JP2024093340A - Neuroexcitation inhibitors - Google Patents
Neuroexcitation inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024093340A JP2024093340A JP2022209650A JP2022209650A JP2024093340A JP 2024093340 A JP2024093340 A JP 2024093340A JP 2022209650 A JP2022209650 A JP 2022209650A JP 2022209650 A JP2022209650 A JP 2022209650A JP 2024093340 A JP2024093340 A JP 2024093340A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- caffeine
- nerve excitation
- principal component
- present
- vehicle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 87
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- FOHXFLPXBUAOJM-OWORMUAASA-N 5,7-dihydroxy-3-[(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O FOHXFLPXBUAOJM-OWORMUAASA-N 0.000 claims abstract description 33
- MQVRGDZCYDEQML-UHFFFAOYSA-N Astragalin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MQVRGDZCYDEQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- FOHXFLPXBUAOJM-UHFFFAOYSA-N Isomyricitrin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O FOHXFLPXBUAOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- XFZJEEAOWLFHDH-RBYKNZBFSA-N Procyanidin B4 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@@H]1c1c(O)cc(O)c3c1O[C@H]([C@@H](O)C3)c1cc(O)c(O)cc1)c(O)cc(O)c2 XFZJEEAOWLFHDH-RBYKNZBFSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229920001505 Procyanidin B4 Polymers 0.000 claims abstract description 33
- JPUKWEQWGBDDQB-DTGCRPNFSA-N kaempferol 3-O-beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O JPUKWEQWGBDDQB-DTGCRPNFSA-N 0.000 claims abstract description 33
- XFZJEEAOWLFHDH-VUGKQVTMSA-N procyanidin B4 Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)C=2C(O)=CC(O)=C3C[C@H]([C@H](OC3=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-VUGKQVTMSA-N 0.000 claims abstract description 33
- GPLOTACQBREROW-UHFFFAOYSA-N Phlegmanol A-acetat Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(=CC1=2)C=C(O)C(=O)C1=C(O)C(O)=CC=2C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 GPLOTACQBREROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- KMJPKUVSXFVQGZ-UHFFFAOYSA-N TF2B Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(C1=C2)=CC(O)=C(O)C1=C(O)C(=O)C=C2C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KMJPKUVSXFVQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- KMJPKUVSXFVQGZ-WQLSNUALSA-N [(2r,3r)-5,7-dihydroxy-2-[3,4,5-trihydroxy-6-oxo-1-[(2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]benzo[7]annulen-8-yl]-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl] 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(O)C=C2O[C@@H]1C1=CC(=O)C(O)=C2C(O)=C(O)C=C(C2=C1)[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C[C@H]1O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KMJPKUVSXFVQGZ-WQLSNUALSA-N 0.000 claims abstract description 32
- LYDDTLMHZWWJST-UHFFFAOYSA-N theaflavin 3-O-gallate Natural products OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c3cc(O)c(O)c4C(=O)C(=C(C=Cc34)C5Oc6cc(O)cc(O)c6CC5OC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7)O LYDDTLMHZWWJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 221
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 110
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 5
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 241001057184 Axion Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 101100296562 Pseudomonas putida pcaI gene Proteins 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- -1 gallic acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 description 2
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N Demethoxycapillarisin Natural products C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N Isotheaflavin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(C1=C2)=CC(O)=C(O)C1=C(O)C(=O)C=C2C1C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N L-gamma-glutamyl-n-ethylamine Natural products CCNC(=O)CCC(N)C(O)=O DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001470257 Nagara Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N Theaflavin Natural products C1=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C(O)C(=O)C2=C1C(C1OC3=CC(O)=CC(O)=C3CC1O)=CC(O)=C2O UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 235000008777 kaempferol Nutrition 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003088 neuroexcitatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N theaflavin Chemical compound C1=C2C([C@H]3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C[C@H]3O)=CC(O)=C(O)C2=C(O)C(=O)C=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N 0.000 description 1
- 229940026509 theaflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】神経興奮抑制剤を提供すること。【解決手段】テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を有効成分とする、神経興奮抑制剤。【選択図】 なしThe present invention provides a nerve excitation inhibitor. The nerve excitation inhibitor contains, as an active ingredient, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside. [Selected Figures] None
Description
本発明は、神経興奮抑制剤等に関する。 The present invention relates to nerve excitation inhibitors, etc.
神経の興奮、特に、過剰な神経の興奮が続くと、心身が充分な睡眠や休息が取れなくなる。その結果、生体内でストレスが生じた結果、疲れやすくなる等のストレス症状が誘発される。神経の興奮を抑制するための医薬品が開発されているが、医薬品には、副作用等の課題がある。このため、神経の興奮を抑制することができ、比較的安全性が高く、日常的に摂取可能な成分が求められている。 When nerve excitation, especially excessive nerve excitation, continues, the body and mind cannot get enough sleep or rest. This causes stress in the body, which induces stress symptoms such as fatigue. Pharmaceuticals have been developed to suppress nerve excitation, but these have issues such as side effects. For this reason, there is a demand for ingredients that can suppress nerve excitation, are relatively safe, and can be taken on a daily basis.
特許文献１には、Ｌ－テアニンを有効成分とする抗ストレス剤が開示されている。
本発明は、神経興奮抑制剤を提供することを目的とする。 The present invention aims to provide a nerve excitation inhibitor.
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドが、神経興奮抑制作用を有することを見出した。 As a result of intensive research conducted by the inventors to solve the above problems, they discovered that theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside have an inhibitory effect on nerve excitation.
本発明は、これに限定されるものではないが、以下の神経興奮抑制剤等を包含する。
〔１〕テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を有効成分とする、神経興奮抑制剤。
〔２〕神経の過剰興奮を抑制するための、上記〔１〕に記載の神経興奮抑制剤。
〔３〕カフェインによる神経興奮を抑制する、上記〔１〕又は〔２〕に記載の神経興奮抑制剤。
〔４〕ストレスの予防又は緩和のために使用される、上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の神経興奮抑制剤。
The present invention includes, but is not limited to, the following nerve excitation inhibitors.
[1] A nerve excitation inhibitor comprising, as an active ingredient, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside.
[2] The nerve excitation inhibitor described in [1] above for suppressing excessive nerve excitation.
[3] The nerve excitation inhibitor according to [1] or [2] above, which suppresses nerve excitation caused by caffeine.
[4] The nerve excitation inhibitor according to any one of [1] to [3] above, which is used for preventing or relieving stress.
本発明によれば、神経興奮抑制剤を提供することができる。 The present invention provides a nerve excitation inhibitor.
