JP2024045215A - 移植における特異的免疫抑制のためのｍｉｃ療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】１つには、現行の選択肢の欠点を克服するか、又は少なくとも低減する、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶の改善された予防及び／又は処置を提供すること。【解決手段】本発明は、単離及び処理された全血細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む医薬組成物並びにヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置に使用するためのかかる医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、単離及び処理された全血細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ）を含む医薬組成物並びにヒト移植レシピエントにおける固形臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置に使用するためのかかる医薬組成物に関する。
さまざまな疾患若しくは事故又は多くの他の理由により、患者及び負傷した人が臓器移植による臓器の置換を必要とする。非特許文献１によると、合計１３５，８６０の臓器が２０１６年に世界中で移植された。しかしながら、それを必要とし、現在待機リストに載せられた患者の数は、それよりはるかに多い。比較できるほど少ない数の臓器ドナーに加えて、レシピエントの免疫系による拒絶のリスクを低減し、それにより移植臓器の機能の可能性及び期間を増加させるために、提供された臓器とレシピエントは適合もしていなければならない。
哺乳動物、特にヒトの免疫系は、自己と非自己を区別し、認識して、生物に対して害があることもあるあらゆる非自己材料と戦わなくてはならない。非自己生物の、例えば、細菌若しくはウイルス由来の細胞又は核酸などの他の部分の認識に加えて、免疫系はまた、同じ種に属する非自己生物由来の細胞又は他の部分も認識する（且つ認識しなければならない）。この側面は、一般に、レシピエントの免疫系が移植臓器又は細胞を非自己として認識し、移植臓器又は細胞を攻撃し、破壊することになるため、医学的臓器又は細胞移植における重大な難点の１つである。哺乳生物、特にヒトのこの自然の防御機構が、不成功の移植又は経時的な移植臓器の機能喪失の主な理由の１つである。移植組織を認識し、攻撃する免疫系の能力が関係する患者のリスクを低減するために、通常、自己と非自己をはっきりと区別するような特徴として機能する細胞パターンが類似したドナー及びレシピエントが選択される。ドナーとレシピエントのそのような一致は、近い親類で達成されることが多いが、必ずしもそうであるとは限らない。
しかしながら、これらのはっきりと区別するような特徴は、最も近い親類でも依然として異なるため、そのような一致は、移植組織に対する免疫応答を防ぐのに十分ではない。したがって、レシピエントの免疫系をさらに抑制して、移植組織に対する免疫応答のリスクを強く低減することが、必要とされる標準的なアプローチである。
それにより、一般に、移植組織が免疫応答によって攻撃されず、レシピエントの体内で長期にわたり生き残り、機能することができるよう、内因性免疫系が広く非特異的に抑制されて、患者に対して過度で危険な炎症反応を回避する。
移植後の患者のそのような処置に関する現在の最新技術は、患者の免疫系を非特異的な様式で弱めるいくつかの薬物を用いた併用療法である。例えば、腎移植に対して現在確立されている処置は、抗体誘導療法、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標））、細胞増殖阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、ＭＰＡ誘導体）及び副腎皮質ステロイド薬を含む、複数の免疫抑制である（非特許文献２）。
よって、移植レシピエントは、通常、残りの生涯を免疫抑制に依存する。そのような処置の重大な欠点の１つは、上記のとおり、免疫系がそのように抑制されることである。それにより、レシピエントの免疫系は、あらゆる他の非自己生物、細胞又は他の材料に対しても抑制される。したがって、レシピエントは、あらゆる感染症に対してリスクが高い。さらに、抑制された免疫系の副作用としては、特に創傷治癒の障害、腫瘍疾患のリスクの増加及び心血管疾患のリスクの著しい増加が挙げられる（非特許文献３、４）。
さらに、移植レシピエントにおける現行の免疫抑制の別の問題は、効果が「限定される」ことであり、長期の徹底した免疫抑制にもかかわらず、半分以上の患者が移植組織の慢性拒絶及び長期的な喪失に苦しむことが知られている（非特許文献５）。
現在まで、移植レシピエントは、一生涯、免疫抑制にそのすべての欠点とともに縛られ、それにもかかわらず、慢性拒絶が依然として生じる得るリスクがある。
したがって、本発明の主要な目的は、現行の選択肢の欠点を克服するか、又は少なくとも低減する、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶の改善された予防及び／又は処置を提供することであった。
Ｇｌｏｂａｌ Ｏｂｓｅｒｖａｔｏｒｙ ｏｎ Ｄｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ－ｏｂｓｅｒｖａｔｏｒｙ．ｏｒｇ／）
エクバーグ（Ｅｋｂｅｒｇ） Ｈら、「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００７年
モラス（Ｍｏｒａｔｈ） Ｃら、「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカンソサエティ・オブ・ネフロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ）」、２００４年
オペルズ（Ｏｐｅｌｚ） Ｇら、アメリカン・ジャーナル・オブトランスプランテーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、２０１３年
セラーズ（Ｓｅｌｌａｒｅｓ） Ｊら、アメリカン・ジャーナル・オブトランスプランテーション、２０１２年
本発明の主な目的は、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置に使用するための、
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞及び／又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、単離全血細胞又はＰＢＭＣは、移植ドナーから入手又は誘導され、
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、医薬組成物をレシピエントに投与することを含み、医薬組成物の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、少なくとも１．５×１０６細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣが好ましくは一投与ステップで投与されるよう選択され、
活性物質は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤及び抗増殖性物質からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、医薬組成物によって達成される。
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞及び／又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、単離全血細胞又はＰＢＭＣは、移植ドナーから入手又は誘導され、
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、医薬組成物をレシピエントに投与することを含み、医薬組成物の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、少なくとも１．５×１０６細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣが好ましくは一投与ステップで投与されるよう選択され、
活性物質は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤及び抗増殖性物質からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、医薬組成物によって達成される。
対症的な処置ではなく根治的な処置である非特異的な免疫抑制に対する代案の開発が意図される。この目的は、依然として細菌、ウイルス、腫瘍細胞などから防御することができるが、例えば、異質なドナー特徴に対する免疫系の望ましくない反応は特異的にスイッチをオフにすることができるような方法で免疫系に影響を与えることである。血液細胞、例えば、単球を活性物質、例えば、マイトマイシンＣで処理することによって（マイトマイシンＣ処理末梢血単核細胞＝改変免疫細胞＝ＭＩＣ：ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ）、それらの細胞が、刺激性の細胞になるのでなく、むしろがん患者の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ：ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌ）と類似した抑制性の細胞になる。
治療有効量の化学療法剤で処理された単離血液細胞を含む医薬組成物は、自己免疫疾患の状況において目的に合わせた免疫抑制、又は標的免疫抑制を提供及び達成するために使用することができることが国際公開第２０１０／０００７３０号に記載されている。その活性物質が洗い流されたら、適切な場合、ＭＩＣは、移植レシピエントの体に再注入される。国際公開第２０１０／０００７３０号は、このようにマウスモデルにおいて、特にＥＡＥ自己免疫モデルに対して利用される投与計画について非常に特殊な設定に関してマウスにおける多発性硬化症モデル（実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）マウスモデル）に対する特定の処置を具体的に開示する。
