JP2024093644A - 脂質組成物 - Google Patents
脂質組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024093644A JP2024093644A JP2022210158A JP2022210158A JP2024093644A JP 2024093644 A JP2024093644 A JP 2024093644A JP 2022210158 A JP2022210158 A JP 2022210158A JP 2022210158 A JP2022210158 A JP 2022210158A JP 2024093644 A JP2024093644 A JP 2024093644A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lipid
- carbon atoms
- represented
- lipid composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 220
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 63
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 55
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 202
- -1 R 42 Chemical compound 0.000 claims description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- GMWABULWTRKBGU-UHFFFAOYSA-N 2-butyloctyl 10-[2-[2-(diethylamino)ethyl-(2-octanoyloxyethyl)amino]ethoxycarbonyloxy]hexadecanoate Chemical compound C(C)N(CC)CCN(CCOC(OC(CCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCC)CCCC)CCCCCC)=O)CCOC(CCCCCCC)=O GMWABULWTRKBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWNOXQMTOVUKQX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC(=O)OCCN(CCN(CC)CC)CCOC(=O)OC(CCCCCC)CCCC(=O)OCC(CCCCC)CCCCC Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCN(CCN(CC)CC)CCOC(=O)OC(CCCCCC)CCCC(=O)OCC(CCCCC)CCCCC QWNOXQMTOVUKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 5
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 5
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 4
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 4
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 1,2-di-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000604 cryogenic transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-methyl-4-isopropyl-hexen-(4c)-yl)-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- UXDBPOWEWOXJCE-DIPNUNPCSA-N 1,2-dihexadecyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCCCCCCCCCC UXDBPOWEWOXJCE-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCISYUZWCSTBCY-BAYLZEKJSA-N 2-aminoethyl [(2r)-2,3-bis(3,7,11,15-tetramethylhexadecoxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C YCISYUZWCSTBCY-BAYLZEKJSA-N 0.000 description 1
- LQHNBVRVCFGLDG-MGBGTMOVSA-N 2-aminoethyl [(2r)-2,3-di(tetradecoxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCCCCCCCC LQHNBVRVCFGLDG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 5alpha-cholestan-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 0.000 description 1
- CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 5alpha-isofucostan-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESKGJQREUXSRR-UHFFFAOYSA-N 5beta-cholestanone Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 PESKGJQREUXSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 239000007992 BES buffer Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 239000008001 CAPS buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N Fucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C)C(C)C GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N 0.000 description 1
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N Isofucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical class NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003725 ONE-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 1
- GGZUDCAITXWZKO-VQJSHJPSSA-N PE(O-18:0/O-18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC GGZUDCAITXWZKO-VQJSHJPSSA-N 0.000 description 1
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091029810 SaRNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- JZVFJDZBLUFKCA-FXIAWGAOSA-N alpha-Spinasterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 JZVFJDZBLUFKCA-FXIAWGAOSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVFJDZBLUFKCA-UTQQLQBSSA-N alpha-spinasterol Natural products CC[C@H](C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@@H]4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C JZVFJDZBLUFKCA-UTQQLQBSSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N fucosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC\C(=C/C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229940099578 hydrogenated soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229940078677 sarna Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- GHIZCSMTYWOBQA-BZSCQJQFSA-N spinasterol Natural products CC[C@H](C=C[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@]2(C)C3=CC[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C GHIZCSMTYWOBQA-BZSCQJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】優れた核酸送達を実現でき、且つ、粒子径の小さい脂質粒子を含む脂質組成物を提供すること。
【解決手段】式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、上記脂質粒子が分散する分散相とを含む脂質組成物であって、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物。
【選択図】なし
【解決手段】式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、上記脂質粒子が分散する分散相とを含む脂質組成物であって、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、脂質及び核酸を含む脂質組成物に関する。
核酸を細胞に送達できる技術が開発されてきたことから、核酸医薬品の開発が活発に行われている。核酸の送達技術の一つとして、核酸を粒子（リポソームまたは脂質粒子）に内包した核酸含有粒子を投与する方法が知られている。この技術においては、アミノ基などを有し低ｐＨでカチオンとなる脂質を用いて核酸含有粒子を調製しているが、粒子に適切な電荷を付与することにより核酸の送達を実現している。
