JP2023545906A - 網膜加熱中にｅｒｇ信号を取得し、それに基づいて網膜加熱を制御するための装置 - Google Patents

Abstract

網膜ＥＲＧ刺激および加熱を提供するための装置であって、制御装置は少なくとも１つのプロセッサと、少なくとも１つの刺激ビームを提供して網膜の標的領域からＥＲＧ信号を誘導するための少なくとも１つの光源とを備え、制御装置は少なくとも制御標的領域の温度を上昇させるための加熱システムをさらに備え、制御プロセッサは網膜加熱中に制御刺激ビームによって誘導された網膜ＥＲＧ信号を受信し、制御ＥＲＧ信号に基づいて、制御網膜の温度を示す１つ。【選択図】図２

Description

本発明は一般に、網膜電図（ＥＲＧ）および網膜加熱に関する。より具体的には、本発明は網膜加熱中にＥＲＧ信号を取得し、取得されたＥＲＧ信号に基づいて網膜加熱を制御することに関する。

網膜電図検査（ＥＲＧ）は網膜の電気信号（電気応答）が光フラッシュなどの刺激への網膜の曝露中に記録される方法であり、これは網膜疾患の診断などの様々な場合に有用であり得る。

網膜の電気信号の温度依存性のために、網膜加熱（例えば、光熱網膜治療）中に得られるＥＲＧ信号を使用して、網膜の温度を決定することができることも発見された。したがって、網膜加熱中に得られたＥＲＧ信号は、網膜で発生している温度（または少なくとも２つの時点間の温度差）を示すことができる。次いで、加熱に関連する温度決定は例えば、網膜温度が所望のレベルに維持されるように網膜加熱を制御するために、または、所望の温熱量が網膜加熱治療手順中に送達されるように、使用され得る。

網膜の損傷を引き起こすのに十分な高温を回避しながら、網膜の温度を治療効果のあるレベルに維持することが重要である。先行技術の装置は、最適な温度に達するための有効な線量測定を提供しておらず、損傷が生じる前に過剰治療の検出を可能にしていない。

本発明の目的は、従来技術における問題の少なくともいくつかを軽減することである。本発明の一態様によれば、網膜ＥＲＧ刺激および加熱を提供するための装置が提供され、装置は、少なくとも１つのプロセッサと、少なくとも１つの刺激ビームを提供して網膜の標的領域からＥＲＧ信号を誘導するための少なくとも１つの光源とを備え、装置は少なくとも標的領域の温度を上昇させるための加熱システムをさらに備え、プロセッサは網膜加熱中に刺激ビームによって誘導される網膜ＥＲＧ信号を受信し、前記ＥＲＧ信号に基づいて、網膜の温度を示す１つまたは複数のインジケータ（指標）を決定し、前記インジケータに基づいて加熱システムを制御するように構成される。

本発明の実施形態の有用性を考慮すると、網膜加熱をより安全に行うことができる。網膜の加熱は、網膜の温度を、網膜の損傷を引き起こす可能性がある加熱レベル未満で、治療上の利益を誘導するのに十分に高い加熱レベルまで上昇させるように制御され得る。

本発明の一実施形態は、単位加熱電力当たりの網膜組織の温度上昇を指標として決定するための較正プロトコルを実行するための装置および方法を提供する。本発明者らは、同じレーザー出力によって引き起こされる網膜の温度上昇が患者間で、または異なる網膜領域間でさえも変化することに注目した。本発明は電力較正を実行する方法を提供し、したがって、そのような温熱量測定において使用され得る。次いで、網膜加熱は、治療温度窓（ｗｉｎｄｏｗ）に達するように治療領域に対して個々に最適化される方法で送達され得る。単位加熱電力当たりの決定された温度上昇に基づいて、加熱システムは、網膜の温度を上昇させるための較正された加熱電力を提供するように制御され得、加熱電力は特定の場合に、網膜の所定の温度上昇を誘導するための所定の範囲内である。

電力較正プロトコルは、以下のように構成されるプロセッサを備えることができる：
ａ．刺激ビームを提供するように少なくとも１つの光源を制御することによって網膜刺激を開始する、
ｂ．第１加熱前基準ＥＲＧ信号を決定する、
ｃ．加熱システムを制御することによって網膜加熱を開始し、第１の電力で標的領域に網膜加熱を提供し、予め設定された持続時間の間、網膜加熱を継続する、
ｄ．第１加熱ＥＲＧ信号を決定する、
ｅ．任意選択で、ステップｃ～ｄを第２または後続のレーザー出力で繰り返して、第２または後続の加熱ＥＲＧ信号を決定する、
ｆ．網膜加熱を停止する、
ｇ．第１加熱後基準ＥＲＧ信号を決定する、
ｈ．第１の加熱前ＥＲＧ信号および／または第１の加熱後ＥＲＧ信号を加熱ＥＲＧ信号と比較して、網膜組織の温度上昇を、使用された加熱電力で決定する、
ｉ．決定された温度上昇を利用して、単位加熱電力当たりの目標面積の温度上昇を決定する。

プロセッサは加熱電力の所定のセットを用いて少なくともステップｃ～ｄを繰り返し、加熱電力の単位当たりの目標面積の取得された複数の温度上昇に基づいて、加熱電力の単位当たりの目標面積の総体的な温度上昇を指標として決定するように構成され得る。

加熱システムがオンにされると、網膜の温度は加熱の最初の秒間、急激に上昇し、その後、ゆっくりと温度が変化し網膜温度の変化が安定する（すなわち、加熱の最初の秒間ほど速くもはや変化しない）、ゆっくりとしたドリフトが続く。一実施形態では、網膜加熱を変更または開始した後の所定の時間と、その後の網膜加熱の終了または変化との間で得られる加熱ＥＲＧ信号を、温度決定のための加熱ＥＲＧ信号として使用することができる。ここで、熱曝露によって誘発されるピーク温度上昇をより良好に反映するか、またはより効率的に示す（より近い）標的領域の温度を得ることができる。網膜の温度上昇は加熱電力に線形に依存することが予想され、較正手順は最初に、単位温度上昇当たりに必要とされる加熱電力の量を決定し、この数に所望の温度上昇を乗算して、所望の目標温度に達するのに必要とされる電力を決定することによって、必要な加熱電力を外挿することができる。網膜の目標温度に達するために、決定された身体温度と目標温度との間の差に対応する量だけ網膜温度を上昇させるために必要とされる電力に対応する加熱電力、目標温度差／上昇が適用され得る。