以前より使用される標準的な手順は、免疫系の全般的な低下及び関連する副作用を引き起こす免疫抑制剤を適用することからなる。本発明による医薬組成物で処置される患者では免疫抑制剤の量を最小限まで減らすことができるか、又はもはや全く必要としないため、本発明の教示を利用すると化学免疫抑制剤を用いたそのような厳しい処置はもはや必要なくなる。
本発明は、原因に取り組み、副作用がないテーラーメイドの患者専用の免疫抑制を提供することによって、それ自体を現在利用可能な処置方法とは著しく異なるものにする。細胞療法は、個々の徴候に対して標準的な形態で一元的に製造することができ、個々の構成成分は、ドナー血液細胞によって得られ、高価な個別対応が必要ない。この方法は、既存の構築物を使用するため、定型化した臨床実務において実施するのが容易であり、病院は、特別な研究所に高い投資をする必要がない。最後に、薬剤による一生涯の処置がもはや必要ないか、又は大幅に低減されるため、処置費用が著しく削減される。
ＭＩＣ投与による拒絶の処置又は予防は、多剤免疫抑制のゴールドスタンダードと比較して優れた効果又は少なくとも同等の効果を有すると同時に副作用が低減される。したがって、これは、患者にとって優れた経済的見込みを伴う非常に大きな恩恵である。
特別な処置、すなわち、特に特定の投与計画は、最適化された治療を提供するために著しく重要である。一方で、哺乳動物、特にヒトの免疫系は厳重に制御され、免疫系の抑制効果は投与された低用量の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣによっても誘起されることになる。しかしながら、この場合、免疫系の広範囲にわたる長続きする標的抑制を達成し、安定させるために、より長い時間が必要とされることが想定される。したがって、より短い時間内に目的に合わせた免疫抑制を提供するためにはより高用量が予想される。
他方で、より高用量では、例えば、血栓症又は塞栓症を誘起するリスクが増加するため、用量の増加は限界に達する可能性もある。これらの副作用は確実に回避されるべきであるため、個々の投与計画に対して非常に注意を払うべきである。ただし、そのような高用量を用いて免疫系の目的に合わせた抑制も達成されるが、それでもヒト移植レシピエントに対する可能な処置の選択肢に関わる場合、この要素も考慮されるべきであることに留意すべきである。
驚くべきことに、ヒト移植レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０６細胞の上記のとおりの処理細胞の投与計画が安定な移植片機能、移植片及び患者の生存並びに処置に関連する拒絶又は副作用の不在を示すことがわかった（実施例１を参照）。
「患者」、「対象」、「レシピエント」又は「移植レシピエント」という用語は、本明細書中で使用される場合、同義に使用することができ、臓器又は細胞移植片の移植を受ける必要があるか、又はそれが計画されている患者並びにそのような移植片を既に受けた患者を示し、この場合、移植は、何か月、何年又は何十年前に行われていてもよい。
「ドナー」という用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは全血細胞を提供する人を示す。この人は、生きているドナー又は亡くなったドナーにかかわらず、移植臓器のドナーであり得る。ただし、場合によって、患者がまたドナーである場合もある。
「単離全血細胞」という用語は、好ましくは、血液サンプル又は脾臓細胞から得た細胞を示す。血液細胞は、ドナーから血液を抜くことによって得ることができ、任意に白血球除去を含む。さらに、血液細胞はまた、脾臓細胞から単離されてもよい。特に好ましくは、「単離全血細胞」という用語は、当業者に周知の方法で上記のとおり白血球除去によって得られたか、又は上記のとおり得られた血液細胞からさらに単離された白血球細胞を示す。
「ＰＢＭＣ」又は「末梢血単核細胞」という用語は、１つの円形核を有する末梢血細胞の独特な細胞種、例えば、リンパ球、単球又は樹状細胞を示す。ＰＢＭＣは、血液の層を分け、単球及びリンパ球が血漿の層の下のバフィーコートを形成する親水性多糖であるフィコールを使用して全血から抽出することができる。このバフィーコートは、ＰＢＭＣを含む。さらに、ＰＢＭＣは、赤血球を優先的に溶解させる低張溶解を使用して全血から抽出することができる。この方法は、一般に好中球及びその他の多形核（ＰＭＮ：ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ）細胞をもたらす。さらに、ＰＢＭＣはまた、白血球除去によって全血からも得ることができる。この方法は、一般にＰＢＭＣ、ＰＭＮ、一部の赤血球及び血小板をもたらす。
好ましくは、ＰＢＭＣは、単球及びリンパ球を含むか、又はそれらからなる。
一般に、単離全血細胞及び／又はＰＢＭＣは、任意に白血球除去を含む、血液サンプルを採取することによって、ドナーから得られる。場合によって、白血球除去生成物がフィコールで処置されてもよい。
さらに又は代わりに、これらの細胞は、例えば、ドナーから得られた幹細胞の標的分化によってドナーから誘導される。通常、そのような細胞は、１ドナーから入手又は誘導される。しかしながら、２以上のドナーも可能であり得る。この場合、「ドナー」という用語は、１、２、いくつか又はすべてのドナーを含んでもよい。
一般に、細胞は適正製造基準（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）条件下において生成されるのが好ましい。
典型的に、細胞の数は、手動又は自動細胞カウントによって確認される。細胞カウントは、好ましくは、生細胞の量を求めることができるよう生細胞／死細胞染色用の色素を用いて実施される。さらに、生成物中の細胞の組成がフローサイトメトリーによって分析される。好ましくは、医薬組成物は、単球、リンパ球並びにそれより少ない量の顆粒球、血小板及び赤血球を含む。
「～で処理された細胞」という用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは、以下の手順に従った処理を示す：細胞を上記のとおり得、洗浄する。その後、活性剤を、細胞（１０６細胞／ｍｌ）に添加して、１０～１００μｇ／ｍｌの濃度及び３０分間を得る。その後、細胞を徹底的に洗浄して、活性剤を除去する。一般に、細胞は、上記のとおりの処理後４から４８時間後に本明細書に記載されるとおり投与される。
上記のとおりの細胞の処理は、以下の手順により実施されるのが好ましい。まず、得られた細胞を、注意深く洗浄バッファーで洗浄する。その後、バッファーを、再構成活性剤（複数可）に約４：１の割合で添加する。その後、バッファー及び活性剤（複数可）の混合物を、細胞（１０６～１０９細胞／ｍｌ）に添加して、１０～１０５μｇ／ｍｌの濃度を得る。３７℃で３０分のインキュベーション時間後、その細胞を、注意深く遠心分離する。その後、細胞を徹底的に洗浄して、活性剤（複数可）を除去する。品質管理のために、細胞数、生存率及び細胞の組成に関してフローサイトメトリーによって、無菌性に関して欧州薬局方２．６．１に従った直接接種法によって、エンドトキシンがないことに関して欧州薬局方２．６．１４に従ったリムルスアメボサイトライセート試験によって、さらに洗浄された活性剤（複数可）の定量に関して高速液体クロマトグラフィーによって最終生成物を試験する。さらに、それぞれのガイドラインに従って、ドナー血液サンプルの感染症マーカーを試験する。
「活性物質」という用語は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、抗増殖性物質及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の物質からなるか、又は少なくともそれらを含む、任意の物質或いは物質の組み合わせを示す。したがって、活性物質（複数可）は、１、２、３、４、５つ以上の異なる物質（複数可）であってもよい。
好ましくは、１、２、３つ以上又はすべての活性物質は、アルキル化剤（例えば、ブスルファン、カロプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メコラレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾトシン、及びチオテパ）、抗腫瘍性抗生剤（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）、ミトキサントロン、ペントスタチン、及びプリカマイシン）、代謝拮抗剤（例えば、フルオロデオキシウリジン、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル（５ＦＵ））、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、及びチオグアニン）、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス）、メトトレキサート、アザチオプリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス）、補助刺激分子遮断薬（例えば、アバタセプト）、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルクソリチニブ）並びに天然原料誘導体（例えば、ミコフェノラート（モフェチル）、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、タキサン（例えば、パクリタキセル）、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ステロイド（例えば、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン）、及びタモキシフェン）からなる群から選択される化学療法剤（複数可）である。
