JP2024064128A - 抗原探索方法及び抗原探索システム - Google Patents
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Abstract
【課題】基板上に複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を効率よく探索することが可能な抗原探索方法及び抗原探索システムを提供する。【解決手段】抗原探索方法は、測定データＤ１を取得するデータ取得工程Ｓ１、データ算出工程Ｓ２、及び抗原選定工程Ｓ３を含む。データ算出工程Ｓ２では、測定データＤ１に基づいて、タンパク質マイクロアレイ４に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰと複数の被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡとの抗原抗体反応に関する抗体データＤ３を算出する。抗原選定工程Ｓ３では、抗体データＤ３を入力データとして機械学習モデルＬＭに入力し、複数の疾患のそれぞれに対応して、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から選定された疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力する。【選択図】図４
Description
本発明は、タンパク質マイクロアレイを用いて複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を探索する抗原探索方法及び抗原探索システムに関する。
疾患を有する被検体に由来する被検体試料を、タンパク質マイクロアレイを用いて分析することが知られている（例えば特許文献１参照）。タンパク質マイクロアレイは、スライドガラス等の基板上に標的タンパク質を数千～数万スポット並べて固定化したものである。基板上の各標的タンパク質に被検体試料を接触させることにより、被検体試料中の自己抗体と各標的タンパク質との抗原抗体反応に伴う結合性の指標となる特徴量を測定データとして得ることができる。
自己抗体は、疾患に関連する疾患関連抗原に対して産生される。このため、タンパク質マイクロアレイの基板上の各標的タンパク質と自己抗体との抗原抗体反応に関する測定データを解析することで、各標的タンパク質の中から疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を探索することができる。
しかしながら、複数の疾患が存在するところ、当該複数の疾患のそれぞれに対応して、各疾患に関連する各疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を効率よく探索する点で改善の余地がある。
本発明の目的は、基板上に複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を効率よく探索することが可能な抗原探索方法及び抗原探索システムを提供することである。
本発明の一の局面に係る抗原探索方法は、基板上に第１数の複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を探索する方法である。この抗原探索方法は、複数の被検体に由来する複数の被検体試料のそれぞれを前記第１数の標的タンパク質に接触させたときの所定の特徴量に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての測定データを取得するデータ取得工程と、前記測定データに基づいて、前記複数の被検体試料中の自己抗体と前記第１数の標的タンパク質との抗原抗体反応に伴う結合性に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データを、前記複数の被検体のそれぞれに対する複数の疾患に関する診断結果を示す診断データと対応付けて算出するデータ算出工程と、前記診断データと対応付けられた前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データを入力データとする機械学習モデルを生成し、前記機械学習モデルに従って、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、前記第１数の標的タンパク質の中から前記抗体データに基づき前記疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を選定し、当該選定した前記特定の標的タンパク質を出力データとして出力する抗原選定工程と、を含む。
この抗原探索方法によれば、タンパク質マイクロアレイの基板上に固定された第１数の標的タンパク質と複数の被検体試料中の自己抗体との抗原抗体反応に伴う結合性に関する抗体データを入力データとして機械学習モデルに入力することにより、診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、第１数の標的タンパク質の中から抗体データに基づき選定された疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を出力データとして出力することができる。これにより、複数の疾患のそれぞれに対応して個別に標的タンパク質を探索する場合と比較して、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を効率よく探索することが可能である。
上記の抗原探索方法において、前記抗体データは、疾患を有しないとの診断結果を示す前記診断データと対応付けられた第１抗体データのデータ群と、疾患を有するとの診断結果を示す前記診断データと対応付けられた第２抗体データのデータ群と、を含んでもよい。この場合、前記抗原選定工程では、前記第１抗体データが第１閾値以下であり且つ前記第２抗体データが前記第１閾値よりも大きい第２閾値以上である条件を満たすとともに、前記第１数よりも少ない第２数の複数の標的タンパク質を前記第１数の標的タンパク質の中から抽出し、前記第２数の標的タンパク質の中から前記特定の標的タンパク質を選定する。
この態様では、診断データで示される複数の疾患のそれぞれについて、機械学習モデルに従って疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を選定する際に、タンパク質マイクロアレイの基板上に固定された第１数の標的タンパク質よりも少ない第２数の標的タンパク質の中から特定の標的タンパク質を選定する。これにより、機械学習モデルを用いて特定の標的タンパク質を選定するのに要する時間の短縮化を図ることができるとともに、複数の疾患のそれぞれに対応して特定の標的タンパク質をより的確に探索することが可能である。
上記の抗原探索方法において、前記抗原選定工程では、前記第２数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データの間の類似度を求め、前記類似度に基づく階層的クラスタリングによって前記第２数の標的タンパク質を、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して複数のグループに分類することにより、前記複数のグループにそれぞれ属する標的タンパク質を前記特定の標的タンパク質として選定してもよい。
この態様では、第２数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データの間の類似度に基づいて、階層的クラスタリングによって第２数の標的タンパク質を複数のグループに分類する。そして、複数のグループにそれぞれ属する標的タンパク質を、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質として選定することができる。
階層的クラスタリングでは、第２数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データが１個ずつのクラスタに割り当てられるところから開始され、抗体データの類似したクラスタが再帰的に結合される。階層的クラスタリングには、結合するクラスタを選択する基準によって、最短距離法、最長距離法、群平均法などの手法がある。クラスタ間の類似度は、クラスタを跨る抗体データの間の類似度で定義される。クラスタ間の類似度が大きい組から順次結合して１個のクラスタとしていき、全てのクラスタ間の類似度が予め定めた類似度基準値を下回ったときに結合を停止する。階層的クラスタリングでは、クラスタの結合が停止されたときに、第２数の標的タンパク質が複数の疾患のそれぞれに対応した複数のグループに分類される。この際、各グループに属する標的タンパク質の数について最大制限数を設定しておき、結合する２個のクラスタに含まれる抗体データの数の合計が前記最大制限数より大きい場合は類似度をゼロとみなすことにより、各グループに属する標的タンパク質の数が前記最大制限数を超えないようにすることが可能である。
上記の抗原探索方法において、前記抗原選定工程では、前記複数のグループにそれぞれ属する各標的タンパク質の各前記抗体データに対応した前記診断データで示される各疾患が同一となることを目標として、遺伝的アルゴリズムを用いて前記機械学習モデルを生成してもよい。
