JP2023550878A - 術中リアルタイム腫瘍組織識別装置および方法 - Google Patents

Abstract

術中リアルタイム腫瘍組織識別装置および方法リアルタイムで腫瘍組織と非腫瘍組織とを識別するための装置であって、細長い本体と、前記細長い本体の遠位端に取り付けられた少なくとも４つの刺激電極をと有するハンドヘルドの生体インピーダンスプローブであって、前記電極は、使用時に組織の領域に保持されるように配置されているものと、刺激電流を発生させるように構成された電流源と、電圧センサと、前記電流源、前記電圧センサおよび前記刺激電極の間に結合され、複数のスイッチング構成の間で変更可能に切り替えられるように構成されたマルチプレクサであって、各スイッチング構成において、前記電極のうち第１の２つの電極が前記電流源に接続され、前記電極のうち第２の２つの前記電極が前記電圧センサに接続され、前記第１の２つの電極を構成する前記電極と前記第２の２つの電極を構成する前記電極は、一のスイッチング構成から次のスイッチング構成へと変化するものと、プロセッサ制御回路であって、前記マルチプレクサの前記スイッチング構成を制御し、前記電流源による前記刺激電流の生成と、各スイッチング構成の前記第１の２つの電極への前記刺激電流の印加とを制御し、使用時に、前記刺激電流が前記第１の２つの電極間の前記組織を通過するようにし、前記電圧センサによって、使用中の前記組織を横切る各スイッチング構成の前記第２の２つの電極間の前記電圧の前記測定を制御し、各スイッチング構成における前記印加電流と前記測定された電圧に基づいて、各スイッチング構成における前記組織の相対インピーダンスの尺度を決定し、インピーダンス測定値を出力データとしてデータ分析装置に供給し、前記インピーダンス測定値に基づいて、組織のリアルタイムの識別を実行することを可能にするものと、を備える装置。細長い本体と、前記細長い本体に枢動可能に結合された調節可能なハンドル部材とを備えるハンドヘルドの外科用ツールも提供される。【選択図】図１ａ

Description

新規性喪失の例外適用申請有り

本発明は、腫瘍組織と正常（非腫瘍）組織とを識別するための、術中リアルタイム腫瘍組織識別装置、および関連する方法に関する。特に、脳腫瘍の識別に適用されるが、決してそのような用途に限定されるものではなく、代わりに、ヒト（または潜在的に動物）の身体の他の部分における腫瘍組織と正常組織との間の識別に使用することができる。

ヒト（または潜在的に動物）の身体における癌の効果的な診断および治療のために、腫瘍の正しい識別、および腫瘍組織と正常（非腫瘍）組織との間の正確な識別が非常に重要である。以下の説明は、主に神経外科手術（すなわち神経腫瘍学）中の脳腫瘍の判定に関するものであるが、本開示は、ヒト（または動物）の身体の他の部分における腫瘍組織の識別にも適用可能である。

特に脳腫瘍に関しては、その管理におけるいくつかの進歩にもかかわらず、腫瘍は（神経膠腫のように）高い死亡率と罹患率を伴うか、または（脳下垂体腫瘍のように）手術後の正常な生理機能の障害により重大な問題を呈する。外科的切除は、外因性および内因性脳腫瘍に対して頻繁に用いられる治療法であり、その主な目的は、切除標本に最も悪性の組織を含めること、最大限の切除、および機能的な脳組織の除去を避けるかまたは最小限に抑えることである［１］。

最大限の穏やかで正確な切除を行い、必要な脳機能を温存することは、外科的治癒をもたらす最良の手段である。この点で、肉眼で見える腫瘍の９０％以上を切除する肉眼的全摘出（ＧＴＲ）は、転帰（無増悪生存期間、全生存期間）および生活の質の改善に直接的に関連している。さらに、最大限の外科的切除（すなわち、造影ＭＲＩ画像で確認される腫瘍の「増強」成分から２ｃｍまでの微小な腫瘍浸潤を考慮し、意図した切除縁を超えて組織を取り除くこと）は、さらに予後の改善と関連している。しかし、これは必要不可欠な認知機能や恒常性維持機能の維持とのバランスが必要である。実際に、手術によって獲得された機能障害は、予後不良に直結している。したがって、神経腫瘍外科における腫瘍の最大切除に対応する課題は、正常な機能を持つ組織を保存することである。腫瘍は、手術中の目視だけでは明確に区別できない場合があり、腫瘍は微小な細胞量でも正常組織に浸潤し、正常組織を「モザイク」状に巻き込んでいくため、これが難しい場合がある。さらに、腫瘍に侵された脳組織にはまだ機能が残っている可能性があることも考慮しなければならない。したがって、正常な脳組織と異常な脳組織の境界を特定し、確立することは、脳腫瘍の切除手術の重要な目標である。

腫瘍の特定は、術前に高解像度ＭＲＩなどの神経画像を使用し、術中の解剖学的「ＧＰＳ」の一種である机上の「ニューロナビゲーション」と統合することで部分的に達成することができる。しかし、これらのアプローチの限界は、「巨視的」であるということである。さらに、これらの画像は通常、術前または術中に取得されるため、腫瘍の摘出や脳の「ずれ」の結果、外科的切除の際に脳の解剖学的構造がリアルタイムに変化する影響を受けやすい。

したがって、現在、神経腫瘍学の分野では、正常な脳組織と異常な脳組織とを机上で「リアルタイム」に区別するための簡単で実用的かつ堅牢な手段に対する未解決の要求が存在する。より詳細には、このようなリアルタイムの術中技術は、切除および生検の両方の処置中に、外科的マージンの検出（すなわち、健康な脳組織と腫瘍の区別）を可能にするものでなければならない。このような技術は、脳神経外科治療の質を向上させ、腫瘍の識別を最適化し、健康な脳組織への過剰な損傷を低減する可能性がある［２］。これにより、脳腫瘍の再発に伴う死亡率や、癌の再発に伴う患者や医療機関の経済的・生活の質的負担を軽減することができる。脳腫瘍組織と正常組織のリアルタイムな区別により、（ａ）正常または概ね正常な脳組織の除去を避けることによる脳機能の維持と、（ｂ）異常な脳組織の除去の精度と正確さの向上とを容易にし、それにより脳腫瘍のＧＴＲを容易にする。

外科的切除の際にリアルタイムで視覚化する技術は、重要な研究の焦点となっている。現在のアプローチには、ハイパースペクトル画像、共焦点顕微鏡、術中超音波ガイド下手術（ＵＳＳ）、および術中ラマン分光法が含まれている。後の２つは現在、正式に臨床使用されている技術である。術中超音波ガイド下手術（ＵＳＳ）は広く利用されているが、いまだに利用者に依存し、解釈の難しさもある。特に、肉眼により組織の異常以外を識別する必要がある場合には、このようなことが起こり得る。術中ラマン分光法は、最近、腫瘍細胞を高解像度で顕微鏡的に識別できるとして、臨床試験の一環として脳神経外科の手術室に導入された［３］。

生体インピーダンスは、組織の生物学的構造によるインピーダンスの違いから、異なるタイプの組織の生理状態を評価する最も有望な手段の１つである。生体インピーダンス法は、生体組織への電流の印加と同時に、その組織から発生する電流の流れに対する抵抗値の測定を含む。肝臓、前立腺、乳房、舌などの健常組織と癌組織の生体インピーダンスには、ｉｎ－ｖｉｖｏとｅｘ－ｖｉｖｏの両方の測定［５］－［６］において有意な差があることが、これまでに報告されている［４］。しかし、既存の生体インピーダンス装置は、主に実験室ベースの卓上機器の形態であるため、外科医が手術中に正常な脳組織と異常な脳組織（すなわち、脳腫瘍組織）とを区別できるようにする目的で、術中にリアルタイムで生体インピーダンスを特徴付けるにはあまり適していない。

したがって、外科医が手術中に正常な脳組織と異常な脳組織とを区別できるように、リアルタイムで術中の生体インピーダンスに基づく情報を提供するために外科医が便利に使用でき、それによって上記の問題の少なくともいくつかに対処できる、分かりやすく効果的な生体インピーダンス特性評価装置が必要である。本開示によって対処される他の問題は、以下の説明および添付の図面から明らかになるであろう。

ハンドヘルドの手術器具の分野で取り組まれている関連する課題は、頻繁に使用されるハンドグリップを強化するための手術用ハンドルの最適化である。芸術的または外科的な目的で直線的なペンのような器具を持つとき、３つの主要な手の位置がある。これらには、（１）手の最初の３本の指で道具を囲む「ペンシル」グリップ、（２）道具の一端を主に最初の２本の指で軽く持つ「ペインターズ」グリップ、および（３）人差し指を伸ばして安定させる「オーバーハンド拡張」グリップがある。これらのグリップは、それぞれ他のグリップと比較して、精度、動きの自由度および安定性において特定の改善をもたらす。様々な分野で長年これらの異なるグリップが使用されているにもかかわらず、特定のグリップを容易かつ強固にするために位置を変えることができる単一の専用ツールハンドルは存在しない。

本発明の第１の側面によれば、添付の特許請求の範囲の請求項１に定義されるように、リアルタイムで腫瘍組織と非腫瘍組織とを識別するための装置が提供される。

本発明は、腫瘍切除のための脳外科手術の術中ワークフローで使用されている既存の術中臨床ツールを利用した、リアルタイムの腫瘍組織同定を目的としている。術中の皮質の直接刺激は、覚醒中および睡眠中の脳手術において、機能的活性を有する脳組織を識別するために使用される。本発明は、この原理を発展させ、脳腫瘍組織と正常な脳組織とのリアルタイムな鑑別を目的とした生体インピーダンスの応用を可能にするハンドヘルドのプローブ装置を提供する。