本発明の神経興奮抑制剤は、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を有効成分とするものである。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドは、ポリフェノールの一種である。本発明の神経興奮抑制剤には、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドのいずれかを単独で用いてもよく、２種以上の組合せを用いてもよい。本発明の神経興奮抑制剤は、上記の１以上の化合物を有効成分として含む。
以下では、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を、本発明における有効成分ということもある。
The nerve excitation inhibitor of the present invention contains as an active ingredient one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside.
Theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside are types of polyphenols. The nerve excitation inhibitor of the present invention may contain any one of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside alone or a combination of two or more of them. The nerve excitation inhibitor of the present invention contains one or more of the above compounds as active ingredients.
Hereinafter, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside may also be referred to as the active ingredient of the present invention.
テアフラビン３－Ｏ－ガレートは、テアフラビンの没食子酸エステルである。テアフラビン３－Ｏ－ガレートは、茶葉の発酵過程で生成する赤色色素の一種である。
ミリセチン３－Ｏ－グルコシドは、ミリセチンの３位グルコース配糖体である。ミリセチンはフラボノールの一種である。
プロシアニジンＢ４は、（＋）－カテキン及び（－）－エピカテキンを構成単位とするフラバン－３－オール２量体である。
ケンフェロール３－ガラクトシドは、ケンフェロールの３位ガラクトース配糖体である。
Theaflavin 3-O-gallate is a gallic acid ester of theaflavin, and is a type of red pigment produced during the fermentation process of tea leaves.
Myricetin 3-O-glucoside is the 3-glucose glycoside of myricetin. Myricetin is a type of flavonol.
Procyanidin B4 is a flavan-3-ol dimer having (+)-catechin and (-)-epicatechin as building blocks.
Kaempferol 3-galactoside is the galactose glycoside at the 3-position of kaempferol.
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドは、その由来や製造方法等によって、何ら制限されるものではない。これらの化合物は、化学合成品を使用してもよく、天然物から調製したものを使用してもよい。テアフラビン３－Ｏ－ガレートは、紅茶葉に含まれている。ミリセチン３－Ｏ－グルコシドは、緑茶葉、ブドウ、ベリー、クルミ等の植物に含まれている。プロシアニジンＢ４は、ブドウ等の植物に含まれている。ケンフェロール３－ガラクトシドは、緑茶葉等に含まれている。上記化合物を天然物から得る場合は、上記の植物等から抽出等して調製することができる。テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドは市販されており、市販品を使用することができる。 Theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside are not limited in any way by their origin or manufacturing method. These compounds may be chemically synthesized or may be prepared from natural products. Theaflavin 3-O-gallate is contained in black tea leaves. Myricetin 3-O-glucoside is contained in plants such as green tea leaves, grapes, berries, and walnuts. Procyanidin B4 is contained in plants such as grapes. Kaempferol 3-galactoside is contained in green tea leaves, etc. When the above compounds are obtained from natural products, they can be prepared by extraction from the above plants, etc. Theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside are commercially available, and commercially available products can be used.
本発明においては、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を、神経興奮抑制のための有効成分として使用する。
後記実施例に示すように、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドは、カフェインによる神経の興奮を抑制する作用を有する。例えば、カフェインが高濃度下（１０００μＭ）では神経は過剰興奮の状態にあるが、上記の４種の化合物は、カフェイン高濃度下の神経の興奮を抑制した。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物は、神経興奮抑制剤として使用することができる。また、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物は、神経興奮抑制剤を製造するために使用することができる。
In the present invention, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside are used as an active ingredient for inhibiting nerve excitation.
As shown in the Examples below, theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside have the effect of suppressing the nerve excitation caused by caffeine. For example, at high concentrations of caffeine (1000 μM), the nerves are in a state of overexcitation, but the above four compounds suppressed the nerve excitation at high concentrations of caffeine.
One or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside can be used as a nerve excitation inhibitor. Also, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside can be used to produce a nerve excitation inhibitor.
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物は、カフェインによる神経興奮を抑制するために使用することができる。本発明の神経興奮抑制剤は、カフェインによる神経興奮を抑制するために好ましく使用することができる。本発明において、神経興奮は、中枢神経の興奮であってよい。一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、中枢神経の興奮を抑制するために使用することができる。
本発明の神経興奮抑制剤は、神経の過剰興奮を抑制するために使用することができる。一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、カフェインによる神経の過剰興奮を抑制するために使用することができる。
One or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside can be used to suppress nerve excitation caused by caffeine. The nerve excitation inhibitor of the present invention can be preferably used to suppress nerve excitation caused by caffeine. In the present invention, the nerve excitation may be central nervous excitation. In one aspect, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be used to suppress central nervous excitation.
The nerve excitation inhibitor of the present invention can be used to suppress nerve hyperexcitation. In one embodiment, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be used to suppress nerve hyperexcitation caused by caffeine.
本発明の神経興奮抑制剤は、神経興奮抑制により予防又は改善が期待できる状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。このような状態又は疾患として、自律神経失調症、てんかん、不眠症等が挙げられる。
本明細書において、状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の症状を軽減若しくは緩和すること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。回復は、部分的に回復させることを含む。
The nerve excitation inhibitor of the present invention can be used for preventing or improving conditions or diseases that can be prevented or improved by nerve excitation inhibition, such as autonomic nervous system imbalance, epilepsy, insomnia, etc.
As used herein, prevention of a condition or disease includes preventing onset, delaying onset, reducing the incidence, reducing the risk of onset, etc. Amelioration of a condition or disease includes recovering a subject from a condition or disease, ameliorating the symptoms of a condition or disease, alleviating or alleviating the symptoms of a condition or disease, delaying or preventing the progression of a condition or disease, etc. Recovery includes partial recovery.
神経興奮を抑制することは、例えば、ストレスの予防又は緩和にも有効である。ストレスとは、外部から刺激を受けたときに生じる緊張状態のことをいう。外部からの刺激として、環境的要因、身体的要因（病気、睡眠不足等）、心理的要因、社会的要因等が挙げられる。一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、ストレスの予防又は緩和のために使用することができる。 Suppressing nerve excitation is also effective, for example, in preventing or alleviating stress. Stress refers to a state of tension that occurs when exposed to external stimuli. Examples of external stimuli include environmental factors, physical factors (illness, lack of sleep, etc.), psychological factors, and social factors. In one embodiment, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be used to prevent or alleviate stress.
本発明の神経興奮抑制剤は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。 The nerve excitation inhibitor of the present invention can be used for either therapeutic (medical) or non-therapeutic (non-medical) purposes. Non-therapeutic is a concept that does not include medical procedures, i.e., surgery, treatment, or diagnosis of humans.
本発明の神経興奮抑制剤は、任意の投与形態で投与することができるが、経口で投与されることが好ましい。本発明の神経興奮抑制剤は、好ましくは経口用の神経興奮抑制剤である。 The nerve excitation inhibitor of the present invention can be administered in any dosage form, but is preferably administered orally. The nerve excitation inhibitor of the present invention is preferably an oral nerve excitation inhibitor.
