JP2024020212A - カルビドパ及びｌ－ドパプロドラッグ並びに使用方法 - Google Patents
カルビドパ及びｌ－ドパプロドラッグ並びに使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024020212A JP2024020212A JP2023179367A JP2023179367A JP2024020212A JP 2024020212 A JP2024020212 A JP 2024020212A JP 2023179367 A JP2023179367 A JP 2023179367A JP 2023179367 A JP2023179367 A JP 2023179367A JP 2024020212 A JP2024020212 A JP 2024020212A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- group
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 140
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 140
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title description 95
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 95
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 title description 62
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 title description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 719
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 157
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 286
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 286
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 237
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 143
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 16
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 claims description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 8
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 carbidopa (i.e. Chemical compound 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 6
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 229940009579 duopa Drugs 0.000 description 3
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 3
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- XJTYTUAEVITKPE-HKBQPEDESA-N benzhydryl (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-2-(2-phenylmethoxycarbonylhydrazinyl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC([C@@](CC1=CC(=C(C=C1)O)O)(C)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O XJTYTUAEVITKPE-HKBQPEDESA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GIIOASILGOFVPI-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionic Acid Natural products OC(=O)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GIIOASILGOFVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylidenehydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NN)C1=CC=CC=C1 QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
【課題】脳内での連続かつ定常的ドーパミンレベルを提供して、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療することができる改善された組み合わせ医薬を提供する。【解決手段】式（Ｉ－ａ）で表される第１の化合物、及び式（IＩ－ａ）で表される第２の化合物を含む組み合わせ医薬及び医薬組成物とする。TIFF2024020212000290.tif34164TIFF2024020212000291.tif29159【選択図】なし
Description
本開示は、（ａ）カルビドパプロドラッグ、（ｂ）Ｌ－ドパプロドラッグ、（ｃ）カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ－ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物、及び（ｄ）カルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグをパーキンソン病の対象者に投与することを含む、パーキンソン病及び関連の状態の治療方法に関するものである。
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４－ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳レベルの低下を特徴とする慢性の進行性神経変性状態である。現在は、Ｌ－ドパ（すなわち、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）の投与が、パーキンソン病患者治療の最も有効な療法である。Ｌ－ドパは、ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通ることができ、脳内において酵素的にドーパミンに変換されて、結果的にドーパミンレベルが上昇する。
Ｌ－ドパのドーパミンへの変換は、Ｌ－ドパのドーパミンへの中央代謝並びに末梢代謝を促進する遍在酵素である芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素によって触媒される。Ｌ－ドパの末梢代謝のため、脳内での治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大用量のＬ－ドパが必要である。そのような大きいＬ－ドパ用量の投与によって、末梢ドーパミンレベルが上昇し、それにより、吐き気が生じる患者が生じ得る。これらの問題を克服するため、Ｌ－ドパは通常、カルビドパ（すなわち、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン酸）などの末梢芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤と併用投与される。
しかしながら、Ｌ－ドパ及びカルビドパを併用投与した場合であっても、血漿中でのＬ－ドパの半減期が比較的短いために、脳内で所望のドーパミンレベルを常に維持するのは困難である。さらに、脳内のドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐容性は、疾患が進行するにつれて低下する。ドーパミンレベルの変動性を軽減する上で有効であった一つの手法は、調節可能な用量のＬ－ドパ／カルビドパゲル（欧州でＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）及び米国でＤｕｏｐａ（Ｒ）という商品名で知られている）の連続腸送達である。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、微粉化物質粒子が均一分布できるようにする粘度を有するＬ－ドパ／カルビドパ・１水和物（４：１比のＬ－ドパ：カルビドパ１水和物）の水系ゲル（カルボキシメチルセルロースナトリウム）中懸濁液である。そのゲルは、経皮内視鏡胃瘻孔口から挿入された空調管から近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、メディケーションカセットタンクに入っており、ソフトウェア制御の携帯型注入ポンプを介して連続的に投与される。数十年間にわたり、パーキンソン病治療にはＬ－ドパ及びカルビドパの併用投与が行われてきたが、腸挿入を必要としない薬物動態的に定常的な送達システムは市販されていない。
侵襲性が低いか改善されたＬ－ドパ及びカルビドパ投与形態の開発における主要な問題は、それらの化合物の溶解度であった。それらはそれぞれ、注入に必要なｐＨ範囲では低い水溶解度を有する。Ｌ－ドパ及び／又はカルビドパ（又は、Ｌ－ドパ及び／又はカルビドパにイン・ビボ生体変換可能な化合物）を含む、安定で、より高濃縮の、及び／又は粘度が低い製剤が望ましい。そのような製剤は、（ａ）患者に送達される製剤の体積を減らし、ポンプ送り性を高める（それによって、送達機器の大きさ及び重量を減らすことも可能となる。）；（ｂ）製剤の分解を減らし、製剤安定性を高めることで、製剤の貯蔵起源を延長する；及び／又は（ｃ）製剤を低温で貯蔵する必要性が低減されるか無くなることで患者が治療管理する上での柔軟性が高まる（例えば、冷蔵貯蔵外で製剤を取り扱う時間が長くなる。）などの、既存の腸注入療法に勝る利点を提供することができる。そのような安定で、より高濃縮の、及び／又は粘度が低い製剤は、比較的侵襲性の低い投与形態（例えば、皮下注入）で用いることもできる。
従って、脳内での連続かつ定常的ドーパミンレベルを提供して、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療することができる改善された組成物及び方法が現在もなお必要とされている。本開示は、そのような改善された組成物及び方法を提供するものである。
１態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
別の態様において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組み合わせ医薬に関するものである。
別の態様において、本開示は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。ある種の態様において、その医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。
別の態様において、本開示は、患者におけるパーキンソン病又は関連する状態の治療方法であって、その患者に対して、治療上有効量の構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組み合わせ医薬を投与することを含む方法に関するものである。ある種の態様において、その方法は、単一の医薬組成物で、又は別個の医薬組成物で、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物を投与することを含む。
本開示のさらなる詳細については、本特許出願を読むことで、当業者には明らかになろう。下記の段落に記載の開示の実施形態は、本発明を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
本記述は、例を用いて、最良の形態を含む本発明を開示し、さらには、開示のカルビドパプロドラッグ若しくは医薬組成物のいずれかの製造及び使用、及び開示の方法若しくはプロセスのいずれかの実施を含む、本発明を当業者が実施できるようにするものである。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義されるものであり、当業者が想起する他の例を包含することができる。
そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言葉と異ならない要素を有する場合、又はそれらが均等な要素を含む場合、特許請求の範囲に包含されるものである。
Ｉ．定義
本セクション及び開示全体で使用されるセクションの見出しは、限定的なものではない。
本セクション及び開示全体で使用されるセクションの見出しは、限定的なものではない。
数字範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲６から９については、６及び９に加えて数字７及び８が想定され、範囲６．０から７．０については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。
単数形「一つの」、「１個の」及び「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの表現で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」、及び「Ｂ」を含むものである。
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能若しくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点及び明瞭な理解に基づいて使用される。
「改善する」及び「改善」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の影響を寛解すること、又はパーキンソン病の副作用を低減若しくは低下させることを含む。
「患者」という用語は、哺乳動物及びヒトを含み、特にはヒトである。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬投与と適合する、あらゆる溶媒、分散媒、保存剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；及び（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換わっている場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基が配位した場合に形成される塩などがある。
「低下させる」及び「低下」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、ジスキネジア又は幻覚などのパーキンソン病副作用の発生回数、期間又は強度を減らしたり低下させることを含む。
「治療上有効な量」という用語は、パーキンソン病又は関連の状態を患う若しくはそれの影響を受けやすい患者に、単独で又は別の療法と組み合わせて投与した場合に、パーキンソン病又は関連の状態の治療を行う化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、治療される状態及びそれの重度、並びに治療を受ける患者の年齢及び体重に応じて変動するものである。
「治療する」及び「治療」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、生活の質を高めること、又はパーキンソン病の症状若しくは副作用を低減することを含む。
ＩＩ．カルビドパ及びＬ－ドパプロドラッグ
前記のように、注入用の生理的に許容されるｐＨでのＬ－ドパ及びカルビドパの水溶解度が固有に低いために、改善された医薬組成物及び治療方法の開発に対する大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、適切な投与体積及び必要なｐＨ範囲内での製剤安定性の達成が困難であることなどがある。これらの問題は、前記医薬組成物及び治療方法が患者の脳におけるドーパミンレベルの薬物動態的に適切かつ薬物動態的に一貫した管理を提供する要件によってさらに複雑となる。
前記のように、注入用の生理的に許容されるｐＨでのＬ－ドパ及びカルビドパの水溶解度が固有に低いために、改善された医薬組成物及び治療方法の開発に対する大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、適切な投与体積及び必要なｐＨ範囲内での製剤安定性の達成が困難であることなどがある。これらの問題は、前記医薬組成物及び治療方法が患者の脳におけるドーパミンレベルの薬物動態的に適切かつ薬物動態的に一貫した管理を提供する要件によってさらに複雑となる。