より詳細には、リアルタイムで腫瘍組織と非腫瘍組織とを識別するための装置が提供され、前記装置は、
細長い本体と、前記細長い本体の遠位端に取り付けられた少なくとも４つの刺激電極をと有するハンドヘルドの生体インピーダンスプローブであって、前記電極は、使用時に組織の領域に保持されるように配置されているものと、
刺激電流を発生させるように構成された電流源と、
電圧センサと、
前記電流源、前記電圧センサおよび前記刺激電極の間に結合され、複数のスイッチング構成の間で変更可能に切り替えられるように構成されたマルチプレクサであって、各スイッチング構成において、前記電極のうち第１の２つの電極が前記電流源に接続され、前記電極のうち第２の２つの前記電極が前記電圧センサに接続され、前記第１の２つの電極を構成する前記電極と前記第２の２つの電極を構成する前記電極は、一のスイッチング構成から次のスイッチング構成へと変化するものと、
プロセッサ制御回路であって、
前記マルチプレクサの前記スイッチング構成を制御し、
前記電流源による前記刺激電流の生成と、各スイッチング構成の前記第１の２つの電極への前記刺激電流の印加とを制御し、使用時に、前記刺激電流が前記第１の２つの電極間の前記組織を通過するようにし、
前記電圧センサによって、使用中の前記組織を横切る各スイッチング構成の前記第２の２つの電極間の前記電圧の前記測定を制御し、
各スイッチング構成における前記印加電流と測定された前記電圧に基づいて、各スイッチング構成における前記組織の相対インピーダンスの尺度を決定し、
インピーダンス測定値を出力データとしてデータ分析装置に供給し、前記インピーダンス測定値に基づいて、組織のリアルタイムの識別を実行することを可能にするものと、
を備える。

「刺激電流」という用語は、広義に解釈されるべきで、ＡＣ波形や潜在的にＤＣ信号を包含し、実際には任意の電流であってもよい。

生体インピーダンスプローブがハンドヘルドで細長い本体を有することにより、プローブが外科医（または考えられるのはロボットアーム）により便利に使用されて、術中の生体インピーダンスに基づく情報を、好ましくは問題の組織領域の外科医の視界を妨げないような方法で提供することができる。また、少なくとも４つの刺激電極を有すると共に、前述のマルチプレクサの構成と動作態様により、インピーダンス測定を迅速かつ高い精度で行うことができる。

特定の実施形態では、前記電流源は電圧制御電流源であり、前記プロセッサ制御回路は、電圧波形を生成し、前記電圧波形を前記電流源に供給するように構成された電圧波形発生器をさらに備える。前記電流源は、前記電圧波形からＤＣオフセットを除去し、前記電圧波形を前記刺激電流に変換するように構成されたハイパスフィルタをさらに備えてもよい。前記電圧制御電流源の前記入力が差動または双極である場合、このようなハイパスフィルタは必要でなくてもよい。

また、前記電流源を直接駆動するための電流波形を発生させるために、電流波形発生器を用いてもよい。

前記電圧波形発生器または前記電流波形発生器は、前記電圧波形または前記電流波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成されたデジタル－アナログ変換器を備えてもよい。

あるいは、前記電圧波形発生器または前記電流波形発生器は、前記電圧波形または前記電流波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成された直接デジタル合成モジュールを備えてもよい。

前記刺激波形は、プロセッサ制御回路に記憶されてもよい。

好ましくは、前記電圧波形または前記電流波形は、複数の異なる周波数が混在しており、それにより、高速フーリエ変換処理（または他の適切な技術）を用いて、異なる周波数における前記組織インピーダンスを迅速に抽出することができる。これにより、周波数掃引を採用するような標準的なチャープ技術と比較して、インピーダンス測定時間が大幅に短縮され、測定精度も向上する。好ましくは、前記電圧波形または前記電流波形は、複数の異なる周波数のそれぞれにおいて、実質的に等しい振幅を有する。

好ましくは、前記電圧センサは、計装アンプ、または差動アンプのようなアンプを備える。

好ましくは、前記プロセッサ制御回路は、前記アンプから電圧信号を受信してサンプリングし、それによってデジタル電圧データを生成するように構成されたアナログ／デジタル変換器をさらに備える。

前記電圧波形が複数の異なる周波数の混合を含む実施形態の場合、前記プロセッサ制御回路は、前記アナログ／デジタル変換器から前記デジタル電圧データを受信し、時間領域データを周波数領域データに変換し、それによって前記刺激波形の各周波数に対する前記電圧データの瞬時の振幅を抽出するように構成された高速フーリエ変換プロセッサをさらに備えてもよい。

前記マルチプレクサは、複数のスイッチング構成の各々を周期的に切り替えるように構成されてもよい。

前記プロセッサ制御回路は、マイクロコントローラを備えてもよい。

特定の実施形態では、前記電圧制御電流源および／または前記アンプは、プローブ内のフロントエンドプリント回路基板または集積回路に設けられている。

前記デジタル－アナログ変換器および／または前記アナログ－デジタル変換器は、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）プラットフォーム上に設けられてもよい。

前記データ分析装置は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、またはタブレットコンピュータやスマートフォンなどの他の適切なデバイスを備えてもよい。

特定の実施形態では、前記電極は球状または半球状であってもよく、および／またはばねにより付勢されていてもよい。あるいは、前記電極は、例えば、針状または尖った形状であってもよい。

特定の実施形態では、前記細長い本体の前記遠位端は、前記電極が取り付けられる伸縮シャフトを備えてもよい。このような配置は、脳へのプローブの鼻内アクセスを可能にし、または容易にする。

前記プローブは、前記細長い本体の近位端にある調節可能なハンドル部材をさらに備えてもよい。より詳細には、前記ハンドル部材は、前記細長い本体に枢動可能に結合されてもよい。これにより、例えば、伸ばした人差し指で安定させた「オーバーハンド」グリップ（ハンドルを「角度付き」の設定で掌に保持）または「ペンシル」グリップのいずれかで、前記プローブを外科医の手でより安定的に保持することが有利に可能になる。

特定の実施形態では、前記ハンドル部材は、前記ハンドル部材上または内部に取り付けられた第１のジョイントと、前記細長い本体上または内部に取り付けられた第２のジョイントと、前記第１のジョイントから前記第２のジョイントに延び、前記第１のジョイントおよび前記第２のジョイントの少なくとも一方を調節可能な範囲で通過する連結ロッドとを備えるリンク機構によって前記細長い本体に枢動および収納可能に結合され、前記第１ジョイントと前記第２ジョイントの少なくとも一方は、３次元的な回転を可能にするボールアンドソケットジョイントを備える。例えば、前記第２のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備えてもよく、前記ロッドは前記第２のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びてもよい。代替的に、または追加的に、前記第１のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備えてもよく、前記ロッドは前記第１のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びてもよい。

好ましくは、前記または各ボールアンドソケットジョイントにおいて、前記それぞれのボール部の前記表面および／または前記それぞれのソケットの前記表面は、前記ソケットに対する前記ボール部の回転位置を、ユーザによって設定された位置に保持するように適合されている。

ある実施形態では、前記プローブは、前記細長い本体に取り付けられた、前記プロセッサ制御回路を作動させるように操作可能な操作ボタンをさらに備えてもよい。

前記プローブは、前記器具をさらに安定させるべく、使用時にユーザの指先を受け入れるために、前記細長い本体上に窪みをさらに備えてもよい。

ある実施形態では、前記プローブは、外科医による前記プローブの邪魔にならない操作を容易にするために、ワイヤレスであってもよい。

ある実施形態では、前記プローブは、使用中の前記電極と前記組織との間の前記接触圧力を測定するための圧力センサをさらに備えてもよい。

ある実施形態では、前記プローブは、使用中の前記組織の前記血中酸素濃度を測定するために、前記細長い本体の前記遠位端に、血中酸素センサをさらに備えてもよい。

ある実施形態では、前記プローブは、前記プローブの傾斜角度を感知する加速度計または慣性センサをさらに備えてもよい。

本発明の第２の側面によれば、細長い本体と、前記細長い本体に枢動可能に結合された調節可能なハンドル部材とを備えるハンドヘルドの外科用ツールが提供される。調整可能なハンドル部材の用途は、決して本発明の生体インピーダンスプローブに限定されるものではなく、前記調整可能なハンドル部材の前記原理は、より安定的な保持が望まれる細長い本体を有する他の外科用具にも適用可能である。前記調節可能なハンドル部材の任意の特徴は、本発明の第１の態様に関連して上記で概説した通りである。

