JP2023554358A - 糖尿病を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

毎週の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）などの、週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの固定用量及び投薬レジメンが本明細書に記載される。【選択図】なし

Description

本発明は、糖尿病を治療するための方法、使用、投与レジメン及び製品に関する。より具体的には、本発明は、長時間作用型インスリン受容体アゴニストを含む組成物及び製品を用いて糖尿病を治療する方法に関する。本明細書に記載の方法は、毎週の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）などの週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの固定用量及び投薬レジメン、並びにそのようなレジメンで使用するための製品提示を含む。
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は両方の欠陥に起因する高血糖症を特徴とする慢性疾患である。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン分泌不全、インスリン抵抗性、過剰な肝臓でのグルコース生産、及び／又は上記のうちの全ての寄与に起因する血糖値の上昇を特徴とする。Ｔ２Ｄ患者の治療は典型的に、処方された減量、運動、及び糖尿病食から始まるが、これらの手段で血糖の上昇を制御できない場合は、経口薬及びインクレチンベースの治療法が必要になることがある。これらの薬剤が依然として不十分である場合、インスリンによる治療が検討される。疾患がインスリン療法を必要とするところまで進行しているＴ２Ｄ患者は、一般に、長期作用型の基礎インスリンの１日１回の注射を始める。
現在入手可能な基礎インスリン類似体には、商品名ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）、ＴＯＵＪＥＯ（登録商標）、ＢＡＳＡＬＧＬＡＲ（登録商標）及びＳＥＭＧＬＥＥ（登録商標）で販売されているインスリングラルギン、商品名ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標）で販売されているインスリンデテミル、並びに商品名ＴＲＥＳＩＢＡ（登録商標）で販売されているインスリンデグルデクが含まれる。これらのインスリンは、各々１日１回の投与に適応される。多くのＴ２Ｄ患者は、インスリン療法の開始及び／又は遵守をためらうが、一部には毎日の注射の必要性、及び定期的に可変用量の計算を必要とする用量要件を理由とする。したがって、インスリン療法の開始後であっても、多くの糖尿病患者は、血糖値の厳密な制御を維持するために必要なインスリン療法に従うことを望まないか若しくは従うことができない、又は従う能力がない。
作用期間がより長く、故に必要な注射頻度が現在利用可能なインスリン製品よりも少ない（週１回程度の頻度を含む）インスリン製品を特定するための研究が行われている。例えば、ＷＯ２０１４／００９３１６は、糖尿病患者がインスリンの十分な基礎投与を得るために、週に約１回の頻度でそれらを投与するのに十分な、十分に長い作用時間を有すると述べられているインスリン誘導体を記載している。これらの誘導体の治療レジメンは、ＷＯ２０１６／００１１８５で提案されている。ＵＳ２０１６／０３２４９３２は、ＢＩＦを含め、週１回程度の頻度で投薬するのに十分なインスリン受容体での作用持続時間を延長した融合タンパク質を記載している。具体的な投薬レジメンは記載されていない。
これらの開示にもかかわらず、現在利用可能なインスリン製品よりも注射回数が少なく、依然として十分な血糖制御を提供しながら単純で便利な投薬レジメンで投与することができるインスリン療法が依然として必要とされている。より簡素で、より便利で、かつ／又は痛みの少ない患者経験を提供するような治療法を提示する必要性も依然として存在する。現在利用可能なインスリン製品と比較して、低血糖のリスクを増加させずに、又は低減して、そのようなインスリン療法を使用する治療方法の必要性も残っている。
したがって、本発明は、血糖制御を必要とする２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者においてそれを提供する方法であって、当該患者に、１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される固定用量のＢＩＦを週１回投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、
ａ）当該患者に、１００Ｕの基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）の初期用量を週１回投与することと、
ｂ）１００Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の１５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
ｃ）１５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の２５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
ｄ）２５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の４００ＵのＢＩＦに増加させることと、を含む、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者における血糖制御を提供する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、ステップｂ）～ｄ）は、患者の空腹時血糖（ＦＧ）が＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合に実施される。
本発明はまた、
ａ）１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される量の固定用量のＢＩＦと、
ｂ）約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
ｃ）約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールと、を含み、
約５．５～７．５のｐＨを有する、水性薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される固定用量のＢＩＦを含む、Ｔ２Ｄ患者の血糖制御の改善に使用するための単回使用自動注射器を提供する。
本出願は、ＢＩＦを含む、米国特許出願公開第２０１６／０３２４９３２号に記載されるものなど、週１回の投薬に好適な長時間作用型インスリン受容体アゴニストの投薬レジメン、使用及び治療方法の複数の態様を提供する。ある特定の態様では、本明細書に記載のレジメン及び方法は、固定用量のＢＩＦの投与を含む。他の態様では、本明細書に記載のレジメン及び方法は、Ｔ２Ｄ患者を治療するために使用されているＢＩＦの固定用量を変更すべきかどうかの決定を含む。他の態様では、本明細書に記載のレジメン及び方法は、固定用量のＢＩＦを投与するための単純で便利なデバイスの特定を含む。他の態様では、本明細書のレジメン及び方法は、固定用量のＢＩＦを提供する際に使用するための非保存製剤を記載する。
インスリンエフシトラアルファとしても知られるＢＩＦは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に融合したインスリン受容体アゴニストの二量体を含み、インスリン受容体アゴニストは、第１のペプチドリンカーの使用によってインスリンＡ鎖類似体に融合したインスリンＢ鎖類似体を含み、インスリンＡ鎖類似体のＣ末端残基は、第２のペプチドリンカーのＮ末端残基に直接融合され、第２のペプチドリンカーのＣ末端残基は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＮ末端残基に直接融合される。ＢＩＦは、ＣＡＳ登録番号２１３１０３８－１１－２によって識別され、次の化学名が付けられている：（１）免疫グロブリンＧ２（ヒトＦｃ断片）、二量体を有するペプチド（合成２０－アミノ酸リンカー）融合タンパク質を有するインスリン［４７－トレオニン、５１－アスパラギン酸、５８－グリシン］（ヒトＡ鎖）融合タンパク質を有するペプチド（合成７－アミノ酸リンカー）融合タンパク質を有するインスリン［１６－グルタミン酸、２５－ヒスチジン、２７－グリシン、２８－グリシン、２９－グリシン、３０－グリシン］（ヒトＢ鎖）融合タンパク質；及び（２）アルファグリコシル化されたＣＨＯ細胞中で発現されたトリス（テトラグリシルグルタミニル）ペンタグリシル（５９－７８）ホモサピエンス免疫グロブリン重鎖定常γ２｛ｄｅｌ－ＣＨ１、ヒンジ－（７－１２）、ＣＨ２、ＣＨ３［Ｋ１０７＞ｄｅｌ（３００）］｝（７９－２９９）、二量体（８０－８０’：８３－８３’）－ビスジスルフィドを有するジグリシルセリルテトラグリシル（３１－３７）インスリンＡ鎖［Ｉ１０＞Ｔ（４７）、Ｙ１４＞Ｄ（５１）、Ｎ２１＞Ｇ（５８）］（３８－５８）融合タンパク質を有するホモサピエンスインスリンＢ鎖［Ｙ１６＞Ｙ（１６）、Ｆ２５＞Ｈ（２５）、ＴＰＫＴ２７－３０＞ＧＧＧＧ（２７－３０）］（１－３０）融合タンパク質。
ＢＩＦの各単量体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。
Figure 2023554358000001