この態様では、診断データと対応付けられた第２数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データを入力データとし、階層的クラスタリングによって分類された各グループに属する特定の標的タンパク質を出力データとする機械学習モデルを、遺伝的アルゴリズムを用いて生成する。遺伝的アルゴリズムを用いることによって、階層的クラスタリングによって分類された各グループに属する各標的タンパク質の各抗体データに対応した診断データで示される各疾患が同一となることを目標として、機械学習モデルを生成することができる。
遺伝的アルゴリズムでは、例えば、階層的クラスタリングによって分類された各グループに属する各標的タンパク質に対応した各疾患の同一性について評価し、各疾患が同一の場合は第１の報酬を与え、各疾患が同一ではない場合には第１の報酬よりも低い第２の報酬を与える。このような遺伝的アルゴリズムを繰り返し行うことによって、階層的クラスタリングによって分類された各グループに属する各標的タンパク質に対応した各疾患が同一となるような機械学習モデルを生成することができる。これにより、遺伝的アルゴリズムを用いて生成される機械学習モデルに対し、第２数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データが入力データとして入力されると、階層的クラスタリングによって第２数の標的タンパク質を、診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して複数のグループに分類することができる。
上記の抗原探索方法において、前記データ算出工程では、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応した前記測定データの間の測定誤差を吸収するための所定の標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出してもよい。
タンパク質マイクロアレイを用いた場合の測定データは、再現性が低いことがある。このため、複数の疾患のそれぞれに対応して複数のタンパク質マイクロアレイを用いて各疾患に関連する疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を探索する場合、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データの間の測定誤差を考慮する必要がある。そこで、機械学習モデルに対して入力データとして入力される抗体データについて、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データの間の測定誤差を吸収するための所定の標準化処理を行うことにより、標準化された抗体データを第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する。この場合、標準化された抗体データを入力データとして機械学習モデルに入力することにより、診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、的確な特定の標的タンパク質を出力データとして出力することができる。
上記の抗原探索方法において、前記データ算出工程では、前記診断データで示される複数の疾患ごとの前記抗体データについて、少なくとも一のパーセンタイルにある値を用いて前記標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出してもよい。
この態様では、診断データで示される複数の疾患ごとの抗体データについて、少なくとも一のパーセンタイルにある値を用いて標準化処理を行う。このパーセンタイル基準の標準化処理によって、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データの間の測定誤差を適切に吸収した、標準化された抗体データを算出することができる。
上記の抗原探索方法において、前記測定データは、前記第１数の標的タンパク質の何れに対しても結合する所定のリファレンス抗体に結合可能であって、第１蛍光物質で標識された第１二次抗体において、前記第１蛍光物質から放出された蛍光の強度を前記特徴量とする第１蛍光強度値と、前記複数の被検体試料中の自己抗体に結合可能であって、第２蛍光物質で標識された第２二次抗体において、前記第２蛍光物質から放出された蛍光の強度を前記特徴量とする第２蛍光強度値と、を含んでもよい。この場合、前記データ算出工程では、前記第１蛍光強度値及び前記第２蛍光強度値を用いて前記標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する。
タンパク質マイクロアレイにおいては、基板上に固定された第１数の標的タンパク質の量にばらつきが生じていることがある。このため、複数の疾患のそれぞれに対応してタンパク質マイクロアレイを用いて各疾患に関連する疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を探索する場合、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データについて、基板上における標的タンパク質の固定量の相違に起因した測定誤差を考慮する必要がある。
そこで、タンパク質マイクロアレイの基板上に固定された第１数の標的タンパク質のそれぞれについての測定データとして、第１数の全ての標的タンパク質に結合した所定のリファレンス抗体に結合された第１二次抗体の第１蛍光物質から放出された蛍光の強度に関する第１蛍光強度値と、被検体試料中の自己抗体に結合された第２二次抗体の第２蛍光物質から放出された蛍光の強度に関する第２蛍光強度値と、を取得する。そして、機械学習モデルに対して入力データとして入力される抗体データについて、第１蛍光強度値及び第２蛍光強度値を用いて標準化処理を行うことにより、標準化された抗体データを第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する。これにより、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データについて、基板上における標的タンパク質の固定量の相違に起因した測定誤差を適切に吸収した、標準化された抗体データを算出することができる。この場合、標準化された抗体データを入力データとして機械学習モデルに入力することにより、診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、的確な特定の標的タンパク質を出力データとして出力することができる。
本発明の他の局面に係る抗原探索システムは、基板上に第１数の複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の被検体に由来する複数の被検体試料のそれぞれを前記第１数の標的タンパク質に接触させたときの所定の特徴量を測定し、その測定結果を示す前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての測定データを出力する測定装置と、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を探索する抗原探索装置と、を備える。前記抗原探索装置は、前記測定データを取得するデータ取得部と、前記測定データに基づいて、前記複数の被検体試料中の自己抗体と前記第１数の標的タンパク質との抗原抗体反応に伴う結合性に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データを、前記複数の被検体のそれぞれに対する複数の疾患に関する診断結果を示す診断データと対応付けて算出するデータ算出部と、前記診断データと対応付けられた前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データを入力データとする機械学習モデルを生成し、前記機械学習モデルに従って、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、前記第１数の標的タンパク質の中から前記抗体データに基づき前記疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を選定し、当該選定した前記特定の標的タンパク質を出力データとして出力する抗原選定部と、を含む。
この抗原探索システムによれば、抗原探索装置の抗原選定部は、タンパク質マイクロアレイの基板上に固定された第１数の標的タンパク質と複数の被検体試料中の自己抗体との抗原抗体反応に伴う結合性に関する抗体データを入力データとして機械学習モデルに入力することにより、診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、第１数の標的タンパク質の中から抗体データに基づき選定された疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を出力データとして出力することができる。これにより、複数の疾患のそれぞれに対応して個別に標的タンパク質を探索する場合と比較して、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を効率よく探索することが可能である。