脂質粒子に含有させる化合物として、特許文献１および特許文献２には、脂肪族基とアミノ基とを繋ぐ連結基としてエステル基、アセタール基などを有する化合物が開示されている。また、特許文献３には、所定の構造を有する脂質化合物を含む脂質粒子が記載されている。特許文献４には、所定の構造を有する脂質化合物を含む脂質組成物が記載されている。
上記の通り、脂質及び核酸を含む脂質組成物の報告はあるが、幅広い種類の核酸を送達できる脂質組成物が望まれている。また、アミノ基を有する脂質は毒性を有することが知られていることから、粒子径が小さく、核酸をさらに効率的に送達できる技術が求められている。
本発明は、かかる状況に鑑み、幅広い種類の核酸について優れた核酸送達を実現できる脂質組成物を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、その脂質粒子が分散する分散相を含む脂質組成物であって、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物が優れた核酸送達を達成できることを確認し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記を提供する。
［１］ 式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、上記脂質粒子が分散する分散相とを含む脂質組成物であって、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物。
式中、Ｘは－ＮＲ１－または－Ｏ－を示し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示し、Ｒ２１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ１は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
を示し、Ｒ２２は２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示し、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
を示し、Ｒ３２は２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ独立に０～３の整数を示し、但し、ａ＋ｂは１以上であり、ｃ＋ｄは１以上である。
［１］ 式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、上記脂質粒子が分散する分散相とを含む脂質組成物であって、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物。
Ｒ１は、水素原子、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示し、Ｒ２１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ１は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ独立に０～３の整数を示し、但し、ａ＋ｂは１以上であり、ｃ＋ｄは１以上である。
［２］ ステロール類がコレステロールである、［１］に記載の脂質組成物。
［３］ 核酸がｍＲＮＡである、［１］又は［２］に記載の脂質組成物。
［４］ さらに双性イオン性脂質を含む、［１］～［３］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［５］ 式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して１０～３０ｍｏｌ％である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［６］ 脂質粒子中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．５以上４．０以下である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［７］ 式（１）で表される脂質又はその塩が、以下の化合物から選ばれる脂質又はその塩である、［１］～［６］のいずれか１項に記載の脂質組成物。
２－ブチルオクチル３－エチル－１２－ヘキシル－６－（２－（オクタノイルオキシ）エチル）－１０－オキソ－９，１１－ジオキサ－３，６－ジアザヘニコサン－２１－オエート
２－ペンチルヘプチル６－（２－（デカノイルオキシ）エチル）－３－エチル－１２－ヘキシル－１０－オキソ－９，１１－ジオキサ－３，６－ジアザヘキサデカン－１６－オエート
［３］ 核酸がｍＲＮＡである、［１］又は［２］に記載の脂質組成物。
［４］ さらに双性イオン性脂質を含む、［１］～［３］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［５］ 式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して１０～３０ｍｏｌ％である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［６］ 脂質粒子中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．５以上４．０以下である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の脂質組成物。
［７］ 式（１）で表される脂質又はその塩が、以下の化合物から選ばれる脂質又はその塩である、［１］～［６］のいずれか１項に記載の脂質組成物。
本発明は、優れた核酸送達を実現でき、且つ、粒子径の小さい脂質粒子を含む脂質組成物を提供できる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
＜式（１）で表される脂質又はその塩＞
本発明の脂質組成物は、式（１）で表される脂質又はその塩を含む。
本発明の脂質組成物は、式（１）で表される脂質又はその塩を含む。
Ｒ１は、水素原子、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示し、Ｒ２１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ１は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ独立に０～３の整数を示し、但し、ａ＋ｂは１以上であり、ｃ＋ｄは１以上である。
Ｒ１における炭素数６～２４の炭化水素基、並びにＲ２およびＲ３における炭素数３～２４の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であることが好ましく、アルキル基またはアルケニル基であることがより好ましい。炭素数６～２４のアルキル基および炭素数３～２４のアルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルキル基は炭素数６～２０のアルキル基であることが好ましく、炭素数３～２４のアルキル基は、炭素数６～２０のアルキル基であることがより好ましい。具体的には、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などが挙げられる。炭素数６～２４のアルケニル基および炭素数３～２４のアルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルケニル基は炭素数６～２０のアルケニル基であることが好ましく、炭素数３～２４のアルケニル基は、炭素数６～２０のアルケニル基であることがより好ましい。具体的には、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）、ノナデセニル基、イコセニル基（好ましくは、（Ｚ）－イコサ－１１－エニル基）、イコサジエニル基（好ましくは、（１１，１４）－イコサ－１１，１４－ジエニル基）、などが挙げられる。炭素数６～２４のアルキニル基は炭素数６～２０のアルキニル基であることが好ましく、炭素数３～２４のアルキニル基は、炭素数６～２０のアルキニル基であることがより好ましい。具体的には、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基などが挙げられる。上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましく、アルキニル基はいずれも三重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
Ｒ２１およびＲ３１についての炭素数１～２４の炭化水素基としては、炭素数１０～２４のアルキル基、炭素数１０～２４のアルケニル基または炭素数１０～２４のアルキニル基であることが好ましい。炭素数１０～２４のアルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数１０～２４のアルキル基は炭素数１２～２４のアルキル基であることが好ましい。具体的には、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、２－ブチルヘキシル基、２－ブチルオクチル基、１－ペンチルヘキシル基、２－ペンチルヘプチル基、３－ペンチルオクチル基、１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、２－ヘキシルオクチル基、２－ヘキシルデシル基、３－ヘキシルノニル基、１－ヘプチルオクチル基、２－ヘプチルノニル基、２－ヘプチルウンデシル基、３－ヘプチルデシル基、１－オクチルノニル基、２－オクチルデシル基、２－オクチルドデシル基、３－オクチルウンデシル基、２－ノニルウンデシル基、３－ノニルドデシル基、２－デシルドデシル基、２－デシルテトラデシル基、３－デシルトリデシル基、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクチル基などが挙げられる。炭素数１０～２４のアルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。具体的には、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基(好ましくは、（Ｚ）－トリデカ－８－エニル基)、テトラデセニル基（好ましくは、テトラデカ－９－エニル基）、ペンタデセニル基(好ましくは、（Ｚ）－ペンタデカ－８－エニル基)、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）などが挙げられる。炭素数１０～２４のアルキニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。具体的には、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基などが挙げられる。上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましく、アルキニル基はいずれも三重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
