CN112351784A - 用于移植中的特异性免疫抑制的mic治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有经分离及处理的全血细胞或外周血单个核细胞(PBMC)的药物组合物，以及用于在人移植物接受者中预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥的这样的药物组合物。
Description
本发明涉及具有分离且经处理的全血细胞或外周血单个核细胞(PeripheralBlood Mononuclear Cell，PBMC)的药物组合物，以及用于在人移植物接受者中预防和/或治疗实体器官或细胞移植物排斥的这样的药物组合物。
由于多种疾病或事故或许多其他原因，患者和受伤的人需要通过器官移植来替换其器官。根据捐赠和移植全球观测站(the Global Observatory on Donation andTransplantation)(http：//www.transplant-observatory.org/)，2016年全球移植了总数为135,860的器官。然而，有此需求以及目前在等待名单上的患者数目远远更多。除了器官供体的数目相当少之外，捐献的器官和接受者还必须匹配，以降低由接受者免疫系统引起的排斥的风险，从而提高移植器官功能的机会和持续时间。
哺乳动物特别是人的免疫系统必须区分自身和非自身，并且识别以及对抗可能对机体有害的所有非自身物质。除了识别细胞或其他部分(例如非自身生物体的核酸，例如来自细菌或病毒)之外，免疫系统还识别(并且必须识别)来自属于同一物种的非自身生物体的细胞或其他部分。这一方面是医学器官或细胞移植的主要缺陷之一，因为通常，接受者的免疫系统将移植的器官或细胞识别为非自身，并且攻击并破坏所移植的器官或细胞。哺乳动物特别是人生物体的这种天然的防御机制是移植不成功或移植器官的功能随时间消失的主要原因之一。为了降低由免疫系统识别并且攻击移植物的能力介导的患者风险，通常选择具有相似细胞模式(作为自身和非自身的区别特征)的供体和接受者。供体和接受者的这样的匹配通常但不是必须在近亲中实现。
然而，由于这些区别特征即使在近亲中仍然不同，因此这样的匹配不足以预防针对移植物的免疫应答。因此，大大降低针对移植物的免疫应答风险是进一步抑制接受者免疫系统的必需且标准的方法。
通常，内源性免疫系统因此受到广泛且非特异性的抑制，使得移植物不受到免疫应答的攻击并且可在接受者体内长时间存活和运行，并且避免患者的过度和危险的炎性应答。
这样的移植后患者治疗的现有技术是用以非特异性方式削弱患者免疫系统的多种药物同时治疗。例如，当前建立的肾移植治疗是多重免疫抑制，其包含抗体诱导治疗、钙调磷酸酶抑制药(例如环孢素A，
)、细胞增殖抑制剂(例如霉酚酸，MPA衍生物)和皮质类固醇(Ekberg H et al.，NEJM 2007)。
因此，移植物接受者在其余生中通常依赖于免疫抑制。如上所述，这样的治疗的主要缺点之一是免疫系统因此受到抑制。因此，接受者的免疫系统针对任何其他非自身生物体、细胞或其他物质也受到抑制。因此，接受者处于任何感染性疾病的高风险之中。此外，受抑制的免疫系统的副作用特别地包含创伤愈合受损、肿瘤疾病的风险提高以及心血管疾病的风险显著提高(Morath C et al.，JASN 2004，Opelz G et al.，AJT 2013)。
此外，当前移植物接受者中免疫抑制的另一个问题是“受限的”有效性：众所周知，尽管进行了长期加强的免疫抑制，但仍有多于一半的患者遭受慢性排斥和移植物的长期损失(Sellares J et al.，AJT 2012)。
迄今为止，移植物接受者终生受到免疫抑制并伴随着其所有缺点，虽然如此，仍可能发生慢性排斥的风险。
因此，本发明的主要目的是提供一种改善的在人移植物接受者中预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥的方法，其可克服或至少减少当前方案的缺点。
本发明的主要目的是通过包含以下或由以下组成的药物组合物实现的：
a)经治疗有效量的活性物质处理的分离的全血细胞和/或外周血单个核细胞(PBMC)，和
b)任选地可药用载体，
所述药物组合物用于在人移植物接受者中预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥，其中分离的全血细胞或PBMC获自或源自移植物供体，
其中预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者施用药物组合物，其中选择药物组合物的量使得以至少0.25×106个细胞，优选至少1.5×106个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，优选在一个施用步骤中进行，
其中活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂和抗增殖物质。
开发非特异性免疫抑制的替代方案旨在治愈而不是对症治疗。目标是以这样的方式影响免疫系统：其仍然能够抵抗细菌、病毒、肿瘤细胞等，但是可特异性关闭免疫系统的不期望的响应，例如针对外来供体特性。通过用活性物质例如丝裂霉素C处理血细胞例如单核细胞(丝裂霉素C处理的外周血单个核细胞＝经修饰的免疫细胞＝MIC)，它们不会变成刺激性的，而是变成类似于来自癌症患者的髓样来源抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressor cell，MDSC)的抑制性细胞。
在WO 2010/000730中已经描述了包含有经治疗有效量化学治疗剂处理的分离血细胞的药物组合物可用于在自身免疫病环境中提供和实现定制的或靶向性的免疫抑制。一旦活性物质已经洗出(如果适用的话)，则将MIC重新输注到移植物接受者体内。因此，WO2010/000730具体公开了针对关于涉及待应用于鼠模型的给药方案的高特异性环境的小鼠多发性硬化症模型(实验性自身免疫性脑炎(experimental autoimmune encephalitis，EAE)小鼠模型)，更具体地针对EAE自身免疫性模型的特异性处理。
先前使用的标准方法由应用免疫抑制药物组成，所述药物导致免疫系统的整体削弱以及相关的副作用。应用本发明的教导，不再需要用化学免疫抑制剂进行的如此苛刻的治疗，因为在用根据本发明的药物组合物治疗的患者中，免疫抑制药物的量可降低至最低或根本不再需要。
本发明提供了定制的、患者特异性的免疫抑制，其解决了原因并且没有副作用，从而使其自身与当前可用的治疗方法显著不同。细胞治疗可针对单独的适应证以标准形式集中制造；单独的组分是通过供体血细胞实现的，并且不需要昂贵的定制。由于该方法使用现有结构，因此其易于在常规临床实践中实施，并且医院不必承担特殊实验室中的昂贵投资。最后，由于不再需要或显著降低了用药物进行的终生治疗，因此治疗成本显著降低。
