JP2023545753A - 皮膚状態の処置 - Google Patents
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Abstract
皮膚または結合組織の損傷を伴う状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を提供する。また、患者に該医薬組成物を提供することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う状態を処置する方法を提供する。
Description
本発明は、皮膚または結合組織の損傷を伴う状態、特に皮膚状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物に関する。また、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う状態を処置する方法を提供する。
硬化性苔癬(LS)は、硬化性萎縮性苔癬(LSA)としても知られ、主に肛門性器領域に影響を及ぼす慢性の炎症性萎縮性皮膚疾患である。LSはまた、太ももの内側、臀部、胸の下、首、肩、脇の下にも見られ得る。症例は男性と女性の両方に見られるが、女性がより一般的に影響を受ける。病因は不明であるが、自己免疫およびホルモンレベル(特にエストロゲンレベル)の変化が当該状態に寄与していると考えられている。
LSの兆候および症状は、そう痒症、刺激感、性交痛、排尿困難、尿道および膣分泌物、性交困難、尿失禁および便失禁を含む(Bunker CB et. al. 2013; Christmann-Schmid et. al. 2018)。罹患領域では、痛みを伴う皮膚の亀裂、癒着形成、陰核包茎および皮膚の肥厚もまた生じ得る。
LS患者の皮膚は、ガラス質のヒアリン層の外観を有する真皮の上部の非晶質層(ヒアリン化バンド)により特徴付けられる。ヒアリン化バンドは、厚く歪んで断片化したコラーゲン線維からなり、エラスチン線維が欠如する(Godoy et al 2015)。角質層を含む表皮は萎縮している。
LSは、特定の癌(例えば外陰癌)のリスク増加につながり得る。
利用可能なLS処置は、ホルモンおよびコルチコステロイド処置など数種類しかなく、多くの場合、これらは症状の寛解をもたらさない。多くの患者は、局所保湿剤で症状を管理するが、根柢の状態は処置されない。EP3498276には、外陰膣の皮膚疾患の処置および／または予防のためのエクトインおよびエクトイン誘導体の使用が記載されている。
したがって、例えば硬化性苔癬、特に外陰部硬化性苔癬などの皮膚または結合組織の状態の効果的な処置が依然として必要とされている。
カルバミル化は、イソシアネートによるタンパク質およびアミノ酸の求核性アミノ基の翻訳後修飾である。反応は、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質のα-アミノ基で優先的に起こるが、リジン残基側鎖のε-アミノ基でもpKaが低いため100倍遅い速度で起こる。反応は、チオール官能基でも起こり得て、場合によっては、可逆性であり得る。イソシアネート形成に至る最も一般的な経路は、水溶液中で尿素がアンモニアとイソシアネートに自然に解離することであり、これは生理学的に尿素が優勢な約99:1の比率で起こる。イソシアネートはまた、過酸化水素の存在下でのミエロペルオキシダーゼ(MPO)によるチオシアネートの変換から生じ得る(Wang et. al. 2007)。チオシアネートは、食事、特に果物および野菜、ならびに牛乳副産物および喫煙により摂取される。MPOは、多形核好中球および単球/マクロファージなどの炎症細胞に豊富に含まれる酵素であることが知られている。炎症、喫煙、尿毒症または腎機能の低下により、カルバミル化が増加することが報告されている(Wang et. al. 2007)。
タンパク質のカルバミル化は、感受性個体においてカルバミル化タンパク質に対する抗体(抗CarP抗体)の形成による耐性の喪失を引き起こし得る(Shi et. al. 2014)。抗CarP抗体は、皮膚エリテマトーデス(Ziegelasch et.al. 2016)および全身性硬化症または強皮症(Favoino et. al. 2018)を含むがこれらに限定されない、皮膚または結合組織の症状を伴う自己免疫性の炎症性疾患に罹患している患者の血清から検出されている。
コラーゲンは、体内で最も豊富なタンパク質であり、構造的な役割を果たすだけでなく、細胞の成長、分化および移動を制御する。コラーゲンは、代謝回転が特に遅いため、カルバミル化の主な標的となる(Pietrement et al., 2013)。以前の研究では、カルバミル化が、熱安定性の低下(Jaisson et al., 2006)、原線維形成の乱れ(Jaisson et al., 2006)、コラゲナーゼに対する感受性の変化(Jaisson et al., 2007)、炎症細胞の活性化能力の低下(Jaisson et al., 2006, 2008)を含む、コラーゲンの構造および機能に重大な影響を及ぼすことが報告されている。最近の結果は、ヒドロキシリシンのカルバミル化が、皮膚を含む様々な組織におけるコラーゲン架橋形成を競合的に阻害することにより、結合組織の機械的特性に影響を及ぼすことを示唆している(Taga et. al. 2017)。
皮膚または結合組織の損傷を伴う(特に皮膚の)状態を、カルバミル化を阻害することにより処置できることを発見した。具体的には、外陰部硬化性苔癬に罹患している患者が、求核剤を含むクリーム剤を用いた数週間の処置後に、症状の完全な寛解、痛みの軽減および皮膚変化の劇的な改善を達成したことが示された。関連する尿失禁および／または炎症によるMPOを介したチオシアン酸変換の増加から生じる尿素由来のイソシアネートが、皮膚および結合組織(例えばエラスチン、コラーゲン)の破壊性カルバミル化による硬化性苔癬の原因因子であるという理論的根拠がある。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、カルバミル化がコラーゲン、エラスチンおよびアンカーフィラメントの分子内架橋および三次元構造に影響を及ぼし、その結果、LS患者だけでなく、皮膚エリテマトーデス、限局性強皮症、扁平苔癬、デュピュイトラン拘縮、手根管症候群、斑状強皮症、後天性穿孔性皮膚症、および外陰膣萎縮を含むがこれらに限定されない皮膚および結合組織の症状を有する広範な他の炎症疾患でも観察される、萎縮、線維症、亀裂および角質増殖がもたらされると考えている。
また、他の最近の研究では、多くの硬化性苔癬患者において細胞外マトリックス1タンパク質(ECM1)に対する循環自己抗体が同定されている(Tran et.al. 2019)。表皮内では、ECM1は、ケラチノサイトの分化の制御に関与する。ECM1は、主要なヘパラン硫酸プロテオグリカンであるパールカンに結合する。このように、ECM1は、真皮内で「生物学的接着剤」として作用し、基底膜と間質コラーゲン原線維のマクロ集合体および成長因子結合の調節を助け得る。ECM1はまた、他の後天性皮膚疾患および生理学的な皮膚の変化に関与し得る。カルバミル化はまた、ECM1の調節不全を引き起こし、これにより硬化性苔癬および他の状態における皮膚および結合組織の損傷に寄与し得ると考えられる。
様々な組織の機能にとって重要な別のタンパク質はフィラグリンであり、これは表皮の恒常性にとって特に不可欠である(Thyssen and Maibach 2014)。同様に、フィラグリンのカルバミル化は機能喪失を引き起こし、皮膚および結合組織の損傷を引き起こし得る。
したがって、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は皮膚または結合組織の損傷を伴う状態(特に、皮膚状態)の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物状態を含む。また、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う皮膚状態、特に皮膚状態を処置する方法を提供する。
この技術の更なる詳細は、以下の説明文、実施例および従属請求項に記載されている。
