JP2024023198A - 敗血症のサブタイプを特定するための堅牢な分類子 - Google Patents

敗血症のサブタイプを特定するための堅牢な分類子 Download PDF

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イー． スウィーニー，ティモシー
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Abstract

【課題】敗血症を有する対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための遺伝子発現ベースの方法を提供する。【解決手段】方法は、（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中の少なくとも２つの特定のＲＮＡ転写物の量を測定することと、（ｂ）前記遺伝子発現データに基づいて、前記対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを含む。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１８年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／６３６，０９６号号
の利益を主張しており、その出願の全体が本明細書に組み込まれている。
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約ＡＩ０５７２２９およびＡＩ１０９６
６２の下で政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する
。
敗血症は、感染に対する免疫応答の調節不全から生じる生命にかかわる臓器機能障害と
して定義される（１）。全ての院内死亡のほぼ半分とのその関連にもかかわらず、敗血症
に特異的な承認された治療法はまだない（２、３）。これは一部には、敗血症の臨床症候
群にはかなりの不均一性が含まれ、実際に癌患者の間で確立されているものに類似した多
くの異なるサブタイプを包含する可能性があるためである（４、５）。現在の敗血症の分
類は、ショックの存在、感染源、または臓器不全などの臨床基準に基づいているが、この
ような分類は、宿主の応答の生物学的原動力とはならない場合がある。これらはまた、新
規の介入に患者を適切に適合させることに失敗している。敗血症の不均一性が本当に宿主
反応の不均一性を反映している場合、これらの根底にある宿主反応のタイプの特徴付けは
、精密な敗血症治療を可能にするための基本となる（６）。
教師なしの分析では、データは、死亡率または重症度などの外部の「教師あり」の結果
を参照せずに内部的にのみ定義されるサブグループ（「クラスタ」）に分類される。代わ
りに、データ内に固有の構造がサブグループを定義するために使用される。このようなデ
ータ駆動型分析は、複数の疾患における検証済みの臨床的に関連する疾患サブタイプの定
義に成功している（４、５、７、８）。全血遺伝子発現は循環白血球の時間的状態を反映
するため、少なくとも２つの学術グループが、教師なしクラスタリングを敗血症患者の全
血トランスクリプトームプロファイルに適用して、データ駆動型フレームワークで「ホス
ト応答」を研究している（９～１３）。彼らの結果は、免疫疲弊の証拠およびグルココル
チコイド受容体シグナル伝達の減少を伴うより高い死亡率のサブタイプ、ならびに従来の
炎症誘発性シグナル伝達を伴うより低い死亡率のサブタイプを特定した（９～１３）。
クラスタリング分析は、２つの理由のうちの１つで再現性のない結果をもたらすことが
よくあり、これは分析のマイナーな変更によって新しい結果が得られるように方法論で複
数の任意の選択が使用されているか、クラスタ化されたデータセットが小さすぎて、疾患
の広範な不均一性を表していないためである。ただし、メタクラスタリングおよびデータ
プーリングの最近の進歩は、両方の問題の解決に役立つことができる（１４～１６）。敗
血症の前例のない量の公に利用可能なトランスクリプトームデータ（１７、１８）と相ま
って、臨床の敗血症の広範かつ不均一なスペクトル全体に堅牢に再現可能な敗血症のホス
ト応答サブタイプ（クラスタ）が存在するという仮説がテストされた。
トランスクリプトームデータに基づいて、敗血症を有する対象が、３つのクラスタ：高
い自然免疫シグナル／低減した適応免疫シグナルに関連する「炎症障害性」クラスタ、低
減した自然免疫シグナル／高い適応免疫シグナルに関連する、低死亡率を有する「適応」
クラスタ、および凝固および補体系における臨床的および分子的不規則性の両方を示す「
凝固障害性」の１つのクラスタのうちの１つに割り当てることができる。
いくつかの実施形態では、敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型また
は凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法が提供される。これらの実施
形態では、この方法は、（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡ
の試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤ
Ｅ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭ
ＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲ
Ｓ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩ
ＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥ
ＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコー
ドされたＲＮＡ転写物の量を測定することと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝
固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することを、含むことができ、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性
表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型
を有することを示す。
いくつかの実施形態では、敗血症を有する対象を治療する方法が提供される。これらの
実施形態では、方法は、
（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどう
かを示すレポートを受け取ることであって、このレポートが、対象から得られたＲＮＡの
試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ
４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥ
Ｍ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ
２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳ
Ｐ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮ
Ｐ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコード
されたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいてお
り、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性
表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型
を有することを示す、レポートを受け取ることと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示さ
れているかどうかに基づいて、対象を治療することと、を含むことができる。
本方法を実行するためのキットも提供される。
本発明は、添付の図面と併せて読まれるとき、以下の詳細な説明から最もよく理解され
る。一般的な慣例に従って、図面の種々の特徴は縮尺通りではないことを強調する。むし
ろ、種々の特徴の寸法は、明確性のために任意に拡大または縮小される。図面には以下の
図が含まれる。
全体の研究概要を示している。 ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化データ中に存在する８，９４６個の遺伝子の全てを使用して、探索クラスタリング結果の最初の２つの主成分（ＰＣ）（（Ａ）ありと（Ｂ）なしの両方、金色での最終分析でクラスタ化されなかった試料の１６％）を表示する。ここでは、最初の２つの主成分で実証されているように、教師なしの方法で復元されたクラスタ割り当てが高次元空間で明確に分離されていることが示されている。 探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターと、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップとの相関を表示する。（Ａ）探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターの相関関係であり、相関係数は色で示されている（図の右側の凡例）。特に、炎症障害性クラスタの試料は他のデータセットの炎症障害性試料と正の相関があり、他のデータセットからの適応性試料と負の相関がある（逆も同様）。凝固障害性クラスタは、凝集性は低いが、互いに正の相関がある。（Ｂ）遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップは、有意なレベルで色分けされた、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった。（Ａ）と（Ｂ）の両方で、プールされた「コア」探索データセットは、各クラスタの単一の列で表されるが、各検証データセットの各クラスタは個別の列で表される。両方のサブフィギュアは、同じタイプのクラスタ間のデータセット全体の分子類似性を示すブロック構造を示している。 探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターと、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップとの相関を表示する。（Ａ）探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターの相関関係であり、相関係数は色で示されている（図の右側の凡例）。特に、炎症障害性クラスタの試料は他のデータセットの炎症障害性試料と正の相関があり、他のデータセットからの適応性試料と負の相関がある（逆も同様）。凝固障害性クラスタは、凝集性は低いが、互いに正の相関がある。（Ｂ）遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップは、有意なレベルで色分けされた、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった。（Ａ）と（Ｂ）の両方で、プールされた「コア」探索データセットは、各クラスタの単一の列で表されるが、各検証データセットの各クラスタは個別の列で表される。両方のサブフィギュアは、同じタイプのクラスタ間のデータセット全体の分子類似性を示すブロック構造を示している。 ＣＯＣＯＮＵＴ前後の探索データセットの主成分分析を表示している。ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化の前は、探索データセットは技術的なバッチ効果によって完全に分離されている。これらの技術的影響は、最初の２つの主成分での探索データセットの一般的な重複によって証明されるように、ＣＯＣＯＮＵＴ後に削除される。 Ｋ平均法（Ａ、Ｂ）およびメディオイドによる分割（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｒｏｕｎｄ ｍｅｄｉｏｉｄｓ）（Ｃ、Ｄ）を使用した２つのコンセンサスクラスタリングアルゴリズムからの出力を表示している。（Ａ、Ｃ）クラスタ数によるコンセンサス割り当ての累積密度関数である。（Ｂ、Ｄ）クラスタによるコンセンサスマッピングである。１＝炎症障害性、２＝適応性、３＝凝固障害性。 クラスタ最適性のＣＯＭＭＵＮＡＬマップを表示している。Ｘ軸はクラスタの数を示し、Ｙ軸は含まれる遺伝子の数を示し、Ｚ軸は平均妥当性スコアを示す（高いほど良い）。赤と青のドットは、含まれる遺伝子の数ごとに自動的に割り当てられた最適条件を示す。ＣＯＭＭＵＮＡＬは、ギャップ統計、接続性、平均輪郭幅、ｇ３メトリック、ピアソンのガンマの５つの妥当性尺度を自動的に選択した。結果のマップは、テストされた空間全体にわたる各妥当性尺度の標準化された値の平均を示す。Ｋ＝３クラスタでの安定した最適条件は、テストされた空間のほとんどで見られ、この数のクラスタで強い一貫した生物学的シグナルを示している。赤い矢印は、選択されたクラスタリングを示す（遺伝子の最小数［５００］で安定したＫ［３］）。 ＣＯＣＯＮＵＴの共正規化されたデータに存在する全ての８，９４６個の遺伝子、またはクラスタリング分析で実際に使用される５００個の遺伝子のいずれかを使用した、探索クラスタリング結果の主成分分析（ＰＣＡ）を表示する（金色での、最終分析でクラスタ化されなかった試料の１６％を含む）。ＰＣＡは、高次元データの可視化を可能にする教師なし次元削減手法である。ここでは、最初の３つの主成分で示されているように、教師なしで復元されたクラスタ割り当てが高次元空間で明確に分離されていることが示されている。適応性試料は、ＰＣ１および２に沿って炎症障害性および凝固障害性試料から分離しているように見えるが、ＰＣ３は、炎症障害性および凝固障害性試料を大きく分離している。 単に可視化のための遺伝子の階層的クラスタリングを用いた、探索クラスタのクラスタリング分析に含まれる５００個の遺伝子のヒートマップを表示している。 探索データにおけるクラスタ割り当ての生の予測確率の比較を表示している。確率のヒストグラムは、適応性のモデルによる明確な決定を示すが、炎症障害性および凝固障害性は、予測される確実性が低くなる。
本発明の実施は、別途記載のない限り、当業者が備えている技術の範囲内の薬理学、化
学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および免疫学の従来の方法を使用する。そのような技術
は、参考文献において完全に説明されている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ－ＩＶ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ
ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅｄｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔ
ｉｏｎ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）；Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌ
ａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）を参照されたい。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、上記または下記にかかわ
らず、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
値の範囲が提供される場合、文脈上別段に明確に記載していない限り、下限の単位の１
０分の１までの、その範囲の上限と下限との間の各介在値も、具体的に開示されることが
理解される。記載された何らかの値または介在値と、記載された範囲が本発明内に包含さ
れる記載された何らかの値または介在値との間にある、より小さな各範囲は、本発明に包
含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してこの範囲の中に含まれ
得または除外され得、こうした限界のいずれかが、またはいずれもが、より小さな範囲に
含まれる各範囲、またはいずれも含まれない各範囲も、本発明の範囲内に包含され、記載
された範囲内で何らかの具体的に除外された制限を受ける。記載された範囲が一方または
両方の制限を含む場合、それらの含まれる制限のうちのいずれかまたは両方を除外する範
囲もまた、本発明に含まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発
明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるも
のと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用す
ることができるが、いくつかの可能性のある好ましい方法および材料をここに記載する。
本明細書で言及された全ての公開物は、それらの公開物が引用されることに関連して方法
かつ／または材料を開示および説明するために参照により本明細書に組み込まれる。本開
示は、矛盾が存在する限り、組み込まれた公開物のいかなる開示にも優先することが理解
される。
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に説明され例証される個々の
実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの
実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか、または組み合わせられ得る個別の
要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、また
は論理的に可能な他の順序で実施することができる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、お
よび「ｔｈｅ」は、内容がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含む
ことが留意されなければならない。したがって、例えば、「アゴニスト」への言及には、
２つ以上のアゴニストの混合物などが含まれる。
本明細書に論じられる公開物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供さ
れる。本明細書内のいずれのものも、先行の発明という理由によりそのような公開物に先
立する権利がないという了解として解釈されるべきではない。さらに、提示された公開日
は実際の公開日とは異なる場合があり、別個に確認する必要があり得る。
診断方法
上記のように、敗血症を有する対象（すなわち、敗血症を有すると診断された対象、ま
たはまだ診断されていない敗血症を有する対象）が、炎症障害性表現型、適応性表現型ま
たは凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法が提供される。いくつかの
実施形態では、方法は、
（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、
ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮ
Ｂ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２
Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ
、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、
ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ
１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なく
とも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、
少なくとも３０個、または全て）によってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定すること
と、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝
固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含むことができ、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性
表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型
を有することを示す。
測定工程は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。例えば、試料中のＲＮＡ
転写物の量は、ＲＮＡ－ｓｅｑによって（例えば、Ｍｏｒｉｎ ｅｔ ａｌ ＢｉｏＴｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００８ ４５：８１－９４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２００９ Ｎ
ａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：５７－６３を参照）、ＲＴ－Ｐ
ＣＲによって（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １９９９
２６：１１２－２２，１２４－５）、またはそれから作製されたＲＮＡまたはｃＤＮＡを
標識し、標識されたＲＮＡまたはｃＤＮＡをアレイにハイブリダイズさせることによって
、測定されてもよい。アレイは、測定される転写物、またはそれから作製されたｃＤＮＡ
に特異的にハイブリダイズする、空間的にアドレス可能な、または光学的にアドレス可能
な配列特異的オリゴヌクレオチドプローブを含み得る。空間的にアドレス可能なアレイ（
当該技術分野では一般に「マイクロアレイ」と呼ばれる）は、例えば、Ｓｅａｌｆｏｎら
に記載されている（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１１；６７１：３
－３４を参照）。光学的にアドレス可能なアレイ（当該技術分野では一般に「ビーズアレ
イ」と呼ばれる）は、ビーズが互いに区別できるように、異なる色、強度、および／また
は比率のフルオロフォアで内部染色されたビーズを使用し、これらのビーズはオリゴヌク
レオチドプローブにも取り付けられている。例示的なビーズベースのアッセイは、Ｄｕｐ
ｏｎｔら（Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５ ６６：１７５－９１）および
Ｋｈａｌｉｆｉａｎら（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５ １３５：１－
５）に記載されている。試料中の転写物量は、例えば、Ｇａｏら（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ．２０１８ ２５５：７１－７５）、Ｐｅａｓｅ ｅｔら（Ｂｉｏｍｅｄ Ｍ
ｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ（２０１８）２０：５６）またはＮｉｘｏｎら（Ｂｉｏｍｏｌ．
Ｄｅｔ．ａｎｄ Ｑｕａｎｔ ２０１４ ２：４－１０）に記載されているものなどの定
量的ＲＴ－ＰＣＲまたは等温増幅方法によっても分析することができる。試料中のＲＮＡ
転写物の量を測定するための他の多くの方法が当該技術分野において既知である。
対象から得られたＲＮＡの試料は、例えば、全血、白血球、好中球またはバフィーコー
トから単離されたＲＮＡを含み得る。全ＲＮＡ、ポリＡ＋ＲＮＡ、豊富な転写物が枯渇し
ているＲＮＡ、および測定される転写物が富化されているＲＮＡを作製する方法は周知で