 （配列番号１）。各単量体は、７位と４４位、１９位と５７位、４３位と４８位、１１４位と１７４位、及び２２０位と２７８位のシステイン残基間に鎖内ジスルフィド結合を含む。２つの単量体は、８０位と８３位のシステイン残基間のジスルフィド結合によって結合して二量体を形成する。ＢＩＦの構造、機能及び産生については、米国特許出願公開第２０１６／０３２４９３２号でより詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、「ＢＩＦ」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を有する２つの単量体で構成された任意のインスリン受容体アゴニストを指し、インスリン受容体アゴニスト製品の承認を求める当事者が、実際にそのインスリン受容体アゴニストをＢＩＦとして同定しているか、又はいくつかの他の用語を使用しているかにかかわらず、ＢＩＦに関してＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙによって規制当局に提出された全体的又は部分的なデータに依存する、当該製品の承認を求める規制提出書類の対象である任意のタンパク質を含む。
ＢＩＦは、長時間作用型インスリン受容体アゴニストであり、週１回以下の頻度で投与される場合、食事間の血糖値を制御するために十分に持続する薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを有する。所与の時点での患者のニーズに合わせて個別化された可変用量の決定を必要とする既存のインスリン療法とは異なり、ＢＩＦの比較的平坦な薬物動態プロファイルは、１に近いピーク対トラフ比を有するため、個別数の固定用量の投与を含む簡素かつ便利な投薬レジメンでの使用が可能である。そのようなアプローチは、限られた数の用量強度が提供され、利用可能な最大用量が制限されているという点で、固定用量の薬物療法に似ている。
この簡素化された用量数の提供により、インスリン療法を受けていないＴ２ＤＭ患者のインスリン療法への移行が促進されることが期待される。そのようなレジメンは、実際の診療で基礎インスリンの効果的な滴定を制限する臨床的慣性を緩和するのに役立つ可能性がある。したがって、本発明の方法、使用及びレジメンは、広範囲のＴ２Ｄ患者において血糖制御を提供するために使用され得るが、それらは、現在基礎インスリンで治療されておらず、週１回のインスリン受容体アゴニストで開始している患者（本明細書では「インスリン未経験」患者と呼ばれる）に特に好適である。
ある特定の実施形態では、患者は、７．０％～１０．０％の糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を有する。ある特定の実施形態では、患者はまた、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、又はグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストからなる群から選択される０～最大３つの追加の抗高血糖療法で治療されている。ある特定の実施形態では、患者は、体格指数（ＢＭＩ）≦４５ｋｇ／ｍ２を有する。ある特定の実施形態では、そのような固定用量レジメンで治療される患者は、ＨｂＡ１ｃが７．５％～１０．０％（両端値を含む）であり、ＧＬＰ－１ ＲＡを含む又は含まない２つ以上の経口抗高血糖薬を受けているインスリン未経験のＴ２ＤＭ患者である。
ある特定の実施形態では、患者は、初期用量で治療を開始し、所与の期間、初期用量で治療した後、必要に応じて次のより高い用量に漸増する。例えば、患者は、同じ固定用量を数週間、例えば４週間投与され、次いで患者が更なる血糖制御を必要とする場合、次の固定用量レベルまで用量を漸増させてもよい。ある特定の実施形態では、患者のＦＧがある特定のレベル、典型的には約１２０～１４０ｍｇ／ｄＬを超える場合、患者は更なる血糖制御を必要としているとみなされる。ある特定の実施形態では、患者のＦＧが＞１２０ｍｇ／ｄＬである場合、患者は更なる血糖制御を必要としているとみなされる。ある特定の実施形態では、患者のＦＧが＞１４０ｍｇ／ｄＬである場合、患者は更なる血糖制御を必要としているとみなされる。ある特定の好ましい実施形態では、患者のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合、患者は更なる血糖制御を必要としているとみなされる。ある特定の実施形態では、患者が最高固定用量での治療後に更なる血糖制御を必要とする場合、患者は、本開示の範囲外の可変用量レジメンでの治療に移行する。
ある特定の実施形態では、患者のＦＧがある特定のレベルを下回っている場合、患者は以前のより低い用量まで減少させることができる。ある特定の実施形態では、患者のＦＧがある特定のレベルを下回っている場合（例えば、＜８０ｍｇ／ｄＬ）、患者は以前のより低い用量まで減少させることができる。ある特定の実施形態では、患者が最低用量を受けている間に１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の任意の低血糖のエピソードを経験した場合、患者は治療を中止することができる。
本発明の方法、使用及びレジメンにおける使用のためのＢＩＦの用量は、インスリン単位（ＩＵ若しくはＵ）又はＢＩＦのｍｇのいずれかとして表すことができる。ＢＩＦの用量がＵで表されるある特定の実施形態では、利用可能な用量は、約５０～約１０５０Ｕである。ある特定の実施形態では、用量は、約１００～５００Ｕである。ある特定の実施形態では、用量は、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０及び５００Ｕからなる群から選択される。ある特定の好ましい実施形態では、利用可能な用量は、１００、１５０、２５０及び４００Ｕである。本明細書に記載される固定用量は、週１回提供されることが意図されるため、所与の用量について特定された単位は、その用量が１週間にわたって提供することを意図したインスリン活性の総単位数を示す。
そのような用量で構成される好ましい投薬レジメンは、以下の表１に記載されている。
Figure 2023554358000002
表１に示されるレジメンによれば、患者は１００Ｕの初期用量で開始し、患者のＦＧが１３０ｍｇ／ｄＬを超える場合、少なくとも４週間の治療後に１５０Ｕの用量まで増加する。同様に、１５０Ｕの用量で治療されている患者の用量は、患者のＦＧが１３０ｍｇ／ｄＬを超える場合、１５０Ｕの用量での少なくとも４週間の治療後に２５０Ｕまで増加する。同様に、２５０Ｕの用量で治療されている患者の用量は、患者のＦＧが１３０ｍｇ／ｄＬを超える場合、２５０Ｕの用量での少なくとも４週間の治療後に４００Ｕまで増加する。最後に、患者のＦＧが８０ｍｇ／ｄＬを下回っている場合、患者はいつでも以前のより低い用量に減少させることができる。加えて、患者が最低用量を受けている間に１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の任意の低血糖のエピソードを経験した場合、患者は治療を中止することができる。
ＢＩＦの用量がｍｇで表されるある特定の実施形態では、利用可能な用量は、１、１．５、２、２．５、２．８５、３、３．５、４、４．３、４．５、５、５．５、５．７、６．５、７、７．１５、８、８．６、９、１０、１１、１１．４５、１２、１２．８５、１３、１４、１４．３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０ｍｇからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、利用可能な用量は、１、１．５、２、２．８５、３、４．３、４．５、６、７．１５、１０、１１．４５、１２、１２．８５及び１４．３ｍｇからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、利用可能な用量は、２．８５、４．３、７．１５及び１１．４５ｍｇである。
本明細書で使用される場合、「固定用量」という用語は、単一剤形で利用可能であり、それから投与される特定の用量を指す。本明細書に記載のＢＩＦの固定用量の剤形は、バイアル、カートリッジ、ペン型注射器又はポンプなど、水溶液の皮下投与に使用できる任意の剤形であり得るが、好ましい実施形態では、固定用量は、米国特許第８，７３４，３９４号に記載されているものなどの単回使用自動注射器で提供される。
本明細書で使用される場合、「固定用量レジメン」という用語は、複数の固定用量を含む治療レジメン、及び所与の時点でどの固定用量を投与すべきかを決定するためのガイドラインを指す。例えば、固定用量レジメンは、複数の固定用量のセットと、それらの固定用量のうちのどれを所与の週に投与すべきかを決定するためのガイドラインとを含み得る。
本明細書に記載の固定用量及びレジメンの利点は、防腐剤の使用を必要としない製剤を使用して実行できることである。既存のインスリン療法は典型的に、規制要件を満たすのに十分な抗菌効果を有する保存製剤を必要とする複数回使用の提示を伴う可変用量レジメンを使用して投与されるが、本明細書に記載の固定用量は、好ましくは単回使用デバイスから投与されるため、非保存製剤で提供され得る。メタクレゾール及びフェノールなどの既存のインスリン療法で使用されるフェノール系防腐剤は、タンパク質及びペプチドに安定性の問題を引き起こすことが知られているため、そのような非保存製剤の使用は、安定性の観点から従来の保存インスリン製剤よりも有利である可能性がある。したがって、そのような製剤は、典型的に、十分な安定性を確保するために追加の賦形剤を含める必要がある。