与多药免疫抑制的金标准相比，通过MIC施用治疗或预防排斥具有更好或至少等效的效力，同时降低了副作用。因此，其对于患者而言是一个巨大的益处，具有巨大的经济前景。
具体的治疗，即特别是特定给药方案，对于提供优化的治疗具有极其重要的意义。在一个方面，哺乳动物特别是人的免疫系统受到严格调节，并且所施用的经处理全血细胞或经处理PBMC的低剂量也将引起免疫系统的抑制作用。然而，假定在这种情况下，需要更多的时间来实现和解决免疫系统的综合且持久的靶向抑制。因此，期望更高的剂量以在较短的时间内提供定制的免疫抑制。
在另一方面，提高剂量也可达到极限，因为在较高的剂量下，例如引起血栓形成或栓塞的风险提高。由于必须避免这些副作用，因此应特别注意特定的给药方案。然而，需要指出的是，用这样的高剂量也可实现免疫系统的定制调整(tailored)抑制，但是当考虑到人移植物接受者的可能治疗选择时，也应考虑这一因素。
令人惊讶地发现，至少0.25×106个细胞/kg体重，优选至少1.5×106个细胞/kg人移植物接受者体重的如上所述经处理细胞的给药方案显示出稳定的移植物功能、移植物和患者存活，并且没有与治疗相关的排斥或副作用(参见实施例1)。
本文中使用的术语“患者”、“对象”、“接受者”或“移植物接受者”可互换使用，并且描述需要接受或计划接受器官或细胞移植物移植的患者以及已经接受了这样的移植物的患者，其中移植甚至可发生在几个月、几年或几十年前。
本文中使用的术语“供体”优选描述捐献全血细胞的人。该人，无论是活的供体或是死亡供体，都可以是移植器官的供体。但是，在一些情况下，患者也可以是供体。
术语“分离的全血细胞”优选描述获自血液样品或来自脾细胞的细胞。血细胞可通过从供体抽血(任选地包括白细胞去除术)获得。此外，还可从脾细胞中分离血细胞。特别优选地，术语“分离的全血细胞”描述通过如上所述的白细胞去除术获得的白细胞，或者用本领域技术人员公知的方法从如上所述获得的血细胞中进一步分离的白细胞。
术语“PBMC”或“外周血单个核细胞”描述了具有一个圆形核的外周血细胞的独特细胞类型，例如淋巴细胞，单核细胞或树突状细胞。PBMC可使用ficoll(一种分离血层的亲水性多糖)从全血中提取，其中单核细胞和淋巴细胞在血浆层下形成血沉棕黄层。该血沉棕黄层包含PBMC。另外，可使用低渗裂解法从全血中提取PBMC，所述低渗裂解法将优先裂解红细胞。此方法通常导致中性粒细胞和其他多形核(polymorphonuclear，PMN)细胞。此外，PBMC也可通过白细胞去除术从全血中获得。此方法通常导致PBMC、PMN、一些红细胞和血小板。
优选地，PBMC包含单核细胞和淋巴细胞或由其组成。
通常，分离的全血细胞和/或PBMC是通过收集血液样品(任选地包括白细胞去除术)从供体获得的。在一些情况下，白细胞去除术产品也可用ficoll处理。
作为补充或替代，这些细胞源自供体，例如，通过获自供体的干细胞的定向分化获得。通常，这样的细胞获自或源自一个供体。但是，两个或更多个供体也是可能的。在这种情况下，术语“供体”可包含一个、两个、数个或所有供体。
通常，细胞优选在良好生产规范(Good Manufacturing Practice，GMP)条件下产生。
通常，细胞数目是通过手动或自动细胞计数来测量的。细胞计数优选用用于活/死染色的染料进行，使得可确定活细胞的量。此外，通过流式细胞术分析产物中细胞的组成。优选地，药物组合物包含单核细胞、淋巴细胞和少量粒细胞、血小板和红细胞。
本文中使用的术语“用...处理细胞”优选描述根据以下操作的处理：如上所述获得细胞并洗涤。随后，向细胞添加活性剂(106个细胞/ml)，以获得10至100μg/ml的浓度，并持续30分钟。然后，将细胞充分洗涤以除去活性剂。通常，在如上所述的处理之后4至48小时之后，如本文中所述施用细胞。
优选地，如上所述，通过以下操作进行细胞的处理：
首先，将获得的细胞用洗涤缓冲液小心洗涤。然后，将缓冲剂以约4∶1的比例添加到重构的活性剂中。此后，将缓冲剂与活性剂的混合物添加至细胞(106至109个细胞/ml)，以获得10至105μg/ml的浓度。在37℃下孵育30分钟之后，将细胞小心离心。然后，将细胞充分洗涤以除去活性剂。为了进行质量控制，通过流式细胞术测试了最终产品的细胞数、活力和细胞组成，根据Ph.Eur.2.6.1通过直接接种方法测试了无菌性，根据Pharm Eur 2.6.14通过鲎试验测试了内毒素的自由度，并且通过高效液相色谱法进行了洗出的活性剂的量化。另外，根据各自的指导，测试了来自供体血液样品的感染性疾病标志物。
术语“活性物质”描述了由选自以下的一种或更多种物质组成或至少包含其的任何物质或物质的组合：化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂、抗增殖物质、及其组合。因此，活性物质可以是一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同的物质。
优选地，一种、两种、三种或更多种或所有活性物质是：化学治疗剂，其选自烷基化剂(例如白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺(例如cytoxan)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、丙卡巴肼、链脲霉素和噻替哌)，抗肿瘤抗生素(例如博来霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、伊立替康、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、米托蒽醌、喷司他丁和普卡霉素)，抗代谢药(例如氟脱氧尿苷、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(5FU))、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨喋呤和硫鸟嘌呤)，钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)，甲氨喋呤，硫唑嘌呤，mTOR抑制剂(例如依维莫司、西罗莫司)，共刺激阻滞剂(例如阿巴西普(abatacept))，JAK抑制剂(例如鲁索替尼)和天然来源衍生物(例如霉酚酸酯(mofetil)、多西他赛、依托泊苷、伊立替康、紫杉烷类(例如紫杉醇)、替尼泊苷、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、类固醇(例如糖皮质激素例如泼尼松)和他莫昔芬)。
优选地，一种、两种、三种或更多种或所有活性物质是选自硼替佐米(例如
)、卡非佐米(例如
)和艾沙佐米(例如
)的蛋白酶体抑制剂。
