JP2023545327A - 炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物 - Google Patents

炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物及び方法を提供する。いくつかの態様では、その組成物は、少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニスト及び少なくとも１つのＴＲＰアゴニストを含み、その５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、約１μｇ～約３００ｍｇであり、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニストの治療有効量は、約０．０１ｍｇ～約３００ｍｇである。その組成物は、胃腸、経粘膜及び非経口での摂取を含むいずれかの適切な摂取方法に合わせて調合してよい。【選択図】なし

Description

本開示は、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物に関するものである。
米国では、うつ病が流行病となっており、悪化する見通ししかない。ＮＩＭＨは、米国の成人の７％が臨床的うつ病と診断されており、近年、小児及び中高生の人数が増えてきていることを記載している。うつ病及び精神疾患は、世界において、障害の主因であり、生産性の損失、労働日数の減少、ならびに不安感、心的外傷後ストレス障害、片頭痛及び睡眠障害のように、うつ病に関連する数多くの身体的疾患及び精神疾患のケアで、経済に年間数兆の負担を課している。うつ病エピソードは、気分の落ち込みを、自己イメージの悪さ、睡眠困難、食欲不振、集中力不足及びエネルギーの低下のような他の症状と合わせて感じている２週間以上の期間である。米国の若者の間では、大うつ病または軽度のうつ病のいずれかを経験したことがある割合が憂慮すべきほど高いことが報告されている。世界保健機関によれば、世界の人口の約５パーセントが、うつ病である。一部の個体には、心理療法が利用可能であるが、うつ病に対処するための共通の方策には、医薬が含まれることが増えており、２つ以上を組み合わせて処方する場合が多い。抗うつ薬は、気分、エネルギー、注意力及び意欲に影響を及ぼすノルエピネフリン、ならびに神経伝達物質であるセロトニン及びドーパミンのようなストレスホルモンのシグナル伝達の変更を通じた間接的な方法によって作用する。これらの薬物は、うつ病の原因が、脳内の生化学的なアンバランスであるという仮説に基づいて設計されたものである。最も一般的な抗うつ剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）であり、ＳＳＲＩは、一般的にセロトニンと称される重要な神経伝達物質である５－ヒドロキシ－トリプタミン（「５－ＨＴ」）の再取り込み及びその後の分解を阻止するように作用する。多くの個体では、定期的にＳＳＲＩ薬剤を服用してから３～４週間後、分解の阻害を通じて、脳内でセロトニンの蓄積量が増えることで、気分が改善する。
抗うつ剤の分野では、ＳＳＲＩが初めて導入されて以降、ほとんど革新が見られていない。現在の薬剤は、大うつ病性障害（「ＭＤＤ」）の症状をコントロールする有効性が限られている。ＳＳＲＩは、有効性を示すには、４～８週間かかる場合が多く、長期の使用では、有害事象を伴う。抗うつ剤の副作用は、よく見られ、その副作用としては、悪心、嘔吐または下痢、頭痛、眠気、口渇、不眠、神経過敏、興奮または不穏、めまい、視界のぼやけ、性欲低下、オルガズム到達困難または勃起が維持できない（勃起不全）などの性的問題、体重減少または体重増加に至る、食欲への影響、及び自殺リスクの増加が挙げられる。米国内での自殺は、３０年で最も多いことから、迅速な解決策及びさらに有効な解決策に対するニーズがある。
慢性のうつ病及び臨床的うつ病の診断に加えて、一部のうつ病は、明確な理由もなく発症し、慢性的に持続する。このようなうつ病は、診断されないこともある。同様に、愛する人の死、慢性疾患、別離または離婚のような重大な喪失または生活上の出来事の後に、状況因性うつ病が発症することがある。うつ病は、ある程度は、人生における不可避の変化及び局面に対する正常かつ必要な適応応答である。現在の薬剤は、一般集団において、この段落に記載されている慢性うつ病及び急性うつ病に対処することはほとんどできない。うつ病の診断数が増加し、長期間にわたる処方が増えていることから、急性うつ病及び慢性うつ病の両方に対処するための代替的な解決策に対するニーズが存在する。さらに、「うつ病である」と医学的に診断されていない人、及び／またはうつ病ではない（医学的に診断されたか、もしくは医学的に診断されていない）が、創造力、気配り／意識、性欲、及びヒトの経験を高め得るその他の自然な感情の局面を高めることに関心がある人に対する解決策は存在しない。
開示する組成物を用いて、うつ病、不安感、ＰＴＳＤ、気分障害、疼痛及び消化器の問題を緩和、排除または別段に治療すること、ならびに医薬及び違法薬物を含む他の物質の使用を低減することを含め、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持するために、炎症を軽減してよい。その組成物は、少なくとも１つの５ＨＴ２Ａセロトニン受容体アゴニストと、１つのＴＲＰ受容体アゴニストを含み、少なくとも１つのＴＲＰ受容体アンタゴニストを含んでよい。この組成物は、炎症及び炎症と関連する状態（うつ病を含む）の集学的治療に適用してよい。この組成物と５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体との相互作用により、侵害受容細胞の活性が変化し、エンドカンナビノイドシグナル伝達系にも影響が及ぶことがある。
ＴＲＰアゴニストと組み合わせた５ＨＴ２Ａアゴニストにより、集学的作用が得られ、同等の用量の５ＨＴ２Ａアゴニストのみよりも、有効性が向上する。本発明で提供する組成物で使用する５ＨＴ２Ａアゴニストのいくつかの例としては、４ＡｃＯ－ＤＭＴ（サイラセチン）、サイロシビン、セロトニン、リセルグ酸アミド、リセルグ酸α－ヒドロキシエチルアミド、ミリスチシン及びエレミシンが挙げられる。これらの化合物は、サイロシビンを含む真菌、アサガオの種子、ハワイアンベイビーウッドローズの種子、及びナツメグに存在し得る。本発明で提供する組成物で使用するＴＲＰアゴニストのいくつかの例としては、カプサイシン、カルバクロール、シンナムアルデヒド、クルクミン、オイゲノール、ピペリン及びミリスチシンが挙げられる。これらの化合物は、カイエンペッパー、ターメリック、オレガノ、クローブ、シナモン及びナツメグなど、一般に安全とみなされている（「ＧＲＡＳ」）材料から得てよい。本発明で提供する組成物で使用するＴＲＰ受容体アゴニストの他の例としては、β－カリオフィレン、α－テルピネオール、カンナビジオール（「ＣＢＤ」）、カンナビジバリン（「ＣＢＤＶ」）、カンナビゲロール（「ＣＢＧ」）、カンナビゲロール酸（「ＣＢＧＡ」）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン（「ＴＨＣＶ」）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン酸（「ＴＨＣＶＡ」）、カンナビゲリバリン（「ＣＢＧＶ」）、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、ミルセン、チモール、カルバクロール、メントール、１－８シネオール、ピペリン、ジンゲロール、アリシン、ミルテノール、ボスウェル酸及び誘導体が挙げられる。これらの化合物は、カンナビス、コーヒー、チョコレート、ペパーミント、タイム、ジンジャー、ニンニク、タマネギ、ミルラ、フランキンセンス及びカルダモンなど、ＧＲＡＳである材料から得てよい。
これらの５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト及びＴＲＰ受容体アゴニストのそれぞれは、合成によって調製してもよいし、または上記のＧＲＡＳ材料を含む植物、真菌または微生物のバイオマスから抽出するか、精製するか、または別段に得てもよい。単一の受容体標的において、活性及び活性化を向上させる可能性のある標準的な医薬アプローチと対照的に、本発明で提供する組成物は、５ＨＴ２Ａ受容体と少なくとも１つのＴＲＰ受容体での集学的な作用を通じて、治療効果をもたらし、５ＨＴ２Ａアゴニストのみを用いて観察される場合よりも低濃度の５ＨＴ２Ａアゴニストでの投与、及び同様に、ＴＲＰ受容体アゴニストのみを用いて観察される場合よりも低濃度のＴＲＰ受容体アゴニストでの投与を後押しする。
５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体をともに標的とすることを通じて、炎症マーカー及び活性酸素種（「ＲＯＳ」）を低減し得るので、グルタミン酸代謝を調節して、消化管における糖の不適切なシグナル伝達と関連するか、またはこのシグナル伝達に起因し得る、メンタルヘルスの状態の重症度または有病率を低減し得る。本発明の組成物は、疼痛、気分障害（怒り／双極）、炎症、うつ病、不安感、腸炎、末梢性疼痛、神経病性疼痛、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、頭痛、アルツハイマー病、認知症、振とう、糖尿病、関節炎、心疾患及びがんを含む状態を罹患している個体が使用するように調合してよい。本発明の組成物は、疼痛及び炎症に関連する状態に罹患している個体を含め、メンタルヘルスの維持または改善、身体的健康の維持または改善、気分転換の促進、注意力の促進、創造性の促進、消化の促進、多幸感の改善、リビドー及び性的欲求の改善、ならびに睡眠の促進に努めている個体が使用するように調合してよい。それぞれのＴＲＰは、異なる下流遺伝子に影響を及ぼし、それにより、本発明の組成物は、代謝の所定の条件または利点に合わせて調整可能である。
５ＨＴ２Ａ受容体及び１つ以上のＴＲＰ受容体の両方におけるアゴニスト性により、ＴＲＰ受容体アゴニストの非存在下で同程度の応答を誘発するのに必要となる量と比べて、５ＨＴ２Ａアゴニストの使用量を低減し得る。これは、５ＨＴ２Ａ受容体が、精神活性を有するか、あるいは５ＨＴ２Ａアゴニストを服用している個体にとって不快及び／または不便であることのある作用を別段に発揮する場合に有益なことがある。例えば、サイロシビンは、精神活性が強力である。サイロシビンの前またはすぐ後に、ＴＲＰ受容体アゴニストを併用すると、低めの用量のサイロシビンで、サイロシビンの利点を得ることができる。
複数の５ＨＴ２Ａアゴニストを複数のＴＲＰアゴニストと組み合わせると、その活性がさらに増強したり、その製剤の作用が変化したりし得る。サイロシビンキノコ自体には、複数の５ＨＴ２Ａアゴニストが存在し得る。ハワイアンベイビーウッドローズ及びアサガオの種子も、複数の５ＨＴ２Ａを含む。薬用植物由来の香辛料または精油は、複数のＴＲＰアゴニストを含む場合が多い。さらに、それぞれに異なる供給源に由来する様々な成分を加えることで、医学的に有意義な成果を依然として得られる状態で、個々の各成分の用量を低減可能になる。
ナツメグに存在するミリスチシンのようないくつかのＴＲＰ受容体アゴニストは、それ自体が５ＨＴ２Ａアゴニストである場合があり、別の５ＨＴ２Ａアゴニストの作用を増強し得る。サイロシビン及びナツメグを含む組成物では、サイロシビンに起因する精神活性作用が、その適用用量で予測されるよりも高い。ミリスチシンが、５ＨＴ２Ａ受容体及びＧＡＢＡ受容体の両方に影響を及ぼすことができ、処理されてＭＭＤＡになると考えられるからである。その結果、本発明の組成物にナツメグを含めることで、サイロシビンまたはその他の５ＨＴ２Ａアゴニストの用量を低減可能になると思われる。例えば、約０．５グラムのナツメグを０．５グラムのサイロシビンとともに服用すると、サイロシビンのみの場合よりも顕著なレベルの多幸感及び他の精神活性作用が得られたことから、サイロシビンとナツメグとの相乗作用が示された。特に、ナツメグも含む組成物では、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、リナロール及びその他の化合物を含むベルガモットも、サイロシビンの精神活性作用を増強する。
カイエンをサイロシビンと組み合わせたところ、サイロシビンの鎮痛作用及び抗炎症作用が向上し、サイロシビンを含む約０．２ｇの乾燥子実体と、０．２ｇの粗挽きカイエンペッパーにより、疼痛が緩和された。カイエンは、サイロシビンの発現時間を短縮し得るが、サイロシビンのみの場合に見られる不安感を増大させることもある。
ターメリックをサイロシビンと組み合わせることで、サイロシビンの作用を長くするとともに、評価した用量において、感知可能なマイナスの副作用がない状態で、気分を改善させることによって、抗うつ剤の品質を向上させると思われる。ターメリックは、サイロシビン由来の鎮痛作用を増大させることもでき、サイロシビンの摂取、またはカイエン及びサイロシビンの組み合わせに起因し得る不安感を鎮静化し得る。ターメリックにより、有効性を維持したままで、組成物中のカイエン及びサイロシビンの両方の量を低減可能になる。組成物中のサイロシビン及びカイエンの量の低減により、サイロシビン及びカイエンの摂取に起因し得る胃痙攣、腸の消化不良及び不安感の緩和を促進し得る。
クローブをサイロシビンと組み合わせると、炎症が軽減されるとともに、気分及び消化が改善することがあり、サイロシビンの使用（カイエンとの併用を含む）と関連する不安感が緩和されることがある。ブラックペッパーには、同様の作用、特に、気分及び不安感に関わる精神的作用があったが、当量のクローブの方が、口当たりがよいと思われ、組成物の他の成分とよく混ざると思われる。
シナモンをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の、気分に対するプラスの影響が向上することがあり、糖への渇望が軽減して、ダイエットの助けとなることもある。シナモンの摂取に起因する平静さにより、そわそわするなどの衝動が低減し得るとともに、注意力の向上をサポートし得る。
ベルガモットをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンの作用が増強されることがあり、場合によっては、いわゆる「幸福感」または「明るい」気持ちが得られた。純粋なリモネンまたはオレンジフラワー抽出物では、ベルガモットと同じ作用は得られなかったことから、この作用を実現するには、ベルガモット中の所定の分子が不可欠であることが示された。
チョコレートまたはココアをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンとの相乗作用があるＴＲＰアゴニストが得られ、これは、ＴＲＰ３受容体アゴニストである（－）－エピカテキン（ココアに存在するフラボノール）である。カカオは、チョコレートに存在するテオフィリン及びその他の分子を通じて、刺激作用ももたらすことがある。本発明の組成物を咀嚼物またはその他の可食品として調合するときに、チョコレートは、他の成分の強い風味を消す助けとなることがある。
緑茶も、（－）－エピカテキンを含み、製剤の投与手段として用いてもよい（Ｕｃｈｉｄａ，２０１８）。緑茶中のカフェインも、サイロシビンの刺激特性を増強して、あくび及び眠気を含む、サイロシビンの副作用を緩和する。
コーヒーをサイロシビンと組み合わせたところ、ＴＲＰ受容体のアゴニスト性またはサイロシビンの投与量の低減という点では、相乗効果はないようであった。コーヒー中のカフェインは、サイロシビンの刺激特性を増強して、あくび及び眠気を含む、サイロシビンの副作用を緩和する。
ペパーミント、またはメントールの多いその他の植物をサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンの気分増大作用及び気分高揚作用が向上して、意欲及び活性が高まることがある。エネルギー及び集中力の増強も報告されることがある。ペパーミントは、腹痛及び消化の問題、特に、サイロシビンに起因する問題、及び特に、カプサイシンに起因し得る腹痛の助けにもなった。