ＥＲＧ信号はもちろん、本質的に連続的に取得／記録されてもよいが、網膜温度の決定に使用される加熱ＥＲＧ信号として決定される所定の時間遅延後に取得されるＥＲＧ信号のみであってもよい。

加熱が開始された本質的に直後に得られるＥＲＧ信号は追加的にまたは代替的に、加熱手順の開始時に加熱によって引き起こされる網膜の標的領域の温度上昇の速度を決定するための温度決定のための加熱ＥＲＧ信号として使用されてもよい。単位加熱電力当たりの温度上昇の初期速度が知られているとき、プロセッサは、所望の温熱量を送達するための適切な電力および／またはパルス持続時間を決定することができる。これは、パルスが十分に短いとき、温度上昇がレーザー出力およびパルス持続時間に正比例すると仮定することによって行うことができる。較正および処置において異なるスポットサイズが使用される場合、処置パワーは、処置スポットの直径に比例して調節され得る。

インジケータが加熱を制御するために使用される本発明の異なる実施形態では、加熱は終了または調整されてもよい。追加的にまたは代替的に、加熱の制御は、通知または通知される構成のユーザを指し得る。通知は例えば、網膜の温度などの加熱の特性を示す聴覚情報および／または視覚情報をユーザに提供することを含んでもよい。この通知に基づいて、装置のユーザは、加熱を調整または終了することができる。

一実施形態では加熱を終了または調整することができ、またはユーザに、網膜の温度が過度に高くなり得ることを示す１つ以上のインジケータを知らせることができる。実証されるように、インジケータは、本質的に対応する加熱電力で記録された以前に決定された基準ＥＲＧ応答または加熱前に記録されたＥＲＧ応答と比較して、加熱中に得られ記録されたＥＲＧ応答／信号の振幅および／または動態の変化に関連し得る。１つまたは複数のインジケータは網膜の温度または網膜の温度変化を決定するために使用され得、この温度が閾値量を超えて標的網膜温度と異なる場合、これはインジケータから決定される網膜温度が実際には正確ではないが、動力学パラメータなどのインジケータが標的温度範囲（例えば、動力学の加速度が線形ではない）であるはずのように振る舞わず、したがって、網膜加熱が治療ウィンドウ外の温度に進み、損傷を与え得ることの兆候であり得る。

プロセッサはさらに、標的領域内に所定の温度上昇を提供する加熱電力を外挿するように構成されてもよい。患者のコア（ｃｏｒｅ）体温が較正プロトコルの一部として決定される場合、プロセッサは、網膜の標的領域における所定の絶対温度につながるレーザー出力を決定するように構成され得る。

一実施形態では、プロセッサがＥＲＧシグナリング動力学（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）がより高いレーザー出力を用いた治療中にどのように変化すべきかを外挿することができ、動力学の変化が所与の閾値よりも大きい期待値から逸脱する場合、網膜加熱を終了させるか、または治療パワーを低下させるように構成することができる。

プロセッサは得られたＥＲＧ信号の信号対雑音比を決定し、加熱システムの電源を切ることによって、または網膜加熱が開始されていない場合には、決定された信号対雑音比が所定の閾値を下回る場合、網膜加熱の開始を無効にするように構成され得る。したがって、網膜加熱は、得られたＥＲＧ信号が標的領域に関する情報を得るために効果的に使用され得ない場合、防止または中止され得る。これは、例えば、ＥＲＧ電極接触が悪化した場合、または網膜が治療されている患者が顔面筋を屈曲させた場合に起こり得る。このような場合には、網膜熱処理を行わない方が安全である。

プロセッサは、いくつかの実施形態ではインジケータとして、眼電極および基準電極などのＥＲＧ電極間のインピーダンスを受信または決定するように構成され得、インピーダンスが所定の閾値を上回る場合、網膜加熱を終了させるか、または網膜加熱の開始を無効にし得る。

一実施形態では、プロセッサがインジケータとしてＥＲＧ信号の振幅を決定し、網膜加熱を終了または調整し、および／または網膜加熱中の振幅が以前に決定された基準ＥＲＧ信号振幅に対して所定の閾値を下回る場合、ユーザに知らせるように構成され得る。これは、網膜の温度が危険なほど高くなり、ＥＲＧ信号振幅が過度に減少し始める場合に、網膜加熱が終了することを保証し得る。較正プロトコルが（例えば、本明細書で後に開示される方法で）実行される場合でさえ、較正プロトコルは誤っている可能性があり、それによって、ＥＲＧ信号振幅の監視は、患者にとって有害であり得る、過度に高い網膜温度を防止するための安全機構であり得る。

網膜加熱中に決定されたＥＲＧ信号の振幅と、予め決定された基準ＥＲＧ応答振幅の振幅との間の閾値相対振幅は例えば、０．４～０．９、有利には０．５～０．７であってもよい。

１つのさらなる実施形態では、プロセッサがＥＲＧ信号の動力学を指標として決定し、その加速度などの前記動力学が所定の閾値量を超えて所定の動力学値と異なる場合、網膜加熱を終了するように構成され得る。ＥＲＧシグナル応答速度論は、特定の温度範囲で指数関数的に加速する。温度決定にインパルスＥＲＧレスポンスを使用する構成では、温度変化が以下のように温度に依存する：ΔＴ＝ｋｌｎ（Δｘ）、ここで、ΔＴは温度の変化であり、Δｘはシグナルの加速度を表す特徴量の相対的な変化であり、ｋは特徴の温度依存性である。

十分に高い網膜温度では温度依存加速度がもはや上述の関係に従わず、温度が十分に高い場合、応答速度は温度の上昇とともに遅くなる。シグナル動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）が過度に遅くなる場合、例えば、基準値と比較して閾値量を超えて遅くなる場合、これは、網膜温度が過度に高いことを決定するために使用され得る。したがって、決定されたＥＲＧ信号の動態を監視し、その後、前述の場合における網膜加熱を終了または調整することは、網膜の有害な加熱を防止し得る安全機構も提供し得る。

