JP2024046747A - レーザシステムならびに情報を検出および処理するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】幹細胞を活性化し、硝子軟骨組織を形成するように構成される、レーザシステムを提供する。【解決手段】レーザシステムは、レーザ源１０１と、レーザ源のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ１０６と、空間的および／または時間的変調レーザ光を関節内の領域２０２に導き、領域の第１の部分２０３を照射するように構成された第１の光送達要素１０２と、領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素１０５と、を備える。【選択図】図１

Description

本開示は、医療用レーザ技術の分野にある。特に、本開示は、変形性関節症の軟骨、骨、および靭帯を含むヒトおよび動物の関節組織疾患を治療するために適用され得るレーザシステムに関する。

変形性関節症（ＯＡ）は、疼痛および身体障害の世界的な主因である変性関節疾患であり、米国だけで２７００万人近くが罹患している。変形性関節症は、重度の疼痛を引き起こし、運動能力を制限する可能性がある。変形性関節症は、関節軟骨の正常な構造および機能の進行性の喪失を意味し、平滑な組織は動く骨の端部を覆う。軟骨の変性は不可逆的な現象であり、不治であり、費用がかかり、全ての公知の治療に抵抗する。ＯＡの広範な有病率は、関節軟骨の修復および再生を医学研究の主要な分野にした。米国疾病管理予防センターによる分析は、２００３年に、米国におけるＯＡおよび他のリウマチ性疾患による総損傷が約１２８０億ドル（直接コスト８０８億ドルおよび間接コスト４７０億ドル）を構成し、これは２００３年の米国の国内総生産の１．２％に相当することを示した。ＯＡに起因する総コストは１９９７年以来大幅に増加しており、その増加は、人口の高齢化ならびに肥満および運動不足の増加のために継続すると予想される。

現在、末期の変性関節病変に対する標準的な外科的介入は、全関節置換術である。骨切り術および自家骨軟骨移植片移植を含む症候性軟骨病変に対する早期の外科的介入は、正常な関節合同を回復させ、さらなる関節劣化を最小限に抑えることが示唆されている。しかしながら、これらの技術は、長期の臨床的解決策を提供しないことが多く、関節軟骨を修復するための再生医療および組織工学アプローチの開発を促進する。他の戦略は、細胞ベース（骨格ありまたはなし）または全組織移植技術を含む。軟骨修復の現在の外科的治療手順は臨床的に有用であるが、それらは正常な関節表面を回復することができず、多くの場合、質の低い線維軟骨の成長をもたらす。硝子軟骨の修復は、依然として未解決の問題である。

変形性関節症は、軟骨板、靭帯、半月板、骨膜、骨、椎間関節などの関節の様々な部分または組織に影響を及ぼすため、複数の関節の問題を治癒することは極めて困難である。既知の方法が直面している他の課題は、各手術の不完全な修復、長い治癒時間、異なる種類の関節のドシメトリを最適化するための追加の研究の必要性、ＯＡ疾患の特定の組み合わせ、または異なる患者を含む。既知の方法は、各手術中に限られた治癒効果を有するため、通常、より多くの手術セッションまたは複数のステップを伴う手術セッションが必要とされる。

軟骨は、（１）新たな軟骨基質を形成し得る細胞（軟骨細胞）が少ないことに起因して、（２）軟骨は、無血管組織であり、これは細胞栄養が自然に存在する微細孔を通る水の拡散によって輸送されることを意味することに起因して、自己修復能に乏しい組織であることがよく知られている。これらの天然の微細孔は、加齢および疾患によって閉塞され、栄養のない細胞は不活性化されるかまたは死滅する。

外傷後ＯＡの最も一般的な病理学的特徴は、関節軟骨板の病変である。これらの病変が比較的大きく（サイズが４ｍｍを超える）、表面的（骨に達しない部分的な厚さの欠損）である場合、それらは外部からの介入なしに修復することはない。最大１ｃｍのサイズの病変は、公知のレーザ治療方法によって治療されることができる。しかしながら、従来技術にかかるレーザシステム、特に、欠陥領域にレーザ光を送達するために組織を貫通する針を有する内視鏡に実装されたレーザシステムは、局所的な小さな効果領域しか有さず、中間または大きな欠陥を治療することができない。

従来のレーザ治療に関連する別の問題は、レーザ照射中の組織の過熱であり、これは組織の変性、ほとんどの細胞の死、および炎症を引き起こす。これらは、線維組織の形成および抗生物質の使用の必要性をもたらす。

一方、大きな病変に対しては、幹細胞が含浸された移植片がしばしば使用される。大型移植片に伴う問題の１つは、移植片と天然軟骨との間の界面における負荷ミスマッチ応力である。この不適切な応力は、移植片生着の不良または長期化をもたらす。

幹細胞は、関節の治療にも使用される。しかしながら、そのような治療下で生じる最大の問題の１つは、幹細胞移植が、不十分で不適切な機械的特性を有する粗い線維軟骨の形成をしばしばもたらすことである。

従来技術および知識は、以下の特許および刊行物に要約されている：
・米国特許第１０９１３９４３号明細書は、幹細胞を活性化するためのパルスレーザ源の適用を開示している。

・欧州特許第１６６５９９７号明細書は、空間的および時間的変調レーザ光を発生させるための方法を開示している。

・Ｓｏｂｏｌ，Ｅｍｉｌ Ｎ．ら「Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ １６．８（２０１１）：０８０９０２は、関節内の軟骨のレーザ誘起再生における複数のメカニズムを開示している。

・Ｓｏｂｏｌ，Ｅｍｉｌら「Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｈｅａｌｉｎｇ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｏｐｔｉｃｓ ２２．９（２０１７）：０９１５１５は、欠損軟骨組織上のレーザ誘起微細孔構造形成を開示している。

米国特許第１０９１３９４３号明細書 欧州特許第１６６５９９７号明細書

Ｓｏｂｏｌ，Ｅｍｉｌ Ｎ．ら「Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ １６．８（２０１１）：０８０９０２ Ｓｏｂｏｌ，Ｅｍｉｌら「Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｈｅａｌｉｎｇ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｏｐｔｉｃｓ ２２．９（２０１７）：０９１５１５

本開示の目的は、従来技術の上述した課題の１つまたは複数を解決する装置および方法を提供することである。本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

本開示の第１の態様は、関節内の軟骨組織の治療に適したレーザシステムであって、レーザ源と、レーザ源のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラと、空間的および／または時間的変調レーザ光を関節内の領域に導き、領域の第１の部分を照射するように構成された第１の光送達要素と、領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素と、を備え、フィードバックコントローラが、領域の第１の部分の外側の第１の幹細胞の制御された活性化のために、領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関するリアルタイム検出情報に基づいてレーザ源のドシメトリをリアルタイムで調節して、硝子軟骨組織を形成するように構成される、レーザシステムを提供する。

第１の態様の文脈では、軟骨組織は、治療を必要とする軟骨組織または軟骨組織部分、すなわち軟骨組織病変であり得る。軟骨組織病変は、健康な軟骨組織と比較して、または新たに形成された硝子軟骨組織と比較して、機能性の低下を示し得る。軟骨組織病変はまた、機能性が低下していないが、治療の質を改善するために改変を必要とする軟骨組織または軟骨組織部分を指し得る。

本開示は、レーザ治療または各レーザ治療セッションにおける最大治癒効果が、遠隔の第１の幹細胞を指向性分化に活性化して、局所的な時間的および空間的変調レーザ光によって硝子軟骨組織を形成することによって達成され得ることを述べているという有力な概念である。

いくつかの実施例では、局所レーザ光は、０．０１から１０ｍｍ^３、特に０．１から１ｍｍ^３の体積の組織領域において吸収され得る。小さな照射領域は、直接レーザ照射による組織への損傷を低減し、レーザ光のよりエネルギー効率が高く制御可能な変調を容易にし得る。いくつかの例では、本開示にかかる直接照射領域は小さくてもよいが、レーザ誘起効果によって広い領域が治療されることができる。

幹細胞は、２つのメカニズム：ａ）幹細胞を特定の応力、電気的および／または温度条件下に置くこと、およびｂ）幹細胞に特定の信号伝達分子を導入することによって、指向性分化のために活性化され得る。したがって、第１の幹細胞に対する遠隔制御は、以下の少なくとも２つの方法で実現されることができる：
（１）軟骨マトリックス中の水双極子のレーザ誘起協調回転振動の結果として生じる不均一な加熱波に起因して生じる応力波（媒体の振動熱機械的特性に起因する波）による第１の幹細胞の制御された直接的な熱機械的活性化。応力波は、第１の幹細胞に伝播し、第１の幹細胞のための特定の熱的および／または機械的状態を生成することによって第１の幹細胞を活性化し得る。応力波はまた、例えば、気泡の表面上で第１の幹細胞に分配される電荷を駆動して、指向性活性化のための所望の電気的状態を実現し得る。制御された気泡発生は、変調レーザ光によって誘起され得る。気泡はまた、応力波の発生を促進し得る。

（２）領域の第１の部分において第２の細胞によって生成される信号伝達分子による第１の幹細胞の間接的な生化学的活性化としての第１の幹細胞に対する遠隔制御。信号伝達分子の生成は、第２の細胞のための特定の熱的および／または機械的状態を生成することによって、変調レーザ光によって誘起されることができる。第２の細胞は、移植された幹細胞またはその領域に既存の細胞とすることができる。そのような信号伝達分子の例は、ＴＧＦ－β、ＢＭＰ、ＩＧＦ、ＦＧＦ、ＳＯＸおよび分子シャペロンのファミリーの１つ（Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０）を含み得る。信号伝達分子は、インビボではなく別々に調製され得る。例えば、第２の細胞がインビトロで照射され、次いで関節の領域に注入され得る。この場合、レーザ光は、第２の細胞をインビボで活性化するために使用される必要はなく、信号伝達分子の輸送のみを促進するために領域を治療するために使用される必要がある。両方の活性化方式は、領域内の１つまたは複数の特性に関するリアルタイム検出情報に基づくリアルタイム変調レーザ光によって実現され得る。特に、１つまたは複数の特性は、その領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を含み得る。

医師または施術者は、手動で領域の近傍に第１の光送達要素を導入し得る。次いで、医師または施術者は、レーザシステムの機能を選択して、例えば、直接的な熱機械的活性化を実行するか、または間接的な生化学的活性化を実行するかを決定し、レーザ治療を開始し得る。レーザ治療が開始された後、検出情報が所定の閾値に達するまで、例えば、領域の応力または温度が所定の値に達すると自動的に実行することができる。そのような閾値に達すると、レーザシステムは、レーザ治療を停止するか、または一時停止して医師または施術者の次の指示を待つことができる。

本開示の文脈において、「リアルタイム」は、一般に、関節内の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性が検出され、続いて処理される時間尺度を指し得て、時間尺度は、軟骨組織の進行中の治療中、特に、硝子軟骨組織を形成するための領域の第１の部分の外側の幹細胞の進行中の制御された活性化中に、検出および処理された情報に基づくフィードバックを介してレーザ源のドシメトリを意図的に調節することを可能にするのに十分に短い。

本開示の文脈において、「リアルタイム」は、数分未満の時間尺度を指し得る。例えば、リアルタイムで検出することは、数分の期間にわたって連続的に検出すること、またはそのような効果を評価するために外部効果の数分後に検出することを指し得る。リアルタイムの処理とは、計算開始から数分後に結果が計算されることができる処理を指し得る。それにもかかわらず、より小さい時間尺度も同様に可能である。

特に、リアルタイムは、２０分未満、特に１０分未満または３分未満または１分未満または３０秒未満または１０秒未満または１秒未満の時間尺度を指し得る。

本開示の文脈において、「レーザのドシメトリを調節する」または「レーザを調節する」は、動作中のレーザを調節することを指し得る。しかしながら、それらはまた、レーザ治療を開始するためのレーザの適切な初期パラメータを選択することを含み得る。その場合、リアルタイムで検出することは、レーザが機能し始める前の最大数分の時間スパン内に特性が検出される状況を指し得る。レーザは、治療対象の関節の正確な状況に応じて異なる初期条件で開始し得る。

第１の態様のレーザシステムの実装では、レーザは、以下のレーザパラメータ、すなわち、レーザパルス繰り返し率、パルスシーケンス周波数、レーザパルスの持続時間、時間領域におけるレーザ信号の形状、周波数領域におけるレーザ信号の形状、レーザ波長、パルスエネルギー、レーザ信号の強度、パルス系列におけるパルスの数、系列間の間隔持続時間、全系列の数、レーザ照射強度の空間分布、照射面積の寸法、隣接する照射領域間の距離、および第１の光送達要素内の伝播による距離シフト、のうちの少なくとも１つを調整することによって調節され得る。

これらのパラメータの１つまたは複数を調整することは、環境特性に基づいて微調整を容易にし得て、これは、レーザ光変調の精度および適用範囲を高め得る。

レーザ源のドシメトリのリアルタイム調節は、レーザドシメトリの一定の調整、フィードバックコントローラから信号を受信したときのレーザドシメトリの調整、またはシーケンス内の一定数のパルス後のレーザドシメトリの更新に対応し得る。リアルタイム調節は、領域内の特性に関するリアルタイム検出情報が所定のまたは計算された閾値に達したときに照射を停止することをさらに含み得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、以下のうちの少なくとも１つを備え得る：Ｘ線装置、ＣＴ装置、超音波診断装置（ＵＳ）、ＭＲＩ装置、ＯＣＴ装置、（マルチスペクトル）光音響トモグラフィ装置（ＭＳＯＴ）、蛍光分子断層撮影装置（ＦＭＴ）、音響トモグラフィ装置。

これらの種類の検出要素は、領域または局所環境の高解像度モニタリングを提供し得るが、大量のデータを生成し得る。複数の異なる種類の検出要素を強力な（内蔵または外部の）コンピュータ、例えば量子コンピュータと組み合わせることによって、本開示は、レーザ調節の正確なリアルタイム制御を容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、特性は、以下、すなわち、対象物のヤング率、対象物内の音速、対象物および／または環境の温度、対象物の位置、対象物の組成、病変の寸法、軟骨板の厚さ、複数のおよび寸法の構造的欠陥、移植片の形状、コラーゲン原線維の寸法、対象物内のコラーゲンの種類、軟骨内のプロテオグリカンの量、対象物上の応力分布、対象物によって誘起される光散乱、対象物の導電率、多孔質構造に関係する特性、および／または多孔質構造の多孔度などの対象物上の変性組織のゾーンのうちの１つまたは複数を含み得る。