优选地，一种、两种、三种或更多种或所有活性物质是选自霉酚酸、mTOR抑制剂、硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素的免疫抑制剂。
优选地，一种、两种、三种或更多种或所有活性物质是选自霉酚酸、硫唑嘌呤、环磷酰胺、mTOR抑制剂的抗增殖物质。
特别优选地，活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物(例如犬尿酸原，例如曲尼司特(Tranilast))及其半合成衍生物。
特别优选地，活性物质包含色氨酸代谢物(例如犬尿酸原，例如曲尼司特)和/或丝裂霉素C或由其组成。
本文中使用的“治疗有效量”意指足以以合理的效益/风险比治疗特定疾病的所述化合物的量。通常，术语“治疗有效量”应指所述化合物在生理学上有意义且改善个体健康的量。如果一种试剂，即所述化合物的存在导致接受者人的生理学改变，则其是生理学上有意义的。例如，在病理性病症的治疗中，认为缓解或阻止病症进一步进展的所述化合物的施用在生理学上是有意义且是治疗有效的。
本文中使用的术语“治疗”器官或细胞移植物排斥优选被理解为抑制排斥使得移植的器官和/或细胞保持功能。
本文中使用的术语“预防”或“防止”器官或细胞移植物排斥优选被理解为在对象中抑制或至少降低本文中所述的这样的排斥的强度并持续一定时间段。应理解，所述时间段取决于已施用的根据本发明的组合物的量和对象的个体因素，例如病症的严重程度，患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用时测，施用途径，治疗持续时间以及与治疗组合或同时使用的药物。这样的预防仅需要抑制相对少且失活的免疫细胞。在初始未受刺激的状态下，已经估计了在100,000个CD8+T细胞中约一个前体克隆的频率表现出对限定抗原的特异性(Blattmann et at.，2002，J.Exp.Med.，195：657-664)。
在急性器官移植物排斥中，识别供体组织的免疫细胞克隆已经扩增。关于病毒感染，在7至8天内，发生特异性T细胞克隆的数目大量提高，高达50,000倍，包含约15至20个增殖周期(Williams&Bevan，2007，Ann.Rev.hnmunol.，25：171-192)。因此，必须成功地抑制大量细胞的活性。此外，与静止的免疫细胞相比，活性免疫细胞处于不同的生理状态。为了启动增殖和多种效应子功能，幼稚CD4+和CD8+T细胞需要在抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)呈递的淋巴器官中遇到抗原。相比之下，活化且扩增的T细胞蜂拥至外周组织，以寻找并随后消除抗原来源。在这一极其复杂的过程期间，活化的细胞表达多种信号传导和效应分子(例如细胞因子和趋化因子)的混合物，这些分子在免疫细胞以及非免疫细胞上均表现出不可计数的功能。暴露于外源抗原通常导致出现长寿命的所谓记忆细胞，占活化的效应细胞原始数目的5％至10％。记忆细胞的质量通过针对与相同抗原的进一步接触的更快且更有效的响应来反映(Harty&Badovinac，2008，Nat.Rev.Immunol.，8：107-119；Williams&Bevan，2007，Ann.Rev.Immunol.，25：171-192；Sprent&Surh，2002，Ann.Rev.Immunol.，20：551-579；Rogers et at.，2000，J.Immunol.，164：2338-2346)。因此，本发明的药物组合物治疗器官移植物排斥的效力令人惊讶。
然而，应理解，这样的治疗和/或预防可能不是在用根据本发明的组合物治疗的所有对象中有效。然而，该术语要求有效地防止队列或群体中统计学上显著部分的对象的器官或细胞移植物排斥或其伴随症状的强度或至少显示出所述强度的降低。优选地，设想了在这种情况(通常，即，如果没有根据本发明的预防措施，将发展(更强的)器官或细胞移植物排斥)下的对象的队列或群体。
作为补充或替代，在已经根据本发明的方式接受了根据本发明的组合物的对象队列中，这样的排斥的患病率将显著低于未接受根据本发明的组合物或未以根据本发明的方式的对象队列中的正常患病率。本领域技术人员可使用多种公知的统计学评价工具(例如，确定置信区间、p值确定、Student’s t检验、曼恩-惠特尼检验等)来确定该部分是否在统计学上有意义而无需再费周折。优选的置信区间为至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。优选地，p值为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，治疗和/或预防应对给定队列或群体的对象的至少60％、至少70％、至少80％或至少90％有效。
作为免疫抑制剂，如本文中公开的特定给药方案中的本发明经预处理的分离的全血细胞或PBMC当用于预防免疫介导的细胞、组织或器官移植物排斥而施用时非常有用。遭受这些影响的移植细胞、组织和器官的一些实例包括：心脏、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠和大肠、胰岛细胞、同种异体造血干细胞、嵌合抗原受体T细胞、供体淋巴细胞输注、同种异体造血干细胞或复合物(例如面部或子宫(的部分))、同种异体嵌合抗原受体T细胞等。
优选地，本发明包括以下器官、细胞和组织的排斥的治疗：心脏、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠和大肠、胰岛细胞、同种异体造血干细胞、嵌合抗原受体T细胞、供体淋巴细胞输注、同种异体造血干细胞或复合物(例如面部或子宫(的部分))、同种异体嵌合抗原受体T细胞等。
优选地，根据本发明的药物组合物还可用于治疗和/或预防移植物抗宿主病。
本文中使用的术语“可药用载体”意指任何类型的无毒、惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封物质或制剂助剂。可用作可药用载体的物质的一些实例是：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液；无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂和芳香剂。根据配方师的判断，组合物中还可存在防腐剂和抗氧化剂。
根据本发明的组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内(intracistemal)、阴道内、腹膜内、经颊(bucally)或作为经口或鼻喷雾剂施用。本文中使用的术语“肠胃外”是指施用方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内(intrasternal)、皮下和关节内注射，优选作为输注。优选地，施用静脉内、肌内或皮下发生，优选作为输注发生。