本発明の固定用量レジメンで使用するための非保存製剤は、固定用量のＢＩＦ、緩衝液及び等張化剤を含む。ある特定の実施形態では、ＢＩＦの濃度は、約５～約２５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、ＢＩＦは、１００、１５０、２５０及び４００インスリン単位（ＩＵ又はＵ）からなる群から選択される固定用量の投与を可能にする濃度である。ある特定の実施形態では、ＢＩＦは、１００、１５０、２５０及び４００インスリン単位（ＩＵ又はＵ）からなる群から選択される量である。ある特定の実施形態では、ＢＩＦは、２．８５、４．３、７．１５及び１１．４５ｍｇからなる群から選択される量である。ある特定の実施形態では、固定用量のＢＩＦは、５．７、８．６、１４．３及び２２．９ｍｇ／ｍＬからなる群から選択されるＢＩＦ濃度を有する０．５ｍＬ溶液で提供される。
緩衝剤の例は、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸塩、酢酸ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、又はＴＲＩＳなどのリン酸塩である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、約５～約１０ｍＭの範囲の濃度でクエン酸緩衝液を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、約５～約１０ｍＭの範囲の濃度でリン酸塩を含む。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、リン酸塩を約５、６、７、８、９又は１０ｍＭの濃度で含む。ある特定の実施形態では、緩衝液は、約１０ｍＭである。
典型的な等張化剤には、グリセロール（グリセリン）、マンニトール及び塩化ナトリウムが含まれる。等張化剤の添加が必要な場合、グリセリンが好ましい。ある特定の実施形態では、グリセロールの濃度は、約１０～約５０ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、グリセロールの濃度は、約１５～約３５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、グリセロールの濃度は、約１５、１７、２０、２１及び３５ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される。ある特定の好ましい実施形態では、グリセリンの濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬである。
ある特定の実施形態では、組成物は、約５．５～約７．５、好ましくは少なくとも約６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、ｐＨは、約６．２～約７．４の範囲である。ある特定の実施形態では、ｐＨは、約６．３～約６．９の範囲である。特に好ましい実施形態では、ｐＨは、約６．５である。
組成物はまた、界面活性剤などの安定化剤を含む、他の賦形剤を含んでもよい。非経口薬学的組成物に使用するために開示された界面活性剤の例には、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）及びポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）などのポリソルベート、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３０００、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００などのポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（ＣＡＳ番号：９００２－９２－０、商品名ＢＲＩＪ（登録商標）で販売）などのポリエチレングリコール、ＭＹＲＪ（商標）などのアルコキシル化脂肪酸、ポリプロピレングリコール、ポロキサマー１８８（ＣＡＳ番号９００３－１１－６、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８の商品名で販売）及びポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）などのブロックコポリマー、ソルビタンアルキルエステル（例えば、ＳＰＡＮ（登録商標））、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、並びにトレハロース及びトレハロースラウレートエステルなどのその誘導体が含まれる。
ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０及びポロキサマー１８８からなる群から選択される界面活性剤を含む。ポロキサマー１８８が最も好ましい。ある特定の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１～約１０ｍｇ／ｍＬ又は約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。界面活性剤がポロキサマー１８８である好ましい実施形態では、ポロキサマー１８８の濃度は、約０．４ｍｇ／ｍＬである。
ある特定の実施形態では、組成物は、２．５～２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＢＩＦ、緩衝液、及び等張化剤を含み、５．５～７．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、組成物は、１００～４００Ｕの量でＢＩＦを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約１００、１５０、２５０又は４００Ｕからなる群から選択される量でＢＩＦを含む。ある特定の実施形態では、緩衝液は、５～１０ｍＭの濃度のリン酸緩衝液であり、等張化剤は、１５～３５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセロールであり、ｐＨは、６．３～６．９である。ある特定の実施形態では、組成物は、界面活性剤を更に含む。ある特定の実施形態では、界面活性剤は、０．０１～１０ｍｇ／ｍＬの濃度のポロキサマー１８８である。ある特定の実施形態では、組成物は、約１００、１５０、２５０又は４００Ｕからなる群から選択される量のＢＩＦ、約１０ｍＭの濃度のリン酸塩、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセロール、約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度のポロキサマー１８８を含み、約６．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、組成物は、防腐剤を含有しない。ある特定の実施形態では、組成物は、安定化剤として亜鉛を含有しない。
好ましい組成物は、安定性を失うことなく、５℃で少なくとも２４ヶ月、３０℃までの温度で少なくとも２週間の保存を可能にするのに十分な化学的及び物理的安定性を有する。ある特定の実施形態では、組成物は、２５℃で８週間の保存を可能にするのに十分に安定している。ある特定の実施形態では、組成物は、２５℃で１２週間の保存を可能にするのに十分に安定している。ある特定の実施形態では、組成物は、３０℃で８週間の保存を可能にするのに十分に安定している。ある特定の実施形態では、組成物は、３０℃で１２週間の保存を可能にするのに十分に安定している。
本明細書で使用される場合、「およそ」及び「約」という用語は、測定の性質又は精度を考慮して、示された量（ａｍｏｕｎｔ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）の許容誤差の程度を指すことを意図している。例えば、誤差の程度は、当技術分野で理解されているように、測定のために提供された有効数字の数によって示すことができ、量（ａｍｏｕｎｔ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）について報告された最も正確な有効数字の±１の変動を含むが、これに限定されない。典型的には、例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。本明細書に示される数値は、別段の記載がない限り近似値であり、「約」という用語は、明示的に記載されていない場合に推測できることを意味する。
本明細書で使用される場合、「用量」又は「用量（複数）」という用語は、特定の時点で個別の量で個体に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの量を指す。
本明細書で使用される場合、「空腹時グルコース」、「ＦＧ」、「空腹時血糖」、「ＦＢＧ」、「空腹時血漿グルコース」又は「ＦＰＧ」という用語は、患者が一晩絶食した後の持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）によって採取又は取得された血液試料からの血漿グルコースレベルを指す。患者に投与される週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの用量を決定する文脈で使用される場合、本明細書で別段の指定がない限り、患者のＦＧは、複数日、典型的には少なくとも３日～７日以内のＦＧ中央値として決定される。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患又は障害の進行を遅延又は減衰させることを含むことを意味する。また、これらの用語は、障害又は状態が実際に排除されていない場合でも、かつ障害又は状態の進行自体が遅延又は反転されない場合でも、障害又は状態の１つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、又は軽減することも含む。