Ｒ２２およびＲ３２についての、二価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基としては、炭素数１～１８のアルキレン基または炭素数２～１８のアルケニレン基であることが好ましい。炭素数１～１８のアルキレン基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は１～１２が好ましく、１～１０がより好ましく、２～１０がさらに好ましい。具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基などが挙げられる。炭素数２～１８のアルケニレン基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は１～１２が好ましく、２～１０がより好ましい。
Ｌ１の好ましい範囲としては、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－が好ましく、－Ｏ（ＣＯ）－または－（ＣＯ）Ｏ－がより好ましい。
Ｌ２の好ましい範囲としては、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－が好ましく、－Ｏ（ＣＯ）－または－（ＣＯ）Ｏ－がより好ましい。
Ｌ２の好ましい範囲としては、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－が好ましく、－Ｏ（ＣＯ）－または－（ＣＯ）Ｏ－がより好ましい。
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２についての、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基の炭素数１～１８のアルキル基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は１～１２が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられる。アルキル基が置換基を有する場合の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基が好ましく、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基がより好ましい。
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８についての、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基の炭素数１～１８のアルキル基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は１～１２が好ましく、１～８がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられる。アルキル基が置換基を有する場合の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基が好ましく、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基がより好ましい。
Ｏ原子を含んでいてもよい４～７員環としてはアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼパン環が挙げられ、６員環であることが好ましく、ピペリジン環、モルホリン環が好ましい。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２について、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基における置換基が置換もしくは無置換のアリール基である場合におけるアリール基としては、炭素数６～２２が好ましく、６～１８がより好ましく、６～１０がさらに好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基などが挙げられる。アリール基上の置換基としては、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基が好ましく、ヒドロキシル基またはカルボキシル基がより好ましい。置換アリール基としては、具体的には、ヒドロキシフェニル基、カルボキシフェニル基、などが挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２について、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基における置換基が置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合におけるヘテロアリール基としては、炭素数１～１２が好ましく、１～６がより好ましい。具体的には、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基としては、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基が好ましく、ヒドロキシル基またはカルボキシル基がより好ましい。置換もしくは無置換のヘテロアリール基としては、具体的には、ヒドロキシピリジル基、カルボキシピリジル基、ピリドニル基、などが挙げられる。
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６についての炭素数１～１８の炭化水素基としては、炭素数１～１８のアルキル基、炭素数２～１８のアルケニル基または炭素数２～１８のアルキニル基であることが好ましく、炭素数１～１８のアルキル基または炭素数２～１８のアルケニル基であることがより好ましい。炭素数１～１８のアルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は３～１８が好ましく、５～１８がより好ましい。具体的には、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。炭素数２～１８のアルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は３～１８が好ましく、５～１８がより好ましい。具体的には、アリル基、プレニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基(好ましくは、（Ｚ）－２－ノネニル基または、（Ｅ）－２－ノネニル基)、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基(好ましくは、（Ｚ）－トリデカ－８－エニル基)、テトラデセニル基（好ましくは、テトラデカ－９－エニル基）、ペンタデセニル基(好ましくは、（Ｚ）－ペンタデカ－８－エニル基)、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）などが挙げられる。炭素数２～１８のアルキニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数は３～１８が好ましく、５～１８がより好まししい。具体的には、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基などが挙げられる。
Ｘが－ＮＲ１－を示すとき、Ｒ１が炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示すことが好ましい。このとき、Ｒ２およびＲ３の一方が、水素原子であり；Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示すことが好ましい。
Ｘが－Ｏ－を示すとき、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示すことが好ましい。
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素原子であることが好ましい。
Ｒ５は、水素原子、炭素数１～１８のアルキル基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基、アリール基で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基であることが好ましく、アルキル基であるときＲ４、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１２と互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい環を形成していてもよい。なかでも、炭素数１～１８のアルキル基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基、アリール基で置換されてもよい炭素数１～１２のアルキル基、ヒドロキシル基で置換されてもよい炭素数１～８のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～１８のアルキル基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基であることがより好ましい。
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～１８の炭化水素基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基、アリール基で置換されてもよい炭素数１～８のアルキル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよい炭素数１～８のアルキル基であるか、Ｒ７およびＲ８が互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成していることが好ましい。
Ｒ５とＲ７またはＲ８とは、互いに連結することはなく、環を形成することはない。
ａ＋ｂは１または２であることが好ましく、１であることがより好ましい。ｃ＋ｄは１または２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（１）で表される化合物は、下記式（１－１）で表される化合物であることが好ましい。
Ｒ２４は、水素原子、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示し、Ｒ２１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ１は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
を示し、Ｒ２２は２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示す。
Ｒ２５は、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
を示し、Ｒ３２は２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよい。ただし、好ましくは、Ｒ５とＲ７またはＲ８とは、互いに連結することはなく、環を形成することはない。
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