本発明の第３の側面によれば、本発明の第１の側面に係る装置を用いて、腫瘍組織と非腫瘍組織とをリアルタイムで識別する方法が提供される。

以下、本発明の実施形態を、例示のみを目的として、図面を参照しながら説明する。
図１ａおよび図１ｂは、調整可能な（枢動および収納可能な）ハンドル部材、細長いシャフト状の本体、および複数の刺激電極を有する刺激端部（任意に伸縮可能である）を有するハンドヘルドの生体インピーダンス測定プローブを示す側面図である。 図２ａは、生体インピーダンス測定プローブの別の側面図である。 図２ｂは、図２ａの領域Ａの拡大図であり、刺激端部と４つの刺激電極をクローズアップした図である。 図３ａ、図３ｂおよび図３ｃは、それぞれ、生体インピーダンス測定プローブの上面図、側面図および端面図である。 図４ａは、操作ボタンとフィンガーグリップの窪みを含む生体インピーダンスプローブの別の側面図である。 図４ｂは、図４ａの領域Ａの拡大図であり、操作ボタンとフィンガーグリップの窪みをクローズアップした図である。 図５ａおよび図５ｂは、ハンドル部材を生体インピーダンス測定プローブの細長い本体に枢動可能かつ収納可能に結合するためのリンク機構を、収納状態および伸長状態のそれぞれにおいて示す断面図である。 図６ａ～図６ｄは、図５ａおよび図５ｂのリンク機構を様々な構成で示す別の断面図である。 図７は、図５ａおよび図５ｂの調整可能なハンドルおよび枢動リンク機構の変形例を示す図である。 図８は、枢動リンク機構によって、図７のハンドルが調整可能に設定され得る角度位置を示す図である。 図９ａ、図９ｂおよび図９ｃは、枢動リンク機構によって、図7のハンドルが調整可能に設定され得る、さらなる可能な位置を示す； 図１０は、上記生体インピーダンス測定プローブと共に使用する、または組み込むための生体インピーダンス特性評価システムの例を示すブロック図である。 図１１は、図１０のシステムのフロントエンドアナログ回路図であって、生体インピーダンス測定プローブの刺激電極が接続される電圧制御電流源、電圧バッファ、計装アンプおよびマルチプレクサを含むものの例を示す図である。 図１２は、４つの刺激電極を有する生体インピーダンス測定プローブに関して、４つの異なる電極構成を循環させる電極切り替えシーケンスを示す図である。 図１３は、図１２の電極切り替えシーケンスの変形例であって、やはり４つの刺激電極を有する生体インピーダンス測定プローブに関して、６つの異なる電極構成を循環させることを示す図である。 図１４は、４つの電極による計測を採用した前述のプローブの構成を、より多くの電極に拡張できる例を示す図である。 図１５は、一連の電極構成を循環させる際に、選択された一対の刺激電極に電流を供給するためのマルチプレクサ切り替え配置を模式的に示す図である。 図１６は、電圧波形とそれに対応するＦＦＴ周波数特性出力を示し、電圧波形が複数の周波数を含むことを示す図である。 図１７は、生体インピーダンス特性評価システムおよび測定プローブの動作に関するフロー図である。 図１８ａは、生体インピーダンス特性評価システムの実装例の０．２Ωから５００Ωまでの直線性特性を示す図である。 図１８ｂは、サンプリング周波数１９２ｋサンプル／秒で行った２５Ωのディスクリート抵抗に対する生体インピーダンス特性評価システムのノイズ解析を示す図である。 図１９は、生理食塩水で囲まれた金属の領域に関して、（ａ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅ４９８０Ａ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＬＣＲ ｍｅｔｅｒ、および（ｂ）本発明の実施例による生体インピーダンス特性評価システムと測定プローブ（説明した実施例１による）を用いて行った、再構成インピーダンスマッピングを示す図である。 図２０は、４つの測定された電圧波形（説明した実施例２による）を示す図である。 図２１は、図２０の各波形に対応するＦＦＴ周波数特性を示す図である。 図２２は、生体インピーダンスが低い組織領域に対して生体インピーダンスが高い生体組織領域を検出する様子を示す図である。 図２３は、４つの測定された電圧波形（説明した実施例３による）を示す図である。 図２４は、図２３の各波形に対応するＦＦＴ周波数特性を示す図である。 図２５は、生体インピーダンスが低い組織領域に対して、生体インピーダンスが高い生体組織領域を検出する様子を示す図である。 図２６は、（ａ）リブアイステーキの一片（生物学的サンプルとして機能する）、および（ｂ）本発明の上述の実施例（説明した実施例４による）を用いて実行した、リブアイステーキの一片にわたる異なる組織タイプ（脂肪対筋繊維）の再構成インピーダンスマッピングを示す図である。 図中、同様の要素については、全体を通して同様の符号で示されている。

本実施形態は、本発明を実施するための出願人に知られた最良の方法である。しかし、これらは、これを達成することができる唯一の方法ではない。

本開示は、生体インピーダンス測定を用いて、腫瘍組織と非腫瘍組織とをリアルタイムで識別する装置を提供する。

より詳細には、脳腫瘍の生体組織の電気的特性を測定することで、正常な脳組織と異常な脳組織の違いを確認することができる。さらに、インピーダンス測定により、浸潤性の低い腫瘍組織と浸潤性の高い腫瘍組織の鑑別が可能となることが期待される。これらの生体インピーダンス特性を術中に評価することで、サージカルマージンに関する臨床的な情報をリアルタイムで確立することができる［７］。

生体インピーダンスプローブ－物理的構造
まず、図１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、３ｃ、４ａおよび４ｂを参照すると、本装置は、細長い本体１４と、細長い本体１４の遠位端に取り付けられた少なくとも４つの刺激電極２０ａ～２０ｄと、任意で、調節可能なハンドル部材１２（図５ａ～９ｃを参照して以下に詳細に記載される）を有するハンドヘルド生体インピーダンスプローブ１０とを備える。様々な実施形態において、電極２０ａ～２０ｄは、比較的長い（例えば、ピン状、針状または尖った）または比較的短い（例えば、スタブ状）ものであってもよく、球状または半球状の形状であってよい。使用時には、腫瘍組織と正常（非腫瘍）組織とを識別する目的で、電極２０ａ～２０ｄの先端を、腫瘍の存在について調査すべき組織の領域に対して保持する。任意ではあるが、有利には、電極２０ａ～２０ｄは、試験される組織との接触を緩和し、組織に押し込む程度を減少させるように、ばねにより付勢されることがある。

図示の実施形態では、刺激電極２０ａ～２０ｄは、本体１４の遠位端にある円筒形スリーブ１６から伸長可能で、その中に収納可能な、任意の伸縮シャフト１８の端部に取り付けられている。円筒形スリーブ１６から突出する伸縮シャフト１８の長さは、所望の症例に特異的または外科医に特異的な長さを作り出すために、長くしたり短くしたりして固定することができ、それによって、ユーザが最適化した適用を容易にすることができる。当業者が理解するように、伸縮シャフト１８の突出長を調整しロック（またはロック解除）するための調整機構を設けてもよい。プローブ１０の伸縮端は、脳への鼻内からのアクセスを可能にし、または容易にし、このために、プローブ全体は、より細長い構造であってもよい。

任意の調整可能なハンドル１２は、詰め物や柔軟な材料を組み込むか、またはそれらから作られることができ、外科医の掌に置かれ、プローブ１０の「角度のついたグリップ」を作成することができる。あるいは、調整可能なハンドル１２は、手の第１の指の間の皮膜にあるスペース上に配置することができ、それによって、プローブ１０の「ペンシルグリップ」を作り出すことができる。いずれの場合も、これは、外科医がプローブ１０のより大きな制御と精密な把持を実現するのに役立つ。

より詳細には、調整可能なハンドル１２は、細長い本体１４から角度をつけて、ユーザの掌にフィットするように折り曲げることができ、ユーザの指は、器具の背面の周囲を包囲するようなグリップを形成する。本体１４に対するハンドル１２の角度は、「角度のついた」グリップとしての特定の有用性を生み出す。あるいは、ハンドル１２を持ち上げて、本体１４と一直線になるようにロックすることで、「ペンシル」グリップを可能にすることもできる。

細長い本体１４には、術者の人差し指で操作するための操作ボタン２４（図４ｂに拡大して示す）が、指の窪み２６の近傍に取り付けられている。ボタン２４を押すとプローブ１０が動作し、ボタン２４を離すとプローブの動作が停止する。

細長い本体１４には、操作ボタン２４の両側に、両側の指の窪み２６が設けられていて、特に「角度のついたグリップ」位置（鼻内使用に特有の有用性が期待される）にあるときに、器具をさらに安定させることができるようになっている。

細長いハンドヘルドプローブ１０の全体的なデザインは、薄型で軽量であるため、繊細な微細な外科的処置または低侵襲脳手術（例えば、顕微鏡ベースの、鼻内または内視鏡手術）における使用に適しており、異常脳組織と正常脳組織のリアルタイム「先読み」識別を外科医に提供することができる。

調整可能なハンドル
上述のように、プローブ１０は、プローブ１０を外科医の手でより安定的に保持できるようにするために、調節可能なハンドル部材１２を備えることができる。現在の好ましい実施形態においては、ハンドル部材１２は、リンク機構によってプローブの細長い本体１４に枢動可能かつ収納可能に結合される。

図５ａおよび図５ｂは、ハンドル部材１２をプローブ１０の細長い本体１４に枢動可能かつ収納可能に結合するためのリンク機構を、それぞれ収納状態および伸長状態で示す断面図である。

リンク機構は、ハンドル部材１２上または内部に取り付けられた第１のジョイント（２２ａ、２２ｂ）と、細長い本体１４上または内部に取り付けられた第２のジョイント（２２ｃ、２２ｄ）と、第１のジョイントから第２のジョイントに延びる連結ロッド２２とを備える。図示された実施形態では、第１のジョイントは、ロッド２２の第１の端部に設けられたボール２２ａと、ボール２２ａが位置するハンドル１２内のソケット２２ｂとを備えるボールアンドソケットジョイントである。同様に、第２のジョイントは、ロッド２２の第２の端部に設けられたボール２２ｃと、ボール２２ｃが位置する本体１４のソケット２２ｄとからなるボールアンドソケットジョイントである。第１および第２のジョイントの少なくとも一方（図示の場合、第２のジョイント）は、回転可能である。