以上説明したように、本発明によれば、基板上に複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を効率よく探索することが可能な抗原探索方法及び抗原探索システムを提供することができる。
以下、本発明の実施形態に係る抗原探索システム、及び、抗原探索システムの抗原探索装置によって実行される抗原探索方法について、図面に基づいて説明する。
［抗原探索システムの全体構成］
図１に示されるように、抗原探索システム１は、測定装置２と抗原探索装置３とを備えるシステムである。抗原探索システム１では、測定装置２において図２に示されるタンパク質マイクロアレイ４を用いて複数の被検体の疾患に関する測定データＤ１が取得され、抗原探索装置３において複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有するタンパク質が探索される。
図１に示されるように、抗原探索システム１は、測定装置２と抗原探索装置３とを備えるシステムである。抗原探索システム１では、測定装置２において図２に示されるタンパク質マイクロアレイ４を用いて複数の被検体の疾患に関する測定データＤ１が取得され、抗原探索装置３において複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有するタンパク質が探索される。
被検体は、主として、ヒト、及びその他の哺乳動物を意味する。その他の哺乳動物としては、例えば、サル、チンパンジー等の霊長類の動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等の家畜動物、イヌ、ネコ等のペット用動物、マウス、ラット、ウサギ等の実験動物などが挙げられる。これらのうち、被検体は、ヒトであることが好ましい。
疾患としては、注意欠陥多動性障害、レビー小体型認知症、軽度認知障害、大うつ病障害、パーキンソン病等の神経・筋疾患、脳腫瘍、胃がん、大腸がん、肝がん、肺がん等の悪性腫瘍、潰瘍性大腸炎等の消化器系疾患、特発性間質性肺炎等の呼吸器系疾患、特発性拡張型心筋症等の循環器系疾患、特発性血小板減少性紫斑病等の血液系疾患、新型コロナウイルス感染症等の感染症の後遺症などが挙げられる。これらのうち、神経・筋疾患としての複数の疾患を対象とすることが好ましい。
［測定装置について］
測定装置２は、図２に示されるタンパク質マイクロアレイ４を用いて、基準試料ＳＰＲと、複数の被検体に由来する複数の被検体試料ＳＰＳとに関する測定データＤ１を取得する装置である。
測定装置２は、図２に示されるタンパク質マイクロアレイ４を用いて、基準試料ＳＰＲと、複数の被検体に由来する複数の被検体試料ＳＰＳとに関する測定データＤ１を取得する装置である。
タンパク質マイクロアレイ４は、スライドガラス等の基板４１上に複数のスポット４２がマトリクス状に配列されたものである。タンパク質マイクロアレイ４では、基板４１上のスポット４２において、数千～数万の第１数の複数の標的タンパク質ＴＰが固定されている。すなわち、タンパク質マイクロアレイ４は、基板４１上のスポット４２に数千～数万の第１数の標的タンパク質ＴＰが固定されたものである。標的タンパク質ＴＰは、コムギ胚芽抽出液等の無細胞発現系で発現された組換えタンパク質などの抗原タンパク質である。標的タンパク質ＴＰとしては、例えば、Ａ１ＢＧ（１ａｌｐｈａ－１－Ｂ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、Ａ１ＣＦ（ＡＰＯＢＥＣ１ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、Ａ２Ｍ（２ａｌｐｈａ－２－ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）等の標準型タンパク質、ｐ５３遺伝子に由来する変異体タンパク質、ＡＬＫ融合遺伝子に由来する融合タンパク質などが挙げられる。
被検体に由来する被検体試料ＳＰＳとしては、例えば、全血、血清、血漿、尿、前立腺液、涙、粘液腹水、口腔液、唾液、精液、精漿、粘液、大便、痰、脳脊髄液、骨髄、リンパ液などが挙げられ、これらを希釈液等で調製してもよい。被検体試料ＳＰＳは、疾患を有しない被検体に由来する試料と、疾患を有する被検体に由来する試料とを含む。疾患を有する被検体に由来する被検体試料ＳＰＳは、疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧ（後記の図４）に対して産生される自己抗体ＡＢＡを含んでいる。一方、疾患を有しない被検体に由来する被検体試料ＳＰＳは、自己抗体ＡＢＡを含んではいない。
疾患関連抗原ＡＧは、被検体の体内において疾患で自己抗体ＡＢＡが産生されるタンパク質である。自己抗体ＡＢＡは、疾患関連抗原ＡＧに対する抗体を意味する。自己抗体ＡＢＡとしては、グロブリンタイプ（クラス）がＩｇＧ型、ＩｇＭ型、ＩｇＡ型、ＩｇＤ型、ＩｇＥ型の抗体が挙げられる。自己抗体ＡＢＡは、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上のスポット４２に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰのうちの、疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰとの抗原抗体反応によって、当該標的タンパク質ＴＰと結合する。一方、第１数の標的タンパク質ＴＰのうちの、疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有しない標的タンパク質ＴＰに対しては、自己抗体ＡＢＡは、結合しないか、或いは、結合したとしてもその結合力は弱い。すなわち、自己抗体ＡＢＡは、自己抗体ＡＢＡに対応した疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対しては高い結合性を示す一方、疾患関連抗原ＡＧと相関を有しない標的タンパク質ＴＰに対する結合性は低い。
基準試料ＳＰＲは、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上のスポット４２に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰの何れに対しても抗原抗体反応によって結合可能なリファレンス抗体ＡＢＲを含む試料である。リファレンス抗体ＡＢＲとしては、例えば、Ｇｏａｔリファレンス抗体などが挙げられる。
測定装置２は、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上のスポット４２に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰに対して複数の被検体に由来する複数の被検体試料ＳＰＳのそれぞれを接触させたときの所定の特徴量を測定する。測定装置２は、第１数の標的タンパク質ＴＰと被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡとの抗原抗体反応に伴う結合性に関する指標となる特徴量の測定が可能であれば、その測定手法は特に限定されない。測定装置２の測定手法は、特徴量の測定のために自己抗体ＡＢＡに結合させる標識物質に応じて区別される。測定装置２の測定手法としては、標識物質として蛍光物質を用いる手法、標識物質として酵素を用いる手法、標識物質としてＲＩ（放射性同位元素）を用いる手法などが挙げられる。
本実施形態では、測定装置２は、標識物質として蛍光物質を用いて特徴量として蛍光強度を測定する。具体的には、測定装置２は、基準試料ＳＰＲ中のリファレンス抗体ＡＢＲに結合可能であって第１蛍光物質で標識された第１二次抗体ＡＢ１において、所定の励起光の照射に応じて第１蛍光物質から放出された蛍光の蛍光強度を測定する。また、測定装置２は、被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡに結合可能であって第２蛍光物質で標識された第２二次抗体ＡＢ２において、所定の励起光の照射に応じて第２蛍光物質から放出された蛍光の蛍光強度を測定する。第１二次抗体ＡＢ１は、例えば、緑色の蛍光を放出する第１蛍光物質で標識された抗ＧｏａｔＩｇＧ抗体などである。第２二次抗体ＡＢ２は、例えば、赤色の蛍光を放出する第２蛍光物質で標識された、抗ヒトＩｇＧ抗体、抗ヒトＩｇＭ抗体、抗ヒトＩｇＡ抗体、抗ヒトＩｇＤ抗体、抗ヒトＩｇＥ抗体などである。