Ｒ２５は、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよい。ただし、好ましくは、Ｒ５とＲ７またはＲ８とは、互いに連結することはなく、環を形成することはない。
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（１－１）におけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２の定義および好ましい範囲は式（１）のものと同じである。
式（１－１）のＲ２４は炭素数６～２４のアルキル基またはアルケニル基であることが好ましい。炭素数６～２４のアルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルキル基は炭素数８～２０のアルキル基であることが好ましい。具体的には、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などが挙げられる。炭素数６～２４のアルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルケニル基は炭素数８～２０のアルケニル基であることが好ましい。具体的には、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）、ノナデセニル基、イコセニル基（好ましくは、（Ｚ）－イコサ－１１－エニル基）、イコサジエニル基（好ましくは、（１１，１４）－イコサ－１１，１４－ジエニル基）、などが挙げられる。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
式（１－１）のＲ２５は炭素数６～２４のアルキル基またはアルケニル基であることが好ましい。炭素数６～２４のアルキル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルキル基は炭素数７～２０のアルキル基であることが好ましい。具体的には、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。炭素数６～２４のアルケニル基は直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２４のアルケニル基は炭素数８～２０のアルケニル基であることが好ましい。具体的には、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、ドデカジエニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘキサデカ－９－エニル基）、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－ヘプタデカ－８－エニル基）、ヘプタデカジエニル基（好ましくは、（８Ｚ，１１Ｚ）－ヘプタデカ－８，１１－ジエニル基）、オクタデセニル基（好ましくは、（Ｚ）－オクタデカ－９－エニル基）、オクタデカジエニル基（好ましくは、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエニル基）、ノナデセニル基、イコセニル基（好ましくは、（Ｚ）－イコサ－１１－エニル基）、イコサジエニル基（好ましくは、（１１，１４）－イコサ－１１，１４－ジエニル基）、などが挙げられる。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を１つまたは２つ有することが好ましい。
好ましい態様においては、
Ｘが－Ｏ－を示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｌ２、およびＲ３２の定義は、式（１）における定義と同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基、および置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基の定義は、式（１）における定義と同義であり、
ａ＋ｂは１であり、ｃ＋ｄは１または２である。
Ｘが－Ｏ－を示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｌ２、およびＲ３２の定義は、式（１）における定義と同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基、および置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基の定義は、式（１）における定義と同義であり、
ａ＋ｂは１であり、ｃ＋ｄは１または２である。
さらに好ましい態様においては、式（１）で示される化合物が、下記式（２）で示される化合物である。
式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、
Ｒ３１は、炭素数１～２４の炭化水素基を示し、
Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
を示し、
Ｒ３２は、２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示し、
Ｒ５は、水素原子、または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ｅは２または３を示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の定義は式（１）のものと同じである。
Ｒ３１は、炭素数１～２４の炭化水素基を示し、
Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ３２は、２価の連結基であって炭素数１～１８の炭化水素連結基を示し、
Ｒ５は、水素原子、または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ｅは２または３を示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の定義は式（１）のものと同じである。
式（２）において、好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ５についての、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、置換もしくは無置換のアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３であり、Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数３～２４の炭化水素基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数３～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、ｅは２を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数３～５の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数３～５の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数３～５の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、ｅは２を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または置換された炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換された炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または置換された炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換された炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示す。
式（２）において、さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方が、Ｒ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が、炭素数６の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）－、または－（ＣＯ）Ｏ－を示し、Ｒ５は、水素原子、または置換された炭素数１～１８のアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～１８のアルキル基を示し、置換された炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で示される基であり、Ｒ４２、およびＲ４３はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、ｅは２を示す。
式（２）において、好ましい態様は、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは１つ以上の不飽和結合を含む炭素数３～２４の炭化水素基を示すか；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示すか：あるいはＲ２およびＲ３の一方がＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が炭素数３～２４の炭化水素基を示し；
Ｒ５は、無置換の炭素数１～１８のアルキル基、あるいは－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換された炭素数１～１８のアルキル基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、炭素数１～４のアルキル基を示す；
（ここで、Ｒ３１、Ｌ２、Ｒ３２、Ｒ４２、およびＲ４３は、式（２）における定義と同義である）
場合である。
Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは１つ以上の不飽和結合を含む炭素数３～２４の炭化水素基を示すか；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示すか：あるいはＲ２およびＲ３の一方がＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ２およびＲ３の他方が炭素数３～２４の炭化水素基を示し；
Ｒ５は、無置換の炭素数１～１８のアルキル基、あるいは－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２または－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３で置換された炭素数１～１８のアルキル基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、炭素数１～４のアルキル基を示す；
（ここで、Ｒ３１、Ｌ２、Ｒ３２、Ｒ４２、およびＲ４３は、式（２）における定義と同義である）
場合である。
