JP2023551679A - 眼科疾患を治療するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

ヒト対象のドライアイ症候群及びブドウ膜炎を含む眼科疾患を治療するための治療方法及び医薬組成物が記載される。特定の実施形態では、本開示は、ＢＴＫ阻害剤を使用した治療方法を含む。【選択図】なし

Description

[0001]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を使用してドライアイ症候群及びぶどう膜炎を含む眼科疾患を治療する方法及び組成物が、本明細書で開示される。

[0002]ドライアイ疾患（乾性角結膜炎即ちドライアイ症候群とも呼ばれる）は、涙の生成量の減少又は涙膜の蒸発の増加のいずれかにより特徴付けられる多因子障害である。ドライアイ疾患に罹患した患者は、目の刺激、発赤、眼漏、及び涙の量の減少を含む症状を有する。ドライアイ疾患は、涙膜の完全性の損失をもたらし、眼表面の炎症を引き起こす。ドライアイ疾患の非医薬品治療は、人工涙液、涙点プラグ、及び自己血清点眼を含む。ＦＤＡが承認したドライアイ疾患のための医薬品治療は、免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン及びコルチコステロイドを含む。重症のドライアイ疾患の患者は、通常の１日あたり２回の投薬に対して反応が悪く、投薬頻度を増やすことで利益を受けることが多い。しかし、適用要件が増えるにつれて、患者のコンプライアンス率は典型的に減少する。

[0003]ぶどう膜炎は、目の中間層（尿素）の炎症である。ぶどう膜炎に罹患した患者は、発赤、疼痛、光線過敏、霧視、及び視野中の暗い浮遊点を含む症状を有する。ぶどう膜炎は、永久的な視力喪失につながる可能性がある。ぶどう膜炎の原因として考えられるのは、感染、外傷、又は自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患である。ぶどう膜炎の原因が明らかではない場合もある。ぶどう膜炎の一般的な治療法は、炎症を軽減する点眼剤を含む。感染症の結果として生じたぶどう膜炎は、抗生物質又は抗ウイルス剤を用いて治療され得る。

[0004]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞及び骨髄系細胞において発現されるＴｅｃファミリー非受容体プロテインキナーゼである。ヒトのＢＴＫの機能変異は、プロＢ細胞期とプレＢ細胞期の間が阻害されたＢ細胞発生不全により特徴付けられる、ＸＬＡと呼ばれる原発性の免疫不全疾患をもたらす。これは、ヒトのＢリンパ球のほとんど完全な欠如をもたらし、あらゆるクラスの血清免疫グロブリンを顕著に減少させる。

[0005]本開示は、ＢＴＫ阻害剤を用いて、ヒト対象の眼科疾患を治療する方法に関する。

[0006]一態様では、本開示は、ヒト対象の眼科疾患を治療するのに有効な量のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物をヒト対象に投与するステップを含む、それを必要とするヒト対象の眼科疾患を治療する方法に関する。

[0007]一態様では、本開示は、ヒト対象における免疫応答を減少させるのに有効な量のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物をヒト対象に投与するステップを含む、眼科疾患を有するヒト対象における免疫応答を減少させる方法に関する。

[0008]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその薬学的に許容できる塩である。

[0009]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物を投与するステップは、ヒト対象の目における炎症を軽減する。

[0010]実施形態では、眼科疾患は、眼の炎症である。

[0011]実施形態では、眼科疾患は、ドライアイ疾患、ぶどう膜炎、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、又は感染性結膜炎から選択される。

[0012]実施形態では、眼科疾患は、ドライアイ疾患である。

[0013]実施形態では、眼科疾患は、涙液減少型ドライアイ疾患である。

[0014]実施形態では、眼科疾患は、蒸発亢進型ドライアイ疾患である。

[0015]実施形態では、眼科疾患は、涙液減少型と蒸発更新型の混合型ドライアイ疾患である。

[0016]実施形態では、眼科疾患は、ぶどう膜炎である。

[0017]実施形態では、眼科疾患は、感染性ぶどう膜炎である。

[0018]実施形態では、眼科疾患は、非感染性ぶどう膜炎である。

[0019]実施形態では、眼科疾患は、前部ぶどう膜炎である。

[0020]別の態様では、眼科疾患は、中間部ぶどう膜炎である。

[0021]実施形態では、眼科疾患は、後部ぶどう膜炎である。

[0022]実施形態では、眼科疾患は、全ぶどう膜炎である。

[0023]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象の目への局所投与を含む。

[0024]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象の目への眼内注射を含む。

[0025]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象の目への硝子体内注射を含む。

[0026]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象への眼周囲投与を含む。

[0027]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象への経口投与を含む。

[0028]実施形態では、投与するステップは、ヒト対象への静脈内注射（静脈内注入を含む）を含む。

[0029]実施形態では、化合物は、化合物を含むナノ粒子として投与される。

[0030]実施形態では、化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、軟膏、ゲル、ハイドロゲル、薬物送達デバイス、錠剤、又はカプセルから選択される剤形である。

[0031]実施形態では、薬物送達デバイスは、ＢＴＫ阻害剤化合物の持続放出のための眼内挿入物である。

[0032]実施形態では、剤形は、持続放出形態、長期放出形態、制御放出形態、又はそれらの組合せである。

[0033]実施形態では、持続放出、長期放出、又は制御放出剤形は、ペグ化ＢＴＫ阻害剤を含む。

[0034]実施形態では、化合物は、投与すると自己凝集してデポーになる粒子として投与される。

[0035]実施形態では、粒子は、ポリマーをさらに含む。

[0036]実施形態では、ポリマーは、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルブミン、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸カプロラクトンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポロキサマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0037]実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、又はそれらの組合せである。

[0038]実施形態では、ヒト対象の目のＴ細胞は、リンパ球機能関連抗原（ＬＦＡ－１）を過剰発現する。

[0039]実施形態では、化合物を投与するステップは、ＬＦＡ－１の発現を減少させる。

[0040]実施形態では、化合物は、ヒト対象の目の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）を阻害する。

[0041]実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒト対象の目の抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に存在する。

[0042]実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒト対象の目の血管内皮細胞上に存在する。

[0043]実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒト対象の目の角膜上皮細胞上に存在する。

[0044]実施形態では、化合物を投与するステップは、炎症性サイトカインのレベルを低下させる。

[0045]実施形態では、炎症性サイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される。

[0046]実施形態では、化合物を投与するステップは、眼表面のＡＰＣ、ＡＰＣの成熟、又はその両方を減少させる。

[0047]実施形態では、ＡＰＣは、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、又はそれらの組合せである。

[0048]実施形態では、ヒト対象は、眼科疾患のマーカーを有する。

[0049]実施形態では、マーカーは、炎症性サイトカインの上昇、ケモカインの上昇、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の上昇、ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）の上昇、核内因子κＢ（ＮＦ－кＢ）の上昇、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の上昇、又はそれらの組合せである。

[0050]実施形態では、炎症性サイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される。

[0051]実施形態では、ヒト対象は、眼科疾患に加えて、自己免疫性疾患又は炎症性疾患を有する。

[0052]実施形態では、自己免疫性疾患又は炎症性疾患は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病、若年性特発性関節炎、ベーチェット病、全身性サルコイドーシス、脊椎関節症（ＨＬＡ－Ｂ２７関連脊椎関節症など）、ブラウ症候群、又はＩｇＧ－４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）である。

[0053]実施形態では、投与するステップは、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、毎週、２週間おき、月に２回、毎月、２カ月おき、又は３カ月おきの頻度で行われる。

[0054]実施形態では、免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方である。

[0055]本開示の好ましい実施形態が、本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態は例示のためにのみ提供され、本開示の範囲を別途限定することを意図するものではない。説明した実施形態に対する様々な代替案が、本開示の実施において採用され得る。

[0056]他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

[0057]「～に有効な量」、又は「有効量」、又は「治療有効量」という用語は、疾患治療を含むがこれに限定されない、意図された適用を達成するのに十分な、本明細書に記載の医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せの量を指す。治療有効量は、意図された適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）、又は治療される対象及び病状（例えば、対象の体重、年齢、及び性別）、病状の重症度、投与の方法、並びに当業者により容易に決定され得る他の要因に応じて変化し得る。この用語は、標的細胞において特定の反応（例えば、血小板粘着及び／又は細胞遊走の減少）を誘導する用量にも適用する。具体的な用量は、選択された特定化合物、従われるべき投与計画、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及び化合物が運ばれる物理的送達系に応じて変化する。

[0058]「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記の治療上の利益及び／又は予防上の利益を包含する。予防効果は、疾患若しくは状態の出現を遅らせること若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅らせること若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を遅らせること、停止させること、若しくは逆転させること、又はそれらの任意の組合せを含む。