図２に示されるように、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上のスポット４２に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲのみを接触させた場合を想定する。この場合、基準試料ＳＰＲ中のリファレンス抗体ＡＢＲが、抗原抗体反応（一次反応）によって、第１数の全ての標的タンパク質ＴＰに結合する。第１数の全ての標的タンパク質ＴＰに対してリファレンス抗体ＡＢＲが結合した状態で第１二次抗体ＡＢ１及び第２二次抗体ＡＢ２を接触させると、二次反応下において、第１二次抗体ＡＢ１がリファレンス抗体ＡＢＲに結合し、第２二次抗体ＡＢ２は結合対象が存在しないのでそのまま浮遊して除去される。この場合、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれに対して、リファレンス抗体ＡＢＲを介して第１蛍光物質で標識された第１二次抗体ＡＢ１が結合される一方、第２二次抗体ＡＢ２は結合されていない。
第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲのみを接触させた場合、測定装置２は、測定結果を示すデータとして、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについてのネガティブコントロール（ＮＣ）の測定データＤ１を出力する。ＮＣの測定データＤ１は、リファレンス抗体ＡＢＲに結合可能な第１二次抗体ＡＢ１の第１蛍光物質から放出された蛍光の強度を示す第１蛍光強度値Ｄ１１と、被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡに結合可能な第２二次抗体ＡＢ２の第２蛍光物質から放出された蛍光の強度を示す第２蛍光強度値Ｄ１２と、を含む。第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲのみを接触させた場合には、上記の通り、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれに対して、リファレンス抗体ＡＢＲを介して第１蛍光物質で標識された第１二次抗体ＡＢ１が結合される一方、第２二次抗体ＡＢ２は結合されていない。このため、ＮＣの測定データＤ１においては、理想的には、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、第１蛍光強度値Ｄ１１は所定の第１基準強度値以上の値を示し、第２蛍光強度値Ｄ１２は所定の第２基準強度値未満のゼロに近い値を示す。
タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上のスポット４２に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲ及び被検体試料ＳＰＳを接触させた場合を想定する。この場合、基準試料ＳＰＲ中のリファレンス抗体ＡＢＲは、抗原抗体反応（一次反応）によって、第１数の全ての標的タンパク質ＴＰに結合する。一方、被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡは、第１数の標的タンパク質ＴＰのうち、自己抗体ＡＢＡに対応した疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対しては抗原抗体反応（一次反応）によって結合する一方、疾患関連抗原ＡＧと相関を有しない標的タンパク質ＴＰに対しては結合しない。第１数の全ての標的タンパク質ＴＰに対してリファレンス抗体ＡＢＲが結合し、疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対して自己抗体ＡＢＡが結合した状態で第１二次抗体ＡＢ１及び第２二次抗体ＡＢ２を接触させると、二次反応下において、第１二次抗体ＡＢ１がリファレンス抗体ＡＢＲに結合するとともに、第２二次抗体ＡＢ２が自己抗体ＡＢＡに結合する。この場合、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれに対してリファレンス抗体ＡＢＲを介して第１蛍光物質で標識された第１二次抗体ＡＢ１が結合され、疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対しては自己抗体ＡＢＡを介して第２蛍光物質で標識された第２二次抗体ＡＢ２が結合される。
第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲ及び被検体試料ＳＰＳを接触させた場合、測定装置２は、測定結果を示すデータとして、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての被検体試料ＳＰＳに関する測定データＤ１を、被検体に対する疾患に関する診断結果を示す診断データＤ２（図１）と対応付けて出力する。被検体試料ＳＰＳに関する測定データＤ１は、リファレンス抗体ＡＢＲに結合可能な第１二次抗体ＡＢ１の第１蛍光物質から放出された蛍光の強度を示す第１蛍光強度値Ｄ１１と、被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡに結合可能な第２二次抗体ＡＢ２の第２蛍光物質から放出された蛍光の強度を示す第２蛍光強度値Ｄ１２と、を含む。第１数の標的タンパク質ＴＰに対して基準試料ＳＰＲ及び被検体試料ＳＰＳを接触させた場合には、上記の通り、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれに対してリファレンス抗体ＡＢＲを介して第１蛍光物質で標識された第１二次抗体ＡＢ１が結合され、疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対しては自己抗体ＡＢＡを介して第２蛍光物質で標識された第２二次抗体ＡＢ２が結合される。このため、被検体試料ＳＰＳに関する測定データＤ１においては、理想的には、第１数の標的タンパク質ＴＰにおいて、疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰについては第１蛍光強度値Ｄ１１が前記第１基準強度値以上の値を示すとともに第２蛍光強度値Ｄ１２が前記第２基準強度値以上の値を示し、疾患関連抗原ＡＧと相関を有しない標的タンパク質ＴＰについては第１蛍光強度値Ｄ１１が前記第１基準強度値以上の値を示すとともに第２蛍光強度値Ｄ１２が前記第２基準強度値未満のゼロに近い値を示す。
なお、疾患を有しない被検体に由来する被検体試料ＳＰＳには、疾患関連抗原ＡＧに対して産生される自己抗体ＡＢＡが含まれていない。このため、疾患を有しない被検体に由来する被検体試料ＳＰＳに関する測定データＤ１においては、理想的には、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、第１蛍光強度値Ｄ１１は前記第１基準強度値以上の値を示し、第２蛍光強度値Ｄ１２は前記第２基準強度値未満のゼロに近い値を示す。
図３には、測定装置２から出力された測定データＤ１の一例が示されている。図３の例では、測定データＤ１は、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、ＮＣに関する第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２と、複数の被検体に由来する複数の被検体試料ＳＰＳに関して診断データＤ２と対応付けられた第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２と、を含む。この際、複数の被検体試料ＳＰＳに関する測定データＤ１には、第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２のデータ群として、疾患を有しないとの診断結果を示す第１診断データＤ２１と対応付けられたデータ群と、例えば神経・筋疾患に関する疾患を有するとの診断結果を示す第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられたデータ群と、が含まれる。例えば、第２診断データＤ２２は、注意欠陥多動性障害を有するとの診断結果を示す診断データである。第３診断データＤ２３は、レビー小体型認知症を有するとの診断結果を示す診断データである。第４診断データＤ２４は、軽度認知障害を有するとの診断結果を示す診断データである。第５診断データＤ２５は、大うつ病障害を有するとの診断結果を示す診断データである。第６診断データＤ２６は、パーキンソン病を有するとの診断結果を示す診断データである。
［抗原探索装置について］
測定装置２から出力された測定データＤ１は、抗原探索装置３に入力される。抗原探索装置３について、図１に加えて図４及び図５を参照しながら説明する。抗原探索装置３は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）やフラッシュメモリなどの記憶領域、ＣＰＵの作業領域として使用されるＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）等を備えたコンピュータである。抗原探索装置３は、測定データＤ１に基づいて、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰの中から、複数の疾患（例えば神経・筋疾患に関する疾患）のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰを探索する。抗原探索装置３は、ニューラルネットワーク（Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を用いた機械学習によって、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰを探索する抗原探索方法を実行する。ニューラルネットワークは、人間の脳の構造を模した構成となっており、人間の脳におけるニューロン（神経細胞）の機能を模した論理回路を多層に積層して構成される。