本発明の一実施形態では、過度に高い温度によるＥＲＧ信号速度の減速が網膜加熱中にＥＲＧ信号を本質的に連続的に記録し、最新のＥＲＧ応答信号を、実質的に同じ加熱電力を含む網膜加熱中に以前に記録された最も速いＥＲＧ応答と比較することによって検出され得る。速度論の減速の閾値量は、０．５℃～４℃、有利には１℃～２℃の温度変化に対応するように決定され得る。

ＥＲＧシグナルの動態と網膜温度の変化との間の関係は、網膜刺激の選択された方法に基づいてわずかに変化し得る。既知のデータでは明るい明所視フラッシュを明るい一定のバックグラウンド上で網膜刺激に使用した場合、ＥＲＧシグナル伝達速度加速の温度依存性は３．６％／℃であることが分かった。これはレーザー加熱適用中にＥＲＧシグナルを誘発するための有利な方法であることが分かった。しかしながら、他の刺激パラダイムでは、この値が例えば、３％～６％／℃の範囲で変化し得る。

本発明者らは、ＥＲＧ信号振幅の低下ならびにＥＲＧ動態の減速が損傷が生じる網膜温度よりも低く、治療上の利益が誘発される網膜温度よりも高いことを発見した。１分間のレーザー曝露では網膜レーザー療法の治療効果を中継すると考えられる分子シャペロンＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０の産生増加が網膜温度が４４℃以上で安定した治療で検出されたが、損傷閾値は約４８℃であると決定された。

例えば、校正プロトコルを介して、ＥＲＧシグナルの既知の動力学加速（例えば、式ΔＴ＝ｋｌｎ（Δｘ）によって与えられる）が予想されることが決定され得る。網膜の加熱中に、ＥＲＧシグナルの動態がこの所定の期待加速度よりも少ない量をしきい値量を超えて加速することが観察される場合、温度が前述のΔＴ＝ｋｌｎ（Δｘ）の関係が成り立たない点まで上昇したことを示す指標であり得る。

一実施形態では指標がＥＲＧシグナルの動力学パラメータであってもよく、ここで、例えば、網膜の既知の標的温度でのレーザー曝露によって誘発されるＥＲＧ反応動力学の変化は前述の式ΔＴ＝ｋｌｎ（Δｘ）からの予測される動力学加速と比較される。ＥＲＧ応答動力学の加速度の変化がこの予想よりも著しく小さい場合、温度が過度に高く、すなわち目標温度を超えて、または治療域を超えて上昇したことを示す。前述の差の閾値は、好ましくは２℃～８℃、有利には４℃～６℃の温度低下に対応し得る。

本発明者らはまた、網膜加熱のための最適な治療温度が、得られたＥＲＧシグナル動態がその最も速い温度範囲、すなわち温度が上昇または低下する温度範囲にあることを発見した。網膜温度が最適治療温度を超えて上昇すると、ＥＲＧシグナル伝達は急速に減速し始める。ＥＲＧシグナル伝達動態のこの急速な減速は、網膜損傷に先行することが見出され、不注意による過剰治療の検出に適している。

本発明者らはさらに、ＥＲＧ信号の振幅は最適な治療温度で劇的な変化を示さないが、網膜温度が最適な治療温度を超えて上昇すると、振幅は急速に低下し始めることを発見した。このＥＲＧ振幅の急速な低下は、網膜損傷に先行することが見出され、不注意による過剰治療の検出に適している。

本明細書に提示される例示的な実施形態は、添付の特許請求の範囲の適用性を限定するものと解釈されるべきではない。「含む（ｔｏ ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という動詞は、引用されていない特徴の存在を排除しないオープンな限定として、本文において使用される。従属請求項に記載された特徴は特に明記しない限り、相互に自由に組み合わせることができる。

本発明の特徴と考えられる新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に記載されている。しかしながら、本発明自体はその構造およびその動作方法の両方に関して、そのさらなる目的および利点とともに、添付の図面と関連して読まれるとき、特定の例示的な実施形態の以下の説明から最も良く理解されるのであろう。

次に、本発明を、添付の図面に従った例示的な実施形態を参照して、より詳細に説明する。

図１は、ＥＲＧ信号を取得しながら網膜加熱を行うためのデバイスに関連する、本発明の実施形態による例示的な構成の一部を示す。 図２は、本発明の一実施形態による例示的な構成の１つの概略図を示す。 図３は、基準ＥＲＧ信号と比較して決定されたＥＲＧ信号間の相対振幅を網膜温度の関数として決定したプロットを示す。 図４は、目標温度とＥＲＧ信号から決定された温度との間の決定された温度差を網膜温度の関数として用いたプロットを示す。

図１は網膜加熱中に網膜ＥＲＧ信号を得るための装置を示し、この装置は、少なくとも一部が本発明の実施形態による構成に含まれる構成要素を含む。装置は、少なくとも１つの光源を備え、少なくとも１つの光源は焦点ＥＲＧ信号を誘発するために網膜の標的領域を刺激するために、網膜の標的領域を照明するための少なくとも１つの刺激ビームを提供するように構成される。また、網膜の少なくとも標的領域を照明するための中央バックグラウンドビームなどの他の光源または光ビームが、任意選択で装置内に提供されてもよい。光源（複数の場合）は、別々に制御可能であることが好ましい。装置はさらに、網膜の温度を上昇させるための加熱システムを備える。

図１の実施形態では、刺激ビームが刺激光源ＬＥＤ３によって提供される。刺激ビームは、少なくとも網膜の標的領域を照明するために使用され、標的領域はＥＲＧ信号が得られる領域であり、任意選択で、網膜加熱中に加熱／加熱される領域でもある。ターゲット領域は加熱される領域を指してもよく、この場合、刺激ビームによって照明される領域はターゲット領域全体に対応しなくてもよい。刺激ビームは、標的領域からＥＲＧ信号を誘発／誘導するために使用される。刺激ビーム光源ＬＥＤ３は、５００～６００ｎｍ、例えば約５５５ｎｍの波長を有する刺激ビームを提供するように構成された発光ダイオード（ＬＥＤ）光源であってもよい。赤色および緑色の錐体細胞は５５５ｎｍの波長で同様の感度を有し、したがって、これに近い波長を示す刺激ビームは、両方の細胞型を同様に刺激し得る。刺激ビームは、全ての網膜錐体細胞を等しく刺激し得る白色光を含み得る。