以前のプロドラッグアプローチは、これまで、これらの技術的問題（不十分な化学的安定性、不十分な溶解度、イン・ビボ生体変換問題など）による多くの理由のために不首尾であり、注入用のＬ－ドパプロドラッグ又はカルビドパプロドラッグの市販は全く成功していない。しかしながら、本開示のプロドラッグ、組み合わせ医薬及び医薬組成物、及び治療方法は、これらの問題を克服するものであった。それらを用いて、パーキンソン病及び関連状態を患う患者を治療することができ、常に侵襲的手術を必要とするとは限らない。本開示の各種実施形態において、当該組成物は、胃内、筋肉、静脈及び皮下投与などの連続投与法による送達を可能とする、イン・ビボでＬ－ドパ及びカルビドパに変わるＬ－ドパ及びカルビドパプロドラッグを含む。本開示のこれらの新規なプロドラッグ、組み合わせ、組成物及び方法は、パーキンソン病及び他の関連する状態の治療における進歩を代表するものである。
Ａ．カルビドパプロドラッグ
従って、１実施形態において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
従って、１実施形態において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
１実施形態において、Ｒ２及びＲ３は両方とも同じである（例えば、両方とも水素、両方とも
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、水素、
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
更に又は或いは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素である。
更に又は或いは、Ｒ２は、水素、
更に又は或いは、Ｒ２は、
更に又は或いは、Ｒ２は
更に又は或いは、Ｒ２は
更に又は或いは、Ｒ２は
更に又は或いは、Ｒ２は
更に又は或いは、Ｒ２は
更に又は或いは、Ｒ２は
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
別の実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１が独立に、
本発明においては、構造において式（Ｉ）に相当する各種他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩が想到される。構造において式（Ｉ）に相当する好適な化合物の例を、下記の表１に提供しており、その表においては、構造において式（Ｉ）に相当する化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５置換基が提供されている。
各種実施形態において、本開示は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
Ｂ．Ｌ－ドパプロドラッグ
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものであり、
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものであり、
１態様において、当該化合物は、構造において、式（ＩＩ）に相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
１実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方とも同じである（例えば、両方とも水素、両方とも
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、水素、
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は
更に又は或いは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。
更に又は或いは、Ｒ７は、水素，
更に又は或いは、Ｒ７は、
更に又は或いは、Ｒ７は
更に又は或いは、Ｒ７は
更に又は或いは、Ｒ７は
更に又は或いは、Ｒ７は
更に又は或いは、Ｒ７は
更に又は或いは、Ｒ７は
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
別の実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７が、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
別の実施形態において、本開示は、Ｒ６が独立に、水素、
構造において式（ＩＩ）に相当する各種他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩が本発明においては想到される。構造において式（Ｉ）に相当する好適な化合物の例を、下記で表２において提供しており、表中において、構造において式（ＩＩ）に相当する化合物のＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及び／又はＲ５置換基を提供している。
各種実施形態において、本開示は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する。別の態様において、当該化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する化合物の薬学的に許容される塩である。
ＩＩＩ．組み合わせ医薬／医薬組成物
本開示は、カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ－ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物に関するものでもある。
本開示は、カルビドパプロドラッグ及び／又はＬ－ドパプロドラッグを含む組み合わせ医薬及び医薬組成物に関するものでもある。
一部の実施形態において、その医薬組成物は、カルビドパプロドラッグを含む。他の実施形態において、その医薬組成物はＬ－ドパプロドラッグを含む。さらに他の実施形態において、その医薬組成物は、カルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグの両方を含む。
本明細書で開示のカルビドパ及びＬ－ドパプロドラッグ（及びそれらの薬学的に許容される塩）は、同じ医薬組成物で製剤することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。例えば、本明細書に開示の組み合わせ医薬は、第１の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグを、別の第２の医薬組成物中にＬ－ドパプロドラッグを含むことができる。或いは、その組み合わせ医薬は、同一の医薬組成物中にカルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグを含むことができる。
Ａ．第１の化合物及び第２の化合物
１実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
１実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つに相当する第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
１実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。１態様において、当該組成物は、構造において式（（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）、（ＩＩ－ｔ）、（ＩＩ－ｕ）、（ＩＩ－ｖ）、（ＩＩ－ｘ）、（ＩＩ－ｙ）、（ＩＩ－ｚ）、（ＩＩ－ａａ）若しくは（ＩＩ－ａｂ）のいずれか一つに相当する第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
前記第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
前記第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
前記第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
当該組成物は、独立に、遊離型の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩のいずれかとして第１の化合物及び第２の化合物を含むことができる。１態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、当該組成物は、遊離型の第１の化合物及び遊離型の第２の化合物を含む。別の態様において、当該組成物は、第１の化合物の薬学的に許容される塩及び第２の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つ又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、（Ｉ－ｔ）、（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、（Ｉ－ｘ）、（Ｉ－ｙ）、（Ｉ－ｚ）、（Ｉ－ａａ）、（Ｉ－ａｂ）若しくは（Ｉ－ａｃ）のいずれか一つ又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）、（ＩＩ－ｌ）、（ＩＩ－ｍ）、（ＩＩ－ｎ）、（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩ－ｐ）、（ＩＩ－ｑ）、（ＩＩ－ｒ）、（ＩＩ－ｓ）若しくは（ＩＩ－ｔ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
別の実施形態において、医薬組成物は、第１の化合物、第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当し；
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）又はそれの薬学的に許容される塩に相当する。
第１の化合物及び第２の化合物の両方を含む本開示の医薬組成物は、第１の化合物及び第２の化合物を、一般に、約１：１～約１：５０の重量比で含む。１態様において、その重量比は、約１：２～約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４～約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
Ｂ．別の賦形剤
本開示の医薬組成物は、１以上の別の薬学的に許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体若しくは媒体として使用されるか、取り扱い性若しくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる任意の物質を指す。
本開示の医薬組成物は、１以上の別の薬学的に許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体若しくは媒体として使用されるか、取り扱い性若しくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる任意の物質を指す。
賦形剤には、例えば、酸化防止剤、ｐＨ及びオスモル濃度を調節する薬剤、保存剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、殺細菌剤及び安定剤などがある。ある賦形剤が存在する場合は、それは通常、約０．００１重量％～約９５重量％、約０．０１重量％～約８０重量％、約０．０２重量％～約２５重量％、又は約０．３重量％～約１０重量％の量で存在する。
１実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤を含んでいても良い。当該医薬組成物での使用に好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウムなどがある。
１実施形態において、当該医薬組成物は、緩衝剤を含んでいても良い。緩衝剤には、ｐＨ変化を小さくする薬剤などがある。本発明の各種実施形態で使用するのに好適な種類の緩衝剤は、ＩＡ族金属の塩、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、又はマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤にはさらに、前記のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸及び炭酸ナトリウム若しくはカリウムなどがある。
Ｃ．製剤
固体組成物
１実施形態において、医薬組成物は固体組成物である。
固体組成物
１実施形態において、医薬組成物は固体組成物である。
別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に好適な固体組成物である。第１及び第２の化合物は、独立の別個の固体製剤として存在することができるか、同一固体製剤で組み合わせることができる。好適な固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び粒剤などがある。そのような固体製剤において、第１及び／又は第２の化合物を、少なくとも一つの不活性で薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と混和することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトース若しくは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類などの担体を用いる軟及び硬充填ゼラチンカプセルで充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティングなどのコーティング剤及びシェル剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含んでいても良く、適宜に遅延的に腸管の一定の部分のみで、又は該部分で優先的に、放出するような組成のものであることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質及びロウ類などがある。
第１及び／又は第２の化合物は、適切な場合、上記担体の１以上を含むマイクロカプセル形態（別個又は一緒に）であることもできる。
液体組成物
１実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。１態様において、当該組成物は、水を含み、注入に好適である。
１実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。１態様において、当該組成物は、水を含み、注入に好適である。
別の実施形態において、医薬組成物は、胃内、腸（例えば、十二指腸内、空腸内）、経鼻、皮下、筋肉又は静脈投与に好適な液体組成物である。１態様において、組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、組成物は、腸投与に好適である。別の態様において、組成物は、十二指腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、空腸内投与に好適である。別の態様において、組成物は、経鼻投与に好適である。
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのＬ－ドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記Ｌ－ドパプロドラッグ濃度は、Ｌ－ドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細には構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物濃度及び／又は構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する化合物濃度であることができる。
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのカルビドパプロドラッグ濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパプロドラッグ濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。特に、上記のカルビドパプロドラッグ濃度は、カルビドパリン酸プロドラッグ濃度、詳細には構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物濃度及び／又は構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物濃度であることができる。
Ｄ．ｐＨレベル