好ましくは、１、２、３つ以上又はすべての活性物質は、ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（例えば、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））及びイクサゾミブ（例えば、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤（複数可）である。
好ましくは、１、２、３つ以上又はすべての活性物質は、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、アザチオプリン、タクロリムス及びシクロスポリンからなる群から選択される免疫抑制剤（複数可）である。
好ましくは、１、２、３つ以上又はすべての活性物質は、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロホスファミド、ｍＴＯＲ阻害剤からなる群から選択される抗増殖性物質（複数可）である。
活性物質が、マイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物（例えば、キヌレニン、例えば、トラニラスト）及びその半合成誘導体からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなるのが特に好ましい。
活性物質が、トリプトファン代謝産物（例えば、キヌレニン、例えば、トラニラスト）及び／又はマイトマイシンＣを含むか、又はそれらからなるのが特に好ましい。
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」は、妥当なベネフィット／リスク比で特定の病気を処置するのに十分な前記化合物の量を意味する。一般に、「治療有効量」という用語は、生理学的に意味があり、個体の健康を改善する前記化合物の量を指すものとする。薬剤、すなわち、前記化合物は、その存在がレシピエントのヒトの生理機能に変化をもたらす場合に生理学的に意味がある。例えば、病的状態の処置において、状態のさらなる進行を軽減又は阻止する前記化合物の投与は、生理学的に意味があり、治療効果があると見なされるであろう。
臓器又は細胞の移植片拒絶「を処置すること」又はその「処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは、移植臓器（複数可）及び／又は細胞が機能的なままである限り拒絶の抑制と解釈されるべきである。
臓器又は細胞の移植片拒絶を「予防すること」又はその「予防」という用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは、対象における本明細書に記載されるとおりのそのような拒絶の強さを一定の期間、阻害するか、又は少なくとも低減することと解釈されるべきである。当然のことながら、前記期間は、投与された本発明による組成物の量並びに障害の重症度、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事などの対象の個々の要素、投与の時間、投与の経路、処置の継続期間並びに処置と組み合わせて、又は同時に使用される薬物によって決まる。そのような予防には、比較的少数の不活性な免疫細胞の抑制しか必要ない。無感作非刺激状態では、定義された抗原に対して特異性を示すのは１００，０００のＣＤ８＋Ｔ細胞中約１つの前駆細胞クローンの出現頻度が推定された（ブラットマン（Ｂｌａｔｔｍａｎｎ）ら、２００２年、「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、１９５：ｐ．６５７－６６４）。
急性臓器移植片拒絶では、ドナーの組織を認識する免疫細胞クローンが既に増殖していた。ウイルス感染に関しては、７～８日以内に、約１５から２０増殖サイクルを含む５０，０００倍までの特異的なＴ細胞クローンの数の大幅な増加が起こる（ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びベバン（Ｂｅｖａｎ）、２００７年、「アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、２５：ｐ．１７１－１９２）。したがって、多数の細胞の活性が首尾よく抑制されなければならない。さらに、活性免疫細胞は、休止免疫細胞と比較して異なる生理的状態にある。増殖及びさまざまなエフェクター機能を開始するためには、ナイーブＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞が、リンパ器官で抗原提示細胞（ＡＰＣ：ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）によって提示された抗原と遭遇する必要がある。対照的に、活性化され増殖したＴ細胞は、末梢組織に群がり、抗原の発生源を発見した後、それを除去する。この極めて複雑な工程の間、活性化細胞は、免疫性細胞並びに非免疫細胞に対して無数の機能を呈するサイトカイン及びケモカインなどのさまざまなシグナル伝達及びエフェクター分子の混合物を発現する。外来抗原への曝露は、通常、活性化エフェクター細胞のもともとの数の５％～１０％を占める長命のいわゆるメモリ細胞の出現をもたらす。メモリ細胞の質は、同じ抗原とのさらなる遭遇に対する、より速くより有効な反応に反映される（ハーティ（Ｈａｒｔｙ）及びバドヴィナク（Ｂａｄｏｖｉｎａｃ）、２００８年、「ネイチャー・レビュー・イムノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、８：ｐ．１０７－１１９；ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びベバン（Ｂｅｖａｎ）、２００７年、「アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー」、２５：ｐ．１７１－１９２；スプレント（Ｓｐｒｅｎｔ）及びサー（Ｓｕｒｈ）、２００２年、「アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー」、２０：ｐ．５５１－５７９；ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ）ら、２０００年、「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、１６４：ｐ．２３３８－２３４６。したがって、臓器移植片拒絶の処置に対する本発明の医薬組成物の効力は、驚くべきものであった。
ただし、そのような処置及び／又は予防が本発明による組成物で処置されるすべての対象で有効でない場合もあることが理解されるべきである。しかしながら、この用語は、コホート又は集団の対象の統計学的に有意な部分が臓器若しくは細胞の移植片拒絶又はその随伴症状が効果的に予防されるか、又は少なくともその強さの低減を示すことを必要とする。好ましくは、この状況では、通常、すなわち、本発明による予防策がない場合に、（より強い）臓器又は細胞の移植片拒絶を発症するであろう対象のコホート又は集団が想定される。
さらに又は代わりに、本発明による組成物を本発明に従った様式で与えられた対象のコホートにおけるそのような拒絶の有症率は、本発明による組成物を与えられていない、又は本発明に従った様式では与えられていない対象のコホートにおける通常の有症率よりも著しく低くなる。部分が統計学的に有意であるかどうかは、さまざまな周知の統計値鑑定ツール、例えば、信頼区間の算出、ｐ値算出、スチューデントｔ検定、マン－ホイットニー検定などを使用して当業者が右から左に確認することができる。好適な信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、又は０．０００１である。処置及び／又は予防は、所与のコホート又は集団の対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％に対して有効であるのが好ましい。
免疫抑制剤として、本明細書中で開示されているとおりの特定の投与計画において本発明の前処理された単離全血細胞又はＰＢＭＣが、免疫介在性の細胞、組織又は臓器移植片拒絶の予防に対して投与されると極めて有用である。これらの影響に悩まされる移植細胞、組織及び臓器の例は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、肢、筋肉、神経、十二指腸、小及び大腸、膵島細胞、同種造血幹細胞、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ドナーリンパ球注入、同種造血幹細胞又は複合物（顔若しくは子宮（の一部）など）、同種キメラ抗原受容体Ｔ細胞などである。
好ましくは、以下の臓器、細胞及び組織の拒絶の処置が本発明に包含される：心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、肢、筋肉、神経、十二指腸、小及び大腸、膵島細胞、同種造血幹細胞、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ドナーリンパ球注入、同種造血幹細胞又は複合物（顔若しくは子宮（の一部）など）、同種キメラ抗原受容体Ｔ細胞など。
好ましくは、本発明による医薬組成物はまた、移植片対宿主病の処置及び／又は予防に使用されてもよい。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意のタイプの無毒で不活性の固体、半固体又は液体増量剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことが可能な材料の一部の例は、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、そのようなプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝液；無毒性の適合した滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤である。配合者の判断に従って、組成物中に保存料及び酸化防止剤も存在してもよい。