特性は、レーザ光の一次効果を反射するための、および／またはレーザ光によって誘起される応力波の所望の発生条件の計算のための、または第２の細胞を刺激して信号伝達分子を放出させるための所望の条件の計算のための、領域の第１の部分の内側の１つまたは複数の対象物の特性であり得る。これらの特性は、レーザ光の二次効果を反射するための、および／またはレーザ光によって誘起される応力波の所望の伝播または信号伝達分子の所望の輸送の計算のための、領域の第１の部分の外側の１つまたは複数の対象物の特性であり得る。特性は、遠隔の第１の幹細胞が反射するように、および／または遠隔の幹細胞に対するレーザ光誘起遠隔制御効果の最終効果の計算のために配置される１つまたは複数の対象物の特性であり得る。

実施例では、直接的な熱機械的活性化および間接的な生化学的活性化スキームの両方の複雑さ、ならびに人体内の複雑な環境に起因して、所望の結果は、特別に設計されたアルゴリズムによる領域の複数の特性に関するリアルタイム検出情報の計算に基づいて、レーザ源の複数のドシメトリパラメータを同時に調節することによって達成され得る。

アルゴリズムの多数の入力パラメータおよび出力パラメータに起因して、大きなフィードバックラグは、所望の効果からの逸脱につながることがある。リアルタイム制御は、高性能計算能力によって達成され得る。実施例では、そのようなコンピュータは、（遠隔）高性能コンピュータ、（遠隔）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（遠隔）量子コンピュータとすることができる。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、発生された変調レーザ光が特定の順序でおよび／または同時に領域の第１の部分の組織の温度および／または応力を変化させるように、レーザ源のドシメトリを調節するように構成され得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、発生された変調レーザ光が特定の順序でおよび／または同時に領域の第１の部分の温度および／または応力場、特に温度および／または応力分布を変化させるように、レーザ源のドシメトリを調節するように構成され得る。

直接的な熱機械的活性化では、領域の第１の部分の組織の温度および／または応力を特定の順序で変化させることは、所望の応力波の発生を促進し得る。応力波は、組織の温度および／または応力が同時に変化されることができるように、異なる熱機械波の重ね合わせとすることができる。間接的な生化学的活性化では、領域の第１の部分の組織の温度および応力を特定の順序で変更すること、および／または同時に、領域の第１の部分の幹細胞を刺激して信号伝達分子を生成させる所望の温度および応力状態を作り出すことを容易にする。特定の順序でおよび／または同時に領域の第１の部分の組織の温度および／または応力を変化させることは、多孔質構造の制御された形成を容易にすることもできる。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、システムは、関節内の領域へのアクセスチャネルを形成するように構成されたチャネル要素を備え得る。

レーザシステムのさらなる実装では、チャネル要素は、活性化される幹細胞をその領域に送達するように構成される。

レーザシステムのさらなる実装では、チャネル要素は、事前活性化幹細胞を領域に送達するように構成される。

レーザシステムのさらなる実装では、第１の光送達要素は、空間的および／または時間的変調レーザ光をチャネル要素を通して領域の第１の部分に導くように構成される。

活性化幹細胞は、外部から導入されることができる。これらの幹細胞は、軟骨組織修復のために変形性関節症の関節の所望の位置に導入されることができる。チャネル要素は、幹細胞導入およびレーザ光誘起のための同じ管腔を含み得る。例えば、第１の光送達要素は、幹細胞が管腔を通して導入される前または後に管腔を通して挿入され得る。同じチャネル要素を、特に幹細胞導入およびレーザ光誘起のための同じ管腔を通して使用することは、アクセスチャネル形成に起因する外傷を最小限に抑える。

実施例では、（例えば、生体液中に分散された）幹細胞の量、密度および／または他のドシメトリは、リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムでフィードバックコントローラによって制御され得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報に基づいて、照射中の領域内の第１の光送達要素の位置をリアルタイムで制御するように構成され得る。

例えば、フィードバックコントローラは、領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関するリアルタイム検出情報に基づいて、リアルタイムで領域の第１の部分とは異なる領域の第２の部分にレーザ光を導くように第１の光送達要素を制御するように構成され得る。

第１の光送達要素は、光ファイバの単一または束を備え得る。第１の光送達要素は、複数のアウトカップリング要素を備え得る。領域の照射部分の変更は、異なるアウトカップリング要素間の切り替え、および／またはアウトカップリング要素の角度の傾斜などの個々のアウトカップリング要素の制御を含み得る。第１の光送達要素は、領域の照射部分を変更するために光送達要素の物理的位置を変更するように構成されたサーボ要素を備え得る。領域の照射部分は、別の遠隔幹細胞を活性化するために、遠隔幹細胞の活性化後に変更され得る。領域の照射部分の変更はまた、同じ遠隔幹細胞を活性化しながら行われてもよい。後者の場合、レーザ光の空間変調の一部としての領域の照射部分の変更は、所望の応力波の発生または所望の信号伝達分子の生成を促進し得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報に基づいて、領域内の軟骨組織および／または別の対象物上の多孔質構造の制御された形成のためにレーザ源のドシメトリを調節するように構成され得る。

本開示の文脈において、多孔質構造は、分布した複数の構造欠陥を有する構造を指し得る。そのような多孔質構造の孔は、従来の意味で丸みを帯びた形状である必要はなく、クリーク、マイクロキャビティ、変位、または組織マトリックスを通る液体および信号分子の移動を促進する別の形態の構造欠陥であってもよい。さらに、多孔質構造はまた、組織の機械的特性を損なうマクロ破壊の集合体と区別されるべきである。典型的な構成では、多孔質構造は、微孔性構造であってもよく、すなわち、構造欠陥は、５マイクロメートル未満のサイズを有することができる。そのような微孔性構造の形成の初期段階では、形成は、患部の物理的および化学的特性を変更するだけでよく、組織の巨視的外観および機械的特性を有意に変化させない場合がある。

制御された方法で、その領域の軟骨組織上に微孔性構造が形成されることができる。実施例では、この微孔性構造は、遠隔幹細胞のレーザ誘起活性化の前に形成される。

いくつかの実施例では、多孔質構造が形成された組織および／または対象物は、レーザ誘起多孔質形成の前に既に多孔質であってもよい。これらの実施例では、多孔質構造は、未処理の組織または対象物よりも多孔性が高い構造を指す。いくつかの実施例では、多孔質構造の形成は、多孔度の増加および／または細孔径の増加を指し得る。これは、組織および対象物の機械的特性、特にそれらの引張強度、応力波の伝播ならびに他の弾性および塑性特性を定義する状態を制御することを可能にする。別の実施例では、多孔質構造の形成は、既存の目詰まりした多孔質構造の目詰まり除去を指し得る。不安定な多孔質構造では目詰まりがしばしば発生することがあるため、本開示にかかる制御された多孔質構造形成は、目詰まりした不安定な多孔質構造の目詰まりを除去し、長期安定性のために安定化された多孔質構造を形成するために適用され得る。

直接的な熱機械的活性化のために、応力波は、関節内の領域の照射された部分から領域の照射された第１の部分の外側の軟骨組織の表面上の幹細胞まで軟骨組織を通って伝播することができる。制御された方法で多孔質構造を形成することは、応力波の発生および応力波の伝播を改善し得る。一方で、多孔質構造の形成は、組織の多孔度を変化させ、したがって、多孔質構造内の液体含有量の増加に起因して、変調レーザ光と組織との間の相互作用を変化させ、特に増加させ、応力波の発生を促進し得る。一方、多孔質構造は、応力波の伝播を有する媒体としての軟骨組織の物理的特性、特に音速およびヤング率を変化させることができる。したがって、軟骨組織は、応力波伝播を最適化するようにこのように操作されることができる。

間接的な生化学的活性化では、多孔質構造は、信号伝達分子のための余分な輸送経路、すなわち細孔を通る輸送経路を提供することができ、したがって、遠隔幹細胞への信号伝達分子の伝播を促進することができる。どちらの場合も、制御された多孔質構造の形成を使用して、軟骨組織に付着した幹細胞の活性化を促進して、その表面に硝子軟骨組織の架橋を形成し、それによって治癒効果の改善を促進することが有益であり得る。実施例では、細孔のサイズ、または多孔質構造の多孔度は、応力波の伝播を最適化するか、または信号伝達分子の輸送を促進するのに十分な大きさとすることができる。別の実施例では、細孔のサイズは、多孔質構造を通る幹細胞の移動を妨げるのに十分に小さくすることができる。このようにして、幹細胞は、損傷軟骨組織上に効果的に分布されて、幹細胞の凝集を妨げ、したがって治癒効果の面積を拡大することができる。別の実施例では、細孔のサイズは、それらの安定性を最大にするために特定の範囲内に制御される。

多孔質構造は、対象物、例えば治療対象の組織の内部応力を低減し得る。本開示において、内部応力は、応力波における動的振動応力変化とは異なる、対象物における恒久的または静的な応力を指し得る。内部応力は、望ましくない副作用であり得る足場移植またはレーザ照射を含む治療全体を通して発生または検出され得る。内部応力を検出し、多孔質構造を形成することによって内部応力を低減することは、レーザ治療および／または足場移植の品質を改善し得る。したがって、多孔質構造は、関節の領域における内部応力を低減するために、レーザ治療の任意の段階で実装され得る。

さらに、多孔質構造は、軟骨組織領域における薬物や栄養の輸送をさらに促進し、治療効果を改善し得る。実施例では、チャネル要素は、照射前、照射中および／または照射後に薬物、栄養および／または他の生化学物質を送達するように構成され得る。

多孔質構造は、関節の領域内の別の対象物、例えば移植片内にさらに形成され得る。これを行うことにより、異なる生化学物質が移植片または関節内の領域内の他の対象物を通って容易に輸送される状態が作り出される。

上記概説したように、レーザ光は、多孔質構造を生成するためにのみ使用され、第２の細胞を活性化しなくてもよい。この例では、信号伝達分子は、別々に調製され、多孔質構造が形成された後の領域に導入され得る。このようにして、第２の細胞の活性化が省かれることができ、したがって、注入された幹細胞に対する損傷が少なくなる。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、受光要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、受光要素は、散乱光を受光するように構成され得る。

散乱光は、空間的および／または時間的変調レーザ光から生じ得る。光散乱は、微孔性構造、または顕微鏡レベルでの他の欠陥の形成に敏感であり得る。異なる波長の散乱光を検出および分析することは、ミー散乱およびレイリー散乱の法則を使用して、多孔質構造の形成または応力波の発生中に生成され得る、関節の領域内の細孔、欠陥、または潜在的な気泡のサイズ分布を決定することを可能にする。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、第２の光送達要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、光送達要素は、光散乱分析のためのプローブ光信号を送達するように構成され得る。

散乱光はまた、プローブ光信号から生じ得る。プローブ光信号は、細孔または組織変性を形成するように組織または対象物と相互作用する必要はなく、レーザの初期状態を決定するためにレーザ動作の前に使用されることができる。これは、組織または対象物またはそれらの環境に対する破壊的な副作用をほとんどまたは全く伴わずに、レーザの初期状態を容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、第１の光送達要素は、光ファイバの束を備え、および／または第１の光送達要素の入力においてレーザ源の複数のレーザ出力を１つのファイバに多重化するように構成される。

これは、レーザ光の空間的変調および上述した散乱光検出の柔軟性を向上させ得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、導電率検出要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、導電率検出要素は、組織または対象物上の導電率を検出するように構成され得る。

いくつかの実施例では、安定化多孔質構造を形成することが有益であり得る。これは、安定した気泡発生によって実現されることができる。空間および／または時間的変調レーザ光は、環境内の液体に溶解したガスからマイクロバブルを発生させることができる。これらの気泡は、それらの表面における正電荷によって安定化され得る。したがって、導電率情報は、気泡形成の状態を反映し得る。この情報を考慮してレーザ光を変調することは、安定化された気泡の制御された生成を容易にし得る。それは、安定化多孔質構造の制御された形成をさらに容易にし得る。

上記概説したように、多孔質構造は、レーザ治療において複数の異なる機能を有することができる。多孔質構造の特性、例えば細孔の幅および長さは、応力波の発生、応力波の伝播、信号伝達分子の輸送および／または他の生化学物質の輸送などの他のプロセスを最適化する上で重要なパラメータとすることができる。したがって、対応する特性の制御された形成および正確な検出は、レーザ治療の効果を達成するために重要とすることができる。特に、リアルタイムフィードバックコントローラは、そのような制御された形成および／または細孔のリアルタイム検出を実現し得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、第１の光送達要素は、領域の第１の部分を照射して、領域内の移植片と軟骨組織との間の硝子軟骨組織の架橋の形成を誘起するように構成され得る。

軟骨組織は、軟骨組織病変を効果的に形成すると考えられ得る、架橋形成前、架橋形成中または架橋形成後の病変領域、特に移植片に隣接するまたは移植片の近傍の軟骨組織であり得るか、またはそれを含み得る。

そのような実装では、移植片は、チャネル要素を介して軟骨組織に送達され得る。

関節内の病変領域が十分に大きい場合、移植片を病変領域に導入し、幹細胞を活性化して軟骨組織と移植片との間の分化誘起によって硝子軟骨組織の架橋を形成することが有益であり得る。

移植片と軟骨組織との間の界面は、レーザスポット直径よりも大きくてもよく、従来のレーザ治療に従って軟骨組織と移植片との間に安定した架橋を確立するために複数の照射ステップを必要とし得る。本開示によれば、１回の局所照射は、移植片と軟骨組織との間の界面の大部分にわたって架橋形成を誘起し得る。したがって、必要な照射ステップははるかに少ない。効率が高められ得て、外科的外傷が低減され得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、検出要素は、移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍の応力または応力分布を検出するように構成され得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍の応力または応力分布は、架橋形成の前、間および／または後に検出され得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、検出された応力または応力分布に従って、移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍に多孔質構造を形成するようにレーザ源および第１の光送達要素を制御するように構成され得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、検出された応力または応力分布に従って、移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍における多孔質構造の形成に起因する応力を低減するようにレーザ源および第１の光送達要素を制御するように構成され得る。

移植片と軟骨組織との間に架橋が形成された後、移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍にミスマッチ応力が発生し得る。レーザ誘起多孔質構造は、剛性対象物の内部機械的応力を低減し得る。しかしながら、多孔質構造の制御されない形成は、硝子軟骨組織の新たに形成された架橋を破壊し得る。したがって、多孔質構造、好ましくは微孔性構造は、制御された方法で形成されるべきである。これは、本開示にかかるリアルタイムレーザ調節方式を利用して実現されることができる。幹細胞活性化の前に軟骨組織上に多孔質構造を形成するのに適した上記システムは、この例では直接使用され得る。これらの例におけるリアルタイム検出情報に基づく多孔質構造の制御された形成は、同じ方法を使用して実装され得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、レーザシステムは、領域内で熱的、電気的、磁気的、および／または機械的効果を発揮するように構成された効果発揮要素を備え得て、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムで効果発揮要素を調節するように構成される。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、効果発揮要素は、領域内の組織、対象物、および／または流体に対して熱的、電気的、磁気的、および／または機械的効果を発揮し得る。