本発明の神経興奮抑制剤は、上記化合物を有効成分として含む組成物の形態であってもよい。本発明の神経興奮抑制剤は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に配合して使用されてもよい。 The nerve excitation inhibitor of the present invention may be in the form of a composition containing the above-mentioned compound as an active ingredient. The nerve excitation inhibitor of the present invention may be incorporated into foods and beverages, medicines, quasi-drugs, feed, etc.
本発明の神経興奮抑制剤は、本発明の効果を損なわない限り、本発明における有効成分以外の成分を含んでいてもよく、例えば、任意の添加剤等を含有することができる。添加剤等には、一般的に飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。 The nerve excitation inhibitor of the present invention may contain ingredients other than the active ingredient of the present invention, for example, any additives, etc., as long as the effect of the present invention is not impaired. The additives, etc. that can be used are generally those that can be used in foods and beverages, medicines, quasi-drugs, feed, etc.
例えば、本発明の神経興奮抑制剤を、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）に配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、ドリンク剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。 For example, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be mixed with ingredients that can be used in foods and beverages (e.g., food materials, food additives used as needed, etc.) to produce various foods and beverages. The foods and beverages are not particularly limited, and examples include general foods and beverages, health foods, health drinks, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, foods and beverages for sick people, etc. The above health foods, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, etc. can be used in various formulation forms, such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewable agents, dry syrups, syrups, liquids, beverages, drinks, and liquid diets.
本発明の神経興奮抑制剤を医薬品又は医薬部外品に使用する場合、例えば、本発明の神経興奮抑制剤に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口投与の形態が好ましい。経口投与のための剤形としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。 When the nerve excitation inhibitor of the present invention is used in a pharmaceutical product or quasi-drug product, for example, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be mixed with a pharmacologically acceptable carrier, additives added as necessary, etc. to produce a pharmaceutical product or quasi-drug product in various dosage forms. Such carriers, additives, etc. may be any pharmacologically acceptable carriers that can be used in pharmaceutical products or quasi-drug products, and examples of such carriers, additives, etc. include one or more of excipients, binders, disintegrants, lubricants, antioxidants, colorants, etc. The dosage form (ingestion) of the pharmaceutical product or quasi-drug product is preferably an oral dosage form. Dosage forms for oral administration include liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewable tablets, etc. The pharmaceutical product may be a pharmaceutical product for non-human animals.
本発明の神経興奮抑制剤を、飼料に配合することもできる。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。 The nerve excitation inhibitor of the present invention can also be added to feed. Feed also includes feed additives. Examples of feed include livestock feed for cows, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feed for rabbits, rats, mice, etc.; and pet food for dogs, cats, small birds, etc.
本発明の神経興奮抑制剤における上記の有効成分の含有量は、その形態等に応じて設定することができる。一態様において、本発明における有効成分の含有量は、例えば、組成物中に、０．０００５～９０重量％が好ましく、０．００１～７０重量％がより好ましく、０．００５～５０重量％がさらに好ましく、０．０１～１０重量％が特に好ましい。
上記含有量は、有効成分の化合物の２種以上を含む場合は、これらの合計量である。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドの含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定することができる。
The content of the above-mentioned active ingredient in the nerve excitation inhibitor of the present invention can be set depending on its form, etc. In one embodiment, the content of the active ingredient in the present invention is, for example, preferably 0.0005 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 70% by weight, even more preferably 0.005 to 50% by weight, and particularly preferably 0.01 to 10% by weight in the composition.
When two or more active ingredient compounds are contained, the above content is the total amount of these.
The contents of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside can be measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
本発明の神経興奮抑制剤は、その形態又は剤形に応じて自体公知の種々の方法で摂取又は投与することができる。一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。
本発明の神経興奮抑制剤の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されない。本発明の神経興奮抑制剤の投与量は、神経興奮抑制効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
The nerve excitation inhibitor of the present invention can be ingested or administered by various methods known per se depending on its form or dosage form. In one embodiment, the nerve excitation inhibitor of the present invention is preferably ingested orally (administered orally).
The dosage of the nerve excitation inhibitor of the present invention (also referred to as the intake amount) is not particularly limited. The dosage of the nerve excitation inhibitor of the present invention may be an amount that can obtain nerve excitation inhibitory effect, and may be appropriately set according to the administration form, administration method, subject's body weight, etc.
一態様において、本発明の神経興奮抑制剤を、ヒト（成人）を対象に摂取させる又は投与する場合、本発明における有効成分の投与量は、１日当たり、好ましくは０．５ｍｇ以上、より好ましくは１．５ｍｇ以上、また、好ましくは４５０ｍｇ以下、より好ましくは１５０ｍｇ以下である。一態様において、本発明における有効成分の投与量は、ヒト（成人）であれば、１日当たり、好ましくは、０．５～４５０ｍｇ、より好ましくは、１．５～１５０ｍｇである。上記の投与量は、体重６０ｋｇあたり、１日あたりの投与量であってよい。
本発明における有効成分は、１日１回で、又は、数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することができる。一態様においては、上記量の本発明における有効成分を、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましい。
一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量の有効成分の化合物を摂取させる又は投与するために使用することができる。
上記投与量は、有効成分の化合物の２種以上を投与する場合は、これらの合計量である。
In one embodiment, when the nerve excitation inhibitor of the present invention is ingested or administered to a human (adult) subject, the dosage of the active ingredient in the present invention is preferably 0.5 mg or more, more preferably 1.5 mg or more, and preferably 450 mg or less, more preferably 150 mg or less per day. In one embodiment, the dosage of the active ingredient in the present invention is preferably 0.5 to 450 mg, more preferably 1.5 to 150 mg per day for a human (adult). The dosage may be a dosage per 60 kg of body weight per day.
The active ingredient of the present invention can be taken or administered once a day or in divided doses (e.g., 2 to 3 times a day). In one embodiment, the above amount of the active ingredient of the present invention is preferably taken or administered orally to a human.
In one embodiment, the nerve excitation inhibitor of the present invention can be used to make a human ingest or administer the above amount of the active ingredient compound per 60 kg of body weight per day.
When two or more active ingredient compounds are administered, the above-mentioned dosage refers to the total amount of these compounds.
本発明の神経興奮抑制剤を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。一態様において、投与対象として、神経興奮抑制を必要とする又は希望する対象が挙げられる。このような対象として、例えば、不眠症患者等が挙げられる。一態様において、投与対象は、健常者であってよい。 The subject to which the nerve excitation inhibitor of the present invention is ingested or administered (which may also be referred to as the administration subject) is not particularly limited. It is preferably a human or a non-human mammal, and more preferably a human. In one embodiment, the administration subject may be a subject who requires or desires nerve excitation inhibition. Such a subject may be, for example, an insomnia patient. In one embodiment, the administration subject may be a healthy individual.