医薬組成物
第1の態様において、皮膚または結合組織の損傷を伴う状態、特に皮膚状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を提供する。図1に示すように、求核性化合物は、シアネート/イソシアネートを捕捉することによりカルバミル化を阻害すると考えられている。好ましくは、組成物は、局所組成物である。
第1の態様において、皮膚または結合組織の損傷を伴う状態、特に皮膚状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を提供する。図1に示すように、求核性化合物は、シアネート/イソシアネートを捕捉することによりカルバミル化を阻害すると考えられている。好ましくは、組成物は、局所組成物である。
用語「求核剤」および「求核性化合物」は、別の分子または化学部分に電子対を供与して化学結合を形成できる求核部分を有する有機化合物を指す。すべての求核剤は、ルイス塩基である。現在の技術では、求核性化合物の求核部分が患者の皮膚に存在するイソシアネートと反応し、イソシアネートによるタンパク質のカルバミル化を阻害すると理論づけられる。
求核性化合物の求核特性を、当該求核剤の存在下でのモデルタンパク質であるウシ血清アルブミン(BSA)のカルバミル化の程度により決定できる。
一態様において、求核性化合物は、本明細書に提供するインビトロタンパク質カルバミル化アッセイにより測定される、(ハンクス平衡塩溶液、HBSSにおける対照と比較して)80％未満、好ましくは70％未満、より好ましくは60％未満、さらにより好ましくは50％未満のBSAカルバミル化度をもたらす。この定義によれば、必要な程度のBSAカルバミル化を提供しない化合物は、「求核性化合物」とみなされない。
上記のように、求核性化合物は、適切には、少なくとも1つの求核部分を含む有機分子である。2つ以上の求核部分、所望により異なるタイプの2つ以上の求核部分が、求核性化合物上に存在し得る。
一態様において、少なくとも1つの求核部分は、一級アミン(-NH2)、二級アミン(-NHR1-)、グアニジノ(-NR1C(NR2)NR3R4)、アミジノ(-C(NR2)NR3R4)、ヒドラジノ(R1-NR2-NR3R4)またはチオール(-SH)より選択される。
BSAカルバミル化の最適な阻害を提供するために、少なくとも1つの求核部分は、好ましくは、当該組成物または当該方法においてその非プロトン化形態である。これにより、求核部分が遊離ルイス塩基として完全に反応することができる。
特定の例において、求核性化合物は、アミノ酸である。天然アミノ酸または非天然アミノ酸のいずれも使用できるが、ヒスチジン、リジンまたはアルギニンより選択されるアミノ酸が好ましい。
好ましい一態様において、医薬組成物は、2つ以上の異なるアミノ酸、例えば3つ以上の異なるアミノ酸を含む。例えば、ヒスチジン、リジンおよびアルギニンの3つのアミノ酸の組合せが特に効果的であることが示されている(実施例2を参照)。
いくつかの例において、求核性化合物は、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドであり得て、好ましくはジペプチドである。ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドには、末端アミノ基のpKa値が低いため、単一アミノ酸より強力な求核剤であるという利点がある(Stark 1965)。
対象とする特定のジペプチドは、Gly-Gly、Lys-Pro、Val-Pro、Ile-Pro、Tyr-Pro、Ser-Pro、Pro-Ser、Ala-Gln、Ala-Glu、Tyr-Ala、Val-Tyr、Gly-SarおよびGly-Hisより選択される。
対象とする特定のテトラペプチドは、Gly-Gly-Gly-Gly、およびD-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸TFA塩(ジフェリケファリン)より選択される。
特定の例において、求核性化合物はアミノ酸ではない。
特定の一態様において、求核性化合物は、アセチルシステイン(チオール求核剤)、フェネルジン(ヒドラジン求核剤)、シタグリプチン(小分子アミノ基求核剤)からなる群より選択される。
一態様において、求核性化合物は、式(I)または(II)：
［式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、-COOH、-COO(C1-C4アルキル)または-CONHR5であり、ここで、R5は、H、C1-C4アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基であり、R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立してHまたはOHであり、nは、1、2または3である］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物ではない。実施例3に示すように、エクトインは、HBSS対照と比べて高いカルバミル化度(％)をもたらし、本発明の意味の範囲内では「求核化合物」とみなされない。
一態様において、求核性化合物は求核性小分子である。用語「小分子」は、500g/mol未満のMWを有する有機分子により定義される。
求核性小分子は、一級アミン求核部分(すなわち-NH2)を含み得る。この場合において、求核性小分子は、アスパルテーム、アントラニル酸、N-β-アミノエチル-Gly、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、リマンタンジン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、アムロジピン、メチルドーパ、ベスタチン、ゲンタマイシン、シクロセリン、またはアンピシリンより選択され得る。
これとは別にまたはこれに加えて、求核性小分子は、二級アミン(>NH)求核部分、好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分を含み得る。この場合において、求核性小分子は、テネリグリプチン(tenegliptin)、ゴソグリプチン、エフェドリン、フロセミド(flurosemide)、サルブタモール、ケタミンまたはシプロフロキサシンより選択され得る。
これとは別にまたはこれに加えて、求核性小分子は、グアニジノ(-NH-C(=NH)-NH2)求核部分を含み得る。この場合において、求核性小分子は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニル、クロルプログアニルまたはクロルヘキシジンより選択され得る。
これとは別にまたはこれに加えて、求核性小分子は、アミジノ(-CH2-C(=NH)-NH2)求核部分を含み得て、好ましくは、ペンタミジン、ジミナゼン、イミドカルブまたはキシルアミジンより選択され得る。
これとは別にまたはこれに加えて、求核性小分子は、チオール(-SH)求核部分を含み得て、好ましくは、アセチルシステインまたはカプトプリルより選択され得る。
これとは別にまたはこれに加えて、求核性小分子は、ヒドラジノ(-NH-NH2)求核部分を含み得る。この場合において、求核性小分子は、フェネルジン、ヒドララジン、ジヒドララジンまたはエンドラジンより選択され得る。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの不斉中心を含み得て、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体またはジアステレオ異性ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
典型的には、求核性化合物は、医薬組成物中に0.1～10％w/w、好ましくは0.5～4％w/w、より好ましくは1～3％w/wの濃度で存在する。