ある（例えば、Ｈｉｔｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ．２０１３
２４：Ｓ４３－Ｓ４４を参照）。方法がＲＮＡからｃＤＮＡを作製するならば、このとき
は、ｃＤＮＡは、オリゴ（ｄ）Ｔプライマー、ランダムプライマー、または分析される転
写物にハイブリダイズする遺伝子特異的プライマーの集団を使用して作製されてもよい。
転写物の測定では、各転写物の絶対量を決定するか、または１つ以上の対照転写物と比
較した各転写物の量を決定することができる。転写物の量が増加するか、または減少する
かは、対照試料（例えば、少なくとも１００人、少なくとも２００人、または少なくとも
５００人の敗血症を有する対象の集団から採取した血液試料中）における転写物の量（例
えば、転写物の平均量）に関連し得る。
いくつかの実施形態では、方法は、転写物の量の測定に基づいて、対象が炎症障害性表
現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供する
ことを含み得る。いくつかの実施形態では、この工程は、各転写物の加重量に基づいて３
つのスコア（各表現型に対して１つ）を計算することを伴い、スコアは表現型と相関し、
例えば、確率、可能性、または１０点満点のスコアなどの数であり得る。これらの実施形
態では、方法は、転写物のそれぞれの量を１つ以上のアルゴリズムに入力し、アルゴリズ
ムを実行し、計算に基づいて各表現型のスコアを受け取ることを含むことができる。これ
らの実施形態では、対象からの他の測定値、例えば、対象が男性かどうか、対象の年齢、
白血球数、好中球数、バンド数、リンパ球数、単球数、対象が免疫抑制されているかどう
か、および／またはグラム陰性菌が存在するかどうかなどがアルゴリズムに入力されても
よい。
いくつかの実施形態では、方法は、例えば電子形式で対象の炎症年齢を示すレポートを
作成し、そのレポートを医師または他の医療専門家に転送して、適切な取るべき選択を特
定するのを助け、例えば、対象に適した治療法を特定する。レポートは、対象が疾患また
は病態を有するかどうかを判定するための診断として、他の尺度と共に使用され得る。
任意の実施形態では、報告は「遠隔地」に転送することができ、「遠隔地」とは、画像
が検査される場所以外の場所を意味する。例えば、遠隔地は、同じ町の別の場所（例えば
、オフィス、ラボ等）、異なる町の別の場所、異なる州の別の場所、異なる国の別の場所
等であってもよい。したがって、１つの項目がもう１つの項目と「遠隔」にあると示され
る場合、それは、２つの項目が、同じ部屋にあるが離れている、または少なくとも異なる
部屋または異なる建物にある、少なくとも１マイル、１０マイル、もしくは少なくとも１
００マイル離れているということを意味する。情報を「通信する」とは、その情報を表す
データを電気信号として好適な通信チャネル（例えば、プライベートまたは公的なネット
ワーク）を介して送信することを指す。項目を「転送する」とは、その項目を物理的に輸
送するかまたは別の方法（それが可能である場合）によるかに関わらず、その項目を１つ
の場所から次の場所に移動する任意の手段を指し、少なくともデータの場合、データを有
する媒体を物理的に輸送するか、またはデータを通信することを含む。通信媒体の例とし
ては、無線または赤外線の伝達経路、ならびに別のコンピュータまたはネットワークデバ
イスへのネットワーク接続、ならびに電子メール伝達およびウェブサイト等で記録された
情報を含むインターネットが挙げられる。ある特定の実施形態では、レポートは、ＭＤま
たは他の有資格医療専門家によって分析されてもよく、画像の分析結果に基づくレポート
は、試料が得られた対象に転送されてもよい。
コンピュータ関連の実施形態では、システムは、プロセッサ、記憶コンポーネント（す
なわち、メモリ）、表示コンポーネント、および汎用コンピュータに通常存在する他のコ
ンポーネントを含むコンピュータを含むことができる。記憶コンポーネントは、プロセッ
サによって実行され得る命令およびプロセッサによって取り出され、操作され、または記
憶され得るデータを含む、プロセッサによってアクセス可能な情報を記憶する。
記憶コンポーネントは、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現
型の炎症を有するかどうかを、入力として上記の測定を使用して決定するための命令を含
む。コンピュータプロセッサは、記憶コンポーネントに結合され、１つ以上のアルゴリズ
ムに従って患者データを受け取り、患者データを分析するために、記憶コンポーネントに
記憶された命令を実行するように構成される。表示コンポーネントは、患者の診断に関す
る情報を表示することができる。
記憶コンポーネントは、ハードドライブ、メモリカード、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＤＶＤ、Ｃ
Ｄ－ＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュドライブ、書き込み可能なメモリ、ならびに読み取り専用
メモリなど、プロセッサによってアクセス可能な情報を格納できる任意のタイプのもので
ある。プロセッサは、Ｉｎｔｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのプロセッサなど、周知の任
意のプロセッサであってもよい。あるいは、プロセッサは、ＡＳＩＣなどの専用コントロ
ーラであってもよい。
命令は、プロセッサによって直接的に（マシンコードなど）または間接的に（スクリプ
トなど）実行される命令のセットであり得る。この点については、「命令」、「工程」、
および「プログラム」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。命令は、プロ
セッサによる直接処理のためのオブジェクトコード形式で、またはオンデマンドで解釈さ
れるか、事前にコンパイルされる独立したソースコードモジュールのスクリプトまたはコ
レクションを含む任意の他のコンピュータ言語で格納することができる。
データは、命令に従ってプロセッサによって読み出され、保存され、または変更するこ
とができる。例えば、診断システムはいかなる特定のデータ構造にも限定されないが、デ
ータは、複数の異なるフィールドおよびレコード、ＸＭＬドキュメント、またはフラット
ファイルを有するテーブルとしてリレーショナルデータベースのコンピュータレジスタに
格納されてもよい。データは、バイナリ値、ＡＳＣＩＩまたはＵｎｉｃｏｄｅなどのコン
ピュータ読み取り可能な形式でフォーマットすることもできる。さらに、データは、番号
、説明文、独自のコード、ポインタ、他のメモリ（他のネットワークロケーションを含む
）に格納されているデータへの参照、または関連データを計算するために関数によって使
用される情報など、関連情報を特定するのに十分な任意の情報を含んでもよい。
治療法
治療法も提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記の方法を使用し
て対象が表現型を有すると特定することと、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型また
は凝固障害性表現型を有すると示されるかどうかに基づいて対象を治療することと、を含
み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、敗血症を有する対象を治療する方法であ
り得る。これらの実施形態では、方法は、（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型
または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを受け取ることであって、この
レポートが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ
４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ
３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬ
ＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２
、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣ
ＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢ
のうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、
少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または）
によってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現デー
タに基づいており、全て
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性
表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型
を有することを示す、レポートを受け取ることと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示さ
れているかどうかに基づいて、対象を治療することと、を含む。
いくつかの実施形態では、治療法は、（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から
得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、
ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、Ｃ
ＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２
５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮ
ＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、
ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２
つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するか、または測定したことと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象を炎症障害性表現型、適応性表現型または凝
固障害性表現型を有するものとして特定することと、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性
表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型
を有することを示す、特定することと、
（ｃ）以下に説明するように、それに応じて患者を治療することと、を含むことができ
る。治療は、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型、または凝固障害性表現型を有する
ことが示されているかどうかに応じて異なり得る。
例えば、炎症障害性または適応性表現型を有することが示された対象は、アバタセプト
（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌ
ｕｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏ
ｍａｂ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａ
ｃｅｐｔ）、ナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘ
ｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕ
ｋｉｎｚｕｍａｂ）、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（
ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａ
ｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔ
ｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（
Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（
Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅ
ｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂ
ｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（
Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒ
ａｚｉｋｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒ
ｏｄａｌｕｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌ
ｕｍａｂ）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒ
ｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキ
ズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）
、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉ
ｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚ
ｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍ
ａｂ）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍ
ａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍ
ａｂ）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ
）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ
）、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍ
ａｂ）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍ
ａｂ）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏ
ｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉ
ｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔ
ｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａ
ｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）
、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉ
ｂａｌｉｚｕｍａｂ）、免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ
）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ
）、インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、
イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキ
セキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリ
ズマブ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブ
リキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、
レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）
、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ
）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ
）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅ
ｇｏｌ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏ
ｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉ
ｚｕｍａｂ）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈ
ｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍ
ｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ－
ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ
ａｃｉｄ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍ
ａｂ）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）
、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍ
ａｂ）、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ
）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、
オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、
オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａ
ｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉ
ｚｕｍａｂ）、ＰＤＥ４阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペム
ブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ
）、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａ
ｂ）、ピメクロリムズ（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍ
ａｂ）、プロザリズマブ（Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄ
ｏｍｉｄｅ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジ
ン合成阻害剤、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕ
ｍａｂ）、リダフォロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏ
ｎａｃｅｐｔ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌ
ｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉ
ｚｕｍａｂ）、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍ
ａｂ）、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕ
ｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）
、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサ
ラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリ
ムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリト
ックス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍ
ｕｓ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍ
ａｂ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅ
ｌｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏ
ｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔ
ｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマ
ブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロ
クプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレ
ルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシ
マブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマ
ブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマ
ブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズ
マブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリ
モマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒ
ｏｌｉｍｕｓ）、または組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ－インターフェロン－ガン
マなどの自然または適応免疫調節薬で治療することができる。
別の例では、炎症障害性または適応性表現型を有することが示された対象は、ＰＤ１、
ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ－１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、
またはヒト表面抗原分類（ｈｕｍａｎ ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｔｉｏｎ）のいずれかの遮断薬またはシグナル伝達調節薬で治療することができ、これ
らには、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３
、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ
、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、Ｃ
Ｄ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８
、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６