１実施形態において、医薬組成物は、≧約２．０、≧約２．５、≧約３．０、≧約３．５、≧約４．０、≧約４．５、≧約５．０、≧約５．５、≧約６．０、≧約６．２、≧約６．４、≧約６．５、≧約６．６、≧約６．８、≧約７．０、≧約７．１、≧約７．２、≧約７．３、≧約７．４、≧約７．５、≧約７．６、≧約７．７、≧約７．８、≧約７．９、≧約８．０、≧約８．２、≧約８．４、≧約８．６、≧約８．８、又は≧約９．０のｐＨを有することができる。特に、そのｐＨは≧約７．４である。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２．０～約７．５、約６．０～約９．０、約６．４～約７．７、約７．０～約７．９、約７．３～約８．２などである。１態様において、ｐＨは約２～約８である。１態様において、ｐＨは約２．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約３．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約４．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約６．０～約７．５である。
１実施形態において、医薬組成物は、≧約２．０、≧約２．５、≧約３．０、≧約３．５、≧約４．０、≧約４．５、≧約５．０、≧約５．５、≧約６．０、≧約６．２、≧約６．４、≧約６．５、≧約６．６、≧約６．８、≧約７．０、≧約７．１、≧約７．２、≧約７．３、≧約７．４、≧約７．５、≧約７．６、≧約７．７、≧約７．８、≧約７．９、≧約８．０、≧約８．２、≧約８．４、≧約８．６、≧約８．８、又は≧約９．０のｐＨを有することができる。特に、そのｐＨは≧約７．４である。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２．０～約７．５、約６．０～約９．０、約６．４～約７．７、約７．０～約７．９、約７．３～約８．２などである。１態様において、ｐＨは約２～約８である。１態様において、ｐＨは約２．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約３．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約４．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．０～約７．５である。別の態様において、ｐＨは約６．０～約７．５である。
Ｅ．安定性
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は有利には、上記ｐＨで、≧約２４時間、≧約３６時間、≧約４８時間、≧約６０時間、≧約７２時間、≧約８４時間、≧約９６時間、≧約１０８時間、≧約１２０時間、≧約１３２時間、≧約１３６時間、≧約１４４時間、≧約１５６時間、≧約１６８時間、又は≧約１８０時間にわたり、液体組成物（例えば、水溶液）中で安定な状態のままでいることができる。特に、医薬組成物は約６～約８のｐＨで≧約２４時間、水溶液中で安定な状態のままであることができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２４時間～約１８０時間、約２４時間～約１６８時間、約３６時間～約７２時間などである。代表的には、液体組成物は投与（例えば、胃内、皮下、空腸内、経鼻、筋肉及び／又は静脈）前に貯蔵され、従って、貯蔵の期間中、第１の化合物及び第２の化合物は安定状態に留まり、ほとんど分解しないものでなければならないことから、そのような安定性向上は医薬組成物の液体組成物には重要である。
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は有利には、上記ｐＨで、≧約２４時間、≧約３６時間、≧約４８時間、≧約６０時間、≧約７２時間、≧約８４時間、≧約９６時間、≧約１０８時間、≧約１２０時間、≧約１３２時間、≧約１３６時間、≧約１４４時間、≧約１５６時間、≧約１６８時間、又は≧約１８０時間にわたり、液体組成物（例えば、水溶液）中で安定な状態のままでいることができる。特に、医薬組成物は約６～約８のｐＨで≧約２４時間、水溶液中で安定な状態のままであることができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約２４時間～約１８０時間、約２４時間～約１６８時間、約３６時間～約７２時間などである。代表的には、液体組成物は投与（例えば、胃内、皮下、空腸内、経鼻、筋肉及び／又は静脈）前に貯蔵され、従って、貯蔵の期間中、第１の化合物及び第２の化合物は安定状態に留まり、ほとんど分解しないものでなければならないことから、そのような安定性向上は医薬組成物の液体組成物には重要である。
Ｆ．溶解度
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、予想外に、液体組成物（例えば、水溶液）中で高い溶解度を有する。例えば、第１の化合物及び／又は第２の化合物は、約５～約８のｐＨで、又は詳細には約６．９～約７．５のほぼ中性のｐＨで、≧約９０ｍｇ／ｍＬ、≧約１００ｍｇ／ｍＬ、≧約１１０ｍｇ／ｍＬ、≧約１２０ｍｇ／ｍＬ、≧約１３０ｍｇ／ｍＬ、≧約１４０ｍｇ／ｍＬ、≧約１５０ｍｇ／ｍＬ、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、≧約１７０ｍｇ／ｍＬ、≧約１８０ｍｇ／ｍＬ、≧約１９０ｍｇ／ｍＬ、≧約２００ｍｇ／ｍＬ、≧約２１０ｍｇ／ｍＬ、≧約２２０ｍｇ／ｍＬ、≧約２３０ｍｇ／ｍＬ、≧約２４０ｍｇ／ｍＬ、≧約２５０ｍｇ／ｍＬ、≧約２６０ｍｇ／ｍＬ、≧約２７０ｍｇ／ｍＬ、≧約２８０ｍｇ／ｍＬ、≧約２９０ｍｇ／ｍＬ、≧約３００ｍｇ／ｍＬ、≧約３１０ｍｇ／ｍＬ、≧約３２０ｍｇ／ｍＬ、≧約３３０ｍｇ／ｍＬ、≧約３４０ｍｇ／ｍＬ、≧約３５０ｍｇ／ｍＬ、≧約３６０ｍｇ／ｍＬ、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、≧約３８０ｍｇ／ｍＬ、≧約３９０ｍｇ／ｍＬ、≧約４００ｍｇ／ｍＬ、≧約４１０ｍｇ／ｍＬ、≧約４２０ｍｇ／ｍＬ、≧約４３０ｍｇ／ｍＬ、≧約４４０ｍｇ／ｍＬ、≧約４５０ｍｇ／ｍＬ、≧約４６０ｍｇ／ｍＬ、≧約４７０ｍｇ／ｍＬ、≧約４８０ｍｇ／ｍＬ、≧約４９０ｍｇ／ｍＬ、又は≧約５００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約９０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬなどである。特に、第１の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特に、第２の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。この高い溶解度により、医薬組成物中の第１の化合物及び／又は第２の化合物の濃度をより高くすることができ、それにより、患者に投与すると第１の化合物及び／又は第２の化合物の全身レベルがより有効かつ高いものとなる。
別の実施形態において、医薬組成物中の第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、予想外に、液体組成物（例えば、水溶液）中で高い溶解度を有する。例えば、第１の化合物及び／又は第２の化合物は、約５～約８のｐＨで、又は詳細には約６．９～約７．５のほぼ中性のｐＨで、≧約９０ｍｇ／ｍＬ、≧約１００ｍｇ／ｍＬ、≧約１１０ｍｇ／ｍＬ、≧約１２０ｍｇ／ｍＬ、≧約１３０ｍｇ／ｍＬ、≧約１４０ｍｇ／ｍＬ、≧約１５０ｍｇ／ｍＬ、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、≧約１７０ｍｇ／ｍＬ、≧約１８０ｍｇ／ｍＬ、≧約１９０ｍｇ／ｍＬ、≧約２００ｍｇ／ｍＬ、≧約２１０ｍｇ／ｍＬ、≧約２２０ｍｇ／ｍＬ、≧約２３０ｍｇ／ｍＬ、≧約２４０ｍｇ／ｍＬ、≧約２５０ｍｇ／ｍＬ、≧約２６０ｍｇ／ｍＬ、≧約２７０ｍｇ／ｍＬ、≧約２８０ｍｇ／ｍＬ、≧約２９０ｍｇ／ｍＬ、≧約３００ｍｇ／ｍＬ、≧約３１０ｍｇ／ｍＬ、≧約３２０ｍｇ／ｍＬ、≧約３３０ｍｇ／ｍＬ、≧約３４０ｍｇ／ｍＬ、≧約３５０ｍｇ／ｍＬ、≧約３６０ｍｇ／ｍＬ、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、≧約３８０ｍｇ／ｍＬ、≧約３９０ｍｇ／ｍＬ、≧約４００ｍｇ／ｍＬ、≧約４１０ｍｇ／ｍＬ、≧約４２０ｍｇ／ｍＬ、≧約４３０ｍｇ／ｍＬ、≧約４４０ｍｇ／ｍＬ、≧約４５０ｍｇ／ｍＬ、≧約４６０ｍｇ／ｍＬ、≧約４７０ｍｇ／ｍＬ、≧約４８０ｍｇ／ｍＬ、≧約４９０ｍｇ／ｍＬ、又は≧約５００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することができる。明確に開示される範囲は、上記で列挙された値のいずれかの組み合わせを含むものであり、例えば約９０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬなどである。特に、第１の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約１６０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特に、第２の化合物は、例えば約７．４の中性ｐＨで、≧約３７０ｍｇ／ｍＬ、特には≧約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。この高い溶解度により、医薬組成物中の第１の化合物及び／又は第２の化合物の濃度をより高くすることができ、それにより、患者に投与すると第１の化合物及び／又は第２の化合物の全身レベルがより有効かつ高いものとなる。
Ｇ．即時使用剤
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤を入れるのに好適な即時使用バイアル若しくはカートリッジ若しくは容器若しくは封入物に関する。そのような封入は、１以上のカルビドパプロドラッグ及び／又は１以上のＬ－ドパプロドラッグを含む液体製剤を保持する機能を果たすことができるものである。そのバイアルは、そのバイアルが、水系媒体による再生により、患者への注射中止又は負荷できるようにする即時使用様式であることができるように、粉末形態のカルビドパプロドラッグ及び／又はＬ－ドパプロドラッグ用の保存容器としても役立ち得る。
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤を入れるのに好適な即時使用バイアル若しくはカートリッジ若しくは容器若しくは封入物に関する。そのような封入は、１以上のカルビドパプロドラッグ及び／又は１以上のＬ－ドパプロドラッグを含む液体製剤を保持する機能を果たすことができるものである。そのバイアルは、そのバイアルが、水系媒体による再生により、患者への注射中止又は負荷できるようにする即時使用様式であることができるように、粉末形態のカルビドパプロドラッグ及び／又はＬ－ドパプロドラッグ用の保存容器としても役立ち得る。
Ｈ．組み合わせ医薬
上記のように、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬も本明細書に開示されている。第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、両方とも一つの医薬組成物中に存在することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。別個の場合、それらは本明細書により詳細に記載のように同時投与することができる。
上記のように、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬も本明細書に開示されている。第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、両方とも一つの医薬組成物中に存在することができるか、別個の医薬組成物中に存在することができる。別個の場合、それらは本明細書により詳細に記載のように同時投与することができる。
従って、１実施形態において、本発明では、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
ＩＶ．治療方法
本開示はさらに、有効量のカルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグを患者に投与することを含む、パーキンソン病及び関連状態の治療方法に関するものである。
本開示はさらに、有効量のカルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグを患者に投与することを含む、パーキンソン病及び関連状態の治療方法に関するものである。
一部の実施形態において、パーキンソン病及び関連状態の治療方法は、パーキンソン病及び関連状態の治療のための救援治療を提供することを含む。本明細書に記載の「救援治療」という用語は、運動症状の突発性再発（ｒｅ－ｉｍｍｅｒｇｅｎｃｅ）（例えば、突発性「オフ」エピソード又は「投薬切れ目（ｅｎｄ－ｏｆ－ｄｏｓｅ）ウェアリング・オフ」及び予測不能な「オン／オフ」エピソード）を治療するのに用いることができる任意の急性及び間欠的治療法である。重症運動合併症のある患者は、運動低下、緩慢さ及び硬直の期間と定義される「オフ」期と、厄介な運動障害がなく良好な運動系制御の期間と定義される「オン」期の間で行き来し得る。
一部の実施形態では、カルビドパリン酸プロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグを、両方のプロドラッグを含む医薬組成物の形態で患者に投与する。他の実施形態において、カルビドパプロドラッグ及びＬ－ドパプロドラッグを別個に患者に投与する。
Ａ．第１の化合物及び第２の化合物及びそれらの組み合わせ
１実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象者（例えば患者）での状態を治療する方法であって、その患者に、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬を投与することを含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
１実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象者（例えば患者）での状態を治療する方法であって、その患者に、第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬を投与することを含み、
第１の化合物は、構造において式（Ｉ）：
第２の化合物は、構造において式（ＩＩ）：
１実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物は、一緒に、対象者（例えば患者）に治療効果を提供する量で投与される。
１実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
別の実施形態において、第１の化合物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当し、第２の化合物は、構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する。
Ｂ．治療される状態
１実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態はパーキンソン病である。
１実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態はパーキンソン病である。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与することによって治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
別の実施形態において、第１の化合物及び第２の化合物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
Ｃ．医薬組成物の投与
１実施形態において、本開示は、治療を必要とする状態の治療方法であって、対象者（例えば患者）に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
１実施形態において、本開示は、治療を必要とする状態の治療方法であって、対象者（例えば患者）に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
１実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｃ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｄ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｃ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｄ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｅ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
別の実施形態において、投与される組成物は、構造において式（Ｉ－ｆ）に相当する第１の化合物、及び構造において式（ＩＩ－ｅ）に相当する第２の化合物を含む。
Ｄ．治療される状態
１実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病である。