本発明による組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、頬側に又は経口若しくは経鼻噴霧として投与されてもよい。「非経口的」という用語は、本明細書中で使用される場合、好ましくは、点滴としての静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節腔内注射を含む、投与の様式を指す。好ましくは、投与は、好ましくは、点滴として静脈内、筋肉内又は皮下に行う。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適した水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及び適したそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は、必要とされる粒度の維持によって、並びに界面活性剤の使用によって保持されてもよい。
上記のとおり、より高用量の投与細胞は、より短い時間内に目的に合わせた免疫抑制を提供することが見込まれる。したがって、臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置が、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１×１０７細胞、少なくとも５×１０７細胞、少なくとも１×１０８細胞又は少なくとも１．５×１０８細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含むことが好ましい。
ただし、例えば、上記のとおり血栓症又は塞栓症を誘起するリスクを回避又は低減するために、レシピエントの体重１ｋｇ当たり最大１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣが投与されるよう医薬組成物の量が選択されることが好ましい。
医薬組成物の投与は、一投与ステップで行われるのが好ましいが、二、三以上の投与ステップも可能である。
細胞数に加えて、又はその代替として、免疫系に効率的／十分な目的に合わせた／標的抑制を生じさせるためには投与ステップの時点（複数可）が重要である。したがって、細胞は、移植の少なくとも１日前、好ましくは、移植の少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１４日、少なくとも２１日又は少なくとも２８日前にレシピエントに投与されるのが好ましい。
当業者は、細胞数及び適用時間の特定の組み合わせが、障害の重症度、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の経路、処置の継続期間並びに処置と組み合わせて、又は同時に使用される薬物などの対象のいくつかの個々の要素により決まる場合もあり、或いは移植される臓器により決まる場合もあるという事実に十分に気づくであろう。
ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉｇｈＣＤ３８ｈｉｇｈＢｒｅｇが長期の同種移植片機能の維持及び移植寛容の促進に重要な役割を果たすことが知られている（ニューエル（Ｎｅｗｅｌｌ） ＫＡら、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、２０１０年；シルヴァ（Ｓｉｌｖａ） ＨＭら、「モレキュラー・メディシン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２０１２年；シェノー（Ｃｈｅｓｎｅａｕ） Ｍら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・トランスプランテーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）」、２０１４年；シャビール（Ｓｈａｂｉｒ） Ｓら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・トランスプランテーション」、２０１５年；テッベ（Ｔｅｂｂｅ） Ｂら、「プロスワン（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）」、２０１６年；スヴァホヴァ（Ｓｖａｃｈｏｖａ） Ｖら、「トランプラント・インターナショナル（ＴＲＡＮＳＰＬＡＮＴ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ）」、２０１６年）。テッベ（Ｔｅｂｂｅ）らは、通常の用量の（カルシニューリン阻害剤としてＣｙＡによる）免疫抑制を受けている患者において、移植後の最初の１年間にＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉｇｈＣＤ３８ｈｉｇｈ移行期Ｂリンパ球の０～５％の範囲の出現頻度を見出した（テッベ（Ｔｅｂｂｅ） Ｂ、「プラスワン」、２０１６年）。１％を超える出現頻度を示したそうした患者は、拒絶エピソードを示さなかった。
驚くべきことに、移植の少なくとも５日、好ましくは、少なくとも６日、特に好ましくは、少なくとも７日前におけるレシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１×１０８細胞、好ましくは、少なくとも１．５×１０８細胞の投与計画を使用した本明細書中で開示されている特定の細胞による処置は、ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉｇｈＣＤ３８ｈｉｇｈＢｒｅｇの量の急激な増加をもたらし、したがって、処置をさらにはるかに有効にすることがわかった。この相関性は、現在までまだわかっていなかったが、言うまでもなく、本当に相関性がある。ＭＩＣ前処置を受けなかった移植対照のＢｒｅｇ出現頻度は、テッベらによって記載された率と同等であったが、そのような特別な処置を受けた患者は、移植後１８０日目に、対照の値（中央値１％）及び移植前にこれらの患者で見られたものを圧倒的に上回る５～４０％もの範囲の出現頻度を示した（実施例１並びに図３及び４を参照）。
したがって、臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１×１０８細胞、好ましくは、少なくとも１．３×１０８細胞、特に好ましくは、少なくとも１．５×１０８細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも５日、好ましくは、少なくとも６日、特に好ましくは、少なくとも７日前に行われることが好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり１×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも５日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも６日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも７日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．３×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも５日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．３×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも６日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．３×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも７日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも５日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも６日前に行われることが特に好ましい。
臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０８から１×１０１２細胞の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣをレシピエントに投与することを含み、投与は、移植の少なくとも７日前に行われることが特に好ましい。
さらに、この特別な処置において、活性物質は、マイトマイシンＣを含むか、又はそれからなることが特に好ましい。
使用するための医薬組成物に関して本明細書において述べられたすべてが、その使用とは無関係に本医薬組成物にも当てはまる。
したがって、本発明の別の態様は、
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、
組成物は、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶を予防又は処置するのに適しており、単離全血細胞又はＰＢＭＣは、移植ドナーから入手又は誘導される、医薬組成物において、
医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの合計量は、７．５×１０６細胞から１．８×１０１４細胞、好ましくは、３．０×１０７から９．０×１０１２細胞、特に好ましくは、６．０×１０７から７．５×１０１１細胞の範囲であり、
且つ／又は
医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの濃度は、１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲であることを特徴とする、医薬組成物に関する。
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、
組成物は、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶を予防又は処置するのに適しており、単離全血細胞又はＰＢＭＣは、移植ドナーから入手又は誘導される、医薬組成物において、