「血糖制御」とは、例えば血糖値及び／又はＨｂＡ１ｃレベルによって測定される、対象の血糖値を指し、血糖制御を「提供する」とは、血糖制御を維持又は改善することを指し、血糖制御を「維持する」とは、血糖値が目標範囲内にある時間を維持すること、及び／又はＨｂＡ１ｃを維持又は低減することを指し、血糖制御を「改善する」とは、血糖値が目標範囲内にある時間を延長すること、及び／又はＨｂＡ１ｃを低減することを指し、「更なる血糖制御を必要とする」とは、血糖値が目標範囲内にある時間の延長及び／又はＨｂＡ１ｃの低減の必要性を指す。
「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンが血中のグルコースと接合するときに発生する糖化ヘモグロビンレベルを指す。ＨｂＡ１ｃレベルは、糖尿病を有する患者における血糖制御の一般的に使用される尺度である。
「低血糖」は、低い血糖を指し、低血糖の「エピソード」は、例えば、血漿グルコース試験又は個人用血糖測定器（ＢＧＭ）若しくはＣＧＭデバイスからの値で観察される低血糖の事例を指し、多くの場合、約７０ｍｇ／ｄＬ未満である。
「重度の」低血糖のエピソードは、低血糖の治療に介助を必要とする精神状態及び／又は身体状態の変化を特徴とする重度の事象である。例えば、精神状態が変化し、自身の世話を手伝うことができなかった、又は半意識若しくは無意識であった、又は発作を伴う若しくは伴わない昏睡状態を経験し、炭水化物、グルカゴン、若しくは他の組成措置を積極的に投与するために別のヒトの介助が必要であった対象。そのような事象中はグルコース測定値が得られない場合があるが、グルコース濃度が正常に戻ることに起因する神経学的回復は、事象が低グルコース濃度によって誘導されたという十分な証拠と考えられる。
本明細書に記載の治療方法、レジメン及び使用は、メトホルミン、インクレチン及び／又は他の注射可能な薬剤などの経口Ｔ２Ｄ薬を含む、他のＴ２Ｄ治療と同時又は順次に組み合わせて提供され得る。インクレチンの例には、デュラグルチド又はセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、チルゼパチドなどのＧＩＰ／ＧＬＰ－１コアゴニスト、及びＧＩＰ／ＧＬＰ－１／グルカゴントリプルアゴニストが含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法、レジメン及び使用は、他の基礎インスリン及び／又は速効型インスリンと同時又は順次に組み合わせて提供され得る。
本明細書に記載の方法、使用及び治療のある特定の実施形態は、以下のとおりである。
実施形態１．糖尿病を有する対象における血糖制御を改善する方法であって、
ａ）糖尿病を有する対象を特定することと、
ｂ）当該対象に、１週間以上の週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量を投与することと、
ｃ）第１の用量の最新の投与に続く週に、対象のＦＧを複数回測定することと、
ｄ）ステップｃ）に記載された測定値からの対象のＦＧ中央値が＞１３０ｍｇ／ｄＬであったかどうかを決定することと、
ｅ）（ｉ）対象のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量に切り替える、又は（ｉｉ）対象のＦＧが＜１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量で維持するという基準に従って、投与されるインスリン受容体アゴニストの次の用量を選択することと、
ｆ）ステップｅ）で選択された用量を対象に投与することと、を含む、方法。
実施形態２．ステップｆ）で投与されるインスリン受容体アゴニストの用量が、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量であり、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量が、１週間以上投与されており、
ｇ）第２の用量の最新の投与に続く週に、対象のＦＧを複数回測定することと、
ｈ）ステップｇ）に記載された測定値からの対象のＦＧ中央値が＞１３０ｍｇ／ｄＬであったかどうかを決定することと、
ｉ）（ｉ）対象のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量に切り替える、（ｉｉ）対象のＦＧが＜８１～１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量で維持する、又は（ｉｉｉ）対象のＦＧが＜８１であった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量に切り替えるという基準に従って、投与されるインスリン受容体アゴニストの次の用量を選択することと、
ｊ）ステップｉ）で選択された用量を対象に投与することと、更に含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．ステップｊ）で投与されるインスリン受容体アゴニストの用量が、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量であり、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量が、１週間以上投与されており、
ｋ）第３の用量の最新の投与に続く週に、対象のＦＧを複数回測定することと、
ｌ）ステップｋ）に記載された測定値からの対象のＦＧ中央値が＞１３０ｍｇ／ｄＬであったかどうかを決定することと、
ｍ）（ｉ）対象のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第４の用量に切り替える、（ｉｉ）対象のＦＧが８１～１３０ｍｇ／ｄＬであった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量で維持する、又は（ｉｉｉ）対象のＦＧが＜８１であった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量に切り替えるという基準に従って、投与されるインスリン受容体アゴニストの次の用量を選択することと、
ｎ）ステップｍ）で選択された用量を対象に投与することと、更に含む、実施形態２に記載の方法。
実施形態４．ステップｎ）で投与されるインスリン受容体アゴニストの用量が、週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第４の用量であり、第４の用量が、１週間以上投与されており、
ｏ）第４の用量の最新の投与に続いて、対象のＦＧを複数回測定することと、
ｐ）ステップｏ）に記載された測定値からの対象のＦＧ中央値が、少なくとも２週間連続して＞１４０ｍｇ／ｄＬであったかどうかを決定することと、
ｑ）（ｉ）対象のＦＧが２週間連続して＞１４０ｍｇ／ｄＬであった場合、請求項１１～１７、２３～２４、３０、３２若しくは３６のいずれか１つに記載の基準に従って投与される次の用量を決定する、（ｉｉ）対象のＦＧが最新の用量の投与後に＜８１であった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量に切り替える、又は（ｉｉｉ）対象のＦＧが最新の用量の投与後に＞８１であり、２週間連続して＞１４０ｍｇ／ｄＬでなかった場合、対象を週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第４の用量で維持するという基準に従って投与されるインスリン受容体アゴニストの次の用量を選択することと、
ｒ）ステップｑ）で選択された用量を対象に投与することと、更に含む、実施形態３に記載の方法。
実施形態５．第１の用量を受けている間に患者が１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の低血糖のエピソードを経験する場合、患者が治療を中止する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．患者が、Ｔ２ＤＭを有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．患者が、インスリン未経験である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．患者が、非制御性高血糖症を有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．患者が、７．５～１０．０％のＨｂＡ１ｃを有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．患者が、２つ以上の経口抗高血糖薬を受けている、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．患者が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを受けている、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストが、ＢＩＦである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．ＢＩＦの第１の用量が、１．５ｍｇである、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．ＢＩＦの第２の用量が、３．０ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．ＢＩＦの第３の用量が、４．５ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．ＢＩＦの第４の用量が、６．０ｍｇである、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．１．５、３．０、４．５及び６．０ｍｇからなる群から選択される固定用量のＢＩＦを投与することを含む、糖尿病を有する患者の血糖制御を改善する方法。