組織は、軟骨組織および／または異なる組織であり得るか、それらを含み得る。特に、組織は、領域の照射部分の外側にあってもよい。

追加の効果発揮要素は、遠隔通信効果の品質を高めるために、領域内のレーザ照射に加えて、またはその間に、別の化学的、熱的、電気的、磁気的、音響的および／または機械的効果を発揮するように構成される。

例えば、効果発揮要素は、ヒータを備え得る。ヒータを有するシステムは、特にレーザ強度が低い場合に、より良好な温度制御を容易にし得る。

別の実施例として、効果発揮要素は、電気効果発揮要素を備えてもよい。多孔質構造は、気泡の表面に分布する電荷によって安定化されることができる。このような電荷を局所的に発生させるためにレーザ効果のみを使用することも可能であるが、電気効果発揮要素は、関節の領域に外部電荷を導入して気泡の安定性を改善し得る。別の実施例として、電気効果発揮要素は、関節内の領域に電場を発生させるように構成されてもよい。別の実施例として、効果発揮要素は、例えばコラーゲンの圧電特性を利用するために、関節の領域内で圧電効果を発揮してもよい。

別の実施例として、効果発揮要素は、機械的発信器を備えてもよい。機械的発振器は、第１の幹細胞を活性化するための応力波を発生させるためにレーザ源とともにリアルタイムでフィードバックコントローラによって調節され得る。機械的発振器は、超音波などの音響波を発生させるように構成され得る。機械的効果と光学的効果とを組み合わせることにより、応力波が最適化されることができ、応力波発生時の損傷が低減され得る。別の実施例として、機械的発信器は、治療対象の軟骨組織と物理的に接触してもよい。別の実施例として、効果発揮要素は、サーボ要素を備えるか、またはサーボ要素と同じであってもよい。別の実施例として、効果発揮要素は、ガイドワイヤを備えるか、またはガイドワイヤと同じであってもよい。

いくつかの例では、フィードバックコントローラは、１つまたは複数の効果発揮要素とレーザ源との組み合わせを全体として利用し、効果発揮要素とレーザ源とを同時に調節して、最適な効果を達成し得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムベースで神経終末を活性化または非活性化するようにレーザ源および／または効果発揮要素を調節するように構成され得る。

信号伝達分子（神経伝達物質）は、神経終末で合成され、神経終末から放出され、次いでターゲット組織の細胞膜の受容体タンパク質に結合し得る。ターゲット組織は、何らかの他の方法で励起され、阻害され、または機能的に改変され得る。

治癒効果をより良好に制御するために、例えば、身体からの望ましくない信号伝達分子の生成を減少させるために、または身体からの所望の信号伝達分子の生成を促進するために、要求に応じて神経終末を活性化または不活性化することが有益であり得る。神経終末の可能な非活性化または活性化は、神経終末を熱的、機械的、電気的、および光学的効果のうちの１つまたは複数、例えば上記概説した例と同様のものに曝露することを含んでもよく、その結果、所望の温度要件、局所応力要件、局所印加要件、または神経終末の非活性化または活性化の他の要件が達成されることができる。

可能な活性化は、神経を圧迫する対象物のサイズの除去または減少をさらに含み得る。例えば、神経を圧迫する線維軟骨組織を減少させるために低温レーザアブレーション方法が実行されてもよく、フィードバックコントローラは、制御された方法で線維軟骨組織上に多孔質構造を形成するようにレーザ源を調節してもよい。次いで、その領域内の滑液などの生体液が細孔に流入し得る。多孔質構造中の生体液含有量の増加は、多孔質構造とレーザ光との間の相互作用を増加させ得る。したがって、多孔質構造の領域とレーザの影響を受けない隣接領域との間に熱機械的勾配が生じることがある。これは、照射された線維軟骨組織のアブレーションをもたらし得る。レーザドシメトリ、特にパルス間の時間間隔は、例えば、時間間隔が生体液が多孔質構造を満たすのに十分長い、および／またはアブレーションの安全性を保証するのに十分短いように、リアルタイムで調節され得る。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報、レーザ源のドシメトリ、効果発揮要素のドシメトリ、および／または生化学物質の導入のドシメトリの組み合わせに基づいて、レーザ源のドシメトリ、効果発揮要素のドシメトリ、および／または生化学物質の導入のドシメトリをリアルタイムで調節し得る。

レーザシステムの一部を調節するフィードバックコントローラの出力はまた、レーザシステムの同じまたは異なる部分を調節するためのフィードバック情報として使用され得る。いくつかの例では、関節内の領域に導入された異なる生化学物質は、関節内のこの領域の組織特性、特に光学的および機械的特性を変化させ得る。例えば、フィードバックコントローラは、関節の領域に導入される生化学物質の体積を決定し得る。次いで、コントローラは、この領域の弾性が生化学物質の導入後に増加されることがあり、応力波の伝播または信号伝達分子の輸送がより速くなることがあると決定し得る。次いで、フィードバックコントローラは、それに応じてレーザシステムの対応する部分を調節することができる。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、（遠隔）高性能コンピュータ、（遠隔）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（遠隔）量子コンピュータを備えてもよく、および／またはそれらに結合されてもよい。

第１の態様のシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、オフライン設定テーブルを記憶する記憶装置を備えてもよく、および／または記憶装置に接続されてもよく、設定テーブルは、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータによって計算される。

本開示にかかるレーザ患部のフィードバックされた検出情報に基づくレーザのリアルタイム調節は、複雑なフィードバック最適化問題である。レーザ効果のより良い評価およびレーザの正確な調節は、大量の検出情報に依存しており、これは膨大な量の情報であり得る。量子アルゴリズムまたは変分量子固有ソルバなどのハイブリッド量子アルゴリズムがこの文脈において使用され得て、多次元のパラメータを有する系を最適化する際に従来のアルゴリズムよりも優れ得る。したがって、高性能、および／またはハイブリッド、および／または量子コンピュータ、および／またはハイブリッド計算機能を使用することは、レーザシステムのより良好な制御を容易にし得る。

第１の態様の方法のさらなる実装では、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータは、中央サーバに配置されてもよい。

第１の態様の方法のさらなる実装では、中央サーバは、複数のレーザシステムを調節するように構成される。

本開示の第２の態様は、情報を検出および処理するための方法であって、
ａ）関節内の領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出することと、
ｂ）関節内の領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報を処理することと、
ｃ）関節内の領域内の応力波の発生、応力波の伝播、信号伝達分子の生成、信号伝達分子の輸送、および／または多孔質構造の形成の特性を取得することと、を含む、方法を提供する。

第２の態様の方法の実装では、領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性は、領域内の組織、対象物、および／または流体の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性であり得る。

組織は、軟骨組織および／または異なる組織であり得るか、それらを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、以下のステップ、すなわち、
ｄ）領域の照射部分内の対象物と領域の照射部分の外側の対象物との間の相互作用を促進することをさらに含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出および処理された情報は、相互作用を促進するために使用され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、領域の照射部分内の対象物は、流体、組織、移植片、または正常細胞もしくは幹細胞などの細胞であり得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、領域の照射部分の外側の対象物は、正常細胞または幹細胞などの細胞であり得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、相互作用は、応力波を介して伝播される熱的、機械的および／または電気的相互作用を含んでもよく、またはそれらであってもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、相互作用は、領域の照射部分内の細胞と領域の照射部分の外側の細胞との間の情報の交換、例えば信号伝達分子を介して交換される分子信号伝達情報を含んでもよく、またはそれらであってもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、相互作用の促進は、例えば、応力波の発生、応力波伝播、信号伝達分子の生成および／または信号伝達分子の伝達を最適化することによる直接的な促進を含み得る。

いくつかの実施形態では、相互作用の促進は、例えば、応力波伝播および／または信号伝達分子伝達を間接的に促進する多孔質構造の形成を最適化することによる、間接的な促進を含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、情報の交換は、第１の細胞と直接相互作用すること、および第１の細胞を使用して第２の細胞と間接的に相互作用することを指し得る。第１の細胞は、領域の照射部分に位置し得る。第２の細胞は、領域の照射部分の外側にあり得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出および処理された情報は、領域の照射部分内の細胞と領域の照射部分の外側の細胞との間の情報の交換を促進するためにリアルタイムでレーザ光を調節するために使用され、レーザ光は、領域の一部を照射するために使用される。

第２の態様の方法のさらなる実装では、領域の照射部分内の細胞および／または領域の照射部分の外側の細胞は、幹細胞とすることができる。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、レーザ活性化幹細胞によって放射された信号伝達分子を促進して、他の遠隔細胞を活性化し、所望の方向に分化または脱分化させることをさらに含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、応力波および／または信号伝達分子は、幹細胞を活性化して硝子軟骨組織を形成するように構成され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、領域における応力波発生、応力波伝播、信号伝達分子発生、信号伝達分子輸送、および／または多孔質構造形成の特性の取得は、応力波発生、信号伝達分子発生、および／または多孔質構造形成中にリアルタイムで実行され得る。

この領域は、応力波伝播および信号伝達分子輸送のための固体媒体、液体媒体またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、応力波伝播および信号伝達分子輸送のための媒体は、欠陥組織または移植片もしくは他の対象物であり得る。それはまた、治療環境における生体液であり得る。それは、さらに、生体液によって満たされた多孔質構造を含む組織または移植片を指し得る。

応力波発生の特性は、応力波が発生する領域における時間依存性の温度および／または応力変化を含み得る。

応力波伝播の特性は、応力波が伝播する領域における時間依存性の温度および／または応力変化を含み得る。応力波伝播の特性は、媒体のヤング率または音速をさらに含み得る。

信号伝達分子生成の特性は、第２の細胞が信号伝達分子を生成するのを促進する温度範囲および／または応力範囲を含み得る。

信号伝達分子の輸送特性は、多孔質構造に関連し得て、例えば、多孔質構造の孔の形状およびサイズ、多孔質構造のチャネル長、または多孔質構造における信号伝達分子の輸送を反映する他の特性に関連し得る。信号伝達分子輸送の特性は、生体液支援ドリフトまたは拡散に関連する特性をさらに含み得る。例えば、特性は、流体の流れによって補助される信号伝達分子のドリフトを示す熱機械的勾配を含み得る。この特性はまた、生体液中の信号伝達分子の拡散を促進する関節内の領域の温度を含み得る。

多孔質構造形成の特性は、形成された多孔質構造の評価に使用される孔径、安定性、品質、および／または特性、または多孔質構造形成手順の評価に使用される形成速度、安定性、品質、および／または他の特性を含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、応力波の発生、応力波の伝播、信号伝達分子の生成、信号伝達分子の輸送、および／または多孔質構造の形成は、レーザ源によって生成された時間的および／または空間的変調レーザ光によって誘起され得る。

異なる応力波の発生、応力波の伝播、信号伝達分子の生成、信号伝達分子の輸送、および／または多孔質構造の形成メカニズムは、異なる温度を必要とし得る。必要な温度は、その領域で起こること、望ましい効果が期待通りに達成されるかどうか、または潜在的な損傷が引き起こされ得るかどうかを反映し得る。さらに、同じ物理的、化学的、機械的および／または構造的特性は、異なる特性を反映し得る。例えば、時間依存性応力分布は、応力波伝播を明らかにし、細孔のサイズ分布に関する情報を送達するか、または変性組織の形成を示し得る。

例えば、検出された応力分布は、レーザ照射効果のより正確な評価を提供し得るため、検出された温度上にマッピングされ得る。温度検出と機械的応力検出との組み合わせは、関節の領域の異なる特性を反映し得て、レーザ効果の正確な評価を容易にし得る。関節の領域における他の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性は、この領域の特性およびこの領域のレーザ効果のより良好な評価のための情報を提供し得る。

本開示は、自動フィードバック制御レーザシステム、例えば第１の態様にかかるレーザシステムを提供し得るが、第２の態様にかかる方法は、レーザシステム自体の調節を包含する必要はないことが理解される。例えば、第２の態様にかかる方法は、レーザを操作する医師または施術者に必要な情報を提供することができ、それに基づいて医師または施術者は、関節内の病変領域および／またはこの領域において予想されるレーザ効果をその後に評価し得る。

第２の態様にかかる方法を実行するように構成された評価システムは、インジケータ、例えば表示ＬＥＤ電球を備え得る。実施例では、評価システムが、関節内の治療対象組織が大きな病変領域を示すと決定した場合、それは、医師または施術者に、例えば緑色の光を示すことによってレーザ治療を実行するように指示し得る。それは、例えばスクリーン上に対応する情報を表示することによって、レーザ治療を実行する場所を医師または施術者にさらに示し得る。別の実施例では、評価システムが、治療対象の関節内の検出情報が所定の値に達したと決定した場合、例えば、応力が十分に小さい場合、または温度が高すぎる場合、それは、医師または施術者に、例えば赤色光を示すことによってレーザ治療を停止するように指示し得る。本方法はまた、例えばレーザのドシメトリを変更するために、他の動作を実行するように医師に指示を提供し得る。閾値、所定の値および／または他の評価基準は、具体的な事例に基づいて医師または施術者によって予め決定されてもよく、または治療のためのオフライン設定テーブルに記憶されてもよく、設定テーブルは、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典的計算設備、および／または遠隔量子コンピュータによって計算されてもよい。閾値、所定の値、および／または他の評価基準は、医師または施術者によって使用されるレーザに基づいて予め決定されてもよく、これは、本開示の第１の態様にかかるレーザシステム内のレーザであってもよい。レーザはまた、ドシメトリが手動で調整されることができるレーザであってもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報に基づいて、リアルタイムでレーザ源のドシメトリの値を生成することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、値は、応力波の発生、信号伝達分子の生成、および／または多孔質構造の形成中にリアルタイムで生成され得る。

本開示の第１の態様にかかるレーザシステムなどの自動レーザシステムでは、レーザのドシメトリの生成値は、人間の干渉なしにレーザドシメトリを調節するためにフィードバックコントローラによって直接使用されてもよい。値はまた、医師または施術者に置き換えられてもよく、その結果、医師または施術者は、レーザドシメトリを手動で調整するか、またはレーザ治療を停止するかどうかを決定するためにそれを使用することができる。情報の検出および処理がリアルタイムで、例えば数分以内に実行されることができる限り、医師または施術者は、たとえ医師または施術者が手動でレーザドシメトリを変更することを選択したとしても、リアルタイムのレーザ効果のために時間内にレーザドシメトリを変更するように反応するのに十分な時間を有し得る。従来の監視および評価システムと比較して、第２の態様にかかる方法を採用する評価システムは、関節を治療するためのレーザシステムを操作する医師または施術者に、より有益で正確なフィードバックを提供する。

第２の態様の方法のさらなる実装では、領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出することは、領域内の温度または温度場を決定することであって、温度および／またはその分布が所定の範囲内にある場合にレーザ源のドシメトリが生成される、決定することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、温度が所定の範囲内にない場合、レーザ源のドシメトリは生成されなくてもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、温度が所定の範囲内にない場合、レーザ治療が終了され得る。