本発明の神経興奮抑制剤には、例えば、神経興奮を抑制する旨の機能の表示や、神経興奮抑制作用により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明の神経興奮抑制剤には、例えば、「ストレス緩和」、「リラックス」、「疲労感低減」等の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。
本発明の一態様において、本発明の神経興奮抑制剤は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。上記の表示は、神経興奮抑制剤自体に付されてもよいし、その容器又は包装に付されていてもよい。
The nerve excitation inhibitor of the present invention may be labeled with, for example, a function of inhibiting nerve excitation or a function exerted by the nerve excitation inhibitory effect. The nerve excitation inhibitor of the present invention may be labeled with one or more functions such as "stress relief,""relaxation," and "fatigue reduction."
In one aspect of the present invention, the nerve excitation inhibitor of the present invention is preferably a food or drink labeled with the above-mentioned label. The above-mentioned label may be a label indicating that the product is used to obtain the above-mentioned function. The above-mentioned label may be attached to the nerve excitation inhibitor itself, or to its container or packaging.
本発明は、以下の方法も包含する。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物を投与する、神経興奮抑制方法。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。
上記化合物を対象に投与すると、神経興奮を抑制することができる。
The present invention also encompasses the following methods.
A method for inhibiting nerve excitation, comprising administering one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside.
The methods may be therapeutic or non-therapeutic.
When the compound is administered to a subject, it can inhibit neuronal excitation.
本発明は、以下の使用も包含する。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物の、神経興奮を抑制するための使用。
上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
The present invention also encompasses the following uses:
Use of one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside for suppressing neuronal excitation.
The above mentioned uses are preferably in a human or non-human mammal, more preferably in a human. The uses may be therapeutic or non-therapeutic.
上記の方法及び使用において、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物は、神経の過剰興奮を抑制するために好ましく使用することができる。上記化合物の１種を単独で用いてもよく、２種以上の組合せを用いてもよい。神経興奮は、カフェインによる神経興奮であってよく、カフェインによる神経の過剰興奮であってよい。上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、本発明における有効成分を対象に投与する（摂取させる）ことが好ましい。一態様において、上記方法及び使用においては、上記化合物の１種又は２種以上を、経口投与（摂取）することが好ましい。 In the above method and use, one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside can be preferably used to suppress excessive nerve excitation. One of the above compounds may be used alone, or two or more may be used in combination. The nerve excitation may be nerve excitation caused by caffeine, or excessive nerve excitation caused by caffeine. In the above method and use, it is preferable to administer (have the subject ingest) the active ingredient of the present invention to the subject at least once a day, for example, once to several times a day (for example, two to three times a day). In one aspect, in the above method and use, it is preferable to orally administer (ingest) one or more of the above compounds.
上記方法及び使用においては、所望の作用が得られる量（有効量ということもできる）の本発明における有効成分を使用すればよい。好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の神経興奮剤と同じである。一態様においては、ストレスの予防又は緩和のために、本発明における有効成分を使用することができる。一態様においては、神経の過剰興奮を抑制することによって、ストレスを予防又は緩和するために、本発明における有効成分を使用することができる。 In the above-mentioned methods and uses, the active ingredient of the present invention may be used in an amount (which may be called an effective amount) that provides the desired effect. The preferred dosage and administration subjects are the same as those of the above-mentioned nerve stimulant of the present invention. In one aspect, the active ingredient of the present invention may be used to prevent or relieve stress. In one aspect, the active ingredient of the present invention may be used to prevent or relieve stress by suppressing excessive nerve excitation.
本発明は、神経興奮抑制剤を製造するための、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドからなる群より選択される１以上の化合物の使用も包含する。神経興奮抑制剤及びその好ましい態様等は、上記と同じである。 The present invention also includes the use of one or more compounds selected from the group consisting of theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, and kaempferol 3-galactoside to produce a nerve excitation inhibitor. The nerve excitation inhibitor and its preferred embodiments are the same as those described above.
本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲、即ち「下限値～上限値」は、それら下限値及び上限値を含む。例えば、「１～２」により表される範囲は、１以上２以下を意味し、１及び２を含む。本明細書において、上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。 In this specification, a numerical range expressed by a lower limit and an upper limit, i.e., "lower limit to upper limit," includes the lower limit and the upper limit. For example, a range expressed by "1 to 2" means 1 to 2, including 1 and 2. In this specification, the upper and lower limits may be in any combination.
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。尚、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail below with reference to examples. Note that the present invention is not limited to these examples.
＜実施例１＞
ヒトｉＰＳ細胞由来神経細胞（ＮｅｕＣｙｔｅ社製、ＣＡＴ Ｎｏ．：１０１０－７．５）を用いて、試験化合物の神経興奮抑制作用を評価した。評価においては、マイクロエレクトロードアレイ（ＭＥＡ）を用い、電気生理学的パラメータを用いた多変量解析を行った。
Example 1
The nerve excitation inhibitory effect of the test compound was evaluated using human iPS cell-derived nerve cells (manufactured by NeuCyte, CAT No.: 1010-7.5). In the evaluation, a microelectrode array (MEA) was used, and multivariate analysis was performed using electrophysiological parameters.
（試験化合物）
下記の化合物を使用した。
テアフラビン３－Ｏ－ガレート（長良サイエンス（株）製）、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド（ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＳＥ Ｓ社製）、プロシアニジンＢ４（ＡｂＭｏｌｅ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社製）及びケンフェロール３－ガラクトシド（ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ社製）
Test Compounds
The following compounds were used:
Theaflavin 3-O-gallate (manufactured by Nagara Science Co., Ltd.), myricetin 3-O-glucoside (manufactured by EXTRASYNTHESE S Co., Ltd.), procyanidin B4 (manufactured by AbMole BioScience Co., Ltd.), and kaempferol 3-galactoside (manufactured by EXTRASYNTHESE Co., Ltd.)
（ＭＥＡプレート）
ＣｙｔｅＶｉｅｗ ＭＥＡ２４ プレート（ＡＸＩＯＮ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を使用した。
(MEA plate)
A CyteView MEA24 plate (AXION Biosystems) was used.
（ヒトｉＰＳ細胞由来神経細胞の培養）
ヒトｉＰＳ細胞由来神経細胞は、ＳｙｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃｏ－Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｋｉｔ（ＭＥＡ）（ＮｅｕＣｙｔｅ社製）を使用して培養した。培養は、原則としてＮｅｕＣｙｔｅ社のプロトコールに従い、３７℃、５％ＣＯ２環境下で行った。ただし、ＭＥＡプレートのコーティング剤、培地は以下のものを使用した。
(Culture of human iPS cell-derived neurons)
Human iPS cell-derived neurons were cultured using SynFire (registered trademark) Co-Culture Kit (MEA) (manufactured by NeuCyte). In principle, the culture was carried out in a 37°C, 5% CO2 environment according to the NeuCyte protocol. However, the following coating agent and medium for the MEA plate were used.