各ボールアンドソケットジョイントにおいて、ボール部分とそれに対するそれぞれのソケットとの間の表面特性は、好ましくは、ソケットに対するボールの回転位置をユーザが望むように「固定」することができるものである。例えば、凹／凸またはその他の戻り止め機構を、ボールの外表面および／またはソケットの内表面に組み込むことができる。あるいは、ボールアンドソケットジョイントは、ボールとソケットの間に、ぴったりとした／きつい摩擦ベースの密着、または他の種類の粘着性のあるインターフェースを採用してもよい。

本体１４に対するハンドル１２の伸縮を可能にするために、ロッド２２は、第１および第２のジョイントの少なくとも一方（図示の場合、第２のジョイントであって第１のジョイントではない）を調節可能な範囲に通過する。したがって、本体１４内には、収容状態にあるときにロッド２２を収容するためのチャネル２８が設けられる。ロッド２２の第１の端部は、第１のジョイントのボール２２ａに固定的に取り付けられ、一方、ロッド２２の第２の端部は、第２のジョイントのボール２２ｃに非固定的に（例えば、摺動可能に）結合される。

ロッド２２の第２の端部には、最大伸長時に、ボール２２ｃに取り付けられた把持／拘束カラー２２ｆと係合し、ロッド２２がボール２２ｃから分離することを防止する把持領域２２ｅが設けられている。

図６ａ～図６ｄは、様々な構成における、図５ａおよび図５ｂのリンク機構のさらなる断面を示している。より詳細には、図６ａは、ロッド２２が本体１４内のチャネル２８に収容された状態で、ハンドル１２が完全に収容され、本体１４の近くにある状態を示す。図６ｂは、ハンドル１２が、本体１４から離れるように、直線的に完全に伸長した状態を示している。図６ｃは、ソケット２２ｄ内のボール２２ｃの一方向への回転によって、細長いハンドル１２が一方に角度を付けられた状態を示し、図６ｄは、ソケット２２ｄ内のボール２２ｃの反対方向への回転によって、延長ハンドル１２がもう一方に角度を付けられた状態を示す図である。

図7は、生体インピーダンス測定プローブの調整可能なハンドルと枢動リンク機構の変形例を示す図である。この変形例では、２つのボールアンドソケットジョイントにおいて、ボール２２ａおよび２２ｃの両方が、それぞれのソケット２２ｂおよび２２ｄ（後者は図では見えない）に対して回転可能である。連結ロッド２２は、同様に伸縮可能であってもよい。

図８は、図７のハンドル１２が、枢動リンク機構によって、ソケット２２ｂ内のボール２２ａの回転によって調整可能に設定され得る可能な角度位置を示す図である。両頭の湾曲した矢印は、図示された２つの角度位置の間のハンドル１２の角度調節を表している。

図９ａ、９ｂおよび９ｃは、図７のハンドルが枢動リンク機構によって、調節可能に設定され得る可能な伸長位置および収縮位置を示している。より詳細には、図９ｂは、本体１４に対して伸長した位置にあるハンドル１２を示し、一方、図９ｃは、本体１４に対して収縮した位置にあるハンドル１２を示す。図９ａは、伸長位置と収縮位置の両方を互いに重ねて示している。

調整可能なハンドル部材１２の適用は、決して本発明の生体インピーダンスプローブ１０に限定されるものではなく、図５ａ～図９ｃの調整可能なハンドル部材１２の原理は、ニードルドライバーやメス刃など、より安定した保持が望まれる細長い本体を有する他の外科用ツールにも適用できることが理解されるであろう。

バイオインピーダンス特性評価システムのエレクトロニクス
我々は、術中インピーダンスプロービングシステムに必要な要件を特定した。このコンセプトを証明するために、ＰＣＢベースのシステム例を設計し、オンボードの電流源生成器と電圧増幅回路を実装した。４つの電極２０ａ～２０ｄによる４極インピーダンスプローブを使用し、多重正弦波電流波形を用いたＩ－Ｖ（電流－電圧）測定により、電極対のインピーダンス測定を行った結果、インピーダンスの特性が明らかになった。測定結果は、マイクロコントローラとホストＰＣプラットフォームで処理され、インピーダンス値を特定し、テストサンプルのインピーダンスマップを再構築した。これらの結果は、市販のＡｇｉｌｅｎｔ Ｅ４９８０Ａ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＬＣＲ測定器と比較され、性能のベンチマークとした。

まず、図１０を参照し、一般的な意味で、本装置は、（その遠位端に少なくとも４つの刺激電極２０ａ～２０ｄを有する上述のようなプローブ１０に加えて）、刺激電流を生成するように構成された電流源３７と、電圧センサ（例えば計装アンプ）３６と、電流源３７、前記電圧センサ３６および前記刺激電極２０ａ～２０ｄの間に結合され、図１２および１３を参照して以下に説明するような複数のスイッチング構成の間で変更可能に（好ましくは周期的に）切り替えるように構成されたマルチプレクサ３９と、を備える。

各スイッチング構成において、電極のうち第１の２つの電極は電流源３７に接続され、電極のうち第２の２つの電極は電圧センサ３６に接続され、第１の２つの電極を構成する電極と第２の２つの電極を構成する電極は、あるスイッチング構成から次のスイッチング構成に急速に変化する。

プロセッサ制御回路であって、
（マルチプレクサへの制御信号の印加により）マルチプレクサ３９のスイッチング構成を制御し、
前記電流源３７による前記刺激電流の生成と、各スイッチング構成の前記第１の２つの電極への前記刺激電流の印加とを制御し、使用時に、前記刺激電流が前記第１の２つの電極間の前記組織を通過するようにし、
前記電圧センサによって、使用中の前記組織を横切る各スイッチング構成の前記第２の２つの電極間の前記電圧の前記測定を制御し、
各スイッチング構成における前記印加電流と前記測定された電圧に基づいて、各スイッチング構成における前記組織の相対インピーダンスの尺度を決定し、
インピーダンス測定値を出力データとしてデータ分析装置に供給し、前記インピーダンス測定値に基づいて、組織のリアルタイムの識別を実行することを可能にするように構成されるものも提供される。

組織細胞のインピーダンスは、細胞プロセスや脳組織についてよく研究されている［８］。しかし、脳腫瘍のインピーダンスの分布は決定的なものではない。最近の研究では、平均的なインピーダンスの髄膜腫、低悪性度グリオーマおよび高悪性度グリオーマは、それぞれ５３０Ω－ｃｍ、１６０Ω－ｃｍおよび４９８Ω－ｃｍであるとされている［８］。したがって、我々は、目標インピーダンスの範囲は、理想的には１００Ω－ｃｍから６００Ω－ｃｍをカバーする必要があると判断した。

この４電極測定方式は、分極の影響を受けない（分極の影響を受ける２電極方式とは異なる）ため、採用されている。安全上の理由から、電極２０ａ～２０ｄを駆動する刺激電流は、当然に適切な医療機器の規制を遵守する必要があり、通常１０μＡ未満である。正常な脳組織とがん組織のインピーダンスを考慮すると、使用する刺激電流や電極の間隔にもよるが、検出電極で受ける電圧レベルは通常、数ミリボルトの範囲である。

リアルタイムの術中インピーダンス特性評価を可能にするためには、処理時間を最小化する必要がある。したがって、制御電子機器（例えば、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）３１）は、オンボードのアナログ／デジタル変換器３２が使用される場合にはアナログ信号を変換し、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）または包絡線検出を使用して周波数領域の信号を抽出する能力を有することが望ましい。乾燥を避けるために生理食塩水を頻繁に脳の皮質に注ぐ必要があるため、異なる測定構成を切り替えて、迅速な測定時間および各構成にわたって記録される一貫した測定値を確保するべく、アナログマルチプレクサ３９を使用することが好ましい。

システム構成
より詳細に、本実施例のエレクトロニクスシステムのブロック図を図１０に示す。これは、４つの主要な部分を備えて構成されている。

１）多目的なインピーダンス特性評価構成を行うことができる多極電極２０ａ～２０ｄを備えたコンパクトなハンドヘルドプローブ（上述のプローブ１０）。

２）プローブ１０内に組み込まれていてもよいし、プローブ１０（具体的にはその電極２０ａ～２０ｄ）が接続される別のインターフェースユニットに設けられてもよい、フロントエンドプリント回路基板３５（または集積回路）。この実施例では、フロントエンド基板３５は、刺激電流を生成する電圧制御電流源３７と、電圧信号を感知する計装アンプ３６と、電流源３７と計装アンプ３６を電極間で切り替えるためのマルチプレクサアレイ３９を含む。図示のように、ダイレクトデジタルシンセシス（ＤＤＳ）モジュール３８も設けてもよい。また、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）３１における処理負担を軽減するために、単体のＡＤＣまたはＤＡＣを追加してもよい。しかし、後述するように、他の実施形態では、電流源は、電流波形発生器（例えば電流ＤＡＣ）によって駆動され、電極２０ａ～２０ｄを駆動するための刺激電流を直接生成してもよい。

３）スタンドアロン波形発生器やＡＤＣを制御し、データの前処理を行うためのＭＣＵプラットフォーム３１。これもプローブ１０内に組み込むか、プローブ１０（具体的にはその電極２０ａ～２０ｄ）が接続される別のインターフェースユニットに設けられてもよい。この実施例では、ＭＣＵプラットフォーム３１は電圧波形を生成し、電圧波形を電圧制御電流源３７に供給するように構成されたデジタル－アナログ変換器（ＤＡＣ）３３と、計装アンプ３６から電圧信号を受信してサンプリングし、それによってデジタル電圧データを生成するように構成されたアナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）３２を含む。また、ＭＣＵプラットフォームは、ＤＤＳモジュール３８とインターフェースするための汎用入出力（ＧＰＩＯ）、シリアル周辺インターフェース（ＳＰＩ）およびクロック（ＣＬＫ）を備えるモジュール３４を含む。