本发明用于肠胃外注射的药物组合物优选包含可药用无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于在即将使用前重构于无菌可注射溶液剂或分散剂中的无菌散剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的一些实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣物质例如卵磷脂，通过维持在分散剂情况下的所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
如上所述，预期所施用细胞的较高剂量在较短时间内提供定制的免疫抑制。因此，优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少5×106个细胞、至少1×107个细胞、至少5×107个细胞、至少1×108个细胞或至少1.5×108个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC。
然而，为了避免或降低例如如上所述引起血栓形成或栓塞的风险，优选的是选择药物组合物的量以使得以最多1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC细胞。
优选地，在一个施用步骤中进行药物组合物的施用，但是，两个、三个或更多个施用步骤也是可能的。
除了细胞数目之外或作为细胞数目的替代，施用步骤的时间点对于使得免疫系统发展有效/足够的定制/靶向抑制是重要的。因此，优选地，在移植之前至少1天，优选在移植之前至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少14天、至少21天或至少28天将细胞施用于接受者。
技术人员将充分意识到以下事实：细胞数目和应用时间的特定组合可取决于对象的数个个体因素，例如病症的严重程度，患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用途径，治疗持续时间以及与治疗组合或同时使用的药物，或者可取决于待移植的器官。
已知CD19+CD24高CD38高Breg在维持长期同种异体移植物功能和促进移植物耐受性中发挥重要作用(Newell KA et al.，J Clin Invest 2010；Silva HM et al.，Mol Med2012；Chesneau M et al.，Am J Transplant 2014；Shabir S et al.，Am J Transplant2015；Tebbe B et al.，PLoS One 2016；Svachova V et al.，Transpl Int 2016)。Tebbeet al.发现在接受常规剂量免疫抑制(用CyA作为钙调磷酸酶抑制剂)的患者中，在移植之后第一年期间CD19+CD24高CD38高过渡性B淋巴细胞频率为0至5％(Tebbe B，Pls one 2016)。那些显示出频率大于1％的患者未出现排斥事件。
令人惊讶地发现，在移植之前至少5天，优选至少6天，特别优选至少7天，使用至少1×108个细胞，优选至少1.5×108个细胞/kg接受者体重的给药方案用本文中公开的特定细胞进行处理导致CD19+CD24高CD38高Breg的量急剧增加，并因此使得所述处理甚至更有效。迄今尚不知道这种相关性，更不用说根本有相关性了。未进行MIC调节的移植对照的Breg频率与Tebbe等人描述的比率相当，而进行这样的特异性治疗的患者在移植之后第180天的频率甚至为5％至40％，远远超过对照的值(中位值为1％)和在这些患者中在移植之前发现的值(参见实施例1和图3和4)。
因此，优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1×108个细胞，优选至少1.3×108个细胞，特别优选至少1.5×108个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少5天，优选至少6天，特别优选至少7天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以1×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少5天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少6天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少7天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.3×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少5天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.3×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少6天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.3×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少7天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.5×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少5天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.5×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少6天进行。
特别优选地，预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向接受者以至少1.5×108至1×1012个细胞/kg接受者体重施用经处理全血细胞或经处理PBMC，其中该施用在移植之前至少7天进行。
此外，特别优选地，在这种特定处理中，活性物质包含丝裂霉素C或由其组成。
本文中关于使用的药物组合物所说明的一切也适用于独立于其使用的药物组合物。
因此，本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含以下或由以下组成
a)经治疗有效量的活性物质处理的分离的全血细胞或外周血单个核细胞(PBMC)，和
b)任选地可药用载体，
其中所述组合物适合于在人移植物接受者中预防或治疗器官或细胞移植物排斥，其中所述分离的全血细胞或PBMC获自或源自移植物供体，