医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの合計量は、７．５×１０６細胞から１．８×１０１４細胞、好ましくは、３．０×１０７から９．０×１０１２細胞、特に好ましくは、６．０×１０７から７．５×１０１１細胞の範囲であり、
且つ／又は
医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの濃度は、１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲であることを特徴とする、医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本発明による医薬組成物を生成するためのエクスビボにおける方法であって、
ａ）ドナーから血液細胞サンプルを得、任意に前記血液細胞サンプルから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた細胞を治療有効量の活性物質でエクスビボにおいて処理するステップと、
ｃ）任意に、薬学的に許容される担体を準備し、担体をステップｂ）で得られた処理された細胞に添加するステップと
を含む、方法に関する。
ａ）ドナーから血液細胞サンプルを得、任意に前記血液細胞サンプルから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた細胞を治療有効量の活性物質でエクスビボにおいて処理するステップと、
ｃ）任意に、薬学的に許容される担体を準備し、担体をステップｂ）で得られた処理された細胞に添加するステップと
を含む、方法に関する。
まず、得られた細胞を、注意深く洗浄バッファーで洗浄する。その後、バッファーを、再構成活性剤（複数可）に約４：１の割合で添加する。その後、バッファー及び活性剤（複数可）の混合物を、細胞（１０６～１０９細胞／ｍｌ）に添加して、１０～１０５μｇ／ｍｌの濃度を得る。３７℃で３０分のインキュベーション時間後、その細胞を、注意深く遠心分離する。その後、細胞を徹底的に洗浄して、活性剤（複数可）を除去する。品質管理のために、細胞数、生存率及び細胞の組成に関してフローサイトメトリーによって、無菌性に関して欧州薬局方２．６．１に従った直接接種法によって、エンドトキシンがないことに関して欧州薬局方２．６．１４に従ったリムルスアメボサイトライセート試験によって、さらに洗浄された活性剤（複数可）の定量に関して高速液体クロマトグラフィーによって最終生成物を試験する。さらに、それぞれのガイドラインに従って、ドナー血液サンプルの感染症マーカーを試験する。
使用するための医薬組成物に関して、その使用とは無関係に医薬組成物に関して並びにそのような組成物の構成成分に関して本明細書において述べられたすべてが、好ましくは、本明細書に記載される方法によって生成される医薬組成物にも当てはまる。
本明細書に記載される方法によって生成される医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの合計量は、７．５×１０６細胞から１．８×１０１４細胞、好ましくは、３．０×１０７から９．０×１０１２細胞、特に好ましくは、６．０×１０７から７．５×１０１１細胞の範囲、及び／又は１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲であることが好ましい。
本明細書に記載される方法によって生成される医薬組成物中の処理された全血細胞又は処理されたＰＢＭＣの濃度は、１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲であることがさらに好ましい。
上記のものと比較して、本明細書に記載される方法によって生成される医薬組成物においても、活性物質は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、抗増殖性物質及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなり、好ましくは、活性物質は、マイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物及びその半合成誘導体からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなり、特に好ましくは、活性物質は、マイトマイシンＣを含むか、又はそれからなることが好ましい。
さらに、本明細書に記載される方法によって生成される医薬組成物において、薬学的に許容される担体が存在し、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝液；無毒性の適合した滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存料並びに酸化防止剤からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなることが好ましい。
ヒト移植レシピエントにおける臓器移植片拒絶又は移植片対宿主病を予防又は処理するための方法であって、
ａ）ドナー、好ましくは、移植ドナーから血液細胞サンプルを得、任意に前記血液細胞サンプルから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製するステップと、
ｂ）前記血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣを治療有効量の活性物質で処理するステップと、
ｃ）処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣを移植レシピエントに投与し、それによって臓器又は細胞の移植片拒絶を処置するステップと
を含み、
投与される処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの細胞の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０６細胞である、方法も本明細書に記載されている。
ａ）ドナー、好ましくは、移植ドナーから血液細胞サンプルを得、任意に前記血液細胞サンプルから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製するステップと、
ｂ）前記血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣを治療有効量の活性物質で処理するステップと、
ｃ）処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣを移植レシピエントに投与し、それによって臓器又は細胞の移植片拒絶を処置するステップと
を含み、
投与される処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの細胞の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０６細胞である、方法も本明細書に記載されている。
医薬組成物及び／又は使用するための医薬組成物に関して記載されているすべての特徴はまた、適切な場合、本明細書に記載の方法にも当てはまる。
この方法に関して、レシピエントに投与される処理された血液細胞又はＰＢＭＣは、リンパ球、単球及び／又は樹状細胞を含むか、それらからなることが好ましい。
この方法においてさらに好ましいのは、化学療法剤がマイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物及びその半合成誘導体、並びにプロテアソーム阻害剤からなる群から選択されることである。
本方法において、活性物質は、トリプトファン代謝産物（例えば、キヌレニン、例えば、トラニラスト）及び／又はマイトマイシンＣを含むか、又はそれらからなることも好ましい。
好ましくは、この方法において、投与される処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの細胞の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１×１０７細胞、少なくとも５×１０７細胞、少なくとも１×１０８細胞又は少なくとも１．５×１０８細胞である。
この方法に関してさらに好ましいのは、処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣが、移植の少なくとも１日前、移植の少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１４日、少なくとも２１日又は少なくとも２８日前にレシピエントに投与されることである。
当業者は、細胞数及び適用時間の特定の組み合わせが、障害の重症度、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の経路、処置の継続期間並びに処置と組み合わせて、又は同時に使用される薬物などの対象のいくつかの個々の要素により決まる場合もあり、或いは移植される臓器により決まる場合もあるという事実に十分に気づくであろう。
好ましくは、この方法において、処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの投与は、静脈内注射として、好ましくは、点滴として行われる。
ヒト移植レシピエントにおける臓器移植片拒絶を処置又は予防するための方法であって、
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離血液細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含む組成物をレシピエントに投与するステップを含み、
組成物中の処理された血液細胞又はＰＢＭＣの量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、少なくとも１．５×１０６細胞の処理された血液細胞又はＰＢＭＣが投与されるよう選択される、方法に関連するさらなる態様も本明細書に記載されている。
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離血液細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含む組成物をレシピエントに投与するステップを含み、