[0059]「ＱＤ」、「ｑｄ」、又は「ｑ．ｄ．」という用語は、１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）、１日１回（ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）、又は１日１回（ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、又は「ｂ．ｉ．ｄ．」は、１日２回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）、１日２回（ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ）、又は１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、又は「ｔ．ｉ．ｄ」という用語は、１日３回（ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）、又は１日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、又は「ｑ．ｉ．ｄ」という用語は、１日４回（ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）、又は１日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。

[0060]「多分散指数（ＰＤＩ）」という用語は、式：ＰＤＩ＝（σ／２ａ）^２で示されるように、粒径分布の標準偏差（σ）を平均粒径（２ａ）で割った比の二乗として定義される。ＰＤＩは、ナノ粒子のサイズ分布の不均一性の程度を推定するために使用され、ＰＤＩ値が大きいほど、粒子試料のサイズ分布が大きいことに対応する。ＰＤＩは、粒子表面修飾の一貫性及び効率と共に、粒子凝集を示すこともできる。ＰＤＩ値が０．１未満であるとき、試料は単分散であると考えられる。

[0061]「薬学的に許容できる塩」という用語は、当技術分野で公知の様々な有機及び無機の対イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成され得る。塩が得られ得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸を含む。塩が得られ得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸を含む。薬学的に許容できる塩基付加は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成され得る。塩が得られ得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムを含む。塩が得られ得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂を含む。具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含む。選択された実施形態では、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。

[0062]「薬学的に許容できる担体」又は「薬学的に許容できる賦形剤」は、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤を含むことを意図する。医薬品有効成分のための、そのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が医薬品有効成分と不適合である場合を除き、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分も、記載の組成物に組み込むことができる。

[0063]「溶媒和物」は、薬学的に許容できる溶媒の１つ又は複数の分子と物理的に会合している化合物を指す。

[0064]本開示の化合物は、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、溶媒和していない多形（無水物を含む）、配座多形、及び化合物の非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、表１に列挙された化合物の結晶形態及び非晶質形態も含む。

[0065]例えば、分子量又は化学式などの物理的又は化学的特性を説明するために本明細書で範囲が使用されるとき、範囲の全ての組合せ及び下位組合せ並びにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及するときの「約」という用語の使用は、言及される数値又は数値範囲が実験的変動範囲内（又は統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数値又は数値範囲は、例えば、記載された数値又は数値範囲の１％～１５％変化し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）又は「有する」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」」などの関連用語）は、例えば、記載された性質「からなる」又は「から本質的になる」任意の組成物、方法、又はプロセスの実施形態などの実施形態を含む。

ＢＴＫ阻害剤を用いた眼科疾患及び炎症を治療する方法
[0066]本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、眼科疾患を治療する方法に関する。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの眼科疾患を治療するのに有効な量で投与される。

[0067]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物をヒトに投与するステップを含む、それを必要とするヒトの目の炎症を軽減する方法にも関する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの目の炎症を軽減するのに有効な量で投与される。

[0068]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物をヒトに投与するステップを含む、眼科疾患を有する、それを必要とするヒトの免疫応答を減少させる方法にさらに関する。免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方を含む。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。ＢＴＫ阻害剤化合物は、眼科疾患を有するヒトの免疫応答を減少させるのに有効な量で投与される。

[0069]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、眼科疾患を治療する方法にも関する。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。医薬組成物は、ヒトの眼科疾患を治療するのに有効な量で投与される。

[0070]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、それを必要とするヒトの目の炎症を軽減する方法にも関する。医薬組成物は、ヒトの目の炎症を軽減するのに有効な量で投与される。

[0071]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、眼科疾患を有する、それを必要とするヒトの免疫応答を減少させる方法にさらに関する。免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方を含む。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。医薬組成物は、眼科疾患を有するヒトの免疫応答を減少させるのに有効な量で投与される。

[0072]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物（ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を含む）をヒトに投与するステップを含む、ヒトの目のリンパ球機能関連抗原（ＬＦＡ－１）の発現を減少させる方法に関する。実施形態では、ヒトは、本明細書に記載の眼科疾患を有する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの目のＬＦＡ－１の発現を減少させるのに有効な量で投与される。実施形態では、眼科疾患を有するヒトの目のＴ細胞は、ＬＦＡ－１を過剰発現し、ＢＴＫ阻害剤化合物の投与は、ヒトの目のＬＦＡ－１の発現を減少させる。

[0073]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物（ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を含む）をヒトに投与するステップを含む、ヒトの目の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）を阻害する方法に関する。実施形態では、ヒトは、本明細書に記載の眼科疾患を有する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの目のＩＣＡＭ－１を阻害するのに有効な量で投与される。実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒトの目の抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に存在し、ＢＴＫ阻害剤化合物の投与は、ヒトの目のＡＰＣ上のＩＣＡＭ－１を阻害する。実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒトの目の血管内皮細胞上に存在し、ＢＴＫ阻害剤化合物の投与は、ヒトの目の血管内皮細胞上のＩＣＡＭ－１を阻害する。実施形態では、ＩＣＡＭ－１は、ヒトの目の角膜内皮細胞上に存在し、ＢＴＫ阻害剤化合物の投与は、ヒトの目の角膜内皮細胞上のＩＣＡＭ－１を阻害する。

[0074]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物（ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を含む）をヒトに投与するステップを含む、ヒト（ヒトの目を含む）の炎症性サイトカインのレベルを低下させる方法に関する。実施形態では、ヒトは、本明細書に記載の眼科疾患を有する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒト（ヒトの目を含む）の炎症性サイトカインのレベルを低下させるのに有効な量で投与される。実施形態では、炎症性サイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される。

[0075]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物（ＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を含む）をヒトに投与するステップを含む、ヒトの目の眼表面のＡＰＣ、ＡＰＣの成熟、又はその両方を減少させる方法に関する。実施形態では、ヒトは、本明細書に記載の眼科疾患を有する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの目の眼表面のＡＰＣ、ＡＰＣの成熟、又はその両方を減少させるのに有効な量で投与される。実施形態では、ＡＰＣは、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、又はそれらの組合せである。

[0076]実施形態では、ヒトは、眼科疾患のマーカーを有する。実施形態では、マーカーは、炎症性サイトカインの上昇、ケモカインの上昇、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の上昇、ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）の上昇、核内因子κＢ（ＮＦ－кＢ）の上昇、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の上昇、又はそれらの組合せである。実施形態では、炎症性サイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される。

[0077]実施形態では、ヒトは、眼科疾患に加えて、自己免疫性疾患又は炎症性疾患を有する。実施形態では、自己免疫性疾患又は炎症性疾患は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病、若年性特発性関節炎、ベーチェット病、全身性サルコイドーシス、脊椎関節症（ＨＬＡ－Ｂ２７関連脊椎関節症など）、ブラウ症候群、又はＩｇＧ－４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）である。

[0078]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される。

[0079]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、可逆的ＢＴＫ阻害剤である。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、不可逆的な共有結合性ＢＴＫ阻害剤である。

[0080]本開示は、それを必要とするヒトの眼科疾患を治療するためのＢＴＫ阻害剤化合物の使用であって、ここで、眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む、使用にも関する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの眼科疾患を治療するのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[0081]本開示は、それを必要とするヒトの目の炎症を軽減するためのＢＴＫ阻害剤化合物の使用にさらに関する。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ヒトの目の炎症を軽減するのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[0082]本開示は、眼科疾患を有する、それを必要とするヒトの免疫応答を減少させるためのＢＴＫ阻害剤化合物の使用にさらに関する。免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方を含む。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。ＢＴＫ阻害剤化合物は、眼科疾患を有するヒトの免疫応答を減少させるのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[0083]本開示は、それを必要とするヒトの眼科疾患を治療するためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む、使用にも関する。医薬組成物は、ヒトの眼科疾患を治療するのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[0084]本開示は、それを必要とするヒトの目の炎症を軽減するためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物の使用にさらに関する。医薬組成物は、ヒトの目の炎症を軽減するのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[0085]本開示は、眼科疾患を有する、それを必要とするヒトの免疫応答を減少させるためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物の使用にさらに関する。免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方を含む。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。医薬組成物は、眼科疾患を有するヒトの免疫応答を減少させるのに有効な量で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

ナノ粒子組成物
[0086]本開示は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含むナノ粒子を含む医薬組成物を含む。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含むナノ粒子の形態で提供される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含むナノ粒子として投与される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、本明細書に記載の医薬組成物として投与される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫ阻害剤化合物を含むナノ粒子を含む医薬組成物として投与される。本開示は、ＢＴＫ阻害剤、１つ又は複数の界面活性剤、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、ナノ粒子を含む、医薬組成物を含む。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１に列挙された化合物又はその薬学的に許容できる塩である。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその薬学的に許容できる塩である。