本開示にかかるレーザ治療では、応力波や信号分子を使用して、検出温度が幹細胞の活性化状態を定義する特定の範囲内に維持されることができるように、パラメータが調整され得る。例えば、変調レーザ光によって加熱された第２の細胞は、数秒間、例えば２０秒未満の時間間隔で４０～４５℃まで加熱されることができる。これは、第２の細胞を活性化して信号伝達分子を生成することができる。

別の実施例として、応力波が発生する温度は、応力波の所望の到達可能範囲、および環境における応力波散逸の挙動に応じて、変調レーザ光によって変更および制御されることができる。

安定化された多孔質構造形成のために、パラメータは、検出された温度が所定の範囲内で温度閾値未満に維持されることができるように調整され得る。より低温域において気泡が安定化されることができる。典型的な構成では、温度閾値は、４０℃以上および／または８０℃以下の値であるように決定され得る。

圧縮された神経終末の非活性化のために、パラメータは、検出された温度が５０℃から９０℃の温度閾値を超えて維持されることができるように調整され得る。これは、レーザ効果の効率を高め得て、エネルギーの浪費を低減し得る。したがって、リソースの効率的な使用を容易にし得る。

例えば、第２の態様のプロセスを実行する監視システムは、現在のタスクおよび／または関節内の領域内の他の特性に従って温度を処理して、レーザシステムを操作する方法に関する補足情報を医師または施術者に提供し得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、関節内の領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報を処理することは、媒体の熱力学パラメータ、特に熱力学パラメータの非線形性に対する検出温度の影響の考慮をさらに含み得る。

レーザ治療中のレーザ光は、媒体によって吸収され得る。レーザ治療に基づく最新の診断技術は、そのようなレーザ光吸収に起因する媒体の熱力学的パラメータ（例えば、熱伝導率、密度、熱膨張係数、および等圧比熱容量）に対する媒体の局所的な温度上昇の影響を無視している。従来の診断技術は、熱力学的パラメータが一定であると仮定している。しかしながら、局所的な温度の僅かな上昇でも、媒体の熱力学的パラメータの値を変化させる可能性があり、熱拡散熱機械方程式における熱パラメータの非線形性を考慮する必要がある。パラメータの最も重大な変化は、レーザ照射中に組織において生じる構造および相変態に起因することができる。

第２の態様の方法のさらなる実装では、物理的、化学的、機械的および／または構造的特性は、散乱光の特性を含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、散乱光に基づいて多孔質構造の細孔径分布を計算することをさらに含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、レーザは、環境内の液体に溶解したガス分子から気泡を生成するように構成され得る。

これは、安定化された微孔性構造の形成を容易にし得て、これは、組織または対象物を破壊することなく組織または対象物への応力を変化させ得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、領域内の応力分布および／または温度分布を計算することをさらに含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、領域内の熱機械的勾配を分析することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、応力分布を温度分布にマッピングすること、および／または応力分布と温度分布との間の相関を評価することを含み得る。

空間分解分布は、レーザ効果に関するより多くの情報を提供し得て、これは、レーザ調節の精度を高め得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、架橋形成中にリアルタイムで組織の架橋形成の特性を取得することを含み得る。

レーザ治療と比較して、硝子組織形成は、はるかに大きな時間尺度で起こり得る。それにもかかわらず、関節内の領域の組織の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を処理して、硝子組織架橋形成の状態に達したかどうか、および／または架橋形成が既に開始しているかどうかを間接的に推測することが可能であり得る。これは、活性化前の同じ特性と比較して、関節の領域における物理的、化学的、機械的および／または構造的特性の僅かな変化によって推測され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、軟骨組織と移植片との間の界面またはその近傍における応力分布を検出することを含み得る。

軟骨組織は、軟骨組織病変を効果的に形成すると考えられ得る、架橋形成前、架橋形成中または架橋形成後の病変領域、特に移植片に隣接するまたは移植片の近傍の軟骨組織であり得るか、またはそれを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出された応力分布は、軟骨組織と移植片との間の界面またはその近傍の応力を変化させるために使用され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、応力が所定の値に達する軟骨組織と移植片との間の界面またはその近傍の位置を決定することをさらに含み得る。

この場所は、治療される必要がある領域または残留応力がある場所に対応し得る。例えば、この場所における応力を低減するために多孔質構造を生成するために、レーザ放射が使用されることができる。

移植片と軟骨組織との間の界面またはその近傍の残留応力を検査し、例えばレーザ治療によってそれを緩和させることは、組織内の細胞のアポトーシスの可能性を低減し、移植片移植を促進し得る。これは、レーザ放射の動作ごとの出力を効果的に増加させ得て、リソースの使用を最適化し得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、（内蔵または遠隔の）高性能コンピュータ、（内蔵または遠隔の）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（内蔵または遠隔の）量子コンピュータにおいて実行され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、第２の態様の方法は、高性能コンピュータ、ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または量子コンピュータ用に設計されたアルゴリズムに包含され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータは、中央サーバに配置されてもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、中央サーバは、複数のレーザシステムを調節するように構成される。

本開示の第３の態様は、治療ステップを含む時間的および／または空間的変調レーザ光を使用して関節を治療するための方法であって、
ａ）関節内の領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出し、物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報をリアルタイムでフィードバックコントローラにフィードバックすることと、
ｂ）リアルタイム検出情報に基づいて、フィードバックコントローラによって領域の第１の部分を照射するレーザ光をリアルタイムで変調することであって、領域の第１の部分の外側の第１の幹細胞の活性化に適しており、硝子軟骨組織を形成する、変調することと、を含む、方法を提供する。

第３の態様の方法の実装では、多孔質構造が組織および／または移植片に形成され得る。

第３の態様の方法の実装では、多孔質構造は、細孔の制御された長さおよび／または幅によって形成され得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、第１の幹細胞は、関節内の領域に導入され得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、多孔質構造は、細胞を有する足場と領域内の天然組織との間のミスマッチ応力を減少させるように形成され得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、関節の領域の第１の部分の第２の細胞が活性化されて信号伝達分子を生成し得て、信号伝達分子は、第１の幹細胞を活性化するように構成される。

第３の態様の方法のさらなる実装では、第１の幹細胞を活性化するために変調レーザ光を介して応力波が誘起される。

第３の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、（内蔵または遠隔の）高性能コンピュータ、（内蔵または遠隔の）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（内蔵または遠隔の）量子コンピュータにおいて実行される。

本開示の実施形態の技術的特徴をより明確に説明するために、実施形態を説明する添付の図面が以下の説明において簡単に紹介される。以下の説明における添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態にすぎず、これらの実施形態の変更は、特許請求の範囲に定義される本開示の範囲から逸脱することなく可能である。
実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。 実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。 実施形態にかかる情報を検出および処理する方法を示すフローチャートである。 実施形態にかかる関節を治療する方法を示すフローチャートである。 レーザ治療前のミニブタ関節の無傷の軟骨の構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像である。 ３～１０μｍの細孔を有する多孔質構造を示す、レーザ治療後のミニブタ関節の軟骨の構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像である。 表面がカルシウムイオンによって覆われた３～１５μｍの細孔を有する多孔質構造を示す、レーザ治療後のミニブタ関節の軟骨の構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像である。 表面がカルシウムイオン（白色リング）によって覆われた１～２μｍの気泡を示す、レーザ治療後のミニブタ関節の軟骨の構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像である。 光ファイバの直径が４００μｍであり、レーザ照射の作用下にある軟骨組織における気泡の形成を示す顕微鏡画像である。 ウマ関節のレーザ治療された軟骨板における多孔質構造形成の計算された動力学のグラフィカル表現である。 非修復病変を示す、レーザ治療後５２日間の非治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織学的画像である。 軟骨板厚の修復を示す、レーザ治療後５２日間の治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織像である。 多細胞クローンを有する新たな軟骨細胞および再生された脾臓薄板を示す、レーザ治療後５２日間の治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織学的画像である。 罹患軟骨細胞の領域を示す、レーザ治療後５２日間の治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織像である。 多細胞クローンによる軟骨細胞の再生を示す、レーザ治療後５２日間の治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織学的画像である。 硝子様線維軟骨の形成を示す、レーザ治療後５２日間の治療関節におけるミニブタ関節軟骨の組織像である。 直径１５～３５ｎｍの細い原線維およびプロテオグリカンの顆粒状物質からなる領域間マトリックスを示す、正常なミニブタ関節軟骨の電子顕微鏡写真である。 多数のコラーゲン原線維を含む小領域間マトリックスと、中央の長いコラーゲン原線維とを示す、治療後５２日間の再生ミニブタ軟骨の電子顕微鏡写真である。

以下の説明は、本開示の実装の例および本開示の範囲を提示するが、本開示は、提示された例に限定されるものではない。任意の変形または置換が当業者によって容易に行われることができる。したがって、本開示の保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

幹細胞は、生体組織の再生および回復にとって極めて重要である。幹細胞は、人体の異なる特定の細胞に分化し、変性した組織および器官を回復させることができる多能性細胞である。生体組織中の全ての細胞は、栄養および呼吸を必要とし、これは血液によって提供されるが、関節および脊椎の軟骨または眼の角膜のような無血管組織では、天然の微小孔系を介した栄養および酸素の水輸送によって提供される。疾患組織では、この微細孔の系が遮断され、栄養のない細胞は徐々に眠り、その後死亡する。

外部幹細胞または特定の細胞の移植は、いくらかの改善をもたらし得るが、この改善は常に一時的であり、（ｉ）十分な栄養および（ｉｉ）幹細胞分化の方向の制御の問題を解決しないため、回復は不完全である。

幹細胞分化の方法は、既存の細胞および環境、例えば周囲の組織によって放出される信号伝達分子によって支配される。しかしながら、疾患組織は、信号伝達分子を欠き、変性組織は、細胞分化の正しい方向を促進することができない。それが、椎間板および関節の損傷して変性した軟骨への幹細胞の含浸が急性損傷にのみ有益であり得るが、それは、通常、線維組織が十分な機械的特性を有する硝子軟骨の代わりに成長している慢性変形性関節症には効果的ではないことの理由である。

したがって、医学における幹細胞適用は、（ｉ）睡眠細胞を目覚めさせること、（ｉｉ）それらの正確な分化に対する制御、（ｉｉｉ）それらの適切且つ永続的な供給を提供することを必要とする。レーザの使用は、これら３つの課題全てに対処することを可能にする。

本開示にかかるレーザシステムは、以下のために使用され得る：
（１）応力波の誘起。

ほとんどの細胞は、特定の周波数および振幅の外部機械的負荷に敏感であることが知られている。空間的および／または時間的変調レーザ放射を発生させるためのレーザ源の特定の変調は、局所的な熱および機械的振動を発生させることができ、それは媒体を通って伝播し、遠隔幹細胞が位置する所望の機械的負荷および／または温度状態を生成することができる。これは、遠隔幹細胞の正しい方向分化を制御する。

変調レーザ光はまた、成熟軟骨細胞および他の細胞の脱分化を制御し得る。これは、組織の細胞集団を、それらが分裂して失われた組織体積を回復する能力の回復に向けて再活性化することを可能にする。

（２）信号伝達分子の誘起。

空間的および時間的変調レーザ放射は、特定の信号伝達分子であるショックタンパク質を提供する細胞に局所的且つ集中的に作用して、他の休眠細胞を覚醒させることができる。したがって、レーザ照射は、残りの細胞および細胞間マトリックスを損傷および変性させることなく、既存の細胞のごく一部にも影響を及ぼすことによって細胞を活性化することを可能にする。

（３）多孔質構造の制御された形成および増殖挙動の誘起。

活性化細胞の総数は、上記の信号伝達分子の伝播距離と応力波とによって決定される。伝播距離は、組織マトリックスの透過性およびマトリックス内の音速に依存し、これは、レーザ誘起多孔質構造形成によって大幅に改善されることができる。したがって、レーザ誘起多孔質構造形成は、レーザ治療のプラスの効果をもたらす重要な因子である。

（４）多孔質構造の制御された形成および内部応力緩和の誘起。

組織または移植片またはそれらの界面における内部応力は、マトリックス内の細胞に有害であり得る。長期にわたる緩和していない内部応力は、細胞の死をもたらし得る。レーザ誘起多孔質構造形成は、このような応力を緩和し得る。

（５）レーザ誘起多孔質構造の安定化。

本開示にかかるレーザ放射はまた、特に、レーザ光によって生成された気泡の表面上の分布電荷によって生成された多孔質構造を安定化することによって、プラスの効果の長期耐久性を提供する。このメカニズムは、レーザ源によって発生された変調レーザ放射下で生成された多孔質構造を安定化することを可能にする。安定化された多孔質構造は、信号伝達分子／薬物／栄養輸送を確実に促進する。

（６）レーザ光の熱制御。

過剰治療、特に組織の過熱は、組織修復の代わりに、プラスの効果の安定性の喪失または組織変性をもたらし得る。したがって、リアルタイム検出情報に基づくレーザ光の熱制御は、レーザの過熱または過剰処理を回避することができる。

レーザ治療の上記のプラスの効果は、全て、レーザ源の特定の範囲のドシメトリおよびレーザ源のリアルタイム調節において達成されることができる。

したがって、幹細胞のレーザ活性化は、以下を提供する。

（ｉ）それらの増殖および合成活性を活性化する、既存の細胞に対する直接的な熱機械的効果。

（ｉｉ）レーザに冒された細胞によって放出される特異的ショックタンパク質（信号伝達分子）による媒介作用。

（ｉｉｉ）多数の細胞の活性化をもたらし、それらの協調再生活性を大量に活性化する、直接レーザ曝露の領域を超えてかなりの距離にわたって栄養および信号伝達分子を急速に増殖させるための状態の形成。これは、所与の組成および特性の組織の急速な再生および成長、例えば、骨関節炎関節における硝子軟骨の再生をもたらす。

変性軟骨には天然幹細胞がほとんど存在しない。したがって、疼痛の緩和および通常の生活への復帰には、通常、レーザ手術後３から６ヶ月を要する。新たなレーザシステムを使用した幹細胞移植およびレーザ照射の併用は、術後の回復時間を大幅に短縮し、回復をより完全なものにする。さらに、任意の通常の整形外科医は、約２から３日間の訓練後に、この自動フィードバックレーザシステムを用いて関節の変形性関節症を治療することができる。

典型的なシステム
図１は、本開示によって開示されるレーザシステムの概略図である。レーザシステムは、関節２０１内の軟骨組織の治療に適している。レーザシステムは、レーザ源１０１と、レーザ源１０１のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ１０６と、空間的および／または時間的変調レーザ光を関節２０１内の領域２０２に導き、領域２０２の第１の部分２０３を照射するように構成された第１の光送達要素１０２と、領域２０２内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素１０５と、を備え、フィードバックコントローラ１０６は、領域２０２の第１の部分２０３の外側の第１の幹細胞２０４の制御された活性化のために、領域２０２内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関するリアルタイム検出情報に基づいてレーザ源１０１のドシメトリをリアルタイムで調節して、硝子軟骨組織を形成するように構成される。