刺激光源ＬＥＤ３は、変調された刺激光ビームを提供するように構成されてもよい。したがって、刺激ビームは光の連続ビームとして提供されなくてもよいが、光のインパルス状フラッシュなどのシーケンスを含んでもよい。変調は例えば、４～４０Ｈｚ、有利には１０～２５Ｈｚの周波数で実施することができる。

図１のデバイスは、眼底撮像システムＩＳ（いくつかの実施形態ではデバイスの一部としても実現され得る）に関連して示される。眼底撮像システムＩＳは例えば、接眼レンズ、眼底カメラ、又は走査レーザー検眼鏡であってもよい。眼底撮像システムは第１の撮像モジュールＩＭ１および第２の撮像モジュールＩＭ２と、第２のフィルタＦ２（例えば、光学フィルタ）および第３のフィルタＦ３（例えば、赤外線カットフィルタ）などの１つまたは複数のフィルタとを備えることができ、これらのフィルタは、レーザー光が撮像モジュールＩＭ２に向けられるのを阻止する。

図１の装置では、中央背景光ビームが中央背景光源ＬＥＤ２によって提供される。中央背景光ビームは少なくとも網膜の標的領域を照明し、標的領域の光適応レベルを維持するように構成される。中心バックグラウンド光ビームは、ターゲット領域と同心であってもよく、ターゲット領域のみを本質的に照明することに限定されてもよい。中央背景光源ＬＥＤ２は、ＬＥＤ光源であってもよい。中央背景光ビームは、白色光を含んでもよく、及び／又は眼底において１００ルクスよりも大きい輝度を有する可能性がある。

中心バックグラウンドビームの明るさは、加熱レーザーまたは他の加熱手段がオンにされるときに低減されて、標的領域における安定した照度を維持するように構成され得る。

例えば、赤外線撮像が眼底撮像に使用される使用事例シナリオでは、中央背景光ビームは必要とされない場合がある。

装置はまた、ＥＲＧ信号を取得するための手段、すなわち、刺激ビームによって提供される刺激に対する標的領域の応答信号を取得するための手段を備える。ＥＲＧ信号は、１つまたは複数のＥＲＧ電極によって記録／収集または取得され得る電気応答であり得る。電極は、１つまたは複数の眼電極と、１つまたは複数の基準電極とを備えてもよい。ＥＲＧ信号は、経時的な少なくとも２つの電極間の電圧変化として得ることができる。

装置は、眼底レンズＬ６を含むか、または眼底レンズＬ６に関連して使用可能であり得る。眼底レンズＬ６は、提供された光線を眼底に向けることができる。眼底レンズＬ６は例えば、１２０度を超える視野をもつ反転眼底レンズであってもよい。

一実施形態では、眼底レンズをデバイスに組み込むことができ、それによって、レンズを角膜上に配置する必要がない。

一実施形態では、装置は眼底レンズを備え、眼球電極は眼底レンズに一体化されてもよい。

加熱システムは、眼底上の標的領域の温度を上昇させるように構成された加熱レーザーＬＦなどの少なくとも１つの熱源を備える。加熱光源ＬＦは、少なくとも標的領域に向けられる加熱ビームを提供するように構成されてもよい。

加熱ビームは、近赤外線領域の波長を含むことができる。加熱ビームに含まれる光の波長は７００～１０００ｎｍであってよく、加熱ビームはファイバ結合ダイオードレーザーである加熱光源ＬＦによって提供されてよい。

一実施形態では、加熱ビームが眼底上に１～６ｍｍの均質な放射照度プロファイルおよびスポット直径を有する。

また、他の加熱システムまたは加熱手段が、網膜加熱に関連するデバイスに関連して利用されてもよい。例えば、加熱システムは、超音波によって実施することができる。

図１に示す装置の機能を構成と関連させて考えると、１つのユースケースシナリオ（ｕｓｅ ｃａｓｅ ｓｃｅｎａｒｉｏ）が次に説明される。上述の３つのビームは、同じチャネル上にもたらされ、共役平面ＣＰ１上に投影され得る。したがって、刺激ビーム、中央背景光ビーム、および加熱ビームに対応する３つの光チャネルが関与し得る。加熱ビームは、第１のレンズＬ１によって第１のマスクＭ１上に向けられてもよい。中央背景光ビームは、第３のレンズＬ３によって第３のマスクＭ３上に向けられ得る。刺激ビームは、第４のレンズＬ４によって第４のマスクＭ４上に向けられ得る。

眼底レンズＬ６は、ＣＰ１の光プロファイルを眼底に投影することができる。第１の撮像モジュールＩＭ１は、ＣＰ１がカメラセンサ上に投影されるか、または処置する医師の眼が生体顕微鏡の接眼レンズを介してＣＰ１上に焦点を合わせることができるように構成される。第５のレンズＬ５を通過したビームは、第１のミラーＭ１によって眼に向けられる。第１のミラーＭ１は第１の光学モジュールＩＭ１（生体顕微鏡など）の正面に直接配置されてもよく、その結果、左眼は第１のミラーＭ１の左側の眼底へのビューを有し、右眼は第１のミラーＭ１の右側の眼底へのビューを有する。第５レンズＬ５はマスクＭ１、Ｍ３、及びＭ４からの像を共役平面ＣＰ１上に投影することができ、これは、マスクを通して放出された光プロファイルがＣＰ１上に結像されることを意味する。ビームスプリッタＢＳ２およびＢＳ３は、加熱レーザーファイバ出力ＬＦから生じるビームと、光源ＬＥＤ２およびＬＥＤ３とを組み合わせてもよい。

図１において、マスクＭ１、Ｍ３、Ｍ４は穴であり、穴を透過した光プロファイルが共役面ＣＰ１に向かって投影される。マスクはまた、成形ミラーまたはデジタルマイクロミラーデバイスであってもよく、その場合、光は、マスクを通過する代わりにマスクから反射されるようにされる。

図２は、本発明の一実施形態による１つの例示的な構成を概略的に示す。この構成は少なくとも１つのプロセッサ１０２と、少なくとも１つの刺激ビームを提供するための少なくとも１つの光源とを備え、この構成は網膜の標的領域の温度を上昇させるための加熱システムをさらに備える。装置は、図１に描かれているような他の構成要素も含むか、またはそれと共に使用され得る。