[0087]実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーをさらに含む。ポリマーは、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルブミン、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸カプロラクトンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポロキサマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0088]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ナノ粒子に封入されている。

[0089]実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）である。

[0090]実施形態では、ＰＬＧＡは、約１０ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約３０ｋＤａ、約４０ｋＤａ、約５０ｋＤａ、約６０ｋＤａ、約７０ｋＤａ、約８０ｋＤａ、約９０ｋＤａ、約１００ｋＤａ、約１１０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ、約１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、又は１５０ｋＤａの平均分子量を有する。

[0091]実施形態では、ＰＬＧＡは、５：９５、１０：９０；１５：８５；２０：８０、２５：７５、３０：７０；３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、８０：１９又は９５：５の乳酸／グリコール酸比を有する。

[0092]実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、アルブミン、ポロキサマー、エチルセルロース、架橋ポリアクリル酸ポリマー、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、コール酸ナトリウム、脂質、ステアリン酸、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0093]実施形態では、界面活性剤は、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）である。

[0094]実施形態では、ナノ粒子は、ＰＶＰ（ポビドン）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース、ＮａＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ＳＤ（ドキュセートナトリウム）、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）、ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート）、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、及びＰＰＯ（ポリプロピレンオキシド）からなる群から選択される安定剤をさらに含む。

[0095]実施形態では、ナノ粒子は、ハイドロゲルをさらに含む。

[0096]実施形態では、ハイドロゲルは、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（プルロニック）、キトサン、ゼラチン、セルロース誘導体、グリコールキチン、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＬＡ－ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

粒径及び形態
[0097]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、球状の形状を有し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、円筒状の形状を有し得る。

[0098]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、幅広い種類の非球状の形状を有し得る。非球状の形状のナノ粒子は、貧食細胞による取込みを変化させ、それにより細網内皮系によるクリアランスを変化させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、非球状のナノ粒子は、長方形のディスク、高アスペクト比の長方形のディスク、棒、高アスペクト比の棒、ワーム、扁平楕円、扁長楕円、楕円形ディスク、ＵＦＯ、円形ディスク、バーレル、弾丸、丸薬、滑車、両凸レンズ形状、リボン、ラビオリ、平らな丸薬、双円錐形、ダイヤモンドディスク、凹形ディスク、細長い六角形ディスク、タコス、しわのある扁長楕円体、しわのある扁平楕円体、又は多孔質の楕円形ディスクの形状であり得る。これら以外の追加の形状も、「非球状」形状の定義の範囲内である。

[0099]いくつかの実施形態では、粒子は、１０００ｎｍ未満の中央粒径を有する。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約１０００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約５００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約２５０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約１５０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約１００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約５０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約２５ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、中央粒径は、約１ｎｍ～約１０ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態では、粒子は、約１ｎｍ、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約４５ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６０ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ、約１００ｎｍ、約１０５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１３５ｎｍ、約１４０ｎｍ、約１４５ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１５５ｎｍ、約１６０ｎｍ、約１６５ｎｍ、約１７０ｎｍ、約１７５ｎｍ、約１８０ｎｍ、約１８５ｎｍ、約１９０ｎｍ、約１９５ｎｍ、約２００ｎｍ、約２０５ｎｍ、約２１０ｎｍ、約２１５ｎｍ、約２２０ｎｍ、約２２５ｎｍ、約２３０ｎｍ、約２３５ｎｍ、約２４０ｎｍ、約２４５ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２５５ｎｍ、約２６０ｎｍ、約２６５ｎｍ、約２７０ｎｍ、約２７５ｎｍ、約２８０ｎｍ、約２８５ｎｍ、約２９０ｎｍ、約２９５ｎｍ、約３００ｎｍ、約３１０ｎｍ、約３２０ｎｍ、約３３０ｎｍ、約３４０ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３６０ｎｍ、約３７０ｎｍ、約３８０ｎｍ、約３９０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４１０ｎｍ、約４２０ｎｍ、約４３０ｎｍ、約４４０ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４６０ｎｍ、約４７０ｎｍ、約４８０ｎｍ、約４９０ｎｍ、約５００ｎｍ、約５２５ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５７５ｎｍ、約６００ｎｍ、約６２５ｎｍ、約６５０ｎｍ、約６７５ｎｍ、約７００ｎｍ、約７２５ｎｍ、約７５０ｎｍ、約７７５ｎｍ、約８００ｎｍ、約８２５ｎｍ、約８５０ｎｍ、約８７５ｎｍ、約９００ｎｍ、約９２５ｎｍ、約９５０ｎｍ、約９７５ｎｍ、及び約１０００ｎｍからなる群から選択される中央粒径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、５００ｎｍの中央粒径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、２５０ｎｍの中央粒径を有する。

[0100]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約４５ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ、約１００ｎｍ、約１０５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１３５ｎｍ、約１４０ｎｍ、約１４５ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１５５ｎｍ、約１６０ｎｍ、約１６５ｎｍ、約１７０ｎｍ、約１７５ｎｍ、約１８０ｎｍ、約１８５ｎｍ、約１９０ｎｍ、約１９５ｎｍ、又は約２００ｎｍの中央粒径を有する。

[0101]実施形態では、ナノ粒子は、約５０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、又は約２３０ｎｍ未満の中央粒径を有する。

[0102]実施形態では、ナノ粒子は、約５ｎｍ～約２００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１９０ｎｍ、約１５ｎｍ～約１８０ｎｍ、約２０ｎｍ～約１７５ｎｍ、約２５ｎｍ～約１７０ｎｍ、約３０ｎｍ～約１６５ｎｍ、約３５ｎｍ～約１６０ｎｍ、約４０ｎｍ～約１５５ｎｍ、約４５ｎｍ～約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１４５ｎｍ、約５５ｎｍ～約１４０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１３５ｎｍ、約６５ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１２５ｎｍ、約７５ｎｍ～約１２０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１１５ｎｍ、約８５ｎｍ～約１１０ｎｍ、又は約９０ｎｍ～約１００ｎｍの範囲の中央粒径を有する。

[0103]実施形態では、ナノ粒子は、約０．０５、約０．１０、約０．１５、約０．２０、約０．２５、約０．３０、約０．３５、約０．４０、約０．４５、約０．５０、約０．５５、約０．６０、約０．６５、約０．７０、約０．７５、約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、又は約１．０のＰＤＩを有する。

[0104]実施形態では、ナノ粒子は、約０．０５未満、約０．１０未満、約０．１５未満、約０．２０未満、約０．２５未満、約０．３０未満、約０．３５未満、約０．４０未満、約０．４５未満、約０．５０未満、約０．５５未満、約０．６０未満、約０．６５未満、約０．７０未満、約０．７５未満、約０．８０未満、約０．８５未満、約０．９０未満、約０．９５未満、又は約１．０未満のＰＤＩを有する。

[0105]実施形態では、ナノ粒子は、約０．０５～約１．００、約０．０６～約０．９、約０．０７～約０．８、約０．０８～約０．７、約０．０９～約０．６、又は約０．１～約０．５の範囲のＰＤＩを有する。

[0106]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約０．０５～約０．１５、約０．０６～約０．１４、約０．０７～約０．１３、約０．０８～約０．１２、又は約０．０９～約０．１１のＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、又は約０．１５のＰＤＩを有する。

ポリマー
[0107]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルブミン、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸カプロラクトンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポロキサマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーをさらに含む。

[0108]いくつかの実施形態では、ポリマーは、脂質、ポリマー－脂質結合体、炭水化物－脂質結合体、ペプチド－脂質結合体、タンパク質－脂質結合体、及びそれらの組合せからなる群から選択される脂質である。いくつかの実施形態では、脂質は、以下：ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシチド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジン酸などのリン脂質；スフィンゴミエリン、セラミド、フィトセラミド、セレブロシドなどのスフィンゴ脂質；コレステロール、デスモステロール、ラトステロール、スチグマステロール、ザイモステロール、ジオスゲニンなどのステロール、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含み得る。

[0109]いくつかの実施形態では、ポリマーは、脂質と結合してポリマー－脂質結合体を形成し、ここで、脂質の極性頭部基と結合したポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリオキサゾリン、ポリグルタミン、ポリアスパラギン、ポリアスパルタミド、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルメチルエーテルを含み得る。

[0110]いくつかの実施形態では、ポリマーは、炭水化物－脂質結合体であり、ここで、炭水化物は、脂質と結合し、単糖（グルコース、フルクトース、グリセルアルデヒドなど）、二糖、オリゴ糖、又はグリコサミノグリカン（ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、ヘパリン硫酸、又はコンドロイチン硫酸）、カラギーナン、微生物の菌体外多糖、アルギン酸塩、キトサン、ペクチン、キチン、セルロース、又はデンプンなどの多糖を含み得る。

