 2021-12-14 Methods of treating diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024502720A true JP2024502720A (ja) 2024-01-23

Family

ID=79287778

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023536126A Pending JP2024502720A (ja) 2020-12-14 2021-12-14 糖尿病を治療する方法
JP2023536129A Pending JP2023554358A (ja) 2020-12-14 2021-12-14 糖尿病を治療する方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023536129A Pending JP2023554358A (ja) 2020-12-14 2021-12-14 糖尿病を治療する方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20240050532A1 (ja)
EP (2) EP4259186A1 (ja)
JP (2) JP2024502720A (ja)
KR (2) KR20230118936A (ja)
CN (2) CN116710119A (ja)
AU (2) AU2021401635A1 (ja)
CA (2) CA3202345A1 (ja)
IL (2) IL303631A (ja)
MX (2) MX2023007062A (ja)
TW (2) TW202237175A (ja)
WO (2) WO2022132709A1 (ja)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2542280T3 (pl) 2010-03-01 2015-02-27 Lilly Co Eli Automatyczne urządzenie do iniekcji z mechanizmem opóźniającym zawierające dwufunkcyjny element przemieszczający
EP2869830B1 (en) 2012-07-09 2016-10-12 Novo Nordisk A/S Novel use of insulin derivatives
WO2016001185A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Novo Nordisk A/S Dosage regimen for the treatment of diabetes
AR105616A1 (es) 2015-05-07 2017-10-25 Lilly Co Eli Proteínas de fusión
AU2019291945A1 (en) * 2018-06-29 2021-01-14 Akston Biosciences Corporation Ultra-long acting insulin-Fc fusion proteins and methods of use
EP3863680A1 (en) * 2018-10-10 2021-08-18 Novo Nordisk A/S Oligomer extended insulin-fc conjugates and their medical use

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230118648A (ko) 2023-08-11
MX2023007062A (es) 2023-06-23
EP4259185A1 (en) 2023-10-18
CA3199645A1 (en) 2022-06-23
CN116723852A (zh) 2023-09-08
KR20230118936A (ko) 2023-08-14
WO2022132709A1 (en) 2022-06-23
AU2021401635A1 (en) 2023-06-22
CN116710119A (zh) 2023-09-05
IL303631A (en) 2023-08-01
EP4259186A1 (en) 2023-10-18
TW202237175A (zh) 2022-10-01
US20240050532A1 (en) 2024-02-15
AU2021400816A1 (en) 2023-06-22
TW202237174A (zh) 2022-10-01
WO2022132712A1 (en) 2022-06-23
IL303630A (en) 2023-08-01
CA3202345A1 (en) 2022-06-23
JP2023554358A (ja) 2023-12-27
MX2023007064A (es) 2023-07-31
US20240082363A1 (en) 2024-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Janež et al. Insulin therapy in adults with type 1 diabetes mellitus: a narrative review
Rosenstock et al. Prandial options to advance basal insulin glargine therapy: testing lixisenatide plus basal insulin versus insulin glulisine either as basal-plus or basal-bolus in type 2 diabetes: the GetGoal Duo-2 trial
Fath et al. Faster‐acting insulin aspart provides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
Heise et al. Pharmacological properties of faster‐acting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized, double‐blind, crossover trial
Guja et al. Effect of exenatide QW or placebo, both added to titrated insulin glargine, in uncontrolled type 2 diabetes: The DURATION‐7 randomized study
US20190160155A1 (en) Dosing regimen
Senior et al. Fast-acting insulin aspart and the need for new mealtime insulin analogues in adults with type 1 and type 2 diabetes: a Canadian perspective
RU2705797C2 (ru) Лечение сахарного диабета с помощью составов инсулинов длительного действия
KR102578030B1 (ko) 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
HUE024486T2 (en) A pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
Frandsen et al. Liraglutide as adjunct to insulin treatment in type 1 diabetes does not interfere with glycaemic recovery or gastric emptying rate during hypoglycaemia: a randomized, placebo‐controlled, double‐blind, parallel‐group study
JP2016519127A (ja) 新規投与レジメン
Leohr et al. Pharmacokinetics and glucodynamics of ultra rapid lispro (URLi) versus Humalog®(Lispro) in patients with type 2 diabetes mellitus: a phase I randomised, crossover study
JP2020504128A (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
Shiramoto et al. Ultra‐Rapid Lispro results in accelerated insulin lispro absorption and faster early insulin action in comparison with Humalog® in Japanese patients with type 1 diabetes
Levin et al. Ultra rapid-acting inhaled insulin improves glucose control in patients with type 2 diabetes mellitus
Woehl et al. Evaluation of the cost effectiveness of exenatide versus insulin glargine in patients with sub-optimally controlled type 2 diabetes in the United Kingdom
EP3244912B1 (en) Treatment of pediatric type 2 diabetes mellitus patients with lixisenatide
Levy et al. Beneficial effects of control-IQ automated insulin delivery in basal-bolus and basal-only insulin users with type 2 Diabetes
Al Hayek et al. Evaluation of patient-reported satisfaction and clinical efficacy of once-weekly semaglutide in patients with type 2 diabetes: an ambispective study
Lind et al. Design and methods of a randomised double-blind trial of adding liraglutide to control HbA1c in patients with type 2 diabetes with impaired glycaemic control treated with multiple daily insulin injections (MDI-Liraglutide trial)
Kawaguchi et al. Comparison of the efficacy and safety of insulin degludec/aspart (twice‐daily injections), insulin glargine 300 U/mL, and insulin glulisine (basal–bolus therapy)
Galindo et al. A Randomized Controlled Trial Comparing the Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus in Patients With Poorly Controlled Type 2 Diabetes and Very High HbA1c≥ 9–15%: DUAL HIGH Trial
Candido et al. Treatment intensification following glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment in type 2 diabetes: The RESTORE-G real-world study
JP2024502720A (ja) 糖尿病を治療する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230621

A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20230621

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230621