ジンゲロールを有するジンジャー、及びアリシンを含むニンニクまたはタマネギをサイロシビンと組み合わせると、消化の問題の治療を補佐し得るとともに、気分などのメンタルヘルスに関連する問題に関する作用はまったくないようであったが、炎症に関しては、低用量のサイロシビンで利点が促進されるというサイロシビンとの相乗作用があるようである。
ミルラをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の精神活性作用が強化されることがあり、神経可塑性及び神経再生の面での利点も増強されることがある（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，２０１４）。ミルラは、ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ属の種から得られる樹脂である。ミルラ及び類似の樹脂中の活性成分は、インセンソールであり、これは、精神活性特性を有するとともに、ＴＲＰＶ３の強力な活性化剤である（Ｍｏｕｓｓａｉｅｆｆ，２００８）。
フランキンセンスをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の精神活性作用が強化されることがあり、神経可塑性及び神経再生の面での利点も増強されることがある。フランキンセンスは、Ｂｕｓｅｒａｃｅａｅ科に属するフランキンセンスの木（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｔｈｕｒｉｆｅｒａ）から得られる樹脂である。その活性成分は、ボスウェル酸である（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，２０１４）。ミルラまたはフランキンセンスを含む製剤は、外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）及び外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）を罹患している個体に利益をもたらすことがあり、リビドーの助けとなることもある。
カルダモンをサイロシビンと組み合わせると、特に消化管に関して、抗炎症特性が増幅されることがある。カルダモンは、光毒性があることがあり、いくつかの薬剤では、禁忌であることもある。
オレガノをサイロシビンと組み合わせると、特に消化管の問題に関して、抗炎症特性が増幅されることがある。
カンナビスも、本発明の組成物に含めてよく、カンナビスには、摂取される用量及び種類に応じて、体及び心の両方に対する作用があることもある。Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａにおける様々なフィトカンナビノイド、テルペノイド、フラボノイド、フェニルプロパノイド及びその他の二次代謝産物は、活性成分としてのカンナビスとの働きを複雑にする。加えて、２つの強力な精神活性物質、すなわち、サイロシビン及びΔ－９－テトラヒドロカンナビノール（「ＴＨＣ」）を摂取すると、精神活性作用がかなり強力になることがある。カンナビゲロール（「ＣＢＧ」）、カンナビジオール（「ＣＢＤ」）のような他のフィトカンナビノイド、及びカンナビノール（「ＣＢＮ」）のような分解産物は、ＣＢＤでは神経保護、及びＣＢＮでは睡眠に対するものである組成物を含む所定の組成物を増強し得る。個々のフィトカンナビノイドは、広範なカンナビス抽出物またはその他の調製物に加えて、所定の製剤の作用を調節することがある。
サイロシビンを、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン及びナツメグ、ならびに任意にチョコレートの調製物由来のＴＲＰ受容体アゴニストと組み合わせると、サイロシビンに起因する５ＨＴ２Ａ活性が効果的に増強されることがある。加えて、ベルガモット、オレガノ、ミルラ及びフランキンセンスのような任意の添加物は、そのＴＲＰ受容体アゴニストに起因する作用が認識される期間をさらに延長する。カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン及びナツメグも含む組成物に、ベルガモットを添加すると、その組成物の製剤を服用している個体の注意力が向上し得るが、服用後１２～２４時間、いくつかの精神活性作用が残ることもある。その結果、ベースラインへの復帰時間が長いことを許容できない場合、及び過剰摂取の可能性が高い場合に使用するように調合している組成物では、ベルガモットを回避し得る。
第１の態様では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物である。この組成物は、少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニスト及び少なくとも１つのＴＲＰアゴニストを含む。その５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン、フェニルプロパノイドまたはその他の５ＨＴ２Ａアゴニストを挙げてよい。そのＴＲＰアゴニストとしては、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ３、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＶ４という受容体の１つ以上に対するアゴニストを挙げてよい。そのＴＲＰアゴニストとしては、カプサイシン、オイゲノール、クルクミン、β－カリオフィレン、ミリスチシンまたはその他のＴＲＰアゴニストを挙げてよい。その５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、サイロシビンを含む真菌、アサガオの種子、ハワイアンベイビーウッドローズの種子またはその他の真菌及び植物から得られる抽出物を挙げてよい。いくつかの態様では、その５ＨＴ２Ａアゴニストは、純度が少なくとも約９９％である。そのＴＲＰアゴニストとしては、カイエンペッパー、クローブ、ターメリック、ナツメグ及びその他の植物から得られる抽出物を挙げてよい。いくつかの態様では、そのＴＲＰアゴニストは、純度が少なくとも約９９％である。この組成物は、胃腸、経粘膜及び非経口での摂取を含むいずれかの適切な摂取方法に合わせて調合してよい。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物であって、有効量の５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物及び有効量のＴＲＰアゴニスト化合物を含む組成物であり、その５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、約１μｇ～約３００ｍｇであり、その少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの治療有効量は、約０．０１ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、その治療有効量は、１用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、約１０μｇ～約１９５ｍｇ、約５０μｇ～約１９０ｍｇ、約１００μｇ～約１８５ｍｇ、約２００μｇ～約１８０ｍｇ、約３００μｇ～約１７５ｍｇ、約４００μｇ～約１７０ｍｇ、約５００μｇ～約１６５ｍｇ、約６００μｇ～約１６０ｍｇ、約７００μｇ～約１５５ｍｇ、約８００μｇ～約１５０ｍｇ、約９００μｇ～約１４５ｍｇ、約１ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５ｍｇ～約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇまたは約６５ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの態様では、その治療有効量は、１用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの治療有効量は、約０．１ｍｇ～約２４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２３ｍｇ、約１ｍｇ～約２２ｍｇ、約２ｍｇ～約２１ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１９ｍｇ、約５ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１７ｍｇ、約７ｍｇ～約１６ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約９ｍｇ～約１４ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３ｍｇまたは約１１ｍｇ～約１２ｍｇである。いくつかの態様では、その治療有効量は、１用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、約１０μｇ～約１９５ｍｇ、約５０μｇ～約１９０ｍｇ、約１００μｇ～約１８５ｍｇ、約２００μｇ～約１８０ｍｇ、約３００μｇ～約１７５ｍｇ、約４００μｇ～約１７０ｍｇ、約５００μｇ～約１６５ｍｇ、約６００μｇ～約１６０ｍｇ、約７００μｇ～約１５５ｍｇ、約８００μｇ～約１５０ｍｇ、約９００μｇ～約１４５ｍｇ、約１ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５ｍｇ～約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇまたは約６５ｍｇ～約７５ｍｇであり、その少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの治療有効量は、約０．１ｍｇ～約２４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２３ｍｇ、約１ｍｇ～約２２ｍｇ、約２ｍｇ～約２１ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１９ｍｇ、約５ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１７ｍｇ、約７ｍｇ～約１６ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約９ｍｇ～約１４ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３ｍｇまたは約１１ｍｇ～約１２ｍｇである。いくつかの態様では、その治療有効量は、１用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストは、トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、４－置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、４－置換ＤＭＴ化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換ＤＭＴ化合物は、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（サイロシビン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（サイロシン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アセトキシインドール（４－アセチル－ＤＭＴ、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとしても知られる））及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換ＤＭＴ化合物の有効量は、個体の体重に対して０．００１ｍｇ／ｋｇ～０．３０ｍｇ／ｋｇを含む。成人の平均体重は、約７０ｋｇである。いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、３－［２－（トリメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（アエルギナシン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ベオシスチン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（ノルサイロシン）、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ノルベオシスチンという）及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、４－置換トリプタミンを生合成する真菌から得た４－置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Ｃ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｃ．ｓｉｌｉｇｉｎｅｏｉｄｅｓ及びＣ．ｋｕｅｈｎｅｒｉａｎａを含むＣｏｎｏｃｙｂｅ種、Ｃ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｃ．ａｎｏｍａｌａ、Ｃ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｃ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｃ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｃ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＣ．ｗｅｓｔｉｉを含むＣｏｐｅｌａｎｄｉａ種、Ｇ．ｓｔｅｇｌｉｃｈｉｉを含むＧａｌｅｒｉｎａ種、Ｇ．ｔｈｉｅｒｓｉｉ、Ｇ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓｕｓ、Ｇ．ｂｒａｅｎｄｌｅｉ、Ｇ．ｃｙａｎｏｐａｌｍｉｃｏｌａ、Ｇ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｇ．ｊｕｎｏｎｉｕｓ、Ｇ．ｌａｔｅｒｉｔｉｕｓ、Ｇ．ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａｅ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｆｏｌｉｕｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｕｓ、Ｇ．ｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｓｕｂｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｖａｌｉｄｉｐｅｓ及びＧ．ｖｉｒｉｄａｎｓを含むＧｙｍｎｏｐｉｌｕｓ種、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ｃｏｅｌｅｓｔｉｕｍ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｅｒｉｎａｃｅｏｍｏｒｐｈａ、Ｉ．ｈａｅｍａｃｔａ及びＩ．ｔｒｉｃｏｌｏｒを含むＩｎｏｃｙｂｅ種、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｐ．ａｆｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｓｔａｎｅｉｆｏｌｉｕｓ、Ｐ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｆｉｍｉｃｏｌａ、Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｏｅｌｌｅｒｉａｎｕｓ、Ｐ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ、Ｐ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｐ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＰ．ｖｅｎｅｚｏｌａｎｕｓを含むＰａｎａｅｏｌｕｓ種、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ及びＰ．ｓｍｉｔｈｉｉを含むＰｈｏｌｉｏｔｉｎａ種、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ａｌｂｏｓｔｉｐｉｔａｔｕｓ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｏｔｉｎｃｔｕｓ、Ｐ．ｎｉｇｒｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｐ．ｐｈａｅｏｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｓａｌｉｃｉｎｕｓ、Ｐ．ｓａｕｐｅｉ及びＰ．ｖｉｌｌｏｓｕｓを含むＰｌｕｔｅｕｓ種、ならびにＰ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ａｌｌｅｎｉｉ、Ｐ．ａｎｇｕｓｔｉｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ａｎｔｉｏｑｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｑｕａｍａｒｉｎａ、Ｐ．ａｒｍａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｕｃｋｌａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ｂｏｎｅｔｉｉ、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｂａｅｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｂａｎｄｅｒｉｌｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｏａｎｎｕｌａｔａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｏｍｂｒｏｐｈｉｌａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｃａｌｌｏｓａ、Ｐ．ｃａｒｂｏｎａｒｉａ、Ｐ．ｃａｒｉｂａｅａ、Ｐ．ｃｈｕｘｉｏｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｏｌｌｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎａ、Ｐ．ｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｆｉｂｒｉｌｌｏｓａ、Ｐ．ｄｕｍｏｎｔｉｉ、Ｐ．ｅｇｏｎｉｉ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｍｅｓｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｆａｒｉｎａｃｅａ、Ｐ．ｆｉｍｅｔａｒｉａ、Ｐ．ｆｕｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｆｕｒｔａｄｏａｎａ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇａｌｉｎｄｏｉ、Ｐ．ｇａｌｌａｅｃｉａｅ、Ｐ．ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｐ．ｇｕａｔａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇｕｉｌａｒｔｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｈｅｉｍｉｉ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｅｒｒｅｒａｅ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｉｓｐａｎｉｃａ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｃｏｎｖｅｘａ、Ｐ．ｉｎｃｏｎｓｐｉｃｕａ、Ｐ．ｉｎｄｉｃａ、Ｐ．ｉｓａｂｅｌａｅ、Ｐ．ｊａｃｏｂｓｉｉ、Ｐ．ｊａｌｉｓｃａｎａ、Ｐ．ｋｕｍａｅｎｏｒｕｍ、Ｐ．ｌａｕｒａｅ、Ｐ．ｌａｚｏｉ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍａｉｒｅｉ、Ｐ．ｍａｋａｒｏｒａｅ、Ｐ．ｍａｍｍｉｌｌａｔａ、Ｐ．ｍｅｄｕｌｌｏｓａ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｍｅｓｃａｌｅｒｏｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｏｓｅｒｉ、Ｐ．ｍｕｌｉｅｒｃｕｌａ、Ｐ．ｎａｅｍａｔｏｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｒａｊａｎｉｉ、Ｐ．ｎｅｏｒｈｏｍｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｎｅｏｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｐａｐｕａｎａ、Ｐ．ｐａｕｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ、Ｐ．ｐｉｎｔｏｎｉｉ、Ｐ．ｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｐ．ｐｌｕｔｏｎｉａ、Ｐ．ｐｏｒｔｏｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｓｅｕｄｏａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｐｕｂｅｒｕｌａ、Ｐ．ｑｕｅｂｅｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｒｉｃｋｉ、Ｐ．ｒｏｓｔｒａｔａ、Ｐ．ｒｚｅｄｏｗｓｋｉｉ、Ｐ．ｓａｍｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｃｈｕｌｔｅｓｉｉ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｓｅｐｔｅｎｔｒｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｓｅｒｂｉｃａ、Ｐ．ｓｉｅｒｒａｅ、Ｐ．ｓｉｌｖａｔｉｃａ、Ｐ．ｓｉｎｇｅｒｉ、Ｐ．ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｐ．ｓｔｒｉｃｔｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｔｕｎｔｚｉｉ、Ｐ．ｓｕｂａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｓｕｂｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｓｕｂｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｐｓｉｌｏｃｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｈａｉｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｔｈａｉａｅｒｕｇｉｎｅｏｍａｃｕｌａｎｓ、Ｐ．ｔｈａｉｄｕｐｌｉｃａｔｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｕｒｕｇｕａｙｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｕｘｐａｎａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｖｅｎｅｎａｔａ、Ｐ．ｖｉｌｌａｒｒｅａｌｉａｅ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗａｓｓｏｎｉｏｒｕｍ、Ｐ．ｗｅｉｌｉｉ、Ｐ．ｗｅｌｄｅｎｉｉ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗｒｉｇｈｔｉｉ、Ｐ．ｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｙｕｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏａｎｔｉｌｌａｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｃａｒｉｂａｅａ及びＰ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍを含むＰｓｉｌｏｃｙｂｅ種からなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸からなる群から選択した乾燥真菌成分を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、その組成物は、その剤形に、０．１～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び０．１ｍｇ～１ｍｇのカプサイシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びカプサイシンを２２：１～２７０，０００：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、その組成物は、その剤形に、０．１～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び１ｍｇ～３００ｍｇのオイゲノールを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びオイゲノールを０．６：１～２７０，０００：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、その組成物は、その剤形に、０．５～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び１．００ｍｇ～１５ｍｇのクルクミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びクルクミンを０．０４：１～１０：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、β－カリオフィレンを含み、その組成物は、その剤形に、０．５～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び０．２５～１．５０ｍｇのβ－カリオフィレンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、β－カリオフィレンを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びβ－カリオフィレンを０．３３：１～３６：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドを含み、その組成物は、その剤形に、０．５～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び０．２５～１．０ｍｇのシンナムアルデヒドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲ
Ｐアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びシンナムアルデヒドを０．５：１～３６：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、０．５～２０ｍｇの４－置換ＤＭＴ化合物、及び０．５０～３．０ｍｇのミリスチシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、４－置換ＤＭＴ化合物及びミリスチシンを０．２：１～２０：１の比率（ｗ／ｗ）で含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、５－置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その５－置換トリプタミンは、５－メトキシ－ＤＭＴ（ブフォテニン）、Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン（メラトニン）、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、５－ヒドロキシ－トリプトファン（５－ＨＴＰ）及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、エルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、Ｄ－リセルグ酸エチルアミド（「ＬＡＥ」）、Ｄ－リセルグ酸β－プロパノールアミド（エルゴメトリンまたはエルゴノビンともいう）、Ｄ－リセルグ酸２－ブチルアミド（「ＬＳＢ」）、Ｄ－リセルグ酸１－ブタノールアミド（メチルエルゴメトリンまたはメチルエルゴノビンともいう）、１－メチル－Ｄ－リセルグ酸ブタノールアミド（メチセルギドともいう）、Ｄ－リセルグ酸３－ペンチルアミド（「ＬＳＰ」）、Ｄ－Ｎ－モルホリニルリセルグアミド（「ＬＳＭ－７７５」）、Ｄ－Ｎ－ピロリジルリセルグアミド（「ＬＰＤ－８２４」）、（８β）－６－メチル－８－（ピペリジン－１－イルカルボニル）－９，１０－ジデヒドロエルゴリン（「ＬＳＤ－Ｐｉｐ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルリセルグアミド（「ＤＡＭ」）、Ｄ－リセルグ酸メチルイソプロピルアミド（「ＬＡＭＩＤＥ」）（メチルイソプロピルリセルグアミド（「ＭＩＰＬＡ」）ともいう）、Ｄ－リセルグ酸２，４－ジメチルアゼチジド（「ＬＳＺ」）、ＬＳＤ、Ｄ－１－アセチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬＤ－５２」）、Ｄ－１－プロピオニル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－ブチリル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｂ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－（シクロプロピルメタノイル）－リセルグ酸ジエチルアミド（「１ｃＰ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－メチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＭＬＤ」）、Ｄ－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－アリル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＲＯ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－イソプロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＩＰ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピニル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＡＲＧＹ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－ブチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＢＵ－ＬＡＤ」）、Ｎ，Ｎ－ジアリルリセルグアミド（「ＤＡＬ」）及びＤ－Ｎ－エチル－Ｎ－シクロプロピルリセルグアミド（「ＥＣＰＬＡ」）からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、エルゴリンを生合成する真菌または植物から得たエルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その真菌または植物は、Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａ、他の種のＣｌａｖｉｃｅｐｓ、Ｒｉｖｅａ ｃｏｒｙｍｂｏｓａ、Ｉｐｏｍｏｅａ ｖｉｏｌａｃｅａ、Ｉ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｉ．ｐｕｒｐｕｒａｅ、Ｉ．ａｌｂａ、Ｐｅｒｉｇｌａｎｄｕｌａ ｓｐｐ．、他の種のアサガオ、Ａｒｇｅｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａまたは他の種のハワイアンベイビーウッドローズからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、フェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、３，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（メスカリン）、トリメトキシアンフェタミン（「ＴＭＡ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｂ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＢ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＭ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｄ」）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＡ」）、Ｎ－メチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＭＡ」）からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、フェネチルアミンを生合成する植物から得たフェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Ｌｏｐｈｏｐｈｏｒａ ｗｉｌｌｉａｍｓｉｉ、他の種のＬｏｐｈｏｐｈｏｒａ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐａｃｈａｎｏｉ及び他の種のＴｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、フェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、５－メトキシ－３，４－メチレンジオキシ－アリルベンゼン（ミリスチシン）及び１，２，３－トリメトキシ－５－（プロプ－２－エン－１－イル）ベンゼン（エレミシン）からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、フェニルプロパノイドを生合成する植物から得たフェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ ｆｒａｇｒａｎｓ、またはＭｙｒｉｓｔｉｃａｃｅａｅ科の他の種からなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ＴＲＰＶ１アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ１アゴニスト化合物は、カプシエイトを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ１アゴニスト化合物は、オイゲノールを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ１アゴニスト化合物は、カプサイシン、オイゲノール、ミリスチシン、エレミシン、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ１アゴニスト化合物は、ＴＲＰＶ１アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した１つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ＴＲＰＡ１アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＡ１アゴニスト化合物は、クルクミン、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＡ１アゴニスト化合物は、ＴＲＰＡ１アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した１つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ＴＲＰＭ８アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＭ８アゴニスト化合物は、オイゲノール、シンナムアルデヒド、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、カルバクロール、チモール、メントール及び１－８シネオールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＭ８アゴニスト化合物は、ＴＲＰＭ８アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ＴＲＰＶ３アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ３アゴニスト化合物は、β－カリオフィレンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＶ３化合物は、オイゲノール、β－カリオフィレン、（－）－エピカテキン、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ボスウェル酸、チモールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰＭ８アゴニスト化合物は、ＴＲＰＭ８アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、摂取用の経口製剤に調合されている。一部の実施形態では、その組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填材を含む。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、健康状態を治療する方法であって、その状態を罹患している個体に、本明細書に記載されているような組成物を投与することを含む方法である。いくつかの態様及び実施形態では、その状態は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性または急性の炎症性障害、ならびに心血管疾患からなる群から選択した状態を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、４－置換ＤＭＴ化合物を含み、その４－置換ＤＭＴ化合物の有効量は、個体の体重に対して０．０１５ｍｇ／ｋｇ～０．３０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、カプサイシンの有効量は、個体の体重に対して、１日当たり０．０００５μｇ／ｋｇ～１．０μｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、オイゲノールの有効量は、個体の体重に対して、１日当たり０．００５μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、クルクミンの有効量は、個体の体重に対して、１日当たり０．０１４ｍｇ／ｋｇ～０．５５ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、β－カリオフィレンを含み、β－カリオフィレンの有効量は、個体の体重に対して、１日当たり０．００４ｍｇ／ｋｇ～０．０６４ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、ミリスチシンの有効量は、個体の体重に対して、１日当たり０．００７ｍｇ／ｋｇ～０．１３０ｍｇ／ｋｇを含む。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、精神疾患の状態または身体的に衰弱した状態を罹患している個体の治療に、本明細書に記載されているような組成物を使用することである。いくつかの態様及び実施形態では、その状態は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害及び心血管疾患、ならびに外傷後ストレス障害からなる群から選択した状態を含む。
さらなる態様及び実施形態では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物であって、有効量の５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物、有効量のカプサイシノイド、有効量のクルクミノイド、及び有効量のオイゲノールを含む組成物である。いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、本明細書に記載されているような化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのカプサイシノイドは、カプサイシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンを含む。
一態様及び一実施形態では、組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物と少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物との治療用の組み合わせを含み、その５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、約１μｇ～約２００ｍｇであり、その少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの治療有効量は、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇである。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン及びフェニルプロパノイドからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、４－置換トリプタミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、４－置換ＤＭＴ化合物である。
いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換ＤＭＴ化合物は、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（サイロシビン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（サイロシン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アセトキシインドール（サイラセチン）及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、３－［２（トリメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（アエルギナシン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ベオシスチン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（ノルサイロシン）、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ノルベオシスチン）及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その４－置換トリプタミンは、真菌から取り出したものである。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Ｇｙｍｎｏｐｉｌｕｓ、Ｉｎｏｃｙｂｅ、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ、Ｐｈｏｌｉｏｔｉｎａ、Ｐｌｕｔｅｕｓ及びＰｓｉｌｏｃｙｂｅからなる群から選択した属の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Ｇｙｍｎｏｐｉｌｕｓ、Ｉｎｏｃｙｂｅ、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ、Ｐｈｏｌｉｏｔｉｎａ、Ｐｌｕｔｅｕｓ及びＰｓｉｌｏｃｙｂｅからなる群から選択した属の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Ｃ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｃ．ｓｉｌｉｇｉｎｅｏｉｄｅｓ及びＣ．ｋｕｅｈｎｅｒｉａｎａ、Ｃ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｃ．ａｎｏｍａｌａ、Ｃ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｃ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｃ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｃ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＣ．ｗｅｓｔｉｉを含むＣｏｐｅｌａｎｄｉａ種、Ｇ．ｓｔｅｇｌｉｃｈｉｉ、Ｇ．ｔｈｉｅｒｓｉｉ、Ｇ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓｕｓ、Ｇ．ｂｒａｅｎｄｌｅｉ、Ｇ．ｃｙａｎｏｐａｌｍｉｃｏｌａ、Ｇ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｇ．ｊｕｎｏｎｉｕｓ、Ｇ．ｌａｔｅｒｉｔｉｕｓ、Ｇ．ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａｅ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｆｏｌｉｕｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｕｓ、Ｇ．ｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｓｕｂｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｖａｌｉｄｉｐｅｓ及びＧ．ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ｃｏｅｌｅｓｔｉｕｍ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｅｒｉｎａｃｅｏｍｏｒｐｈａ、Ｉ．ｈａｅｍａｃｔａ及びＩ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｐ．ａｆｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｓｔａｎｅｉｆｏｌｉｕｓ、Ｐ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｆｉｍｉｃｏｌａ、Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｏｅｌｌｅｒｉａｎｕｓ、Ｐ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ、Ｐ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｐ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＰ．ｖｅｎｅｚｏｌａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ及びＰ．ｓｍｉｔｈｉｉ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ａｌｂｏｓｔｉｐｉｔａｔｕｓ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｏｔｉｎｃｔｕｓ、Ｐ．ｎｉｇｒｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｐ．ｐｈａｅｏｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｓａｌｉｃｉｎｕｓ、Ｐ．ｓａｕｐｅｉ及びＰ．ｖｉｌｌｏｓｕｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ａｌｌｅｎｉｉ、Ｐ．ａｎｇｕｓｔｉｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ａｎｔｉｏｑｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｑｕａｍａｒｉｎａ、Ｐ．ａｒｍａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｕｃｋｌａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ｂｏｎｅｔｉｉ、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｂａｅｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｂａｎｄｅｒｉｌｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｏａｎｎｕｌａｔａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｏｍｂｒｏｐｈｉｌａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｃａｌｌｏｓａ、Ｐ．ｃａｒｂｏｎａｒｉａ、Ｐ．ｃａｒｉｂａｅａ、Ｐ．ｃｈｕｘｉｏｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｏｌｌｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎａ、Ｐ．ｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｆｉｂｒｉｌｌｏｓａ、Ｐ．ｄｕｍｏｎｔｉｉ、Ｐ．ｅｇｏｎｉｉ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｍｅｓｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｆａｒｉｎａｃｅａ、Ｐ．ｆｉｍｅｔａｒｉａ、Ｐ．ｆｕｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｆｕｒｔａｄｏａｎａ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇａｌｉｎｄｏｉ、Ｐ．ｇａｌｌａｅｃｉａｅ、Ｐ．ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｐ．ｇｕａｔａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇｕｉｌａｒｔｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｈｅｉｍｉｉ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｅｒｒｅｒａｅ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｉｓｐａｎｉｃａ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｃｏｎｖｅｘａ、Ｐ．ｉｎｃｏｎｓｐｉｃｕａ、Ｐ．ｉｎｄｉｃａ、Ｐ．ｉｓａｂｅｌａｅ、Ｐ．ｊａｃｏｂｓｉｉ、Ｐ．ｊａｌｉｓｃａｎａ、Ｐ．ｋｕｍａｅｎｏｒｕｍ、Ｐ．ｌａｕｒａｅ、Ｐ．ｌａｚｏｉ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍａｉｒｅｉ、Ｐ．ｍａｋａｒｏｒａｅ、Ｐ．ｍａｍｍｉｌｌａｔａ、Ｐ．ｍｅｄｕｌｌｏｓａ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｍｅｓｃａｌｅｒｏｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｏｓｅｒｉ、Ｐ．ｍｕｌｉｅｒｃｕｌａ、Ｐ．ｎａｅｍａｔｏｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｒａｊａｎｉｉ、Ｐ．ｎｅｏｒｈｏｍｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｎｅｏｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｐａｐｕａｎａ、Ｐ．ｐａｕｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ、Ｐ．ｐｉｎｔｏｎｉｉ、Ｐ．ｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｐ．ｐｌｕｔｏｎｉａ、Ｐ．ｐｏｒｔｏｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｓｅｕｄｏａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｐｕｂｅｒｕｌａ、Ｐ．ｑｕｅｂｅｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｒｉｃｋｉ、Ｐ．ｒｏｓｔｒａｔａ、Ｐ．ｒｚｅｄｏｗｓｋｉｉ、Ｐ．ｓａｍｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｃｈｕｌｔｅｓｉｉ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｓｅｐｔｅｎｔｒｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｓｅｒｂｉｃａ、Ｐ．ｓｉｅｒｒａｅ、Ｐ．ｓｉｌｖａｔｉｃａ、Ｐ．ｓｉｎｇｅｒｉ、Ｐ．ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｐ．ｓｔｒｉｃｔｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｔｕｎｔｚｉｉ、Ｐ．ｓｕｂａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｓｕｂｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｓｕｂｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｐｓｉｌｏｃｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｈａｉｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｔｈａｉａｅｒｕｇｉｎｅｏｍａｃｕｌａｎｓ、Ｐ．ｔｈａｉｄｕｐｌｉｃａｔｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｕｒｕｇｕａｙｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｕｘｐａｎａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｖｅｎｅｎａｔａ、Ｐ．ｖｉｌｌａｒｒｅａｌｉａｅ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗａｓｓｏｎｉｏｒｕｍ、Ｐ．ｗｅｉｌｉｉ、Ｐ．ｗｅｌｄｅｎｉｉ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗｒｉｇｈｔｉｉ、Ｐ．ｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｙｕｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏａｎｔｉｌｌａｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｃａｒｉｂａｅａ及びＰ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、その真菌の乾燥成分をさらに含み、その乾燥成分は、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、５－置換トリプタミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その５－置換トリプタミンは、５－メトキシ－ＤＭＴ（ブフォテニン）、Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン（メラトニン）、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、５－ヒドロキシ－トリプトファン（５－ＨＴＰ）及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、エルゴリンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、Ｄ－リセルグ酸エチルアミド（「ＬＡＥ」）、Ｄ－リセルグ酸β－プロパノールアミド、Ｄ－リセルグ酸２－ブチルアミド（「ＬＳＢ」）、Ｄ－リセルグ酸１－ブタノールアミド、１－メチル－Ｄ－リセルグ酸ブタノールアミド、Ｄ－リセルグ酸３－ペンチルアミド（「ＬＳＰ」）、Ｄ－Ｎ－モルホリニルリセルグアミド（「ＬＳＭ－７７５」）、Ｄ－Ｎ－ピロリジルリセルグアミド（「ＬＰＤ－８２４」）、（８β）－６－メチル－８－（ピペリジン－１－イルカルボニル）－９，１０－ジデヒドロエルゴリン（「ＬＳＤ－Ｐｉｐ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルリセルグアミド（「ＤＡＭ」）、Ｄ－リセルグ酸メチルイソプロピルアミド（「ＬＡＭＩＤＥ」）、Ｄ－リセルグ酸２，４－ジメチルアゼチジド（「ＬＳＺ」）、ＬＳＤ、Ｄ－１－アセチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬＤ－５２」）、Ｄ－１－プロピオニル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－ブチリル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｂ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－（シクロプロピルメタノイル）－リセルグ酸ジエチルアミド（「１ｃＰ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－メチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＭＬＤ」）、Ｄ－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－アリル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＲＯ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－イソプロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＩＰ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピニル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＡＲＧＹ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－ブチル－６－ノルリセルグ酸ジエチルアミド（「ＢＵ－ＬＡＤ」）、Ｎ，Ｎ－ジアリルリセルグアミド（「ＤＡＬ」）及びＤ－Ｎ－エチル－Ｎ－シクロプロピルリセルグアミド（「ＥＣＰＬＡ」）からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、真菌または植物から取り出したものである。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌または植物は、Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｒｉｖｅａ ｃｏｒｙｍｂｏｓａ、Ｉｐｏｍｏｅａ ｖｉｏｌａｃｅａ、Ｉ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｉ．ｐｕｒｐｕｒａｅ、Ｉ．