４）視覚的表示のためにデータを再構成するバックエンドホストコンピュータ３０（または、タブレットコンピュータやスマートフォンなどの他の処理／視覚化装置、ただし、これらに限定されない）。代替実施形態では、これは視覚化を提供する必要はなく、代わりにインジケータ（例えば、可聴通知）を提供するだけでもよい。

あらかじめ設定された刺激波形をＭＣＵ３１に記憶させ、ＤＡＣ３３またはダイレクトデジタルシンセシス（ＤＤＳ）波形発生器３８に送り、電圧波形を発生させる。そして、生成された電圧波形は、必要なスルーレートと帯域幅を有する電流源に変換される。この差動電流は、マルチプレクサ３９によってプローブ１０内のターゲット電極対に導かれる。プローブ１０の他の一対の電極は、組織のインピーダンスによって誘発される電圧を感知するように設定される。この電圧信号は、計装アンプ３６によって増幅され、ＡＤＣ３２によってデジタルドメインに変換される。そして、注目する各周波数のインピーダンス測定値を得るため、測定された波形をＦＦＴで処理する。異なる接続形態（例えば、図１２または図１３に示すような接続形態）毎のインピーダンス測定値を互いに比較し、４つの電極内にマージンが存在するか、どの電極の組がマージンに最も近いかを特定する。この実装例では、各構成で４０９６点のデータに対して、全体の処理時間は７３ミリ秒未満になっている。

回路構成
図１１は、電圧制御電流源３７、電圧バッファ４０、計装アンプ３６およびマルチプレクサ３９を備えるフロントエンドアナログ回路の例を示す回路図である。

図示の例では、電圧制御電流源３７において、パッシブ１次ハイパスフィルタ（Ｒ１、Ｃ１）が設けられ、生成波形のＤＣオフセットを除去する。バッファ付き差動アンプおよび積分器は、入力電圧に関して抵抗Ｒａを横切る電圧を固定する。これにより、Ｉ_ｏｐからＩ_ｏｎに流れる電流が適宜発生する。この戻り電流は、電圧バッファ４０のオペアンプによってシンクまたはソースされ、低インピーダンス電流経路を提供し、バイアス電圧の調整を可能にする。

さらに説明すると、ＤＤＳモジュール３８またはＤＡＣ３３のいずれかにより電圧波形を生成するため、電圧は０ＶからＤＤＳ３８またはＤＡＣ３３の最大出力電圧までの範囲を持つことになる。(この時点で、図１０に両方が図示されていても、電圧波形を生成するためにＤＤＳ３８またはＤＡＣ３３の一方のみが存在する場合があることに留意されたい。) そのため、Ｒ_１とＣ_１で形成されるハイパスフィルタを用いて、ＤＣオフセット（波形の平均値）を除去することができる。残った信号は、電圧波形を電流波形に変換するために、さらに電圧制御電流源（ＶＣＣＳ）３７に渡される。

図示の例では、マルチオペアンプトポロジーを使用して、各ステージの特定の領域に最適化されたオペアンプを利用することで、ＶＣＣＳ３７の全体的な性能を向上させている。その結果、ＶＣＣＳは、例えばＨｏｗｌａｎｄ電流ポンプと比較して、より高い帯域幅の電流源となる。他のＶＣＣＳトポロジーも同様に動作する。電圧と電流の比率は、抵抗Ｒ_ａで設定する。図中のＶＣＣＳ３７の右側のアンプはユニティゲインアンプで、リーク電流をほぼゼロにしてプラス端子の電圧を出力するため、抵抗Ｒ_ａを通る電流はすべてマルチプレックス（ＭＵＸ）３９に入ることになる。図示のＶＣＣＳ３７の中央アンプは、抵抗Ｒ_ａを横切る電圧差分を出力する。図示のＶＣＣＳ３７の左アンプは、フィードバックループを完成させ、電圧から電流への変換に必要な電流を生成する。

すなわち、図示の例では、電流源３７は、電圧制御電流源である。プロセッサ制御回路は、電圧波形を生成し、電圧波形を電圧制御電流源３７に供給するように構成された電圧波形発生器を備える。電圧波形発生器は、電圧波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成されたデジタル－アナログ変換器３３を備えてもよい。あるいは、電圧波形発生器は、電圧波形が生成される所定の刺激波形を受け取るように構成された直接デジタル合成モジュール３８を備えてもよい。電圧制御電流源３７は、電圧波形からＤＣオフセットを除去し、電圧波形をマルチプレクサ３９を介して刺激電極に印加する刺激電流に変換するように構成されたハイパスフィルタを備える。

電圧バッファ４０の増幅器は、Ｉ_ｏｐから注入された電流がシステムに戻るための低インピーダンス経路を提供し、励起波形（注入信号）上のＤＣオフセットをさらに低減するためにＤＣ電圧を印加するオプションがある。同時に、このような増幅器は、バイアス電圧を追跡し、バイアス電圧を補償するために電流源を制御してもよい。

計装アンプ３６は、アナログマルチプレクサ３９によって、その目的のために設定された2つの検出電極間の電位差を、その時点で測定するために使用される。より詳細には、計装アンプ３６は、Ｖ_ｉｎとＶ_ｉｐとの間の電圧差を増幅する。計装アンプ３６は、市販のシングルパッケージＩＣである必要はなく、等価な電圧増幅を行うためのアンプを組み合わせたり、アプリケーション固有のＩＣを使用したりすることで形成することも可能である。

マルチプレクサ３９は、電極の各瞬間的な構成を変更可能に定義し、その瞬間に選択された電極構成に従って、Ｉ_ｏｐ、Ｉ_ｏｎ、Ｖ_ｉｎおよびＶ_ｉｐを、指定された電極にリダイレクトする。

電極スイッチング構成
図１２は、実施例として、アナログマルチプレクサ３９によって順次構築される４つの４極電極スイッチング構成（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）を示す。我々の実用的な実装では、装置は２２ミリ秒未満の時間枠で各構成におけるインピーダンスを測定し、実装されたアナログフロントエンド回路は、最大１ＭＨｚの帯域幅を有することができる。電極２０ａ～２０ｄは、プローブ１０の遠位先端部において正方形状に配置されている。

電極スイッチング構成Ａでは、電極２０ａから電極２０ｂへ刺激電流Ｉ_１を流し、電極２０ｃ、２０ｄ間で対応する電圧Ｖ_１を測定する。

次に、電極スイッチング構成Ｂでは、電極２０ｄから電極２０ａに刺激電流Ｉ_２を流し、電極２０ｂ、２０ｃの間で対応する電圧Ｖ_２を測定する。

そして、電極スイッチング構成Ｃでは、電極２０ｃから電極２０ｄへ刺激電流Ｉ_３を流し、電極２０ａ、２０ｂ間で対応する電圧Ｖ_３を測定する。

そして、電極スイッチング構成Ｄでは、電極２０ｂから電極２０ｃに刺激電流Ｉ_４を流し、電極２０ｄと電極２０ａの間で対応する電圧Ｖ_４を測定する。

スイッチング構成Ａ～Ｄのシーケンスは、マルチプレクサ３９によって周期的に繰り返されてもよい。

図１３は、上記のＡ～Ｄのスイッチング構成に、さらにＥとＦのスイッチング構成を加えることで、４電極を維持したまま、４電極測定の異なる構成の数を６に拡張する方法を示している。

電極スイッチング構成Ｅでは、電極２０ａから電極２０ｃに刺激電流Ｉ_５を流し、電極２０ｂと電極２０ｄの間で対応する電圧Ｖ_５を測定する。

電極スイッチング構成Ｆでは、電極２０ｂから電極２０ｄに刺激電流Ｉ_６を流し、電極２０ａ、２０ｃの間で対応する電圧Ｖ_６が測定される。

スイッチング構成Ａ～Ｆのシーケンスは、マルチプレクサ３９によって周期的に繰り返されてもよい。

当業者であれば理解できるように、４つ以上の刺激電極を使用してもよい。これを説明するために、図１４は、４電極測定を採用した前述のプローブ構成をより多くの電極に拡張できる方法の例（（ａ）～（ｄ））を提供する（図中の各円は、それぞれの電極を表す）。

より詳細には、初期の４極配置プローブからの理解を用いて、電極の数を増やすことができ、より洗練された電極配置を形成することができる。図１４は、プローブの規模や複雑さを拡張することができる例を示している。１２個の電極があれば、電極間に複数のテトラポーラ構成を形成することができ、測定の分解能を大幅に向上させることができる。同様の電極配置でマージン解析を行うことで、電極で覆われた領域をマージンがどのように通過しているかを推定することができる。

図１５は、一連の電極構成を循環させる際に、選択された一対の刺激電極（この場合、「電極Ａ」と「電極Ｂ」）に電流を供給するためのマルチプレクサスイッチング構成を模式的に示している。各電極は、マルチプレクサ３９の操作により、以下の何れかにスイッチすることができる。
－「電流出力」－組織に刺激電流を供給するため
－「電流リターン」－組織から刺激電流を受け取るため
－「電圧－」と「電圧＋」－対応する電圧がそれらの間で測定される電極