実施形態１８．投与されるインスリン受容体アゴニストの次の用量を選択する前に、インスリン受容体アゴニストの用量が少なくとも４週間投与されている、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．糖尿病を有し、更なる血糖制御を必要とする対象において血糖制御を提供する方法であって、
ａ）更なる血糖制御を必要とする対象を特定することと、
ｂ）当該対象に、最低４週間の週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第１の用量を投与することと、
ｃ）対象が更なる血糖制御を必要としているかどうかを決定し、ステップｃ）で決定されたように、対象が更なる血糖制御を必要とする場合、当該対象に、最低４週間の週１回の投与に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を投与することと、を含む、方法。
実施形態２０．対象が、最低４週間の週１回の投与に好適なインスリン受容体アゴニストの第２の用量を投与されており、
ｄ）対象が更なる血糖制御を必要としているかどうかを決定することと、
ｅ）対象が更なる血糖制御を必要とする場合、当該対象に、最低４週間の週１回の投薬に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量を投与することと、を更に含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．対象が、最低４週間の週１回の投与に好適なインスリン受容体アゴニストの第３の用量を投与されており、
ｆ）対象が更なる血糖制御を必要としているかどうかを決定することと、
ｇ）対象が更なる血糖制御を必要とする場合、当該対象に、最低２週間の週１回の第４の用量を投与することと、を更に含む、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．インスリン受容体アゴニストが、ＢＩＦである、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．第１の用量が、１．５ｍｇである、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．第２の用量が、３．０ｍｇである、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．第３の用量が、４．５ｍｇである、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６．第４の用量が、６．０ｍｇである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．対象が、６．０ｍｇのＢＩＦを週１回、最低２週間投与されており、
ｈ）対象が更なる血糖制御を必要としているかどうかを決定することと、
ｉ）対象が更なる血糖制御を必要とする場合、当該対象に、請求項１１～１７、２３～２４、３０、３２又は３６のいずれか１つに記載の基準に従って決定された用量のＢＩＦを投与することと、を更に含む、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．血糖制御を必要とする２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者においてそれを提供する方法であって、当該患者に、１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される固定用量の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）を週１回投与することを含む、方法。
実施形態２９．患者に投与されるＢＩＦの第１の用量が、１００Ｕである、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．患者が同じ用量を少なくとも４週間投与され、患者が追加の血糖制御を必要とする場合に用量が増加される、実施形態２８又は２９に記載の方法。
実施形態３１．患者のＦＧが、少なくとも４週間の第１の固定用量での治療後に＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合、患者の用量が増加される、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．患者の用量が、患者が血糖＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合にのみ増加される、実施形態３０又は３１に記載の方法。
実施形態３３．患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、患者の用量が減少される、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．血糖制御を必要とする２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者においてそれを改善する方法であって、
ａ）当該患者に、１００Ｕの基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）の初期用量を週１回投与することと、
ｂ）１００Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の１５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
ｃ）１５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の２５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
ｄ）２５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、用量を週１回の４００ＵのＢＩＦに増加させることと、を含む、方法。
実施形態３５．ステップｂ）～ｄ）が、患者の空腹時血糖（ＦＧ）を低減するために実施される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．ステップｂ）～ｄ）が、患者のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬであるときに実施される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３７．ステップｂ）～ｄ）が、患者がＦＧ＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合にのみ実施される、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、患者の用量が以前の用量まで減少される、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．患者が１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の低血糖のエピソードを経験する場合、患者が治療を中止する、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．患者が、インスリン未経験である、実施形態２８～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．患者が、非制御性高血糖を有する、実施形態２８～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．患者が、７～１０％のＨｂＡ１ｃを有する、実施形態２８～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．患者が、２つ以上の経口抗高血糖薬を受けている、実施形態２８～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．患者が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを受けている、実施形態２８～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．ＢＩＦが、約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩、及び約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールを含み、約５．５～７．５のｐＨを有する水性組成物で投与される、実施形態２８～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．組成物が、ポロキサマー１８８を約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で更に含む、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．リン酸塩が約１０ｍＭの濃度であり、グリセロールが約２５ｍＭの濃度であり、ポロキサマー１８８が約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度であり、組成物のｐＨが約６．５である、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．方法が、患者の血糖制御を改善することを含む、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．水性薬学的組成物であって、