ａｌｂａ、Ａｒｇｅｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａ及びＰｅｒｉｇｌａｎｄｕｌａ種からなる群から選択した種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、フェネチルアミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、３，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（メスカリン）、トリメトキシアンフェタミン（「ＴＭＡ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｂ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＢ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＭ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｄ」）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＡ」）、Ｎ－メチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＭＡ」）からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Ｌｏｐｈｏｐｈｏｒａ ｗｉｌｌｉａｍｓｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐｅｒｕｖｉａｎｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐｅｒｕｖｉａｎａ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｂｒｉｄｇｅｓｉｉ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｌａｇｅｎｉｆｏｒｍｉｓ及びＴｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ／Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｓｃｏｐｕｌｉｃｏｌａからなる群から選択した種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、フェニルプロパノイドである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、１，２，３－トリメトキシ－５－（プロプ－２－エン－１－イル）ベンゼン（エレミシン）である。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｃｅａｅ科の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、カプシエイト、オイゲノール、エレミシン、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのカプシエイトは、カプサイシンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した１つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミノイド、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した１つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、チモール、メントール及び１－８シネオールからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノール、β－カリオフィレン、（－）－エピカテキン、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ユーカリプトール及びチモールからなる群から選択されている。
態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物は、サイロシビンであり、サイロシビンの治療有効量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約２０ｍｇである。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストは、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの量のサイロシビンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．９ｍｇ、約０．３ｍｇ～約０．８ｍｇ、約０．４～約０．７ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約０．６ｍｇの量のカプサイシンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、カプサイシンであり、その組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約２２：１～約２７０，０００：１という比率（ｗ／ｗ）、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約５０：１～約２００，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約１００：１～約１５０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約５００：１～約１００，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約１，０００：１～約５０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約５，０００：１～約４０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約１０，０００：１～約３０，０００：１、または５ＨＴ２Ａアゴニスト及びカプサイシンを約１５，０００：１～約２５，０００：１で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約２３０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約５５ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約１８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１７０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１２０ｍｇまたは約１００ｍｇ～約１１０ｍｇという量のオイゲノールである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、オイゲノールであり、その組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約０．６：１～約２７０，０００：１という比率（ｗ／ｗ）、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１：１～約２５０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約５：１～約２２５，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１０：１～約２００，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約５０：１～約１７５，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１００：１～約１５０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１５０：１～約１２５，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約３００：１～約１００，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約５００：１～約７５，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１，０００：１～約５０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約５，０００：１～約４５，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１０，０００：１～約４０，０００：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約１５，０００：１～約３５，０００：１、または５ＨＴ２Ａアゴニスト及びオイゲノールを約２０，０００：１～約３０，０００：１で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約９ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇまたは約４ｍｇ～約５ｍｇという量のクルクミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、クルクミンであり、その組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約０．０４：１～約１０：１という比率（ｗ／ｗ）、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約０．１：１～約９．５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約０．５：１～約９：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約１：１～約８．５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約１．５：１～約８：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約２：１～約７．５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約２．５：１～約７：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約３：１～約６．５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約３．５：１～約６：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約４：１～約５．５：１、または５ＨＴ２Ａアゴニスト及びクルクミンを約４．５：１～約５：１で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、β－カリオフィレンであり、その組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約０．３３：１～約３６：１という比率（ｗ／ｗ）、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約１：１～約３３：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約３：１～約３０：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約５：１～約２７：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約７：１～約２５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約１０：１～約２２：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約１５：１～約２０：１、または５ＨＴ２Ａアゴニスト及びβ－カリオフィレンを約１７：１～約１８：１で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約９．５ｍｇ、約１ｍｇ～約９ｍｇ、約１．５ｍｇ～約８．５ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３．５ｍｇ～約６．５ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇまたは約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇの量のシンナムアルデヒドである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドであり、その組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約０．５：１～約３６：１という比率（ｗ／ｗ）、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約１：１～約３３：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約３：１～約３０：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約５：１～約２７：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約７：１～約２５：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約１０：１～約２２：１、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約１５：１～約２０：１、または５ＨＴ２Ａアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約１７：１～約１８：１で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口投与用に調合されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填剤を少なくとも１つさらに含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、顆粒剤、舌下フィルム剤、口腔内フィルム剤及び懸濁剤からなる群から選択されている。
別の態様及び実施形態では、対象において、炎症を軽減する方法であって、本明細書に記載されている組成物のいずれかをその対象に投与することを含む方法。
いくつかの態様及び実施形態では、その炎症は、急性または慢性である。
いくつかの態様及び実施形態では、その方法は、その組成物を１日当たり１～１０回投与することを含む。
いくつかの態様及び実施形態では、炎症の軽減は、ＣＯＸ－２、インターフェロン－γ、インターロイキン１、インターロイキン－２、インターロイキン－６、インターロイキン－８、インターロイキン－１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及び活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択した少なくとも１つのバイオマーカーが、デンシトメトリーによって測定したときに、４０～６０％または５０％低減したことによって測定する。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＲＯＳは、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）である。