波形特性
有利には、現在の好ましい実施形態では、電圧制御電流源３７に（すなわちＤＡＣ３３またはＤＤＳ３８によって）生成されて供給される電圧波形は、複数の異なる周波数の混合からなる。これを図１６に図示する。上側のトレースは、例示的な電圧波形を示し、一方、下側のトレースは、対応するＦＦＴ周波数応答出力を示し、電圧波形が複数の周波数を含むことを示す。

上述のように、予め定義された電圧波形は、ＶＣＣＳ３７によって刺激電流に変換される。図示の例では、波形は、１９２ｋＨｚの周波数でサンプリングされた１ｋＨｚ、３ｋＨｚ、５ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、１６ｋＨｚ、２４ｋＨｚ、３２ｋＨｚ、４８ｋＨｚ、６０ｋＨｚおよび８０ｋＨｚの異なる周波数で実質的に等しい振幅を有するように設計されている。正弦波波形の数とその周波数は決められていないが、測定可能な正弦波の最大周波数はサンプリング周波数の半分である必要がある（ナイキストサンプリング規準）。有利なことに、複数の周波数波形を使用することで、ＦＦＴを使用して複数の周波数のインピーダンスを迅速に抽出することができ、標準的なチャープ技術と比較して測定時間が大幅に短縮される。これは、標準的なチャープ技術では、周波数掃引を行う必要があるためである。しかし、本技術では複数の周波数を同時に使用するため、わずかな回数（例えば数回）の電極交換で、インピーダンスの結果を迅速に得ることができる。上記の周波数は、システムのダイナミックレンジを最大にするために波形の全体的な振幅を低く保ち、電子部品の要件を緩和するために低いスルーレートで選択されている。選択した周波数の範囲は、構成部品の制限により制限される場合がある。さらに、波形の全体的な振幅をさらに小さくするために、個々の正弦波波形の位相を変えることができる。

この実装例では、マイクロコントローラアーキテクチャによるリソースの制約から４０９６サンプルを使用したが、任意のサンプル数で動作させることができる。サンプル数が多ければ、計算されるインピーダンスの周波数分解能が向上し、サンプル数が少なければ、総測定時間が短縮される。測定期間中、あらかじめ定義された波形を複数回繰り返すことで、計算されたインピーダンスは波形の全体的な繰り返しを平均化したものとなり、結果として低ノイズ測定になる。

操作方法
図１７は、上記の生体インピーダンス特性評価システムおよび測定プローブの動作を示すフロー図である。構成ステップは、以下の通りである。
ステップＳ１：マルチプレクサ３９に制御信号を印加することにより、その時点の指定電極構成（例えば図１２に示す構成Ａ～Ｄのいずれか）に対するマルチプレクサ３９のスイッチング構成を設定する。
ステップＳ２：ＤＡＣ３３またはＤＤＳ３８を介して電圧波形を生成する。
ステップＳ３：電圧波形をハイパスフィルタに通してＤＣオフセットを除去し、電圧制御電流源３７の刺激電流波形（励磁信号）に変換する。
ステップＳ４：電流注入用の電極と電流帰還路としての別の電極を用い、マルチプレクサを介して刺激電流波形（励磁信号）を組織に印加する。
ステップＳ５：計装アンプ３６（または差動アンプ）を用いて、他の２つの電極間の電圧を測定する。
ステップＳ６：測定した電圧信号をＡＤＣ３２でサンプリングする。
ステップＳ７：すべてのスイッチング構成で測定が行われた場合、ステップＳ８に進み、そうでない場合、ステップＳ１からのプロセスを繰り返し、電極構成をシーケンスの次のものに再構成する（例えば、スイッチング構成のそれぞれで測定が少なくとも１回行われるまで、構成Ａから構成Ｂ；またはＢからＣ；またはＣからＤ；またはＤからＡへスイッチングする）。
ステップＳ８：サンプリングされたデータのデータ型を浮動小数点（ＦＦＴを実行するためのデータ型）に変換し、ＦＦＴ（高速フーリエ変換）を実行する。時間領域のデータを周波数領域に変換するために、任意の適切なアルゴリズムを使用することができ、または他の手段を、時間を通して周波数を横断する瞬間の大きさを抽出するために使用してもよい（例えば、ウェーブレット変換）。
ステップＳ９：適切なアルゴリズムを用いて（例えば、オームの法則、機械学習、ネットワークを適用）、各構成における組織の相対インピーダンスを計算する。
ステップＳ１０とＳ１１：ＰＣ３０により行われるデータの処理と結果の解析。マージン解析、組織特定、生理状態推定などを行うため、ステップＳ９で生成されたデータに対して、外科医の要求に応じてアルゴリズムを適用する。

実験用デモンストレーション

実施例１－金属板を用いたテスト
３軸クランプを使用してプローブを試験領域上に保持し、本装置の実施例で生理食塩水試験セットアップを組み立てた。深さ１ｃｍの生理食塩水を入れたガラス容器の中央に、１ｃｍ×１ｃｍの金属片を置いた。２．５４ｍｍ間隔の電極を使用して、６×６のインピーダンス測定のセットについて記録した。使用した電極は、金メッキが施された、バネにより付勢されたピンである。

実装されたデバイスは、公差０．５％の２５Ω抵抗で校正された。デバイスの典型的な誤差は、１Ωの分解能で２％以下である。図１８ａは、０．２Ωから５００Ωまでのインピーダンス値に関して、測定されたインピーダンスと実際のインピーダンスを比較したデバイスの直線性を示し、図１８ｂは２５Ωの抵抗器でのノイズ解析を示している。図１８ａから、異なる抵抗値における測定によって、このデバイスの直線性は０．１％であることが判明した。被測定インピーダンスが小さくなると、信号がノイズフロアに近づくため、誤差が大きくなる。

図１９は、（ａ）市販のＡｇｉｌｅｎｔ Ｅ４９８０Ａ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＬＣＲメーター、および（ｂ）実装したデバイスをそれぞれ用いて、１ｃｍ×１ｃｍの金属片を横切る、およびその周辺の再構築された抵抗マッピングである。暗い網掛けの低インピーダンス領域は、中央の金属５０を示し、明るい網掛けの（比較的高インピーダンスな）生理食塩水５２で囲まれている。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅ４９８０Ａ ＬＣＲメーターと実装されたデバイスの両方が、金属の位置とマージンを検出することに成功した。

実施例２
図２０は、図１２に示した４つの電極スイッチング構成Ａ～Ｄのそれぞれについて生体組織の領域から測定した４つの電圧波形（計装アンプ３６で測定し、ＡＤＣ３２でサンプリングしたもの）を示し、図２１は、それぞれについてのＦＦＴ周波数応答を示している。

図示されているように、左下の電極は２０ａ、右下の電極は２０ｂ、右上の電極は２０ｃ、左上の電極は２０ｄと表記される。図１２と同様に、図２０の構成Ｃでは、電極２０ｃで電流が流され、電極２０ｄを介して戻され、対応する電圧が電極２０ａおよび２０ｂにわたり測定された。図２０から、電極２０ａおよび２０ｂを横断する構成Ｃの測定電圧が、他の構成と比較して最も高いことがわかる。

次に、図２０の構成Ｄにおいて、電極２０ｂで電流が流され、電極２０ｃを介して戻され、対応する電圧が電極２０ａおよび２０ｄにわたり測定された。測定された電圧は、構成Ｃほどではないが、構成ＡおよびＢで観察された電圧よりも高いことが分かる。

これらの電圧測定値は、電極２０ｃが周囲と比較して生体インピーダンスが高い領域にあることを意味すると解釈できるが、生体インピーダンスが高い領域は、他の電極には及ばない。このような配置は図２２にスケッチされていて、斜線部６０（電極２０ｃが位置する）が生体インピーダンスの高い組織（例えば異なる生理状態の組織）を表し、非斜線部６２（電極２０ａ、２０ｂ、２０ｄが位置する）が生体インピーダンスの低い組織を表している。領域６０は不規則的であってもよく、生体インピーダンスが１つの領域にわたって一定である必要はない。これは、この例では、電極２０ｃの下の組織が他の電極の下の組織と異なり、その違いが他の電極のいずれにも及ばないことを示している。

実施例３
図２３は、図１２に示した４つの電極スイッチング構成Ａ～Ｄのそれぞれについて実施例２とは異なる生体組織の領域から測定した４つの電圧波形（計装アンプ３６で測定し、ＡＤＣ３２でサンプリングしたもの）を示し、図２４は、それぞれについてのＦＦＴ周波数応答を示している。

図２３から、構成ＡおよびＣの電圧測定値は構成ＢおよびＤの電圧測定値よりも高いことが分かる。これらの電圧測定値は、電極２０ａおよび２０ｄがマージンの一方の側にあり、電極２０ｂおよび２０ｃがマージンの他方の側にあるように、プローブを横切る組織マージンがあることを意味していると解釈することができる。このような配置は図２５にスケッチされていて、斜線部６０（電極２０ａおよび２ｄが配置されている）は生体インピーダンスが高い組織（例えば、異なる生理状態の組織）を表し、非斜線部６２（電極２０ｂおよび２ｃが配置されている）は生体インピーダンスが低い組織を表している。

実施例４－リブアイステーキを用いたテスト
組織試料を横断するようにプローブを走査し、4つの電極構成のそれぞれを用いて各位置でインピーダンス測定を行うことで、本技術を用いて試料を横断する各位置のプローブ下の生体インピーダンスを算出し、インピーダンスマップを作成することができる。(各位置に単一の構成を使用するだけでもインピーダンスマップは得られるが、品質が悪くなり、一部の測定が飽和して誤った結果をもたらす可能性がある。)試料を挟んで、各位置にこのような４つの構成で測定することで、より優れたマクロスケールの頑健性と分解能を得ることができる。