、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ
３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ
４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４
４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、
ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ
５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、
ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、
ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ
、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７
４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、
ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、Ｃ
Ｄ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ８５Ｈ、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ
、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３
、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１
０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、Ｃ
Ｄ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１
１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、Ｃ
Ｄ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、Ｃ
Ｄ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９
、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１
３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１
、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ
１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、
ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、Ｃ
Ｄ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１、ＣＤ１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５
８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、ＣＤ１５８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８
Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５８Ｊ、ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１
６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、Ｃ
Ｄ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１
７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７
５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０
、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１
８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、Ｃ
Ｄ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２
００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６
、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ
、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５
、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、Ｃ
Ｄ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７
、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２
３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９
、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、
ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５
１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ
２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、
ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７
１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ
２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、
ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９
１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、Ｃ
Ｄ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３
０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ
、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、
ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１
７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ
３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、
ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３
７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ
３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、
ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６
７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、またはＣＤ３７１が含まれる。
別の例において、凝固障害性表現型を有することが示された対象は、アルブミン、抗血
友病グロブリン、ＡＨＦ Ａ、Ｃ１阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨ
Ｆ Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードま
たは血小板活性化を変更する１つ以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ Ｂ、内皮細
胞増殖因子、上皮増殖因子、第Ｖ、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラ
キ－ローランド（Ｌａｋｉ－Ｌｏｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、
フィブロネクチン、ＧＭＰ３３、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲ
ン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、インターロイキン－１Ｂ、マルチメリン、Ｐ－セレクチン
、血漿トロンボプラスチン前駆物質、ＡＨＦ Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、
血小板因子、血小板由来増殖因子、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベル
チン、プロテインＣ、プロテインＭ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート－プ
ラウアー（Ｓｔｕａｒｔ－Ｐｒｏｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボス
ポンジン、組織因子経路阻害剤、トランスフォーミング増殖因子－β、血管内皮増殖因子
、ビトロネクチン、フォンヴィレブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２
－抗プラスミン、α２－マクログロブリン、β－トロンボグロブリン、または凝固もしく
は血小板活性化カスケードの他のメンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまた
は血小板活性化を修正する１つ以上の薬剤で治療することができる。
別の例では、凝固障害性表現型を有する対象は、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリ
ン、アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス
、ワルファリン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム
酸、または別の凝固修飾薬で治療することができる。
上記の治療薬を投与する方法および投与するための用量は、当該技術分野において既知
であるか、または当該技術分野に由来し得る。
いくつかの実施形態では、対象はまた、敗血症に対しても治療され得る。例えば、本特
許はまた、上記の化合物に加えて、広域抗生物質、例えば、メロペネム、イミペネム、ピ
ペラシリン－タゾバクタム、またはチゲサイクリン、またはメトロニダゾールと、レボフ
ロキサシン、アズトレオナム、セフェピム、もしくはセフトリアキソンのいずれかを含む
併用療法で治療されてもよい。
キット
本開示により、上記したように本方法を実施するためのキットも提供する。いくつかの
実施形態では、キットは、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、
ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、Ｃ
ＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２
５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮ
ＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、
ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２
つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少
なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされ
たＲＮＡ転写物の量を測定するための試薬を含み得る。いくつかの実施形態では、キット
は、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする配列特異的オリゴヌクレオチ
ドを含み得る。いくつかの実施形態では、配列特異的オリゴヌクレオチドは、ビオチン化
および／または光学的に検出可能な部分で標識され得る。いくつかの実施形態では、キッ
トは、各ＲＮＡ転写物について、ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製されたｃＤＮ
Ａからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含み得る。いくつかの実施形態では、
キットは、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み得、アレイは、各ＲＮＡ転写物に
ついて、転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドを
含む。オリゴヌクレオチドプローブは、例えば、平面支持体の表面上で空間的にアドレス
可能であり得るか、または光学的にアドレス可能なビーズに繋がれ得る。
キットの様々な構成要素は別々の容器中に存在してもよく、または必要に応じて特定の
適合性のある構成要素を単一の容器中で事前に組み合わせてもよい。
上記の構成要素に加えて、本キットは、さらに、本方法を実施するためにキットの構成
要素を使用するための説明書をさらに含むことができる。
実施形態
１．敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を
有するかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、Ｌ
ＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ
、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ
７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、
ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、Ｐ
ＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１
、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の
量を測定することと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固
障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含み、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／ま
たはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭ
Ｂ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、
ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ
、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現
型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、
ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡ
ＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有
することを示す、方法。
２．測定工程が、配列決定により行われる、実施形態１に記載の方法。
３．測定工程が、ＲＴ－ＰＣＲによって行われる、実施形態１に記載の方法。
４．測定工程が、ＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを標識し、標識されたＲＮ
ＡまたはｃＤＮＡを支持体、例えば、アレイまたはビーズにハイブリダイズさせることに
よって行われる、実施形態１に記載の方法。
５．試料が、全血、白血球、好中球またはバフィーコートから単離されたＲＮＡを含む
、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
６．敗血症を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどう
かを示すレポートを受容することであって、このレポートが、対象から得られたＲＮＡの
試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ
４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥ
Ｍ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ
２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳ
Ｐ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮ
Ｐ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコード
されたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいてお
り、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／ま
たはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭ
Ｂ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、
ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ
、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現
型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、
ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡ
ＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有
することを示す、レポートを受容することと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示され
ているかどうかに基づいて対象を治療することと、を含む、方法。
７．炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐ
ｔ）、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アダリ
ムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アフリベ
ルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、ナキン
ラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、アニフ
ロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）
、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（ａｎｔｉｆｏｌａｔ
ｅ）、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ
）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａ
ｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）
、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍ
ａｂ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、
ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍ
ａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａ
ｂ）、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）
、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）
、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、セデリ
ズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ
ｐｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａ
ｋｉｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、コルチコステロイ
ド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）
、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュ
ルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファ
リズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルシリモ
マブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、エノキズマ
ブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマ
ブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エトロリズマブ
（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ファノレソマブ
（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェザキヌ
マブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリ
ズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、
ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボ
キズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ゴリムマ
ブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセルクマブ
（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、ヒドロキシクロロ
キン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ
）、免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマ
ブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、インテグリン（
Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、イピリムマブ（Ｉｐ
ｉｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅ
ｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａ
ｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂ
ｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レマレソマブ（Ｌｅ
ｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンジルマブ（Ｌ
ｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レトリズマブ（
Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌ
ｉｒｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキ
シマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリ
ムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテ
リムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）
、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕ
ｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ－ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍ
ｏｎａｂ－ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ナミ
ルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマ
ブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（
Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモ
マブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（
Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（
Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏ
ｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パスコリズマ
ブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤ
Ｅ４阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅ
ｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ
（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリム
ズ（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズ
マブ（Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、プリ
リキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、クイ
リズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リダフォ
ロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、リ
ツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロ
ベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サマ
リズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、セクキヌマ
ブ（ Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シプリ
ズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シルクマブ（Ｓ
ｉｒｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆ
ａｓａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏ
ｌｉｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトックス（Ｔｅｌｉ
ｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テネリキ
シマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テリフル
ノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、チ
ルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａ
ｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍ
ａｂ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌ
ｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌ
ｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレルマｂ（Ｕｒｅｌ
ｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌ
ｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉ
ｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉ
ｍｏｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒ
ｉｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブアリトック
ス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、
または組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ－インターフェロン－ガンマなどの自然また
は適応免疫調節薬で治療される、実施形態６に記載の方法。
８．炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、
ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ－１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、またはヒト表面抗原分類
（ｈｕｍａｎ ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）のいずれか
の遮断薬またはシグナル伝達調節薬で治療され、これらには、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１
ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、
ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、Ｃ
Ｄ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ
１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、
ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、
ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３
６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ
４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７
、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９
ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５
７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ
、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６ａ
、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、ＣＤ６９
、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７
７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、Ｃ
Ｄ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、ＣＤ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ８５Ｈ
、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、
ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、
ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、Ｃ
Ｄ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１
０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、Ｃ
Ｄ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０
ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４
、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１
３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、Ｃ
Ｄ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１
４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、
ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１
５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１、ＣＤ
１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、ＣＤ１５
８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５８Ｊ、
ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、Ｃ
Ｄ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１
６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２
ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、Ｃ
Ｄ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１
８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、Ｃ
Ｄ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６
、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、
ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２
０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２
１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２
１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３
、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２
３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ
、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、
ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４
７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ
２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、
ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６
７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ
２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、
ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８
７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、Ｃ
Ｄ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００
Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、Ｃ
Ｄ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、Ｃ
Ｄ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１
３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ
３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、
ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３
３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ
３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、
ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６
３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ
３７０、またはＣＤ３７１が含まれる、実施形態６に記載の方法。
９．凝固障害性表現型を有する対象が、アルブミン、抗血友病グロブリン、ＡＨＦ Ａ
、Ｃ１阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨＦ Ｂ、内皮細胞増殖因子、
上皮増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を変更する
１つ以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、
第Ｖ、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラキ－ローランド（Ｌａｋｉ－
Ｌｏｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ＧＭＰ３
３、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ
、インターロイキン－１Ｂ、マルチメリン、Ｐ－セレクチン、血漿トロンボプラスチン前
駆物質、ＡＨＦ Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、血小板因子、血小板由来増殖
因子、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、プロテインＣ、プロテ
インＭ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート－プラウアー（Ｓｔｕａｒｔ－Ｐ
ｒｏｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボスポンジン、組織因子経路阻害
剤、トランスフォーミング増殖因子－β、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フォンヴ
ィレブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２－抗プラスミン、α２－マク
ログロブリン、β－トロンボグロブリン、または凝固もしくは血小板活性化カスケードの
他のメンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を修正する１
つ以上の薬剤で治療される、実施形態６に記載の方法。
１０．凝固障害性表現型を有する対象が、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ア
ピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス、ワル
ファリン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム酸、ま
たは別の凝固修飾薬で治療される、実施形態６に記載の方法。
１１．対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどう
かの指標が、対象が男性であるかどうか、対象の年齢、白血球数、好中球数、バンド数、
リンパ球数、単球数、対象が免疫抑制されているかどうか、および／またはグラム陰性菌
が存在しているかどうかにさらに基づく、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．方法であって、
対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－
ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭ
Ｂ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、
ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ
、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、Ｙ
ＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少な
くとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することを含む、方法。
１３．遺伝子発現データが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、
ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ
２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ
５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４
、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、Ｒ
ＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ
２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なく
とも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲ
ＮＡ転写物の量の測定を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．キットであって、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、
ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、Ｃ
ＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２
５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮ
ＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、
ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２
つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくと
も２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定
するための試薬を含む、キット。
１５．試薬が、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする配列特異的オリ
ゴヌクレオチドを含む、実施形態１４に記載のキット。
１６．配列特異的オリゴヌクレオチドが、ビオチン化および／または光学的に検出可能
な部分で標識される、実施形態１５に記載のキット。
１７．試薬が、各ＲＮＡ転写物について、ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製さ
れたｃＤＮＡからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含む、実施形態１４に記載
のキット。
１８．試薬が、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み、アレイが、各ＲＮＡ転写
物について、転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチ
ドを含む、実施形態１４に記載のキット。
以下の実施例は、当業者に、完全な開示および本発明の製造方法ならびに使用方法を提
供するように記載され、発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定することは意図され
ず、以下の実験が全てであるか、または実験のみが行われることを表示するのを意図しな