１実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病である。
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における睡眠障害である（すなわち、パーキンソン病患者における睡眠障害の軽減方法）。
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動能力の改善方法）。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常を治療する。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動発症を遅延させる。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動異常発症を遅延させる。
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における夜間能力障害である（すなわち、パーキンソン病患者における夜間能力障害の軽減方法）。
Ｅ．重量比及び投与経路
概して、患者に投与される（別個に、又は単一の医薬組成物で一緒に）第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の重量比は、約１：１～約１：５０である。１態様において、その重量比は、約１：２～約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４～約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
概して、患者に投与される（別個に、又は単一の医薬組成物で一緒に）第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の重量比は、約１：１～約１：５０である。１態様において、その重量比は、約１：２～約１：１５である。別の態様において、その重量比は、約１：４～約１：１０である。別の態様において、その重量比は、約１：４である。別の態様において、その重量比は、約１：７．５である。別の態様において、その重量比は、約１：１０である。
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、固体組成物（又は複数の固体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、組成物は、経口投与に好適である。
１実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、液体組成物（又は複数の液体組成物）の形態で患者に投与される。１態様において、当該組成物は水を含み、注入に好適である。
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、胃内、皮下、経鼻、筋肉又は静脈投与に好適な液体組成物（別個に、又は同一の医薬組成物中で）として患者に投与される。１態様において、液体組成物は、胃内投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、皮下投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、筋肉投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、静脈投与に好適である。別の態様において、液体組成物は、経鼻投与に好適である。
別の実施形態において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、腸投与（例えば、空腸内、十二指腸内）（別個に、又は同一の医薬組成物中で）によって投与される。それらは、例えば、体外経腹チューブ及び体内腸チューブを用いる経皮内視鏡胃瘻造設によって挿入された永久的チューブによって腸内に、例えば、十二指腸又は空腸に直接投与（又は「注入」）することができる。１態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、放射線胃空腸吻合術によって挿入されたチューブを介して投与される。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、永久的チューブを挿入する前に患者が治療法に対して良好に応答するか否かを決定するために、最初に患者に挿入される一時的経鼻十二指腸チューブを介して投与される。
第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を腸投与を介して投与する一部の実施形態において、投与は、商品名ＣＡＤＤ－Ｌｅｇａｃｙ ＤｕｏＤｏｐａ．ＲＴＭ．ポンプ（Ｒ）で販売されているポンプなどの携帯ポンプを用いて行うことができる。具体的には、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）が入ったカセット、袋又はバイアルをポンプに取り付けて、送達システムを作ることができる。その送達システムを次に、腸投与用の経鼻十二指腸チューブ、経腹口、十二指腸チューブ又は空腸チューブに連結する。
１実施形態において、当該方法は、少なくとも約１２時間の期間にわたり実質的に連続で、患者に第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）を投与することを含む（一緒に又は別個に）。別の態様において、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間、少なくとも約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、又はそれ以上の期間にわたり実質的に連続で投与される。特に、第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）は、少なくとも約１６時間の期間にわたり実質的に連続で皮下投与することができる。
Ｆ．投与量及び血漿濃度
１実施形態において、患者に投与される第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の投与量を調節して、対象者（例えば患者）によって達成される臨床応答を至適とし、それは、ＯＦＦ時間エピソード（すなわち、運動緩徐）の回数及び期間を小さくし、及び重度の運動異常があるＯＮ時間を短くすることで、当日中の機能的ＯＮ時間を最大とすることを意味する。
１実施形態において、患者に投与される第１の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）及び第２の化合物（例えば、リン酸プロドラッグ）の投与量を調節して、対象者（例えば患者）によって達成される臨床応答を至適とし、それは、ＯＦＦ時間エピソード（すなわち、運動緩徐）の回数及び期間を小さくし、及び重度の運動異常があるＯＮ時間を短くすることで、当日中の機能的ＯＮ時間を最大とすることを意味する。
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるＬ－ドパプロドラッグ（すなわち、第２の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり約２０～約１００００００ｍｇ、約２０～約１０００００ｍｇ、約２０～約１００００ｍｇ、約２０～約５０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約１０００ｍｇであることができる。特に、Ｌ－ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する化合物は、上記の１日用量で投与される。
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパプロドラッグ（すなわち、第１の化合物）の１日用量は、例えば、１日当たり０ｍｇ～約２５００ｍｇ、０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、０ｍｇ～約１０００ｍｇ、０ｍｇ～約７５０ｍｇ、０ｍｇ～約６２５ｍｇ、０ｍｇ～約５００ｍｇ、０ｍｇ～約３７５ｍｇ、０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は５ｍｇ～約１２５ｍｇであることができる。特に、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物は、上記の１日用量で投与される。
一部の実施形態において、組み合わせて、患者において少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＬ－ドパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約７，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは少なくとも約９，０００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物であることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ－ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する化合物であることができる。
一部の実施形態において、組み合わせて、約１０ｎｇ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ／ｍＬのＬ－ドパ血漿レベルを達成するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ－ドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。特に、第１の化合物は、カルビドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物であることができる。特に、第２の化合物は、Ｌ－ドパリン酸プロドラッグ、詳細には構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物及び／又は構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する化合物であることができる。
一部の実施形態において、上記Ｌ－ドパ濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔、又は２４時間間隔にわたって維持され得る。
一部の実施形態において、カルビドパ血漿レベルを約２５００ｎｇ／ｍＬ未満に維持するのに十分となるような第１の化合物の量及び第２の化合物の量を投与する。１態様において、カルビドパ血漿レベルは約２０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。
一部の実施形態において、上記カルビドパ血漿濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、２時間間隔、３時間間隔、４時間間隔、５時間間隔、６時間間隔、７時間間隔、８時間間隔、９時間間隔、１０時間間隔、１１時間間隔、１２時間間隔、１３時間間隔、１４時間間隔、１５時間間隔、１６時間間隔、１７時間間隔、１８時間間隔、１９時間間隔、２０時間間隔、２１時間間隔、２２時間間隔、２３時間間隔又は２４時間間隔にわたって維持される。
Ｖ．併用投与及び／又は追加療法
本開示の治療方法は、Ｌ－ドパプロドラッグ及びカルビドパプロドラッグに加えて、パーキンソン病治療のための１以上の治療薬（例えば抗パーキンソン病薬）を投与することをさらに含んでいても良い。１実施形態において、前記追懐の治療剤は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、及びモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）又はモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン及びサフィナミド）からなる群から選択される。１態様において、前記追加の治療薬は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ－Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
本開示の治療方法は、Ｌ－ドパプロドラッグ及びカルビドパプロドラッグに加えて、パーキンソン病治療のための１以上の治療薬（例えば抗パーキンソン病薬）を投与することをさらに含んでいても良い。１実施形態において、前記追懐の治療剤は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、及びモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）又はモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン及びサフィナミド）からなる群から選択される。１態様において、前記追加の治療薬は、カルビドパ以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ－Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、前記追加の治療薬は、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
前記追加の治療薬と第１及び第２の化合物は一緒に又は別個に、そして実質的に同時に又は互いに順次投与することができる。さらに、前記追加の治療薬と第１及び第２の化合物は、同一であっても異なっていても良い別個の製剤であることができる。例えば、エンタカポンを併用することができ、経口投与でき、そして本明細書に記載の第１及び第２の化合物を皮下投与することができる（別個に、又は同一医薬組成物中で一緒に）。さらに、前記治療薬と第１及び第２の化合物は、例えば単一容器中で又は単一の外装内の複数の容器中で一緒に包装されていても良く、又は別個の包装中で同時に提供しても良い（「一般的提供」）。
同様にして、本開示の医薬組成物はさらに、上記のパーキンソン病治療のための１以上の別の治療薬をさらに含んでいても良い。
ＶＩ．キット
本開示はまた、カルビドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；Ｌ－ドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；及びカルビドパリン酸プロドラッグ及びＬ－ドパリン酸プロドラッグの両方を含む１以上の医薬製剤を含むキットに関するものである。そのキットは、１以上の別の治療薬及び／又は説明書、例えば、パーキンソン病及び関連の状態の患者を治療するためのキット使用の説明書を含んでいても良い。
本開示はまた、カルビドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；Ｌ－ドパリン酸プロドラッグを含む１以上の医薬製剤を含むキット；及びカルビドパリン酸プロドラッグ及びＬ－ドパリン酸プロドラッグの両方を含む１以上の医薬製剤を含むキットに関するものである。そのキットは、１以上の別の治療薬及び／又は説明書、例えば、パーキンソン病及び関連の状態の患者を治療するためのキット使用の説明書を含んでいても良い。
１実施形態において、キットは第１の医薬製剤を含み、その第１の医薬製剤は、構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を含む。１態様において、キットは、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む第２の医薬製剤を含む。別の態様において、第１の医薬製剤はさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む。別の態様において、第１の医薬製剤及び適用可能な場合に第２の医薬製剤は、液体医薬製剤である。
ドーパミンはアキラル化合物であることから、Ｌ－ドパリン酸プロドラッグに代えてＤ－ドパリン酸プロドラッグ又はＤ－ドパリン酸プロドラッグとＬ－ドパリン酸プロドラッグのラセミ体を用いる場合には、上記の各種実施形態を適合させることになる可能性があるものと考えられる。
ＶＩＩ．実施例
下記の非限定的実施例は、本開示をさらに説明するために提供されるものである。下記の実施例で使用される略称は下記のものを含む。
下記の非限定的実施例は、本開示をさらに説明するために提供されるものである。下記の実施例で使用される略称は下記のものを含む。
「ＤＢＵ」は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エンを意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
「ＦＣＣ」は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「ＩＰＡ」は、イソプロパノールを意味する。
「ＬＣ－ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析を意味する。
「ｍ－ＣＰＢＡ」は、メタ－クロロ過安息香酸を意味する。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味する。