式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよい。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
式（１）で表される脂質又はその塩が、以下の化合物から選ばれる脂質又はその塩であることが好ましい。
２－ブチルオクチル３－エチル－１２－ヘキシル－６－（２－（オクタノイルオキシ）エチル）－１０－オキソ－９，１１－ジオキサ－３，６－ジアザヘニコサン－２１－オエート
２－ペンチルヘプチル６－（２－（デカノイルオキシ）エチル）－３－エチル－１２－ヘキシル－１０－オキソ－９，１１－ジオキサ－３，６－ジアザヘキサデカン－１６－オエート
式（１）で表される脂質又はその塩の製造方法は、公知の方法を組みわせることにより製造することができるが、例えば、国際公開公報２０１９／２３５６３５に記載されている製造法に従い、製造することができる。
式（１）で表される脂質又はその塩の製造方法は、国際公開公報２０１９／２３５６３５に記載されている。
本発明の脂質組成物において、式（１）で表される脂質又はその塩の含有率は、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、５５～７０ｍｏｌ％が好ましい。
なお、脂質組成物に含まれる脂質の総量とは、後述するステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および双性イオン性脂質の総量を意味する。また、脂質組成物に含まれる脂質の総量のことを全脂質とも称する。
なお、脂質組成物に含まれる脂質の総量とは、後述するステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および双性イオン性脂質の総量を意味する。また、脂質組成物に含まれる脂質の総量のことを全脂質とも称する。
＜ステロール類＞
本発明の脂質組成物は、ステロール類を含む。
本発明の脂質組成物においては、油相にステロール類を含むことで、膜流動性を低下させ、脂質粒子の安定化効果を得ることができる。
ステロール類としては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール（β－シトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル－２’－ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル－４’－ヒドロキシブチルエーテルなどを挙げることができる。これらの中でも、コレステロール又はその誘導体が好ましい。
本発明の脂質組成物は、ステロール類を含む。
本発明の脂質組成物においては、油相にステロール類を含むことで、膜流動性を低下させ、脂質粒子の安定化効果を得ることができる。
ステロール類としては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール（β－シトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル－２’－ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル－４’－ヒドロキシブチルエーテルなどを挙げることができる。これらの中でも、コレステロール又はその誘導体が好ましい。
本発明の脂質組成物において、全脂質に対するステロール類の含有率は、５～６０ｍｏｌ％であることが好ましく、１０～５０ｍｏｌ％であることがより好ましい。
本発明の脂質組成物における、式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下であり、１．５以上４．０以下が好ましく、１．６以上３．５以下がより好ましい。これにより本発明の脂質組成物は、優れた核酸送達を達成でき、且つ、脂質組成物に含まれる脂質粒子の粒子径が小さいものとなる。
＜ポリエチレングリコール構造を有する脂質＞
本発明の脂質組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構造を有する脂質を含む。
本発明の脂質組成物においては、油相にポリエチレングリコール構造を有する脂質を含むことで、脂質粒子の分散安定化効果を得ることができる。
ポリエチレングリコール構造を有する脂質としては、特に限定されないが、ＰＥＧ修飾ホスホエタノールアミン、ジアシルグリセロールＰＥＧ誘導体、ジアルキルグリセロールＰＥＧ誘導体、コレステロールＰＥＧ誘導体、セラミドＰＥＧ誘導体などが挙げられる。これらの中でも、ジアシルグリセロールＰＥＧが好ましい。すなわち、ポリエチレングリコール構造を有する脂質としては、ジアシルグリセロール構造とポリエチレングリコール構造とを有する脂質であることが好ましい。ジアシルグリセロール部分のアシル基は、炭素数１２～２２のアシル基であることがより好ましい。
本発明の脂質組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構造を有する脂質を含む。
本発明の脂質組成物においては、油相にポリエチレングリコール構造を有する脂質を含むことで、脂質粒子の分散安定化効果を得ることができる。
ポリエチレングリコール構造を有する脂質としては、特に限定されないが、ＰＥＧ修飾ホスホエタノールアミン、ジアシルグリセロールＰＥＧ誘導体、ジアルキルグリセロールＰＥＧ誘導体、コレステロールＰＥＧ誘導体、セラミドＰＥＧ誘導体などが挙げられる。これらの中でも、ジアシルグリセロールＰＥＧが好ましい。すなわち、ポリエチレングリコール構造を有する脂質としては、ジアシルグリセロール構造とポリエチレングリコール構造とを有する脂質であることが好ましい。ジアシルグリセロール部分のアシル基は、炭素数１２～２２のアシル基であることがより好ましい。
ポリエチレングリコール構造を有する脂質におけるポリエチレングリコール鎖の重量平均分子量は、５００～５０００が好ましく、７５０～３０００がより好ましい。また、ポリエチレングリコール鎖は分岐していてもよく、ヒドロキシメチル基のような置換基を有していてもよい。
本発明の脂質組成物において、全脂質に対するポリエチレングリコール構造を有する脂質の含有率は、０．２～１０ｍｏｌ％であることが好ましく、０．２～５ｍｏｌ％がより好ましい。
＜双性イオン性脂質＞
本発明の脂質組成物は、さらに双性イオン性脂質を含むことが好ましい。
本発明の脂質組成物は、さらに双性イオン性脂質を含むことが好ましい。
双性イオン性脂質としては、リン脂質が好ましい。リン脂質としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリンなどが挙げられ、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンが好ましい。また、双性イオン性脂質としては、単独でも、複数の異なる双性イオン性脂質を組み合わせても良い。
ホスファチジルコリンとしては、特に限定されないが、大豆レシチン（ＳＰＣ）、水添大豆レシチン（ＨＳＰＣ）、卵黄レシチン（ＥＰＣ）、水添卵黄レシチン（ＥＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＯＰＣ）などが挙げられる。
上記の中でも、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＯＰＣ）がより好ましい。
上記の中でも、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォコリン（ＤＯＰＣ）がより好ましい。
ホスファチジルエタノールアミンとしては特に限定されないが、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＬｏＰＥ）、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（Ｄ（Ｐｈｙ）ＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１，２－ジテトラデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン、１，２－ジヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン、１，２－ジオクタデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン、１，２－ジフィタニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミンなどが挙げられる。
上記の中でも、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＯＰＥ）がより好ましい。
上記の中でも、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフォエタノールアミン（ＤＯＰＥ）がより好ましい。
スフィンゴミエリンとしては、特に限定されないが、卵黄由来スフィンゴミエリン、牛乳由来スフィンゴミエリンなどが挙げられる。
本発明の脂質組成物において、全脂質に対する双性イオン性脂質の含有量は、５モル％～３５モル％であることが好ましく、５モル％～３０モル％であることがより好ましく、１０モル％～２５モル％であることがさらに好ましい。
＜核酸＞
本発明の脂質組成物は核酸を含む。核酸としてはプラスミド、１本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ） 、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ）、ｔＲＮＡ（ｔｒａｎｓｆｅｒ ＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、アプタマー、ｓａＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ等が挙げられ、いずれを含んでもよい。また、修飾化された核酸を含んでもよい。本発明の脂質組成物に含まれる核酸としては、中でもｍＲＮＡが好ましい。
本発明の脂質組成物は核酸を含む。核酸としてはプラスミド、１本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ） 、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ）、ｔＲＮＡ（ｔｒａｎｓｆｅｒ ＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、アプタマー、ｓａＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ等が挙げられ、いずれを含んでもよい。また、修飾化された核酸を含んでもよい。本発明の脂質組成物に含まれる核酸としては、中でもｍＲＮＡが好ましい。
本発明の脂質組成物において、全脂質に対する核酸の含有量は、好ましくは０．５～５０質量％であり、より好ましくは１～２５質量％であり、さらに好ましくは１．２～２０質量％である。また、核酸に対する全脂質の含有量は、好ましくは２～２００倍であり、より好ましくは４～１００倍であり、さらに好ましくは５～８３倍である。
＜脂質組成物の製造方法＞
本発明の脂質組成物の製造方法について説明する。