いくつかの態様及び実施形態では、その対象は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害（ＭＨＤ）、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害、ならびに心血管疾患からなる群から選択した状態に罹患している。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＭＨＤは、うつ病、不安感、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性障害、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害から選択する。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＭＨＤは、うつ病であり、炎症の軽減には、うつ病の症状の少なくとも１つの軽減が伴う。
いくつかの態様及び実施形態では、そのＭＨＤは、不安感であり、炎症の軽減には、不安感の症状の少なくとも１つの軽減が伴う。
別の態様及び実施形態では、哺乳動物細胞において、少なくとも１つのバイオマーカーを低減する方法であって、そのバイオマーカーが、ＣＯＸ－２、インターフェロン－γ、インターロイキン１、インターロイキン－２、インターロイキン－６、インターロイキン－８、インターロイキン－１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及び活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択され、請求項Ｘ～Ｘのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含み、その組成物を投与することで、その哺乳動物細胞内のそのバイオマーカーが、約Ｘ％～約Ｙ％低減される方法。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストは、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量のサイロシビンであり、そのＴＲＰアゴニストは、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量のオイゲノールである。いくつかの態様では、サイロシビン及びオイゲノールの量は、１用量当たりである。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その５ＨＴ２Ａアゴニストは、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの量のサイロシビンであり、ＴＲＰアゴニストは、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの量のオイゲノールである。いくつかの態様では、サイロシビンの量は、１用量当たりである。いくつかの態様では、その用量を１日当たり１～１０回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンを単独で投与する場合と比べて、哺乳動物細胞内のＩＬ－６がさらに約２０％低減される。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンを単独で投与する場合と比べて、哺乳動物細胞内のＩＬ－６がさらに約２５％低減される。
本開示の他の態様及び特徴は、具体的な態様及び実施形態の下記の説明を、添付の図面と併せて考察すれば、当業者には明らかとなるであろう。
以下では、本開示の実施形態について、ほんの一例として、添付の図面を参照しながら説明していく。
大半の従来型の医薬治療剤で用いられているような、一般化された単一分子型アプローチの概略を示している。
一般化された集学的アプローチであって、代謝経路の複数部分に対処する治療薬をもたらすアプローチの概略を示している。
エネルギー、糖代謝、ホメオスタシス及びうつ病の関係を示す概略を示している。
糖のシグナル伝達に関連する消化管と脳との相互作用を示している。
炎症を軽減し、気分を改善するために、本発明の組成物の作用機序、ならびに本発明の組成物が５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体の両方に及ぼす作用の概略を示している。
サイロシビンのみ及び０７のベースの製剤によってＭＥＤ５０を定めるのに用いたデータを示している。全包含型の組成物は、サイロシビンとともに、表８に記載されている。
アサガオの種子のみ及び０７のベースの製剤でＭＥＤ５０を確立するのに用いたデータを示している。アサガオの種子と組み合わせた、全包含型の組成物は、表８に記載されている。
ハワイアンベイビーウッドローズの種子のみ及び０７のベースの製剤でＭＥＤ５０を確立するのに用いたデータを示している。ハワイアンベイビーウッドローズの種子と組み合わせた、全包含型の組成物は、表８に記載されている。
本明細書に記載されている組成物がヒト初代小腸上皮細胞（ＨＳＩＥＣ）に及ぼす抗炎症作用を評価するために、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した後の時点を確立するのに用いたデータを示している。
ＴＲＰアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの構造を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量のオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量のカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量のクルクミンがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ、サイロシン及びセロトニン、ならびに５ＨＴ２Ａアンタゴニストであるケタンセリンの構造を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量のサイロシビンがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量の４－ＡＣＯ－ＤＭＴがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、漸増用量のケタンセリンがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＴＮＦ受容体２（ＴＮＦ－Ｒ２）に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。Ｂは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びクルクミンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びクルクミンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びクルクミンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びクルクミンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。 ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びクルクミンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビンがｉＮＯＳに及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがｉＮＯＳに及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴがｉＮＯＳに及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがｉＮＯＳに及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ケタンセリン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＲＰアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの構造を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、カルバクロールがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビンがＩＬ－６に及ぼした作用を示している。Ｂは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビンがＩＬ－８に及ぼした作用を示している。
Ａは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、カルバクロールがＩＬ－６に及ぼした作用を示している。Ｂは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、カルバクロールがＩＬ－８に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ピペリンがＣＯＸ－２に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ピペリンがＩＬ－６に及ぼした作用を示している。Ｂは、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ピペリンがＩＬ－８に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、シンナムアルデヒドがＩＬ－６に及ぼした作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
本明細書に記載されている組成物がｉｎ ｖｉｔｒｏ ３Ｄ組織モデルに及ぼす抗炎症作用を評価するために、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した後の時点を確立するのに用いたデータを示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した３Ｄ組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した３Ｄ組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａは、Ａ－１７２細胞において、サイロシビンがＧＡＢＡに及ぼした個別の作用を示している。Ｂは、Ａ－１７２細胞において、オイゲノールがＧＡＢＡに及ぼした個別の作用を示している。
Ａは、Ａ－１７２細胞において、サイロシビンがＢＤＮＦに及ぼした個別の作用を示している。Ｂは、Ａ－１７２細胞において、オイゲノールがＢＤＮＦに及ぼした個別の作用を示している。
Ａ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＧＡＢＡに及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
Ａ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＢＤＮＦに及ぼした個別の作用及び複合作用を示している。
概して、本開示は、５ＨＴ２Ａシグナル伝達受容体及び一過性受容体電位（「ＴＲＰ」）侵害受容器の両方のアゴニスト性を通じて、炎症を軽減することによって、個体において、健康及びウェルネスを促進及び／または維持するのに有用な組成物を提供する。本発明で開示する組成物は、少なくとも２つの活性化合物を含む。第１の化合物は、セロトニン５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストである。第２の化合物は、１つ以上のＴＲＰ受容体に対するアゴニストである。その第２の化合物または追加の化合物は、１つ以上のＴＲＰ受容体に対するアンタゴニストであってもよい。本発明の組成物中で分子を組み合わせると、５ＨＴ２Ａアゴニストのみの場合よりも、作用が増強される。それは、組み合わさった集学的作用により、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの両方とも低めの用量で、利益を得られるからである。その組成物と５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体との相互作用により、侵害受容器の活性が変化し、エンドカンナビノイドシグナル伝達系（「ＥＣＳ」）及び／またはグルコース代謝にも影響が及ぶと思われる。その組成物は、薬用の植物及び真菌、純粋な化合物、またはこれらの両方を組み合わせたものから調製し得る。
本発明で開示する組成物は、健常な個体において、メンタルヘルス及びウェルネスを促進し得るとともに、嗜癖、うつ病またはその他のメンタルヘルス状態に罹患している個体において、メンタルヘルス及びウェルネスを促進する治療薬としての用途を持つことがある。この組成物は、医療実施者（「ＨＣＰ」）の指示のもとで服用する医薬、自己管理下で服用する物質、及び乱用物質を含む他の薬物の必要性を軽減し得る。この組成物には、広範な危害低減プログラムにおける用途がある場合がある。この組成物は、消化管の炎症、腸の炎症、及び炎症と関連する疼痛を含め、メンタルヘルスに無関係な炎症の問題も緩和し得る。この組成物は、「健常で正常な」集団の一員とみなされる者において、認知力、創造力、注意力、集中力、性的欲求及び／またはその他の機能の増強も促進し得る。
セロトニン受容体
一般的にはセロトニンと呼ばれる５－ヒドロキシ－トリプタミン（「５－ＨＴ」）及びその生合成前駆体であるトリプトファンは、多くの生物学的プロセスを調節する際に、重要な役割を果たす。トリプトファンは、腸及び脳の両方において、セロトニンに変換される。セロトニンは、細胞によって放出されて、受容体を活発にして、シグナル伝達カスケードを発動させる。セロトニンは典型的には、再吸収され、モノアミンオキシゲナーゼ（「ＭＡＯ」）という酵素によって分解される。セロトニンは、睡眠、食欲、体温、性行動及び疼痛感覚に影響を及ぼす。セロトニンは、重要な神経伝達物質である一方で、大部分のセロトニンは、腸で産生される。最近、セロトニンのシグナル伝達における脳と消化管の異常は、いくつかの疾患のプロセスにおいて、重要な役割を果たすとされている。セロトニンは主に、腸上皮において、クロム親和性細胞（「ＥＣ」）によってトリプトファンから合成される。そして、この産生により、消化管と脳の情報伝達の局面が調節される。脳内のセロトニンレベルが低いほど、糖への渇望が誘発され、糖が豊富な食事の摂取により概ね、短期的に、気分が改善し、不安感が緩和される。しかしながら、糖分の高い食事は、グルコース代謝を阻害し、毒性の副産物を産生し得る微生物集団に栄養を供給して、炎症も引き起こす。炎症中には、末梢において、侵害受容器の活性に影響を及ぼす神経調節物質が放出される（Ｌｏｙｄ，２０１２）。セロトニンは、炎症性疼痛の一因となる炎症性メディエーターとして機能すると示されている、このような催炎症性メディエーターの１つである。末梢及び中枢の侵害受容器上に、５－ＨＴサブタイプ受容体が複数存在することは、糖代謝、気分、疼痛及び炎症における５－ＨＴの役割に関係がある。
５ＨＴ２Ａ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（「ＧＰＣＲ」）である。５ＨＴ２Ａは、主要な興奮性セロトニンＧＰＣＲのサブタイプである。ヒトでは、分子による、５ＨＴセロトニン受容体、特に５ＨＴ２Ａ受容体の刺激が、多くの場合には数マイクログラムから数ミリグラムという比較的低い濃度で、錯覚、幻覚、妄想及び知覚状態の変化を含む幻覚応答を主に招くことが示されている。５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストとしては、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン、アンフェタミン、フェニルプロパノイドまたはその他のファミリーの化合物を挙げてよい。