（ＭＥＡプレートのコーティング剤）
０．１％ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｃａｔ Ｎｏ．：Ｐ３１４３－１００ＭＬ）、２．５μｇ／ｍＬ ｉＭａｔｒｉｘ－５１１（（株）ニッピ製）
(MEA Plate Coating Agent)
0.1% Polyethyleneimine (PEI) (Sigma-Aldrich, Cat No.: P3143-100ML), 2.5 μg/mL iMatrix-511 (manufactured by Nippi Corporation)
（培地）
（Ａ）細胞播種時に使用した培地（Ｓｅｅｄｉｎｇ－Ｍｅｄｉｕｍ）
Ｓｅｅｄｉｎｇ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉａ（２００１－２０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
Ｓｅｅｄｉｎｇ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（２００１Ｓ－２０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
（Ｂ）培養１～７日に使用した培地（Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ｍｅｄｉｕｍ）
Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉａ（２００２－４０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（２００２Ｓ－４０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
（Ｃ）培養７日から試験に使用した培地（Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｍｅｄｉｕｍ）
Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉａ（２００３－１２０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（２００３Ｓ－１２０、ＮｅｕＣｙｔｅ社製）
(Culture medium)
(A) Medium used for cell seeding (Seeding Medium)
Seeding Basal Media (2001-20, manufactured by NeuCyte)
Seeding Supplement (2001S-20, manufactured by NeuCyte)
(B) Medium used on
Short-Term Basal Media (2002-40, manufactured by NeuCyte)
Short-Term Supplement (2002S-40, manufactured by NeuCyte)
(C) Medium used for testing from
Long-Term Basal Media (2003-120, manufactured by NeuCyte)
Long-Term Supplement (2003S-120, manufactured by NeuCyte)
（ＭＥＡプレートのコーティング）
ＭＥＡプレートにＰＥＩ ０．１％を７０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。滅菌水でプレートを４回洗浄し、一晩風乾した。ＭＥＡプレートにｉＭａｔｒｉｘ－５１１ ２．５μｇ／ｍＬを５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。
(Coating of MEA Plates)
70 μL/well of 0.1% PEI was added to the MEA plate and incubated at 37° C. for 60 minutes. The plate was washed four times with sterile water and air-dried overnight. 5 μL/well of 2.5 μg/mL iMatrix-511 was added to the MEA plate and incubated at 37° C. for 60 minutes.
（ヒトｉＰＳ細胞由来神経細胞の播種）
コーティングしたＭＥＡプレートに、ヒトｉＰＳ細胞由来神経細胞を、７３×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。培地量は１ウェルあたり１ｍＬとした。
(Seeding of human iPS cell-derived neural cells)
Human iPS cell-derived neurons were seeded on the coated MEA plate at 73×10 3 cells/well in a medium volume of 1 mL per well.
（細胞外電位測定）
試験化合物添加試験は、培養４週目にＡＸＩＯＮ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＭＥＡシステム（Ｍａｅｓｔｒｏ ＥＤＧＥ）を用いて実施した。底面ヒーター温度３７℃、ＣＯ２（５％）供給下で実施した。
（測定手順）
（１）ＭＥＡプレートをＭａｅｓｔｒｏ ＥＤＧＥに設置し、自発発火を１５分間測定。
（２）試験化合物溶液を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加後、３７℃で５分間インキュベート。
（３）ＭＥＡプレートをＭａｅｓｔｒｏ ＥＤＧＥに設置し、神経細胞の電気応答を１５分間測定。
（４）その後、カフェイン溶液を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加後、３７℃で５分間インキュベートし、神経細胞の電気応答を１５分間測定。
(Extracellular potential measurement)
The test compound addition test was carried out using an MEA system (Maestro EDGE) manufactured by AXION Biosystems on the 4th week of culture, with a bottom heater temperature of 37° C. and CO 2 (5%) supplied.
(Measurement procedure)
(1) The MEA plate was placed in the Maestro EDGE and spontaneous ignition was measured for 15 minutes.
(2) Test compound solution was added at 10 μL/well, and then incubated at 37° C. for 5 minutes.
(3) The MEA plate was placed on the Maestro EDGE and the electrical response of the neurons was measured for 15 minutes.
(4) Then, 10 μL/well of caffeine solution was added and incubated at 37° C. for 5 minutes, and the electrical response of the neurons was measured for 15 minutes.
コントロール群（ｖｅｈｉｃｌｅコントロール）には、上記の測定の（２）において、試験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した。また、コントロール群の測定においては、上記（４）でカフェイン溶液を添加しなかった。
カフェイン単独添加群においては、上記の測定の（２）において試験化合物溶液を添加しない以外は、上記と同じ方法で測定を行った。
また、試験化合物単独の場合の神経細胞の電気応答を確認するため、上記の細胞外電位測定の（４）において、カフェイン溶液の代わりにＤＭＳＯを添加した以外は、上記と同じ方法で上記測定を行った（カフェイン濃度０μＭ）。
To the control group (vehicle control), dimethyl sulfoxide (DMSO) was added instead of the test compound solution in the above measurement (2). In addition, in the measurement of the control group, no caffeine solution was added in the above measurement (4).
In the group to which caffeine alone was added, the measurement was carried out in the same manner as above, except that the test compound solution was not added in the above measurement (2).
In addition, in order to confirm the electrical response of the nerve cells when the test compound was administered alone, the above measurement was performed in the same manner as above, except that DMSO was added instead of the caffeine solution in the extracellular potential measurement (4) (
上記細胞外電位測定に使用した試験化合物溶液及びカフェイン溶液を、下記に示す。試験化合物溶液は、試験化合物をＤＭＳＯ（ｖｅｈｉｃｌｅ）に溶解させて調製した。試験化合物は、上記のテアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４又はケンフェロール３－ガラクトシドである。
（試験化合物溶液）
試験化合物のＤＭＳＯ溶液（試験化合物濃度：３０００μＭ）
（カフェイン溶液）
上記で使用したカフェイン溶液は、カフェインのＤＭＳＯ溶液である（カフェイン濃度１ｍＭ、１０ｍＭ又は１００ｍＭ）。
The test compound solution and caffeine solution used in the above extracellular potential measurement are shown below. The test compound solution was prepared by dissolving the test compound in DMSO (vehicle). The test compound was theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, or kaempferol 3-galactoside.
(Test Compound Solution)
DMSO solution of test compound (test compound concentration: 3000 μM)
(Caffeine solution)
The caffeine solutions used above were DMSO solutions of caffeine (caffeine concentrations of 1 mM, 10 mM, or 100 mM).