「ｐａ」は、ピーク面積を意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち、生存生物に投与された薬剤その他の物質の半量が正常な生理プロセスによって代謝又は排出されるのに要する時間を意味する。
［実施例１］
Ｌ－ドパＲ ７ 又はＲ ８ モノプロドラッグの合成
Ｌ－ドパ３′－モノプロドラッグ及びＬ－ドパ４′－モノプロドラッグを、下記の図式１に示すように製造した。
Ｌ－ドパＲ ７ 又はＲ ８ モノプロドラッグの合成
Ｌ－ドパ３′－モノプロドラッグ及びＬ－ドパ４′－モノプロドラッグを、下記の図式１に示すように製造した。
具体的には、Ｌ－ドパ３′－モノプロドラッグ及びＬ－ドパ４′－モノプロドラッグを、下記の段階１から５Ｂに記載の方法に従って製造した。
段階１
水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を、化合物１（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中懸濁液に０℃で２０分の期間をかけて滴加した。ジオキサン（４００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０３．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、その懸濁液に０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を、１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を用いてｐＨ＝１０の塩基性とし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。水層を、６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いてｐＨ＝２の酸性とし、ＭＴＢＥで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に４５℃～５０℃で濃縮して、粗化合物２を粘稠液体として得た（１２０ｇ、７２％）。
水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中溶液を、化合物１（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中懸濁液に０℃で２０分の期間をかけて滴加した。ジオキサン（４００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０３．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、その懸濁液に０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を、１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を用いてｐＨ＝１０の塩基性とし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。水層を、６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いてｐＨ＝２の酸性とし、ＭＴＢＥで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に４５℃～５０℃で濃縮して、粗化合物２を粘稠液体として得た（１２０ｇ、７２％）。
段階２
炭酸セシウム（１２３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、２ロットで化合物２（２５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（９０．３ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（１リットルで２回）。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３を粘稠液体として得た（２５０ｇ）。
炭酸セシウム（１２３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、２ロットで化合物２（２５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（９０．３ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を０℃で３０分の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（１リットルで２回）。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３を粘稠液体として得た（２５０ｇ）。
段階３
炭酸セシウム（６９８．５ｇ、２．１４ｍｏｌ）を、４ロットで化合物３（９００ｇ、２．１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（５１２ｍＬ、４．２８ｍｏｌ）を、０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（１５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層を水（３リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠液体として得た（１ｋｇ）。
炭酸セシウム（６９８．５ｇ、２．１４ｍｏｌ）を、４ロットで化合物３（９００ｇ、２．１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．２リットル）中溶液に０℃で加えた。この混合物に、臭化ベンジル（５１２ｍＬ、４．２８ｍｏｌ）を、０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を水（１５リットル）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した（３リットルで２回）。合わせた有機層を水（３リットル）、飽和塩化ナトリウム溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を粘稠液体として得た（１ｋｇ）。
得られた粗生成物を、前のバッチからの粗生成物（合計１．６ｋｇ）と混合し、１０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって繰り返し精製して、化合物４ａ（２７０ｇ）及び４ｂ（２５５ｇ）を得た。
段階４Ａ
適切な塩基を、化合物４ａのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、０℃で３０分の期間をかけて溶液のアルキル化剤若しくはアシル化剤を滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ａを得た。
適切な塩基を、化合物４ａのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、０℃で３０分の期間をかけて溶液のアルキル化剤若しくはアシル化剤を滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ａを得た。
段階４Ｂ
適切な塩基を、化合物４ｂのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、０℃で３０分の期間をかけて滴加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ｂを得た。
適切な塩基を、化合物４ｂのテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。この混合物に、アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、０℃で３０分の期間をかけて滴加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。反応完了後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ｂを得た。
段階５Ａ
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ａのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールと撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物６Ａを得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ａのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールと撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物６Ａを得た。
段階５Ｂ
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ｂのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物６Ｂを得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物５ｂのエタノール及び水（４：１比）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（約４気圧）で１６時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒を、Ｋ１００セルロースフィルター層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに撹拌し、濾過し、吸引下に乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物６Ｂを得た。
［実施例２］
Ｌ－ドパジプロドラッグの合成
Ｌ－ドパ３′，４′－ジプロドラッグを、下記の図式２に示すように製造した。
Ｌ－ドパジプロドラッグの合成
Ｌ－ドパ３′，４′－ジプロドラッグを、下記の図式２に示すように製造した。
Ｒ７及びＲ８は下記のものから選択される同一の基である。
具体的には、Ｌ－ドパジプロドラッグを、下記の段階６及び７に記載のように製造した。
段階６
炭酸セシウムを、２ロットで化合物３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、この混合物に０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７を得た。
炭酸セシウムを、２ロットで化合物３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。アルキル化剤若しくはアシル化剤の溶液を、この混合物に０℃で１時間の期間をかけて滴加し、次に反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１０％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７を得た。
段階７
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物７のＴＨＦ中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に６ｋｇ圧で８時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒をＫ１００セルロースフィルター層による濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、Ｌ－ドパジプロドラッグ化合物８を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に化合物７のＴＨＦ中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次に６ｋｇ圧で８時間水素化した。反応完了後、反応混合物に水を加え、触媒をＫ１００セルロースフィルター層による濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、Ｌ－ドパジプロドラッグ化合物８を得た。
［実施例３］
カルビドパモノプロドラッグ及びカルビドパジプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式３に示すように製造した。
カルビドパモノプロドラッグ及びカルビドパジプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式３に示すように製造した。
Ｒ２及びＲ３はいずれもＨであるか、下記から選択される同一の基である。
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ又は上記から選択される基であることもできる。
具体的には、カルビドパプロドラッグを、下記の段階１～４に記載のように製造した。
段階１
カルビドパ１水和物（２０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．５７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）のスラリーを冷却して５℃～１０℃とし、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２０．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、５時間かけてほぼ均一溶液となり、その際、ＬＣ－ＭＳはほぼ反応完了を示した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）で酸性とし、酸性水層をＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで２回）。２回目の逆抽出時に、少量の生成物が沈殿し始めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、残留固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で分液漏斗から洗い出した。残った混合物を濃縮して合計質量４３ｇとし、１０％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えた。混合物は攪拌できないほど粘度が高かったので、追加のＭＴＢＥ（６体積の５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥに対して６０ｍＬ）を加えた。次に、得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした。スラリーを１時間かけて冷却して環境温度とし、次に１４時間攪拌した。白色固体を濾過し、５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥させて、（Ｓ）－２－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－ヒドラジニル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸化合物のＴＨＦ含有品（４：３）（３１．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９－７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
カルビドパ１水和物（２０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．５７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）のスラリーを冷却して５℃～１０℃とし、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２０．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、５時間かけてほぼ均一溶液となり、その際、ＬＣ－ＭＳはほぼ反応完了を示した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）で酸性とし、酸性水層をＭＴＢＥで抽出した（１００ｍＬで２回）。２回目の逆抽出時に、少量の生成物が沈殿し始めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、残留固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で分液漏斗から洗い出した。残った混合物を濃縮して合計質量４３ｇとし、１０％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えた。混合物は攪拌できないほど粘度が高かったので、追加のＭＴＢＥ（６体積の５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥに対して６０ｍＬ）を加えた。次に、得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした。スラリーを１時間かけて冷却して環境温度とし、次に１４時間攪拌した。白色固体を濾過し、５％ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥させて、（Ｓ）－２－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－ヒドラジニル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸化合物のＴＨＦ含有品（４：３）（３１．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９－７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２