[0111]一実施形態では、リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＭＰＰＣ）、１－ミリストイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＭＳＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルグリセロール（ＤＭＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ＤＰＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、ポリエチレングリコールと結合したジステアロイルホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセリン（ＰＧ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される。実施形態では、粒子は、ＤＰＰＣ、ＭＰＰＣ、ＰＥＧ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＳＰＥ、ＤＯＰＣ、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＭＳＰＣ、コレステロール、ＰＳ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＧ、及びそれらの組合せからなる群から選択される脂質を含む。

[0112]いくつかの実施形態では、脂質は、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ＤＰＰＧ）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰＧ）；１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリンナトリウム塩（ＤＭＰＳ、１４：０ ＰＳ）；１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ、１６：０ ＰＳ）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＳＰＳ、１８：０ ＰＳ）；１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸、ナトリウム塩（ＤＭＰＡ、１４：０ ＰＡ）；１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸、ナトリウム塩（ＤＰＰＡ、１６：０ ＰＡ）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ、１８：０）；１’，３’－ビス［１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ］－グリセロールナトリウム塩（１６：０ カルジオリピン）；１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ、１２：０ ＰＥ）；１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ、１６：０）；１，２－ジアラキジル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（２０：０ ＰＥ）；１－ステアロイル－２－リノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン；１，２－ジヘプタデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１７：０ ＰＣ）；１，２－ジノナデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１９：０ ＰＣ）；１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（２０：０ ＰＣ）；１，２－ジヘンエイコサノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン （２１：０ ＰＣ）；１，２－ジベヘノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（２２：０ ＰＣ）；１，２－ジトリコサノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（２３：０ ＰＣ）；１，２－ジリグノセロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（２４：０ ＰＣ）；１－ミリストイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１４：０～１８：０ ＰＣ）；１－ステアロイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１６：０～１８：０ ＰＣ）：及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0113]いくつかの実施形態では、ポリマーは、生体適合性ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、生分解性ポリマーである。

[0114]いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＰＤＭＳ（ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ））、ポリジオキサノン、ポリグレカプロン、ポリプロピレン、フッ化ポリビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、例えば超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、架橋ＵＨＭＷＰＥ、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリケトン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエステル、例えばポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（α－エステル）、ポリウレタン、ポリ（アリルアミン塩酸塩）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（無水物－ｃｏ－イミド）、架橋ポリ無水物、疑似ポリ（アミノ酸）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、天然又は合成のポリ（アミノ酸）、エラスチン、エラスチン連結ポリペプチド、アルブミン、フィブリン、ポリシロキサン、ポリカルボシロキサン、ポリシラザン、ポリアルコキシシロキサン、多糖、架橋性ポリマー、熱応答性ポリマー、熱減粘性（ｔｈｅｒｍｏ－ｔｈｉｎｎｉｎｇ）ポリマー、熱増粘性（ｔｈｅｒｍｏ－ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）ポリマー、ポリエチレングリコールを含むブロックコポリマー、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0115]いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

[0116]いくつかの実施形態では、ポリマーは、約１．０ｗｔ．％、約１．５ｗｔ．％、約２．０ｗｔ．％、約２．５ｗｔ．％、約３．０ｗｔ．％、約３．５ｗｔ．％、約４．０ｗｔ．％、約４．５ｗｔ．％、約５．０ｗｔ．％、約５．５ｗｔ．％、約６．０ｗｔ．％、約６．５ｗｔ．％、約７．０ｗｔ．％、約７．５ｗｔ．％、約８．０ｗｔ．％、約８．５ｗｔ．％、約９．０ｗｔ．％、約９．５ｗｔ．％、約１０．０ｗｔ．％、約１０．５ｗｔ．％、約１１．０ｗｔ．％、約１１．５ｗｔ．％、約１２．０ｗｔ．％、約１２．５ｗｔ．％、約１３．０ｗｔ．％、約１３．５ｗｔ．％、約１４．０ｗｔ．％、約１４．５ｗｔ．％、約１５．０ｗｔ．％、約１５．５ｗｔ．％、約１６．０ｗｔ．％、約１６．５ｗｔ．％、約１７．０ｗｔ．％、約１７．５ｗｔ．％、約１８．０ｗｔ．％、約１８．５ｗｔ．％、約１９．０ｗｔ．％、約１９．５ｗｔ．％、又は約２０．０ｗｔ．％、約２５．０ｗｔ．％、約３０．０ｗｔ．％、約３５．０ｗｔ．％、約４０．０ｗｔ．％、約４５．０ｗｔ．％、約５０．０ｗｔ．％、約５５．０ｗｔ．％、約６０．０ｗｔ．％、約６５．０ｗｔ．％、約７０．０ｗｔ．％、約７５．０ｗｔ．％、約８０．０ｗｔ．％、約８５．０ｗｔ．％、約９０．０ｗｔ．％、約９５．０ｗｔ．％、及び約９９．０ｗｔ．％からなる群から選択されるナノ粒子の総重量による重量パーセントで存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、約１ｗｔ．％～約９９ｗｔ．％、約１０．０ｗｔ．％～約９５．０ｗｔ．％、約５０．０ｗｔ．％～約９５．０ｗｔ．％、約２５．０ｗｔ．％～約９０．０ｗｔ．％、又は約７５．０ｗｔ．％～約９０．０ｗｔ．％の範囲のナノ粒子の総重量による重量パーセントで存在する。

ハイドロゲル
[0117]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（プルロニック）、キトサン、ゼラチン、セルロース誘導体、グリコールキチン、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＬＡ－ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるハイドロゲルをさらに含む。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、キトサン及びグリコールキトサンを含む。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、グリコールキチンを含む。いくつかの実施形態では、ハイドロゲルは、少なくとも１つの疎水性ポリマーブロック及び少なくとも１つの親水性ポリマーブロックを含む両親媒性のブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、両親媒性のブロックコポリマーは、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ又はＰＤＬＬＡ－ＰＥＧ－ＰＤＬＬＡである。

添加剤
[0118]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、熱安定剤をさらに含む。有用な熱安定剤の例は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２－ｔ－ブチルヒドロキノン、及び２－ｔ－ブチルヒドロキシアニソールなどのフェノール系酸化防止剤を含む。

[0119]いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１つ又は複数の界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、カチオン性、両性、又は非イオン性界面活性剤、又はそれらの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、カルニチン、エーテルカルボキシレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ及びジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＳＤＳ）、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、脂肪酸のラクチルエステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒ）、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるアニオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、アニオン性界面活性剤は、ジ－（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの混合物、トリグリセリド、ステロール及びステロール誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル及びポリエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、低級アルコール脂肪酸エステル、並びにそれらの組合せからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸を含み得る。脂肪酸の例は、カプリル酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、又はオレイン酸を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、（１）アルブミン、ゼラチン、及び糖タンパク質などの単純タンパク質、複合タンパク質及び派生タンパク質に分類される物質、並びに（２）リン脂質の分類に含まれる物質、例えばレシチンを含む両性界面活性剤を含む。カチオン性基内のアミン塩及び第４級アンモニウム塩も有用な界面活性剤を構成する。

[0120]いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリマー担体中のＩＲ吸収材料の分布を改善する親水性両親媒性界面活性剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０）又はポリビニルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲ吸収材料が親水性でポリマー担体が疎水性である場合、界面活性剤は、両親媒性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤であるスルホコハク酸ビス（トリデシル）ナトリウム（エアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）（登録商標）ＴＲ－７０）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、スルホコハク酸ビス（トリデシル）ナトリウム、又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。
[0121]実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、アルブミン、ポロキサマー、エチルセルロース、架橋ポリアクリル酸ポリマー、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、コール酸ナトリウム、脂質、ステアリン酸、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

医薬組成物
[0122]いくつかの実施形態では、本開示は、眼科疾患を治療するためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物であって、ここで、眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、眼科疾患を治療するのに有効な量で投与される。

[0123]いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトの目の炎症を軽減するためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ヒトの目の炎症を軽減するのに有効な量で投与される。

[0124]いくつかの実施形態では、本開示は、眼科疾患を有する、それを必要とするヒトの免疫応答を減少させるためのＢＴＫ阻害剤化合物を含む、ＢＴＫ阻害剤化合物をヒトに投与するステップを含む医薬組成物を提供する。免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方を含む。眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。医薬組成物は、眼科疾患を有するヒトの免疫応答を減少させるのに有効な量で投与される。

[0125]医薬組成物は、典型的に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を提供するように製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、その薬学的に許容できる塩及び／又は配位化合物、並びに１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、例えば無菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、溶解剤、並びに補助剤を含む。所望される場合、ＢＴＫ阻害剤若しくはその薬学的に許容できる塩に加えて、他の成分を製剤に混合してもよく、又は別々に若しくは同時に組み合わせて使用するために両成分を別々の製剤に製剤化してもよい。