其特征在于
所述药物组合物中经处理全血细胞或经处理PBMC的总重为7.5×106个细胞至1.8×1014个细胞，优选3.0×107至9.0×1012个细胞，特别优选6.0×107至7.5×1011个细胞
和/或
所述药物组合物中经处理全血细胞或经处理PBMC的浓度为102个细胞至1010个细胞/mL，优选106个细胞至109个细胞/mL。
本发明的另一方面涉及用于产生根据本发明的药物组合物的离体方法，其包括以下步骤：
a)从供体获得血细胞样品，并且任选地由所述血细胞样品制备外周血单个核细胞(PBMC)，
b)用治疗有效量的活性物质离体处理步骤a)中获得的细胞，
c)任选地：提供可药用载体并将所述载体添加至步骤b)中获得的经处理细胞。
首先，将获得的细胞用洗涤缓冲液小心洗涤。然后，将缓冲剂以约4∶1的比例添加到重构的活性剂中。此后，将缓冲剂与活性剂的混合物添加至细胞(106至109个细胞/ml)，以获得10至105μg/ml的浓度。在37℃下孵育30分钟之后，将细胞小心离心。然后，将细胞充分洗涤以除去活性剂。为了进行质量控制，通过流式细胞术测试了最终产品的细胞数、活力和细胞组成，根据Ph.Eur.2.6.1通过直接接种方法测试了无菌性，根据Pharm Eur 2.6.14通过鲎试验测试了内毒素的自由度，并且通过高效液相色谱法进行了洗出的活性剂的量化。另外，根据各自的指导，测试了来自供体血液样品的感染性疾病标志物。
本文中关于使用的药物组合物、独立于其使用的药物组合物以及这样的组合物的组分所说明的一切优选也适用于通过本文中所述的方法产生的药物组合物。
优选地，在通过本文中所述的方法产生的药物组合物中，经处理全血细胞或经处理PBMC的总量为7.5×106个细胞至1.8×1014个细胞，优选3.0×107至9.0×1012个细胞，特别优选6.0×107至7.5×1011个细胞和/或102个细胞至1010个细胞/mL，优选106个细胞至109个细胞/mL。
另外优选地，在通过本文中所述的方法产生的药物组合物中，经处理全血细胞或经处理PBMC的浓度为102个细胞至1010个细胞/mL，优选106个细胞至109个细胞/mL。
与上文所述相比，同样在通过本文中所述的方法产生的药物组合物中，优选的是，活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂、抗增殖物质、及其组合，优选地，活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物及其半合成衍生物，特别优选地，活性物质包含丝裂霉素C或由其组成。
此外，在通过本文中所述的方法产生的药物组合物中，优选存在可药用载体并且所述可药用载体包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液；无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂。
附图说明
图1描述了完整的总体免疫系统的维持，其中进行了非特异性多克隆刺激(图1A)或者第三方或供体特异性刺激(图1B和C)。第三方和供体特异性刺激与治疗之前的患者(图1B)或未经治疗的对照(图1C)进行了比较。
图2描述了在组A、B、C和对照的患者中的免疫抑制，即环孢素A谷水平(A)，每日肠溶包衣霉酚钠剂量(enteric-coated mycophenolic sodium，EC-MPS)(B)和每日甲泼尼龙剂量(C)。
图3描述了通过血清肌酐水平(图3A)、通过肾小球滤过率(glomerularfiltration rate，GFR，根据慢性肾病流行病学协作(Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration，CKD-EPI)公式计算)(图3B)或尿蛋白与肌酐之比(图3C)分析的所实现和维持的器官(肾)功能。
图4描述了治疗之前和之后调节性T淋巴细胞的状态，其中分析了CD4+CD25+CD127-(图4A)或CD4+CD25+FoxP3+CD127-(图4B)。
图5描述了研究组C中治疗之前和之后调节性B淋巴细胞的状态，其中分析了CD19+CD24高CD38高调节性B淋巴细胞。
图6描述了在研究组A、B和C的治疗之前和之后调节性B淋巴细胞的状态，其中分析了CD19+CD24高CD38高调节性B淋巴细胞。
图7描述了与未经处理的对照相比治疗之前和之后调节性B淋巴细胞的状态，其中分析了CD19+CD24高CD38高B淋巴细胞。
图8描述了组C患者的CD19+CD24高CD38高调节性B淋巴细胞中[L-10+细胞的水平。
本文中还描述了用于在人移植物接受者中预防或治疗器官移植物排斥或移植物抗宿主病的方法，所述方法包括以下步骤：
a)从供体，优选从移植物供体获得血细胞样品，并且任选地由所述血细胞样品制备外周血单个核细胞(PBMC)，
b)用治疗有效量的活性物质处理所述血细胞样品或来源于其中的PBMC，以及
c)将经处理的血细胞样品或来源于其中的PBMC施用于移植物接受者，从而治疗器官或细胞移植物排斥，
其中所施用的经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC的细胞量为至少0.25×106个细胞/kg体重，优选至少1.5×106个细胞/kg接受者体重。
在适用的情况下，关于药物组合物和/或使用的药物组合物所描述的所有特征也适用于本文中所述的方法。
对于该方法，优选的是施用于接受者的经处理血细胞或PBMC包含淋巴细胞、单核细胞和/或树突状细胞或由其组成。
该方法中另外优选的是化学治疗剂选自丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物及其半合成衍生物和蛋白酶体抑制剂。
在该方法中还优选的是，活性物质包含色氨酸代谢物(例如犬尿酸原，例如曲尼司特)和/或丝裂霉素C或由其组成。
优选地，在该方法中，所施用的经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC的细胞量为至少5×106个细胞、至少1×107个细胞、至少5×107个细胞、至少1×108个细胞或至少1.5×108个细胞/kg接受者体重。
对于该方法，另外优选的是在移植之前至少1天，在移植之前至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少14天、至少21天或至少28天将经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC施用于接受者。
技术人员将充分意识到以下事实：细胞数目和应用时间的特定组合可取决于对象的数个个体因素，例如病症的严重程度，患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用途径，治疗持续时间以及与治疗组合或同时使用的药物，或者可取决于待移植的器官。