本発明による医薬組成物は、好ましくは局所適用を目的とする。それらは、液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、ソープ剤、界面活性剤含有クレンジング製剤、局所パッチ剤、オイル剤、フォーム剤およびスプレー剤などの任意の形態であり得る。好ましくは、医薬組成物は、局所クリーム剤またはローション剤、特に水中油型クリーム剤の形態である。本発明による医薬組成物はまた、皮下注射を含むがこれに限定されない他の投与経路により投与され得る。
医薬組成物は、0.001～5mg/cm2皮膚表面、好ましくは0.003～1mg/cm2皮膚表面、より好ましくは0.005～0.5mg/cm2皮膚表面の範囲の求核剤の濃度で皮膚に適用され得る。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の求核性化合物以外の成分、すなわち1つ以上の添加剤を含み得る。添加剤は、担体、アジュバントおよび／またはビヒクルであり得る。適切な添加剤は、滅菌液体、例えば水、および油類(石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む)、離散剤(disgregant)、湿潤剤または希釈剤であり得る。これらの添加剤の選択および使用すべき量は、医薬組成物の適用形態に依存する。
好ましい一態様において、医薬組成物は、1つ以上の抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、PDE4阻害剤またはヤヌスキナーゼ阻害剤、好ましくは、クロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドをさらに含む。
本発明による特定の医薬組成物は、医薬組成物全体の重量に対して、
ヒスチジン0.1～1％
アルギニン0.5～1.5％
リシン0.50～1.5％
所望により、コルチコステロイド0.01～1.0％
を含む(％w/wで)局所クリーム剤である。
ヒスチジン0.1～1％
アルギニン0.5～1.5％
リシン0.50～1.5％
所望により、コルチコステロイド0.01～1.0％
を含む(％w/wで)局所クリーム剤である。
処置方法
患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う状態、特に皮膚状態を処置する方法を提供する。方法は、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に処置することを含む。本方法で用いる「求核性化合物」は、上記のとおりである。
患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う状態、特に皮膚状態を処置する方法を提供する。方法は、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に処置することを含む。本方法で用いる「求核性化合物」は、上記のとおりである。
本明細書で用いる用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、一般に、発生後の状態の根絶、除去、回復、緩和、変更または制御を含む。用語「処置」は、予防的処置(すなわち状態の発生前)を含む。用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、特に、皮膚または結合組織の損傷の処置または低減を指し得る。また、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、症状、特に皮膚または結合組織の損傷に関連するものの処置または低減を指し得る。
特定の実施態様において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、エラスチン、コラーゲン、フィラグリンおよび細胞外マトリックスタンパク質1(これらはすべて、組織の完全性に重要なタンパク質である)に対する変化/損傷の低減を含む。
本明細書で用いる用語「医薬組成物」は、食品として以外のあらゆる用途のために製造されるあらゆる組成物であって、本発明による求核剤が、ヒトまたは動物における疾患の症状の予防、診断、軽減、処置、緩和または疾患の治癒のために身体上または体内で用いられる、組成物を含む。
医薬組成物に関して上に記載したすべての詳細はまた、本明細書に記載の処置方法に関連する。特に、本発明の方法で用いられる医薬組成物は、局所組成物である。
本発明の医薬組成物および方法は、皮膚エリテマトーデス、限局性強皮症、扁平苔癬、デュピュイトラン拘縮、手根管症候群、斑状強皮症、後天性穿孔性皮膚症、外陰膣萎縮、性器乾癬、性器アトピー性皮膚炎および硬化性苔癬からなる群より選択される皮膚状態に用いられ得る。適切には、硬化性苔癬は、性器硬化性苔癬、好ましくは外陰部硬化性苔癬である。
硬化性苔癬は、特定の場合に癌を引き起こすことが知られている(Paulis et. al. 2019)。酸化ストレスは、硬化性苔癬および潜在的な悪性腫瘍の病因に関与している(Sander et. al. 2004; Paulis et. al. 2019)。イソシアネートと平衡状態にあるシアネートは、細胞内の酸素ストレスを増加させることが当業者に知られており、発がん性があることが示されている。したがって、一実施態様において、本明細書に記載の使用のための医薬組成物または方法は、シアネートを捕捉することによる癌、特に硬化性苔癬によって引き起こされる癌、例えば扁平上皮癌の処置のためである。
別の実施態様において、本明細書に記載の使用のための医薬組成物または方法は、皮膚および結合組織の損傷を呈し、失禁患者で処置するのが特に困難である生殖器領域の乾癬およびアトピー性皮膚炎の処置のためである。両方の疾患において、表皮顆粒層におけるフィラグリンの形成が著しく減少することが知られている(Thyssen and Maibach 2014)。カルバミル化からのフィラグリンの分解は、原因因子であり得て、したがって、本発明によるイソシアネートスカベンジャーでの処置は、これらの疾患に関連する皮膚および結合組織の損傷を処置し得る。
医薬組成物での処置は、求核性化合物の「有効」量または「治療有効量」(すなわち、毒性はないが、所望の効果をもたらすのに十分な量の薬物または薬剤)を患者に提供するように行われるべきである。本発明の治療において、求核性化合物またはその誘導体の「有効量」は、所望の効果を提供するのに有効なその化合物の量である。「有効」である量は、個人の年齢および全身状態、特定の活性物質などに応じて、対象体ごとに異なる。したがって、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、個々の場合における適切な「有効」量は、日常の実験を用いて当業者によって決定され得る。例えば、投与は、一定の間隔で(例えば、1日1回、1日2回など)、または特定の事象(例えば、排尿後)もしくはそのような投与の組合せと関連させて行い得る。
特に興味深い方法において、処置は、求核性化合物を、抗炎症剤、例えばクロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドと同時にまたは連続的に、適切には(しかし必ずではない)同じ医薬組成物中で投与することを含む。
本発明の医薬組成物で処置される皮膚または結合組織は、好ましくはコラーゲンおよび／またはエラスチンを含む、線維性結合組織であり得る。適切には、処置は、アンカーフィラメントの分解を防止する。処置される組織はまた、血管および神経線維を含むがこれらに限定されない、当業者に知られている様々な他の構成要素を含み、これらも処置の標的となり得る。
実施例1：局所クリーム剤
L-ヒスチジン(0.50％w/w)、L-アルギニン(0.75％w/w)およびL-リシン塩酸塩(0.70％)を含む、当業者に周知の水中油型クリーム基剤。
L-ヒスチジン(0.50％w/w)、L-アルギニン(0.75％w/w)およびL-リシン塩酸塩(0.70％)を含む、当業者に周知の水中油型クリーム基剤。
実施例2：硬化性苔癬の臨床例
(症例提示)
患者は74歳の女性で、6年前から硬化性苔癬と診断されている。生検により診断が確認された。患者には腹圧性尿失禁の傾向がある。
(症例提示)
患者は74歳の女性で、6年前から硬化性苔癬と診断されている。生検により診断が確認された。患者には腹圧性尿失禁の傾向がある。