[0126]選択された実施形態では、本開示の医薬組成物中に提供されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖよりも低い。

[0127]選択された実施形態では、本開示の医薬組成物中に提供されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖよりも独立して高い。

[0128]選択された実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、又はおよそ１％～およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲に独立してある。

[0129]選択された実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲に独立してある。

[0130]選択された実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇに独立して等しいか、又はそれよりも少ない。

[0131]選択された実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇよりも独立して多い。

[0132]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人のヒトの治療では、独立して１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、１日あたり０．５～１００ｍｇ、１日あたり１～５０ｍｇ、及び５～４０ｍｇの範囲の投薬量が、使用可能な投薬量の例である。正確な投薬量は、投与の経路、化合物の投与形態、治療される対象の性別及び年齢、治療される対象の体重、並びに主治医の好み及び経験に依存する。

[0133]医薬組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ剤、懸濁液、溶液、粉剤、顆粒剤、エマルジョン、又は制御放出のための微粒子若しくはナノ粒子の懸濁液若しくは脂質若しくはポリマー性小胞の懸濁液の形態を含む、様々な形態で提供され得る。

[0134]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、軟膏、ゲル、ハイドロゲル、薬物送達デバイス、錠剤、又はカプセルから選択される剤形である。実施形態では、薬物送達デバイスは、ＢＴＫ阻害剤化合物の持続放出のための眼内挿入物である。眼内挿入物は、ＢＴＫ阻害剤が入れられた、通常はポリマー材料で作られた固体及び半固体のデバイスを含む。実施形態では、剤形は、持続放出形態、長期放出形態、制御放出形態、又はそれらの組合せである。実施形態では、持続放出、長期放出、又は制御放出剤形は、ペグ化ＢＴＫ阻害剤を含む。

[0135]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は、投与するとデポーに自己凝集する粒子として投与される。実施形態では、粒子は、ポリマーをさらに含む。実施形態では、ポリマーは、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルブミン、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸カプロラクトンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポロキサマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの組合せからなる群から選択される実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、又はそれらの組合せである。実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）である。実施形態では、ポリマーは、ＰＥＧ－ＰＬＧＡである。実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）及びＰＥＧ－ＰＬＧＡの組合せである。実施形態では、粒子は、硝子体内注射により投与される。

[0136]以下に記載するのは、非限定的な例示的な医薬組成物及びそれを調製するための方法である。

局所投与するための医薬組成物
[0137]本開示の眼局所投与するための医薬組成物は、従来の眼科的適合性ビヒクル、例えば、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ゲル、ハイドロゲル、噴霧剤、エアロゾル、又はオイルなどに製剤化され得る。

[0138]製剤は、溶液、ゲル、ハイドロゲル、クリーム、噴霧剤、及び泡沫剤を含む、主成分として水を含む多くの局所製剤のうちの１つであってもよい。実施形態では、製剤は、水性ゲルの形態であってもよい。したがって、眼局所投与するための本開示の製剤は、ゲル化剤又は増粘剤を含み得る。水分散性である任意のゲル化剤が、本開示の組成物における使用に適している。好ましいゲル化剤の１つは、商標名クルセル（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）で販売されているような、ヒドロキシプロピルセルロースである。別の好ましいゲル化剤は、商標名ナトロゾール（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）で販売されているような、ヒドロキシエチルセルロースである。他の適切なゲル化剤は、商標名カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（登録商標）９３４、９４０、９４１、９８０、及び９８１（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．）、ＥＴＤ ２０２０（商標）、及びウルトレッツ（ＵＬＴＲＥＺ）（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ Ｉｎｃ．）で販売されているようなカルボマーとしても知られるカルボキシビニルポリマーを含む。さらなる適切なゲル化剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、アルギン酸プロピレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにキサンタン及びカラギーナンなどの天然の高分子ガムである。組成物中のゲル化剤の濃度は、懸濁液の所望の安定化の程度及びゲル組成物の所望の粘度を含む、いくつかの要因に応じて変化させることができる。

[0139]所望される場合、本開示の製剤は、製剤に典型的に使用されて当業者に公知の追加の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み得る。そのような賦形剤は、例えば、湿潤剤、皮膚軟化剤、ｐＨ安定化剤、防腐剤、キレート剤、及び酸化防止剤を含む。

[0140]眼局所投与するための本開示の製剤は、本開示の成分が組み合わされて医薬製剤を提供する任意の手段により制造され得る。例えば、水、水混和性有機溶媒、及び過酸化ベンゾイルを組み合わせることにより、過酸化ベンゾイルの懸濁液が作製され得る。好ましくは、組合せは、撹拌する、超音波処理する、粉砕する、及び／又は振とうするなどにより混合され、水及び有機溶媒中の過酸化ベンゾイルの均一な懸濁液を作製する。ゲル化剤及び他の賦形剤などの追加の成分が、均一な懸濁液が得られる前又は後のいずれかに加えられてもよい。

[0141]ポリマーを含むゲルは、水中で膨潤し、それから水を増粘させるように相互作用し、粘度を増加させることができる。ポリマーは、鎖のもつれにより、又はイオン性若しくは疎水性／親水性相互作用により、物理的に相互作用する場合がある。それぞれの場合では、ポリマーは、水の粘度を増加させるマトリックスを形成し、（１）物理的な安定化及び懸濁されたＢＴＫ阻害剤の移動の防止、（２）保存期間中の製品の均質性の維持、（３）一次パッケージから皮膚表面への、清潔で、垂れることなく、汚れない製品の移動、及び（４）容易な塗広げ及び許容できる美を可能にする。

[0142]実施形態では、眼局所投与するための組成物は、マトリックスビルダー、例えば高分子量ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）９０Ｆ）、増粘ポリマー及びバイオポリマー；ポロキサマー、乳化剤、ゲルに安定して懸濁するオイル、及び溶解剤を含む。眼局所投与するための組成物は、ミリスチン酸イソプロピルなどの感覚調整剤を有してもよい。水性マトリックスへの溶解度は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ポロキサマー、及び低分子量ポリビニルピロリドンなどの水混和性溶媒の使用により高めることができる。

[0143]実施形態では、眼局所投与するための組成物は、ハイドロゲルに懸濁されたＢＴＫ阻害剤を含む。ハイドロゲルは、水又は他の水性媒体中の分散液として形成されるコロイド状ゲルである。このようにハイドロゲルは、分散相（ポリマー）が連続相（すなわち、水）と組み合わされて、粘性のあるゼリー状の生成物、例えば、凝固したケイ酸を生成するコロイドの形成時に形成される。ハイドロゲルは、化学的結合又は物理的結合のいずれかにより架橋された、親水性ポリマー鎖の三次元ネットワークである。ポリマー鎖の親水性の性質のため、ハイドロゲルは水を吸収し、膨潤する（それが最大量の水をすでに吸収していない限り）。膨潤過程は、非架橋親水性ポリマーの溶解と同じである。定義によると、水は、ハイドロゲルの総重量（又は体積）の少なくとも１０％を構成する。

[0144]ハイドロゲルの例は、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及び化学的又は物理的に架橋されたポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレンオキシド、及び加水分解ポリアクリロニトリルなどの合成ポリマーを含む。有機ポリマーであるハイドロゲルの例は、共有結合的又はイオン的に架橋された多糖ベースのハイドロゲル、例えばアルギン酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸の多価金属塩、並びにキチン、キトサン、プルラン、ジェラン、及びキサンタンからのハイドロゲルを含む。好ましいハイドロゲルは、セルロース化合物（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）及び／又は高分子量ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む。

[0145]本開示による眼局所投与するための医薬組成物は、湿潤剤；粘膜付着剤；風味増強剤；パラヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤；安定剤；水分調整剤；ｐＨ調整剤；浸透圧調整剤；乳化剤；ＵＶ－Ａ及びＵＶ－Ｂ遮蔽剤；並びにα－トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール若しくはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、又は特定の金属キレート剤などの酸化防止剤などの不活性添加剤又はこれらの添加剤の組合せも含み得る。

[0146]滅菌後の眼局所投与するための製剤は、包装され、保管され、直接使用することができる。例示の実施形態では、製剤は、点眼剤を適用するのに典型的に使用される方法で、滴形態である。通常のスクイズ式の液滴投与装置は、本開示の眼科製剤の適用における使用に完全に適している。例示的な実施形態では、製剤は、使用者の罹患した（１つ又は複数の）目に製剤を滴下添加することにより都合よく投与される。