組成物中の処理された血液細胞又はＰＢＭＣの量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも０．２５×１０６細胞、好ましくは、少なくとも１．５×１０６細胞の処理された血液細胞又はＰＢＭＣが投与されるよう選択される、方法に関連するさらなる態様も本明細書に記載されている。
好ましくは、本方法はまた、移植片対宿主病の処置及び／又は予防に適している場合もある。
医薬組成物及び／又は使用するための医薬組成物に関して記載されているすべての特徴はまた、適切な場合、本明細書に記載の方法にも当てはまる。
この方法において、レシピエントに投与される処理された血液細胞又はＰＢＭＣが、リンパ球、単球及び／又は樹状細胞を含むことが好ましい。
活性物質が、マイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物（例えば、キヌレニン、例えば、トラニラスト）及びその半合成誘導体からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなるのが特に好ましい。
本方法において、活性物質は、トリプトファン代謝産物（例えば、キヌレニン、例えば、トラニラスト）及び／又はマイトマイシンＣを含むか、又はそれらからなるのも好ましい。
好ましくは、この方法において、投与される処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの細胞の量は、レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１×１０７細胞、少なくとも５×１０７細胞、少なくとも１×１０８細胞又は少なくとも１．５×１０８細胞である。
この方法に関してさらに好ましいのは、処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣが、移植の少なくとも１日前、移植の少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１４日、少なくとも２１日又は少なくとも２８日前にレシピエントに投与されることである。
当業者は、細胞数及び適用時間の特定の組み合わせが、障害の重症度、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の経路、処置の継続期間並びに処置と組み合わせて、又は同時に使用される薬物などの対象のいくつかの個々の要素により決まる場合もあり、或いは移植される臓器により決まる場合もあるという事実に十分に気づくであろう。
好ましくは、この方法において、処理された血液細胞サンプル又はそこから誘導されたＰＢＭＣの投与は、静脈内注射として、好ましくは、点滴として行われる。
本発明の好適な実施形態及びさらなる態様は、添付の特許請求の範囲及び本発明を限定する意図はない以下の実施例から明らかになる。
実施例１：ＴＯＬ－１試験
生体腎移植レシピエントにおいて個別化免疫抑制のためにＭＩＣを静脈内投与することに関する安全性及び実現性の判定のための３０日、単一群、単一施設第Ｉ相臨床試験（ＴＯＬ－１試験、倫理番号：ＡＦｍｏ－５４９／２０１４、ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１４－００２０８６－３０、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０２５６０２２０）、それに続く移植後３６０日目までの観察段階（倫理番号：０８２／２００５、０８３／２００５、Ｓ－３９５／２０１１）を行った。本試験は、ヘルシンキ宣言の条項及び優良臨床試験基準ガイドラインを遵守して行った。
生体腎移植レシピエントにおいて個別化免疫抑制のためにＭＩＣを静脈内投与することに関する安全性及び実現性の判定のための３０日、単一群、単一施設第Ｉ相臨床試験（ＴＯＬ－１試験、倫理番号：ＡＦｍｏ－５４９／２０１４、ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１４－００２０８６－３０、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０２５６０２２０）、それに続く移植後３６０日目までの観察段階（倫理番号：０８２／２００５、０８３／２００５、Ｓ－３９５／２０１１）を行った。本試験は、ヘルシンキ宣言の条項及び優良臨床試験基準ガイドラインを遵守して行った。
主要評価項目は、生体ドナーから腎移植を受けたステージ４又は５の慢性腎疾患の患者（すなわちＧＦＲ＜３０ｍＬ／分）における有害事象（ＡＥ：ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）の発生頻度によって評価されるＭＩＣの静脈内投与の安全性及び実現性であった。ＡＥは、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ：Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、４．０３版に従って記録した。
２０１５年８月から２０１７年２月までに、本試験に含めるためにドナーとレシピエントの１４組をスクリーニングした。合計１２人のドナーが白血球除去を受け、最終的に１０人の患者をＭＩＣ生成物で処置した。観察段階は、追加の３３０日間、２０１８年２月までであった。
１０人の患者（群Ａ、Ｂ、Ｃ）に、腎移植に先立ってそのドナーからのＭＩＣを与えた。生体腎移植に先立って、患者に－２日目に体重１ｋｇ当たり１．５×１０６のＭＩＣ（Ｎ＝３、群Ａ）又は－２日目（Ｎ＝３、群Ｂ）若しくは－７日目（Ｎ＝４、群Ｃ）に体重１ｋｇ当たり１．５×１０８のＭＩＣのいずれかを与えた。
患者のベースライン特性を表１に示す。
４人の患者（Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３）は、スクリーニングされたが、細胞療法を受けなかった。
他のすべての患者（Ｎ＝１０：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４）並びに対応するドナーを、（上記のとおりの）プロトコルに従って処置した。
非刺激ドナー白血球除去を、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｏｐｔｉａ（登録商標）アフェレーシス装置（Ｔｅｒｕｍｏ ＢＣＴ、エッシュボルン（Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）、ドイツ）により行った。適正製造基準（ＧＭＰ）条件下においてＭＩＣを生成した。ドナー白血球除去及び生成物調製の同日に１回の投与としてＭＩＣ生成物を患者に投与した。群Ａの患者に、移植の２日前に体重１ｋｇ当たり１．５×１０６のＭＩＣの所定の用量を与えた。群Ｂの患者に、移植の２日前に体重１ｋｇ当たり１．５×１０８のＭＩＣの所定の用量を与えた。群Ｃの患者には、体重１ｋｇ当たり１．５×１０８のＭＩＣの所定の用量で移植の既に７日前にＭＩＣを投与した。患者を群Ａ（Ｒ１～Ｒ３）、Ｂ（Ｒ４～Ｒ６）又はＣ（Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４）に割り当て、ＭＩＣを与えた。実際に投与したＭＩＣ用量を表２に示す。
塞栓症、炎症、アレルギーなどのＭＩＣ最終生成物に対して起こり得る有害反応又はマイトマイシンＣ若しくはバッファーに対する有害反応を説明するために、群Ａから群Ｂへの用量増加により段階的なアプローチで患者を処置した。レシピエントの感作のリスクを与えるにはＭＩＣ細胞数が少なすぎるため（群Ａのレシピエントには、群Ｂ及びＣの患者のＭＩＣ細胞数の１％しか与えなかった）、用量増加段階で移植の少なくとも２日前にＭＩＣを投与した。群Ｂから群Ｃでは、投与時点を移植前－２日目から－７日目に変えた。
移植手術前－１日目のレシピエント訪問Ｖ３の間に、ＣＤＣ及びＥＬＩＳＡクロスマッチ並びにルミネックス技術によるＨＬＡ抗体スクリーニングによって、ＭＩＣ生成物によるレシピエントの感作を除外した。
移植後のレシピエント訪問は、７±１日目（Ｖ４）及び３０±４日目（Ｖ５、試験の終わり）とした。観察段階は、６０±１４、９０±１４、１３５±２１、１８０±２１、２２５±２８、２７０±２８、３６０±３５日目の頻繁な外来訪問を含み腎移植後３６０日目までとした。
免疫抑制は、手術の日から与えたシクロスポリンＡ（ＣｙＡ：ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）、腸溶コーティングミコフェノール酸ナトリウム（ＥＣ－ＭＰＳ）及びメチルプレドニゾロン（ＭＰＳ：ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）からなるものであった。群Ｃの患者では、細胞ベースの療法及び免疫抑制療法の併用の感染合併症を回避するために、３０日目を超えた観察段階中は免疫抑制療法を、ステロイドを用いない低用量ＣｙＡ及び低用量ＥＣ－ＭＰＳに低減した。群Ａ及びＢの患者は、標準治療に従って免疫抑制を受けた。これらの標準は、当業者には知られている。対照群の患者に適用した免疫抑制は、それが群Ｃの患者において得られるものと同等の免疫抑制をもたらすよう選択した。ＴＯＬ－１試験及び観察段階中の患者における詳細な免疫抑制療法について図２Ａ～Ｃに示す。
移植後の最初の３０日間に収集したデータは、ＭＩＣ点滴が非常に良好な忍容性を示したことを示した。３つの重度のＡＥ（ＳＡＥ：ｓｅｖｅｒｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）を含む合計６９の有害事象（ＡＥ）が１０人の処置患者において生じた。ＡＥは、ＭＩＣ療法と関連する可能性が低い（Ｎ＝１）又は関連しない（Ｎ＝６８）のいずれかであった。試験段階中、陽性のクロスマッチ結果、新規のドナー特異抗体、又は拒絶エピソードは生じず、すべての患者において腎移植片機能が非常に良好であった（図３Ａ～Ｃ及び表２を参照）。
実施例１．１：ＭＩＣ点滴後に検出可能なドナーキメリズムはない