図２は、実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。

レーザシステムは、検出情報を受信し、検出情報を処理するように構成された診断要素１０６ａを備え得る。診断要素１０６ａは、検出情報をユーザ、例えば研究者または医師に提示するように構成されたユーザインターフェースを備える。例えば、ユーザインターフェースは、領域２０２内の応力分布および温度分布を提示するように構成され得る。診断要素１０６ａは、未処理の検出情報を、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄに送信し得る。診断要素１０６ａは、検出情報を前処理するようにさらに構成され得る。例えば、診断要素１０６ａは、散乱光に関する検出情報を分析し、多孔質構造内の細孔のサイズ分布を決定するように構成され得る。

レーザシステムは、レーザシステム内のデータフローを管理するように構成されたフィードバック制御要素１０６ｂをさらに備え得る。データフローは、領域２０２内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関するリアルタイム検出情報のフロー、処理／前処理された検出情報のフロー、レーザ源１０１のドシメトリを調節するために生成されたコマンドを含み得る。フィードバック制御要素１０６ｂは、リアルタイム検出情報に基づいてレーザ源１０１の照射がリアルタイムで変調されることができるように、データフローの方向およびシーケンスを制御するように構成され得る。

レーザシステムは、レーザ１０１源の放射線を時間的および空間的変調するように構成された放射線変調要素１０６ｃをさらに備え得る。放射線変調要素１０６ｃは、レーザ１０１の放射線を変調するために生成されたコマンドを受信し、レーザ源１０１のドシメトリを調節するように構成されて得るか、または放射線変調要素１０６ｃは、外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄから直接ドシメトリを受信するように構成され得る。

レーザシステムは、検出情報または前処理された検出情報を処理して、レーザ源１０１の放射線を変調するためのコマンドを生成するか、またはレーザ源１０１のドシメトリを調節するように構成された外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄをさらに備え得る。

外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、熱伝播問題などの熱機械問題、媒体変形の変形に関する問題などの機械問題を定義する方程式を解くように構成され得る。この解決策は、応力波の制御を最適化するのに役立ち得る。

外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、化学結合破壊問題などの化学プロセス問題を定義する方程式を解くように構成され得る。外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、細孔の形状およびサイズのダイナミクスを計算するように構成され得る。この解決策は、多孔質構造の制御された形成を最適化するのに役立ち得る。

外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、運動の問題、例えば信号伝達分子のドリフトおよび拡散を定義する方程式を解くように構成され得る。この解決策は、領域２０２における信号伝達分子の輸送を最適化するのに役立ち得る。

外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、組織変性のダイナミクスを計算するように構成され得る。この解決策は、損傷を最小限に抑えるために領域２０２内の温度および応力を制御するのに役立ち得る。

外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、レーザ治療の各ステップに最適なドシメトリを確立するために上記の逆問題の解を使用するように構成され得る。計算は、本開示にかかる関節２０１を治療するための方法が連続的に実行されることができるように、小さい時間間隔内、例えばミリ秒以内から数分以内で実行され得る。

診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃおよび高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、図１のフィードバックコントローラ１０６の一部であってもよい。図２は、診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃ、および高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄの分離を示しているが、この分離は、物理的分離として解釈されるべきではなく、むしろそれらの論理機能の分離として解釈されるべきである。フィードバックコントローラ１０６はまた、診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃおよび高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄのうちの１つまたは複数の組み合わせを指してもよい。

例えば、フィードバックコントローラ１０６が、領域２０２内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報を処理し、領域２０２内の応力波発生、応力波伝播、信号伝達分子生成、信号伝達分子輸送、および／または多孔質構造形成の特性を取得するようにのみ構成されている場合、診断要素１０６ａ単独、または診断要素１０６ａと高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄとの組み合わせは、フィードバックコントローラ１０６と見なすことができ、この場合、フィードバックコントローラ１０６は、領域２０２内の応力波発生、応力波伝播、信号伝達分子生成、信号伝達分子輸送、および／または多孔質構造形成の評価、ならびにレーザ源１０１のパラメータの初期化を容易にする。

例えば、フィードバックコントローラ１０６が、多孔質構造の形成中またはレーザ源１０１の時間的および空間的変調放射線によって誘起される応力波／信号伝達分子の発生中にリアルタイムで検出情報を処理するようにさらに構成されている場合、フィードバック制御要素１０６ｂと診断要素１０６ａとの組み合わせは、フィードバックコントローラ１０６として見なすことができ、この場合、フィードバックコントローラ１０６は、レーザによって誘起される多孔質構造の形成および幹細胞の活性化の監視を容易にする。例えば、多孔質構造の孔の大きさの分布が所定の閾値に達しているか否かに応じて、レーザ照射を中断する時期を医師が自ら決定することができる。

レーザシステムは、その放射がフィードバックコントローラ１０６によって空間的および時間的に変調されるように構成されたレーザ１０１を備え得る。空間的変調は、レーザビームおよびレーザ照射領域の場所、形状、ならびにレーザ照射領域内のレーザ誘起光の特定の強度分布を変化させることを指し得る。そのような空間的変調を実現するために、レーザシステムは、１つまたは複数のレーザ源１０１を備え得る。図２は、２つのレーザ源１０１のみを示しているが、本開示にかかるレーザシステムは、より多くのレーザ源１０１を備え得る。

レーザ源１０１によって送達されるレーザ光は、コヒーレントであっても非コヒーレントであってもよい。

複数のレーザ１０１は、レーザ照射の複雑な空間的変調を容易にし得る。空間的変調はまた、１つまたは複数のレーザと、レンズ、ミラー、光学スプリッタ、およびそれらの他の光学系などの他の補助受動要素との組み合わせによって実現されてもよい。レーザ１０１のそれぞれは、独立した時間的に変調された照射を実装し得る。時間的変調レーザ照射は、通常、可変パルス繰り返し率、パルス持続時間、パルス強度、またはレーザパルスの他の可変属性を有するレーザ照射の一連のパルスである。時間的変調レーザ放射はまた、時間領域における可変形状および周波数領域における可変形状を有する非パルスレーザ放射を指し得る。

レーザ源１０１の照射は、リアルタイムで変調され得る。リアルタイム変調は、レーザ源１０１のドシメトリを絶えず調節すること、フィードバックコントローラ１０６から信号を受信したときにドシメトリを調節すること、またはシーケンス内の一定数のパルス後にレーザドシメトリを更新することを含み得る。

レーザ源１０１のドシメトリは、リアルタイム検出情報に基づいて調節される。例えば、関節への損傷が少ないほど、より多くの組織弾性が必要とされる。この場合、リアルタイム検出情報に基づいて、フィードバックコントローラ１０６は、より大きな振幅の機械的効果にはより短いパルス持続時間が必要であり、弾性媒体はより速い速度で信号を転送するため、より大きなシーケンシング周波数のパルスが必要であると決定することができる。次いで、レーザ源１０１のドシメトリは、それに応じて調節されることができる。

別の実施例では、関節がより損傷を受ける。フィードバックコントローラ１０６は、リアルタイム検出情報に基づいて、機械的効果のより小さい振幅を誘起するためにレーザパルスをより長くすべきであると決定することができる。さらに、波エネルギーを伝達するのにより多くの時間が必要であるため、パルスのシーケンス周波数は、より小さくする必要がある。したがって、照射系列の数および曝露ゾーンの数が増加される必要がある。

本開示におけるレーザ源１０１は、固体レーザ（例えば、ＮｄＹａｇレーザまたはホルミウムレーザ）および／またはダイオードレーザを含むいくつかの種類のレーザの組み合わせであってもよい。

レーザ源１０１のそれぞれは、異なるタスクにさらに割り当てられ得る。例えば、治療中、第１のレーザ源１０１は、変調レーザ光を発生させて組織の加熱または改質を行ってもよく、第２のレーザ源１０１は、変調レーザ光を発生させて応力波を発生させてもよい。別の実施例として、第１のレーザ源１０１は、光化学的効果または他の非熱的効果のために変調レーザ光を発生させてもよい。第１のレーザ源１０１の変調レーザ光は、他の波長の吸収を促進するために細胞を活性し得て、一方、第２のレーザ源は、多孔質構造の制御された形成のため、または脊椎円板の髄核内の物質の再分布のために変調レーザ光を発生させ得る。

レーザシステムは、変調レーザ放射またはレーザ光をターゲットに送達するように構成された光送達要素１０２をさらに備え得る。光送達要素１０２は、光ファイバ、光ファイバの束、または他の種類の光送達要素とすることができる。光送達要素１０２はまた、他のレーザ信号、例えば関節２０１内の特定の特性を検出するためのプロービングレーザ信号を送達するように構成され得る。典型的な一実施形態では、課されたレーザ変調は、レーザ送達システム１０２内の伝播に起因するレーザ信号の可能な歪みを考慮し、対応する補償を実装し得る。光送達要素１０２は、レーザ信号をレーザ照射の形態でターゲットに送達するための光アウトカプラを備え得る。

レーザシステムは、１つまたは複数の検出要素１０５をさらに備え得る。検出要素１０５は、関節２０１の領域２０２内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出するように構成される。１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性は、温度、応力、細孔のサイズおよび数、構造的欠陥の種類および寸法、コラーゲンの種類およびコラーゲン線維の直径、熱機械的特性、光学的特性、電気的特性、ならびに領域２０２内の環境および領域２０２内の組織の状態を特徴付ける他の特性を含み得る。特性は、直接的および間接的な方法で検出され得る。例えば、検出要素１０５は、組織の導電率を測定するように構成された導電率測定要素を備え得る。次いで、この特性は、電気信号としてフィードバックされることができる。別の実施例では、検出要素１０５は、散乱光を受光するように構成された受光要素を備えてもよい。散乱光は、光信号としてフィードバックされ、光信号の特性、例えば、限定されるものではないが、波長分布および角度強度分布に基づいて、温度、応力、気泡のサイズ分布、ならびに細孔および他の構造的欠陥のサイズ分布に関する情報を送達するように処理されることができる。典型的な一実施形態では、検出要素１０５は、以下のうちの１つなどの従来の診断装置を備え得る：Ｘ線、ＣＴ、超音波検査（ＵＳ）、ＭＲＩ、ＯＣＴ、ＯＣＥ、マルチスペクトル光音響トモグラフィ（ＭＳＯＴ）、蛍光分子断層撮影（ＦＭＴ）、および音響トモグラフィ。

レーザシステムは、関節２０１内の治療対象領域２０２へのアクセスチャネルを形成するように構成されたチャネル要素１０３をさらに備え得る。実施例では、チャネル要素１０３は、断面の所定の輪郭を有する中空円筒を備え得る。中空円筒は、針であってもよい。断面の所定のプロファイルは、円または楕円の形態であってもよい。アクセスチャネル形成中の外傷を最小限に抑えるために、中空円筒は薄肉であってもよい。チャネル要素１０３は、幹細胞、薬物、ガス、または信号伝達分子などの生化学物質の導入に適し得る。

気体状の生化学物質は、ＣＯ_２ガスであってもよい。気体状の生化学物質が使用されて、関節２０１の領域２０２に気泡を導入し得る。気泡は、多孔質構造の安定した形成または応力波の発生を補助するように構成され得る。

そのような生化学物質の投与またはそれらの導入は、フィードバックコントローラ１０６によって制御され得る。投与は、液相および気相の組成物、および／または化学物質もしくは生化学物質を含み得る。生化学物質は、液相または気相を含み得る。生化学物質導入の投与は、流体媒体吸引の有無を含み得る。生化学物質の導入の投与は、そのような流体媒体吸引の速度または圧力などのパラメータをさらに含み得る。

圧力は、流体媒体を投与することである。レーザ治療中、光送達要素１０２は、チャネル要素１０３を通って関節２０１の領域２０２に導入され得る。実施例では、中空円筒は、長さ５～１５ｃｍであり、関節２０１の穿刺を実行するように構成され得る。穿刺の前に、チャネル要素１０３の位置決めの制御がフィードバックコントローラ１０６によって実行される。

チャネル要素１０３は、関節２０１内の精密な位置調整を行い、ターゲットに及ぼされるレーザ光の位置または検出要素１０５によって検出情報の位置を記録するように構成され得て、それにより、レーザ信号の正確な空間的変調および検出情報の空間分布の取得が実現される。典型的な一実施形態では、チャネル要素１０３は、精密な位置制御のためにサーボ要素をさらに備え、サーボ要素に取り付けられ得る。

レーザシステムは、変調レーザ光の遠隔通信効果の品質を高めるために、領域内のレーザ照射に加えて、またはその間に、別の化学的、熱的、電気的、磁気的、音響的および／または機械的効果を発揮するように構成された効果発揮要素１０４をさらに備え得る。実施例では、効果発揮要素１０４は、チャネル要素１０３内で制御可能に移動可能であり、所定の周波数で振動運動を同時に実行することができるシャフトであってもよい。

典型的な方法
図３は、実施形態にかかる情報を検出および処理する方法を示すフローチャートである。この実施形態では、本方法は、
ａ）関節内の領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出することと、
ｂ）関節内の領域内の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報を処理することと、
ｃ）関節内の領域内の応力波の発生、応力波の伝播、信号伝達分子の生成、信号伝達分子の輸送、および／または多孔質構造の形成の特性を取得することと、を含む。

上記概説したように、図３に示す方法が使用されて、多孔質構造、応力分布、信号伝達分子の生成、信号伝達分子の輸送、応力波の発生および／または応力波の伝播を評価し得る。この構造評価は、レーザの作動状態を初期化するために実行され得る。この方法は、関節における変調レーザ放射の効果を監視および評価するためにさらに使用され得る。このレーザ効果評価は、レーザ効果を制御するために、または関節においてレーザによって誘起される損傷を防止するために行われてもよい。

図３に示す方法は、
ｄ）他の遠隔細胞を活性化して所望の方向に分化または脱分化させる、レーザ活性化幹細胞によって放出される信号伝達分子を促進するステップをさらに含み得る。

図４は、治療ステップを含む時間的および／または空間的変調レーザ光を使用して関節を治療するための方法であって、
ａ）関節内の領域内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出し、物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する検出情報をリアルタイムでフィードバックコントローラにフィードバックすることと、
ｂ）リアルタイム検出情報に基づいて、フィードバックコントローラによって関節内の領域の第１の部分を照射するレーザ光をリアルタイムで変調することであって、領域の第１の部分の外側の第１の幹細胞の活性化に適しており、硝子軟骨組織を形成する、変調することと、を含む、方法を示すフローチャートである。