[0147]防腐剤を含む本開示の眼局所投与するための製剤は、複数回用量の容器における使用で特に有利である。複数回用量の容器は、本明細書で使用される場合、容器内に存在する眼科製剤を２回以上別々に適用することを可能にする容器を指す。そのような容器は、再密閉が可能であり、すなわち、容器のキャップを第１の適用のために外すことができ、それから、キャップを容器に戻すことができ、それにより実質的に液体不透過性の密閉を再び提供することができる。様々な例示的な実施形態では、抗菌防腐剤は、約１２時間～約１カ月、例えば約１２時間～約３週間、例えば約１２時間～約２週間、例えば約１２時間～約１週間、例えば約１２時間～約３日、例えば約１２時間～約４８時間、例えば約１２時間～約２４時間にわたって、微生物濃度を低下させるのに十分な量で存在する。

[0148]例示的な実施形態では、防腐剤を含んでいないこれらの製剤は、単位用量容器に包装され、すなわち、所与の容器により単回用量のみが提供され得る。そのような防腐剤不含の組成物は、消費者が最初に容器の封を切ると、微生物の増殖が制御できなくなる。したがって、消費者は、最初の投与後に容器を廃棄するように指示される。防腐剤不含の製剤には、成形同時充填単位用量防腐剤不含包装システムなどの適切な単位用量システムが典型的に使用される。

[0149]眼局所投与するためのＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、典型的に、約０．０１重量％～約１０．０重量％、約０．０２重量％～約９．０重量％、約０．０３重量％～約８．０重量％、約０．０４重量％～約７．０重量％、約０．０５重量％～約８．０重量％、約０．０６重量％～約７．０重量％、約０．０７重量％～約６．０重量％、約０．０８重量％～約５．０重量％、約０．０９重量％～約４．０重量％、約０．１重量％～約３．０重量％、約０．２重量％～約２．０重量％、約０．３重量％～約１．０重量％、約０．４重量％～約５．０重量％、又は約０．５重量％～約５．０重量％である。

[0150]眼局所投与するためのＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、典型的に、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１５重量％、約０．２０重量％、約０．２５重量％、約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、約０．５０重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、又は約１０重量％である。

[0151]様々な例示的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、約０．１～約１０％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約４．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約４．０％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約３．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約３．０％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約２．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約２．０％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約１．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約１．０％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．８％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．７％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．６％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．４％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．３％ｗ／ｖ、例えば約０．１～約０．２％ｗ／ｖの濃度で用いられる。

[0152]任意選択で、眼局所投与するための製剤は、張性調整剤を含む。

[0153]例示的な実施形態では、張性調整剤は、非イオン性である。張性調整剤は、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びそれらの任意の混合物から選択することができるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、張性調整剤は、１キログラムあたり約２５０～３５０ミリオスモル（ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）、例えば約２６５～約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば約２８０～約３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば約２９５～約３１５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの張性を生み出すのに十分な量で存在する。

[0154]眼局所投与するための製剤は、これらに限定されないが、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＢｒなど）から選択されるイオン性塩を、約０．３％～約１％重量パーセントの範囲の量又はヒトの涙液の塩濃度及び／若しくは張性に近似するのに十分な量で含むこともできる。この群から選択された塩は、イオン性張性調整剤と呼ばれる場合もある。

[0155]眼局所投与するための製剤に防腐剤が使用される場合、抗菌剤は、約１２時間～約１カ月、例えば約１２時間～約３週間、例えば約１２時間～約２週間、例えば約１２時間～約１週間、例えば約１２時間～約３日、例えば約１２時間～約４８時間、例えば約１２時間～約２４時間にわたって、微生物濃度を維持する又は低下させる微生物バリアを生成するのに十分な量で存在する。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、クロロブタノール、セトリモニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリアミノプロピルビグアニド、フェニルエチルアルコール、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコン酸塩、クロロクワット、安定化オキシクロロ複合体、又はこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

[0156]眼局所投与するための製剤に使用され得る緩衝剤は、ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、及び／又はリン酸、酢酸、クエン酸、又はホウ酸から調製される緩衝剤を含むが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウム、又はリン酸二ナトリウム、又はホウ酸／ホウ酸ナトリウムである。本開示の緩衝剤は、約５．０～約８．０の製剤ｐＨ、例えば約５．５～約７．７、例えば約６．０～約７．５、例えば約６．３～約７．５、例えば約６．７～約７．５、例えば約６．７～約７．１、及び約５．７、約５．９、約６．１、約６．３、約６．５、約６．７、約６．９、約７．１、約７．３、約７．５、約７．７、又は約７．９のｐＨを含む製剤ｐＨを生み出し維持するのに十分な量で存在する。

[0157]眼局所投与するための組成物に界面活性剤を添加することもできる。例示的な実施形態では、界面活性剤は、製剤の湿潤特性を高めるために、約０．００１％～約０．３％、例えば約０．００５％～約０．２％、例えば約０．０１％～約０．１％、例えば約０．０５％～約０．１％の濃度範囲で存在する。界面活性剤は、ポロキサマー、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、チロキサポール、ポリオキシエチレン、ブリッジ３５、ブリッジ５８、ブリッジ７８、Ａｐｔｅｔ１００、Ｇ１０４５、スパン２０、４０、及び８５、トゥイーン２０、４０、８０、若しくは８１、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシン酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリオキシル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェニルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、デカグリセリンモノラウレート）、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロキサマー）、ステアリン酸ポリオキシル４０、並びに／又はそれらの任意の組合せを含み得るが、これらに限定されない。

[0158]眼局所投与するための製剤に安定剤を添加することもできる。適切な安定剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、α－トコフェロール、カルノシン、パルミチン酸レチニル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩（例えば、二ナトリウム、四ナトリウム、カルシウム、又はエデト酸カルシウムナトリウム塩など）、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

[0159]粘膜付着剤は、記載の製剤に存在するとき、角膜接触時間を増加させ、生物学的利用能を高め、及び／又は潤滑効果をもたらし、アクリル酸ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ポビドンＫ－３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール（登録商標）ポリマー（例えば、（登録商標）６７４、６７６、６９０、９８０ ＮＦ、ＥＺ－２、ＥＺ－３、ＥＺ－４、アクア３０、及びノベシックス（Ｎｏｖｅｔｈｉｘ）（商標）Ｌ－１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

[0160]実施形態では、目の表面への投与後、組成物は、結膜及び前部強膜に入り、角膜層へと入る。粘膜付着剤が存在するとき、角膜での滞留時間が長くなり、薬物が時間をかけて後部強膜までゆっくりと拡散し、後部強膜において持続した濃度のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の送達をもたらすように思われる。粘膜付着剤は、例えば、流涙及び涙のターンオーバーによる鼻涙管からの排出を通じた薬物の損失を遅延することにより、この目的を達成する。粘膜付着剤は、望ましい鎮静効果又は潤滑効果をもたらす粘度増強特性も典型的に有する。任意選択で製剤に添加される浸透促進剤は、角膜上皮層への製剤の浸透を促進し、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の目における滞留時間をさらに増加させる。安定化剤は、酸化防止剤として作用する、又はそうでなければＢＴＫ阻害剤製剤の化学的分解を遅延させることができる。緩衝剤は、製剤を眼投与に適合した快適な中性に近いｐＨに緩衝する。製剤中の張性調整剤は、眼科製剤の適切な重量オスモル濃度をもたらす。

[0161]記載の眼局所投与するための製剤に任意選択で存在する浸透促進剤は、ラウロカプラム（アゾン）、胆汁酸及びそのアルカリ金属塩、例えばケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、又はウルソデオキシコール酸、グリココール酸塩、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド、ドデカン酸スクロース、オクチルマルトシド、デシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、グリセリンモノラウレート、ＰＧＭＬ（ポリエチレングリコールモノラウレート）、ジメチルスルホキシド、メチルスルホニルメタン、メチルスルホニルメタン、フシジン酸ナトリウム、サポニン、シクロデキストリン（ＣＤ）、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

[0162]さらに、眼局所投与するための製剤に可溶化剤又は再懸濁剤を添加することもできる。適切な可溶化剤又は再懸濁剤は、シクロデキストリン（ＣＤ）、例えばヒドロキシプロピルγ－シクロデキストリン（カバソール（Ｃａｖａｓｏｌ）（登録商標））、スルホブチルエーテル４β－シクロデキストリン（カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（登録商標））、及びヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）（登録商標））（２－ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンなど）、ポリソルベート８０（トゥイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）（登録商標））、又はヒアルロン酸若しくはヒアルロン酸塩を含むが、これらに限定されない。他の例では、シクロデキストリンは、ステロイド化合物（ヒドロコルチゾンなど）の眼組織への取込みを遅延させることが公知であるが、特にシクロデキストリンは、浸透促進特性を示すこともある。Ｍａｓｓｏｎ、Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ９^ｔｈＩｎｔｌ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）、３６３～３６９；Ｌｏｆｔｓｓｏｎ、Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ（２００３）、１４４～１５０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１５６（１９９７）、２０１～２０９。