优选地，在该方法中，经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC的施用作为静脉内注射进行，优选作为输注进行。
本文中还描述了涉及用于在人移植物接受者中治疗或预防器官移植物排斥的方法的另一方面，其中所述方法包括向接受者施用包含以下物质的组合物：
a)经治疗有效量的活性物质处理的分离的血细胞或外周血单个核细胞(PBMC)，和
b)任选地可药用载体，
其中选择所述组合物中经处理血细胞或PBMC的量，使得以至少0.25×106个细胞，优选至少1.5×106个细胞/kg接受者体重施用经处理血细胞或PBMC。
优选地，该方法也可适用于治疗和/或预防移植物抗宿主病。
在适用的情况下，关于药物组合物和/或使用的药物组合物所描述的所有特征也适用于本文中所述的方法。
在该方法中，优选的是施用于接受者的经处理血细胞或PBMC包含淋巴细胞、单核细胞和/或树突状细胞。
特别优选地，活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物(例如犬尿酸原，例如曲尼司特)及其半合成衍生物。
在该方法中还优选的是，活性物质包含色氨酸代谢物(例如犬尿酸原，例如曲尼司特)和/或丝裂霉素C或由其组成。
优选地，在该方法中，所施用的经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC的细胞量为至少5×106个细胞、至少1×107个细胞、至少5×107个细胞、至少1×108个细胞或至少1.5×108个细胞/kg接受者体重。
对于该方法，另外优选的是在移植之前至少1天，在移植之前至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少14天、至少21天或至少28天将经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC施用于接受者。
技术人员将充分意识到以下事实：细胞数目和应用时间的特定组合可取决于对象的数种个体因素，例如病症的严重程度，患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用途径，治疗持续时间以及与治疗组合或同时使用的药物，或者可取决于待移植的器官。
优选地，在该方法中，经处理血细胞样品或来源于其中的PBMC的施用作为静脉内注射进行，优选作为输注进行。
本发明的优选实施方案和其他方面从所附权利要求书和以下实施例中得出，这些实施例不旨在限制本发明。
实施例
实施例1：TOL-1研究
在活供体肾移植物接受者中进行了一项为期30天的单臂、单中心I期临床试验以确定静脉内施用MIC进行个体化免疫抑制的安全性和可行性(TOL-1研究，伦理编号：AFmo-549/2014，EudraCT编号：2014-002086-30，临床试验.gov标识号：NCT02560220)，然后是观察阶段，直至移植之后第360天(伦理编号：082/2005、083/2005、S-395/2011)。该研究是根据赫尔辛基宣言(the Declaration ofHelsinki)和良好临床实践指南的规定进行的。
主要的结果量度是静脉内施用MIC的安全性和可行性，如通过患有慢性肾病4期或5期(即GFR＜30mL/分钟)、接受了来自活供体的肾移植的患者中不良事件(adverse event，AE)的频率所测量的。根据4.03版的不良事件通用术语标准(Common TerminologyCriteria for Adverse Event，CTCAE)记录AE。
从2015年8月到2017年2月，筛选了14对供体和接受者对以纳入研究中。共有12位供体接受了白细胞去除术，并且最后有10位患者用MIC产品进行了治疗。观察期是另外的330天，直到2018年2月。
有10位患者(组A、B、C)在肾移植之前接受了来自其供体的MIC。患者在活供体肾移植之前的2天接受1.5×106MIC/kg体重(N＝3，组A)或者2天接受1.5×108MIC/kg体重(N＝3，组B)或者7天接受1.5×108MIC/kg体重(N＝4，组C)。
表1中给出了患者的基线特征。
表1：基线患者特征
CMV＝巨细胞病毒，DSA＝供体特异性HLAA-、B-、DR-、DQ-抗体，DTT＝二硫苏糖醇，EBV＝EB病毒(Epstein-Barr virus)，ESRD＝终末期肾病，HLA＝人白细胞抗原，PRA＝群体反应性抗体
筛选了4位患者(R8、R9、R10、R13)，但其未接受细胞治疗。
按照方案(如上所述)对所有其他患者(N＝10：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R14)以及相应的供体进行治疗。
用
血液分离设备(Terumo BCT，Eschborn，Germany)进行未刺激的供体白细胞去除术。MIC是在良好生产规范(GMP)条件下产生的。在供体白细胞去除术和产品制备的同一天将MIC产品作为一次施用施用于患者。组A患者的处方剂量为移植之前2天1.5×106MIC/kg体重。组B患者的处方剂量为移植之前2天1.5×108MIC/kg体重。在组C患者中，在移植之前7天已经以1.5×108MIC/kg体重的处方剂量施用MIC。将患者分为组A(R1至R3)、组B(R4至R6)或组C(R7、R11、R12、R14)，并接受MIC。表2中给出了实际施用的MIC剂量。
表2：12个供体中未刺激的白细胞去除术
*在供体D6中，由于静脉通路问题，在白细胞去除术期间处理了目标血容量的仅60％，因此患者R6(男性，体重101kg)接受了为仅0.4×108MIC/kg体重的减少剂量。
#在供体D12中，按照方案进行白细胞去除术，但获得的细胞仅足够用于R12患者中(男性，体重105kg)中1.3×108MIC/kg体重的细胞剂量。b.w.＝体重，CD＝分化群，EU＝内毒素单位，GMP＝良好生产规范，LOD＝检出限，MIC＝经修饰的免疫细胞，n.a.＝不适用，pat.＝患者，Ph.Eur.＝欧洲药典(Pharmacopoea Europaea)
以逐步的方法对患者进行了治疗，其中剂量从组A至组B逐步提高以解决针对MIC终产品的可能不良反应(例如栓塞、炎症、变态反应)或针对丝裂霍素C或缓冲液的不良反应。由于过少的MIC细朐数目产生了接受者致敏作用的风险(组A的接受者仅占组B和C患者的MIC细胞数目的1％)，因此在剂量递增阶段期间在移植之前至少2天施用MIC。从组B到组C，施用时间点从移植之前2天变为移植之前7天。
在移植手术之前1天接受者访视V3期间，通过CDC和ELISA交叉匹配以及由Luminex技术进行的HLA抗体筛选排除了MIC产品引起的接受者致敏作用。