ａ）１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される量の固定用量のＢＩＦと、
ｂ）約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
ｃ）約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールと、を含み、
約５．５～７．５のｐＨを有する、水性薬学的組成物。
実施形態５０．ポロキサマー１８８を約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で更に含む、実施形態４９に記載の組成物。
実施形態５１．リン酸塩が約１０ｍＭの濃度であり、グリセロールが約２５ｍＭの濃度であり、ポロキサマー１８８が約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度であり、組成物のｐＨが約６．５である、実施形態５０に記載の組成物。
実施形態５２．血糖制御を必要とする２型Ｔ２Ｄ患者においてそれを改善する方法であって、当該対象に、実施形態４９～５１のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
実施形態５３．固定用量のＢＩＦが、単回使用自動注射器で提供される、実施形態２８～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．実施形態２８～４８のいずれか１つに記載の方法で使用するための単回使用自動注射器。
実施形態５５．実施形態４９～５１のいずれか１つに記載の組成物を含む、単回使用自動注射器。
実施形態５６．上記実施形態のいずれか１つに記載の方法に従って糖尿病を治療する際に使用するためのＢＩＦ。
実施形態５７．上記実施形態のいずれか１つに記載の糖尿病の治療に使用するための薬剤の製造におけるＢＩＦの使用。
実施形態５８．組成物が、防腐剤を含まない、実施形態４９～５１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態５９．組成物が、亜鉛を含まない、実施形態４９～５１又は５８のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６０．組成物が、追加の安定剤を含まない、実施形態４９～５１又は５８～５９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６１．組成物が、安定性を失うことなく、５℃で少なくとも２４ヶ月、３０℃までの温度で少なくとも２週間の保存を可能にするのに十分な化学的及び物理的安定性を有する、実施形態４９～５１又は５８～６０のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６２．組成物が、２５℃で８週間の保存を可能にするのに十分に安定である、実施形態４９～５１又は５８～６１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６３．組成物が、２５℃で１２週間の保存を可能にするのに十分に安定である、実施形態４９～５１又は５８～６２のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６４．組成物が、３０℃で８週間の保存を可能にするのに十分に安定である、実施形態４９～５１又は５８～６３のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６５．組成物が、３０℃で１２週間の保存を可能にするのに十分に安定である、実施形態４９～５１又は５８～６４のいずれか１つに記載の組成物。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
臨床研究
第１相及び第２相の臨床データを利用したモデリング及びシミュレーションアプローチを使用して、第３相臨床評価のための自動注射器による固定用量の形態での固定投薬レジメンを開発する。
第３相、並行設計、非盲検、無作為化対照治験は、研究に入る前にＧＬＰ－１ ＲＡを含む又は含まないバックグラウンド経口抗高血糖薬を服用しており、Ｔ２Ｄ患者におけるグラルギンと比較して、固定用量レジメンを使用したＢＩＦの有効性及び安全性を評価するように設計されている。参加者は、研究中に最大３つの許可された非インスリン糖尿病薬による以前の安定した治療法を継続する。
参加者は、プレフィルド自動注射器インスリンペンを使用した皮下投与による週１回のＢＩＦ、又はＫｗｉｋＰｅｎデバイスを使用して投与される１日１回のグラルギンのいずれかを受けるように、１：１の比で治療に無作為に割り当てられる。自動注射器は、１００Ｕ、１５０Ｕ、２５０Ｕ及び４００Ｕの単回用量デバイスとして利用可能である。両方の治療群において、参加者には血糖の自己測定のための血糖測定器が提供され、低血糖の認識及び治療について指導され、プロトコル関連のタスクについて訓練される。ＢＩＦに無作為化された参加者は、１００単位／週の初期用量で４週間から開始し、各用量で８０～１３０ｍｇ／ｄＬの目標空腹時血糖が達成されない場合、４週間毎に次の用量に順次に移行する。最終自動注射器投与ペン（４００ユニット／週）を使用して４週間後に目標グルコースが達成されない場合、患者は、ＢＩＦを含有するＫｗｉｋＰｅｎに移行される（これは、より多くの柔軟な用量を投与するために使用できる）。
治験責任医師は、プロトコルに従って参加者の毎日のグラルギンインスリン用量を決定し、低血糖を回避しながら同様の血糖目標（８０～１３０ｍｇ／ｄＬ）を達成するための用量調整を監督する。研究参加者は、プロトコルにより割り当てられた治療を合計５２週間継続し、主要評価項目の分析は、５２週間で行われる予定である。
主な設計上の特徴を以下の表２に示す。
Figure 2023554358000003
Figure 2023554358000004
包含基準には以下が含まれる。１．スクリーニング時に少なくとも１８歳（又は現地の規制によりそれ以上）である。２．ＷＨＯ基準に従って２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の診断を有し、インスリンで治療されていない。３．スクリーニング時に７．０％～１０．０％（両端値を含む）のベースライン糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を有する。４．許容される非インスリン糖尿病療法には、以下のうちの０～最大３つが含まれ得る：チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２阻害剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、又はグルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト（注記：全ての非インスリン糖尿病療法は、スクリーニング時に対応する現地の製品ラベルに従って使用しなければならず、参加者は、プロトコルに従って研究全体を通して安定した投薬を続ける意思がなければならない。患者は、スクリーニングより少なくとも３ヶ月前に安定した用量を服用している必要があり、研究全体を通して安定した投薬を継続する意思がある必要がある）。５．インスリン未経験であるか、又は妊娠糖尿病のスクリーニング及び／又は以前のインスリン治療の前に最大１４日間、短期インスリン治療で治療されている。６．スクリーニング時に≦４５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、過去３ヶ月に著しい体重増加又は減少がない（≧５％）。
除外基準には以下が含まれる。１．１型真性糖尿病若しくは潜在性自己免疫性糖尿病、又はＴ２Ｄ以外の特定のタイプの糖尿病（例えば、単一遺伝子性糖尿病、外分泌膵臓の疾患、薬物誘発性若しくは化学物質誘発性糖尿病）の診断を有する。２．グリニド、プラムリンチド、スルホニル尿素、インスリンを含む、スクリーニング前の３０日以内に次の許可されていない糖尿病薬のうちのいずれかを受けていた、３．１型真性糖尿病若しくは潜在性自己免疫性糖尿病、又はＴ２Ｄ以外の特定のタイプの糖尿病（例えば、単一遺伝子性糖尿病、外分泌膵臓の疾患、薬物誘発性若しくは化学物質誘発性糖尿病）の診断を有する、４．グリニド、プラムリンチド、スルホニル尿素、インスリンを含む、スクリーニング前の３０日以内に次の許可されていない糖尿病薬のうちのいずれかを受けていた、５．治験責任医師の意見で、研究参加者に重大なリスクをもたらし、研究参加者がプロトコルに従い、完了することを妨げる、任意の他の重篤な疾患又は状態（例えば、既知の薬物若しくはアルコール乱用又は精神障害）を有する、６．血液学：訪問１前の３ヶ月以内に輸血若しくは重度の失血があったか、又は治験責任医師の意見で、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血若しくは鎌状赤血球貧血、又はＨｂＡ１ｃの測定を妨げることが知られている任意の他のヘモグロビン異常の特徴がわかっている、７．慢性（＞１４日）の全身グルココルチコイド療法（局所、眼内、鼻腔内、若しくは吸入製剤を除く）を受けているか、又はスクリーニングの前の月に１４日を超えてそのような治療を受けている。
有効性及び安全性の目的、評価及び評価項目を以下の表３に示す。
Figure 2023554358000005
表３に示されるように、主要な有効性測定値はＨｂＡ１ｃであり、過去２～３ヶ月の血糖値の累積履歴を反映する、広く使用されている血糖制御の測定値である。これは、長期にわたる糖尿病合併症のリスクとよく相関することがわかっている。これは、薬物のグルコース低下効果を評価する際に広く受け入れられている尺度である。他の副次的な目的は、血糖制御に関する補足的な情報を提供する。低血糖、有害事象、及び免疫原性を評価して、安全性を特徴付ける。