い。使用された数字（例えば量、温度等）に対する精度を確保する努力がなされたが、あ
る程度の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部分は、
重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または
それに近い圧力である。標準的な略語を使用できて、例えば室温（ＲＴ）、塩基対（ｂｐ
）、キロベース（ｋｂ）、ピコリットル（ｐｌ）、秒（ｓまたはｓｅｃ）、分（ｍまたは
ｍｉｎ）、時間（ｈまたはｈｒ）、日（ｄ）、週（ｗｋまたはｗｋｓ）、ナノリットル（
ｎｌ）、ミクロンリットル（ｕｌ）、ミリリットル（ｍｌ）、リットル（Ｌ）、ナノグラ
ム（ｎｇ）、ミクロングラム（μｇ）、ミリグラム（ｍｇ）、グラム（質量の意味で（ｇ
））、キログラム（ｋｇ）、重力の等価物（（ｇ）、遠心分離の意味で）、ナノモル（ｎ
Ｍ）、ミクロンモル（μＭ）、ミリモル（ｍＭ）、モル（Ｍ）、アミノ酸（ａａ）、キロ
ベース（ｋｂ）、塩基対（ｂｐ）、ヌクレオチド（ｎｔ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、腹腔内
（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）等が挙げられる。
概要
敗血症は単一の疾患ではなく、むしろ、いくつかの「エンドタイプ」（疾患のクラスタ
、またはサブクラスとしても知られている）から構成されるスペクトルであり得る。敗血
症の患者全体に広く存在する敗血症クラスタがあると仮定され、この仮説を検証するため
に、幅広い臨床設定から全血のトランスクリプトームデータ（遺伝子発現マイクロアレイ
およびＲＮＡｓｅｑ）を使用した。
新しいバイオインフォマティクス手法が公開され、この手法は、様々な試験間の健康管
理はほとんど同じであるという仮定に依存している。この仮定を使用して、異なる試験か
らのデータをバイアスフリーの方法で（すなわち、敗血症の症例について何も仮定せずに
）単一のフレームワークにプールし、単一の大規模な試験で収集されたかのように解析す
ることができる。したがって、入院時の細菌性敗血症の全てのトランスクリプトーム試験
が収集され、それらは健常対照を含む全試験（敗血症クラスタの探索に使用された）と健
常対照を含まない全試験（探索で見出されたクラスタの検証として使用された）に分割さ
れた。
探索データ（１４のデータセットから７００人の患者）にわたって、高度なバイオイン
フォマティクスが、トランスクリプトームデータが３つのクラスタに理想的に分割されて
いることを決定するために使用された。パスウェイ解析は、３つのクラスタ内の対象の遺
伝子発現プロファイルで実施され、１つのクラスタは、高い自然免疫シグナル／適応免疫
シグナルの低下（「炎症障害性」）を有し、１つのクラスタには、低死亡率を伴う自然免
疫シグナルの低下／高い適応免疫シグナル（「適応性」）を有し、そして１つのクラスタ
は、凝固および補体系における臨床的および分子的不規則性の両方を示した（「凝固障害
性」）。クラスタ構成員は、大きく異なる年齢、ショック状態、臨床重症度、白血球の分
化、および死亡率と関連していた。しかしながら、年齢、ショック状態、および疾患重症
度がクラスタ構成員に及ぼす影響は特徴付けられており、患者が所定のクラスタに割り当
てられる理由をほとんど説明していないことが示された。これは、クラスタ構成員が明白
な臨床変数によって単純に説明されていないことを示唆している。
少しでも何らかの臨床的関連性を持たせるために、いかなる所定の新しい患者に対して
もクラスタ構成員を決定する何らかの方法が必要である。言い換えると、患者が敗血症を
呈したときに実行できるクラスタ構成員を決定するなんらかの診断血液検査が必要である
。したがって、探索患者を彼らと同じクラスタに再割り当てする際に８３％の精度を有す
る探索データの３３の遺伝子分類子が導出された。この３３の遺伝子分類子は、９つの外
部の独立したデータセット（Ｎ＝６００）に適用され、６００人の患者のそれぞれを３つ
のクラスタ（炎症障害性、適応性、または凝固障害性）のうちの１つに遡及的に割り当て
た。
これらの患者を３つのクラスタに遡及的に割り当てたため、元の炎症障害性、適応性、
および凝固障害性の群と同じ臨床的および生物学的特性を再現するかどうかを決定する必
要があった。検証クラスタと探索クラスタの間で、平均して、年齢、重症度、ショック、
死亡率の同じ相対的なパターンが見られることが示された。同じパスウェイが、同じクラ
スタに割り当てられたコホート全体の患者の間で一般的に活性化されることも示された。
解析は、３つの異なる敗血症のサブタイプ（炎症障害性、適応性、凝固障害性）がある
ことを示している。これらのサブタイプは、臨床的および分子的プロファイルが大きく異
なる。試験はまた、これらのクラスタの１つに属するものとしていかなる新しい患者も特
定することができる３３の遺伝子分類子を作成した。エンドタイプ固有の治療法と組み合
わせることができるため、エンドタイプの着想は臨床的に使用される。
方法
体系的な検索およびデータセットの基準
前述のように、敗血症の臨床試験の遺伝子発現試験のためのＧＥＯおよびＡｒｒａｙＥ
ｘｐｒｅｓｓの体系的な検索（１６）を実施した。以前に説明されているように、個々の
データセットは再正規化された（１８）。データセットは、入院時またはＩＣＵへの入室
時（すなわち、敗血症のための初回入院）に全血遺伝子発現を試験した場合にのみ含まれ
た。宿主の反応は細菌感染とウイルス感染との間では大きく異なるため（１５、１９）、
教師なしの分析では、主に感染の種類に基づくグループ分けをもたらす可能性がある。微
生物学的に確認されたウイルス感染を伴う全ての試料は、微生物学的に確認された細菌感
染も存在しない限り（３つのみ確認された同時感染が含まれていた場合を除いて）削除さ
れた。試料レベルの微生物学的データを供給しなかったが、原稿で主に細菌性敗血症の患
者から採取されたものとして特定された試験は、全て細菌性として扱われた。宿主反応に
対する治療の潜在的影響を考慮して、敗血症の診断後４８時間を超えてサンプリングされ
た患者はさらに削除された２０、２１）。ここで使用されている全てのデータは匿名化さ
れており、公開されているため、ＩＲＢレビューから除外されている。
クラスタリングを有効にするためのＣＯＣＯＮＵＴによるデータのプール
コンバット共正規化の使用コントロール（ＣＯｍｂａｔ ＣＯ－Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔ
ｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ｃｏｎＴｒｏｌｓ ｍｅｔｈｏｄ）（ＣＯＣＯＮＵＴ）（１５）の
最近の開発により、複数のマイクロアレイデータセット間のバッチ効果のバイアスフリー
補正が可能になり、健常な対照が存在するという条件で、プール解析が可能になる。中核
をなす仮定は、データセット全体の健常な対照が、同じ統計的分布に由来するということ
である。この仮定により、存在する罹患試料の数または種類に偏ることなく、プールされ
たデータセット全体の技術的な違いを取り除く補正係数の計算が可能になる。
特にＣＯＣＯＮＵＴ法を使用できるように、データセットに健常な対照が存在するかど
うかに基づいて、データセットを「探索」群と「検証」群とに分割した。特定のデータセ
ットに健常な対照を含めることは本質的にランダムであるため、探索／検証の分割によっ
て偏りを持ち込むことは予想されなかった。ＣＯＣＯＮＵＴ法を使用して、探索データセ
ットを単一のプールに共正規化し、その後の解析から全ての健常な対照を削除した。
ＣＯＭＭＵＮＡＬを使用した探索データのクラスタリング
ＣＯＣＯＮＵＴで共正規化された探索データに存在するクラスタの数を決定するために
、複数のクラスタリングアルゴリズムの組み合わせマッピング（ＣＯｍｂｉｎｅｄ Ｍａ
ｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｌＵｓｔｅｒｉＮｇ ＡＬｇｏｒｉｔｈｍｓ）
（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）法を使用し、これは、複数のクラスタリングアルゴリズムからのデ
ータと含まれる変数の範囲全体の有効性メトリックを統合して、データに存在するクラス
タの最も堅牢な数を特定する（補足資料ならびに方法および補足結果を参照）（１４）。
探索データセット全体で上位５，０００個の遺伝子は、データセット内変動とデータセッ
ト間変動の両方を説明するアルゴリズムを使用してランク付けされた（１６）。ＣＯＭＭ
ＵＮＡＬは、大きなノイズの多いデータセットにおけるこれらの堅牢性のために、Ｋ平均
クラスタリングおよびクラスタリングとＭｅｄｉｏｉｄによる分割（Ｐａｒｉｔｉｏｎｉ
ｎｇ Ａｒｏｕｎｄ Ｍｅｄｉｏｉｄｓ、ＰＡＭ）という２つのアルゴリズムのコンセン
サスクラスタリングバージョンを使用して実行された。どちらの方法も、１００個の遺伝
子から最大５，０００個の遺伝子までの様々な変数にわたって実行された（ランク順に）
。次いで、ＣＯＭＭＵＮＡＬはこれらのデータを（デフォルトのパラメーターで）統合し
て、クラスタリングの最適化マップを作成した。得られたマップでは、最も安定した最適
値が、最も堅牢なクラスタリングを示しているとみなされた。
ＣＯＭＭＵＮＡＬを使用して最適なクラスタリングを選択すると、試料の割り当てがク
ラスタリングアルゴリズム間で統合された（すなわち、ＰＡＭおよびＫ平均アルゴリズム
が試料を割り当てられたクラスタ）。ＣＯＭＭＵＮＡＬ法は、クラスタリングアルゴリズ
ムが探索クラスタに一致した全ての試料を割り当て、ＰＡＭ法とＫ平均法との間に不一致
があった全ての試料を「非クラスタ化」として削除した。仮説は、全ての試料が所定のク
ラスタに完全に割り当てられるとは限らないということである（例えば、一部の試料は２
つのクラスタを示唆する生物学を呈する場合がある）。誤差の少ないデータでトレーニン
グされた分類子はより堅牢であるため、これらの不確実な試料を削除すると分類子の精度
が向上する。検証用に構築された分類子は、「クラスタ化されていない」割り当てを作成
しないことに留意されたい（補足資料ならびに方法および補足結果を参照）。
探索クラスタが遺伝子発現空間で分離されているように見えるかどうかを確認するため
に、ヒートマップと主成分分析との両方を使用して可視化した。プールされた試料レベル
の人口統計および表現型データを使用して、探索クラスタ間の臨床的差異を検討した。
生物学的および臨床的検討
疾患重症度、免疫抑制、および凝固障害を含む複雑な臨床変数の処理の詳細は、以下の
補足資料ならびに方法および補足結果のセクションで説明されている。遺伝子オントロジ
ー分析（２２）、クラスタ分類子の構築（２３）、および検証データセットのテストにつ
いては、補足資料ならびに方法および補足結果で説明している。
結果
含まれる研究、ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化、およびＣＯＭＭＵＮＡＬクラスタの選択
細菌性敗血症の患者には堅牢な分子サブグループが存在すると最初に仮定された。ＣＯ
ＣＯＮＵＴ共正規化（２４～３７）を使用して、８つの異なる国からの１４個の細菌性敗
血症探索データセットにわたって統合的クラスタリングを実施した（Ｎ＝７００、表１ａ
）。組み入れ基準に一致したが、健常な対照を含まなかった５つの異なる国から９つの検
証データセットが特定された（Ｎ＝６００、表１ｂおよび図１）（１２、３８－４３）。
Figure 2024023198000001
Figure 2024023198000002
１４の探索データセットは、最初にＣＯＣＯＮＵＴ法（１５）を使用して単一のプール
されたコホートに共正規化され、様々な臨床状態にわたってバッチ補正されたプールされ
た敗血症データを提供した（図４）。プールされた１４の探索データセット全てで測定さ
れた８，９４６個の遺伝子があった。次いで、プールされたデータは、コンセンサスＫ平
均およびコンセンサスＰＡＭクラスタリングを使用して、上位１００から５，０００個の
遺伝子に及ぶ１１のテスト点でＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズムを使用してクラスタ化され
た（個別のクラスタリングアルゴリズムの結果は図５に示される）（１４）。ＣＯＭＭＵ
ＮＡＬ最適性マップの目視検査は、５００個の遺伝子から５，０００個の遺伝子までのＫ
＝３クラスタで明確で安定した最適値を示した（図６）。さらに、５００個の遺伝子での
クラスタリングは、最も少ない数の遺伝子を使用するとノイズまたは冗長信号の量が最も
少ないという仮定の下で、最適なクラスタリング割り当てとして選択された。以下に説明
する遺伝子オントロジー分析に基づいており、それらの理解を容易にするために、３つの
クラスタは「炎症障害性」、「適応性」、および「凝固障害性」と名付けられた。
それらの一般的な分離可能性を可視化するために、「クラスタ化されていない」試料が
ある場合とない場合の両方の全ての遺伝子を使用して、主成分分析が探索クラスタで実行
された（図２Ａ～２Ｂ）。探索データセットでのクラスタの割り当ての詳細は、補足結果
、表１２、および補足図４～５で利用可能である。
異なるクラスタにわたる遺伝子オントロジー
クラスタによって表される生物学をよりよく理解するために、遺伝子オントロジーの過
剰表現分析が使用された。５００個の遺伝子のそれぞれは、絶対効果サイズに基づいて３
つの探索クラスタの１つに割り当てられた（すなわち、各遺伝子は、残りの２つのクラス
タと最も異なるクラスタに割り当てられた）。結果として得られた３つの遺伝子リストの
それぞれについて、遺伝子オントロジー（ＧＯ）用語の有意性をテストした。炎症障害性
クラスタは、ＩＬ－１受容体、パターン認識受容体活性、補体活性化などの標準的な炎症
誘発性シグナル伝達経路について有意であった。適応性クラスタは、適応免疫およびイン
ターフェロンシグナル伝達に関連するいくつかの経路について有意であった。３番目のク
ラスタは、血小板の脱顆粒、グリコサミノグリカンの結合、および凝固カスケードなどの
凝血（ｃｌｏｔｔｉｎｇ）ならびに凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する用語に有
意であったため、凝固障害性と名付けられた。
様々なクラスタにわたる臨床所見
対象者レベルのデータ（表２）がある人口統計学的および臨床的変数の探索クラスタ間
の違いを検討した。
Figure 2024023198000003
以下が判明した：年齢（全体的な分布、７０歳を超える患者の割合の両方）、重症度（
データセットの平均を超える臨床重症度スコアを持つ患者の割合で測定）、および／また
は敗血症性ショック）、ならびに３０日死亡率における有意差。また、炎症障害性疾患の
コホートが、より大きなバンデミアおよび白血球百分率に対するより低いリンパ球の割合
を有するが、百分率は単一のコホートでのみ利用可能であることも判明した。これは、適
応性クラスタが病気の少ない患者と高齢者の少ない患者とで構成されているが、一方炎症
障害性および凝固障害性クラスタが、病期の患者を若年群と高齢者群とに分けることを示
唆している。「クラスタ化されていない」患者の追加により、彼らが年齢とショックに関
してバランスの取れた表現型を有することが示され、彼らの追加は、人口統計学的または
臨床的所見を実質的に変化させなかった（表４）。教師なしクラスタリングは臨床データ
をまったく考慮に入れていなかったため、死亡率の有意差の判明は、クラスタが臨床関連
性の異なる病態生理学的状態を表していることを示している。
［表４］
Figure 2024023198000004
クラスタ構成員で回帰モデルを実行し（「１対その他」のフォーマットで）、年齢、シ
ョック、重症度、およびクラスタ構成員を予測するためのそれらの相互作用の共同能力を
評価した。いずれの場合も、探索では、年齢、ショック、重症度によって説明される分散
の割合は、炎症障害性群、適応性群、および凝固障害性群でそれぞれ９．７％、６．４％
、および０．７％であった（Ｎ総数＝２５１、表５）。感度分析は、これらの結果が、含
まれている変数よりも実質的に大きな効果サイズを有する測定されていない交絡変数によ
ってのみ説明できることを示した（表５）。したがって、年齢、ショック、および重症度
は群間で有意に異なるが、クラスタの割り当てはこれら３つの要因だけよりもはるかに複
雑である。
［表５］
Figure 2024023198000005
独立したデータセットにおけるクラスタ分類子の検証
探索データセットで敗血症クラスタを特徴付けたため、これらの同じクラスタは、別個
の分類子を使用して独立した検証データセットで回復できるという仮説が立てられた。ク
ラスタ仮説をテストして外部検証データセットに適用できるように、クラスタ割り当ての
ための遺伝子発現ベースの分類子を作成した。簡単に言うと、分類子は各試料に３つのス
コア（クラスタタイプごとに１つ）を割り当て、多クラス回帰を適用して最終的なクラス
タ割り当てを出力する（表６Ａ～Ｂ）。分類子は合計３３個の遺伝子を使用し、トレーニ
ングされた試料の一個抜き（ｌｅａｖｅ－ｏｎｅ－ｏｕｔ）再割り当てで全体で８３％の
精度をもたらした（表６Ｃ）。最大の分類子の不正確さは、炎症障害性の患者を凝固障害
性の患者から区別することである（図９）。分類子は９つの細菌性敗血症検証データセッ
ト（表７）（１２、３８－４４）に適用され、探索クラスタと同様の分子および臨床表現
型を有するクラスタを回復する能力によって分類子の精度を判断した。９つの検証データ
セットは互いに独立しているため、探索クラスタと同じ人口統計および臨床変数をプール
された方法（表３）と各データセットを個別に処理した方法（表８）の両方で検討した。
個々のデータセットは違いを検出する能力が不足している可能性があるため、プールされ
たデータで統計テストが実行され、探索クラスタと比較して、同じパターンの有意性が観
察された。凝固障害性クラスタでは７０歳を超える患者が有意に多かった（Ｐ＜０．０５
）が、適応性クラスタではショックの患者が少なく（Ｐ＜０．０１）、高臨床的重症度の
患者が少なく、（Ｐ＜０．０５）、死亡率が低かった（Ｐ＝０．０１）。
［表３］
Figure 2024023198000006
Figure 2024023198000007
Figure 2024023198000008
Figure 2024023198000009
凝固障害性クラスタはまた、播種性血管内凝固症候群を含む臨床的凝固障害と関連して
いた（Ｐ＜０．０５、表９～１０および補足結果）。
Figure 2024023198000010
Figure 2024023198000011
Figure 2024023198000012
探索および検証で特定されたクラスタ間の分子類似性
検証クラスタには３３個の遺伝子のみからの情報が割り当てられているため、同様の生
物学が探索クラスタおよび検証クラスタ全体の完全な遺伝子発現プロファイルに存在する
かどうかを検討した。最初に、全ての５００個のクラスタ化遺伝子の平均遺伝子発現プロ
ファイルを計算し、クラスタ間の相関をテストした。有意な相関は、分類子が元のクラス
タリングからほとんどの情報をキャプチャしていたことを示し、したがって、分類子で使
用される３３個の遺伝子は、偏りを回避するためにこの分析から除外された。割り当てら
れたクラスタ内の平均遺伝子発現プロファイルのピアソン相関は高かった（炎症障害性ク
ラスタ、０．５９±０．１８；適応性クラスタ、０．６７±０．１９；凝固障害性クラス
タ、０．２０±０．２１、図３Ａ）。これらの相関は、炎症障害性の全てのデータセット
、適応性の全てのデータセット、および凝固障害性の９つのデータセットのうち５つに対
する探索クラスタと検証のクラスタとの間で有意であった（Ｐ＜０．０１）。比較として
、５００個の遺伝子の１０００個のランダムな試料では、０．０１～０．０２の平均相関
が得られた。
次に、検証クラスタ間で同じ遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードが過剰に表現されてい
るかどうかを、探索クラスタと比較してテストした（図３Ｂ）。平均して、６８％、８７
％、および６１％のコードが、探索クラスタ（炎症障害性、適応性、および凝固障害性）
でｐ＜０．０１で有意であることが判明し、検証で同じクラスタでｐ＜０．０５で有意で
あると特定された。さらに、同じタイプのクラスタ内にブロック構造が見られ、これは、
クラスタタイプ内でパスウェイエンリッチメント（ｐａｔｈｗａｙ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎ
ｔ）が一般的に共有されていることを示している。
以前に確立された敗血症エンドタイプとの比較
２つの群は、敗血症トランスクリプトームプロファイルを使用してクラスタリングを以
前に実施している。Ｗｏｎｇら（９－１１）およびＤａｖｅｎｐｏｒｔら（１２、１３）
。現在のクラスタ割り当てを、以前に発行された割り当てと比較し、炎症障害性および適
応性クラスタとの有意な重複を示した（補足結果および表１０）。
考察
本試験は、細菌性敗血症の幅広い対象からの１４のデータセットからプールされたトラ
ンスクリプトームプロファイル（Ｎ＝７００）に対して教師なしクラスタリング分析を実
施し、３つの堅牢な敗血症クラスタ（または「エンドタイプ」）があることを示した。こ
れらのクラスタは、分子および臨床プロファイルに基づいて、炎症性障害（より高い死亡
率、自然免疫活性化）、適応性（より低い死亡率、適応性免疫活性化）、および凝固障害
性（より高い死亡率、より高齢、かつ凝固障害の臨床的および分子的証拠を伴う）と名付
けられた。次に、対象をこれら３つのクラスタに割り当てる３３個の遺伝子分類子が、９
つの独立した検証データセット（Ｎ＝６００）の臨床的および分子的表現型を回復できる
ことが示された。最後に、これらのクラスタは、異なる方法を使用して独立した群によっ
て派生したクラスタをかなり説明できることが示された（９、１２）。まとめると、これ
らの結果は、敗血症症候群の宿主反応がこれら３つの堅牢なクラスタによって広く定義で
きることを示している。
特に、各検証データセットは、個別の組み入れ／除外基準を有し、特定されたクラスタ
が両方のプールされた設定（探索など）に表示されるだけでなく、より均一で慎重に表現
型コホートにも表示される一種の感度分析を提供する。例えば、探索時の小児および成人
のデータセットからの試料はプールされたが、この方法は単に患者を年齢別にクラスタ化
するものではなく、その後、検証では、２つのデータセットが小児で、７つが成人であっ
たが、全てのデータセットに３つの全ての敗血症クラスタの混合が含まれていた。クラス
タ分類子のこれらの独立した適用における同じ幅広い表現型および分子の違いが再実証さ
れたという事実は、クラスタ構成員が母集団全体に存在するという強力な証拠である。
３つのクラスタ間の結果の違いにもかかわらず、それらの臨床的有用性は、死亡率に関
してリスク層別化する能力だけにとどまらない。死亡率予測は、これらと同じデータで示
されている専用の分類子を使用することでより適切に達成される（１８）。代わりに、敗
血症クラスタの検索の根底にある仮説は、「敗血症」が複数の異なる病状を表し、多くの
異なる方法で現れるというものである（３、６、４５）。したがって、本試験の目的は、
広範囲の臨床状態にわたる敗血症患者の非常に大きなプールを使用して、これらの無症状
クラスタを明らかにすることであった。この不均一性を明らかにして定義することで、１
つの敗血症クラスタにのみ有益であるが、他のクラスタには中立的または有害でさえある
治療法の探索および検証をより成功させることができる（１１）。例えば、分子データと
臨床データとの両方が、凝固障害性クラスタが機能性凝固障害に関連していることを示唆
している。敗血症と臨床的凝固障害との関連を考えると、敗血症の凝固障害に対するほと
んどの治療的介入の失敗にもかかわらず（または、おそらくそのため）（３、４６、４７
）、凝固障害性クラスタのさらなる試験が必要とされる。同様に、自然免疫系または適応
免疫系を調節することが知られている敗血症でテストされている薬物（抗ＩＬ－１または
抗ＰＤ－Ｌ１治療（４８、４９）など）は、それぞれ、炎症性または適応性クラスタで効
能を見出すはずである。
クラスタの病理学は、各遺伝子を他のクラスタとの最大の差の変化を示したクラスタに
割り当てることによって推論された。例えば、炎症性クラスタにおける自然免疫経路の関
連は、「正常な」自然免疫活性化ではなく、自然免疫系の過剰活性化、または炎症性患者