在第7±1(V4)天和第30±4(V5，研究结束)天进行移植后接受者访视。观察期直至肾移植之后第360天，其中在第60±14、90±14、135±21、180±21、225±28、270±28、360±35天常到门诊访视。
从手术当天开始，给予免疫抑制，其由环孢素A(CyA)、肠溶包衣霉酚钠(EC-MPS)和甲泼尼龙(methylprednisolone，MPS)组成。在组C患者中，在第30天以后的观察阶段期间，将免疫抑制治疗降低至低剂量的CyA和低剂量的EC-MPS而没有类固醇，以避免基于细胞的和免疫抑制性的组合治疗的感染性并发症。根据护理标准，组A和B的患者接受免疫抑制。这些标准是技术人员已知的。选择应用于对照组患者的免疫抑制，以使其产生与组C患者中获得的免疫抑制相当的免疫抑制。在TOL-1研究和观察阶段期间患者中的详细免疫抑制治疗在图2A至2C中给出。
在移植之后前30天期间收集的数据表明，MIC输注是极其耐受的。在10位经治疗的患者中，发生了总共69例不良事件(AE)，包括3例严重AE(SAE)。AE与MIC治疗不太可能相关(N＝i)或无关(N＝68)。在研究阶段期间，在所有患者中，均未发生阳性交叉匹配结果、新供体特异性抗体或排斥事件，且肾移植物功能优异(参见图3A至3C和表2)。
实施例1.1：MIC输注之后没有可检测的供体嵌合性
在MIC输注之后一天，在10位患者中未检测到供体嵌合性。在移植之前1天以及在移植之后第7天和第30天，确认没有供体嵌合性。
实施例1.2：移植之后长达一年的优异临床结果
在观察阶段期间，没有新供体特异性抗体或排斥事件发生，并且所有患者均具有优异的肾移植物功能(参见图3A至3C和表3)。在手术之后第360天，血清肌酐中位数为1.4mg/dL(1.1至2.1)，eGFR中位数为58mL/分钟(37至75)，并且尿蛋白排泄中位数为10g/moL肌酐(3至19)。没有记录到机会性感染。10位患者中的4位发生了总共10例非机会性感染。这包括具有小容量膀胱的患者R7中的3例尿路感染，以及患者R12中的2例尿路感染。未观察到新发糖尿病(new-onset diabete，NODAT)、白细胞减少、腹泻事件、移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease，PTLD)或其他恶性肿瘤。与手术之前相比，移植之后第360天的总抗高压治疗强度评分较低，特别是在组C患者中，血压保持正常。
直到手术之后第360天，所有患者均显示出优异的肾移植物功能，无蛋白尿(参见图3C)。
表3：10位患者中的结果和并发症(TOL-1研究阶段和观察阶段，直至第360天)
*需要干预。BKV＝BK病毒，CMV＝巨细胞病毒，CV＝中心静脉导管，DGF＝延迟移植物功能，DSA＝供体特异性抗体，MFI＝平均荧光强度，NODAT＝移植之后新发糖尿病，PTLD＝移植后淋巴细胞增生性疾病，TIS＝治疗强度评分
此外，移植之后第7天的方案活检未示出同种异体移植物排斥。由于血清肌酐的短暂升高，在R2和R14患者中进行了适应证活检，但未示出异常。在这两名患者中，血清肌酐均恢复到基线，无需进一步测量。发现接受了组B和C所施用MIC细胞数目的仅1％的来自组A的患者R1在第77天的活检中具有边界变化。在该患者中，在血清肌酐从基线升高0.2mg/dL之后进行了活检。发现患者R11在手术之后第128天患有大肠杆菌(E.coli)尿路感染，需要喹诺酮类抗生素。血清肌酐从抗生素治疗之前的1.31mg/dL上升至第157天的最高值1.81mg/dL。活检操作显示严重的间质性炎症(i3)，几乎没有指示过敏性间质性肾炎的小管炎(tubulitis)(t1)。在两名患者中，以125mg/3天给予甲泼尼龙，并且血清肌酐恢复至基线。
因此，随后，活检也显示没有同种异体移植物排斥发生。
实施例1.3：MIC治疗的患者中的抗供体T淋巴细胞响应
与MIC输注之前相比，来自组C的患者在移植之后第360天显示出响应于非特异性多克隆刺激物的保留的淋巴细胞增殖，表明完整的总体免疫应答(参见图1A)。通过用第三方细胞进行的同种异体刺激证实了这一点(参见图1B)。相比之下，与MIC输注之前相比，在第360天没有针对供体的T细胞响应(参见图1B)。尽管MIC治疗的患者的T淋巴细胞响应受到抑制，6位对照患者中的5位表现出针对供体的保留的反应性(参见图1C)。
实施例1.4：HLA抗体和针对细菌和病毒免疫的抗体效价
在观察阶段期间，未检测到新的供体特异性抗体。这一发现提出了一个问题，即先前的免疫诱导的针对供体无关抗原的记忆B细胞响应是否也受到影响。在肾移植之后第30天，以下的效价是最低的，但在后续疗程期间达到移植前水平：麻疹(中位数4400mIU/mL，200至11,000)，腮腺炎(中位数400，230至8000)，风疹(中位数41IU/mL，9至160)，水痘(中位数1350mIU/mL，410至3500)，白喉(中位数0.165IU/mL，0.04至0.33)和破伤风(中位数1.45IU/mL，0.5至2.1)。
实施例1.5：T淋巴细胞数目、B淋巴细胞数目的移植前水平和移植之后一年的NK细胞数目
在移植之前和之后，CD4+和CD8+T淋巴细胞以及活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞的数目保持稳定。在手术之后第30天的CD19+B淋巴细胞最高，中位数为300/μL(149至561)，但在180天时恢复至移植前水平，中位数为35/μL(25至247)。相反地，在移植之后第30天，CD16+CD56+NK细胞表现最低，中位数为60/μL(33至73)，但在第180天提高至中位数104(93至154)。
实施例1.6：从移植之后第135天开始，调节性T淋巴细胞的数目不变，而调节性B淋巴细胞的数目显著提高
最有效的免疫抑制治疗时，在移植之后第30天调节性T淋巴细胞(Treg)数目是低的(参见图4A至4B)。然后在第180天，CD4+CD25+FoxP3+CD127-T淋巴细胞的中位数百分比从1％(0至1)提高至3％(1至5)(参见图4B)。该值与移植前和治疗前的水平2.5％(2至4)相当。
有趣的是，直到移植之后第90天，CD19+CD24高CD38高未成熟B淋巴细胞(调节性B淋巴细胞，Breg)的百分比都低，其中在第30天的中位数为2.0％(0.1至5.5)(参见图4和5)。此后，Breg在第180天提高至中位数20.4％(5.0至39.6)，远远超过移植前的水平，后者显示在MIC输注之前中位值为仅5.7％(0.4至11.2)。需要提前一个月进行全身性甲泼尼龙治疗的唯一患者R11在第180天示出了较低的5.0％Breg。在该患者中，在第670天的最后一次随访时Breg再次升高，达到了17.0％。不仅是相对比例，而且绝对Breg数目也从第30天的中位数4.5/μL(0.3至14.8)提高至第180天的10/μL(3.8至15.3)和第270天的14.2(4.0至23.9)。