好ましくは、装置が少なくとも１つのプロセッサ１０２と、刺激光源ＬＥＤ３と、加熱光源ＬＦ（又は何らかの他の加熱システム）とを備える。この構成はまた、中央背景光源ＬＥＤ２を備えてもよい。プロセッサ１０２は、光源（および／または他の加熱システム）の一部または全部を制御するように構成される。制御は光源の電源のオン／オフ、または供給された光ビームによって供給される電力または照度など、光源の任意の他の態様の制御であってもよい。プロセッサ１０２は得られたＥＲＧ信号を受信するように構成され、これは電極１０４によって得ることができる。電極１０４は、少なくとも１つの眼電極および少なくとも１つの基準電極などの複数の電極を備えてもよい。プロセッサ１０２は取得されたＥＲＧ信号を分析し、１つまたは複数の関連パラメータを決定するように構成され得る。電極１０４は、いくつかの実施形態では構成に含まれてもよい。

電極１０４から得られるＥＲＧ信号はプロセッサ１０２で受信される前に、増幅、フィルタリング、およびデジタル化などの処理のために、ＥＲＧ増幅器－デジタイザシステムを通って方向付けられ得る。そのようなＥＲＧ増幅器－デジタイザシステムは、いくつかの実施形態ではプロセッサ１０２の一部である構成の一部と見なされ得る。

プロセッサ１０２は、加熱光源ＬＦに電力を供給することによって網膜加熱を開始するように構成されてもよい。プロセッサは、刺激光源ＬＥＤ３に電源を投入することによって、刺激ビームを使用して網膜の標的領域の刺激を開始するように構成され得る。次いで、プロセッサ１０２は網膜加熱中に刺激ビームによって誘発された網膜ＥＲＧ信号を受信し、取得されたＥＲＧ信号に基づいて、網膜の温度を示す１つまたは複数のインジケータを決定し、前記インジケータに基づいて加熱システムを制御するように構成され得る。

加熱システムの制御は所定の範囲内にある網膜温度を提供するために、決定された加熱電力を提供するように加熱光源ＬＦなどの加熱システムを制御することを含んでもよく（また、本質的に電力を意味しなくてもよい）、その結果、網膜温度は安全および／または治療範囲にとどまり得、および／または網膜加熱の安全性を保持するために、特定の閾値を超えて上昇することが防止され得る。

一実施形態では、装置がＥＲＧ信号動力学が温度上昇に伴って指数関数的に加速する温度範囲で網膜加熱が行われていることを決定するように構成することができる。ＥＲＧ信号から決定された信号動力学が、目標温度上昇に基づいて予想されるものとは著しく異なる量を加速することが決定される場合、加熱システムは例えば、加熱を終了または調整するように制御され得る。

ＥＲＧ信号の動力学が温度に指数関数的に依存する温度範囲では、振幅は温度変化にあまり敏感ではない。より高い温度では振幅がより高い温度で減少し始め、これは処理を終了するための、または加熱電力を調整するためのインジケータとして使用され得る。

較正プロトコルは、この範囲内の温度上昇をもたらす１つ以上の加熱力（ＥＲＧシグナル動力学が温度上昇に伴って指数関数的に加速する範囲）を用いて実施することができる。

プロセッサ１０２は得られたＥＲＧ信号の信号対雑音比を決定し、加熱光源ＬＦの電源を切ることによって、または網膜加熱が開始されていない場合、決定された信号対雑音比が所定の閾値を下回る場合、網膜加熱の開始を無効にするように構成され得る。信号対雑音比の決定は、本質的に連続的に行うことができる。所定の閾値は、信頼性のあるＥＲＧ信号を得ることができない信号対雑音比の値であってもよい。

プロセッサ１０２は、いくつかの実施形態では受信されたＥＲＧ信号に基づいて、眼電極および基準電極などのＥＲＧ電極間のインピーダンスを決定するように構成され得、インピーダンスが所定の閾値を上回る場合、網膜加熱を終了させるか、または網膜加熱の開始を無効にし得る。

一実施形態では、プロセッサ１０２がＥＲＧ信号の振幅を決定し、網膜加熱中の振幅が以前に決定された基準ＥＲＧ信号振幅に対して所定の閾値を下回る場合、網膜加熱を終了するように構成され得る。

図３は、垂直軸上の基準ＥＲＧ信号と比較して決定されたＥＲＧ信号と水平軸上の実験目標網膜温度との間の決定された相対振幅を示す。目標温度範囲は４４～４５℃として示されており、これは、通常の使用事例における治療のための治療域と見なされ得る。相対振幅は、加熱中の決定されたＥＲＧ信号の値を、基準ケースで、好ましくは同じ加熱パワーを用いて、またはレーザー印加などの加熱の直前に決定されたＥＲＧ信号で割ったものを指す。図中の点は前臨床試験において実施された独特の処理を表し、ここでは、実験目標温度に達するための処理のための適切なレーザー出力を決定するために較正手順が実施された。網膜凝固（病変）をもたらした治療には星印を付し、凝固を伴わない治療には丸印を付す。したがって、星印を付した治療は網膜に損傷を誘発する可能性があり、これらの場合、提供される加熱力は高すぎる可能性がある。

図３から、一例として、相対振幅の閾値０．６が治療を終了するために使用される場合、治療温度が４５℃未満であるときに治療はほとんど終了せず、レーザー曝露が細胞損傷を引き起こす場合には確実に終了することが分かる。

装置は、所望の網膜温度または網膜温度の変化に対応する加熱電力を決定するための電力較正計画書を実行するように構成され得る。目標領域に対する単位加熱電力当たりの温度上昇は、網膜の温度を上昇させるために較正された加熱電力を提供するために加熱システムを制御するために使用され得るインジケータとして決定され得る。