上記の測定において、試験化合物溶液を添加したウェル中の試験化合物の最終濃度は３０μＭであった。カフェイン溶液を添加したウェル中のカフェインの最終濃度は、１０μＭ、１００μＭ又は１０００μＭであった。 In the above measurements, the final concentration of the test compound in the wells to which the test compound solution was added was 30 μM. The final concentration of caffeine in the wells to which the caffeine solution was added was 10 μM, 100 μM, or 1000 μM.
（データ解析）
（パラメータの算出）
ＭＥＡシステムにより測定したデータを、ＡＸＩＯＮ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社解析ソフトＡｘＩＳ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ２．０．４を用いてスパイク検出を行った。
同期バースト発火の検出は、アルファメッドサイエンティフィック社の解析ソフトＢｕｒｓｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ２［ｖｅｒ３］を使用した。
自発活動の解析項目として、各試験化合物添加群について、下記の９個のパラメータを算出した。
（１）Ｔｏｔａｌ ｓｐｉｋｅｓ（ＴＳ）：１５分間の発火数、（２）Ｎｏ． ｏｆ ＳＢＦ：１５分間の同期バースト発火数、（３）Ｉｎｔｅｒ ｂｕｒｓｔ ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＢＩ）：同期バースト発火から次の同期バースト発火までの時間、（４）Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＢＦｓ（Ｄｕｒａｔｉｏｎ）：同期バースト発火の持続時間、（５）Ｓｐｉｋｅｓ ｉｎ ａ ＳＢＦ（ＳｉＢ）：同期バースト発火中の発火数、（６）Ｍａｘ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（ＭＦ）：同期バースト発火中の最大発火周波数（１００ｍｓｅｃ ｂｉｎ）、（７）ＣＶ ｏｆ ＭＦ（ｃｖＭＦ）：ＭＦの変動係数、（８）Ｉｎｔｅｒ ＭＦ ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＭＦＩ）：ＭＦが検出された時間から次のＭＦが検出された時間までの間隔、（９）ＣＶ ｏｆ ＩＭＦＩ（ｃｖＩＭＦＩ）：ＩＭＦＩの変動係数
図１に、ＭＥＡデータから算出する解析パラメータを説明するための模式図を示す。ＭＥＡシステムによる細胞外電位測定によって、図１に示すようなスパイクのラスタープロットとヒストグラムが得られる。図１中の（１）～（９）は、上記（１）～（９）の解析パラメータを示す。
(Data Analysis)
(Parameter calculation)
The data measured by the MEA system was subjected to spike detection using analysis software AxIS Navigator 2.0.4 (AXION Biosystems).
Synchronous burst firing was detected using analysis software Burst analysis for Advanced 2 [ver. 3] from Alpha Med Scientific.
As analysis items for spontaneous activity, the following nine parameters were calculated for each test compound addition group.
(1) Total spikes (TS): number of spikes fired in 15 minutes; (2) No. (3) Inter burst interval (IBI): the time from one synchronous burst firing to the next, (4) Duration of SBFs (Duration): the duration of a synchronous burst firing, (5) Spikes in a SBF (SiB): the number of spikes during a synchronous burst firing, (6) Max frequency (MF): the maximum firing frequency during a synchronous burst firing (100 msec bin), (7) CV of MF (cvMF): the coefficient of variation of MF, (8) Inter MF interval (IMFI): the interval from the time when MF was detected to the time when the next MF was detected, (9) CV of IMFI (cvIMFI): Coefficient of variation of IMFI Figure 1 shows a schematic diagram for explaining the analysis parameters calculated from MEA data. By measuring the extracellular potential using the MEA system, a raster plot and histogram of spikes as shown in Figure 1 are obtained. (1) to (9) in Figure 1 indicate the above analysis parameters (1) to (9).
統計解析は統計ソフトＥＺＲを使用し、Ｄｕｎｎｅｔｔ法を用いて解析を行った。多変量解析はＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ社）を使用した。
上記（１）～（９）の解析パラメータについて、ｖｅｈｉｃｌｅコントロールの各解析パラメータ値を１００％として相対値を算出した。
Statistical analysis was performed using the statistical software EZR and the Dunnett method. Multivariate analysis was performed using MATLAB (registered trademark) (MathWorks).
For the above analytical parameters (1) to (9), relative values were calculated with the value of each analytical parameter for the vehicle control set at 100%.
（主成分分析）
９種類のパラメータの中で、カフェインの興奮作用の評価に有効とされたパラメータ（Ｎｏ． ｏｆ ＳＢＦ、ＩＢＩ、Ｄｕｒａｔｉｏｎ、Ｓｐｉｋｅｓ ｉｎ ａ ＳＢＦ（ＳｉＢ）、ＩＭＦＩ）を用いて主成分分析を実施した。主成分分析は、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標） ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｃａＩを用いて、石橋らの方法（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｙ ｅｔ． ａｌ， ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， １８４（２）， ２０２１， ２６５－２７５）に準じて行った。主成分マップにカフェイン単独の場合の重心値及びカフェインと試験化合物を併用した場合の重心値をプロットし、重心値のｖｅｈｉｃｌｅとの距離（重心値の距離）をカフェインの興奮作用の指標として比較することで、試験化合物のカフェインの神経興奮作用におよぼす影響を解析した。
(Principal Component Analysis)
Among the nine parameters, the parameters that were effective in evaluating the stimulating effect of caffeine (No. of SBF, IBI, Duration, Spikes in a SBF (SiB), IMFI) were used to perform principal component analysis. The principal component analysis was performed using MATLAB (registered trademark) function pcaI according to the method of Ishibashi et al. (Ishibashi Y et. al, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 184 (2), 2021, 265-275). The centroid values for caffeine alone and for caffeine in combination with a test compound were plotted on a principal component map, and the distance between the centroid value and the vehicle (distance between the centroid value) was used as an index of the stimulant effect of caffeine to analyze the effect of the test compound on the nerve stimulant effect of caffeine.
（結果）
（電気生理学的パラメータの算出）
試験化合物の自発活動データについて、ｖｅｈｉｃｌｅコントロールの各解析パラメータを１００％として相対値（％）を算出した。結果を表１～表４に示す。
(result)
(Calculation of electrophysiological parameters)
For the spontaneous activity data of the test compound, the relative values (%) were calculated with each analysis parameter of the vehicle control set at 100%. The results are shown in Tables 1 to 4.