ＭＩＣ点滴の既に１日後に、１０人の患者においてドナーキメリズムは、検出できなかった。移植前－１日目、及び移植後７及び３０日目にドナーキメリズムがないことが確認された。
ＭＩＣ点滴の既に１日後に、１０人の患者においてドナーキメリズムは、検出できなかった。移植前－１日目、及び移植後７及び３０日目にドナーキメリズムがないことが確認された。
実施例１．２：移植の１年後までの非常に良好な臨床転帰
観察段階の間、新規のドナー特異抗体、又は拒絶エピソードは生じず、すべての患者が非常に良好な腎移植片機能を有していた（図３Ａ～Ｃ及び表３を参照）。手術後３６０日目に、血清クレアチニン中央値は１．４ｍｇ／ｄＬ（１．１～２．１）であり、ｅＧＦＲ中央値は５８ｍＬ／分（３７～７５）であり、尿タンパク質排出中央値は１０ｇ／ｍｏＬクレアチニン（３～１９）であった。日和見感染は記録されなかった。１０人の患者のうちの４人において合計１０の非日和見感染エピソードが生じた。これには、低容量膀胱に苦しむ患者Ｒ７における尿路感染症の３エピソード、及び患者Ｒ１２における尿路感染症の２エピソードが含まれた。新規発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ：ｎｅｗ－ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、白血球減少症、下痢エピソード、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ：ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）又はその他の悪性腫瘍も確認されなかった。全降圧治療強度スコアは、手術前と比較して移植後３６０日目により低く、特に群Ｃの患者では、さらに、正常な血圧が維持された。
観察段階の間、新規のドナー特異抗体、又は拒絶エピソードは生じず、すべての患者が非常に良好な腎移植片機能を有していた（図３Ａ～Ｃ及び表３を参照）。手術後３６０日目に、血清クレアチニン中央値は１．４ｍｇ／ｄＬ（１．１～２．１）であり、ｅＧＦＲ中央値は５８ｍＬ／分（３７～７５）であり、尿タンパク質排出中央値は１０ｇ／ｍｏＬクレアチニン（３～１９）であった。日和見感染は記録されなかった。１０人の患者のうちの４人において合計１０の非日和見感染エピソードが生じた。これには、低容量膀胱に苦しむ患者Ｒ７における尿路感染症の３エピソード、及び患者Ｒ１２における尿路感染症の２エピソードが含まれた。新規発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ：ｎｅｗ－ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、白血球減少症、下痢エピソード、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ：ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）又はその他の悪性腫瘍も確認されなかった。全降圧治療強度スコアは、手術前と比較して移植後３６０日目により低く、特に群Ｃの患者では、さらに、正常な血圧が維持された。
すべての患者が、非常に良好な腎移植片機能を示し、手術後３６０日目までタンパク尿がなかった（図３Ｃを参照）。
さらに、移植後７日目のプロトコル生検は、同種移植片拒絶を示さなかった。血清クレアチニンの一時的な上昇により患者Ｒ２及びＲ１４で指示生検を行ったが、異常は示さなかった。両患者において、血清クレアチニンは、さらなる測定を行わずにベースラインに戻った。群Ｂ及びＣに投与したＭＩＣ細胞数の１％しか与えなかった群Ａの患者Ｒ１は、７７日目の生検において基準に満たない変化があったことがわかった。この患者には、ベースラインから０．２ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンの上昇後に生検を行った。患者Ｒ１１は、手術後１２８日目に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）尿路感染症であることがわかり、キノロン抗生剤を必要とした。血清クレアチニンは、抗生剤処置前の１．３１ｍｇ／ｄＬから１５７日目に１．８１ｍｇ／ｄＬの最大まで上昇した。生検手技は、アレルギー性間質性腎炎を示す、ほぼ尿細管炎のない（ｔ１）重度の間質炎（ｉ３）を明らかにした。３日ごとに１２５ｍｇのメチルプレドニゾロンを与え、両患者における血清クレアチニンはベースラインに戻った。
したがって、結果として、生検は、同種移植片拒絶が起きていないことも明らかにした。
実施例１．３：ＭＩＣ処置患者における抗ドナーＴリンパ球応答
群Ｃの患者は、移植後３６０日目にＭＩＣ点滴前と比較して非特異的ポリクローナル刺激因子に応じた保持されたリンパ球増殖を示し、これは、完全な全般的免疫応答を示す（図１Ａを参照）。これは、第３者の細胞による同種の刺激によって確認した（図１Ｂを参照）。対照的に、ドナーに対するＴ細胞応答は、ＭＩＣ点滴前と比較して３６０日目にはなかった（図１Ｂを参照）。ＭＩＣ処置患者はＴリンパ球応答を抑制したが、６人の対照患者のうちの５人は、ドナーに対する保持された反応性を示した（図１Ｃを参照）。
群Ｃの患者は、移植後３６０日目にＭＩＣ点滴前と比較して非特異的ポリクローナル刺激因子に応じた保持されたリンパ球増殖を示し、これは、完全な全般的免疫応答を示す（図１Ａを参照）。これは、第３者の細胞による同種の刺激によって確認した（図１Ｂを参照）。対照的に、ドナーに対するＴ細胞応答は、ＭＩＣ点滴前と比較して３６０日目にはなかった（図１Ｂを参照）。ＭＩＣ処置患者はＴリンパ球応答を抑制したが、６人の対照患者のうちの５人は、ドナーに対する保持された反応性を示した（図１Ｃを参照）。
実施例１．４：ＨＬＡ抗体並びに細菌及びウイルス免疫化に対する抗体価
観察段階の間、新規のドナー特異抗体は検出されなかった。この発見は、先行する免疫化によって誘導されたドナーに関連しない抗原に対するメモリＢ細胞応答も影響を受けたのかどうかという疑問を提起した。麻疹（中央値４４００ｍＩＵ／ｍＬ、２００～１１，０００）、流行性耳下腺炎（中央値４００、２３０～８０００）、風疹（中央値４１ＩＵ／ｍＬ、９～１６０）、水痘（中央値１３５０ｍＩＵ／ｍＬ、４１０～３５００）、ジフテリア（中央値０．１６５ＩＵ／ｍＬ、０．０４～０．３３）及び破傷風（中央値１．４５ＩＵ／ｍＬ、０．５～２．１）に関する力価は、腎移植後３０日目に最も低かったが、さらなる経過の間に移植前のレベルに到達した。
観察段階の間、新規のドナー特異抗体は検出されなかった。この発見は、先行する免疫化によって誘導されたドナーに関連しない抗原に対するメモリＢ細胞応答も影響を受けたのかどうかという疑問を提起した。麻疹（中央値４４００ｍＩＵ／ｍＬ、２００～１１，０００）、流行性耳下腺炎（中央値４００、２３０～８０００）、風疹（中央値４１ＩＵ／ｍＬ、９～１６０）、水痘（中央値１３５０ｍＩＵ／ｍＬ、４１０～３５００）、ジフテリア（中央値０．１６５ＩＵ／ｍＬ、０．０４～０．３３）及び破傷風（中央値１．４５ＩＵ／ｍＬ、０．５～２．１）に関する力価は、腎移植後３０日目に最も低かったが、さらなる経過の間に移植前のレベルに到達した。
実施例１．５：移植１年後に移植前のレベルのＴリンパ球、Ｂリンパ球及びＮＫ細胞数
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球並びに活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球の数は、移植前後で安定したままであった。ＣＤ１９＋Ｂリンパ球は、手術後３０日目に３００／μＬ（１４９～５６１）の中央値で最も多かったが、１８０日目に３５／μＬ（２５～２４７）の中央値で移植前レベルに戻った。ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋ＮＫ細胞は、反対に挙動して、移植後３０日目に６０／μＬ（３３～７３）の中央値で最も少なかったが、１８０日目に１０４（９３～１５４）の中央値に増加した。
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球並びに活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球の数は、移植前後で安定したままであった。ＣＤ１９＋Ｂリンパ球は、手術後３０日目に３００／μＬ（１４９～５６１）の中央値で最も多かったが、１８０日目に３５／μＬ（２５～２４７）の中央値で移植前レベルに戻った。ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋ＮＫ細胞は、反対に挙動して、移植後３０日目に６０／μＬ（３３～７３）の中央値で最も少なかったが、１８０日目に１０４（９３～１５４）の中央値に増加した。
実施例１．６：制御性Ｔリンパ球の数は変化しなかったが、移植後１３５日目から開始して制御性Ｂリンパ球の数は非常に増加した
制御性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）数は、最も強力な免疫抑制療法の時点の移植後３０日目に最も少なかった（図４Ａ～Ｂを参照）。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ＣＤ１２７－Ｔリンパ球のパーセンテージ中央値は、その後、１８０日目に１％（０～１）から３％（１～５）に増加した（図４Ｂを参照）。この値は、２．５％（２～４）の移植前及び処置前レベルと同等であった。
制御性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）数は、最も強力な免疫抑制療法の時点の移植後３０日目に最も少なかった（図４Ａ～Ｂを参照）。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ＣＤ１２７－Ｔリンパ球のパーセンテージ中央値は、その後、１８０日目に１％（０～１）から３％（１～５）に増加した（図４Ｂを参照）。この値は、２．５％（２～４）の移植前及び処置前レベルと同等であった。