疾患は着実に進行しており、6年間で完全寛解になったことはない。症状は痛みが主体であり、程度は低いものの痒みも伴う。初期の客観的症状は、外陰部での白色および赤色のプラークであり、その後にびらん、亀裂および潰瘍が生じた。排尿時、歩行時、自転車乗車時などに痛みを含む強い自覚症状が増加する。皮膚の変化は、クオリティ・オブ・ライフおよび性機能に深刻な影響を与えている。小陰唇の硬化、陰核の埋没、膣周囲の炎症部位の癒合を含む解剖学的変化が観察される。
(病歴)
患者は、疾患が始まって以来、医師の管理下にあった。患者は、定期的に写真を撮ること、およびビジュアルアナログスケール(VAS)により0～10のスコアで痛みを記録することを含む日記を注意深くつけている。当初、本発明のアミノ酸クリーム剤での処置を開始する前のVASスコアは7であった。
患者は、疾患が始まって以来、医師の管理下にあった。患者は、定期的に写真を撮ること、およびビジュアルアナログスケール(VAS)により0～10のスコアで痛みを記録することを含む日記を注意深くつけている。当初、本発明のアミノ酸クリーム剤での処置を開始する前のVASスコアは7であった。
薬理学的処置：
本発明のアミノ酸クリーム剤での処置を開始する6か月前に、患者は、クロベタゾール1日2回、12週間のプロピオン酸エステル軟膏剤での維持処置を再開したが、満足のいく効果はなかった。アミノ酸クリーム剤による治療介入の過程において、処置は1日1回、週3回継続された。
本発明のアミノ酸クリーム剤での処置を開始する6か月前に、患者は、クロベタゾール1日2回、12週間のプロピオン酸エステル軟膏剤での維持処置を再開したが、満足のいく効果はなかった。アミノ酸クリーム剤による治療介入の過程において、処置は1日1回、週3回継続された。
(治療介入)
患者は、合計1.95％の求核性アミノ酸(0.5％ヒスチジン、0.7％リジン、0.75％アルギニン)を含むクリーム剤での処置を開始した。クリーム剤を、外陰部へ1日2回局所的に塗布し、毎排尿後に追加で塗布した。毎月合計約60gのアミノ酸クリーム剤を使用した。
患者は、合計1.95％の求核性アミノ酸(0.5％ヒスチジン、0.7％リジン、0.75％アルギニン)を含むクリーム剤での処置を開始した。クリーム剤を、外陰部へ1日2回局所的に塗布し、毎排尿後に追加で塗布した。毎月合計約60gのアミノ酸クリーム剤を使用した。
(結果)
アミノ酸クリーム剤での処置は、排尿時の痛みに対して迅速な効果の発現を示した。1週間の処置後、痛みは著しく減少した。3週間の処置後、患者は、VASスコアが0～1の症状の完全寛解を示し、痛みのない通常の日常生活を送れるようになった。6週間の処置後の客観的観察は、顕著な改善を示した。皮膚は、全体的に淡く滑らかで、すべての亀裂および潰瘍は、瘢痕化することなく治癒し、癒合は最小限に抑えられた。膣入口の炎症を起こした赤い部位は持続していた。合計3か月の処置後、患者は完全に寛解し、6年間で初めて痛みの症状がなくなった。炎症または赤みはない。記載されている硬化部位は変化していない。身体能力は正常化し、処置部位の感覚が戻った。
アミノ酸クリーム剤での処置は、排尿時の痛みに対して迅速な効果の発現を示した。1週間の処置後、痛みは著しく減少した。3週間の処置後、患者は、VASスコアが0～1の症状の完全寛解を示し、痛みのない通常の日常生活を送れるようになった。6週間の処置後の客観的観察は、顕著な改善を示した。皮膚は、全体的に淡く滑らかで、すべての亀裂および潰瘍は、瘢痕化することなく治癒し、癒合は最小限に抑えられた。膣入口の炎症を起こした赤い部位は持続していた。合計3か月の処置後、患者は完全に寛解し、6年間で初めて痛みの症状がなくなった。炎症または赤みはない。記載されている硬化部位は変化していない。身体能力は正常化し、処置部位の感覚が戻った。
実施例3：インビトロタンパク質カルバミル化アッセイ
200μLの0.5％BSA溶液、200μLの試験溶液および100μLの5μCi/mL 14C-シアン酸カリウム溶液を、エッペンドルフチューブ内で混合した(75μM BSA、25μM 14C-シアン酸カリウムおよび10mM 求核剤の最終濃度に相当する)。試料を3回繰り返して測定する(n=3)。エッペンドルフチューブを、37℃で72時間インキュベートした(他に記載しない限り)。
200μLの0.5％BSA溶液、200μLの試験溶液および100μLの5μCi/mL 14C-シアン酸カリウム溶液を、エッペンドルフチューブ内で混合した(75μM BSA、25μM 14C-シアン酸カリウムおよび10mM 求核剤の最終濃度に相当する)。試料を3回繰り返して測定する(n=3)。エッペンドルフチューブを、37℃で72時間インキュベートした(他に記載しない限り)。
インキュベート後、各試料100μLを、100μLの10％トリクロロ酢酸(TCA)を含む新しいエッペンドルフチューブに移し、4℃で一晩保存した(BSAの沈殿のため)。続いて、沈殿したBSAを、遠心分離(10000rpm、30秒)によりバッファーから分離した。上清を除去し、BSAペレットを200μLの冷TCAの10％溶液(4℃)に再懸濁させた。ペレットを遠心分離(10000rpm、30秒)により回収し、上清を捨てた。BSAペレットを100μLの精製水(MilliQ)に再懸濁させ、シンチレーションバイアルに移した。エッペンドルフチューブ(BSAペレットを予め含む)を更なる100μLの精製水ですすぎ、すべてを関連するシンチレーションバイアルに移した。シンチレーション計数では、2mLのシンチレーション液(UltimaGold、PerkinElmer)を各シンチレーションバイアルに加え、TRI-Carb 2910シンチレーションカウンター(PerkinElmer)でシンチレーション計数を行った。様々な求核剤の結果を表1に示す。
表1から明らかなように、様々な官能基を有する広範囲の異なる化合物が、本発明による求核剤として作用できる。
実施例4：再構成したヒト皮膚を用いるインビトロタンパク質カルバミル化アッセイ
(再構成したヒト皮膚培養の準備および処理の手順)
Epiderm Full Thickness(Epiderm FT、MatTek Corp.、USA)組織を、到着後すぐにEpiDermTM Full Thickness Maintenance Medium(MatTek Corp.、USA)を含むB6トレイに移し、37℃、5％CO2で24時間インキュベートした。最初の24時間のインキュベート後、カルバミル化実験を、基底側の維持培地を5mLの新鮮な培地に交換し、頂端側に400μLの様々な処理溶液(下記の処理溶液リスト参照)を加えて、37℃、5％CO2でインキュベートすることにより開始した。カルバミル化実験は、基底側の維持培地および頂端側の処理溶液を1日おきに(0、2および4日目)交換して、6日間継続した。6日目に、処理溶液および維持培地を組織から除去し、組織をELISAおよび組織学的分析に供する前に、予め温めたリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Sigma-Aldrich)の添加および除去を2回行った。7つの異なる条件を4つの異なる組織で試験し、ここで、各処理からの1つの組織をELISAに供し、残りの3つの組織を組織学的分析に供した。
(再構成したヒト皮膚培養の準備および処理の手順)
Epiderm Full Thickness(Epiderm FT、MatTek Corp.、USA)組織を、到着後すぐにEpiDermTM Full Thickness Maintenance Medium(MatTek Corp.、USA)を含むB6トレイに移し、37℃、5％CO2で24時間インキュベートした。最初の24時間のインキュベート後、カルバミル化実験を、基底側の維持培地を5mLの新鮮な培地に交換し、頂端側に400μLの様々な処理溶液(下記の処理溶液リスト参照)を加えて、37℃、5％CO2でインキュベートすることにより開始した。カルバミル化実験は、基底側の維持培地および頂端側の処理溶液を1日おきに(0、2および4日目)交換して、6日間継続した。6日目に、処理溶液および維持培地を組織から除去し、組織をELISAおよび組織学的分析に供する前に、予め温めたリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Sigma-Aldrich)の添加および除去を2回行った。7つの異なる条件を4つの異なる組織で試験し、ここで、各処理からの1つの組織をELISAに供し、残りの3つの組織を組織学的分析に供した。