ベンゾフェノンヒドラゾン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して＜０℃とし、ヨウ素（０．０５２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２５．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｍ－ＣＰＢＡ（３０．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を－１０℃～０℃で５分間かけて少量ずつ加えた（発熱、制御のためドライアイス／アセトン浴）。混合物を０℃～１２℃で１５分間攪拌後、水で洗浄した（２００ｍＬで３回）。得られた混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して合計体積７６ｍＬとし、追加のＤＣＭ １６ｍＬで１２５ｍＬ三角フラスコ中に洗い入れて、（ジアゾメチレン）ジベンゼンの約１Ｍ暗紫色溶液を調製した。別のフラスコ中、（Ｓ）－２－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸化合物のテトラヒドロフラン含有品（４：３）（３０．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中スラリーを冷却して１０℃未満とし、（ジアゾメチレン）ジベンゼン溶液（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温としたが、ＬＣ－ＭＳで３０分後に反応が停滞していることが示された。追加のジフェニルジアゾメタン（０．２当量、１４ｍＬ）を加え、攪拌を室温で続けた。３５分後、残りのジフェニルジアゾメタン溶液（９ｍＬ）を加えた。２時間２０分後、紫色が持続し、ＬＣ－ＭＳで反応が完結したことが示された。反応混合物を濃縮して約６０ｍＬとし、２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物をシクロヘキサンで洗浄し（３００ｍＬで１０回）、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物９、（Ｓ）－ベンジル２－（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ヒドラジン－カルボキシレート（３９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３－７．２０（ｍ、１５Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ベンゾフェノンヒドラゾン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して＜０℃とし、ヨウ素（０．０５２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２５．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｍ－ＣＰＢＡ（３０．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を－１０℃～０℃で５分間かけて少量ずつ加えた（発熱、制御のためドライアイス／アセトン浴）。混合物を０℃～１２℃で１５分間攪拌後、水で洗浄した（２００ｍＬで３回）。得られた混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して合計体積７６ｍＬとし、追加のＤＣＭ １６ｍＬで１２５ｍＬ三角フラスコ中に洗い入れて、（ジアゾメチレン）ジベンゼンの約１Ｍ暗紫色溶液を調製した。別のフラスコ中、（Ｓ）－２－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸化合物のテトラヒドロフラン含有品（４：３）（３０．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中スラリーを冷却して１０℃未満とし、（ジアゾメチレン）ジベンゼン溶液（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温としたが、ＬＣ－ＭＳで３０分後に反応が停滞していることが示された。追加のジフェニルジアゾメタン（０．２当量、１４ｍＬ）を加え、攪拌を室温で続けた。３５分後、残りのジフェニルジアゾメタン溶液（９ｍＬ）を加えた。２時間２０分後、紫色が持続し、ＬＣ－ＭＳで反応が完結したことが示された。反応混合物を濃縮して約６０ｍＬとし、２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物をシクロヘキサンで洗浄し（３００ｍＬで１０回）、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物９、（Ｓ）－ベンジル２－（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ヒドラジン－カルボキシレート（３９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３－７．２０（ｍ、１５Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階３
（Ｓ）－ベンジル２－（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ヒドラジンカルボキシレート及びＣＨ３ＣＮの溶液を冷却して０℃未満とし、ＤＢＵ及びプロドラッグアルキル化若しくはアシル化剤を０℃未満で加えた。４０分後、水を加えて、二相溶液を得た。層を分離し；下層を冷１：１ＣＨ３ＣＮ／水で洗浄し、次に酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣＣ（５０から１００％ＭＴＢＥ／ヘプタン）によって、カルビドパプロドラッグ化合物１０の混合物を得た。
（Ｓ）－ベンジル２－（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ヒドラジンカルボキシレート及びＣＨ３ＣＮの溶液を冷却して０℃未満とし、ＤＢＵ及びプロドラッグアルキル化若しくはアシル化剤を０℃未満で加えた。４０分後、水を加えて、二相溶液を得た。層を分離し；下層を冷１：１ＣＨ３ＣＮ／水で洗浄し、次に酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣＣ（５０から１００％ＭＴＢＥ／ヘプタン）によって、カルビドパプロドラッグ化合物１０の混合物を得た。
段階４
スレンレス製圧力瓶中、段階３で製造されたカルビドパプロドラッグの混合物のＴＨＦ中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（含水品ＪＭ＃９）に加えた。混合物を約０．４１ＰＭａ（６０ｐｓｉ）の水素下に２２℃で２時間振盪した。次に、水を加え、水素化をさらに１７時間続けた。混合物を、１：１ ＴＨＦ－水洗浄液１００ｍＬを用いてナイロン膜で濾過した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、次にロータリーエバポレータで濃縮して総質量とし、３日間凍結乾燥して白色ガラス状物を得た。非晶質固体を破砕し、１日間凍結乾燥して、微量の追加の水を除去して、カルビドパプロドラッグ、化合物１１ａ、１１ｂ、及び１１ｃを得た。
スレンレス製圧力瓶中、段階３で製造されたカルビドパプロドラッグの混合物のＴＨＦ中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（含水品ＪＭ＃９）に加えた。混合物を約０．４１ＰＭａ（６０ｐｓｉ）の水素下に２２℃で２時間振盪した。次に、水を加え、水素化をさらに１７時間続けた。混合物を、１：１ ＴＨＦ－水洗浄液１００ｍＬを用いてナイロン膜で濾過した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、次にロータリーエバポレータで濃縮して総質量とし、３日間凍結乾燥して白色ガラス状物を得た。非晶質固体を破砕し、１日間凍結乾燥して、微量の追加の水を除去して、カルビドパプロドラッグ、化合物１１ａ、１１ｂ、及び１１ｃを得た。
［実施例４］
Ｌ－ドパアミンプロドラッグの合成
Ｌ－ドパアミンプロドラッグを、下記の図式４に示すように製造した。
Ｌ－ドパアミンプロドラッグの合成
Ｌ－ドパアミンプロドラッグを、下記の図式４に示すように製造した。
具体的には、下記の段階１～５でのＬ－ドパアミンプロドラッグ
段階１
化合物１２を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１３を得た。
化合物１２を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１３を得た。
段階２
炭酸セシウムを、化合物１３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１４を粘稠液体として得た。
炭酸セシウムを、化合物１３のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１４を粘稠液体として得た。
段階３
化合物１４をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物１５を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
化合物１４をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物１５を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
段階４
適切な塩基を、化合物１５のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６を得た。
適切な塩基を、化合物１５のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６を得た。
段階５
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物１６のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物１７を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物１６のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、Ｌ－ドパプロドラッグ化合物１７を得た。
［実施例５］
カルビドパアミンプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式５に示すように製造した。
カルビドパアミンプロドラッグの合成
カルビドパプロドラッグを、下記の図式５に示すように製造した。
具体的には、下記の段階１～５でのカルビドパアミンプロドラッグ
段階１
化合物１８を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１９を得た。
化合物１８を、塩化メチレン中トリエチルアミン及びＢＯＣ無水物と合わせ、室温で１時間経過させた。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物１９を得た。
段階２
炭酸セシウムを、化合物１９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２０を粘稠液体として得た。
炭酸セシウムを、化合物１９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルをこの混合物に０℃で３０分間かけて滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で洗浄し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２０を粘稠液体として得た。
段階３
化合物２０をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物２１を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
化合物２０をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸で処理して化合物２１を得た。反応完了をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
段階４
適切な塩基を、化合物２１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２を得た。
適切な塩基を、化合物２１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２を得た。
段階５
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパプロドラッグ化合物２３を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパプロドラッグ化合物２３を得た。
［実施例６］
レボドパカルボン酸プロドラッグの合成
レボドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式６に示すように製造した。
レボドパカルボン酸プロドラッグの合成
レボドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式６に示すように製造した。
具体的には、レボドパカルボン酸プロドラッグを、下記の段階１～４で製造した。
段階１
炭酸セシウムを、化合物２４のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２５を粘稠液体として得た。
炭酸セシウムを、化合物２４のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２５を粘稠液体として得た。
段階２
化合物２５をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２６を粘稠液体として得た。
化合物２５をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物２６を粘稠液体として得た。
段階３
適切な塩基を、化合物２６のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７を得た。
適切な塩基を、化合物２６のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７を得た。
段階４
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２７のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、レボドパカルボン酸プロドラッグ化合物２８を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物２７のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、レボドパカルボン酸プロドラッグ化合物２８を得た。
［実施例７］
カルビドパカルボン酸プロドラッグの合成
カルビドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式７に示すように製造した。
カルビドパカルボン酸プロドラッグの合成
カルビドパカルボン酸プロドラッグを、下記の図式７に示すように製造した。
具体的には、カルビドパカルボン酸プロドラッグを、下記の段階１～４で製造した。
段階１
炭酸セシウムを、化合物２９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３０を粘稠液体として得た。
炭酸セシウムを、化合物２９のジメチルホルムアミド中溶液に０℃で加えた。臭化ベンジルを、０℃で３０分間かけて、この混合物に滴加し、次に反応物を室温で１６時間攪拌した。反応完結をＴＬＣによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３０を粘稠液体として得た。
段階２