图7中示出了组C患者的Breg百分比与31位没有MIC输注的匹配肾移植接受者中的40次测量的Breg百分比的比较。在MIC输注之前，组C与对照的患者之间的值相当，中位数分别为5.7％对11.2％。相比之下，在MIC治疗的患者中，Breg在移植之后显著提高，并且在移植之后第180、270和360天，分别比对照高19、26和13倍。
特别令人感兴趣的是，组A(在第2天接受减少的细胞剂量)和B(在第2天接受全细胞剂量)的患者中Breg是否也升高。出于该目的，我们分析了冷冻样品的Breg。如所预期的，在移植之后第180天，来自组C的患者显示出最高的Breg百分比，分别比组A和B的患者的值高68倍和20倍(参见图6)。最重要的是，在移植之后的过程期间，组C患者的大多数Breg产生了免疫抑制性细胞因子IL-10(中位数为44％至100％)(参见图8)。
Claims (15)
1.药物组合物，其包含以下或由以下组成
a)经治疗有效量的活性物质处理的分离的全血细胞和/或外周血单个核细胞(PBMC)，和
b)任选地可药用载体，
所述药物组合物用于在人移植物接受者中预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥，其中所述分离的全血细胞或PBMC获自或源自移植物供体，
其中所述预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向所述接受者施用所述药物组合物，其中选择所述药物组合物的量使得以至少1.5×106个细胞/kg接受者体重施用所述经处理全血细胞或经处理PBMC，优选在一个施用步骤中进行，
其中所述活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂、抗增殖物质、及其组合。
2.根据权利要求1所述应用的药物组合物，其中所述活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物及其半合成衍生物。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述活性物质包含丝裂霉素C或由其组成。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述PBMC包含单核细胞和淋巴细胞。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述可药用载体如果存在的话则包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液；无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向所述接受者以至少5×106个细胞、至少1×107个细胞、至少5×107个细胞、至少1×108个细胞或至少1.5×108个细胞/kg接受者体重施用所述经处理全血细胞或经处理PBMC。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中在所述移植之前至少1天，优选在所述移植之前至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或至少7天将所述细胞施用于所述接受者。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述施用作为静脉内、肌内或皮下注射进行，优选作为输注进行。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其中所述预防和/或治疗器官或细胞移植物排斥包括向所述接受者以至少1×108个细胞，优选至少1.3×108个细胞，特别优选至少1.5×108个细胞/kg接受者体重施用所述经处理全血细胞或经处理PBMC，其中所述施用在移植之前至少5天，优选至少6天，特别优选至少7天进行。
10.根据权利要求9所述应用的药物组合物，其中所述活性物质包含丝裂霉素C或由其组成。
11.药物组合物，其包含以下或由以下组成
a)经治疗有效量的活性物质处理的分离的全血细胞或外周血单个核细胞(PBMC)，和
b)任选地可药用载体，
其中所述组合物适合于在人移植物接受者中预防或治疗器官或细胞移植物排斥，其中所述分离的全血细胞或PBMC获自或源自移植物供体，
特征在于
所述药物组合物中经处理全血细胞或经处理PBMC的总量为7.5×106个细胞至1.8×1014个细胞，优选3.0×107至9.0×1012个细胞，特别优选6.0×107至7.5×1011个细胞
和/或
所述药物组合物中所述经处理全血细胞或所述经处理PBMC的浓度为102个细胞至1010个细胞/mL，优选106个细胞至109个细胞/mL。
12.用于产生权利要求1至10中任一项或根据权利要求11限定的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)从所述移植物供体获得血细胞样品，并且任选地由所述血细胞样品制备外周血单个核细胞(PBMC)，
b)用治疗有效量的活性物质离体处理步骤a)中获得的细胞，
c)任选地：提供可药用载体并将所述载体添加至步骤b)中获得的经处理细胞。
13.根据权利要求12所述的方法，
其中所述药物组合物中经处理全血细胞或经处理PBMC的总量为7.5×106个细胞至1.8×1014个细胞，优选3.0×107至9.0×1012个细胞，特别优选6.0×107至7.5×1011个细胞
和/或
其中所述药物组合物中经处理全血细胞或经处理PBMC的浓度为102个细胞至1010个细胞/mL，优选106个细胞至109个细胞/mL。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，
其中所述活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂、抗增殖物质、及其组合，
优选地，其中所述活性物质包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：丝裂霉素C、C2神经酰胺、衣霉素、霉酚酸酯、色氨酸代谢物及其半合成衍生物，
特别优选地，其中所述活性物质包含丝裂霉素C或由其组成。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中存在所述可药用载体，并且所述可药用载体包含选自以下的一种或更多种物质或由其组成：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液；无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂。
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