[0163]本明細書に記載の眼科組成物に有用であり得る当業者に公知の典型的な担体、安定剤、及び補助剤の例示的な一覧表は、Ｇｅｎｎａｒｏ（２００５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２１^ｓｔｅｄに見出すことができる。。

注射するための医薬組成物
[0164]注射するための医薬組成物は、注射に適した医薬賦形剤と共に製剤化され得る。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載された通りである。

[0165]注射には、生理食塩水中の水溶液も従来から使用されている。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール（及びそれらの適切な混合物）、並びに植物油も採用され得る。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には必要とされる粒径の維持のためにレシチンなどのコーティング剤を使用することにより、及び界面活性剤を使用することにより、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールによりもたらされる場合がある。

[0166]無菌注射用溶液は、必要とされる量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を、必要に応じて上記で列挙された様々な他の成分と共に適切な溶媒に入れ、その後濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、様々な無菌活性成分を、基本的な分散媒及び上記で列挙された成分のうち必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに入れることにより調製される。無菌注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、活性成分に加えて任意の追加の望ましい成分の粉末を、あらかじめ無菌濾過したそれらの溶液から得る、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。

[0167]ＢＴＫ阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、又はこれらの化合物の医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達するのを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は点滴を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介するもの、又は吸入によるものを含む。化合物は、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、又は髄腔内に投与することもできる。

[0168]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、硝子体内注射により投与される。

[0169]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、眼内注射により投与される。

[0170]例示的な非経口投与形態は、無菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液又はデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。そのような剤形は、所望される場合、適切に緩衝され得る。

[0171]本開示は、キットも提供する。キットは、単独又は適切な包装と組み合わせた、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに使用説明、臨床試験の考察、及び副作用の一覧表を含み得る資料を含む。そのようなキットは、例えば科学文献の参照、添付文書資料、臨床試験の結果、及び／若しくはこれらの要約など、組成物の活性及び／若しくは利点を示す若しくは証明する、並びに／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、若しくは医療供給者に有用な他の情報を記載した情報を含む場合もある。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した研究、及びヒトの臨床試験に基づく研究に基づいている可能性がある。キットは、別の医薬品有効成分をさらに含んでもよい。適切な包装及び使用のための追加の物品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への露出を最小限にするためのホイル包装など）は、当技術分野で公知であり、キットに含まれてもよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方担当者（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌ）などを含む医療提供者（ｈｅａｌｔｈ ｐｒｏｖｉｄｅｒ）に提供され、販売され、及び／又は販売促進され得る。選択された実施形態では、キットは、消費者に直接販売される場合もある。実施形態では、本開示は、本明細書に記載の眼科疾患の治療に使用するための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物のキットを提供する。。

投薬量及び投薬計画
[0172]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与量は、治療されるヒト、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量に依存する。しかし、有効な投薬量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば単回用量又は分割用量で約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５～７ｇ／日、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日を意味する。場合によっては、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルでも十分過ぎる可能性があるが、一方で他の場合では、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多量の用量が、例えば、１日を通して投与するためにそのような多量の用量をいくつかの少量の用量に分割することにより、採用され得る。

[0173]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量で投与される。典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射又は硝子体内注射によるものである。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の単回用量は、急性疾患の治療に使用することもできる。

[0174]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、眼科疾患を治療するために複数回用量で投与される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、複数回用量で投与される。実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、注射、例えば、静脈内注射又は硝子体内注射により複数回用量で投与される。実施形態では、投薬は、１日あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回超であり得る。実施形態では、投薬は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日おきに１回、週１回、週２回、週３回、週４回、隔週、及び毎月からなる群から選択され得る。他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり約１回～１日あたり約６回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日１回投与され、一方で他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日２回投与され、他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、毎週月曜、水曜、及び金曜を含む、週３回投与される。

[0175]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物は、毎月、隔月、３カ月に１回、年４回、５カ月に１回、６カ月に１回、又は年１回、硝子体内注射又は眼内注射によりヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物は、２、３、４、又は５カ月間、毎月、硝子体内注射又は眼内注射によりヒト対象に投与され、その後隔月で投与される。

[0176]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日おきに１回、毎週、週２回、週３回、週４回、隔週、又は毎月、ヒト対象に局所的に投与される。

[0177]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与は、必要な限り続けることができる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間以上を超えて投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日間未満投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、又は約５６日間投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、約７日間未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、又は１年間を超えて継続する。いくつかの実施形態では、投与は、約１年、２年、３年、４年、又は５年間を超えて継続する。いくつかの実施形態では、連続的な投薬が達成され、必要な限り維持される。

[0178]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効な投薬量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、又は約１９８ｍｇ～約２０２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効な投薬量は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、又は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効な投薬量は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇである。

[0179]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効な投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇｍｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、又は約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効な投薬量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、又は約３．６ｍｇ／ｋｇである。

[0180]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇＢＩＤの投薬量を含む、１０～５００ｍｇＢＩＤの投薬量で投与される。

[0181]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇＱＤの投薬量を含む、１０～５００ｍｇＱＤの投薬量で投与される。

[0182]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、単回用量又は複数回用量のいずれかで、同様の有用性を有する薬剤の許容された投与様式、例えば頬側、舌下、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、非経口、筋肉内、皮下、又は経口のいずれかにより投与され得る。

[0183]特定の実施形態では、使用される送達の経路は、眼内注射、目の所与の区画、例えば硝子体、角膜、若しくは網膜への直接注射、目への貼付剤の適用、目への軟膏、噴霧剤、若しくは滴下可能な液体の直接的な適用、又は眼内移植である。実施形態では、送達の経路は、硝子体内注射である。

[0184]いくつかの実施形態では、使用される送達の経路は、それを必要とするヒトの目への局所投与、それを必要とするヒトの眼への眼内注射、それを必要とするヒトの目への硝子体内注射、それを必要とするヒトへの眼周囲投与、それを必要とするヒトへの経口投与、それを必要とするヒトへの静脈内注射、又はそれらの組合せである。

[0185]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．０８ｍｇ／ｍｌ、約０．０９ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３．０ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約６．１ｍｇ／ｍｌ、約６．２ｍｇ／ｍｌ、約６．３ｍｇ／ｍｌ、約６．４ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約６．６ｍｇ／ｍｌ、約６．７ｍｇ／ｍｌ、約６．８ｍｇ／ｍｌ、約６．９ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、約７．１ｍｇ／ｍｌ、約７．２ｍｇ／ｍｌ、約７．３ｍｇ／ｍｌ、約７．４ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約７．６ｍｇ／ｍｌ、約７．７ｍｇ／ｍｌ、約７．８ｍｇ／ｍｌ、約７．９ｍｇ／ｍｌ、約８．０ｍｇ／ｍｌ、約８．１ｍｇ／ｍｌ、約８．２ｍｇ／ｍｌ、約８．３ｍｇ／ｍｌ、約８．４ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約８．６ｍｇ／ｍｌ、約８．７ｍｇ／ｍｌ、約８．８ｍｇ／ｍｌ、約８．９ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、約９．３ｍｇ／ｍｌ、約９．４ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約９．６ｍｇ／ｍｌ、約９．７ｍｇ／ｍｌ、約９．８ｍｇ／ｍｌ、約９．９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、又は約５０ｍｇ／ｍｌの投薬量で、注射により投与される。

[0186]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、約０．０１ｍｌ、約０．０２ｍｌ、約０．０３ｍｌ、約０．０４ｍｌ、約０．０５ｍｌ、約０．０６ｍｌ、約０．０７ｍｌ、約０．０８ｍｌ、約０．０９ｍｌ、約０．１ｍｌ、約０．１５ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．２５ｍｌ、約０．３０ｍｌ、約０．３５ｍｌ、約０．４０ｍｌ、約０．４５ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．５５ｍｌ、約０．６０ｍｌ、約０．６５ｍｌ、約０．７０ｍｌ、約０．７５ｍｌ、約０．８０ｍｌ、約０．８５ｍｌ、約０．９０ｍｌ、約０．９５ｍｌ、約１．０ｍｌ、約１．１ｍｌ、約１．２ｍｌ、約１．３ｍｌ、約１．４ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２．０ｍｌ、約２．５ｍｌ、約３．０ｍｌ、約３．５ｍｌ、約４．０ｍｌ、約４．５ｍｌ、約５．０ｍｌ、約５．５ｍｌ、約６．０ｍｌ、約６．５ｍｌ、約７．０ｍｌ、約７．５ｍｌ、約８．０ｍｌ、約８．５ｍｌ、約９．０ｍｌ、約９．５ｍｌ、約１０．０ｍｌ、約１５．０ｍｌ、約２０．０ｍｌ、約２５．０ｍｌ、約３０．０ｍｌ、約３５．０ｍｌ、約４０．０ｍｌ、約４５．０ｍｌ、又は約５０．０ｍｌの容量で、注射により投与される。