これを説明するために、図２６の画像（ａ）に示すように、実施例１で使用したものと同じ実用的な実施態様について、金属片をリブアイステーキの一部と置き換えたものが用いられた。図２６の画像（ｂ）は、本装置を用いて得られた再構成インピーダンスマップを示す。高インピーダンス領域（薄い陰影を有する）は、主にステーキ上の脂肪を表す。このマップは、この状態における脂肪と筋繊維のマージンを示す（筋繊維は濃い影で、比較的低いインピーダンスを有している）。このことから、本装置は生体インピーダンス測定により、異なる種類の組織を識別できることがわかる。

実験実証の結論
本研究では、リアルタイムの組織分析を行うための生体インピーダンス測定装置を実装することに成功した。多重正弦波形を使用することで、１ｋＨｚから８０ｋＨｚまでのインピーダンスを１Ωの最小分解能で測定することができた。このシステムは、まず電子ダミーモデル（金属板）を用いて検証され、その後、生体サンプル（温度制御されたリブアイステーキの一部）を用いて検証された。その結果、最大誤差２％、直線性０．１％、および消費電力７３６．７ｍＷを達成した。

設計された装置は、市販のＡｇｉｌｅｎｔ Ｅ４９８０Ａ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＬＣＲメーターを使用して得られた測定結果と比較された。実装されたシステムは、相対インピーダンスにおいて同様の性能を達成し、本技術の実現可能性が再確認された。概念実証として、この設計が異なる生体インピーダンスに対して汎用性があることが示された。ゲインを調整し、波形を設定することで、本技術は様々な組織や様々なインピーダンス範囲の導電性溶液に使用することができる。

要約
術中に脳組織をリアルタイムで診断できるようにすることは、脳腫瘍の神経外科領域における重要な目標である。これにより、脳腫瘍の切除や生検などの主要な外科手術の精度、範囲および効果を大幅に向上させることができる。そのためには、正常な脳組織と腫瘍組織など、異なるタイプの組織を術中ｉｎ ｓｉｔｕ、ｉｎ－ｖｉｖｏで特性評価することができる小型のハンドヘルドツールが必要である。本研究では、脳腫瘍を検出するための携帯型インピーダンス特性評価システムの実現可能性と要件を検討した。例えば、正方形の４電極マイクロサージカルプローブを使用したＰＣＢベースの機器に基づく新しいシステムを提案し、実装した。このシステムでは、デジタル－アナログ変換器で多重正弦波形を生成し、フローティング双方向電圧電流変換器で、複数の電極スイッチング構成のそれぞれにおいて、１対の電極に差動刺激電流を出力する。各電極スイッチング構成におけるもう１組の電極は、計装アンプをベースとしたセンシング回路に接続されている。記録されたデータはマイクロコントローラで前処理され、ホストコンピュータで解析される。このシステムを評価するために、まず、あらかじめ設定された抵抗値を感知するために、多くの異なる電極構成から４極インピーダンスを記録した。システム全体の消費電流は１４３ｍＡ、直線性は０．１％、ノイズレベルは１５μＶ、および最大信号帯域幅は１００ｋＨｚを達成した。続いて、リブアイステーキを含む組織における初期実験が行われた。電気インピーダンスマップ（ＥＩＭ）とコンタープロットは、異なる組織領域のインピーダンス値を表すために再構築された。

そこで、生体組織に電流を流し、同時に生体組織から発生する電流の流れに対する抵抗、すなわち生体インピーダンスを測定する携帯型電気「腫瘍識別」プローブが開発された。この生体インピーダンスをリアルタイムで特性化することで、プローブは正常な脳組織と異常な脳組織（脳腫瘍組織など）を区別するための組織識別を可能にする。このプローブは、顕微鏡や内視鏡による脳外科手術に使用されるなど、低侵襲な脳外科手術ツールとして具現化されている。後者は、単一の鼻腔でありアクセスが制限されている場合でも、簡単に操作することができる、軽く、薄く、長い器具の使用を必要とするミニマルアクセス手術の典型である。

変形例と代替案
以上、詳細な実施形態およびいくつかの可能な代替案について説明した。当業者であれば理解できるように、上記の実施形態に対して、そこに具現化された発明の恩恵を受けつつ、多くの変形例およびさらなる代替案を作成することができる。

注目すべきことに、上記の実施形態において、電流源は、主に、電圧波形（電圧波形発生器によって生成される）によって駆動される、電圧制御電流源であると説明されている。しかしながら、代替的な実施形態では、電流源は、電流波形発生器によって駆動されるとともに、電流源は、電極を駆動するための刺激電流を直接生成してもよい。電流波形生成器は、例えば、電流波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成されたデジタル－アナログ変換器を備えてもよい。電圧波形の場合と同様に、このような電流波形は、複数の異なる周波数の混合を含み、複数の異なる周波数のそれぞれにおいて実質的に等しい振幅であってもよい。

任意に、上述のプローブ１０は、外科医によるプローブの邪魔にならない操作を容易にするために、ワイヤレスであってもよい。しかし、代替的に、ケーブルによって制御および分析システムに接続されてもよい。

任意に、上述のプローブ１０は、電極２０ａ～２０ｄと検査される組織との間の接触圧力を測定するための、圧力センサをさらに備えてもよい。接触圧はインピーダンス測定値に影響を与えることが分かっており、その結果、圧力センサを使用して得られた接触圧の測定値は、インピーダンス測定値を正規化するために使用され、それによってインピーダンス測定値の精度を向上させることができる。

任意に、上述のプローブ１０は、細長い本体の遠位端に、検査される組織の血液酸素レベルを測定するための、血中酸素センサ（例えば、末梢酸素飽和度（ＳｐＯ_２）を測定する光学センサ）をさらに備えてもよい。これは、血管が検査対象組織内またはその近傍に存在することを外科医に知らせるために使用することができる。従って、外科医は、例えば、該当する組織から腫瘍を切り取る前に、適切な措置を講じることができる。

任意に、上述のプローブ１０は、プローブの傾斜角（すなわち、傾き）を感知するために加速度計または慣性センサを組み込むことができる。これは、例えば、患者に傷害を与える危険性があるほど、不注意にプローブの傾斜角度を変えた場合に、外科医に警告するために使用されてもよい。

参考文献
［１］ ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ， Ｌ．Ｍ．， ２００１． Ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎd Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３４４（２）， ｐｐ．１１４－１２３.

［２］ Ｋｈａｎ， Ｓ．， Ｍａｈａｒａ， Ａ．， Ｈｙａｍｓ， Ｅ．Ｓ．， Ｓｃｈｎｅｄ， Ａ． ａｎｄ Ｈａｌｔｅｒ， Ｒ．， ２０１５， Ｍａｒｃｈ． Ｔｏｗａｒｄｓ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｒｇｉｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ． Ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５： Ｃｏｍｐｕｔｅｒ－Ａｉｄｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ （Ｖｏｌ． ９４１４， ｐ． ９４１４１Ｃ）． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ．

［３］ ＤｅＰａｏｌｉ Ｄ．， Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｅ．， Ｅｍｂｅｒ Ｋ．， Ｐａｒｅｎｔ Ｍ．， Ｐｒｕｄ‘ｈｏｍｍｅ Ｍ．， Ｃａｎｔｉｎ Ｌ．， Ｐｅｔｒｅｃｃａ Ｋ．， Ｌｅｂｌｏｎｄ Ｆ．， Ｃｏｔｅ ＤＣ．， ２０２０． Ｒｉｓｅ ｏｆ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ： ａ ｒｅｖｉｅｗ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ，２５（５）．

［４］ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｔ．， Ｋｉｍｕｒａ， Ｓ．， Ｋｏｎｉｓｈｉ， Ｙ．， Ｋｏｍａｋｉ， Ｋ．， Ｕｙａｍａ， Ｔ．， Ｍｏｎｄｅｎ， Ｙ．， Ｋｉｎｏｕｃｈｉ， Ｄ．Ｙ． ａｎｄ Ｉｒｉｔａｎｉ， Ｄ．Ｔ．， １９９３． Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｂｉｏ－ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ６（１）， ｐｐ．２５－３２．

［５］ Ｆａｅｓ， Ｔ．Ｊ．Ｃ．， Ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｉｊ， Ｈ．Ａ．， Ｄｅ Ｍｕｎｃｋ， Ｊ．Ｃ． ａｎｄ Ｈｅｅｔｈａａｒ， Ｒ．Ｍ．， １９９９． Ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｒｅｓｉｓｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ （１００ Ｈｚ－１０ ＭＨｚ）： ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｖｉｅｗ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ， ２０（４）， ｐ．Ｒ１．

［６］ Ｃｈａｕｖｅａｕ， Ｎ．， Ｈａｍｚａｏｕｉ， Ｌ．， Ｒｏｃｈａｉｘ， Ｐ．， Ｒｉｇａｕｄ， Ｂ．， Ｖｏｉｇｔ， Ｊ．Ｊ． ａｎｄ Ｍｏｒｕｃｃｉ， Ｊ．Ｐ．， １９９９． Ｅｘ ｖｉｖｏ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ８７３（１）， ｐｐ．４２－５０．

［７］ Ｈｕ， Ｓ．， Ｋａｎｇ， Ｈ．， Ｂａｅｋ， Ｙ．， Ｅｌ Ｆａｋｈｒｉ， Ｇ．， Ｋｕａｎｇ， Ａ． ａｎｄ Ｃｈｏｉ， Ｈ．Ｓ．， ２０１８． Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒ ｉｍａｇｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ． Ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ７（１６）， ｐ．１８０００６６．