における適応免疫遺伝子の活性化の他の敗血症患者と比較して相対的な欠如を示す。同様
に、適応性クラスタにおける比較的高い適応免疫遺伝子の活性化は、その低い死亡率に関
連している。このレンズを通して見ると、３つの敗血症クラスタは、ある程度、臨床的直
観を反映する生物学的洞察を示している。これらの変化の相対的な欠如および適応免疫応
答の拡大はより良い結果（５０）にリンクされている一方で、敗血症における自然免疫系
または凝固カスケードの早期の過活性化は、より高い死亡率にリンクされている。さらに
、遺伝子は絶対効果サイズに基づいて選択されたため、炎症障害性クラスタと適応性クラ
スタとの間の遺伝子オントロジーパスウェイ解析の類似性は、類似したパスウェイの反対
の調節を反映している可能性があり、これは、図２Ａ～２Ｂの炎症障害性クラスタと適応
性クラスタとの間の強い逆相関によってさらに示唆される。上記のように、これらの生物
学的洞察は、異なるサブタイプの治療を導くために使用することができる。
２つの独立した試験群が敗血症のサブグループを特定し、１つは、米国を拠点とするコ
ホートにおける小児敗血症に焦点を当て（９、１０）、他方は、英国を拠点とするコホー
トにおける成人敗血症に焦点を当てた（１２、１３）。特に、２つのサブグループは広く
重複してはいない。３つのクラスタを以前のクラスタと比較すると、いくつかの興味深い
初見が得られた。まず、対象レベルの比較を使用して、炎症障害性のクラスタに割り当て
られた患者は、ほとんどがエンドタイプＢ（１１）またはＳＲＳ１（１２）に割り当てら
れた。しかしながら、エンドタイプＢはエンドタイプＡと比較して子供の死亡率が低く、
一方ＳＲＳ１はＳＲＳ２と比較して成人の死亡率が高くなっている。それでも、これらの
独立した試験がまったく別の手法を使用して同じ群の患者を特定したことは心強い。同様
に、適応性クラスタに割り当てられた患者は、主にＳＲＳ２に割り当てられ、どちらの試
験でも、これはインターフェロンシグナル伝達に関連する死亡率の低い群であると確認さ
れている。３番目の（凝固障害性）クラスタも特定された。以前の試験と比較して、実質
的に大きい試料サイズと探索コホートの不均一性により、この３番目の凝固障害性クラス
タの検出が可能になった。
補足的方法
ＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズム
一般的なクラスタリング手法では、単一のクラスタリングアルゴリズム（例えば、Ｋ－
平均クラスタリング）と単一の検証メトリック（例えば、ギャップ統計量（１））を単一
の数の変数（例えば、通常任意に選択される１，０００個の遺伝子）で適用してクラスタ
を決定する。しかしながら、この方法では、不安定で再現性のない結果が生じる可能性が
ある（２）。ここで、本試験では、複数のクラスタリングアルゴリズムの組み合わせマッ
ピング（ＣＯｍｂｉｎｅｄ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｌＵｓｔｅｒ
ｉＮｇ ＡＬｇｏｒｉｔｈｍｓ）（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）法を使用し、これは、複数のクラ
スタリングアルゴリズムからのデータと含まれる変数の範囲全体の検証メトリックを統合
して、データに存在するクラスタの最も堅牢な数を特定する（２）。
教師なしクラスタリングでは、試料間の高次元距離計算を使用して、データ内のサブグ
ループを特定する。したがって、信号対雑音比を高めるために、無情報的な変数を最小限
にしながら、情報のある可能性が高い変数（ここでは遺伝子）を含めることが重要である
。典型的な単一データセットのクラスタリングアルゴリズムでは、通常、変数のランク付
けにいくつかの分散の尺度が使用される。しかしながら、複数の共クラスタ化データセッ
ト全体で、データセット間の技術的な違いにより分散が大きくなる可能性があるため、こ
のメトリックはあまり役に立たない可能性がある。探索データセット全体で上位５，００
０個の遺伝子は、データセット内分散とデータセット間分散（平均絶対偏差から測定）の
両方を説明するアルゴリズムを使用してランク付けされた（３）。アルゴリズムは次のよ
うに機能する：中央値絶対偏差（ＭＡＤ）を最初に使用して、各データセット内の全ての
遺伝子をランク付けし、最大のＭＡＤを有する遺伝子が最も高くランク付けされるように
する。全体的なランキングの中央値は、データセット全体で計算される。しかしながら、
クラスタの分布はデータセットごとに異なる可能性があるため、このメタランキングは、
不均一に分布したデータセットからの情報のある遺伝子の重みを下げる可能性がある。し
たがって、各個々のデータセットからの上位２０個の遺伝子も含まれる（この数は任意で
あるが、元のアルゴリズムの作成者によってデフォルトとして設定されている）。最終的
なメタランキングアルゴリズムは、上位の個別およびプールされた遺伝子ランキングを単
一のリストに組み込む。さらなる詳細については、Ｐｌａｎｅｙ ＆ Ｇｅｖａｅｒｔに
よる元の現行（Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ，２０１６）、および添付のソフトウェアパッケー
ジ「Ｃｏｉｎｃｉｄｅ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｋｐｌａｎｅｙ／Ｃ
ｏＩＮｃＩＤＥ）で見出すことができる。これらのランク付けされた遺伝子は、次いで、
ＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズムに段階的に組み込まれた。
遺伝子オントロジーテスト
異なるクラスタが異なる生物学を示しているかどうかを検証するために、最終的なクラ
スタリングで使用される各遺伝子は、マイクロアレイの有意性分析（ＳＡＭ）法を使用し
て、遺伝子の絶対効果サイズが最も高いクラスタに割り当てられた（４）。これらの遺伝
子は試料間で一般的に高い分散を有しているため、特定のクラスタ内の遺伝子のより高い
差次的発現は、これがそのクラスタの同一性に寄与していることを示唆している。遺伝子
オントロジー（ＧＯ）エンリッチメントは、ＴｏｐｐＧｅｎｅを使用して、得られた遺伝
子リストに対して実施された（５）。０．０５よりも小さい、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏ
ｃｈｂｅｒｇ補正ｐ値を、有意性の閾値として使用した。
クラスタ分類子および検証データセットにおける適用
外部検証は、クラスタリングにおけるあらゆる演習の主要な構成成分である。しかしな
がら、検証では、新しい検証データセットで教師なしクラスタリングを単に使用し続ける
のではなく、教師ありの方法（分類）に切り替えることが重要である。これには主に２つ
の理由がある。第１に、まず、デノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）クラスタリングでは、ラベルが
生成されない。新しいデータセットごとにクラスタリングが実行され、３つのクラスタが
作成された場合（それらをＡ、Ｂ、Ｃと呼ぶ）、新しいクラスタを探索（炎症障害性／凝
固障害性／適応性）クラスタに一致させる方法はない。代わりに、最も近い表現型および
分子プロファイル（例えば、Ｃ＝炎症障害性、Ａ＝凝固障害性、Ｂ＝適応性）を「パター
ンマッチ」しようとすることに依存する必要があるが、これは明らかに大きな偏りをもた
らす。他方では、分類子はラベルを直接作成し、したがって、「炎症障害性」として分類
された検証試料が、より関連性の高い臨床的疑問である「炎症障害性」の表現型および分
子プロファイルの探索と一致するかどうかを直接尋ねることができる。分類子を導出する
２番目の理由は、分類子がないと、臨床現場で試料に１人の新しい患者を割り当てる方法
がないためである。これは、クラスタリングがコホート全体の存在に依存して試料間の相
対距離を確立するため、遡及的にしか実行できないためである。対照的に、分類は、単一
の患者のサブタイプ割り当てを予見的に決定することができる。例えば、患者の入院時に
、患者がどのクラスタに属するかを特定する必要がある場合、検証済みの分類子が必要に
なる。
したがって、得られたクラスタの遺伝子発現ベースの分類子は、全ての遺伝子を使用す
る全てのクラスタに対して、１対その他のラウンドロビン方式で２段階のプロセスを使用
して構築された。まず、ＳＡＭを使用して、全ての遺伝子（クラスタリングで使用される
遺伝子だけではない）を使用して、特定のクラスタに統計的に有意に関連する遺伝子を見
つけ出した。貪欲な順方向検索を使用して、特定のクラスタを他の全てのクラスタから最
大限に分離する遺伝子セットを見出した（６）。Ｋ個のクラスタがある場合、このような
方法ではＫ個のスコアを作成し、したがって、多クラスロジスティック回帰モデルは、Ｒ
パッケージｎｎｅｔを使用して最終的な分類子としてＫスコアに適合させた。したがって
、分類子を外部データセットに適用するには、各クラスタのスコアを計算し、マルチクラ
スロジスティック回帰モデルをスコアのセットに適用して、割り当てられた結果を取得す
る必要がある（主な方法を参照）。探索データの分類子を、検証用途での精度を推定する
ために、一つ抜き交差検証を使用してテストした。
検証データセットのテスト
分類子は検証データセットに適用され、各検証データセットについて、割り当てられた
各クラスタの人口統計データおよび表現型データを計算した。これらのデータセットは個
別にテストされたため、データは各検証データセットからの出力の手段として、およびプ
ールされた出力の両方として提示される。
次に、検証クラスタ内のクラスタ割り当てが、探索データ内の一致するクラスタと同じ
生物学を示しているかどうかを決定した。最初に、各遺伝子をそのローカルデータセット
内でスケーリングし、次に各データセット内の割り当てられた各クラスタ内の各遺伝子の
平均値を取得した。これにより、各クラスタ内の各遺伝子の平均差のベクトルが残った。
これらの平均差ベクトルは、探索クラスタと全ての検証クラスタとの間で相関され、結果
をヒートマップとしてプロットした。
パスウェイベースの手法は、探索クラスタと検証クラスタとの間の生物学の一貫性を確
認するためにも採用された。各検証コホート内で、上記と同じＳＡＭ法を使用して、過剰
に表現されたＧＯパスウェイを各検証クラスタに割り当てた。次に、全ての検証クラスタ
において探索クラスタで有意であることが判明した全てのＧＯパスウェイをテストし、得
られた有意性レベルをヒートマップとしてプロットし、列（ＧＯ）の順序が、探索クラス
タの有意差レベルによって決定された。
Ｅ値感度解析
試料割り当てで測定されない交絡の可能性に対処するために、「Ｅ値」に基づく感度分
析を行った（７）。この方法では、所定のリスク比（ＲＲ）を使用して「Ｅ値」を決定し
、これは、観測されたＲＲを何とか説明するために、測定されていない交絡因子が説明変
数と結果変数との両方に与えなければならない効果サイズである。Ｅ値の範囲をコンテキ
ストに含めるために、説明変数（クラスタ割り当て）と結果変数（死亡率）の両方につい
て、既に測定された潜在的な交絡変数（ここでは、年齢、ショック、および重症度）のＲ
Ｒをテストした。次に、得られたＲＲを計算されたＥ値と比較して、観測された効果を説
明するために潜在的な交絡因子が有する必要がある効果の大きさを決定する。この適用で
は、クラスタの割り当てと死亡率との間の関係をテストするのに役立つ。
クラスタ分類子
様々なデータセットが幅広いマイクロアレイタイプを網羅していたため、２段階の分類
方法が構築され、生成モデル（回帰）をパラメーターなしのアルゴリズム（差次的遺伝子
発現）の出力で実行し、マイクロアレイ間の技術的な違いを克服した。したがって、分類
子には２つの段階があり、最初の段階では、遺伝子発現の差異を調べることにより、クラ
スタ固有の３つのスコアを作成する。３つのクラスタ固有のスコアはそれぞれ、特定のク
ラスタの「アップ」遺伝子の幾何平均を計算し、「ダウン」遺伝子の幾何平均を差し引く
ことによって計算される。したがって、例えば、「炎症性障害」スコアは次のように計算
される：（ＡＲＧ１＊ＬＣＮ２＊ＬＴＦ＊ＯＬＦＭ４）＾（１／４）－（ＨＬＡＤＭＢ）
。２番目の段階では、多クラス回帰アルゴリズムが各試料のこれら３つのスコアのそれぞ
れを取得し、最終的な予測を作成する。この２段階のプロセスは、幅広い種類のマイクロ
アレイでデータの全範囲を利用するために必要であった。
臨床パラメーター
重要な臨床変数の１つは、標準化されたスコアで測定される臨床重症度である。異なる
データセットのそれぞれが異なる臨床重症度スコア（例：ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ、ＳＯＦＡ
、ＳＡＰＳ、ＰＲＩＳＭ）を使用したため、これらのスコアをデータセット間でプールす
ることはできなかった。代わりに、各データセットについて、平均臨床重症度スコアを計
算し、患者に「高い臨床重症度」（平均よりも大きい）または「低い臨床重症度」（平均
よりも小さい）のいずれかとしてラベル付けされた。次に、各データセット内の各クラス
タ内の「高い臨床的重症度」の患者の割合を、様々なデータセット全体の臨床的重症度を
テストする方法として計算した。
免疫抑制状態は２つのデータセット（ＧＳＥ６３０４２およびＧＳＥ６６０９９）に利
用可能であった。いずれの場合も、登録チームによって遡及的に記録されたように、カテ
ゴリーは（免疫抑制されているかどうかにかかわらず）バイナリであった。ＧＳＥ６６０
９９の場合、正確な基準は存在せず、ＧＳＥ６３０４２の場合、複合カテゴリーには、絶
対好中球減少症、ＡＩＤＳ、慢性免疫抑制剤またはコルチコステロイド、化学療法、また
は「その他の免疫抑制剤」が含まれていた。したがって、カテゴリーは異質であると考え
られている。
一般的な方法
全ての分析は、Ｒ統計計算言語、バージョン３．１．１で行われた。カテゴリーデータ
はカイ２乗またはフィッシャーの正確確率検定で検定し、連続データはＡＮＯＶＡで検定
した。特に指定のない限り、有意性はＰ＜０．０５に設定した。
補足結果
探索クラスタの割り当て
５００個の遺伝子では、試料を３つのクラスタに割り当てる際にＫ平均アルゴリズムと
ＰＡＭアルゴリズムの間に８４％の一致があった。不一致の割り当てがある試料（Ｎ＝１
１２）の１６％は「クラスタ化されていない」として削除され、残りの試料は探索クラス
タに割り当てられた。データセット全体でクラスタの分布は様々であり（表１２）、これ
は、各データセットの様々な登録基準を想定して予想されたものである。
Figure 2024023198000013
５００個の遺伝子サブセットが探索データの全ての測定された遺伝子全体の分散の大部
分をキャプチャしているかどうかを評価するために、主成分分析（ＰＣＡ）を実行した。
両方のＰＣＡは、３つのクラスタ間に明確な分離を示し、「クラスタ化されていない」試
料が３つのクラスタに分散されていた（図７）。クラスタ化に使用された５００個の遺伝
子のヒートマップも、予想どおりクラスタ間の明確な違いを示した（図８）。
凝固障害性クラスタにおける臨床的凝固障害
凝固障害性クラスタに凝固障害の機能的証拠があったかどうかを検討するために、凝固
障害の標準的な尺度を調べて、３つのクラスタ全体に異なって分布しているかどうかを試
験した。これらのデータにアクセスできる唯一のコホート（小児ＩＣＵ、ＧＳＥ６６０９
９）では、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）は、凝固障害性クラスタと有意に関連して
いた（Ｐ ＜０．０５、表９）。別のデータセット（成人、ＣＡＰＳＯＤ、ＧＳＥ６３０
４２）では、血小板減少症（血小板＜１００，０００）と長期のＩＮＲ（＞１．３）の交
差も凝固障害性クラスタと有意に関連していたが、それ自体のパラメーターはクラスタタ
イプと有意に関連していなかった（表１０）。これらの所見は、凝固障害性クラスタがＤ
ＩＣなどの高度な形態の凝固障害と関連している可能性があるが、血小板減少症のみと関
連している可能性があることを示している。
以前に確立された敗血症エンドタイプとの比較
２つの群は、敗血症トランスクリプトームプロファイルを使用してクラスタリングを以
前に実施している。Ｗｏｎｇら（探索データセットＧＳＥ６６０９９）は、小児敗血症の
３つのエンドタイプを導き出し、それ以来２つを検証した：エンドタイプＡ（高い死亡率
、適応免疫抑制およびグルココルチコイド受容体シグナル伝達の低下）およびエンドタイ
プＢ（低い死亡率）（９～１１）。Ｄａｖｅｎｐｏｒｔら（検証データセットＥＭＴＡＢ
－４４２１．５１）は、成人敗血症の２つのクラスタを導出した：敗血症応答シグネチャ
（ＳＲＳ）１（高い死亡率、エンドトキシンシグナル伝達、Ｔ細胞抑制、およびＮＦ－κ
Ｂ活性化を伴う）およびＳＲＳ２（低い死亡率、Ｔ細胞活性化およびインターフェロンシ
グナル伝達を伴う）（１２、１３）。これら２つのコホートの各対象について、現在のク
ラスタ割り当てを以前に公開された割り当てと比較した（表１０）。炎症性クラスタのほ
とんどの試料（６９のうち６０）はＷｏｎｇらのエンドタイプＢであった。しかしながら
、その逆は当てはまらず、２２個のエンドタイプＢの試料が適応性クラスタにあり、１３
個が凝固障害性クラスタにあった。これらの検討結果と一致して、ＧｏｏｄｍａｎとＫｒ
ｕｓｋａｌのラムダは、現在のクラスタがＷｏｎｇのクラスタを説明する能力を備えてい
るが、その逆ではない一方向の有意性を示した。相関は、Ｄａｖｅｎｐｏｒｔらのクラス
タでより強くなり、炎症障害性クラスタおよび適応性クラスタがそれぞれＳＲＳ１および
２をそれぞれ表している。現在のクラスタとＤａｖｅｎｐｏｒｔクラスタのラムダは、双
方向で有意であった。これらの結果は、エンドタイプＢおよびＳＲＳ１が炎症障害性クラ
スタを表し、ＳＲＳ２が適応性クラスタを表している可能性があることを示唆している。
したがって、上記の説明は単に本発明の原理を例示するに過ぎない。当業者であれば、
本明細書に明示的に記載または図示していないが、本発明の原理を具現化し、その主旨お
よび範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されよう。さらに、本明細書に
列挙された全ての例および条件的文言は、主として本発明の原理および発明者らにより当
該技術の促進のために寄与された概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、
このような具体的に列挙された例および条件への限定ではないと解釈されるべきである。
また、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な例を列挙する本明細
書における全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図し
ている。加えて、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等
価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たすいかなる開発要素も含むこと
が意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に図示および記載の例示的な実施
形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特
許請求の範囲によって具現化される。
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ｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１５；１９２（７）：８２６－８３５．
３５．Ｗｏｎｇ ＨＲ，Ｓｈａｎｌｅｙ ＴＰ，Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ Ｂ，ｅｔ ａｌ．
Ｇｅｎｏｍｅ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉ
ａｔｒｉｃ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎｄｉｃａｔｅ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ａ
ｌｔｅｒｅｄ ｚｉｎｃ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００７；３０（２）：１４６－１５５．
３６．Ｗｏｎｇ ＨＲ，Ｃｖｉｊａｎｏｖｉｃｈ Ｎ，Ａｌｌｅｎ ＧＬ，ｅｔ ａｌ．
Ｇｅｎｏｍｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ
ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｓｐｅｃｔｒ
ｕｍ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００９；３７（５）：１５５８－１５６６．
３７．Ｋｗａｎ Ａ，Ｈｕｂａｎｋ Ｍ，Ｒａｓｈｉｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃ
ｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｓｅ
ｐｓｉｓ ｍａｙ ｌｉｍｉｔ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｂａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｓｔｒａ
ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１３；８（３）：ｅ６０５０１．
３８．Ｈｏｗｒｙｌａｋ ＪＡ，Ｄｏｌｉｎａｙ Ｔ，Ｌｕｃｈｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ
ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００９；３７（２）：１３３－１３９．
３９．Ｄｏｌｉｎａｙ Ｔ，Ｋｉｍ ＹＳ，Ｈｏｗｒｙｌａｋ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆ
ｌａｍｍａｓｏｍｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃ
ａｌ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｒ
ｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１２；１８５（１１）：１２２５－１２
３４．
４０．Ｔｓａｌｉｋ ＥＬ，Ｈｅｎａｏ Ｒ，Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｈｏｓ
ｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ ｄｉａｇｎｏｓｅ ａ
ｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｌｌｎｅｓｓ ｅｔｉｏｌｏｇｙ．Ｓｃｉ Ｔｒ
ａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１６；８（３２２）：３２２ｒａ３１１．
４１．Ｋａｎｇｅｌａｒｉｓ ＫＮ，Ｐｒａｋａｓｈ Ａ，Ｌｉｕ ＫＤ，ｅｔ ａｌ．
Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ－ｒｅｌａｔ
ｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｓｅｐｓｉｓ－ｉ
ｎｄｕｃｅｄ ＡＲＤＳ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ ２０１５；３０８（１１）：Ｌ１１０２－１１１３．
４２．ＭｃＨｕｇｈ Ｌ，Ｓｅｌｄｏｎ ＴＡ，Ｂｒａｎｄｏｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ａ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｄｉｓｃｒｉ
ｍｉｎａｔｅ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－Ｎｅｇａ
ｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ
Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｉ
ｎ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔｓ．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ２０１５；１２（１
２）：ｅ１００１９１６．
４３．Ｋｈｏｏ ＳＫ，Ｐｅｔｉｌｌｏ Ｄ，Ｐａｒｉｄａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｈｏｓｔ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅ
ａｌｓ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ＡＢＣ（ＡＴＰ
－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ） ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｇｅｎｅ ｅｎｒ
ｉｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ｔｙｐｈｏｉｄ ｆｅｖｅｒ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｎｉｇｅｒｉ
ａｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１１；１１：２４１．
４４．Ｌａｎｇｌｅｙ ＲＪ，Ｔｓａｌｉｋ ＥＬ，ｖａｎ Ｖｅｌｋｉｎｂｕｒｇｈ
ＪＣ，ｅｔ ａｌ．Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｌｉｎｉｃｏ－ｍｅｔａｂｏｌｏｍ
ｉｃ ｍｏｄｅｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｉｎ
ｓｅｐｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１３；５（１９５）：１９５ｒａ
１９５．
４５．Ｃｏｈｅｎ Ｊ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＬ，Ａｄｈｉｋａｒｉ ＮＫ，ｅｔ ａｌ．
Ｓｅｐｓｉｓ：ａ ｒｏａｄｍａｐ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌａｎ
ｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１５；１５（５）：５８１－６１４．
４６．Ｂｅｒｎａｒｄ ＧＲ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＬ，Ｌａｔｅｒｒｅ ＰＦ，ｅｔ ａ
ｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍ
ａｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｐｓｉｓ
．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００１；３４４（１０）：６９９－７０９．
４７．Ａｌｌｉｎｇｓｔｒｕｐ Ｍ，Ｗｅｔｔｅｒｓｌｅｖ Ｊ，Ｒａｖｎ ＦＢ，ｅｔ
ａｌ．Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ＩＩＩ ｆｏｒ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｍｅｔａ－ａ
ｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｉａｌ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｎ
ｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１６；４２（４）：５０５－５２０．
４８．Ｓｈａｋｏｏｒｙ Ｂ，Ｃａｒｃｉｌｌｏ ＪＡ，Ｃｈａｔｈａｍ ＷＷ，ｅｔ
ａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｉｓ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｓｅｐｓｉ
ｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａ
ｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｒｉｏｒ
Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１６；４４（２
）：２７５－２８１．
４９．Ｓｈｉｎｄｏ Ｙ，ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ ＪＳ，Ｃｈａｎｇ ＫＣ，ｅｔ ａｌ．
Ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ
ｓｅｐｓｉｓ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ２０１７；２０８：３３－３９．
５０．Ａｎｇｕｓ ＤＣ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ Ｔ．Ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｐｓｉｓ
ａｎｄ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３；３６９（
９）：８４０－８５１．
５１．Ｏｖｅｄ Ｋ，Ｃｏｈｅｎ Ａ，Ｂｏｉｃｏ Ｏ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ
ｈｏｓｔ－ｐｒｏｔｅｏｍｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉ
ｎｇ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｃｕｔｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｎｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；１０（３）：ｅ０１２００１２．
補足的な方法および補足的な結果の参照
１．Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ Ｒ，Ｗａｌｔｈｅｒ Ｇ，Ｈａｓｔｉｅ Ｔ．Ｅｓｔｉｍａ
ｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｉｎ ａ ｄａｔａ ｓｅ
ｔ ｖｉａ ｔｈｅ ｇａｐ ｓｔａｔｉｓｔｉｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒ
ｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ－Ｓｔａｔｉｓ
ｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ２００１； ６３：４１１－４２３．
２．Ｓｗｅｅｎｅｙ ＴＥ，Ｃｈｅｎ ＡＣ，Ｇｅｖａｅｒｔ Ｏ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ
Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｌＵｓｔｅｒｉＮｇ ＡＬｇｏｒｉｔｈｍ
ｓ（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）：Ａ Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｎｕｍｂｅｒ，Ｋ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１５； ５：１６
９７１．
３．Ｐｌａｎｅｙ ＣＲ，Ｇｅｖａｅｒｔ Ｏ．ＣｏＩＮｃＩＤＥ：Ａ ｆｒａｍｅｗｏ
ｒｋ ｆｏｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ａｃｒ
ｏｓｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄａｔａｓｅｔｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ ２０１６； ８
：２７．
４．Ｔｕｓｈｅｒ ＶＧ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ Ｒ，Ｃｈｕ Ｇ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａ
ｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｔ
ｈｅ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００１； ９８：５１１６－５１２１．
５．Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｂａｒｄｅｓ ＥＥ，Ａｒｏｎｏｗ ＢＪ，Ｊｅｇｇａ ＡＧ．Ｔｏ
ｐｐＧｅｎｅ Ｓｕｉｔｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｌｉｓｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎ
ａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ
．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００９； ３７：Ｗ３０５－３１１．
６．Ｓｗｅｅｎｅｙ ＴＥ，Ｓｈｉｄｈａｍ Ａ，Ｗｏｎｇ ＨＲ，Ｋｈａｔｒｉ Ｐ．
Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｉｍｅ－ｃｏｕｒｓｅ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｃ
ｏｈｏｒｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｒｏｂｕｓｔ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｅ
ｎｅ ｓｅｔ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５； ７：２８７ｒａ２７１．
７．ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ ＴＪ，Ｄｉｎｇ Ｐ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉ
ｎｇ ｔｈｅ Ｅ－Ｖａｌｕｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１７．

Claims (18)

  1. 敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有す
    るかどうかを決定するための方法であって、
    （ａ）遺伝子発現データを得るために、前記対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ
    １、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳ
    ＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ
    １２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４
    ５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ
    １、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧ
    ＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転
    写物の量を測定することと、
    （ｂ）前記遺伝子発現データに基づいて、前記対象が炎症障害性表現型、適応性表現型
    または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含み、
    （ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
    ／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、前記対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
    （ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
    ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
    １、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
    ５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、前記対象が適
    応性表現型を有することを示し、かつ
    （ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
    加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
    ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、前記対象が凝固障害性表
    現型を有することを示す、方法。
  2. 前記測定工程が、配列決定により行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記測定工程が、ＲＴ－ＰＣＲによって行われる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記測定工程が、前記ＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを標識し、前記標識さ
    れたＲＮＡまたはｃＤＮＡを支持体、例えば、アレイまたはビーズにハイブリダイズさせ
    ることによって行われる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記試料が、全血、白血球、好中球またはバフィーコートから単離されたＲＮＡを含む
    、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 敗血症を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）前記対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有する
    かどうかを示すレポートを受け取ることであって、前記レポートが、前記対象から得られ
    たＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ
    ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ
    ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２
    ２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４
    、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ
    ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによ
    ってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに
    基づいており、
    （ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに
    ／またはＨＬＡ－ＤＭＢの減少は、前記対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
    （ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、Ｐ
    ＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ
    １、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４
    ５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、前記対象が適
    応性表現型を有していることを示し、かつ
    （ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増
    加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、
    ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、前記対象が凝固障害性表
    現型を有することを示す、レポートを受け取ることと、
    （ｂ）前記対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有する
    と示されているかどうかに基づいて前記対象を治療することと、を含む、方法。
  7. 炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）
    、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アダリムマ
    ブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アフリベルセ
    プト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、ナキンラ（
    ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、アニフロル
    マブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、抗
    リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）
    、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、
    アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）
    、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ア
    ザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ
    ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベン
    ラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ
    ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）
    、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブ
    リアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、カ
    ナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、セデリズマ
    ブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐ
    ｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉ
    ｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、コルチコステロイド（
    ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダ
    クリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュルバ
    ルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズ
    マブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルシリモマブ
    （Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、エノキズマブ（
    Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（
    Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エトロリズマブ（Ｅ
    ｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ファノレソマブ（Ｆ
    ａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェザキヌマブ
    （Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリズマ
    ブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリ
    キシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズ
    マブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ゴリムマブ（
    ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇ
    ｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、ヒドロキシクロロキン
    （ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、
    免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（
    ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、インテグリン（Ｉｎ
    ｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌ
    ｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅｋｉ
    ｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａｌｉ
    ｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉ
    ｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａ
    ｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンジルマブ（Ｌｅｎ
    ｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅ
    ｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒ
    ｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキシマ
    ブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマ
    ブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテリム
    マブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミ
    ノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａ
    ｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ－ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎ
    ａｂ－ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ナミルマ
    ブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマブ（
    Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂ
    ｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ
    （Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌ
    ｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔ
    ｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏｚｏ
    ｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パスコリズマブ（
    Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＥ４
    阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂ
    ｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ（Ｐ
    ｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリムズ（
    Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ
    （Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、プリリキ
    シマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、クイリズ
    マブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リダフォロリ
    ムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、リツキ
    シマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリ
    ズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サマリズ
    マブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、セクキヌマブ（
    Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シプリズマ
    ブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シルクマブ（Ｓｉｒ
    ｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓ
    ａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉ
    ｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトックス（Ｔｅｌｉｍｏ
    ｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テネリキシマ
    ブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テリフルノミ
    ド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、チルド
    ラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）
    、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ
    ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚ
    ｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃ
    ｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍ
    ａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘ
    ｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕ
    ｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏ
    ｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌ
    ｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（
    Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、また
    は組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ－インターフェロン－ガンマなどの自然または適
    応免疫調節薬で治療される、請求項６に記載の方法。
  8. 炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩ
    Ｍ－３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ－１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、あるいはＣＤ１、ＣＤ１ａ、
    ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ
    ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１
    ０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５
    、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ
    ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ
    ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、
    ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ
    、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、Ｃ
    Ｄ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、Ｃ
    Ｄ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、
    ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ
    ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ
    ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、Ｃ
    Ｄ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、
    ＣＤ７７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８
    ４、ＣＤ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、ＣＤ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ
    ８５Ｈ、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ
    ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ
    ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０
    ３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、
    ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１
    ４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ
    １２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ
    １２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、
    ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３
    ８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、
    ＣＤ１４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１
    ５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、
    ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１
    、ＣＤ１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、Ｃ
    Ｄ１５８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５
    ８Ｊ、ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６
    ２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、
    ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ
    １７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７
    ７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、
    ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８
    ９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ
    １９６、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０
    ２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、
    ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、
    ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、
    ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ
    ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、
    ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２
    ３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４
    ０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、Ｃ
    Ｄ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３
    、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２
    ６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、Ｃ
    Ｄ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３
    、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２
    ８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、Ｃ
    Ｄ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９
    ３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ
    ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０
    ５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７
    ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、Ｃ
    Ｄ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９
    、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３
    ２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、Ｃ
    Ｄ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９
    、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３
    ５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、Ｃ
    Ｄ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９
    、ＣＤ３７０、またはＣＤ３７１を含むヒト表面抗原分類のいずれかの遮断薬またはシグ
    ナル伝達調節薬で治療される、請求項６に記載の方法。
  9. 凝固障害性表現型を有する対象が、アルブミン、抗血友病グロブリン、ＡＨＦ Ａ、Ｃ
    １阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨＦ Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮
    増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を変更する１つ
    以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、第Ｖ
    、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラキ－ローランド（Ｌａｋｉ－Ｌｏ
    ｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ＧＭＰ３３、
    ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、イ
    ンターロイキン－１Ｂ、マルチメリン、Ｐ－セレクチン、血漿トロンボプラスチン前駆物
    質、ＡＨＦ Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、血小板因子、血小板由来増殖因子
    、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、プロテインＣ、プロテイン
    Ｍ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート－プラウアー（Ｓｔｕａｒｔ－Ｐｒｏ
    ｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボスポンジン、組織因子経路阻害剤、
    トランスフォーミング増殖因子－β、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フォンヴィレ
    ブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２－抗プラスミン、α２－マクログ
    ロブリン、β－トロンボグロブリン、または凝固もしくは血小板活性化カスケードの他の
    メンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を修正する１つ以
    上の薬剤で治療される、請求項６に記載の方法。
  10. 凝固障害性表現型を有する対象が、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アピキサ
    バン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス、ワルファリ
    ン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム酸、または別
    の凝固修飾薬で治療される、請求項６に記載の方法。
  11. 対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかの指
    標が、前記対象が男性であるかどうか、前記対象の年齢、白血球数、好中球数、バンド数
    、リンパ球数、単球数、前記対象が免疫抑制されているかどうか、および／またはグラム
    陰性菌が存在しているかどうかにさらに基づく、請求項１～１０のいずれか一項に記載の
    方法。
  12. 方法であって、
    対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ
    －ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳ
    ＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１
    、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１
    Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、
    ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少
    なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することを含む、方法。
  13. 前記遺伝子発現データが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、Ｌ
    ＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２
    Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５
    ３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、
    Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨ
    ＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２
    およびＲＥＬＢのうちの少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくと
    も１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮ
    Ａ転写物の量の測定を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. キットであって、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＹＫＴ
    ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ
    ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２
    ２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４
    、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ
    ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ、少
    なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０
    個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するた
    めの試薬を含む、キット。
  15. 前記試薬が、各ＲＮＡ転写物について、前記転写物にハイブリダイズする配列特異的オ
    リゴヌクレオチドを含む、請求項１４に記載のキット。
  16. 配列特異的オリゴヌクレオチドが、ビオチン化されており、かつ／または光学的に検出
    可能な部分で標識されている、請求項１５に記載のキット。
  17. 前記試薬が、各ＲＮＡ転写物について、前記ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製
    されたｃＤＮＡからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含む、請求項１４に記載
    のキット。
  18. 前記試薬が、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み、前記アレイが、各ＲＮＡ転
    写物について、前記転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌク
    レオチドを含む、請求項１４に記載のキット。
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