化合物３０をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３１を粘稠液体として得た。
化合物３０をＴＨＦ及び水（３：１）の混合物に溶かし、水酸化リチウム溶液で処理した。原料の完全消費後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮して、粗化合物３１を粘稠液体として得た。
段階３
適切な塩基を、化合物３１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２を得た。
適切な塩基を、化合物３１のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で加えた。溶液のアシル化剤を、０℃で３０分かけて、この混合物に滴加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。原料の完全消費後、反応物を冷却して０℃～５℃とし、水で反応停止した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃～５０℃で減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、３０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２を得た。
段階４
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物３２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパカルボン酸プロドラッグ化合物３３を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下に、化合物３２のエタノール及び水（４：１）中溶液に加えた。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回バージし、次に４ｋｇ／ｃｍ２圧（ほぼ４気圧）で１６時間にわたって水素化した。反応完了後、水を反応混合物に加え、Ｋ１００セルロースフィルター層で濾過することで触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をエタノールとともに攪拌し、濾過し、吸引乾燥して、カルビドパカルボン酸プロドラッグ化合物３３を得た。
ＶＩＩＩ．さらなる実施形態
実施形態１．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
実施形態１．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
を含む組み合わせ医薬。
実施形態２．前記第１の化合物が
実施形態３．前記第２の化合物が、
実施形態４．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、実施形態１～３のいずれか一つの組み合わせ医薬。
実施形態５．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩の前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩に対する重量比が、約１：１～約１：５０、好ましくは約１：２～約１：１５、好ましくは約１：４～約１：１０、より好ましくは約１：４である実施形態１～４のいずれか一つの組み合わせ医薬。
実施形態６．前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、実施形態１～５のいずれか一つの組み合わせ医薬。
実施形態７．前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻又は静脈投与に好適な水系組み合わせである、実施形態１～６のいずれか一つの組み合わせ医薬。
実施形態８．前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、実施形態１～７のいずれか一つの組み合わせ医薬。
実施形態９．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
実施形態１０．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
実施形態１１．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
実施形態１２．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
実施形態１３．治療上有効量の実施形態１～１２のいずれか一つによる組み合わせ医薬を対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法及び／又はパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
実施形態１４．前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、又は前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、当該第１の化合物及び当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、実施形態１３の方法。
実施形態１５．前記第１の化合物及び前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉又は静脈投与を含む実施形態１３又は１４の方法。
実施形態１６．前記第１の化合物及び前記第２の化合物の皮下投与を含む、実施形態１３～１５のいずれか一つの方法。
実施形態１７．少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物及び前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、実施形態１３～１６のいずれか一つの方法。
実施形態１８．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１～約１：５０である、実施形態１３～１７のいずれか一つの方法。
実施形態１９．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２～約１：１５である、実施形態１３～１８のいずれか一つの方法。
実施形態２０．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４～約１：１０である、実施形態１３～１９のいずれか一つの方法。
実施形態２１．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態１３～２０のいずれか一つの方法。
実施形態２２．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態１３～２１のいずれか一つの方法。
実施形態２３．投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態１３～２２のいずれか一つの方法。
実施形態２４．前記第１の化合物が、
実施形態２５．別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、実施形態１３～２４のいずれか一つの方法。
実施形態２６．前記組み合わせ医薬が水系の組み合わせである、実施形態１３～２５のいずれか一つの方法。
実施形態２７．前記水系組み合わせ医薬が、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口又は静脈投与によって投与される、実施形態２６の方法。
実施形態２８．前記水系組み合わせ医薬を皮下投与によって投与する、実施形態２６又は２７の方法。
実施形態２９．構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
実施形態３１．Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
実施形態３２．当該化合物が、構造において、式（Ｉ－ａ）：
実施形態３３．当該化合物が、構造において、式（Ｉ－ｂ）：
実施形態３４．構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
実施形態３６．Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
実施形態３７．当該化合物が、構造において、式（ＩＩ－ａ）：
実施形態３８．当該化合物が、構造において、式（ＩＩ－ｂ）：
実施形態３９．構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
実施形態４０．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）：
実施形態４１．前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）：
実施形態４２．前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
実施形態４３．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ａ）：
実施形態４４．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ｂ）：
実施形態４５．構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
実施形態４６．前記第１の化合物が、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する、実施形態４５の医薬組成物。
実施形態４７．前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する、実施形態４５の医薬組成物。
実施形態４８．前記組成物がさらに、構造において式（Ｉ）に相当する第２の化合物：
実施形態４９．前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）：
実施形態５０．前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）：
実施形態５１．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１～約１：５０、好ましくは約１：２～約１：１５、さらにより好ましくは約１：４～約１：１０である、実施形態３９～４４のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態５２．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、実施形態３９～５１のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態５３．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、実施形態３９～５１のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態５４．前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、実施形態３９～５１のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態５５．前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である実施形態３９～５４のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態５６．実施形態１～１２のいずれか一つの組み合わせ医薬を含むキット。
実施形態５７．実施形態３９～５５のいずれか一つの医薬組成物を含むキット。
理解すべき点として、前記の詳細な説明及び付随の実施例は説明のためのものでしかなく、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
開示の実施形態に対する各種の変更及び改変は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は使用方法に関するものなど（これらに限定されるものではない）のそのような変更及び改変は、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
Claims (57)
- 構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
を含む組み合わせ医薬。 - 前記第１の化合物が
- 前記第２の化合物が、
- 前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩の前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩に対する重量比が、約１：１～約１：５０、好ましくは約１：２～約１：１５、好ましくは約１：４～約１：１０、より好ましくは約１：４である請求項１～４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記第１の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中で少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻又は静脈投与に好適な水系組み合わせである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、請求項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
- 治療上有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬を対象者に投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるパーキンソン病の治療方法及び／又はパーキンソン病を有する対象者において救援療法を提供する方法。
- 前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、別個の医薬組成物で対象者に投与する、又は前記第１の化合物及び前記第２の化合物を、当該第１の化合物及び当該第２の化合物を含む同一の医薬組成物で対象者に投与する、請求項１３に記載の方法。
- 前記第１の化合物及び前記第２の化合物の胃内、皮下、空腸内、経口、経鼻、筋肉又は静脈投与を含む請求項１３又は１４に記載の方法。
- 前記第１の化合物及び前記第２の化合物の皮下投与を含む、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 少なくとも約１２時間の期間をかけての前記第１の化合物及び前記第２の化合物の実質的連続投与を含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１～約１：５０である、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：２～約１：１５である、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４～約１：１０である、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
- 投与される前記第１の化合物の投与される前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項１３～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記第１の化合物が、
- 別の抗パーキンソン病薬を対象者に投与することをさらに含む、請求項１３～２４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記組み合わせ医薬が水系の組み合わせである、請求項１３～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記水系の組み合わせ医薬が、胃内、皮下、筋肉、経鼻、空腸内、経口又は静脈投与によって投与される、請求項２６に記載の方法。
- 前記水系の組み合わせ医薬を皮下投与によって投与する、請求項２６又は２７に記載の方法。
- 構造において式（Ｉ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、
- Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；及びＲ４が独立に、水素、
- 当該化合物が、構造において、式（Ｉ－ａ）：
- 当該化合物が、構造において、式（Ｉ－ｂ）：
- 構造において式（ＩＩ）に相当する化合物又はそれの薬学的に許容される塩。
- Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、
- Ｒ６が水素であり；Ｒ７及びＲ８が水素であり；及びＲ９が独立に、水素、
- 当該化合物が、構造において、式（ＩＩ－ａ）：
- 当該化合物が、構造において、式（ＩＩ－ｂ）：