［８］ Ｌａｔｉｋｋａ， Ｊ． ａｎｄ Ｅｓｋｏｌａ， Ｈ．， ２０１９． Ｔｈｅ ｒｅｓｉｓｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， ４７（３）， ｐｐ．７０６－７１３．

Claims (40)

1. リアルタイムで腫瘍組織と非腫瘍組織とを識別するための装置であって、
   細長い本体と、前記細長い本体の遠位端に取り付けられた少なくとも４つの刺激電極をと有するハンドヘルドの生体インピーダンスプローブであって、前記電極は、使用時に組織の領域に保持されるように配置されているものと、
   刺激電流を発生させるように構成された電流源と、
   電圧センサと、
   前記電流源、前記電圧センサおよび前記刺激電極の間に結合され、複数のスイッチング構成の間で変更可能に切り替えられるように構成されたマルチプレクサであって、各スイッチング構成において、前記電極のうち第１の２つの電極が前記電流源に接続され、前記電極のうち第２の２つの前記電極が前記電圧センサに接続され、前記第１の２つの電極を構成する前記電極と前記第２の２つの電極を構成する前記電極は、一のスイッチング構成から次のスイッチング構成へと変化するものと、
   プロセッサ制御回路であって、
   前記マルチプレクサの前記スイッチング構成を制御し、
   前記電流源による前記刺激電流の生成と、各スイッチング構成の前記第１の２つの電極への前記刺激電流の印加とを制御し、使用時に、前記刺激電流が前記第１の２つの電極間の前記組織を通過するようにし、
   前記電圧センサによって、使用中の前記組織を横切る各スイッチング構成の前記第２の２つの電極間の電圧の測定を制御し、
   各スイッチング構成における前記印加電流と測定された前記電圧に基づいて、各スイッチング構成における前記組織の相対インピーダンスの尺度を決定し、
   インピーダンス測定値を出力データとしてデータ分析装置に供給し、前記インピーダンス測定値に基づいて、組織のリアルタイムの識別を実行することを可能にするものと、
   を備える装置。
2. 前記電流源は電圧制御電流源であり、前記プロセッサ制御回路は、電圧波形を生成し、前記電圧波形を前記電流源に供給するように構成された電圧波形発生器をさらに備える請求項１に記載の装置。
3. 前記電流源は、前記電圧波形からＤＣオフセットを除去し、前記電圧波形を前記刺激電流に変換するように構成されたハイパスフィルタをさらに備える請求項２に記載の装置。
4. 前記電流源を直接駆動するための電流波形を発生させるために、電流波形発生器を更に備える請求項１に記載の装置。
5. 前記電圧波形発生器または前記電流波形発生器は、前記電圧波形または前記電流波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成されたデジタル－アナログ変換器を備える請求項２乃至４の何れか１項に記載の装置。
6. 前記電圧波形発生器または前記電流波形発生器は、前記電圧波形または前記電流波形が生成される所定の刺激波形を受信するように構成された直接デジタル合成モジュールを備える請求項２乃至４の何れか１項に記載の装置。
7. 前記刺激波形は、プロセッサ制御回路に記憶される請求項５または請求項６に記載の装置。
8. 前記電圧波形または前記電流波形は、複数の異なる周波数が混在している請求項２乃至７の何れか１項に記載の装置。
9. 前記電圧波形または前記電流波形は、複数の異なる周波数のそれぞれにおいて、実質的に等しい振幅を有する請求項８に記載の装置。
10. 前記電圧センサは、アンプを備える請求項１乃至９の何れか１項に記載の装置。
11. 前記電圧センサは、計装アンプを備える請求項１０に記載の装置。
12. 前記電圧センサは、差動アンプを備える請求項１０に記載の装置。
13. 前記プロセッサ制御回路は、前記アンプから電圧信号を受信してサンプリングし、それによってデジタル電圧データを生成するように構成されたアナログ／デジタル変換器をさらに備える請求項１０乃至１２の何れか１項に記載の装置。
14. 前記プロセッサ制御回路は、前記アナログ／デジタル変換器から前記デジタル電圧データを受信し、時間領域データを周波数領域データに変換し、それによって前記刺激波形の各周波数に対する前記電圧データの瞬時の振幅を抽出するように構成された高速フーリエ変換プロセッサをさらに備える請求項８に従属する請求項１３に記載の装置。
15. 前記マルチプレクサは、複数のスイッチング構成の各々を周期的に切り替えるように構成されている請求項１乃至１４の何れか１項に記載の装置。
16. 前記プロセッサ制御回路は、マイクロコントローラを備える請求項１乃至１５の何れか１項に記載の装置。
17. 前記電圧制御電流源および／または前記アンプは、プローブ内のフロントエンドプリント回路基板または集積回路に設けられている請求項２乃至１５の何れか１項に記載の装置。
18. 前記デジタル－アナログ変換器および／または前記アナログ－デジタル変換器は、マイクロコントローラユニットプラットフォーム上に設けられている請求項５乃至１７の何れか１項に記載の装置。
19. 前記データ分析装置は、パーソナルコンピュータ、タブレットコンピュータまたはスマートフォンを備える請求項１乃至１８の何れか１項に記載の装置。
20. 前記電極は、球状または半球状である請求項１乃至１９の何れか１項に記載の装置。
21. 前記電極は、ばねにより付勢されている請求項１乃至２０の何れか１項に記載の装置。
22. 前記細長い本体の前記遠位端は、前記電極が取り付けられる伸縮シャフトを備える請求項１乃至２１の何れか１項に記載の装置。
23. 前記プローブは、前記細長い本体の近位端にある調節可能なハンドル部材をさらに備える請求項１乃至２２の何れか１項に記載の装置。
24. 前記ハンドル部材は、前記細長い本体に枢動可能に結合されている請求項２３に記載の装置。
25. 前記ハンドル部材は、前記ハンドル部材上または内部に取り付けられた第１のジョイントと、前記細長い本体上または内部に取り付けられた第２のジョイントと、前記第１のジョイントから前記第２のジョイントに延び、前記第１のジョイントおよび前記第２のジョイントの少なくとも一方を調節可能な範囲で通過する連結ロッドとを含むリンク機構によって前記細長い本体に枢動および収納可能に結合され、前記第１ジョイントと前記第２ジョイントの少なくとも一方は、３次元的な回転を可能にするボールアンドソケットジョイントを備える請求項２４に記載の装置。
26. 前記第２のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備え、前記ロッドは前記第２のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びる請求項２５に記載の装置。
27. 前記第１のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備え、前記ロッドは前記第１のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びる請求項２５または請求項２６に記載の装置。
28. 前記または各ボールアンドソケットジョイントにおいて、前記それぞれのボール部の前記表面および／または前記それぞれのソケットの前記表面は、前記ソケットに対する前記ボール部の回転位置を、ユーザによって設定された位置に保持するように適合されている請求項２５乃至２７の何れか１項に記載の装置。
29. 前記プローブは、前記細長い本体に取り付けられた、前記プロセッサ制御回路を作動させるように操作可能な操作ボタンをさらに備える請求項１乃至２８の何れか１項に記載の装置。
30. 前記プローブは、使用時にユーザの指先を受け入れるために、前記細長い本体上に窪みをさらに備える請求項１乃至２９の何れか１項に記載の装置。
31. 前記プローブは、ワイヤレスである請求項１乃至３０の何れか１項に記載の装置。
32. 前記プローブは、使用中の前記電極と前記組織との間の前記接触圧力を測定するための圧力センサをさらに備える請求項１乃至３１の何れか１項に記載の装置。
33. 前記プローブは、使用中の前記組織の前記血中酸素濃度を測定するために、前記細長い本体の前記遠位端に、血中酸素センサをさらに備える請求項１乃至３２の何れか１項に記載の装置。
34. 前記プローブは、前記プローブの傾斜角度を感知する加速度計または慣性センサをさらに備える請求項１乃至３３の何れか１項に記載の装置。
35. 細長い本体と、前記細長い本体に枢動可能に結合された調節可能なハンドル部材とを備えるハンドヘルドの外科用ツール。
36. 前記ハンドル部材は、前記ハンドル部材上または内部に取り付けられた第１のジョイントと、前記細長い本体上または内部に取り付けられた第２のジョイントと、前記第１のジョイントから前記第２のジョイントに延び、前記第１のジョイントおよび前記第２のジョイントの少なくとも一方を調節可能な範囲で通過する連結ロッドとを備えるリンク機構によって前記細長い本体に枢動および収納可能に結合され、前記第１ジョイントと前記第２ジョイントの少なくとも一方は、３次元的な回転を可能にするボールアンドソケットジョイントを備える請求項３５に記載のツール。
37. 前記第２のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備え、前記ロッドは前記第２のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びる請求項３６に記載のツール。
38. 前記第１のジョイントはボールアンドソケットジョイントを備え、前記ロッドは前記第１のジョイントを通って調節可能な範囲まで延びる請求項３６または請求項３７に記載のツール。
39. 前記または各ボールアンドソケットジョイントにおいて、それぞれの前記ボール部の前記表面および／またはそれぞれの前記ソケットの前記表面は、前記ソケットに対する前記ボール部の回転位置を、ユーザによって設定された位置に保持するように適合されている請求項３５乃至３８の何れか１項に記載のツール。
40. 請求項１乃至３４の何れか１項に記載の装置を用いて、腫瘍組織と非腫瘍組織とをリアルタイムで識別する方法。

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