以下では、時間的および／または空間的変調レーザ光を使用して関節を治療する方法の例が示される。この方法は、追加の任意のステップを有する図４に示す方法に対応する。

本方法の第１のステップでは、患者の外皮がヨウ素およびアルコールによって、例えば２％リドカインおよび％０．５ノボカイン溶液による麻酔の浸潤によって治療される。次に、関節へのアクセスチャネルが形成される。アクセスチャネルは、長さ５～１５ｃｍの１８Ｇを使用して標準的な関節穿刺によって実行されることができる。

本方法の第２のステップでは、第１の光送達要素１０２は、関節２０１内の治療対象２０２に導入され、フィードバックコントローラ１０６による指示に従って位置決めされる。

本方法の第３のステップでは、レーザ源１０１の初期ドシメトリが、検出要素１０５からのリアルタイム検出情報に基づいて選択される。初期ドシメトリは、以前の診断に基づいて決定されてもよく、または現場で決定されてもよい。

本方法の第４のステップでは、リアルタイム検出情報に基づいて領域２０２が照射されて、制御された方法で関節２０１内の領域２０２、例えば軟骨組織に多孔質構造を形成する。

軟骨組織の形成または回復は、新規な多孔質構造の形成および／または関節の硝子板における利用可能であるが詰まった既存の多孔質構造の洗浄および目詰まり除去に起因して起こる。軟骨板および隣接する骨の従来の穿孔の技術は、直径数十ミクロンの細孔を形成するために使用される。しかしながら、これらの細孔は再成長する傾向があり、したがって、この効果は一時的である。ミクロンおよびサブミクロンサイズのより小さな細孔のレーザ誘起形成は、カルシウムイオンによる小さな細孔の安定化のためにこの効果を永続的にする。図５ａは、非照射軟骨の構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像を示している。レーザ治療した軟骨組織の細孔が図５ｂ～図５ｄに示されている。レーザ治療後のミニブタ関節の軟骨のＳＩＭ画像は、図５ｂにおいて３～１０μｍの細孔を有する多孔質構造を示す。自然な機械的負荷の下では、液体は、軟骨プレートから押し出され、陽イオン、カルシウムおよびナトリウムは軟骨を残す。ナトリウムイオンは、より速く移動し、カリウムは、細孔の表面に残り蓄積する。小さな微細孔内のカルシウムイオンの反発は、それらの収縮を防ぎ、微細孔を安定化させる。表面がカルシウムイオンによって覆われた幅３μｍおよび長さ１５μｍのレーザ誘起細孔が図５ｃに示されている。

その表面がカルシウムイオン（白色リング）によって覆われた１～２μｍのサイズの安定した気泡が図５ｄに示されている。

本方法の第５のステップでは、生化学物質が領域２０２に導入される。生化学物質は、治療のための幹細胞または薬物を含み得る。幹細胞は、関節２０１の領域２０２へのそれらの導入の前にレーザシステムによって照射されてもよく、その結果、信号伝達分子は、関節２０１の領域２０２へのそれらの導入の前に既に生成されている。

特に、生化学物質は、軟骨組織における代謝プロセスに影響を及ぼす生化学物質、外部効果に対する軟骨組織の細胞応答を調節する生化学物質、神経、血管組織などの他の種類の組織の組織学的要素に影響を及ぼす生化学物質、軟骨組織の物理的および／または化学的特性を意図的に改変する生化学物質、および／または複合効果を組織内の生物学的プロセスおよびその物理的または化学的特性の両方にも及ぼす生化学物質をさらに含み得る。

そのような生化学物質の例は、デキサメタゾンなどの副腎皮質ホルモンおよびその類似体、ビタミンＣなどのビタミンまたはビタミン様製剤、酵素または抗酵素剤、アミノ酸、マクロ作動性化合物またはその化学前駆体、グルコース、酸化防止剤、硝子体または別の生体刺激剤、および／またはカルシウム製剤を含み得る。

生化学物質は、特に、軟骨組織における成長因子およびサイトカイン刺激修復過程などの信号伝達分子、ならびに対応する発現誘起物質および／または１つもしくは複数の成長因子もしくはサイトカインの合成を含み得る。そのような成長因子またはサイトカインの例は、ＴＧＦ－β、ｐＤＧＦ、ＩＧＦ－１、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＥＧＦ、ＯＰ－１、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－１２を含み得る。これらの種類の生化学物質は、軟骨細胞の培養によって得られ得る。これらの種類の生化学物質は、プロテオグリカンおよびＩＩ型コラーゲンの産生を増加させ、ｍＲＮＡアグリカンの発現を増強し、細胞増殖の促進を誘起し、それらのアポトーシス死を阻害し得る。それらは、プロテオグリカンの含有量の上昇および正常な硝子軟骨のクラスターと同様の細胞クラスターの出現など、軟骨組織における再生修飾をさらに促進し得る。

生化学物質は、成長因子の受容体のブロッカーまたは競合剤、および抗炎症作用を有するサイトカイン、ならびに所与のクラスの受容体の合成を抑制または阻害する生化学物質をさらに含み得る。

生化学物質は、イオンチャネルの遮断剤や活性化剤など、軟骨細胞の外膜や細胞内膜のイオン透過性に影響を及ぼす物質をさらに含んでもよい。

生化学物質は、生物学的に活性な物質の熱不安定性前駆体、例えば、少量のメタロプロテイナーゼをさらに含んでもよく、ただし、組織温度は３８℃を超えない。

生化学物質は、光増感剤、または光増感剤と結合した生物活性物質をさらに含み得る。

生化学物質は、第１の幹細胞または幹細胞の抽出物をさらに含み得る。生化学物質は、組織工学的方法を使用して調製された代用軟骨組織の複合体をさらに含み得て、複合体は、幹細胞または軟骨形成細胞からなる。複合体は、チャネル要素１０３を通過するときにそのような組織構築物の構造的機能特性を保存することを条件として、人工組織代替物などの特別なマトリックス支持体上でインビトロで培養され得る。

生化学物質は、神経終末に効果を及ぼす薬物、または局所麻酔薬を含み得る。生化学物質は、血管緊張、血液のレオロジー特性、または血管壁透過性の調節因子に依存する病的状態下で軟骨欠損に成長する肉芽組織血管に効果を及ぼす薬物をさらに含み得る。

生化学物質は、界面活性剤の添加物などの微小キャビテーション過程を調節する物質を含み得る。換言すれば、界面活性剤は、細孔形成に影響を及ぼすだけでなく、多孔質構造を介した信号伝達分子の移動を促進する。生化学物質は、デキストランに基づく薬物など、軟骨組織内の組織液の体積を補充および維持する物質を含み得る。生化学物質は、弱イオン化溶液または脱イオン化溶液を含み得る。

生化学物質は、組織の酸塩基、浸透圧もしくはイオン状態を補正するため、または組織の電気伝導率を変更するための生理食塩水を含み得る。生化学物質は、ゼラチンを主成分とする薬物、例えばゼラチノールを含み得る。そのような薬物は、組織内の浸透圧バランスに影響を及ぼし、コラーゲンのためのアミノ酸の供給源であり、および／または組織液量の補充または置換に寄与し得る。

生化学物質は、例えば、リアルタイムの情報検出を容易にするために、診断目的に使用される物質を含み得る。特に、生化学物質は、放射線不透過性調製物、蛍光標識を有する物質、病理学的組織変化の検出のための物質などの光学異方性物質、組織壊死領域、気泡または細孔の不均一な分布に関連する組織超微細構造不均一性を含み得る。

後に示されるように、信号伝達分子のようなこれらの生化学物質は、全て、特に変調レーザ光によって誘起される応力波の助けを借りて、変調レーザ光に起因して大きな距離で輸送することができる。これは、上記のより大きな生化学物質の作用面積をもたらす。

生化学物質は、気体または流体の形態であってもよい。生化学物質は、チャネル要素１０３を通って関節に送達され、関節２０１内の領域２０２へのアクセスチャネルを形成する。例えば、関節２０１の領域２０２にチャネル要素１０３を導入する場合、その管腔内にガイドワイヤが配置され、ガイドワイヤは、チャネル要素１０３から取り外され、光送達要素１０２は、その代わりにチャネル要素１０３内に配置される。光送達要素１０２は、一定量の生化学物質を領域２０２内に送達するように構成されたピストンを含んでもよく、またはピストンに取り付けられてもよい。気体状の生化学物質の場合、気泡は、チャネル要素１０３の端部付近に配置される。

本方法の第６のステップでは、リアルタイム検出情報に基づいて応力の制御された空間的および時間的分布を有する熱機械ゾーンを形成するために、効果発揮要素１０４によって発揮される追加の効果と組み合わされた所定の設定によって領域が照射され続けて、信号伝達分子または応力波を発生させ、信号伝達分子または応力波は、遠隔幹細胞２０４を活性化するように構成される。

特に、効果発揮要素１０４は、領域２０２に機械的振動を及ぼすように構成される。第５のステップにおいて発生された気泡は、変調レーザ光および／または機械的振動を使用して、チャネル要素１０３の端部から分離されることができる。次いで、気泡は、領域２０２内を、チャネル要素１０３の端部からある距離まで移動する。気泡サイズによって制限される移動速度は、リアルタイム調節において考慮される。次いで、フィードバックコントローラは、レーザ源１０１および効果発揮要素１０４を調節して、領域２０２内のガスのより効率的な分配を引き起こす。

変調レーザ光は、機械的効果を誘起することによって、軟骨細胞および幹細胞を含む生体物質の活性化を促進する。機械的効果は、特に、図６に示すように、軟骨基質内の水双極子の協調回転振動の結果として、または軟骨基質内への気体または液体マイクロバブルの導入（およびそれに沿ったその後の移動）に起因して発生する応力波の結果として生じる不均一な加熱波に起因して生じる応力波によって引き起こされることができる。

レーザ放射エネルギーは、軟骨組織の細胞間マトリックスに含まれる液体によって主に吸収される。第４のステップにおける多孔質構造の形成により、液体含有量が最適化されてもよい。レーザ放射に曝されているこの液体は、不均一に膨張および収縮され、気泡を多数のより小さな気泡に破壊する。これらのマイクロバブルは、体積が周期的に増減する。マイクロバブルは、変調レーザ光によって生成された温度勾配によって、第１の光送達要素１０２から離れる方向にあるより加熱されていない領域に移動するように駆動される。これは、図６に示されているように、記載された効果および圧力波の振幅の増加を受ける組織内の気泡の拡散をもたらす。

ガス、特にＣＯ２気泡は、適度なレーザ加熱下での組織水中のガス溶解度の温度依存性に起因して生じる。レーザ光の時間変調は、気泡の振動および運動による機械的効果の特定の振幅および周波数を提供する。異なる波長および異なる侵入深さを有するいくつかのレーザによって発生されたレーザ光の空間的変調は、機械波伝播の距離を制御することを可能にし、したがって、様々なターゲット、特に軟骨、骨および靭帯を含む細胞および様々な関節組織、ならびに股関節、膝、および肘の関節を含む様々な種類の関節を治療することを可能にする。

特に、直接的な熱機械的活性化において生成された気泡と、間接的な生化学的活性化において生成された信号伝達分子とが組み合わせられて、レーザ治療効果をさらに改善し得る。例えば、レーザ照射に曝されると、酸素分子のフリーラジカル酸化反応は、流体媒体中の一次気泡、例えば気泡中で活性化されることができる。活性酸素が形成され、細胞間マトリックスの荷電分子との静電相互作用の結果として、気泡の表面は電荷を得ることができる。マイクロバブルの表面と信号伝達分子の数との間の静電相互作用により、細胞間受容体相互作用の活性表面の増加が起こり、情報組織代謝活性化、例えば遠隔の第１の幹細胞２０４の遠隔制御が改善される。

気泡の表面は、電気的に中性になり、細胞膜の脂質過酸化を防止する。これは、イオン化マトリックス分子への酸素フリーラジカルの結合を生じることによって実現される。さらに、多孔質構造を介して気泡ならびに気泡の表面と相互作用する分子の輸送を促進する。分子は、信号伝達分子または薬物に由来するイオンとすることができる。

効果に曝された領域に現れるマイクロバブルは、異なる方法によって形成されることができることに留意されたい。例えば、上記概説したように、気泡は、ＣＯ_２または空気などの気体状生化学物質の導入中に、チャネル要素１０２を通って領域２０２、特に領域２０２の照射された第１の部分２０３に直接形成されることができる。気泡はまた、組織材料または流体物質のような非気体状生化学物質を導入すると間接的に形成されることができ、領域２０２のレーザ放射された第１の部分２０３における気泡形成を促進する。気泡形成の所望の効果は、図６に示す気泡形成のメカニズムなど、曝露領域の電磁放射線の結果として生じる流動液体媒体の脱気の結果として達成されることができる。典型的な一実施形態では、領域２０２の照射された第１の部分２０３内の気泡の形成を促進する非気体状生化学物質が、形成されたアクセスチャネルに沿って投与されることができる。

結論として、リアルタイム検出情報に基づく変調レーザ光によって誘起される安定化気泡の制御された形成は、応力波の発生を促進するか、または応力波の振幅を増加させ、信号伝達分子および他の生化学物質を含む化学物質の輸送を促進し、したがって遠隔の第１の幹細胞の活性化を促進し得る。これは、各レーザ治療ステップまたはレーザ治療セッションの治癒効果を高める。

軟骨組織の構造は、水、コラーゲン線維、プロテオグリカンなどの主成分の分布に対して不均一である。軟骨組織の構造もまた、熱機械的特性に関して不均一である。したがって、組織の異なるドメインを区別することができる。例えば、各ドメインは、水分子の双極子運動量の同様の配向を有する領域を含み得る。気泡の変位および多孔質構造の形成は、異なるドメイン間の境界に沿って最も容易に起こる。水分子は、回転振動を行うことができる。異なる分子の振動運動は、例えば、互いに増強または消滅するように相互作用することができる。同様に配向された双極子モーメントを有するドメインは、振動運動を増強し、第１の幹細胞の活性化を促進する応力波の形成を促進することができる。

効果発揮要素１０４によって発揮される機械的、熱的、電気的効果などの外部効果は、ドメイン構造を破壊または不安定化する可能性があり、これは、変換プロセスを遅延させる可能性がある。したがって、外部効果への曝露は、系列間の明確な時間間隔を有するいくつかの系列によって合理的に提供される。この間隔は、ドメイン構造を回復させ、多孔質構造を再編成するために必要である。

１つのレーザ治療セッション中、領域２０２の照射された第１の部分２０３は、順次変更されてもよい。これは、例えば超音波またはＯＣＴ制御下で、サーボ要素を介して実現されることができる。

この時間間隔で多孔質構造の再組織化プロセスを加速するためには、例えば５０℃以下の温度を維持するために適度な加熱を使用する必要がある。この加熱はまた、軟骨変性から生じる神経終末を不活性化するのに有用とすることができる。