上記のものと同様の研究は、ｍｇ単位の４つの固定用量（例えば、１．５、３．０、４．５、６．０ｍｇ）を含む別の例示的なレジメンを研究するように設計されている。そのような提示は、経口又は注射可能な抗糖尿病薬で治療されているＴ２ＤＭのインスリン未経験の患者向けに設計されている。第３相研究は、これらの固定用量を評価するように設計されている。研究集団には、注射可能なＧＬＰ－１ ＲＡを含む又は含まない２つ以上の経口抗高血糖薬を受けている、非制御性高血糖症（例えば、７．５％～１０．０％（両端値を含む）のＨｂＡ１ｃ）を有するインスリン未経験のＴ２ＤＭ患者が含まれる。
主要な目的は、注射可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む又は含まない経口抗高血糖薬を受けているインスリン未経験のＴ２ＤＭ患者において、固定用量ＢＩＦがインスリングラルギンと比較して血糖制御に対して非劣性であることを実証することである。
患者は、固定用量ＢＩＦ又は個別化された用量のインスリングラルギンを受けるように無作為化される。固定用量のＢＩＦに無作為化された患者は、最低用量（例えば、１．５ｍｇ／週）で治療を開始し、必要に応じて４週間毎により高い用量に漸増する。現在のモデリング結果は、ＦＧ中央値が＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合に用量を漸増できることを示唆している。ＦＰＧ中央値が＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、患者は以前のより低い用量に減少させることができる。患者が最低用量を受けている間に１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の任意の低血糖のエピソードを経験した場合、患者は治療を中止する。
最高の固定用量（例えば、６ｍｇ／週）を受けている間に追加の血糖制御が依然として必要な患者は、可変用量のペーパーアルゴリズムに移行することができる。例えば、最高の固定用量を受けている間に２週間連続でＦＧ＞１４０ｍｇ／ｄＬを有する参加者は、上記の可変用量アルゴリズムに移行することができる。安全対策は、上記の可変用量アルゴリズム研究で説明されているものと同様である。
この治療レジメンの結果は、その製品で使用される標準治療、目標達成に向けた治療アルゴリズムに基づいて、インスリングラルギン治療と比較される。この設計は、インスリン用量の毎日の滴定に関連する複雑さを制限しながら、基礎インスリンを開始する必要があるＴ２ＤＭ患者のための簡素化された毎週の固定用量オプションの評価を可能にする。この設計により、追加の血糖制御を必要とするヒトのために、最高の固定用量からペーパーアルゴリズムへの移行の評価も可能になる。
シミュレーションの結果は、インスリン未経験のＴ２ＤＭ患者において、ＢＩＦが、標準的な無制限の滴定レジメンに従って調整された１日１回の基礎インスリンと比較して、３～４用量強度で同等のベネフィット－リスクプロファイルを達成できることを裏付けている。ＢＩＦは、手軽に開始できる毎週の基礎インスリンとして、インスリングラルギンと比較して非劣性の有効性及び低血糖率をもたらすことが期待される。固定用量アプローチのための４つの選択された用量レベルは、この母集団の大多数の患者によって使用される対応するグラルギン用量に合理的に近似している。
製剤研究
研究は、本明細書に記載の用量範囲にわたる非保存ＢＩＦ医薬品の安定性を試験するように設計されている。２．５ｍｇ／ｍＬ及び２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＢＩＦ、１０ｍＭの濃度のリン酸緩衝液、２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリン及び０．４ｍｇ／ｍＬの濃度のポロキサマー１８８を含み、６．５＋／－０．２のｐＨを有する組成物が調製される。０．５ｍＬの組成物を半完成の注射器に充填することによって試料を調製し、４つの保存条件のうちの１つで最大２４ヶ月間保存する：５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、０．５℃、３０℃／６５％ ＲＨ。
試料は、０、１、３、６、９、１２、１８及び２４ヶ月の時点で回収され、インビトロ有効性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）（純度、凝集物、断片）、ＲＰ－ＨＰＬＣ（主なピーク純度、関連物質）、陰イオン交換クロマトグラフィー（ＡＥＸ）（電荷の不均一性、主なピーク、全酸性バリアント、全塩基性バリアント）、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）、ポロキサマー含有量、ｐＨ、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）、高精度液体粒子計数（ＨＩＡＣ）、及び機能性テストを含む、様々な安定性指標アッセイによって分析される。
結果は、化学的及び物理的安定性が、安定性を失うことなく、５℃で少なくとも２４ヶ月、３０℃までの温度で少なくとも２週間の保存を可能にするのに十分であることを示す。
配列
配列番号１
Figure 2023554358000006

Claims (51)

  1. 血糖制御を必要とする２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者においてそれを提供する方法であって、前記患者に、１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される固定用量の基礎インスリン－Ｆｃ（ＢＩＦ）を週１回投与することを含む、方法。
  2. 前記患者に投与されるＢＩＦの第１の用量が、１００Ｕである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者が同じ用量を少なくとも４週間投与され、前記患者が追加の血糖制御を必要とする場合に前記用量が増加される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記患者の空腹時血糖（ＦＧ）が、少なくとも４週間の第１の固定用量での治療後に＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合、前記患者の用量が増加される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者の用量が、前記患者が血糖＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合にのみ増加される、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 前記患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、前記患者の用量が減少される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 血糖制御を必要とする２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者においてそれを改善する方法であって、
    ａ）前記患者に１００ＵのＢＩＦを週１回投与することと、
    ｂ）前記１００Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の１５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
    ｃ）前記１５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の２５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
    ｄ）前記２５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の４００ＵのＢＩＦに増加させることと、を含む、方法。
  8. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者のＦＧを低減するために実施される、請求項７に記載の方法。
  9. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬであるときに実施される、請求項７に記載の方法。