頂端コンパートメントに加えた処理溶液の概要
1. 対照(処理なし)
2. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)
3. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％Ala-Gln溶液
4. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％アセチルシステイン溶液
5. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％フェネルジン硫酸塩溶液(使用前に1当量のNaOHで中和した)
6. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％His溶液
7. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％シタグリプチン溶液
1. 対照(処理なし)
2. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)
3. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％Ala-Gln溶液
4. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％アセチルシステイン溶液
5. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％フェネルジン硫酸塩溶液(使用前に1当量のNaOHで中和した)
6. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％His溶液
7. 400μLの0.5M尿素：イソシアネート(99：1)＋200μLの2％シタグリプチン溶液
生物学的条件下での2種間の平衡を模倣するために、尿素とイソシアネートの99:1混合物を実験に使用した。使用する濃度を、尿中の尿素のおおよその濃度に類似するように選択した(Liu et. al. 2012)。
(タンパク質カルバミル化ELISAのためのタンパク質抽出手順)
タンパク質抽出の実験手順は、Ross-Hansen et al., 2014およびPalosuo et al., 1998のものから変更した。細胞で覆われたEpidermFTフィルター(Mattek)を、プラスチック挿入リングから切り取り、メスを用いて細胞層を膜から静かに剥がした。細胞層を乳鉢に置き、250μlの抽出緩衝液(1Mリン酸カリウム、2mM Na2EDTA、0.1％アジ化ナトリウム、50ml当たりComplete Miniプロテアーゼ阻害剤タブレット1錠、pH6.9)と0.07gのケイ砂(Merck、カタログ番号1.075360250)を加え、滑らかなペーストが得られるまですりつぶした。ペーストを1.5mlチューブに移し、乳鉢を追加の緩衝液250μlで洗浄した。試料を冷却し、最大設定で5分間超音波処理した。試料を室温で回転させながら1時間インキュベートした。続いて試料を再冷却し、超音波処理した。混合物を5000×gで15分間遠心分離し、上清を新しいチューブにデカントした。脱脂のために、400μlの2-ブロモ-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタン(Merck、カタログ番号B4388-125)を加え、チューブをミキサー上で1時間回転させた。5000×gで15分間遠心分離した後、上清を回収し、中間相および脂質溶媒相を捨てた。タンパク質抽出物を、Slide-A-Lyzer 7Kカセット(Thermo Fisher、カタログ番号66370)においてPBS中で一晩透析し、-20℃にて保存した。結果を図2に示す。
タンパク質抽出の実験手順は、Ross-Hansen et al., 2014およびPalosuo et al., 1998のものから変更した。細胞で覆われたEpidermFTフィルター(Mattek)を、プラスチック挿入リングから切り取り、メスを用いて細胞層を膜から静かに剥がした。細胞層を乳鉢に置き、250μlの抽出緩衝液(1Mリン酸カリウム、2mM Na2EDTA、0.1％アジ化ナトリウム、50ml当たりComplete Miniプロテアーゼ阻害剤タブレット1錠、pH6.9)と0.07gのケイ砂(Merck、カタログ番号1.075360250)を加え、滑らかなペーストが得られるまですりつぶした。ペーストを1.5mlチューブに移し、乳鉢を追加の緩衝液250μlで洗浄した。試料を冷却し、最大設定で5分間超音波処理した。試料を室温で回転させながら1時間インキュベートした。続いて試料を再冷却し、超音波処理した。混合物を5000×gで15分間遠心分離し、上清を新しいチューブにデカントした。脱脂のために、400μlの2-ブロモ-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタン(Merck、カタログ番号B4388-125)を加え、チューブをミキサー上で1時間回転させた。5000×gで15分間遠心分離した後、上清を回収し、中間相および脂質溶媒相を捨てた。タンパク質抽出物を、Slide-A-Lyzer 7Kカセット(Thermo Fisher、カタログ番号66370)においてPBS中で一晩透析し、-20℃にて保存した。結果を図2に示す。
図2から明らかなように、本発明によれば、様々な官能基を有する一連の化学的に異なる求核剤が、再構成したヒト皮膚モデルにおいてイソシアネートのスカベンジャーとして作用できる。対照試料については、尿素とイソシアネートの99：1混合物で処理すると、尿素：イソシアネートで処理していない対照試料と比較して、予想通り有意なカルバミル化が生じた。
(皮膚試料の組織学的分析手順)
EpiDermFT膜は、直径約1cmであり、ホルマリン中で5日間固定した。膜を、ハサミを用いて半分に切断し、切断面が組織切片表面となるようにヒストゲルマトリックス中に入れた。試料をアルコールおよびキシレン中で脱水し、標準的なパラフィン包埋手順を用いてパラフィンに包埋した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色および免疫組織化学(IHC)のために切片を4μmに切断した。画像を、Zeiss AxioScanを備えた20倍の対物レンズを用いて取得した。代表的な場所を選んで示した。
EpiDermFT膜は、直径約1cmであり、ホルマリン中で5日間固定した。膜を、ハサミを用いて半分に切断し、切断面が組織切片表面となるようにヒストゲルマトリックス中に入れた。試料をアルコールおよびキシレン中で脱水し、標準的なパラフィン包埋手順を用いてパラフィンに包埋した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色および免疫組織化学(IHC)のために切片を4μmに切断した。画像を、Zeiss AxioScanを備えた20倍の対物レンズを用いて取得した。代表的な場所を選んで示した。
一般に、EpiDermFT皮膚試料は、角化層を有する表皮と、厚い真皮層と、細胞密度が増加した真皮下層の3つの特徴的な区画を含む。
図3から明らかなように、上記の求核剤での処理は、尿素：イソシアネートによる皮膚の変化および損傷の低減をもたらす。何も処理していない対照試料は、表皮が真皮に付着した無傷の皮膚を示す。尿素：イソシアネートで処理した対照試料には、付着した表皮は見られず、尿素：イソシアネートでの処理が、考えられる限りでは、真皮と表皮を一緒に結合する繋留線維のカルバミル化による重篤な皮膚および結合組織の損傷を引き起こすことが示された。異なる求核剤で処理したすべての群で、尿素：イソシアネートのみで処理した対照試料と比較して、表皮の付着が様々な程度で改善した。これらの結果は、様々な求核剤による処理が、カルバミル化によって引き起こされる皮膚および結合組織の損傷に対抗できることを示している。シタグリプチンでの処理は最も効果が少なく、これはELISAの結果(図2)と一致しており、シタグリプチンは他の求核剤のようにタンパク質のカルバミル化の完全な阻害を示さなかった。