興味深いことに、ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉｇｈＣＤ３８ｈｉｇｈ未成熟Ｂリンパ球（制御性Ｂリンパ球、Ｂｒｅｇ）のパーセンテージは、３０日目に２．０％（０．１～５．５）の中央値で移植後９０日目まで低かった（図４及び５を参照）。その後、Ｂｒｅｇは、１８０日目に２０．４％（５．０～３９．６）の中央値に増加して、ＭＩＣ点滴前にわずか５．７％（０．４～１１．２）の中央値を示した移植前レベルを圧倒的に上回った。１ヶ月先立って全身的メチルプレドニゾロン療法を必要とした患者Ｒ１１のみ、１８０日目に５．０％未満のＢｒｅｇを示した。この患者では、Ｂｒｅｇは、再び増加して、６７０日目の最後のフォローアップ時に１７．０％に達した。相対的な割合だけでなく、絶対Ｂｒｅｇ数も、３０日目の４．５／μＬ（０．３～１４．８）から１８０日目の１０／μＬ（３．８～１５．３）及び２７０日目の１４．２（４．０～２３．９）の中央値に増加した。
ＭＩＣ点滴を行わない３１の一致した腎移植レシピエントにおける４０の測定のＢｒｅｇのパーセンテージと比較した群Ｃの患者におけるＢｒｅｇのパーセンテージを図７に示す。ＭＩＣ点滴前の値は、群Ｃの患者と対照の間でそれぞれ５．７％対１１．２％の中央値で同等であった。対照的に、ＭＩＣ処置患者では、Ｂｒｅｇが移植後に劇的に増加し、対照と比較してそれぞれ移植の１８０、２７０及び３６０日後に１９、２６及び１３倍高かった。
（－２日目に低細胞用量を与えた）群Ａ及び（－２日目に完全な細胞用量を与えた）Ｂの患者でもＢｒｅｇが増加したかどうかに特に関心があった。このために、本発明者らは、凍結サンプルからＢｒｅｇを分析した。予想どおり、群Ｃの患者は、最も高いＢｒｅｇのパーセンテージを示し、移植後１８０日目にそれぞれ６８倍及び２０倍だけ群Ａ及びＢの患者の値を上回った（図６を参照）。最も重要なことに、移植後の経過中、群Ｃの患者のＢｒｅｇの大部分が免疫抑制性サイトカインＩＬ－１０を産生した（４４～１００％の中央値）（図８を参照）。
Claims (15)
- ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶の予防及び／又は処置に使用するための、
ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞及び／又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、
前記単離全血細胞又はＰＢＭＣは、前記移植ドナーから入手又は誘導され、
臓器又は細胞の移植片拒絶の前記予防及び／又は処置は、前記医薬組成物を前記レシピエントに投与することを含み、前記医薬組成物の量は、前記レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１．５×１０６細胞の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣが、好ましくは、一投与ステップで投与されるよう選択され、
前記活性物質は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、抗増殖性物質及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、医薬組成物。 - 前記活性物質は、マイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物及びその半合成誘導体からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、請求項１に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記活性物質は、マイトマイシンＣを含むか、又はそれからなる、請求項１又は２に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記ＰＢＭＣは、単球及びリンパ球を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、存在する場合、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝液；無毒性の適合した滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存料並びに酸化防止剤からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 臓器又は細胞の移植片拒絶の前記予防及び／又は処置は、前記レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも５×１０６細胞、少なくとも１×１０７細胞、少なくとも５×１０７細胞、少なくとも１×１０８細胞又は少なくとも１．５×１０８細胞の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣを前記レシピエントに投与することを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記細胞は、移植の少なくとも１日前、好ましくは、移植の少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、又は少なくとも７日前に前記レシピエントに投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記投与は、静脈内、筋肉内又は皮下注射として、好ましくは、点滴として行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 臓器又は細胞の移植片拒絶の前記予防及び／又は処置は、前記レシピエントの体重１ｋｇ当たり少なくとも１×１０８細胞、好ましくは、少なくとも１．３×１０８細胞、特に好ましくは、少なくとも１．５×１０８細胞の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣを前記レシピエントに投与することを含み、前記投与は、移植の少なくとも５日、好ましくは、少なくとも６日、特に好ましくは、少なくとも７日前に行われる、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記活性物質は、マイトマイシンＣを含むか、又はそれからなる、請求項９に記載の使用するための医薬組成物。
- ａ）治療有効量の活性物質で処理された単離全血細胞又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と、
ｂ）任意に薬学的に許容される担体と
を含むか、又はそれらからなる医薬組成物であって、
前記組成物は、ヒト移植レシピエントにおける臓器又は細胞の移植片拒絶を予防又は処置するのに適しており、前記単離全血細胞又はＰＢＭＣは、前記移植ドナーから入手又は誘導される、医薬組成物において、
前記医薬組成物中の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣの合計量は、７．５×１０６細胞から１．８×１０１４細胞、好ましくは、３．０×１０７から９．０×１０１２細胞、特に好ましくは、６．０×１０７から７．５×１０１１細胞の範囲であり、
且つ／又は
前記医薬組成物中の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣの濃度は、１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲であることを特徴とする、医薬組成物。 - 請求項１から１０又は請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を生成するための方法であって、
ａ）前記移植ドナーから血液細胞サンプルを得、任意に前記血液細胞サンプルから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた前記細胞を治療有効量の活性物質でエクスビボにおいて処理するステップと、
ｃ）任意に、薬学的に許容される担体を準備し、前記担体をステップｂ）で得られた処理された前記細胞に添加するステップと
を含む、方法。 - 前記医薬組成物中の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣの合計量は、７．５×１０６細胞から１．８×１０１４細胞、好ましくは、３．０×１０７から９．０×１０１２細胞、特に好ましくは、６．０×１０７から７．５×１０１１細胞の範囲であり、
且つ／又は
前記医薬組成物中の前記処理された全血細胞又は前記処理されたＰＢＭＣの濃度は、１０２細胞から１０１０細胞／ｍＬ、好ましくは、１０６細胞から１０９細胞／ｍＬの範囲である、請求項１２に記載の方法。 - 前記活性物質は、化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、抗増殖性物質及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなり、
好ましくは、前記活性物質は、マイトマイシンＣ、Ｃ２セラミド、ツニカマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、トリプトファン代謝産物及びその半合成誘導体からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなり、
特に好ましくは、前記活性物質は、マイトマイシンＣを含むか、又はそれからなる、請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の方法。 - 前記薬学的に許容される担体は、存在し、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝液；無毒性の適合した滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存料並びに酸化防止剤からなる群から選択される１つ以上の物質を含むか、又はそれらからなる、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の方法。
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