測定装置２から出力された測定データＤ１は、抗原探索装置３に入力される。抗原探索装置３について、図１に加えて図４及び図５を参照しながら説明する。抗原探索装置３は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）やフラッシュメモリなどの記憶領域、ＣＰＵの作業領域として使用されるＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）等を備えたコンピュータである。抗原探索装置３は、測定データＤ１に基づいて、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰの中から、複数の疾患（例えば神経・筋疾患に関する疾患）のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰを探索する。抗原探索装置３は、ニューラルネットワーク（Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を用いた機械学習によって、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰを探索する抗原探索方法を実行する。ニューラルネットワークは、人間の脳の構造を模した構成となっており、人間の脳におけるニューロン（神経細胞）の機能を模した論理回路を多層に積層して構成される。
抗原探索装置３は、機能的構成として、抗原探索方法におけるデータ取得工程Ｓ１を行うデータ取得部３１と、抗原探索方法におけるデータ算出工程Ｓ２を行うデータ算出部３２と、抗原探索方法における抗原選定工程Ｓ３を行う抗原選定部３３と、を備える。
データ取得部３１は、測定装置２から出力された測定データＤ１を取得することにより、データ取得工程Ｓ１を行う。本実施形態では、上記の通り、測定データＤ１は、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、ＮＣに関する第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２と、複数の被検体に由来する複数の被検体試料ＳＰＳに関して診断データＤ２と対応付けられた第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２と、を含む。データ取得部３１は、測定データＤ１を取得し（ステップＳ１１）、その取得した測定データＤ１をデータ算出部３２に向けて出力する（ステップＳ１２）。
データ算出部３２は、測定データＤ１に基づいて、複数の被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡと第１数の標的タンパク質ＴＰとの抗原抗体反応に伴う結合性に関する、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３を、複数の被検体のそれぞれに対する診断データＤ２と対応付けて算出することにより、データ算出工程Ｓ２を行う。データ算出部３２は、測定データＤ１に基づいて診断データＤ２と対応付けて抗体データＤ３を算出し（ステップＳ２１）、その算出した抗体データＤ３を抗原選定部３３に向けて出力する（ステップＳ２２）。
第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３は、各標的タンパク質ＴＰに対する自己抗体ＡＢＡの結合性の違いに応じて異なる値を示し、自己抗体ＡＢＡの結合性が高くなるに従って大きい値を示す。図５に示されるように、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３は、疾患を有しないとの診断結果を示す第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１のデータ群と、疾患を有するとの診断結果を示す第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群と、を含む。
第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１は、測定データＤ１において第１診断データＤ２１と対応付けられた第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２に基づいて算出される。第１抗体データＤ３１は、第１数の標的タンパク質ＴＰごとに、第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２よりも小さい値を示す。
第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２は、測定データＤ１において第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２に基づいて算出される。第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２では、第１数の標的タンパク質ＴＰにおいて、第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６で示される各疾患に関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰに対する値が、その他の標的タンパク質ＴＰに対する値よりも大きくなる。
なお、第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１のデータ群の数は、第１診断データＤ２１で示される診断結果の被検体に由来する被検体試料ＳＰＳの数と一致している。また、第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６とそれぞれ対応付けられた第２抗体データＤ３２の各データ群の数は、第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６で示される診断結果の各被検体に由来する各被検体試料ＳＰＳの数と一致している。例えば、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６で示される診断結果の被検体に由来する被検体試料ＳＰＳの数がそれぞれ１０個ずつであった場合を想定する。この場合、第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１のデータ群の数、第２診断データＤ２２と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群の数、第３診断データＤ２３と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群の数、第４診断データＤ２４と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群の数、第５診断データＤ２５と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群の数、第６診断データＤ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群の数は、それぞれ「１０」である。
抗原選定部３３は、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から抗体データＤ３に基づき疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定することにより、抗原選定工程Ｓ３を行う。具体的には、抗原選定部３３は、診断データＤ２と対応付けられた第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３を入力データとし、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して第１数の標的タンパク質ＴＰの中から抗体データＤ３に基づき疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定し、当該選定した特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとして出力する機械学習モデルＬＭを生成する（ステップＳ３１）。抗原選定部３３は、入力データが入力されると、機械学習モデルＬＭに従って、抗体データＤ３に基づき診断データＤ２と第１数の標的タンパク質ＴＰとの関係性を解析し、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して第１数の標的タンパク質ＴＰの中から特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定する（ステップＳ３３）。そして、抗原選定部３３は、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して選定した特定の標的タンパク質ＴＰＳを、各疾患に関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する標的タンパク質ＴＰとして出力する（ステップＳ３４）。