以下の番号付けした態様を提供する：
態様1. 皮膚または結合組織の損傷を伴う状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物。
態様2. カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う皮膚状態を処置する方法。
態様3. 組成物が、局所組成物である、態様1に記載の使用のための医薬組成物または態様2に記載の方法。
態様4. 状態が、皮膚状態である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様5. 組成物が、0.001～5mg/cm2皮膚表面、好ましくは0.003～1mg/cm2皮膚表面、より好ましくは0.005～0.5mg/cm2皮膚表面の範囲の求核剤の濃度で皮膚に適用される、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様6. 皮膚状態が、皮膚エリテマトーデス、限局性強皮症、扁平苔癬、デュピュイトラン拘縮、手根管症候群、斑状強皮症、後天性穿孔性皮膚症、外陰膣萎縮、性器乾癬、性器アトピー性皮膚炎および硬化性苔癬からなる群より選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様7. 求核性化合物が、本明細書で提供するインビトロタンパク質カルバミル化アッセイにより測定される、80％未満、好ましくは70％未満、より好ましくは60％未満、さらにより好ましくは50％未満のBSAカルバミル化度をもたらす、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様8. 求核性化合物が、少なくとも1つの求核部分を含む有機分子である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様9. 少なくとも1つの求核部分が、一級アミン(-NH2)、二級アミン(-NHR1-)、グアニジノ(-NR1C(NR2)NR3R4)、アミジノ(-C(NR2)NR3R4)、ヒドラジノ(R1-NR2-NR3R4)またはチオール(-SH)より選択される、態様6に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様10. 少なくとも1つの求核部分が、当該組成物または当該方法においてその非プロトン化形態である、態様6～7のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様11. 求核性化合物が、アミノ酸、例えばヒスチジン、リシンまたはアルギニンより選択されるアミノ酸である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様12. 医薬組成物が、2つ以上の異なるアミノ酸、例えば3つ以上の異なるアミノ酸を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様13. 医薬組成物が、ヒスチジン、リシンおよびアルギニン、またヒスチジン、リシンおよびアルギニンの1つ以上の組合せを含む、態様10に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様14. 求核性化合物が、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド、好ましくはジペプチドである、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様15. 求核性化合物が、Gly-Gly、Lys-Pro、Val-Pro、Ile-Pro、Tyr-Pro、Ser-Pro、Pro-Ser、Ala-Gln、Ala-Glu、Tyr-Ala、Val-Tyr、Gly-Sar、Gly-His、Gly-Gly-Gly-Gly、D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸TFA塩より選択されるジペプチドまたはテトラペプチドである、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様16. 求核性化合物が、式(I)または(II)：
［式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、-COOH、-COO(C1-C4アルキル)または-CONHR5であり、ここで、R5は、H、C1-C4アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基であり、R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立してHまたはOHであり、nは、1、2または3である］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物ではない、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様17. 求核性化合物が、求核性小分子である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様18. 求核性小分子が、一級アミン求核部分を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様19. 求核性小分子が、アスパルテーム、アントラニル酸、N-β-アミノエチル-Gly、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、リマンタンジン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、アムロジピン、メチルドーパ、ベスタチン、ゲンタマイシン、シクロセリン、ギャバペンチン、プレガバリンまたはアンピシリンより選択される、態様18に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様20. 求核性小分子が、二級アミン求核部分、好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様21. 求核性小分子が、テネリグリプチン、ゴソグリプチン、エフェドリン、フロセミド、サルブタモール、ケタミンまたはシプロフロキサシンより選択される、態様20に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様22. 求核性小分子が、グアニジノ求核部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様23. 求核性小分子が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニル、クロルプログアニルまたはクロルヘキシジンより選択される、態様22に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様24. 求核性小分子が、アミジノ求核部分を含み、好ましくは、求核性小分子が、ペンタミジン、ジミナゼン、イミドカルブまたはキシルアミジンより選択される、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様25. 求核性小分子が、チオール求核部分を含み、好ましくは、求核性小分子が、アセチルシステインまたはカプトプリルより選択される、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様26. 求核性小分子が、ヒドラジノ求核部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様27. 求核性小分子が、フェネルジン、ヒドララジン、ジヒドララジンまたはエンドラジンより選択される、態様26に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様28. 