- 構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）：
- 前記第１の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）：
- 前記組成物がさらに、構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
- 前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ａ）：
- 前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ｂ）：
- 構造において式（ＩＩ）に相当する第１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 前記第１の化合物が、構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する、請求項４５に記載の医薬組成物。
- 前記第２の化合物が、構造において式（ＩＩ－ｂ）に相当する、請求項４５に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらに、構造において式（Ｉ）に相当する第２の化合物：
- 前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ－ａ）：
- 前記第２の化合物が、構造において式（Ｉ－ｂ）：
- 前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が、約１：１～約１：５０、好ましくは約１：２～約１：１５、さらにより好ましくは約１：４～約１：１０である、請求項３９～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：４である、請求項３９～５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：７．５である、請求項３９～５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１の化合物の前記第２の化合物に対する重量比が約１：１０である、請求項３９～５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらに水を含み、注入に好適である請求項３９～５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬を含むキット。
- 請求項３９～５５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキット。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662325200P | 2016-04-20 | 2016-04-20 | |
| US62/325,200 | 2016-04-20 | ||
| JP2018554585A JP2019515908A (ja) | 2016-04-20 | 2017-04-20 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
| JP2021140920A JP2022000428A (ja) | 2016-04-20 | 2021-08-31 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021140920A Division JP2022000428A (ja) | 2016-04-20 | 2021-08-31 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024020212A true JP2024020212A (ja) | 2024-02-14 |
Family
ID=58668985
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018554585A Pending JP2019515908A (ja) | 2016-04-20 | 2017-04-20 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
| JP2021140920A Pending JP2022000428A (ja) | 2016-04-20 | 2021-08-31 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
| JP2023179367A Pending JP2024020212A (ja) | 2016-04-20 | 2023-10-18 | カルビドパ及びｌ－ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018554585A Pending JP2019515908A (ja) | 2016-04-20 | 2017-04-20 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
| JP2021140920A Pending JP2022000428A (ja) | 2016-04-20 | 2021-08-31 | カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190224220A1 (ja) |
| EP (2) | EP4295909A2 (ja) |
| JP (3) | JP2019515908A (ja) |
| WO (1) | WO2017184871A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2965379A1 (en) | 2014-10-21 | 2016-04-28 | Abbvie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| WO2019097120A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Orion Corporation | New use and pharmaceutical dosage forms |
| US10729710B2 (en) | 2017-11-24 | 2020-08-04 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
| WO2020115753A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University | L-dopa and/or dopa decarboxylse inhibitors conjugated to sugar for the treatment of dopamine-responsive disorders |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| JP2024010252A (ja) | 2021-03-10 | 2024-01-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | パーキンソン病治療のための組合せ医薬 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2070994T3 (es) * | 1989-04-20 | 1995-06-16 | Zambon Spa | Profarmaco de dopamina. |
| GB9102812D0 (en) * | 1991-02-11 | 1991-03-27 | Enzymatix Ltd | Compounds |
| IT1255471B (it) * | 1992-07-30 | 1995-11-02 | Zambon Spa | Derivati di catecolammine,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| CN1671724A (zh) * | 2002-06-20 | 2005-09-21 | 日本水产株式会社 | 前药、其作为医药的应用及其制法 |
| AU2003293423A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
| CA2536175C (en) * | 2003-08-29 | 2013-05-28 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| AU2004285532A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Administration of levodopa and carbidopa |
| WO2005121069A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof |
| EP2336138A3 (en) * | 2004-07-06 | 2011-11-16 | Abbott Laboratories | Prodrugs of HIV protease inhibitors |
| US7709527B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-05-04 | Xenoport, Inc. | Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs compositions, and methods of use |
| CN102149672A (zh) * | 2008-05-20 | 2011-08-10 | 纽罗吉斯克斯公司 | 水溶性对乙酰氨基酚类似物 |
| KR101859242B1 (ko) * | 2010-11-15 | 2018-05-17 | 뉴로덤 엘티디 | L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물 |
| CA2965379A1 (en) * | 2014-10-21 | 2016-04-28 | Abbvie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
-
2017
- 2017-04-20 JP JP2018554585A patent/JP2019515908A/ja active Pending
- 2017-04-20 EP EP23192663.5A patent/EP4295909A2/en active Pending
- 2017-04-20 EP EP17721269.3A patent/EP3445346A1/en not_active Withdrawn
- 2017-04-20 US US16/164,073 patent/US20190224220A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-20 WO PCT/US2017/028646 patent/WO2017184871A1/en active Application Filing
-
2021
- 2021-08-31 JP JP2021140920A patent/JP2022000428A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-18 JP JP2023179367A patent/JP2024020212A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017184871A9 (en) | 2018-01-25 |
| US20190224220A1 (en) | 2019-07-25 |
| EP3445346A1 (en) | 2019-02-27 |
| WO2017184871A1 (en) | 2017-10-26 |
| JP2019515908A (ja) | 2019-06-13 |
| JP2022000428A (ja) | 2022-01-04 |
| EP4295909A2 (en) | 2023-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024020212A (ja) | カルビドパ及びｌ－ドパプロドラッグ並びに使用方法 | |
| US9266871B2 (en) | Trifluoromethyl-substituted fused pyrimidines and their use | |
| JP2021183628A (ja) | カルビドパおよびｌ−ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法 | |
| KR101411422B1 (ko) | 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품 | |
| JP5373799B2 (ja) | Ｇｓｋ−３阻害剤としてのスピロ環式アミノキノロン | |
| US20120022084A1 (en) | Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use | |
| TWI290130B (en) | 2-Amino-2alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
| US20140171434A1 (en) | Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof | |
| US20090226524A1 (en) | Stable active compound complex of salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids and glycine | |
| US20150094308A1 (en) | Substituted triazine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase | |
| US20140113900A1 (en) | Substituted imidazopyridines and the use thereof | |
| JP2012087124A (ja) | 重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの化合物を含有する医薬品 | |
| US20180370902A1 (en) | Solabegron zwitterion and uses thereof | |
| WO2005025620A2 (en) | Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents | |
| US20050119319A1 (en) | Derivatives of azaspiro compounds for the treatment of pain | |
| US20230157989A1 (en) | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP2015519333A (ja) | 神経疾患の治療のための組成物および方法 | |
| CN114075123B (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
| JP2015533114A (ja) | 神経疾患の治療のための組成物及び方法 | |
| WO2012129942A1 (zh) | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 | |
| WO2021074284A1 (fr) | Utilisation de nictotinamide mononucléotide (nmn) pour la prevention et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et compositions correspondantes | |
| JP2023501967A (ja) | ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス | |
| US20190231787A1 (en) | Methods and compounds for treating alcohol use disorders and associated diseases | |
| WO2008019594A1 (fr) | Dihydrate de sulfate d'agmatine, et son utilisation médicale | |
| WO2003004453A1 (es) | Compuestos utiles para el tratamiento del alcoholismo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231114 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231114 |