電力較正プロトコルは例えば、網膜加熱治療を実行する前に実行されてもよく、プロセッサ１０２は、
ａ）少なくとも１つの光源を制御して、刺激ビームを提供することによって、網膜刺激を開始し、
ｂ）第１の加熱前基準ＥＲＧ信号を決定し、
ｃ）第１の電力で標的領域に網膜加熱を提供するように加熱システムを制御することによって、網膜加熱を開始し、予め設定された持続時間ｄの間、網膜加熱を継続し、
ｄ）網膜温度の変化が安定した後（例えば、１０～２０秒などの所定の持続時間の後、温度変化が著しく遅くなったことが知られているか、または仮定された後）、第１の加熱ＥＲＧ信号を決定し、
ｅ）任意選択で、第２のまたは後続の加熱ＥＲＧ信号ｆを決定するために、第２のまたは後続のレーザー出力でステップｃ～ｄを繰り返し、
ｆ）網膜加熱を終了し、
ｇ）任意選択で、網膜温度が体温に戻った後（例えば、体温が初期体温に低下したこが知られているか、または仮定された後の所定の持続時間の後）、第１の加熱後基準ＥＲＧ信号を決定し、
ｈ）第１の加熱前ＥＲＧ信号および／または第１の加熱後ＥＲＧ信号を加熱ＥＲＧ信号と比較して、使用された加熱電力での網膜組織の温度上昇を決定し、
ｉ）決定された温度上昇を利用して、加熱電力の単位当たりの標的面積の温度上昇を決定する、ように構成されている。
加熱前ＥＲＧ信号および／または加熱後ＥＲＧ信号と加熱ＥＲＧ信号との比較に基づいて、使用された加熱電力を用いて網膜組織の温度上昇を決定するいくつかの代替的な方法については、本明細書で後述する。

プロセッサ１０２は少なくとも上述のステップｃ～ｄを加熱電力の所定のセットで繰り返し、加熱電力の単位当たりの目標面積の取得された複数の温度上昇に基づいて、加熱電力の単位当たりの目標面積の総温度上昇を決定するように構成されてもよい。例えば、加熱電力と温度上昇との間のゼロ交差線形当てはめを利用することができ、単位電力当たりの温度上昇は線形当てはめの勾配である。

いくつかの実施形態では、加熱ＥＲＧ信号が網膜加熱を開始または変化させた後の所定の持続時間内にＥＲＧ応答を除外するように選択され得、前記持続時間の後で網膜加熱のその後の変化または終了の前に得られる応答のみを含む。ここで、網膜温度の変化が所定の持続時間の後に、安定しているか、またはゆっくりと変化する（網膜温度のピークに向かってゆっくりと増加する）ことが知られているか、または決定され得る。網膜温度の変化は所定の期間の後、例えば、加熱の最初の秒の間に生じる網膜温度の変化と比較して、加熱の最初の秒の後、ゆっくりと生じ得、ここで、加熱のこれらの最初の秒の間、網膜温度の変化はより速い。温度決定のために前記所定の持続時間の後に得られたＥＲＧ応答を利用することは、使用される加熱電力によって引き起こされる実際のピーク網膜温度により近い決定された網膜温度をもたらし得る。

較正プロトコルを通して、決定されたまたは推定された体温および決定された目標網膜温度を用いて、網膜組織の目標温度上昇が決定され得、対応する加熱電力が送達され得る。しかしながら、較正プロトコルが実行される場合であっても、加熱力の単位当たりおよび／または体温における標的領域の決定された温度上昇の誤差は、過剰である網膜組織の実際の上昇をもたらし得、ＥＲＧ信号の動態などの１つまたは複数の追加のインジケータが過剰治療を回避するために加熱を制御するために使用され得る。

較正プロトコルが網膜の目標温度（または温度上昇）に達するために使用されるべき加熱電力を決定するために使用されるとき、連続的に記録されたＥＲＧ信号から決定される網膜温度（上昇）は、加熱曝露中に目標温度（上昇）を著しく下回る場合、過剰治療を示し得る。

図４は、較正プロトコルによって決定された目標温度と、垂直軸上の加熱中に決定されたＥＲＧ信号に基づいて決定された温度と、水平軸上の実験目標網膜温度との間の決定された温度差を示す。例として、目標温度と加熱中に決定された温度との間の５℃の差の閾値が使用される場合、温度が４５未満であり、細胞損傷を引き起こす治療において確実に誘発される場合、治療はほとんど終了されないことが分かる。

１つ以上の実施形態では、プロセッサ１０２がＥＲＧ信号の動力学を決定し、例えば、当該動力学の加速度が所定の閾値量を超えて所定の加速度値と異なる場合、網膜加熱を終了または調整するように構成されてもよい。一実施形態では、所定の加速度値が較正プロトコルに基づいて決定される。

動態（動力学）は例えば、刺激ビームによる刺激に対する網膜組織の得られた／測定されたＥＲＧ信号（電気応答）の速度または速度または応答時間を含むことができる。特徴は応答動態の変化、したがって網膜温度の変化を反映するために、ＥＲＧシグナルから抽出され得る。インパルスＥＲＧ応答が温度決定のために使用される実施形態では、これらの特徴が例えば、インパルス刺激のモーメント（２つの応答間の時間対ピーク値の比）に対するｂ波の時間対ピークの相対的変化、または別の応答との類似性を最大にするためにＥＲＧ応答に適用される全時間軸圧縮であり得る。これらの特徴の対数は、比較される応答間の温度差に線形に依存する指標として使用され得る。

網膜温度がわずかに上昇することにつれて、ＥＲＧ信号の動力学は、ＥＲＧ信号の暗黙の時間が刺激の時間に向かって、網膜の温度変化の対数に比例する量だけシフトするように加速する。網膜温度が４４℃以上に上昇すると、この関係は崩れ、動力学加速度と温度変化の比は最初に減少し、温度がさらに上昇すると、動力学は温度上昇とともに減速し始める。この効果は、治療を終了させるための、または例えばレーザー出力を低下させるための安全機構として使用することができる。動力学は、較正プロトコルの有無にかかわらず、安全機構として使用することができる。

高温におけるＥＲＧ動力学の減速はまた、例えばレーザー露光中にＥＲＧを連続的に記録し、ＥＲＧ信号の動力学がレーザー露光中に減速し始めた場合に処理を終了することによって、過剰治療の指標として使用されてもよい。これは、加熱中の連続的に更新された又は記録されたＥＲＧ応答の動力学を、基準ＥＲＧ応答と、同じ加熱出力曝露中に以前に得られた最も速い動力学と比較することによって実施することができる。