硬化性苔癬が、性器硬化性苔癬、好ましくは外陰部硬化性苔癬である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様29. 組成物が、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、PDE4阻害剤、またはヤヌスキナーゼ阻害剤、好ましくは、クロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドをさらに含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様30. 処置が、求核性化合物を、抗炎症剤、例えばクロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドと同時にまたは連続的に投与することを含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様31. 局所クリーム剤、ゲル剤またはローション剤、特に水中油型クリーム剤の形態である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様32. 求核性化合物が、0.1～10％w/w、好ましくは0.5～4％w/w、より好ましくは1～3％w/wの濃度で組成物中に存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様33. 下記：
ヒスチジン0.1～1％
アルギニン0.5～1.5％
リシン0.50～1.5％
所望により、コルチコステロイド0.01～1.0％
を含む(％w/wで)局所クリーム剤である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様 34. カルバミル化を阻害できる求核性化合物、および抗炎症剤、例えばコルチコステロイドを含む医薬組成物。
態様35. 求核性化合物が、態様1～27のいずれか1つに定義されるとおりである、態様33に記載の医薬組成物。
態様1. 皮膚または結合組織の損傷を伴う状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物。
態様2. カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う皮膚状態を処置する方法。
態様3. 組成物が、局所組成物である、態様1に記載の使用のための医薬組成物または態様2に記載の方法。
態様4. 状態が、皮膚状態である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様5. 組成物が、0.001～5mg/cm2皮膚表面、好ましくは0.003～1mg/cm2皮膚表面、より好ましくは0.005～0.5mg/cm2皮膚表面の範囲の求核剤の濃度で皮膚に適用される、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様6. 皮膚状態が、皮膚エリテマトーデス、限局性強皮症、扁平苔癬、デュピュイトラン拘縮、手根管症候群、斑状強皮症、後天性穿孔性皮膚症、外陰膣萎縮、性器乾癬、性器アトピー性皮膚炎および硬化性苔癬からなる群より選択される、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様7. 求核性化合物が、本明細書で提供するインビトロタンパク質カルバミル化アッセイにより測定される、80％未満、好ましくは70％未満、より好ましくは60％未満、さらにより好ましくは50％未満のBSAカルバミル化度をもたらす、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様8. 求核性化合物が、少なくとも1つの求核部分を含む有機分子である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様9. 少なくとも1つの求核部分が、一級アミン(-NH2)、二級アミン(-NHR1-)、グアニジノ(-NR1C(NR2)NR3R4)、アミジノ(-C(NR2)NR3R4)、ヒドラジノ(R1-NR2-NR3R4)またはチオール(-SH)より選択される、態様6に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様10. 少なくとも1つの求核部分が、当該組成物または当該方法においてその非プロトン化形態である、態様6～7のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様11. 求核性化合物が、アミノ酸、例えばヒスチジン、リシンまたはアルギニンより選択されるアミノ酸である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様12. 医薬組成物が、2つ以上の異なるアミノ酸、例えば3つ以上の異なるアミノ酸を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様13. 医薬組成物が、ヒスチジン、リシンおよびアルギニン、またヒスチジン、リシンおよびアルギニンの1つ以上の組合せを含む、態様10に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様14. 求核性化合物が、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド、好ましくはジペプチドである、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様15. 求核性化合物が、Gly-Gly、Lys-Pro、Val-Pro、Ile-Pro、Tyr-Pro、Ser-Pro、Pro-Ser、Ala-Gln、Ala-Glu、Tyr-Ala、Val-Tyr、Gly-Sar、Gly-His、Gly-Gly-Gly-Gly、D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸TFA塩より選択されるジペプチドまたはテトラペプチドである、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様16. 求核性化合物が、式(I)または(II)：
態様17. 求核性化合物が、求核性小分子である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様18. 求核性小分子が、一級アミン求核部分を含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様19. 求核性小分子が、アスパルテーム、アントラニル酸、N-β-アミノエチル-Gly、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、リマンタンジン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、アムロジピン、メチルドーパ、ベスタチン、ゲンタマイシン、シクロセリン、ギャバペンチン、プレガバリンまたはアンピシリンより選択される、態様18に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様20. 求核性小分子が、二級アミン求核部分、好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様21. 求核性小分子が、テネリグリプチン、ゴソグリプチン、エフェドリン、フロセミド、サルブタモール、ケタミンまたはシプロフロキサシンより選択される、態様20に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様22. 求核性小分子が、グアニジノ求核部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様23. 求核性小分子が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニル、クロルプログアニルまたはクロルヘキシジンより選択される、態様22に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様24. 