この追加の加熱領域の境界は、厳密に制御されるべきであり、これは、本エンクロージャにかかるレーザシステムによって実現される。

ガイドワイヤを有するチャネル要素１０３を関節に導入しながら、チャネル要素１０３は、組織マトリックスの損傷を減少させることができる変動運動に駆動されることができる。チャネル要素１０３の導入による局所組織の損傷は、少量の細胞の死をもたらし得る。細胞の死はまた、信号伝達分子の生成を誘起する。換言すれば、信号伝達分子は、ガイドワイヤからの機械的効果のみに起因して生成され、変調レーザ光によって誘起された応力波によって輸送され得る。

本開示にかかるレーザシステムによって実行される方法の効果は、コラーゲン線維におけるレーザ支援架橋の改善にも反映される。リボフラビンと青色光または紫外線レーザによる架橋は以前に使用されていたが、対応する治療効果は遅く、時には浮腫の形態で副作用をもたらす。本発明者らのアプローチは、幹細胞注入と組み合わせた低強度ＵＶレーザ照射を利用する。これは、治療をより速く、より安全で、より完全にする。

７．本方法の第７のステップでは、移植片が領域２０２に導入されて、領域２０２内の大きな欠陥を修復する。

８．本方法の第８のステップでは、応力分布が、移植片または欠損組織上で、移植片と欠損組織との間またはその近傍で検出される。応力は、移植片の導入後の軟骨組織と移植片との間のミスマッチ応力であり得る。そして、変調レーザ光を使用して多孔質構造を形成することにより、応力が緩和される。

９．本方法の第９のステップでは、レーザシステムは、フィードバックコントローラ１０６の命令に従って関節２０１内の別の領域に変位され、上述した第１から第８のステップのうちの１つまたは複数が繰り返される。

１０．本方法の第１０のステップでは、関節２０１の領域２０２内の神経終末が、変調レーザ光、効果発揮要素１０４の熱的、機械的、または化学的効果を使用して、要求に応じて活性化または非活性化される。これは、神経を圧迫する対象物、例えば筋捕捉器、靭帯の機械的除去または体積の減少を含み得る。対象物は、超音波破砕、レーザアブレーション、または他の効果によって除去されることができる。その変形により、鬱血事象の減少によって病理学的腫脹が除去されることができる。このようにして、その再構成による関節マクロ構造の変化、例えば新規組織の再生による持続的効果が改善されることができる。

この方法を通して、いつでもレーザ源１０１または効果発揮要素１０４が使用される。本方法は、リアルタイム調節を実行するための以下のステップを含み得る：
ａ）変形、応力、温度、構造的改変、組織の機械的および光学的特性、電気インピーダンスを含む軟骨組織改変特性を測定すること、
ｂ）測定パラメータに基づいて効果発揮要素１０４のレーザドシメトリまたはドシメトリを調節すること、特に、所定の閾値に達したときにレーザ源１０１または効果発揮要素を遮断またはオフにすること。

上記の１つまたは複数のステップは、同時に、または番号付けとは異なる別の順序で実行されることが理解される。

例えば、生化学物質の導入の第５のステップは、照射の第４または第６のステップの前、最中または後に行われてもよい。別の実施例として、移植片を導入する第７のステップは、第２から第６のステップの前に実行されることができる。

各ステップはまた、他のステップの他の効果を達成し得る。例えば、第４または第８のステップにかかる多孔質構造形成中に、幹細胞または他の細胞が活性化されて信号伝達分子を生成してもよい。

本方法または本方法の一部は、必要なサイクル数で繰り返し行われてもよい。この方法ステップの繰り返しは、必要な物質の除去または関節組織体積への拡散が必要な場合、組織に送達されるガスまたは他の物質の体積の増加を促進する。本方法の完了は、検出情報に基づいて決定される。例えば、検出情報によって所定値が達成される場合である。レーザシステムは、患者の身体から取り外される。穿刺の周囲の皮膚がヨウ素およびアルコールによって治療され、滅菌包帯が適用され、患者が病棟に運ばれる。

上記概説した効果に加えて、変調レーザ光は、軟骨組織に対して他の追加のプラスの効果を有し得る。

例えば、細胞内Ｃａ^２＋の放出を促進し、シーケンスとして、不活性な軟骨細胞のアポトーシス死の制御の結果としての細胞集団の再生または若返りを促進し得る。

別の実施例として、細胞膜の機能的に活性な表面の増加を促進し、細胞間相互作用を増強し得る。

変調レーザ光の全ての可能なプラスの効果の組み合わせは、病理学的に改変された関節部位または関節軟骨の若齢または新たに形成された軟骨組織との置換を引き起こす、すなわち、従来技術よりも損傷または失われた構造の再生の改善を引き起こす。関節内の新たに形成された硝子軟骨は、変性または外傷性疾患、例えば変形性関節症、軟骨軟化症、および関節外傷の結果として生じる関節表面の病理学的に改変された領域を満たす。これは、機能的関節活動の臨床的に有意な回復を提供する。

典型的なアルゴリズム
上記概説したように、本開示において使用される変調レーザ光は、関節の領域における熱力学パラメータを変更することができる。パラメータの最も重大な変化は、レーザ照射中に組織において生じる構造および相変態に起因することができる。特に、数学的問題の非線形性は、内部の通常のコンピュータに関連する既存の医療機器を使用してリアルタイムで正確な計算を提供することを困難にする。遠隔高性能コンピュータは、これらの変更に関する正確な計算を提供する。

典型的なアルゴリズムは、レーザシステムのリアルタイム調節のためにフィードバックコントローラ１０６によって解決される必要がある数学的問題および下位問題によって特徴付けられることができる。数学的問題、部分問題、およびタスクは、以下を含み得る：
１．様々な三次元対象物の熱膨張を考慮した３Ｄ熱機械的問題。

２．部分的な結合回復を見込んだレーザ誘起結合破壊の３Ｄ動力学。

３．関節の異なる構造における光の伝播および吸収の問題に基づくレーザ熱源の正確な計算。

４．レーザ加熱の適切な計算。レーザ光源の空間的および時間的変調のための３Ｄ非定常熱問題は、レーザ光によって誘起される組織の変性などの組織のレーザ誘起相変態に関する線形および非線形の両方の項を考慮している。

５．細孔の分岐および併合を含む多孔質構造形成の動態。図７は、リアルタイムで計算された細孔径動態の例を示している。

６．組織変性の動態および組織変性を最小限に抑えるための安全なレーザドシメトリの範囲の計算。

本開示において使用されるアルゴリズムは、レーザ源１０１のドシメトリ、効果発揮要素１０４のドシメトリ、および／または生化学物質導入のドシメトリを決定して、所望の応力波生成などのプラスの効果を達成し、過熱などのマイナスの影響を最小限に抑えるという逆問題を解決すべきである。

成功した治療の例
本開示は、以下に開示される特定の予備実験において実装されている。本開示は、これらの実施例において実装されているが、これらの実施例は、追加のステップを含んでもよく、これは本開示を限定するものと見なされるべきではない。

第１の実施例
２歳のミニブタは、ロミフィジンによる鎮静後、ケタミン麻酔下で手術を受けた。内側大腿骨顆の軟骨上に、４×６ｍｍのサイズおよび０．５ｍｍの深さの２つの欠損を形成した。両後肢（左右）の膝関節の靭帯が損傷（部分的切断）していた。欠陥の外科的形成後、動物を５６日間関節上で強制的に移動させた。５７日目に左関節を開き、対照として右関節を残した。目視観察では、外科的に結成された欠陥はそのサイズを変化させず、移動中の最大機械的負荷の領域の軟骨の表面に、不規則な形状およびより大きなサイズ（約７×１５ｍｍ）の追加の二次欠陥が、一次欠陥から約２ｍｍの距離に出現したことが示された。損傷した靭帯の周囲に重度の浮腫が観察された。

左関節を以下のプロトコルによって治療した：
最初に、弾性率および電気インピーダンスなどの診断パラメータを、レーザ治療のための初期ドシメトリを確立するために、光コヒーレントエラストグラフィおよび電気測定を使用してフィードバック制御システムによって測定した。１４４０ｎｍダイオードレーザ源１０１と、ＯＣＥおよびインピーダンス測定を実行するように構成された検出要素１０５と、リアルタイム調節のためのフィードバックコントローラ１０６とを含むレーザ装置を使用して、軟骨板および骨膜に多孔質構造を形成するためにレーザ治療の第１のセットを実行した。レーザ源の初期ドシメトリは、０．８Ｗの出力、２００ｍｓのパルス持続時間、２．５Ｈｚのパルス繰り返し率、１０パルスの系列、および系列間の６秒間を含んでいた。フィードバックコントローラ１０６は、弾性モジュールおよび電気インピーダンスの予め設定されたパラメータが達成されたときに照射を停止した。第２のステップでは、靭帯の損傷領域を０．１％リボフラビンによって水和し、波長３６８ｎｍ（リボフラビン光吸収ピークのうちの１つに対応する）、照射直径７ｍｍのレーザビームを～１０ｍＷ／ｃｍ^２で２０秒間照射して、靭帯内のコラーゲン線維間に追加の強化架橋を形成した。第３のステップでは、動物の胸骨から吸引した骨髄によって欠損を水和させ、第４のステップでは、二次欠損の境界にある軟骨に、波長１４４０ｎｍ、初期レーザ出力０．５Ｗ、スポット直径０．６ｍｍ、レーザスポット間の距離３ｍｍ、パルス持続時間７０ｍｓ、パルス繰り返し率１Ｈｚ、８パルスの系列、直列間の期間５秒のレーザ光を照射した。治療中のレーザ出力は、検出要素１０５によってリアルタイムで測定された光散乱特性に基づいて遠隔高性能コンピュータによって制御され、振動圧力の振幅を５～１５ｋＰａの範囲に維持した。各スポットの総曝露時間もまた、指定されたパラメータに達したときに照射を停止したフィードバックコントローラによって制御した。

治療の５２日後、動物を屠殺し、視覚的および形態学的分析を行った。治療された関節では、（ｉ）照射された（二次）病変と照射されていない（一次）病変の両方が、軟骨様組織で覆われていること、（ｉｉ）靭帯が眼に見える浮腫を伴わずにほぼ正常に見えること、（ｉｉｉ）損傷の被覆がさらなる架橋形成および幹細胞の含浸および活性化を伴わないレーザ誘起再生を使用することによって達成されたものよりも完全であり、約３倍速かったことが見出された。

図５は、レーザ治療された軟骨板における多孔質構造および気泡の形成を示す構造照明顕微鏡（ＳＩＭ）画像を実証した。

Ｃｒｙｏｍｉｃｒｏｔｈｏｍｅ Ｌｅｉｃａ ＣＭ１９００を使用して、冷媒Ｊｕｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍを用いて－１５℃で組織切片（厚さ４～５μｍ）を作製した。マーカーＦｌｕｏ－４ Ｃａ色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）を適用してＣａ２＋イオンを検出した。超解像顕微鏡、光学顕微鏡実験（ＯＭＸ）システムｖ３．０（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いて画像を得た。蛍光励起には５３２ｎｍレーザを使用し、対物液浸油の屈折率は１．５１４であった。ＯＭＸによって収集した生データを用いて、ｓｏｆｔＷｏＲｘ ２．０（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して、超解像度蛍光画像を再構成した。再構成画像を後処理し、ＩｍａｇｅＪを使用して表示した。

組織学的分析により、脾臓薄層（ＬＳ）の修復を伴う（一次および二次）損傷の両方の領域における硝子型および線維性－硝子軟骨の有病率が実証されたが、これは、任意の他の技術を使用して以前には達成されなかった。図８は、治療後５２日間のミニブタ関節軟骨、損傷領域および治療領域の組織学的画像を実証している。

ＬＳは、関節軟骨の潤滑性および機械的特性を提供するために非常に重要であるが、損傷領域を線維性軟骨または線維性結合組織で置換した後に回復することはない。ＬＳの回復は、骨髄幹細胞の注入と組み合わせたレーザ放射線下での再生の進行した特性の重要な証拠である。したがって、この実施例は、異なるリアルタイム変調レーザ光、異なるターゲット（軟骨板、幹細胞、靭帯）から検出されたリアルタイム検出情報に基づく生化学物質の組み合わせが、活性化幹細胞に起因する架橋のレーザ誘起再生をもたらすことを明確に実証した。これは、関節を硝子軟骨の有病率で迅速且つより完全に修復することを可能にする。図９は、治療された病変部において成長している関節軟骨の電子顕微鏡写真を実証している。未治療の関節（図８ａに示す）は、骨関節炎領域および壊死組織によるその損傷状態を維持した。単純なレーザ治療は、ミニブタの損傷した関節を６ヶ月以内に回復させたことに留意されたい（これは、この実施例よりも３倍長い）。

第２の実施例
６４歳の患者は６年間膝関節の痛みを患っていた。過去１．５年間にわたって、長期の増悪期間があった。Ｘ線は、変形性膝関節症の徴候を明らかにした。ＭＲＩは、硝子板の変化を明らかにし、後者は薄くなり、病理学的「フリンジ」を有する。診断は、変形性膝関節症および大腿－膝蓋関節症ステージＩＩ、内側半月板ステージＩＩＩおよび外側半月板ＩＩＩの損傷、Ｓｔｏｌｌｅｒによる、前十字靭帯の亜全断裂、外側側副靭帯の損傷、医療側副靭帯の変性変化を含んでいた。内側側副靭帯の菲薄化および破裂、焦点周囲組織の腫脹。ベーカー嚢胞（７３×１４ｍｍ）。

治療はいくつかの段階で行った。リドカインとブピバカインによる局所麻酔下で、十分な量の生理食塩水を注入して膝関節の関節鏡検査を行った。膝関節からの液流出チャネルを形成した。第１の光送達要素１０２、この場合は光学ライトガイドは、チャネル要素１０３、この場合は内視鏡を通して導入された。

フリンジによってコーティングされた表面のレーザ照射は、以下のパラメータで行った：照射波長２．０９μｍ、パルス持続時間５００μｓ、パルスシーケンス周波数１０Ｈｚ、照射系列持続時間１０秒、照射系列間の間隔１０秒、初期出力３Ｗ、および照射総時間８分。

治療中のレーザ出力は、検出要素１０５によってリアルタイムで測定された光散乱およびスペックルダイナミクスに基づいて、遠隔高性能コンピュータ１０６ｄによって制御された。フィードバックコントローラ１０６は、振動圧力の振幅を５～１５ｋＰａの範囲に維持するようにシステムを調節した。総曝露時間およびフリンジの平滑化は、フィードバックコントローラ１０６を使用して制御した。膝関節領域を通る液体（生理食塩水）の脈流は、照射中に維持された。治療の次の段階で、５ｍｌの骨髄穿刺液を関節に注入した。治療の最後の段階で、高周波電流源を関節に導入し、関節表面および軟骨板に以下のパラメータを照射した：周波数２ＭＨｚ、曝露系列期間５秒、系列間の間隔５秒。放射電力は、光散乱および光音響温度測定に基づいてフィードバックコントローラ１０６を使用して制御された。衝撃ゾーンの温度は４２℃に達し、各衝撃ゾーンについて２５秒間±０．３℃の精度でこの値に維持された。曝露中、流体（生理食塩水）の流れは、硝子板の領域を通って関節面に沿って維持された。合計４つのゾーンを治療した。