抗原探索装置３では、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰと複数の被検体試料ＳＰＳ中の自己抗体ＡＢＡとの抗原抗体反応に伴う結合性に関する抗体データＤ３を入力データとして機械学習モデルＬＭに入力することにより、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から抗体データＤ３に基づき選定された疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとして出力することができる。これにより、複数の疾患のそれぞれに対応して個別に標的タンパク質ＴＰを探索する場合と比較して、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを効率よく探索することが可能である。
既述の通り、データ算出部３２により算出される第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３は、疾患を有しないとの診断結果を示す第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１のデータ群と、疾患を有するとの診断結果を示す第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６と対応付けられた第２抗体データＤ３２のデータ群と、を含む。この場合、図４に示されるように、抗原選定部３３は、特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定するステップＳ３３の処理の前に、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から、第１数よりも少ない第２数の複数の標的タンパク質ＴＰを抽出するステップＳ３２の処理を行ってもよい。抗原選定部３３は、第１抗体データＤ３１が第１閾値以下であり且つ第２抗体データＤ３２が第１閾値よりも大きい第２閾値以上である条件を満たす第２数の標的タンパク質ＴＰを、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から抽出する。なお、第１診断データＤ２１と対応付けられた第１抗体データＤ３１のデータ群が複数存在し、第２～第６診断データＤ２２～Ｄ２６とそれぞれ対応付けられた第２抗体データＤ３２の各データ群が複数存在する場合、抗原選定部３３は、第１閾値以上の第１抗体データＤ３１の数が第１判定数以下であり、且つ、第２閾値以上の第２抗体データＤ３２の数が第２判定数以上である条件を満たす第２数の標的タンパク質ＴＰを、第１数の標的タンパク質ＴＰの中から抽出するようにしてもよい。
ステップＳ３２において第１数の標的タンパク質ＴＰの中から第２数の標的タンパク質ＴＰを抽出した場合、抗原選定部３３は、機械学習モデルＬＭに従って、抗体データＤ３に基づき診断データＤ２と第２数の標的タンパク質ＴＰとの関係性を解析し、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して第２数の標的タンパク質ＴＰの中から特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定する（ステップＳ３３）。この場合、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれについて、機械学習モデルＬＭに従って疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定する際に、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰよりも少ない第２数の標的タンパク質ＴＰの中から特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定する。これにより、機械学習モデルＬＭを用いて特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定するのに要する時間の短縮化を図ることができるとともに、複数の疾患のそれぞれに対応して特定の標的タンパク質ＴＰＳをより的確に探索することが可能である。
また、ステップＳ３３において第２数の標的タンパク質ＴＰの中から特定の標的タンパク質ＴＰＳを選定する場合、抗原選定部３３は、第２数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３の間の類似度を求め、当該類似度に基づく階層的クラスタリングＨＣによって第２数の標的タンパク質ＴＰを、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して複数のグループに分類してもよい。そして、抗原選定部３３は、複数のグループにそれぞれ属する標的タンパク質ＴＰを特定の標的タンパク質ＴＰＳとして選定する。この場合、抗原選定部３３は、第２数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３の間の類似度に基づいて、階層的クラスタリングＨＣによって第２数の標的タンパク質ＴＰを複数のグループに分類する。そして、抗原選定部３３は、複数のグループにそれぞれ属する標的タンパク質ＴＰを、複数の疾患のそれぞれに関連する各疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳとして選定することができる。
抗原選定部３３は、階層的クラスタリングＨＣにおいて、第２数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３を１個ずつのクラスタに割り当てるところから開始し、抗体データＤ３の類似したクラスタを再帰的に結合する。階層的クラスタリングＨＣには、結合するクラスタを選択する基準によって、最短距離法、最長距離法、群平均法などの手法がある。クラスタ間の類似度は、クラスタを跨る抗体データＤ３の間の類似度で定義される。
抗原選定部３３は、クラスタ間の類似度が大きい組から順次結合して１個のクラスタとしていき、全てのクラスタ間の類似度が予め定めた類似度基準値を下回ったときに結合を停止する。抗原選定部３３による階層的クラスタリングＨＣでは、クラスタの結合が停止されたときに、第２数の標的タンパク質ＴＰが複数の疾患のそれぞれに対応した複数のグループに分類される。この際、抗原選定部３３は、各グループに属する標的タンパク質ＴＰの数について最大制限数を設定しておき、結合する２個のクラスタに含まれる抗体データＤ３の数の合計が前記最大制限数より大きい場合は類似度をゼロとみなすことにより、各グループに属する標的タンパク質ＴＰの数が前記最大制限数を超えないようにすることが可能である。
また、抗原選定部３３は、ステップＳ３１において機械学習モデルＬＭを生成する際に、遺伝的アルゴリズムＧＡを用いてもよい（ステップＳ３５）。この場合、抗原選定部３３は、複数のグループにそれぞれ属する各標的タンパク質ＴＰの各抗体データＤ３に対応した診断データＤ２で示される各疾患が同一となることを目標として、遺伝的アルゴリズムＧＡを用いて機械学習モデルＬＭを生成する。抗原選定部３３は、診断データＤ２と対応付けられた第２数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３を入力データとし、階層的クラスタリングＨＣによって分類された各グループに属する特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとする機械学習モデルＬＭを、遺伝的アルゴリズムＧＡを用いて生成する。抗原選定部３３は、遺伝的アルゴリズムＧＡを用いることによって、階層的クラスタリングＨＣによって分類された各グループに属する各標的タンパク質ＴＰの各抗体データＤ３に対応した診断データＤ２で示される各疾患が同一となることを目標として、機械学習モデルＬＭを生成することができる。