脂質組成物の製造方法は限定されないが、脂質組成物の構成成分全てまたは一部の油溶性成分を有機溶媒等に溶解させ油相とし、水溶性成分を水に溶解させ水相とし、油相と水相を混合して製造することができる。混合にはマイクロミキサーを使用してもよく、ホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化してもよい。
あるいは、脂質を含む溶液をエバポレータなどによる減圧乾固または噴霧乾燥機などによる噴霧乾燥などにより脂質を含む乾燥した混合物を調製し、この混合物を水系溶媒に添加し、さらに前述の乳化機などで乳化することで製造することもできる。
本発明の脂質組成物の製造方法について説明する。
脂質組成物の製造方法は限定されないが、脂質組成物の構成成分全てまたは一部の油溶性成分を有機溶媒等に溶解させ油相とし、水溶性成分を水に溶解させ水相とし、油相と水相を混合して製造することができる。混合にはマイクロミキサーを使用してもよく、ホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化してもよい。
あるいは、脂質を含む溶液をエバポレータなどによる減圧乾固または噴霧乾燥機などによる噴霧乾燥などにより脂質を含む乾燥した混合物を調製し、この混合物を水系溶媒に添加し、さらに前述の乳化機などで乳化することで製造することもできる。
核酸を含む脂質組成物の製造方法の一例としては、
脂質組成物の構成成分を有機溶媒に溶解して油相を得る工程（ａ）；
工程（ａ）で得た油相と、核酸などの水溶性成分を含む水相と、を混合する工程（ｂ）；
工程（ｂ）で得た油相及び水相を含む混合液を希釈して、脂質粒子の分散液を得る工程（ｃ）；
脂質粒子の分散液から上記有機溶媒を除去する工程（ｄ）；
脂質粒子の分散液の濃度を調節する工程（ｅ）； を含む方法が挙げられる。
脂質組成物の構成成分を有機溶媒に溶解して油相を得る工程（ａ）；
工程（ａ）で得た油相と、核酸などの水溶性成分を含む水相と、を混合する工程（ｂ）；
工程（ｂ）で得た油相及び水相を含む混合液を希釈して、脂質粒子の分散液を得る工程（ｃ）；
脂質粒子の分散液から上記有機溶媒を除去する工程（ｄ）；
脂質粒子の分散液の濃度を調節する工程（ｅ）； を含む方法が挙げられる。
工程（ａ）においては、脂質に分類される構成成分を、有機溶媒（エタノールなどのアルコール、またはエステルなど）に溶解させることを含む。有機溶媒に溶解させた後の総脂質濃度は特に限定されないが、一般的には１ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは５ｍｍｏｌ／Ｌ～５０ｍｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／Ｌ～３０ｍｍｏｌ／Ｌである。
工程（ｂ）において、水相は、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ）、ｍＲＮＡなど）を、水または緩衝液に溶解することで得ることができる。必要に応じて酸化防止剤などの成分を添加することができる。水相と油相を混合する比率（質量比）は、５：１～１：１が好ましく、４：１～２：１がより好ましい。
工程（ｄ）において、脂質粒子の分散液から有機溶媒を除去する方法としては、特に限定されず、一般的な手法を使用することができるが、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、スクロース含有トリス緩衝液などの溶液を用いて透析を行うことにより有機溶媒を除去することができる。
工程（ｅ）において、工程（ｄ）で得られた分散液の濃度を調整することができる。希釈する場合は、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、スクロース・トリス緩衝液などの溶液を希釈液として用いて適切な濃度に希釈することができる。濃縮する場合は、工程（ｄ）で得られた分散液を、限外ろ過膜を用いた限外ろ過などにより濃縮することができる。濃縮した分散液をそのまま用いても好ましく、濃縮した後に前記希釈液を用いて所望の濃度に調整しても好ましい。
工程（ｄ）における透析や、工程（ｅ）における希釈において用いることのできる溶液としては、賦形剤、緩衝剤を添加してもよい。賦形剤としては糖類が挙げられる。糖類としては、例えばスクロース、トレハロース、マルトース、グルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ACES、 BES、 Bicine、 CAPS、 CHES、 DIPSO、 EPPS、 HEPES、 HEPPSO、 MES、 MOPS、 MOPSO、 TAPS、 TAPSO、 TES、 Tricineなどが挙げられる。
工程（ｄ）における透析や、工程（ｅ）における希釈において用いることのできる溶液としては、賦形剤、緩衝剤を添加してもよい。賦形剤としては糖類が挙げられる。糖類としては、例えばスクロース、トレハロース、マルトース、グルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ACES、 BES、 Bicine、 CAPS、 CHES、 DIPSO、 EPPS、 HEPES、 HEPPSO、 MES、 MOPS、 MOPSO、 TAPS、 TAPSO、 TES、 Tricineなどが挙げられる。
本発明の脂質粒子の分散液を医薬組成物とするために、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜、メンブレンフィルターなどを用いて、脂質粒子の分散液から不要なものを除去することができる。本発明では、特に限定されないが、滅菌できる孔径を有するフィルター（好ましくは０．２μｍのろ過滅菌フィルター）によってろ過することが好ましい。また、無菌ろ過を行うのは、工程（ｃ）または工程（ｄ）のあとが好ましい。
さらに必要に応じて本発明の脂質粒子の分散液を、凍結や凍結乾燥を施すことができる。本発明の脂質粒子の分散液は、一般的な方法により凍結や凍結乾燥を施すことができ、その手法は特に限定されない。
さらに必要に応じて本発明の脂質粒子の分散液を、凍結や凍結乾燥を施すことができる。本発明の脂質粒子の分散液は、一般的な方法により凍結や凍結乾燥を施すことができ、その手法は特に限定されない。
＜脂質組成物について＞
本発明の脂質組成物は、脂質粒子と、脂質粒子が分散する分散相を含む。脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、脂質が凝集している脂質凝集体、ミセル、リポソームから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームとしては、脂質二重層構造を有し、内部に水相を有し、二重膜が単層のリポソーム、多数層状に重なった多重相リポソームがある。本発明にはどちらのリポソームが含まれてもよい。
本発明の脂質組成物は、脂質粒子と、脂質粒子が分散する分散相を含む。脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、脂質が凝集している脂質凝集体、ミセル、リポソームから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームとしては、脂質二重層構造を有し、内部に水相を有し、二重膜が単層のリポソーム、多数層状に重なった多重相リポソームがある。本発明にはどちらのリポソームが含まれてもよい。
脂質粒子の形態は、電子顕微鏡観察またはエックス線を用いた構造解析などにより確認できる。例えば、Ｃｒｙｏ透過型電子顕微鏡観察（ＣｒｙｏＴＥＭ法）を用いた方法により、リポソームのように脂質粒子が脂質二分子膜構造（ラメラ構造）および内水層を持つ構造であるか、粒子内部に電子密度が高いコアを持ち、脂質をはじめとする構成成分が詰まった構造を有しているか、などが確認できる。エックス線小角散乱（ＳＡＸＳ）測定によっても、脂質粒子についての脂質二分子膜構造（ラメラ構造）の有無を確認できる。
脂質粒子の粒子径は特に限定されないが、好ましくは１０～５００ｎｍであり、より好ましくは３０～３００ｎｍであり、さらに好ましくは５０～２００ｎｍであり、特に好ましくは５０～１５０ｎｍである。脂質粒子の粒子径は、一般的な方法（例えば、動的光散乱法、レーザー回折法など）により測定することができる。
本発明の脂質組成物は、脂質粒子が分散する分散相を含む。分散相は、水または緩衝液が挙げられるが、これに限定されない。緩衝液としては、例えば、トリス緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ等が挙げられる。
本発明の脂質組成物を凍結又は凍結乾燥を行う場合、凍結又は凍結乾燥のために必要となる補助剤（例えば、界面活性剤、糖類等）を分散相に含ませることができる。界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ドデシル硫酸ナトリウムなどがあげられる。また糖類としては、スクロース、トレハロース、マンニトール、フルクトース、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、グリセロールなどがあげられる。
本発明の脂質組成物を凍結又は凍結乾燥を行う場合、凍結又は凍結乾燥のために必要となる補助剤（例えば、界面活性剤、糖類等）を分散相に含ませることができる。界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ドデシル硫酸ナトリウムなどがあげられる。また糖類としては、スクロース、トレハロース、マンニトール、フルクトース、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、グリセロールなどがあげられる。
＜脂質組成物の利用＞
本発明における脂質組成物の利用の一例としては、核酸を含む脂質組成物を細胞に導入することによって、細胞に核酸（例えば、遺伝子など）を導入することができる。また、本発明における脂質組成物に、医薬用途を有する核酸を含む場合、脂質組成物は核酸医薬として生体に投与することができる。すなわち、本発明の脂質組成物は、好ましくは、細胞に核酸を導入するための組成物である。
本発明における脂質組成物の利用の一例としては、核酸を含む脂質組成物を細胞に導入することによって、細胞に核酸（例えば、遺伝子など）を導入することができる。また、本発明における脂質組成物に、医薬用途を有する核酸を含む場合、脂質組成物は核酸医薬として生体に投与することができる。すなわち、本発明の脂質組成物は、好ましくは、細胞に核酸を導入するための組成物である。
本発明における脂質組成物を核酸医薬として使用する場合には、本発明の脂質組成物は単独でまたは薬学的に許容される担体（投与媒体ともいう。例えば、生理食塩水またはリン酸緩衝液）と混合して、生体に投与することができる。
薬学的に許容される担体との混合物中における脂質組成物（脂質粒子）の濃度は、特に限定されず、一般的には０．０５質量％から９０質量％とすることができる。また、本発明の脂質組成物を含む核酸医薬は、薬学的に許容される他の添加物質、例えば、ｐＨ調整緩衝剤、浸透圧調整剤などを添加してもよい。
薬学的に許容される担体との混合物中における脂質組成物（脂質粒子）の濃度は、特に限定されず、一般的には０．０５質量％から９０質量％とすることができる。また、本発明の脂質組成物を含む核酸医薬は、薬学的に許容される他の添加物質、例えば、ｐＨ調整緩衝剤、浸透圧調整剤などを添加してもよい。