表１は、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、表２は、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、表３はプロシアニジンＢ４、表４はケンフェロール３－ガラクトシドである（ｎ＝５の平均）。「カフェイン濃度」は、試験化合物と併用したカフェインの濃度である。
表５に、カフェインだけを添加した場合（カフェイン単独添加群）の自発活動データ（ｖｅｈｉｃｌｅコントロールの解析パラメータに対する相対値）を示す（ｎ＝５の平均）。
表１～表４に示す解析パラメータの値（相対値（％））が、表５に示すカフェイン単独の場合の値と比較して小さいと、カフェインの神経興奮作用を抑制する傾向があることを示す。
Table 1 is theaflavin 3-O-gallate, Table 2 is myricetin 3-O-glucoside, Table 3 is procyanidin B4, and Table 4 is kaempferol 3-galactoside (mean of n=5). "Caffeine concentration" is the concentration of caffeine used in combination with the test compound.
Table 5 shows spontaneous activity data (relative values to the analysis parameters of the vehicle control) when only caffeine was added (caffeine alone added group) (average of n=5).
If the values (relative values (%)) of the analysis parameters shown in Tables 1 to 4 are smaller than the values for caffeine alone shown in Table 5, this indicates a tendency to suppress the nerve stimulant effect of caffeine.
（主成分分析）
上記で算出した解析パラメータを用いて、主成分分析を実施した。主成分分析は、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標） ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｃａＩを用いて、石橋らの方法（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｙ ｅｔ． ａｌ， ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， １８４（２）， ２０２１， ２６５－２７５）に準じて行った。パラメータセットとして、９種類のパラメータの中で、カフェインの興奮作用の評価に有効とされたＮｏ．ｏｆ ＳＢＦ、ＩＢＩ、Ｄｕｒａｔｉｏｎ、ＳｉＢ、ＩＭＦＩを使用した。このパラメータセットで主成分分析を実施することで主成分スコアを算出し、主成分マップを作成した。作成した主成分マップにカフェインの重心値をプロットし、ｖｅｈｉｃｌｅの重心値との距離を比較した（図２Ａ、図３Ａ、図４Ａ及び図５Ａ）。主成分マップには、各濃度ｎ＝５の平均値をプロットした。
(Principal Component Analysis)
Principal component analysis was performed using the analysis parameters calculated above. Principal component analysis was performed using MATLAB (registered trademark) function pcaI according to the method of Ishibashi et al. (Ishibashi Y et. al, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 184 (2), 2021, 265-275). As a parameter set, among the nine types of parameters, No. of SBF, IBI, Duration, SiB, and IMFI, which were considered to be effective in evaluating the stimulating effect of caffeine, were used. By performing principal component analysis with this parameter set, the principal component score was calculated and a principal component map was created. The centroid value of caffeine was plotted on the created principal component map, and the distance from the centroid value of the vehicle was compared (FIGS. 2A, 3A, 4A, and 5A). In the principal component map, the average value of each concentration (n=5) was plotted.
図２Ａは、テアフラビン３－Ｏ－ガレートとカフェインを併用した場合とカフェイン単独の場合の比較を示す主成分マップである。図３Ａは、ミリセチン３－Ｏ－グルコシドとカフェインを併用した場合とカフェイン単独の場合の比較を示す主成分マップである。図４Ａは、プロシアニジンＢ４とカフェインを併用した場合とカフェイン単独の場合の比較を示す主成分マップである。図５Ａは、ケンフェロール３－ガラクトシドとカフェインを併用した場合とカフェイン単独の場合の比較を示す主成分マップである。図６Ａは、各濃度のカフェイン単独の場合とｖｅｈｉｃｌｅの重心値をプロットした主成分マップである。図２Ａ、図３Ａ、図４Ａ、図５Ａ及び図６Ａにおいて、黒丸（●）はｖｅｈｉｃｌｅ（コントロール）、バツ（×）はカフェイン単独の場合を示す。白丸（〇）はカフェインと試験化合物（テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４又はケンフェロール３－ガラクトシド）を併用した場合を示す。図２Ａ、図３Ａ、図４Ａ、図５Ａ及び図６Ａ中に示す濃度は、カフェインの濃度である。 Figure 2A is a principal component map showing a comparison between theaflavin 3-O-gallate and caffeine in combination and caffeine alone. Figure 3A is a principal component map showing a comparison between myricetin 3-O-glucoside and caffeine in combination and caffeine alone. Figure 4A is a principal component map showing a comparison between procyanidin B4 and caffeine in combination and caffeine alone. Figure 5A is a principal component map showing a comparison between kaempferol 3-galactoside and caffeine in combination and caffeine alone. Figure 6A is a principal component map plotting the center of gravity values for each concentration of caffeine alone and the vehicle. In Figures 2A, 3A, 4A, 5A, and 6A, black circles (●) represent vehicle (control) and crosses (×) represent caffeine alone. The open circles (◯) indicate the combined use of caffeine and the test compounds (theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4, or kaempferol 3-galactoside). The concentrations shown in Figures 2A, 3A, 4A, 5A, and 6A are the concentrations of caffeine.
上記の主成分マップにおけるｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離をカフェインの神経興奮作用の指標として、カフェイン単独の場合とカフェインと試験化合物を併用した場合と比較した。図２Ｂは、主成分マップにおけるカフェインとテアフラビン３－Ｏ－ガレート併用の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を示すグラフである。図３Ｂは、主成分マップにおけるカフェインとミリセチン３－Ｏ－グルコシド併用の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を示すグラフである。図４Ｂは、主成分マップにおけるカフェインとプロシアニジンＢ４併用の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を示すグラフである。図５Ｂは、主成分マップにおけるカフェインとケンフェロール３－ガラクトシド併用の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を示すグラフである。図６Ｂは、主成分マップにおける各濃度のカフェイン単独の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を示すグラフである。図２Ｂ、図３Ｂ、図４Ｂ及び図５Ｂ中の横軸の濃度は、カフェインの濃度（μＭ）である。
図２Ｂ、図３Ｂ、図４Ｂ及び図５Ｂには、図６Ｂに示す各濃度のカフェイン単独の場合とｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離も示した。図２Ｂ、図３Ｂ、図４Ｂ、図５Ｂ及び図６Ｂにおいて、白丸（〇）はカフェインと試験化合物を併用した場合、バツ（×）はカフェイン単独の場合を示す。
The distance of the centroid value between the vehicle in the above principal component map was used as an index of the neuroexcitatory action of caffeine, and was compared with the case of caffeine alone and the case of caffeine and a test compound in combination. FIG. 2B is a graph showing the distance of the centroid value between the vehicle in the case of caffeine and theaflavin 3-O-gallate in combination in the principal component map. FIG. 3B is a graph showing the distance of the centroid value between the vehicle in the case of caffeine and myricetin 3-O-glucoside in combination in the principal component map. FIG. 4B is a graph showing the distance of the centroid value between the vehicle in the case of caffeine and procyanidin B4 in combination in the principal component map. FIG. 5B is a graph showing the distance of the centroid value between the vehicle in the case of caffeine and kaempferol 3-galactoside in combination in the principal component map. FIG. 6B is a graph showing the distance of the centroid value between the vehicle in the case of caffeine alone at each concentration in the principal component map. The concentration on the horizontal axis in Figures 2B, 3B, 4B, and 5B is the caffeine concentration (μM).