遺伝的アルゴリズムＧＡにおいて、抗原選定部３３は、例えば、階層的クラスタリングＨＣによって分類された各グループに属する各標的タンパク質ＴＰに対応した各疾患の同一性について評価し、各疾患が同一の場合は第１の報酬を与え、各疾患が同一ではない場合には第１の報酬よりも低い第２の報酬を与える。抗原選定部３３は、このような遺伝的アルゴリズムＧＡを繰り返し行うことによって、階層的クラスタリングＨＣによって分類された各グループに属する各標的タンパク質ＴＰに対応した各疾患が同一となるような機械学習モデルＬＭを生成することができる。これにより、遺伝的アルゴリズムＧＡを用いて生成される機械学習モデルＬＭに対し、第２数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての抗体データＤ３が入力データとして入力されると、階層的クラスタリングＨＣによって第２数の標的タンパク質ＴＰを、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して複数のグループに分類することができる。
タンパク質マイクロアレイ４を用いた場合の測定データＤ１は、再現性が低いことがある。このため、抗原探索装置３において複数の疾患のそれぞれに対応して複数のタンパク質マイクロアレイ４を用いて各疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰＳを探索する場合、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データＤ１の間の測定誤差を考慮する必要がある。
そこで、本実施形態に係る抗原探索装置３において、データ算出部３２は、機械学習モデルＬＭに対して入力データとして入力される抗体データＤ３について、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応した測定データＤ１の間の測定誤差を吸収するための所定の標準化処理を行うことにより、標準化された抗体データＤ３を第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて算出する。具体的には、データ算出部３２は、診断データＤ２で示される複数の疾患ごとの抗体データＤ３について、少なくとも一のパーセンタイルにある値を用いて標準化処理を行うことにより、標準化された抗体データＤ３を第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて算出する。データ算出部３２は、このパーセンタイル基準の標準化処理によって、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データＤ１の間の測定誤差を適切に吸収した、標準化された抗体データＤ３を算出することができる。この場合、抗原選定部３３は、標準化された抗体データＤ３を入力データとして機械学習モデルＬＭに入力することにより、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して、的確な特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとして出力することができる。
また、タンパク質マイクロアレイ４においては、基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰの量にばらつきが生じていることがある。このため、抗原探索装置３において複数の疾患のそれぞれに対応してタンパク質マイクロアレイ４を用いて各疾患に関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有する特定の標的タンパク質ＴＰを探索する場合、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データＤ１について、基板４１上における標的タンパク質ＴＰの固定量の相違に起因した測定誤差を考慮する必要がある。
そこで、本実施形態に係る抗原探索装置３において、データ取得部３１は、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上に固定された第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての測定データＤ１として、第１数の全ての標的タンパク質ＴＰに結合した所定のリファレンス抗体ＡＢＲに結合された第１二次抗体ＡＢ１の第１蛍光物質から放出された蛍光の強度に関する第１蛍光強度値Ｄ１１と、第１数の標的タンパク質ＴＰのうちの一部の標的タンパク質ＴＰに結合した自己抗体ＡＢＡに結合された第２二次抗体ＡＢ２の第２蛍光物質から放出された蛍光の強度に関する第２蛍光強度値Ｄ１２と、を取得する。そして、データ算出部３２は、機械学習モデルＬＭに対して入力データとして入力される抗体データＤ３について、第１蛍光強度値Ｄ１１及び第２蛍光強度値Ｄ１２を用いて標準化処理を行うことにより、標準化された抗体データＤ３を第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて算出する。これにより、データ算出部３２は、複数の疾患のそれぞれに対応した測定データＤ１について、基板４１上における標的タンパク質ＴＰの固定量の相違に起因した測定誤差を適切に吸収した、標準化された抗体データＤ３を算出することができる。この場合、抗原選定部３３は、標準化された抗体データＤ３を入力データとして機械学習モデルＬＭに入力することにより、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して、的確な特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとして出力することができる。
次に、図３に示される測定データＤ１と図５に示される抗体データＤ３とを対比しながら、データ算出部３２が測定データＤ１に基づき抗体データＤ３を算出する際の標準化処理の一例について、より詳細に説明する。データ算出部３２は、以下に示す第１～第５の標準化処理ステップに従って、測定データＤ１に基づき標準化された抗体データＤ３を算出する。
第１の標準化処理ステップにおいて、データ算出部３２は、第１数の標的タンパク質ＴＰごとに、ＮＣの第１蛍光強度値Ｄ１１と第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けられた第１蛍光強度値Ｄ１１との各第１蛍光強度値Ｄ１１を、各第１蛍光強度値Ｄ１１の平均値で除算する。これにより、データ算出部３２は、ＮＣと第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれとに対応付けて、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての第１標準化指標値を求める。
第２の標準化処理ステップにおいて、データ算出部３２は、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、ＮＣの第２蛍光強度値Ｄ１２と第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けられた第２蛍光強度値Ｄ１２との各第２蛍光強度値Ｄ１２を、各第１標準化指標値で除算する。これにより、データ算出部３２は、ＮＣと第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれとに対応付けて、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての第２標準化指標値を求める。
第３の標準化処理ステップにおいて、データ算出部３２は、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについて、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けられた各第２標準化指標値から、ＮＣに対応付けられた第２標準化指標値を減算する。これにより、データ算出部３２は、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けて、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての第３標準化指標値を求める。
第４の標準化処理ステップにおいて、データ算出部３２は、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６ごとに、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての各第３標準化指標値から２５パーセンタイルにある値を減算し、その減算値を標準偏差で除算する。これにより、データ算出部３２は、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けて、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての第４標準化指標値を求める。
第５の標準化処理ステップにおいて、データ算出部３２は、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６ごとに、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての各第４標準化指標値を７５パーセンタイルにある値で除算し、その除算値に「１０」を乗算する。これにより、データ算出部３２は、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応付けて、第１数の標的タンパク質ＴＰのそれぞれについての標準化された抗体データＤ３を求める。