本発明の脂質組成物を含む核酸医薬を投与する際の投与経路は、特に限定されず、任意の方法で投与することができる。投与方法としては、経口投与、非経口投与（関節内投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、硝子体内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、膀胱内投与、髄腔内投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、頬投与、鼻投与、大槽内投与、吸入など）が挙げられる。非経口投与が好ましく、投与方法としては静脈注射、皮下注射、皮内注射または筋肉内注射が好ましい。本発明の脂質組成物を含む核酸医薬は、疾患部位に直接注射することにより投与することもできる。
本発明の脂質組成物の剤形は、特に限定されないが、経口投与を行う場合には、本発明の脂質組成物は、適当な賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で使用することができる。また、非経口投与を行う場合には、本発明の脂質組成物と、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および等張滅菌注射剤、懸濁化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、安定化剤または保存料などの添加剤を適宜組み合わせることができる。
＜核酸送達キャリア＞
本発明の脂質組成物は、高い内包率で核酸を保持することが可能であるため、核酸送達キャリアとして非常に有用である。本発明を利用した核酸送達キャリアによれば、例えば、脂質組成物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞にトランスフェクションをすることにより、細胞に核酸などを導入することができる。また、本発明を利用した核酸送達キャリアは、核酸医薬における核酸送達キャリアとしても有用である。すなわち、本発明の脂質組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（好ましくはｉｎ ｖｉｖｏ)での核酸送達のための組成物として有用である。
本発明の脂質組成物は、高い内包率で核酸を保持することが可能であるため、核酸送達キャリアとして非常に有用である。本発明を利用した核酸送達キャリアによれば、例えば、脂質組成物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞にトランスフェクションをすることにより、細胞に核酸などを導入することができる。また、本発明を利用した核酸送達キャリアは、核酸医薬における核酸送達キャリアとしても有用である。すなわち、本発明の脂質組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（好ましくはｉｎ ｖｉｖｏ)での核酸送達のための組成物として有用である。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
＜核酸脂質粒子の調製＞
下記構造の脂質（以下、化合物Ａ）を国際公開公報２０１９／２３５６３５に記載の方法で合成した。
下記構造の脂質（以下、化合物Ａ）を国際公開公報２０１９／２３５６３５に記載の方法で合成した。
化合物Ａ（本発明の式（１）で表される脂質）、ＤＯＰＥ（Ｌ－α－ジオレオイル ホスファチジルエタノールアミン 製品名：ＣＯＡＴＳＯＭＥ（Ｒ）ＭＣ－８１８１；ＮＯＦ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）、コレステロール（製品名：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＨＰ；日本精化株式会社製）、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００（１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メトキシポリエチレングリコール－２０００ 製品名：ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（Ｒ）ＧＭ－０２０；ＮＯＦ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）を、表１に記載のモル比で、総脂質濃度が１２．５ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにエタノールに溶解させ、油相を得た。
ＦＬｕｃ ｍＲＮＡ（製品名：ＣｌｅａｎＣａｐ ＦＬｕｃ ｍＲＮＡ（５ｍｏＵ）；ＴｒｉＬｉｎｋ社製） を、ｐＨ４の５０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸バッファーで、油相・水相混合後の総脂質濃度のｍＲＮＡ濃度に対する重量比が約２０：１～６０：１になるように希釈して水相を得た。つづいて水相と油相の体積比が水相：油相＝３：１となるようにＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して混合し、混合液をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１．５倍希釈してｍＲＮＡ脂質粒子の分散液を得た。この分散液を８％スクロース含有トリス緩衝液にて透析カセット（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ Ｇ２、 ＭＷＣＯ：１０ｋＤ、 Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて透析することによりエタノールの除去を行い、ＦＬｕｃ ｍＲＮＡ内包脂質粒子を得た。
＜粒子径の測定＞
ｍＲＮＡ内包脂質粒子の粒子径は、脂質粒子分散液について、ゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳ－Ｚ２（大塚電子）を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１０倍希釈し、測定した。結果を表２に示す。
ｍＲＮＡ内包脂質粒子の粒子径は、脂質粒子分散液について、ゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳ－Ｚ２（大塚電子）を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１０倍希釈し、測定した。結果を表２に示す。
＜ｍＲＮＡの内包率の評価＞
（総ｍＲＮＡ濃度定量）
ｍＲＮＡおよびｍＲＮＡを内包する脂質粒子１００μＬに、メタノール９００μＬ添加することで脂質を溶解し、吸光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて２６０ｎｍの吸光度を測定することにより、総ｍＲＮＡ濃度を定量した。
（総ｍＲＮＡ濃度定量）
ｍＲＮＡおよびｍＲＮＡを内包する脂質粒子１００μＬに、メタノール９００μＬ添加することで脂質を溶解し、吸光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて２６０ｎｍの吸光度を測定することにより、総ｍＲＮＡ濃度を定量した。
（外水相におけるｍＲＮＡ濃度の定量）
Ｑｕａｎｔ－ｉＴ ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ ＲＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、プロトコルに従って定量した。まず、上述のキットに含まれる２０×ＴＥバッファーを水で希釈し、１×ＴＥバッファーとした。なお、ＴＥは、Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を示す。外水相のｍＲＮＡのみを定量するため、ｍＲＮＡを保持する脂質粒子分散液を１×ＴＥバッファーで５０倍に希釈した。５０倍に希釈した脂質粒子分散液１００μＬを、９６ウェルプレートに入れ、つづいて１×ＴＥバッファーで２０００倍に希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試薬（上記したＱｕａｎｔｉ－ｉＴ Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ ＲＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔに含まれている試薬）１００μＬをサンプルに加え、プレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００（ＴＥＣＡＮ）を用いて蛍光（励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ）を測定することで、外水相におけるｍＲＮＡ濃度を定量した。
Ｑｕａｎｔ－ｉＴ ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ ＲＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、プロトコルに従って定量した。まず、上述のキットに含まれる２０×ＴＥバッファーを水で希釈し、１×ＴＥバッファーとした。なお、ＴＥは、Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を示す。外水相のｍＲＮＡのみを定量するため、ｍＲＮＡを保持する脂質粒子分散液を１×ＴＥバッファーで５０倍に希釈した。５０倍に希釈した脂質粒子分散液１００μＬを、９６ウェルプレートに入れ、つづいて１×ＴＥバッファーで２０００倍に希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試薬（上記したＱｕａｎｔｉ－ｉＴ Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ ＲＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔに含まれている試薬）１００μＬをサンプルに加え、プレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００（ＴＥＣＡＮ）を用いて蛍光（励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ）を測定することで、外水相におけるｍＲＮＡ濃度を定量した。
（内包率の算出）
上述の工程で得られた総ｍＲＮＡ濃度および外水相でのｍＲＮＡ濃度の定量結果を用いて、下記式に従って、ｍＲＮＡ内包脂質粒子のｍＲＮＡ内包率を算出した。結果を表２に示す。
ｍＲＮＡ内包率（％）＝（総ｍＲＮＡ濃度－外水相におけるｍＲＮＡ濃度）÷総ｍＲＮＡ濃度×１００
上述の工程で得られた総ｍＲＮＡ濃度および外水相でのｍＲＮＡ濃度の定量結果を用いて、下記式に従って、ｍＲＮＡ内包脂質粒子のｍＲＮＡ内包率を算出した。結果を表２に示す。
ｍＲＮＡ内包率（％）＝（総ｍＲＮＡ濃度－外水相におけるｍＲＮＡ濃度）÷総ｍＲＮＡ濃度×１００
＜ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現測定＞
実施例２、３及び比較例１に対してｉｎ ｖｉｔｒｏでのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現測定を行った。