[0187]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、約０．００１ｍｌ、約０．００５ｍｌ、約０．０１０ｍｌ、約０．０１５ｍｌ、約０．０２０ｍｌ、約０．０２５ｍｌ、約０．０３０ｍｌ、約０．０３５ｍｌ、約０．０４０ｍｌ、約０．０４５ｍｌ、約０．０５ｍｌ、約０．０５５ｍｌ、約０．０６ｍｌ、約０．０６５ｍｌ、約０．０７ｍｌ、約０．０７５ｍｌ、約０．０８ｍｌ、約０．０８５ｍｌ、約０．０９ｍｌ、約０．０９５ｍｌ、又は約０．１ｍｌの容量で、硝子体内注射又は眼内注射により投与される。

[0188]いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、間欠投与として知られる、間欠的に対象に投与される。「間欠投与」とは、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与期間後、中止の期間があり、その後別の投与期間などが続くことを意味する。各投与期間では、投薬頻度は、目への局所投与の場合、１日３回、１日２回、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、又は週６回、から独立的に選択することができ、又は目への硝子体内注射若しくは眼内注射の場合、毎月とすることができる。

[0189]「中止の期間」、「中止期間」、又は「休止期間」は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与を中止するときの期間を意味する。中止の期間は、投与期間より長くても短くてもよく、又は投与期間と同じでもよい。中止期間の間、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩以外の他の治療剤を投与してもよい。

[0190]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、眼科疾患を治療するために、第１の投与期間、硝子体内注射又は眼内注射によりそれを必要とするヒト対象に投与され、その後中止期間が続き、その後第２の投与期間が続く、といった具合であり、ここで、眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。

[0191]実施形態では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、眼科疾患を治療するために、第１の投与期間、それを必要とするヒト対象に局所的に投与され、その後中止期間が続き、その後第２の投与期間が続く、といった具合であり、ここで、眼科疾患は、眼の炎症、ドライアイ疾患（涙液減少型ドライアイ疾患、蒸発亢進型ドライアイ疾患、及び涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患を含む）、ぶどう膜炎（感染性ぶどう膜炎、非感染性ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、及び全ぶどう膜炎を含む）、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、及び感染性結膜炎を含む。

[0192]目への局所投与の場合、第１の投与期間、第２の投与期間、及び中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１カ月、５週間、６週間、７週間、２カ月、９週間、１０週間、１１週間、３カ月、１３週間、１４週間、１５週間、４カ月、及びそれを超える日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、１日３回、１日２回、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は毎月対象に投与される。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間よりも短い。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間よりも長い。実施形態では、第１の投与期間及び第２の投与期間は、約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が毎日対象に投与され、中止期間は、約２週間である。実施形態では、第１の投与期間及び第２の投与期間は、約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が毎日対象に投与され、中止期間は、約２週間である。実施形態では、第１の投与期間及び第２の投与期間は、約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が毎週対象に投与され、中止期間は、約２週間である。実施形態では、第１の投与期間及び第２の投与期間は、約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が毎日対象に投与され、中止期間は、約２週間である。実施形態では、第１の投与期間及び第２の投与期間は、約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩が毎週対象に投与され、中止期間は、約２週間である。

[0193]目への硝子体内注射又は眼内注射の場合、第１の投与期間、第２の投与期間、及び中止期間は、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、及び１年からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、毎月、隔月、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、又は年１回対象に投与される。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間よりも短い。実施形態では、第１の投与期間は、第２の投与期間よりも長い。

Claims (50)

1. ヒト対象の眼科疾患を治療するのに有効な量のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物をヒト対象に投与するステップを含む、それを必要とするヒト対象の眼科疾患を治療する方法。
2. ＢＴＫ阻害剤化合物が、１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
3. ＢＴＫ阻害剤化合物を投与するステップが、ヒト対象の目における炎症を軽減する、請求項１に記載の方法。
4. ＢＴＫ阻害剤化合物を投与するステップが、ヒト対象の目における炎症を軽減する、請求項２に記載の方法。
5. 眼科疾患が、眼の炎症である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 眼科疾患が、ドライアイ疾患、ぶどう膜炎、術後の眼の炎症、角膜移植、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アレルギー、アレルギー性結膜炎、非アレルギー性結膜炎、又は感染性結膜炎から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
7. 眼科疾患が、ドライアイ疾患である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
8. 眼科疾患が、涙液減少型ドライアイ疾患である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
9. 眼科疾患が、蒸発亢進型ドライアイ疾患である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
10. 眼科疾患が、涙液減少型と蒸発亢進型の混合型ドライアイ疾患である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
11. 眼科疾患が、ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
12. 眼科疾患が、感染性ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
13. 眼科疾患が、非感染性ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
14. 眼科疾患が、前部ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
15. 眼科疾患が、中間部ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
16. 眼科疾患が、後部ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
17. 眼科疾患が、全ぶどう膜炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
18. 投与するステップが、ヒト対象の目への局所投与を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 投与するステップが、ヒト対象の目への眼内注射を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 投与するステップが、ヒト対象の目への硝子体内注射を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
21. 投与するステップが、ヒト対象への眼周囲投与を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
22. 投与するステップが、ヒト対象への経口投与を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
23. 投与するステップが、ヒト対象への静脈内注射を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
24. 化合物が、化合物を含むナノ粒子として投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 化合物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、軟膏、ゲル、ハイドロゲル、薬物送達デバイス、錠剤、又はカプセルから選択される剤形である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 薬物送達デバイスが、ＢＴＫ阻害剤化合物の持続放出のための眼内挿入物である、請求項２５に記載の方法。
27. 剤形が、持続放出形態、長期放出形態、制御放出形態、又はそれらの組合せである、請求項２５に記載の方法。
28. 持続放出、長期放出、又は制御放出剤形が、ペグ化ＢＴＫ阻害剤を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 化合物が、投与すると自己凝集してデポーになる粒子として投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 粒子が、ポリマーをさらに含む。請求項２９に記載の方法。
31. ポリマーが、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルブミン、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸カプロラクトンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポロキサマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ＰＥＧ－ＰＬＬＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
32. ポリマーが、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ、又はそれらの組合せである、請求項３０に記載の方法。
33. ヒト対象の目のＴ細胞が、リンパ球機能関連抗原（ＬＦＡ－１）を過剰発現する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 化合物を投与するステップが、ＬＦＡ－１の発現を減少させる、請求項３３に記載の方法。
35. 化合物が、ヒト対象の目の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）を阻害する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. ＩＣＡＭ－１が、ヒト対象の目の抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に存在する、請求項３５に記載の方法。
37. ＩＣＡＭ－１が、ヒト対象の目の血管内皮細胞上に存在する、請求項３５に記載の方法。
38. ＩＣＡＭ－１が、ヒト対象の目の角膜上皮細胞上に存在する、請求項３５に記載の方法。
39. 化合物を投与するステップが、炎症性サイトカインのレベルを低下させる、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 炎症性サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される、請求項３９に記載の方法。
41. 化合物を投与するステップが、眼表面のＡＰＣ、ＡＰＣの成熟、又はその両方を減少させる、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. ＡＰＣが、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、又はそれらの組合せである、請求項４１に記載の方法。
43. ヒト対象が、眼科疾患のマーカーを有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. マーカーが、炎症性サイトカインの上昇、ケモカインの上昇、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の上昇、ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）の上昇、核内因子κＢ（ＮＦ－кＢ）の上昇、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の上昇、又はそれらの組合せである、請求項４３に記載の方法。
45. 炎症性サイトカインが、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組合せから選択される、請求項４４に記載の方法。
46. ヒト対象が、眼科疾患に加えて、自己免疫性疾患又は炎症性疾患を有する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、関節リウマチ、シェーグレン症候群、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病、若年性特発性関節炎、ベーチェット病、全身性サルコイドーシス、脊椎関節症（ＨＬＡ－Ｂ２７関連脊椎関節症など）、ブラウ症候群、又はＩｇＧ－４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）である、請求項４６に記載の方法。
48. 投与するステップが、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、毎週、２週間おき、月に２回、毎月、２カ月おき、又は３カ月おきの頻度で行われる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. ヒト対象における免疫応答を減少させるのに有効な量のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物をヒト対象に投与するステップを含む、眼科疾患を有するヒト対象における免疫応答を減少させる方法。
50. 免疫応答が、自然免疫応答、適応免疫応答、又はその両方である、請求項４９に記載の方法。