データ算出部３２は、上記の第１～第５の標準化処理ステップに従って標準化処理を行うことにより、タンパク質マイクロアレイ４の基板４１上における標的タンパク質ＴＰの固定量の相違に起因した測定データＤ１の測定誤差、第１～第６診断データＤ２１～Ｄ２６のそれぞれに対応した測定データＤ１の間の測定誤差を適切に吸収した、標準化された抗体データＤ３を算出することができる。この場合、抗原選定部３３は、標準化された抗体データＤ３を入力データとして機械学習モデルＬＭに入力することにより、診断データＤ２で示される複数の疾患のそれぞれに対応して、的確な特定の標的タンパク質ＴＰＳを出力データとして出力することができる。
本実施形態に係る抗原探索装置３において、抗原選定部３３は、ＯＭＩＭ、Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ、ＡＡｇＡｔｌａｓ等の既存のデータベースに登録された情報に基づいて、複数の疾患のそれぞれに関連する各種のタンパク質を抽出するように構成されてもよい。この場合、抗原選定部３３は、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原ＡＧと相関を有するタンパク質として、機械学習モデルＬＭから出力された特定の標的タンパク質ＴＰＳに対し、抽出した各種のタンパク質と共通するタンパク質に絞り込むことができる。
１ 抗原探索システム
２ 測定装置
３ 抗原探索装置
３１ データ取得部
３２ データ算出部
３３ 抗原選定部
４ タンパク質マイクロアレイ
４１ 基板
ＡＢ１ 第１二次抗体
ＡＢ２ 第２二次抗体
ＡＢＡ 自己抗体
ＡＢＲ リファレンス抗体
ＡＧ 疾患関連抗原
Ｄ１ 測定データ
Ｄ１１ 第１蛍光強度値
Ｄ１２ 第２蛍光強度値
Ｄ２ 診断データ
Ｄ３ 抗体データ
Ｄ３１ 第１抗体データ
Ｄ３２ 第２抗体データ
ＧＡ 遺伝的アルゴリズム
ＨＣ 階層的クラスタリング
ＬＭ 機械学習モデル
Ｓ１ データ取得工程
Ｓ２ データ算出工程
Ｓ３ 抗原選定工程
ＳＰＲ 基準試料
ＳＰＳ 被検体試料
ＴＰ 標的タンパク質
ＴＰＳ 特定の標的タンパク質
２ 測定装置
３ 抗原探索装置
３１ データ取得部
３２ データ算出部
３３ 抗原選定部
４ タンパク質マイクロアレイ
４１ 基板
ＡＢ１ 第１二次抗体
ＡＢ２ 第２二次抗体
ＡＢＡ 自己抗体
ＡＢＲ リファレンス抗体
ＡＧ 疾患関連抗原
Ｄ１ 測定データ
Ｄ１１ 第１蛍光強度値
Ｄ１２ 第２蛍光強度値
Ｄ２ 診断データ
Ｄ３ 抗体データ
Ｄ３１ 第１抗体データ
Ｄ３２ 第２抗体データ
ＧＡ 遺伝的アルゴリズム
ＨＣ 階層的クラスタリング
ＬＭ 機械学習モデル
Ｓ１ データ取得工程
Ｓ２ データ算出工程
Ｓ３ 抗原選定工程
ＳＰＲ 基準試料
ＳＰＳ 被検体試料
ＴＰ 標的タンパク質
ＴＰＳ 特定の標的タンパク質
Claims (8)
- 基板上に第１数の複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を探索する抗原探索方法であって、
複数の被検体に由来する複数の被検体試料のそれぞれを前記第１数の標的タンパク質に接触させたときの所定の特徴量に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての測定データを取得するデータ取得工程と、
前記測定データに基づいて、前記複数の被検体試料中の自己抗体と前記第１数の標的タンパク質との抗原抗体反応に伴う結合性に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データを、前記複数の被検体のそれぞれに対する複数の疾患に関する診断結果を示す診断データと対応付けて算出するデータ算出工程と、
前記診断データと対応付けられた前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データを入力データとする機械学習モデルを生成し、前記機械学習モデルに従って、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、前記第１数の標的タンパク質の中から前記抗体データに基づき前記疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を選定し、当該選定した前記特定の標的タンパク質を出力データとして出力する抗原選定工程と、を含む、抗原探索方法。 - 前記抗体データは、疾患を有しないとの診断結果を示す前記診断データと対応付けられた第１抗体データのデータ群と、疾患を有するとの診断結果を示す前記診断データと対応付けられた第２抗体データのデータ群と、を含み、
前記抗原選定工程では、前記第１抗体データが第１閾値以下であり且つ前記第２抗体データが前記第１閾値よりも大きい第２閾値以上である条件を満たすとともに、前記第１数よりも少ない第２数の複数の標的タンパク質を前記第１数の標的タンパク質の中から抽出し、前記第２数の標的タンパク質の中から前記特定の標的タンパク質を選定する、請求項１に記載の抗原探索方法。 - 前記抗原選定工程では、前記第２数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データの間の類似度を求め、前記類似度に基づく階層的クラスタリングによって前記第２数の標的タンパク質を、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して複数のグループに分類することにより、前記複数のグループにそれぞれ属する標的タンパク質を前記特定の標的タンパク質として選定する、請求項２に記載の抗原探索方法。
- 前記抗原選定工程では、前記複数のグループにそれぞれ属する各標的タンパク質の各前記抗体データに対応した前記診断データで示される各疾患が同一となることを目標として、遺伝的アルゴリズムを用いて前記機械学習モデルを生成する、請求項３に記載の抗原探索方法。
- 前記データ算出工程では、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応した前記測定データの間の測定誤差を吸収するための所定の標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する、請求項１に記載の抗原探索方法。
- 前記データ算出工程では、前記診断データで示される複数の疾患ごとの前記抗体データについて、少なくとも一のパーセンタイルにある値を用いて前記標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する、請求項５に記載の抗原探索方法。
- 前記測定データは、
前記第１数の標的タンパク質の何れに対しても結合する所定のリファレンス抗体に結合可能であって、第１蛍光物質で標識された第１二次抗体において、前記第１蛍光物質から放出された蛍光の強度を前記特徴量とする第１蛍光強度値と、
前記複数の被検体試料中の自己抗体に結合可能であって、第２蛍光物質で標識された第２二次抗体において、前記第２蛍光物質から放出された蛍光の強度を前記特徴量とする第２蛍光強度値と、を含み、
前記データ算出工程では、前記第１蛍光強度値及び前記第２蛍光強度値を用いて前記標準化処理を行うことにより、標準化された前記抗体データを前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについて算出する、請求項５に記載の抗原探索方法。 - 基板上に第１数の複数の標的タンパク質が固定されてなるタンパク質マイクロアレイを用いて、複数の被検体に由来する複数の被検体試料のそれぞれを前記第１数の標的タンパク質に接触させたときの所定の特徴量を測定し、その測定結果を示す前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての測定データを出力する測定装置と、
複数の疾患のそれぞれに関連する疾患関連抗原と相関を有する標的タンパク質を探索する抗原探索装置と、を備え、
前記抗原探索装置は、
前記測定データを取得するデータ取得部と、
前記測定データに基づいて、前記複数の被検体試料中の自己抗体と前記第１数の標的タンパク質との抗原抗体反応に伴う結合性に関する、前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての抗体データを、前記複数の被検体のそれぞれに対する複数の疾患に関する診断結果を示す診断データと対応付けて算出するデータ算出部と、
前記診断データと対応付けられた前記第１数の標的タンパク質のそれぞれについての前記抗体データを入力データとする機械学習モデルを生成し、前記機械学習モデルに従って、前記診断データで示される複数の疾患のそれぞれに対応して、前記第１数の標的タンパク質の中から前記抗体データに基づき前記疾患関連抗原と相関を有する特定の標的タンパク質を選定し、当該選定した前記特定の標的タンパク質を出力データとして出力する抗原選定部と、を含む、抗原探索システム。
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