  10. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者が血糖＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合にのみ実施される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、前記患者の用量が以前のより低い用量まで減少される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者が１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の低血糖のエピソードを経験する場合、前記患者が治療を中止する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記患者が、インスリン未経験である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 患者が、非制御性高血糖を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者が、７～１０％のＨｂＡ１ｃを有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記患者が、２つ以上の経口抗高血糖薬を受けている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記患者が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを受けている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＢＩＦが、約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩、及び約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールを含み、約５．５～７．５のｐＨを有する水性組成物で投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記組成物が、ポロキサマー１８８を約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で更に含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記リン酸塩が約１０ｍＭの濃度であり、グリセロールが約２５ｍＭの濃度であり、ポロキサマー１８８が約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度であり、前記組成物の前記ｐＨが約６．５である、請求項１９に記載の方法。
  21. 水性薬学的組成物であって、
    ａ）１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される量の固定用量のＢＩＦと、
    ｂ）約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
    ｃ）約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールと、を含み、
    約５．５～７．５のｐＨを有する、水性薬学的組成物。
  22. ポロキサマー１８８を約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で更に含む、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記リン酸塩が約１０ｍＭの濃度であり、グリセロールが約２５ｍＭの濃度であり、ポロキサマー１８８が約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度であり、前記組成物の前記ｐＨが約６．５である、請求項２２に記載の組成物。
  24. 血糖制御を必要とする２型Ｔ２Ｄ患者においてそれを提供する方法であって、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  25. 前記固定用量のＢＩＦが、単回使用自動注射器で提供される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法で使用するための単回使用自動注射器。
  27. 請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物を含む単回使用自動注射器。
  28. 前記方法が、前記患者の血糖制御を改善することを含む、請求項１～２０又は２４～２５のいずれか一項に記載の方法。
  29. Ｔ２Ｄの治療における使用のためのＢＩＦであって、前記治療が、１００、１５０、２５０及び４００Ｕからなる群から選択される固定用量のＢＩＦを週１回投与することによって、血糖制御を改善することを含む、使用のためのＢＩＦ。
  30. ＢＩＦの第１の固定用量が、１００Ｕである、請求項２９に記載の使用のためのＢＩＦ。
  31. 同じ用量が少なくとも４週間投与され、追加の血糖制御が必要な場合に前記用量が増加される、請求項２９又は３０に記載の使用のためのＢＩＦ。
  32. 少なくとも４週間の第１の固定用量での治療後に前記患者のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合、前記用量が増加される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  33. 前記用量が、前記患者がＦＧ＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合（０回）にのみ増加される、請求項２９又は３０に記載の使用のためのＢＩＦ。
  34. 前記患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、前記用量が減少される、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  35. Ｔ２Ｄの治療における使用のためのＢＩＦであって、前記治療が、
    ａ）初期用量の１００ＵのＢＩＦを週１回投与することと、
    ｂ）前記１００Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の１５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
    ｃ）前記１５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の２５０ＵのＢＩＦに増加させることと、
    ｄ）前記２５０Ｕの用量での少なくとも４週間後に、前記用量を週１回の４００ＵのＢＩＦに増加させることと、によって血糖制御を改善することを含む、使用のためのＢＩＦ。
  36. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者のＦＧを低減するために実施される、請求項３５に記載の使用のためのＢＩＦ。
  37. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者のＦＧが＞１３０ｍｇ／ｄＬである場合に実施される、請求項３５に記載の使用のためのＢＩＦ。
  38. ステップｂ）～ｄ）が、前記患者が血糖＜７０ｍｇ／ｄＬのエピソードを有していなかった場合（０回）にのみ実施される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  39. 前記患者のＦＧが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、前記用量が以前の用量まで減少される、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  40. 前記患者が１回以上の夜間低血糖のエピソード又は２回以上の低血糖のエピソードを経験した場合、前記治療が中止される、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  41. 前記患者が、インスリン未経験である、請求項２８～４０のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  42. 前記患者が、非制御性高血糖を有する、請求項２８～４１のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  43. 前記患者が、７～１０％のＨｂＡ１ｃを有する、請求項２８～４２のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  44. 前記患者が、２つ以上の経口抗高血糖薬を受けている、請求項２８～４３のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  45. 前記患者が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを受けている、請求項２８～４４のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  46. ＢＩＦが、約５～１０ｍＭの濃度のリン酸塩、及び約１５～３５ｍＭの濃度のグリセロールを含み、約５．５～７．５のｐＨを有する水性組成物で投与される、請求項２８～４５のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  47. 前記組成物が、ポロキサマー１８８を約０．１～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で更に含む、請求項４６に記載の使用のためのＢＩＦ。
  48. 前記リン酸塩が約１０ｍＭの濃度であり、グリセロールが約２５ｍＭの濃度であり、ポロキサマー１８８が約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度であり、前記組成物の前記ｐＨが約６．５である、請求項４７に記載の使用のためのＢＩＦ。
  49. ＢＩＦの前記用量が、単回使用自動注射器で投与される、請求項２９～４８のいずれか一項に記載の使用のためのＢＩＦ。
  50. 前記治療が、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物を投与することによって血糖制御を改善することを含む、Ｔ２Ｄの治療に使用するためのＢＩＦ。
  51. 請求項２９～５０のいずれか一項に記載の糖尿病の治療に使用するための薬剤の製造におけるＢＩＦの使用。
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