ＥＲＧ応答の動態は、網膜の温度が１℃上昇すると、３～６％、例えば約３．６％加速することが決定され得る。１つの例示的なシナリオでは、時間ｔ＝０において、動力学が時間ｔ＝５ｓにおいて０％加速し、動力学が１０％加速し、時間ｔ＝１０ｓにおいて、動力学が２０％加速し、時間ｔ＝１５ｓにおいて、動力学が２１％加速し、時間ｔ＝２０ｓにおいて、動力学が１５％加速した加熱処理を実施することができる。最も速い動力学では動力学は２１％加速し、その後、動力学は６％減速し、これは２℃よりわずかに低い網膜組織の温度変化に変換され得る。温度の上昇は、処理中に速度論の加速が減速するため、非常に高いと推定され得る。網膜の温度が目標温度または治療域にまたはその付近に維持される通常のまたは意図された治療セッションでは、動力学は治療が終了するまで加速し、安定値に近づくべきである。

ＥＲＧ応答が同じ加熱手順中に記録された最も速いＥＲＧ応答と比較して、例えば、１℃を超える温度に対応する量を減速した場合、それは、過剰治療のリスク増加の指標として役立ち得る。

一例では、較正プロトコルを実行して、１℃など、１つのユニットの温度上昇に必要な加熱ユニット電力を決定することができる。例えば、目標温度上昇が８℃と判定された場合、８ユニットの加熱電力が必要であると予想される。治療中に、約３℃の温度変化に対応すると予想される網膜加熱のない状況と比較して、ＥＲＧ信号動態が例えば１０％加速されることが観察される場合、温度がＥＲＧ信号動態が減速した領域にすでに移動しているので、網膜の実際の温度変化がはるかに高いことが決定され得る。

いくつかの実施形態では、網膜の温度が既知の方法を使用して患者のコア体温を決定し、例えば上記のような較正手順を通して網膜の標的領域で達成されるか、または達成され得る温度上昇を決定し（および特定の加熱力に対応する温度上昇を決定し）、次いで、決定された温度上昇をコア体温に加えて、標的領域での網膜組織の総温度を得ることによって決定され得る。

一実施形態では、電力較正プロトコルが温度とシグナリング動力学の加速度との間に指数関数的関係がある温度範囲で実行されてもよく、使用される加熱電力の所定のセットは例えば、所望の温度上昇を誘導するために使用され得る仮定された、または最初に推定された加熱電力の２０％、３５％、および５０％であってもよい。

一実施形態では、信頼区間または誤差パラメータを決定することもできる。この構成は例えば、信頼区間が十分に狭くなるまで、例えば、ある所定の値を下回るまで、較正プロトコルまたはそのいくつかのステップを繰り返すように構成されてもよい。

ＥＲＧシグナルの動態は、正常な体温付近のより高い温度で加速する。ＥＲＧ応答の温度依存性加速は、網膜レーザー治療／標的領域の加熱の適用によって引き起こされる網膜の温度上昇を決定するために使用することができる。網膜レーザー治療が開始される前に、網膜は中心体温に近い。したがって、網膜加熱なしで記録されたＥＲＧ応答は、網膜が正常な体温にあるときのＥＲＧシグナル伝達の基準として役立つ。加熱が網膜に適用されると、網膜組織の温度が上昇し、加熱中に記録されたＥＲＧ応答は正常な体温と比較して上昇した温度でのＥＲＧシグナル伝達を表し、シグナル伝達動態の変化を使用して、例えば、レーザー加熱によって引き起こされる温度上昇の量を決定することができる。

ＥＲＧ応答から網膜温度を決定するための様々な方法があり、温度決定の精度は、ＥＲＧ信号を誘発するために使用される刺激プロトコルと、信号から温度を決定するために使用されるアルゴリズムとの両方に依存する。異なる刺激プロトコルはまた、異なるＥＲＧ応答を生成し、温度決定方法は、使用される網膜刺激のタイプに合わせて調整され得る。

網膜温度決定方法の１つのセットは、インパルスＥＲＧ応答を分析することに関する。インパルスＥＲＧ応答は例えば、光のフラッシュで標的領域を繰り返し刺激し、２つのフラッシュ刺激間の応答を平均化することによって得ることができる。インパルス応答を得るための別の方法はホワイトノイズによって変調された光で網膜の標的領域を刺激し、光刺激とＥＲＧ応答との間の伝達関数を決定し、伝達関数を使用してインパルス応答を生成することである。

２つのＥＲＧインパルス応答間の温度差を決定するための１つの例示的な刺激プロトコルは、ＥＲＧインパルス応答の時間遅延などの動態の変化を分析することによるものである。ＥＲＧインパルス応答は典型的には１つまたは複数のピークを有し、フラッシュ刺激と信号ピークとの間の時間遅延は、温度決定において使用され得る信号特徴の一例である。（レーザー）加熱の有無にかかわらず記録されたＥＲＧインパルス応答間のピークにおける時間シフトの量は網膜における温度上昇の程度に比例し、網膜温度の変化を決定するために使用することができる。

２つのＥＲＧインパルス応答から温度差を決定するための別の例示的な方法は、一方または両方のＥＲＧ信号の時間軸を圧縮／拡張し、圧縮起点をインパルス刺激の時間に設定し、応答間の相関を最大化する時間軸圧縮／拡張の量を決定することによって機能する。応答間に最大相関を生じる時間軸圧縮／膨張の量は網膜加熱によって引き起こされる温度上昇の量を決定するために使用することができ、標的領域の網膜温度の変化を決定するために使用することができる。

ＥＲＧに基づく網膜温度決定のための別の提案された方法は方形波で網膜の標的領域を刺激し、周波数領域において得られたＥＲＧ信号を分析することによって機能する。シグナリング動力学の加速は方形波刺激の周波数に対応するＥＲＧ信号の周波数帯域における時間シフトに変換されると報告され、報告によれば、標的領域の網膜温度の変化を決定するために使用され得る。

本発明は、上述の実施形態を参照して上記で説明され、本発明のいくつかの利点が実証された。本発明は、これらの実施形態に限定されるだけでなく、発明思想の精神および範囲内のすべての可能な実施形態、ならびに以下の特許クレームを含むことが明らかである。

従属請求項に記載された特徴は特に明記しない限り、相互に自由に組み合わせることができる。

Claims (17)