（評価に用いた細胞）
Ｈｅｌａ細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、Ｅ－ＭＥＭ（ｇｉｂｃｏ）、ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）（ｇｉｂｃｏ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ｇｉｂｃｏ）、ＮＥＡＡ（Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ）（富士フイルム和光純薬）をそれぞれ８８：１０：１：１の割合で混合したものを培養培地として用いた。
実施例２、３及び比較例１に対してｉｎ ｖｉｔｒｏでのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現測定を行った。
（評価に用いた細胞）
Ｈｅｌａ細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、Ｅ－ＭＥＭ（ｇｉｂｃｏ）、ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）（ｇｉｂｃｏ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ｇｉｂｃｏ）、ＮＥＡＡ（Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ）（富士フイルム和光純薬）をそれぞれ８８：１０：１：１の割合で混合したものを培養培地として用いた。
（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現量の定量）
Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現量の測定はＯＮＥ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ(Ｐｒｏｍｅｇａ)のプロトコルに従った。Ｈｅｌａ細胞に対し、事前にｈＡｐｏＥ（富士フイルム和光純薬）とプレインキュベーションした、最終濃度がｍＲＮＡ濃度として８０ｎｇ／ｗｅｌｌとなるように調製した核酸脂質粒子の分散液を添加した。３７℃、５％ＣＯ２管理下で２４時間暴露後、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ＢｕｆｆｅｒとＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを混合したものを１００μＬ／ｗｅｌｌで添加し、室温で３分静置することで測定溶液を得た。測定溶液を５０μＬずつ別プレートに移液し、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ）で発光量を測定した。結果を表３に示す。
Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ発現量の測定はＯＮＥ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ(Ｐｒｏｍｅｇａ)のプロトコルに従った。Ｈｅｌａ細胞に対し、事前にｈＡｐｏＥ（富士フイルム和光純薬）とプレインキュベーションした、最終濃度がｍＲＮＡ濃度として８０ｎｇ／ｗｅｌｌとなるように調製した核酸脂質粒子の分散液を添加した。３７℃、５％ＣＯ２管理下で２４時間暴露後、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ＢｕｆｆｅｒとＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを混合したものを１００μＬ／ｗｅｌｌで添加し、室温で３分静置することで測定溶液を得た。測定溶液を５０μＬずつ別プレートに移液し、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ）で発光量を測定した。結果を表３に示す。
比較例の核酸脂質組成物に比べて、本発明の核酸脂質組成物は、粒子径が小さく、良好なＬｕｃｉｆｅｒａｓｅの発現を確認でき、優れた核酸送達能を有することがわかった。
Claims (7)
- 式（１）で表される脂質又はその塩、ステロール類、ポリエチレングリコール構造を有する脂質、および核酸を含む脂質粒子と、その脂質粒子が分散する分散相を含む脂質組成物であって、
式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５０～７５ｍｏｌ％であり、
脂質組成物中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．３以上５．０以下である、脂質組成物。
Ｒ１は、水素原子、炭素数６～２４の炭化水素基、またはＲ２１－Ｌ１－Ｒ２２－で示される基を示し、Ｒ２１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ１は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数３～２４の炭化水素基、またはＲ３１－Ｌ２－Ｒ３２－で示される基を示し、Ｒ３１は炭素数１～２４の炭化水素基を示し、Ｌ２は、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）Ｏ－、－Ｏ－、または
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基を示し、
Ｒ４およびＲ５、Ｒ１０およびＲ５、Ｒ５およびＲ１２、Ｒ４およびＲ６、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ１０、Ｒ１２およびＲ７、並びにＲ７およびＲ８の何れか一組以上は互いに連結してＯ原子を含んでいてもよい４～７員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数１～１８のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数１～１８のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、－ＮＲ４５Ｒ４６で示されるアミノ基、－Ｏ（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４１、－Ｏ（ＣＯ）－Ｒ４２、－（ＣＯ）Ｏ－Ｒ４３、または－Ｏ－Ｒ４４で示される基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立に、炭素数１～１８の炭化水素基を示し、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄはそれぞれ独立に０～３の整数を示し、但し、ａ＋ｂは１以上であり、ｃ＋ｄは１以上である。 - ステロール類がコレステロールである、請求項１に記載の脂質組成物。
- 核酸がｍＲＮＡである、請求項１に記載の脂質組成物。
- さらに双性イオン性脂質を含む、請求項１に記載の脂質組成物。
- 式（１）で表される脂質又はその塩の含有率が、脂質組成物に含まれる脂質の総量に対して５５～７０ｍｏｌ％である、請求項１に記載の脂質組成物。
- 脂質粒子中の式（１）で表される脂質又はその塩のモル数の、脂質組成物中のステロール類のモル数に対する比が１．５以上４．０以下である、請求項１に記載の脂質組成物。
- 式（１）で表される脂質又はその塩が、以下の化合物から選ばれる脂質又はその塩である、請求項１に記載の脂質組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022210158A JP2024093644A (ja) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 脂質組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022210158A JP2024093644A (ja) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 脂質組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024093644A true JP2024093644A (ja) | 2024-07-09 |
Family
ID=91805196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022210158A Pending JP2024093644A (ja) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 脂質組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2024093644A (ja) |
-
2022
- 2022-12-27 JP JP2022210158A patent/JP2024093644A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11071713B2 (en) | Liposome composition | |
| EP2415464B1 (en) | Method for producing liposome composition | |
| CN114044741B (zh) | 一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途 | |
| AU2016324450B2 (en) | Pharmaceutical composition containing anionic drug, and preparation method therefor | |
| US20230210993A1 (en) | Lipid composition | |
| CN114404391A (zh) | 一种纳米粒及其制备方法和用途 | |
| JP2024093644A (ja) | 脂質組成物 | |
| JP2024093643A (ja) | 脂質組成物 | |
| JP5914418B2 (ja) | 脂質粒子、核酸送達キャリア、核酸送達キャリア製造用組成物、脂質粒子の製造方法及び遺伝子導入方法 | |
| JP6240570B2 (ja) | 脂質粒子および核酸送達キャリア | |
| WO2023176822A1 (ja) | 化合物および脂質組成物 | |
| WO2024135604A1 (en) | Methods of delivering therapeutic agents, and lipid compositions | |
| WO2024190817A1 (ja) | 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア | |
| WO2023176821A1 (ja) | 脂質組成物 | |
| JP2014028761A (ja) | マクロファージ機能抑制及び／又は癌細胞増殖抑制 | |
| JP6495995B2 (ja) | 脂質粒子および核酸送達キャリア | |
| AU2014200717B2 (en) | Liposome composition |