後治療期間では、有意な改善があった。治療の３週間後、歩行時の疼痛の有意な減少があった。疼痛は２ヶ月後に完全に停止した。１２ヶ月のＭＲＩは、軟骨板の肥厚、後十字靭帯の有意な再建および前十字靭帯の部分的再建を示し、焦点周囲浮腫はなく、ベーカー嚢胞のサイズの４０％の縮小を示した。患者は通常の生活および活動に戻った。この症例は、軟骨板および靭帯を含む膝関節の迅速な疼痛軽減および有意な修復（ＭＲＩの証拠によって支持される）を実証した。

第３の実施例
５９歳の患者は、規則的な背痛発作を有する８年超の背痛症候群に罹患していた。数ヶ月まで増悪が続いた。保存的治療は、大部分の症例において成功した。サナトリウム－リゾート治療は、過去４年間にわたって定期的に行われた。昨年、脚の痛みが急激に増加し、神経性間欠性跛行症候群が発症した。

ＭＲＩを使用して、Ｌ３－Ｌ４、Ｌ４－Ｌ５およびＬ５－Ｓ１のレベルでの脊柱管狭窄の形成とともに、高齢腰椎脊椎関節症の画像を観察した。Ｌ３－Ｌ４のレベルでのＬ３－Ｌ４椎間板突出および黄色靭帯の両側性肥大が狭窄の主な原因であった。脊髄チャネルサイズは８ｍｍであった。Ｌ４－Ｌ５のレベルでは、狭窄は、硬膜嚢、中央の８ｍｍの椎間板ヘルニア、肥厚した関節および滑らかな靭帯の粗圧迫と関連していた。脊髄チャネルサイズは５ｍｍであった。

ＣＴは、このレベルで「真空効果」を検出した。Ｌ５－Ｓ１のレベルでは、脊髄チャネル狭窄は、このレベルでの逆行の徴候を伴う椎間板突出および黄色靭帯の粗肥大によって引き起こされた。関節過形成および肥大の徴候が見られた。このレベルでの脊髄チャネルサイズは９ｍｍであった。

全身麻酔下で、治療をいくつかのステップにおいて行った：
Ｌ３－Ｌ４、Ｌ４－Ｌ５およびＬ５－Ｓ１のレベルでマイクロ椎間板圧縮を行った。黄色靭帯および椎間関節の肥厚部分による硬膜嚢および神経根の圧縮は、全てのレベルで排除された。

次いで、椎間板および椎骨関節に対する操作を行った。

Ｌ３－Ｌ４椎間板：椎間板の穿刺を行ったが、椎間板の張力はなかった。椎間板造影は、左外側円板切片のゾーンにおける線維輪の破裂および放射線不透過性物質の傍脊椎貫通を示した。０．５ｃｍ^３のコンドロイチン硫酸ベースのゲルを椎間板腔に注入した。次いで、光ガイドを椎間板に導入し（同じ針を使用して）、５つのゾーンで１．５６ミクロンのレーザ波長で照射した。１つのゾーンの照射時間は、曝露ゾーンにおいて乱流が発生した後、１秒で放射線をオフにするフィードバックコントローラ１０６を使用して自動的に決定した。乱流の発生は、ケーキングピクチャダイナミクスを使用して記録された。放射電力は、最初は０．７Ｗに設定され、次いで、曝露ゾーンの温度が±０．５℃の精度で４６℃に維持されるように温度測定をオンにしたフィードバックコントローラ１０６を使用して自動的に変更された。

Ｌ４－Ｌ５椎間板：遊離シークエステル（サイズ２ｃｍ）を縦靭帯の下方から除去した。椎間板腔をＮａＣｌ溶液（０．５％）によって洗浄した。内視鏡の修正により、Ｌ５椎体の中央領域の硝子板の大きな欠損および椎間板全体の線維輪の破壊が明らかになった。６つのゾーンにおける椎間板のレーザ照射を行った。

波長１．３２ミクロンのレーザを使用した。ゾーン照射時間は、照射ゾーン内に多孔質構造（微細孔）が出現した後に放射線をオフにするフィードバックコントローラ１０６を使用して自動的に決定された。微細孔の外観は、光学コヒーレント断層撮影を使用して記録した。次いで、生体組織懸濁液（胸骨穿刺時に同一患者から採取した幹細胞）を椎間板腔に注入した。

Ｌ５－Ｓ１椎間板：両側から線維輪の断片を除去し、ベッドを形成した後、Ｂ－ツインケージを椎間板腔に導入した。その後、残りの椎間板要素に対して、右側３ゾーンと左側３ゾーンの両側にレーザ照射を行った。Ｌ３－Ｌ４、Ｌ４－Ｌ５およびＬ５－Ｓ１のファセット関節もまた、穿刺および空気の導入後にレーザ波長１．４４ミクロンのレーザ照射に連続的に曝露した。１つのゾーンの照射時間は、曝露ゾーン内にマイクロバブルが形成された後、２秒で照射をオフにするフィードバックコントローラ１０６を使用して自動的に決定された。マイクロバブルの形成は、音響変換器を使用して記録した。放射電力は、最初は１Ｗに設定され、次いで、曝露ゾーン内の温度が±０．３℃の精度で４２℃に維持されるように温度の光音響測定をオンにしたフィードバックコントローラ１０６を使用して自動的に変更された。

治療後期間中、有意な改善が認められた：負荷時の脚の疼痛が消失し、腰椎痛症候群が減少した。身体的負荷を制限し、コルセットを着用することがレーザ手術後２．５ヶ月間推奨された。この間、疼痛の増悪は認められなかった。６ヶ月と１年の検査では、Ｌ３－Ｌ４、Ｌ４－Ｌ５（ＭＲＩ）に脊椎関節症の徴候はなく、関節肥大および破壊の徴候は見られなかった。

第４の実施例
９歳のアイリッシュスポーツホースは、ターンアウト後に開始してＬＨ上で３／５のラメを激しくゲル化する。左後肢球節関節の内側面に中程度の骨増殖があり、Ｐ１関節縁の内側背側面に角形骨片があった。左第３中足骨の中遠位面の骨密度は、限局性放射線透過性を伴って僅かに不均一であった。球節関節内の軟組織の混濁が中程度に増加した。複数のピンポイントの鉱物不透明性が、軟組織の足底に、つなぎ関節に重なって存在した。診断は、（ｉ）滑膜炎／関節液貯留を伴う左後肢の球節の中等度の変形性関節症、（ｉｉ）軟骨板の大きな（２０×３０ｍｍ）欠損、（ｉｉｉ）腱および靭帯の損傷を示した。

ロミフィジンによる鎮静後の超音波イメージングおよびケタミン麻酔下で、治療をいくつかの段階で実施した。まず、ウマにプロストライド（自己馴化血漿）を実際の関節に注入した。次いで、７２０ｎｍおよび１３２０ｎｍの波長、５００ｍｓおよび２０ｍｓのパルス持続時間、ならびにそれぞれ０．２５Ｈｚおよび２Ｈｚのパルス繰り返し率を有する２つのレーザ源１０１を使用するレーザシステムによってレーザ治療を行った。最初に、放射電力を２Ｗに設定し、次いで、光音響および光散乱測定に基づいてフィードバックコントローラ１０６を使用して変更した。レーザ治療は、水透過性を高める多孔質構造（ミクロ細孔）の所望の空間分布および細胞の供給を提供するレーザ設定のための所定の設定テーブルを使用して、オフライン制御で実行した（図７を参照）。一連の６つのパルスを有する３つの一連のレーザパルスおよび５秒間隔を病変の周囲の各ゾーンに印加した。３．５ｍｍのゾーン間の距離を有する楕円形の２０のゾーンを治療した。

次の段階で、シルクフィブロインおよび幹細胞を含むヒアルロン酸ヒドロゲルから作製された液体で急速硬化性の移植片を病変に導入した。１２分後、移植片－軟骨界面でのミスマッチ応力を緩和するために、波長１５６０ｎｍ、パルス持続時間２００ｍｓ、パルス繰り返し率０．５Ｈｚのレーザ放射線を使用してレーザ治療を行った。レーザ出力および曝露時間は、光音響による温度および光コヒーレントエラストグラフィによる残留応力を測定するフィードバックコントローラ１０６によって制御された。

治療後期間中、有意な改善が認められた。跛行は治療４０日後に有意に改善し、２ヶ月半後にほぼ消失した。ＣＴデータによれば、変形性関節症および関節滲出の徴候はなく、骨棘はほぼ完全に存在せず、滑膜の石灰化の有意な減少があった。ＭＲＩは、移植片の良好な生着および腱および靭帯のほぼ完全な回復を示した。そのため、３ヶ月で、レーザ照射領域に隣接する領域を含む大幅な改善が達成された。

特定の実施形態および図面の説明は、本開示の技術およびそれに関連する有利な効果を説明するために役立つにすぎず、いかなる限定も暗示すべきではない。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲から推測されるべきである。

１０１ レーザ源
１０２ 光送達要素
１０３ チャネル要素
１０４ 効果発揮要素
１０５ 検出要素
１０６ コントローラ
１０６ａ 診断要素
１０６ｂ フィードバック制御要素
１０６ｃ 放射線変調要素
１０６ｄ 遠隔超高速コンピュータ
２０１ 関節
２０２ 領域
２０３ 第１の部分
２０４ 第１の幹細胞

Claims (15)

1. 関節（２０１）内の軟骨組織の治療に適したレーザシステムであって、
   レーザ源（１０１）と、
   前記レーザ源（１０１）のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ（１０６）と、
   前記空間的および／または時間的変調レーザ光を前記関節（２０１）内の領域（２０２）に導き、前記領域（２０２）の第１の部分（２０３）を照射するように構成された第１の光送達要素（１０２）と、
   前記領域（２０２）内の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素（１０５）と、
   を備え、
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記領域（２０２）の前記第１の部分（２０３）の外側の幹細胞（２０４）の制御された活性化のために、前記領域（２０２）内の前記１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する前記リアルタイム検出情報に基づいて前記レーザ源（１０１）の前記ドシメトリをリアルタイムで調節して、硝子軟骨組織を形成するように構成される、
   レーザシステム。
2. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記発生された変調レーザ光が前記領域（２０２）の前記第１の部分（２０３）の組織の温度および／または応力を特定の順序でおよび／または同時に変化させるように、前記レーザ源（１０１）のドシメトリを調節するように構成される、
   請求項１に記載のレーザシステム。
3. 前記関節（２０１）内の前記領域（２０２）へのアクセスチャネルを形成するように構成されたチャネル要素（１０３）をさらに備え、
   前記チャネル要素（１０３）が、あらかじめ活性化された幹細胞を前記領域（２０２）に送達するように構成され、
   前記第１の光送達要素（１０２）が、前記空間的および／または時間的変調レーザ光を前記チャネル要素（１０３）を通って前記領域（２０２）の前記第１の部分（２０３）に導くように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
4. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいて、照射中に前記領域（２０２）内の前記第１の光送達要素（１０２）の位置をリアルタイムで制御するようにさらに構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
5. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいて、前記領域（２０２）内の軟骨組織および／または別の対象物上の多孔質構造の制御された形成のために前記レーザ源（１０１）のドシメトリを調節するようにさらに構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
6. 前記第１の光送達要素（１０２）が、前記領域（２０２）の前記第１の部分（２０３）を照射して、前記領域（２０２）内の移植片と前記軟骨組織との間の組織の架橋の形成を誘起するように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
7. 前記検出要素（１０５）が、前記移植片と前記軟骨組織との界面またはその近傍における応力分布を検出するように構成され、
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記検出された応力分布に従って、前記移植片と前記軟骨組織との間の界面またはその近傍に前記多孔質構造を形成するように前記レーザ源（１０１）および前記第１の光送達要素（１０２）を制御するように構成される、
   請求項６に記載のレーザシステム。
8. 前記領域（２０２）内の組織に熱的、電気的、磁気的、および／または機械的効果を発揮するように構成された効果発揮要素（１０４）をさらに備え、前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムで前記効果発揮要素（１０４）を調節するように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
9. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムで神経終末を活性化または非活性化するように前記レーザ源（１０１）および／または前記効果発揮要素（１０４）を調節するように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
10. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ（１０６ｄ）を備え、および／または前記遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータに結合され、および／または
    前記フィードバックコントローラ（１０６）が、記憶装置を備え、および／または前記記憶装置に接続され、前記記憶装置が、オフライン設定テーブルを記憶し、前記設定テーブルが、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ（１０６ｄ）によって計算される、
    請求項１または２に記載のレーザシステム。
11. 情報を検出および処理するための方法であって、
    ａ）関節（２０１）内の領域（２０２）内の組織の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出することと、
    ｂ）前記関節（２０１）内の前記領域（２０２）内の前記組織の前記物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する前記検出情報を処理することと、
    ｃ）前記応力波の発生、前記信号分子の発生、および／または前記多孔質構造の形成中に、リアルタイムで、前記関節（２０１）の前記領域（２０２）における応力波の発生、応力波の伝播、信号分子の発生、信号分子の輸送、および／または前記多孔質構造の形成の性質を取得することと、
    ｄ）前記領域（２０２）の照射部分（２０３）の細胞と前記領域（２０２）の照射部分（２０３）の外側の細胞（２０４）との間の相互作用を促進することと、を含む、
    方法。
12. 前記検出情報を処理することが、
    前記関節（２０１）内の前記領域（２０２）内の前記物理的、化学的、機械的および／または構造的特性に関する前記検出情報に基づいて、リアルタイムで前記レーザ源（１０１）のドシメトリの値を生成することを含み、
    任意に、
    前記応力波の発生、前記信号伝達分子の発生および／または前記多孔質構造の形成が、前記レーザ源（１０１）によって発生された時間的および／または空間的変調レーザ光によって誘起される、
    請求項１１に記載の方法。
13. 前記関節（２０１）内の前記領域（２０２）内の前記物理的、化学的、機械的および／または構造的特性を検出することが、
    前記関節（２０１）内の前記領域（２０２）内の温度を検出することであって、前記レーザ源（１０１）の前記ドシメトリが、前記温度が所定の範囲内にある場合に生成される、検出することを含む、
    請求項１２に記載の方法。
14. 前記架橋形成中にリアルタイムで組織の架橋形成の特性を取得することをさらに含む、
    請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記軟骨組織と前記移植片との界面またはその近傍の応力分布を検出して、前記軟骨組織と前記移植片との界面またはその近傍の応力を所定の値に変化させることを含む、
    請求項１４に記載の方法。

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