1. 網膜ＥＲＧ刺激および加熱を提供するための装置であって、
   前記装置は、少なくとも１つのプロセッサと、少なくとも１つの刺激ビームを提供して網膜の標的領域からＥＲＧ信号を誘導するための少なくとも１つの光源とを備え、
   前記装置は少なくとも前記標的領域の温度を上昇させるための加熱システムをさらに備え、
   前記プロセッサは、網膜加熱中に前記刺激ビームによって誘導される網膜ＥＲＧ信号を受信し、前記ＥＲＧ信号に基づいて、前記網膜の温度を示す１つまたは複数の指標を決定し、前記指標に基づいて前記加熱システムを制御する、
   装置。
2. 較正プロトコルを実行し、
   指標として、眼底の前記標的領域に対する単位加熱電力当たりの温度上昇を決定し、
   前記指標を使用して、前記網膜の前記温度を上昇させるために較正された加熱電力を提供するように前記加熱システムを制御する、
   ように構成される、請求項１に記載の装置。
3. 前記プロセッサは、
   ａ）刺激ビームを提供するように少なくとも１つの光源を制御することによって網膜刺激を開始し、
   ｂ）第１加熱前基準ＥＲＧ信号を決定し、
   ｃ）加熱システムを制御することによって網膜加熱を開始し、第１の電力で標的領域に網膜加熱を提供し、予め設定された持続時間の間、網膜加熱を継続し、
   ｄ）第１加熱ＥＲＧ信号を決定し、
   ｅ）任意選択で、ステップｃ）～ｄ）を第２または後続のレーザー出力で繰り返して、第２または後続の加熱ＥＲＧ信号を決定し、
   ｆ）網膜加熱を停止し、
   ｇ）任意選択で、第１加熱後基準ＥＲＧ信号を決定し、
   ｈ）前記第１加熱前ＥＲＧ信号および／または第１加熱後ＥＲＧ信号を前記加熱ＥＲＧ信号と比較して、網膜組織の温度上昇を、使用された加熱電力で決定し、
   ｉ）決定された温度上昇を利用して、単位加熱電力当たりの目標面積の温度上昇を決定する、
   ように構成される、請求項２に記載の装置。
4. 前記プロセッサは、加熱電力の所定のセットを用いて少なくともステップｃ）～ｄ）を繰り返すように構成され、
   前記加熱電力の単位当たりの前記目標面積の取得された複数の温度上昇に基づいて、指標として、前記加熱電力の単位当たりの前記目標面積の総体的な温度上昇を決定する、請求項３に記載の装置。
5. 網膜加熱を変更または開始した後の所定の時間と、その後の網膜加熱の終了または変化との間で得られるＥＲＧ信号が、温度決定のための前記加熱ＥＲＧ信号として使用される、
   請求項３または請求項４に記載の装置。
6. 加熱が開始された実質的に直後に得られたＥＲＧ信号が、温度決定のための前記加熱ＥＲＧ信号として使用されて、加熱手順の開始時に加熱によって引き起こされる網膜の標的領域の温度上昇の速度を決定する、
   請求項３または請求項４に記載の装置。
7. 指標の１つまたは複数の指標の値が閾値量を超えて期待値と異なる場合、加熱が終了または調整され、および／または、前記装置のユーザに通知される、請求項１～６のいずれか一項に記載の装置。
8. 較正プロトコルが、少なくとも標的領域の温度を標的温度または温度上昇まで上昇させると予想される加熱電力を決定するために使用され、
   前記較正プロトコルに基づいて加熱電力を提供することによって、前記ＥＲＧ信号の動力学パラメータが、網膜加熱中に本質的に連続的に決定され、
   網膜加熱中に決定された前記ＥＲＧ信号の動力学パラメータの変化が、決定された標的温度または温度上昇に基づいて動力学パラメータの予測される変化と比較され、
   決定された前記動力学パラメータの前記変化が閾値量を超えて前記動力学パラメータの予測される変化と異なる場合、加熱が終了または調整され、および／または、装置のユーザに通知される、請求項７に記載の装置。
9. 前記動力学パラメータの予測される変化と観察される変化との間の差の前記閾値量が、２℃～８℃、有利には、４℃～６℃の温度変化に対応する、請求項８に記載の装置。
10. 前記プロセッサは、体温が決定される場合に、前記標的領域における所定の温度上昇または前記標的領域における所定の絶対温度を提供する加熱電力を外挿するように構成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の装置。
11. 前記装置は、ＥＲＧシグナリング動力学がより高いレーザー出力で治療中にどのように変化すべきかを外挿し、動力学の変化が所定の量にわたって期待値から逸脱する場合、前記網膜加熱を終了させるか、または治療パワーを低下させるように構成される、請求項５に記載の装置。
12. 前記プロセッサは、前記ＥＲＧ信号の信号対雑音比を決定し、前記信号対雑音比が所定の閾値未満である場合、網膜加熱を終了するように構成される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の装置。
13. 前記プロセッサは、指標として、前記ＥＲＧ信号の振幅を決定し、網膜加熱中の前記ＥＲＧ信号の前記振幅が以前に決定された基準ＥＲＧ応答振幅に対して所定の閾値を下回る場合、網膜加熱を終了または調整し、および／または、前記装置をユーザに知らせるように構成される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の装置。
14. 前記網膜加熱中に決定された前記ＥＲＧ信号の振幅と、予め決定された基準ＥＲＧ応答振幅の振幅との間の閾値の相対振幅は、０．４～０．９であり、有利には０．５～０．７である、請求項１３に記載の装置。
15. 前記プロセッサは、指標として、前記ＥＲＧ信号の動力学を決定し、前記動力学が予め決定された動力学よりも所定の閾値量を超えて遅い場合、網膜加熱を終了または調整するか、または前記装置のユーザに知らせるように構成される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 前記動力学の減速の閾値量が０．５℃～４℃、有利には１℃～２℃の温度変化に対応するように決定され、前記動力学と温度との間の関係が網膜温度の所定の治療ウィンドウにおける温度変化の１度あたりの予め決定された動力学の変化に基づいて決定される、請求項１５に記載の装置。
17. 前記プロセッサが、指標として、取得された前記ＥＲＧ信号に基づいてＥＲＧ電極間のインピーダンスを決定し、前記インピーダンスが所定の閾値を上回る場合、網膜加熱の開始を終了または無効にするように構成される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の装置。