2B, 3B, 4B, and 5B also show the distance of the center of gravity between the vehicle and each concentration of caffeine alone shown in Fig. 6B. In Fig. 2B, 3B, 4B, 5B, and 6B, a white circle (◯) indicates the combined use of caffeine and a test compound, and a cross (×) indicates the use of caffeine alone.
更に、図２Ｃ、図３Ｃ、図４Ｃ及び図５Ｃに、主成分マップにおける、各濃度のカフェイン単独の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの重心値の距離を１００とした場合の、カフェインと試験化合物併用の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの重心値の距離の相対値をプロットしたグラフを示す。図２Ｃ、図３Ｃ、図４Ｃ及び図５Ｃ中の横軸の濃度は、カフェインの濃度（μＭ）である。図６Ｃは、主成分マップにおける各濃度のカフェイン単独の場合とｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離を１００としてプロットしたグラフである。図２Ｃ、図３Ｃ、図４Ｃ、図５Ｃ及び図６Ｃにおいて、白丸（〇）はカフェインと試験化合物を併用した場合、バツ（×）はカフェイン単独の場合を示す。 Furthermore, Fig. 2C, Fig. 3C, Fig. 4C, and Fig. 5C show graphs plotting the relative values of the distance of the center of gravity between the vehicle and the case of caffeine and the test compound in combination, when the distance of the center of gravity between the vehicle and the case of caffeine alone at each concentration in the principal component map is set to 100. The concentration on the horizontal axis in Fig. 2C, Fig. 3C, Fig. 4C, and Fig. 5C is the concentration of caffeine (μM). Fig. 6C is a graph plotting the distance of the center of gravity between the vehicle and the case of caffeine alone at each concentration in the principal component map, when the distance of the center of gravity between the vehicle and the case of caffeine alone at each concentration is set to 100. In Fig. 2C, Fig. 3C, Fig. 4C, Fig. 5C, and Fig. 6C, white circles (◯) indicate the case of caffeine and the test compound in combination, and crosses (×) indicate the case of caffeine alone.
主成分マップにおけるｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離が小さいことは、作用特性がｖｅｈｉｃｌｅ（コントロール）に近いことを示す。図２Ｂ、図３Ｂ、図４Ｂ及び図５Ｂから、主成分マップにおけるカフェインと試験化合物を併用した場合のｖｅｈｉｃｌｅとの間の重心値の距離は、カフェイン単独の場合のｖｅｈｉｃｌｅとの重心値距離よりも小さかった。従って、テアフラビン３－Ｏ－ガレート、ミリセチン３－Ｏ－グルコシド、プロシアニジンＢ４及びケンフェロール３－ガラクトシドは、カフェインによる神経興奮を抑制する作用を有することが分かった。また、これらの化合物は、カフェイン濃度が１０００μＭと高い場合に、カフェインによる神経興奮を抑制する作用を示した。これは、これらの試験化合物が、カフェインによる神経の過剰興奮を抑制する作用を有することを示す。
A small distance between the centroid value and the vehicle in the principal component map indicates that the action characteristics are close to the vehicle (control). From Figures 2B, 3B, 4B and 5B, the distance between the centroid value and the vehicle in the principal component map when caffeine and the test compound were used in combination was smaller than the distance between the centroid value and the vehicle in the case of caffeine alone. Therefore, it was found that theaflavin 3-O-gallate, myricetin 3-O-glucoside, procyanidin B4 and kaempferol 3-galactoside have the effect of suppressing nerve excitation caused by caffeine. In addition, these compounds showed the effect of suppressing nerve excitation caused by caffeine when the caffeine concentration was as high as 1000 μM. This indicates that these test compounds have the effect of suppressing excessive nerve excitation caused by caffeine.
Claims (4)
3. The nerve excitation inhibitor according to claim 1 or 2, which is used for preventing or relieving stress.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022209650A JP2024093340A (en) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | Neuroexcitation inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022209650A JP2024093340A (en) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | Neuroexcitation inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024093340A true JP2024093340A (en) | 2024-07-09 |
Family
ID=91804720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022209650A Pending JP2024093340A (en) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | Neuroexcitation inhibitors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2024093340A (en) |
-
2022
- 2022-12-27 JP JP2022209650A patent/JP2024093340A/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2901901T3 (en) | New nutraceutical compositions containing steviol and their use | |
| TWI565420B (en) | Methods for improving brain development and cognitive function using beta-hydroxy-beta-methylbutyrate | |
| JP5737701B2 (en) | Rosemary extract, food and pharmaceutical compositions containing these, and uses thereof | |
| US20100048695A1 (en) | Anti-fatigue agent | |
| JP2023513457A (en) | Paraxanthine-based bioactive compositions and methods of using same | |
| BRPI0715929A2 (en) | ligustilide derivatives for the treatment of central nervous system disorders | |
| CN110251493A (en) | A kind of anti-apolexis composition and application thereof | |
| CN102753183A (en) | Agent for improving motility function | |
| US7951844B2 (en) | Tranquilizer and functional food | |
| KR20210064915A (en) | Composition for improving muscle function, comprising grub extract | |
| Ilochi et al. | Neuroprotective potential of avocado peel correlates with antioxidant status in starvation and refeeding in wistar rats | |
| JP2017137296A (en) | Agent for activating astrocyte glucose metabolism | |
| KR101447760B1 (en) | Dietary and pharmaceutical compositions comprising a sage extract containing a mixture of tricyclic diterpenes and their derivatives and their uses | |
| KR102377407B1 (en) | A composition for inhibiting senescence comprising Akkermansia muciniphila or culture of the same | |
| KR102037944B1 (en) | Compositions for preventing or treating cognitive impairment-related disease comprising mumefural | |
| US20070036872A1 (en) | Alpha-glucosidase activity inhibitor | |
| JP2024093340A (en) | Neuroexcitation inhibitors | |
| WO2021205975A1 (en) | Composition for suppressing cellular senescence, and method for suppressing cellular senescence | |
| US20180055848A1 (en) | Combination of Albuterol and Caffeine as Synergistic Treatment for Obesity or Sarcopenia | |
| TW202200129A (en) | Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) concentration increasing agent | |
| CN115867289A (en) | Composition containing NR and/or NMN and sesamin | |
| BATUBARA et al. | The potency of Berastagi sweet orange (Citrus sinensis) peel extract for obesity treatment: An experimental study in male rats | |
| JP4974475B2 (en) | Composition for prevention and / or treatment of pruritus containing acacia bark-derived material | |
| WO2017130638A1 (en) | Agent for activating astrocyte glucose metabolism | |
| KR20210135835A (en) | Composition for preventing or treating post traumatic stress disorder comprising Umbelliferone |