求核性小分子が、アミジノ求核部分を含み、好ましくは、求核性小分子が、ペンタミジン、ジミナゼン、イミドカルブまたはキシルアミジンより選択される、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様25. 求核性小分子が、チオール求核部分を含み、好ましくは、求核性小分子が、アセチルシステインまたはカプトプリルより選択される、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様26. 求核性小分子が、ヒドラジノ求核部分を含む、態様1～17のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様27. 求核性小分子が、フェネルジン、ヒドララジン、ジヒドララジンまたはエンドラジンより選択される、態様26に記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様28. 硬化性苔癬が、性器硬化性苔癬、好ましくは外陰部硬化性苔癬である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様29. 組成物が、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、PDE4阻害剤、またはヤヌスキナーゼ阻害剤、好ましくは、クロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドをさらに含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様30. 処置が、求核性化合物を、抗炎症剤、例えばクロベタゾール、モメタゾン、ベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンより選択されるコルチコステロイドと同時にまたは連続的に投与することを含む、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様31. 局所クリーム剤、ゲル剤またはローション剤、特に水中油型クリーム剤の形態である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様32. 求核性化合物が、0.1～10％w/w、好ましくは0.5～4％w/w、より好ましくは1～3％w/wの濃度で組成物中に存在する、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様33. 下記：
ヒスチジン0.1～1％
アルギニン0.5～1.5％
リシン0.50～1.5％
所望により、コルチコステロイド0.01～1.0％
を含む(％w/wで)局所クリーム剤である、先行する態様のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物または方法。
態様 34. カルバミル化を阻害できる求核性化合物、および抗炎症剤、例えばコルチコステロイドを含む医薬組成物。
態様35. 求核性化合物が、態様1～27のいずれか1つに定義されるとおりである、態様33に記載の医薬組成物。
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本発明を、多くの例および実施態様を参照して説明してきた。しかしながら、本発明の真の範囲は、添付の独立請求項に記載される。
Claims (17)
- 皮膚または結合組織の損傷を伴う状態の処置における使用のための、カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物。
- カルバミル化を阻害できる求核性化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者において皮膚または結合組織の損傷を伴う状態を処置する方法。
- 組成物が、局所組成物である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物または請求項2に記載の方法。
- 状態が、皮膚状態である、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 皮膚状態が、皮膚エリテマトーデス、限局性強皮症、扁平苔癬、デュピュイトラン拘縮、手根管症候群、斑状強皮症、後天性穿孔性皮膚症、外陰膣萎縮、性器乾癬、性器アトピー性皮膚炎および硬化性苔癬からなる群より選択される、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、本明細書で提供するインビトロタンパク質カルバミル化アッセイにより測定される、80％未満、好ましくは70％未満、より好ましくは60％未満、さらにより好ましくは50％未満のBSAカルバミル化度をもたらす、請求項1～5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、少なくとも1つの求核部分を含む有機分子である、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 少なくとも1つの求核部分が、一級アミン(-NH2)、二級アミン(-NHR1-)、グアニジノ(-NR1C(NR2)NR3R4)、アミジノ(-C(NR2)NR3R4)、ヒドラジノ(R1-NR2-NR3R4)またはチオール(-SH)より選択される、請求項7に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 医薬組成物が、2つ以上の異なるアミノ酸、例えば3つ以上の異なるアミノ酸を含む、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド、好ましくはジペプチドである、請求項1～9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、Gly-Gly、Lys-Pro、Val-Pro、Ile-Pro、Tyr-Pro、Ser-Pro、Pro-Ser、Ala-Gln、Ala-Glu、Tyr-Ala、Val-Tyr、Gly-Sar、Gly-His、Gly-Gly-Gly-Gly、D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸TFA塩より選択されるジペプチドまたはテトラペプチドである、請求項1～10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、アセチルシステイン、フェネルジンおよびシタグリプチンからなる群より選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 求核性化合物が、式(I)または(II)：
- 求核性化合物が、求核性小分子である、請求項1～13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 硬化性苔癬が、性器硬化性苔癬、好ましくは外陰部硬化性苔癬である、請求項1～14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 組成物が、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、PDE4阻害剤、またはヤヌスキナーゼ阻害剤、好ましくはコルチコステロイドをさらに含む、請求項1～15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
- 処置が、求核性化合物を、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと同時にまたは連続的に投与することを含む、請求項1～16のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または方法。
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