ＴＲＰ受容体
ＴＲＰ受容体スーパーファミリーは、５つのグループ１ＴＲＰ（ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＮ及びＴＲＰＡ）、ならびに２つのグループ２サブファミリー（ＴＲＰＰ及びＴＲＰＭＬ）を含む７つのサブファミリーに分類される。多くのＴＲＰ受容体は、様々な刺激によって活性化して、シグナル集約体の機能を発揮する。ＴＲＰ受容体は、イオンチャネル受容体であり、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす非選択的カチオンチャネルのファミリーである。ＴＲＰ受容体には、６つの膜貫通セグメントがあり、配列相同性、及び様々なカチオンに対する透過性の程度は様々である。
一過性受容体電位サブファミリーＶメンバー１（「ＴＲＰＶ１」）には、６つのメンバーがあり、これらのメンバーは、２つのグループに分類される。第１のグループには、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＶ４が含まれる。ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＶ４には、熱によって活性化する熱性ＴＲＰが含まれる。ＴＲＰＶ１は、疼痛感覚に主に関与する非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＶ１は、気分、及び脳における神経可塑性に影響を及ぼし得るとともに、ＴＲＰＶ１の活性とストレス応答の間には、明らかに分子的な関連がある。ＴＲＰＶ３は、有毒ではない熱、カンフル及びその他の分子に応答して、Ｃａ２＋選択性の弱いカチオンコンダクタンスを媒介する。ＴＲＰＶ３は、ヒトにおいて広範に発現し、温感において重要な役割を有する。ＴＲＰＶ４は、構成的活性型のＣａ２＋透過性カチオンチャネルであり、中程度の加熱、低張負荷またはホルボールエステル４α－ＰＤＤに対して応答を示す。ＴＲＰＶ４は、圧力感受性及び浸透圧感受性、温度選択性、ならびに聴力に関与する。ＴＲＰＶ受容体の第２のグループには、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６が含まれ、これらは、選択的なＣａ２＋輸送体であるが、熱には応答しない。
一過性受容体電位カノニカル（「ＴＲＰＣ」）チャネルは、ＴＲＰスーパーファミリーの受容体作動性カルシウム透過性の非選択性カチオンチャネルのグループを表す。７つの哺乳動物ＴＲＰＣメンバーは、４つのサブグループ（ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ２、ＴＲＰＣ４／５及びＴＲＰＣ３／６／７）に分類でき、様々な細胞機能及び生理的機能に関与する。ＴＲＰＣチャネルは、多くの種類の細胞において、カルシウム放出活性化チャネルに関わっており、アルツハイマー病及び様々な心筋症に関与すると疑われている。
一過性受容体電位サブファミリー「Ａ」イオンチャネル（「ＴＲＰＡ」）は、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＡ様、すなわちＴＲＰＡ１様、ＴＲＰＡ５、Ｐａｉｎｌｅｓｓ、Ｐｙｒｅｘｉａ、Ｗａｔｅｒｗｉｔｃｈ及びＨｓＴＲＰＡという７つのサブファミリーで構成された受容体ファミリーである。これらのチャネルは、機械的ストレス、温度及び化学物質のセンサーとして特定されている。ＴＲＰＡ１は当初、低温感受性の非選択性カチオンチャネルとして説明され、発現システム及び感覚ニューロンにおいて、リガンド依存性チャネルとして機能するというエビデンスがある。ＴＲＰＡ１は、ＰＬＣ共役型受容体によって調節されると見られ、他のＴＲＰチャネルの機能的特徴の多くを呈する。ＴＲＰＡ１は現時点では、聴覚伝達チャネルとしても特定されている一方で、ＴＲＰＡ１内の複数のアンキリンリピートが、機械的なバネとして機能して、ＴＲＰＡ１を細胞骨格タンパク質に結びつけることが示唆されている。
一過性受容体電位サブファミリーＭ（Ｍは、メラスタチンの略である）サブファミリーは、８つのメンバーを含み、３つのグループに分類される。第１のグループには、ＴＲＰＭ１、ＴＲＰＭ２及びＴＲＰＭ３が含まれる。第２のグループには、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ５及びＴＲＰＭ８が含まれる。第３のグループには、ＴＰＲＭ６及びＴＲＰＭ７が含まれる。ＴＲＰＭ受容体は、カルシウムの調節、インスリン分泌、冷覚及び温感の調節、炎症性疼痛、マグネシウムの再吸収、ならびに細胞接着の調節を含め、様々なプロセスに関わっている。
ＴＲＰＭ３には、代替的な機能的スプライスバリアントがある。マウスＴＲＰＭ３α１は、１価選択性であるのに対して、ＴＲＰＭ３α２は、２価選択性であり、ｉｎ ｖｉｖｏでのＴＲＰＭ３の機能は、これらのバリアントの相対存在量によって決まると思われると示唆されている。ＴＲＰＭ３α１及びＴＲＰＭ３α２はいずれも、細胞内Ｍｇ２＋によって遮断される構成的活性型整流電流を呈する。ＴＲＰＭ３は、ミクログリア及び脈絡叢の機能に関連付けられている。
ＴＲＰＭ８は主に、低温活性化型及びメントール活性化型の非選択性カチオンチャネルとして説明されており、電位依存性のゲーティング特性を呈する。ＴＲＰＭ８は、感覚ニューロン内で発現し、冷温センサーとして働く可能性がある。冷温またはメントールのようなチャネルアゴニストは、ＴＲＰＭ８の電位依存性をさらに負の電位にシフトし得る。
ＴＲＰＮは、イオンチャネルの一過性受容体電位チャネルファミリーのメンバーである。ＴＲＰＮ遺伝子は、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ種で最初に発見された時に、ｎｏ ｍｅｃｈａｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃ（ｎｏｍｐＣ）と名付けられた。ＴＲＰＮ受容体は、機械受容器である。ＴＲＰＮの研究により、ショウジョウバエにおけるヌル変異体は、移動が困難になることが示されており、固有感覚における役割が示唆されている。蠕虫類での研究では、様々な移動運動障害性を有するヌル変異体が示されている一方で、蠕虫類における単一チャネルの電気生理学的研究では、ＴＲＰＮが、機械的刺激に応答し、ナトリウムイオンに対する選択性を有することが示されている。
ＴＲＰＰ（一過性受容体電位多発性嚢胞）は、多発性嚢胞腎疾患の原因となり得る変異にちなんで命名された一過性受容体電位イオンチャネルファミリーである。
ＴＲＰＭＬ（一過性受容体電位カチオンチャネル、ムコリピンサブファミリー）は、３つの関連タンパク質のグループを表す。この３つのタンパク質ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２及びＴＲＰＭＬ３は、ムコリピン－１（ＭＣＯＬＮ１）遺伝子、ムコリピン－２（ＭＣＯＬＮ２）遺伝子及びムコリピン－３（ＭＣＯＬＮ３）遺伝子によってコードされる。ＴＲＰＭＬサブファミリーの３つのメンバーは、あまり特徴付けられていないが、ＴＲＰＭＬ１は、後期エンドソームに局在することが知られている。このサブユニットは、そのＳ１セグメントとＳ２セグメントとの間にリパーゼドメインも含み、そのドメインは、チャネル調節に関与するという仮説が立てられている。研究により、ＴＲＰＭＬ１チャネルは、ライソゾームにおけるプロトンリークチャネルとして説明されており、これらの細胞小器官の酸性度が過剰にならないようにするのを担っており、その欠損は、小胞の肥大を招く。
健康状態の集学的な治療
図１は、大半の従来型の医薬治療剤で用いられているような、一般化された単一分子型のアプローチの概略を示している。従来型の医薬は、単一分子によって１つの受容体を標的として、完全または部分的な活性化または不活化という予想される成果をもたらす。最も一般的には、受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストを所定の濃度で適用して、疾患の症状を、ある期間にわたって軽減し得る。特に、強力なアゴニスト及び強力なアンタゴニストを用いた単一分子型のアプローチは、システムにバランスを取り戻したり、または疾患を治癒させたりすることは少ない。この直線的なアプローチは、そのプロセス自体をアップレギュレートまたはダウンレギュレートし得る複雑なフィードバック機構を考慮したり、または別段に利用したりしない。さらに、単一分子型のアプローチでは、多くの場合、活性化の向上により、疾患を治療する効果が高くなるという想定下で、効能または薬力学的特性が向上する分子に主眼が置かれている。その結果、これらのアプローチでは、細胞プロセス及びその他の生物システムにバランスが戻るよりも、生物システムがアンバランスになる場合が多い。単一分子型医薬の投薬の結果、生じることの多いアンバランスは、副作用を引き起こす場合が多く、一般的には、この副作用には、第２の投薬によって対処し、その結果、さらなるアンバランスが生じることがある。
図２は、一般化された集学的アプローチの概略を示しており、このアプローチでは、代謝経路の複数部分に対処する治療薬を供給して、アンバランスまたは毒性をもたらすことがある刺激及びフィードバックループに対処する。薬物は、単一の標的または複数の受容体標的を有してよく、その薬物の標的との相互作用は、そのシステムの他の機構の影響を受けることになる。内因性分子は、同じ受容体と相互作用して、受容体部位に対して競合してよい。強力なアゴニストまたは強力なアンタゴニストを導入すると、内因性経路内のシグナル伝達を増幅、低下、阻止または別段に混乱させることがある。体内での受容体の発現の程度及び分布は、不均一であることがある。いずれかの所定の受容体との相互作用は、下流で、遺伝子発現、及び体の他の部分へのシグナル伝達を変化させることがある。複数のシグナル伝達経路が、細胞内で合流して、多くのプロセス間で、互いを調節し、ホメオスタシスを維持し得る。薬物と所定の受容体との相互作用は、下流の作用を通じて、場合によっては大幅に、ホメオスタシスに影響を及ぼすことがある。薬物の分解により、内因性プロセスの代謝産物またはその他の副産物の調節によることを含め、シグナル伝達の成果及び副作用の可能性をさらに有する副産物が生じることがある。天然の分子には、明確な代謝分解経路がある場合が多く、合成薬に起因する毒性副産物の一部は見られないことがある。伝統的な医療アプローチ（漢方薬、アーユルベーダ医療など）で見られるように、複数の天然分子の組み合わせには、副作用をほとんどまたはまったく引き起こさずに、疾患を治療する可能性が見られる。
ホメオスタシスを代謝経路に取り戻すには、そのシステムに入り、そのシステムに存在し、そのシステムから出ていく各神経伝達物質またはその他のシグナル伝達分子の産生、受容、シグナル伝達及び分解に対する配慮が必要となる。生物学的な分子経路は、複数の流入物、合流点及び分岐点を有するサイクルであり、それぞれに異なる産物または作用をもたらす。核内でのイベントのシグナルを伝達し、遺伝子の発現を誘導するプロセスを含め、大半の生物学的プロセスには、複数の酵素が関与する。このようなシグナルにより、それぞれに異なる代謝経路部分で、ポジティブフィードバックまたはネガティブフィードバックが発生し得る。代謝システムがダウンレギュレートしている場合には、複数の点での刺激により、ホメオスタシスの回復を促進し得る。代謝システムがアップレギュレートしている場合には、複数の点での減弱により、ホメオスタシスの回復を促進し得る。分子経路は、１つまたは複数の化学物質との相互作用を通じて、ある１つの部分ではダウンレギュレートし、もう１つの部分ではアップレギュレートし得る。そのサイクルのうちのいずれか１つの部分を遮断または過剰刺激することで、アンバランスが生じ、副作用が起きることがある。例えば、セロトニンでは、中毒は生じないが、サイロシン及びその他の５ＨＴ２Ａアゴニストは、５ＨＴ２Ａ受容体を過剰刺激して、幻覚及びその他の精神活性作用を引き起こすことがある。本発明の組成物は、５ＨＴ２Ａアゴニストに加えて、集学的な分子アプローチをもたらす成分を含み、５ＨＴ２Ａシグナル伝達と合流する他の受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニストの両方を組み合わせて、利点をもたらすと同時に、５ＨＴ２Ａアゴニストの精神活性作用を緩和する。
メンタルヘルス及び消化管の健康
食物に存在する多くの成分には、抗うつ作用が見られる。これらの同じ成分の多くは、炎症の軽減とも関連し、糖代謝において役割を果たす。５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰ受容体アゴニストを含む、比較的低用量の特定の天然分子は、炎症性メディエーターに対するバランスを促進することがあり、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰ受容体アゴニストを含む組成物を使用すると、炎症性疾患、精神疾患及び糖代謝の問題の治療選択肢と予防が得られることがある。
図３は、エネルギー、糖代謝、ホメオスタシス及びうつ病の関係を示す概略を示している。炎症は、エネルギーのアンバランスに起因することがある。エネルギーが細胞またはその他のシステムに入り、そのシステムによって、有用なものに変換されず、その後、そのシステムから除去されない場合に、炎症が起きる。炎症は、野放しにすると、相加的であるとともに、互いを悪化させることがある負の結果が数多く生じ、さらに大きなイベントに発展する。過剰な糖の摂取と炎症との相関関係は、長い間疑われてきている（Ｃｏｒｔｅ，２０１８）。
ヒトでは、エネルギーは主に、体に糖（例えば、グルコース、フルクトース、スクロースなど）として供給される。グルコースは、細胞内でエネルギーに変換される。過剰な糖、特に、高フルクトースのコーンシロップまたはその他の加工済み供給源に由来する糖は、炎症マーカーに影響を及ぼし、炎症をもたらすことが示されている。過剰な糖の摂取と関連する炎症は、部分的には、腸内で糖を栄養とするフローラに由来する微生物代謝産物の結果であることがある。過剰な糖の摂取と関連する炎症は、過剰なエネルギーにも起因することがあり、その過剰なエネルギーは、体内に対処する手段がないために、その結果、エネルギーが脂肪として貯蔵され、その後、グルコース代謝が変化して、糖尿病を含む状態に至る。
ＭＤＤは、炎症性疾患としては、明確には定義されたりまたは特徴付けられたりしていない。しかしながら、うつ病と炎症とのクロストークを示すエビデンスが存在する（Ｐａｔｅｌ，２０１３、Ｋｒｉｓｈｎａｄａｓ，２０１２、Ｌｅｅ，２０１９、Ｓｌａｖｉｃｈ，２０１４）。体内の代謝経路の多くは、同時に、病状において影響を受けることがあるとともに、同時に、療法の影響を受けることもある。炎症性疾患である個体では、うつ病の割合が上昇する可能性が高く、うつ病である個体では、炎症性疾患の割合が上昇する可能性が高い。ＭＤＤである人の３０％超では、炎症と関連する疾患と診断されていなくても、末梢炎症性バイオマーカーの上昇が見られる（Ｓｌａｖｉｃｈ，２０１４）。炎症は、うつ病、認知障害、代謝性疾患及び自己免疫疾患を含む相当数の免疫系障害、神経障害及び行動障害の発症において、役割を果たす。うつ病及び炎症に関しては、いずれも、もう一方にとって必ずしも必要であったりまたは十分であったりするわけではないようである。それぞれ、もう一方の非存在下でも発症することがあるが、うつ病及び炎症が併存することが多い。かなりのサブセットの個体において、炎症は、うつ病を引き起こしたり、もしくは長引かせたりすることがあり、または炎症性応答、合併症の経過及び転帰に著しく寄与することがある。これらの炎症とうつ病とのバイオフィードバック機構は、それぞれの状態を悪化させることがある。
主要エネルギー源である糖の代謝は、体にとって極めて重要である。グルコースは通常、細胞の細胞質ゾルにおいて、分解されてピルビン酸になる。ピルビン酸は、ミトコンドリア内に入って、アデノシン三リン酸、及び体に有用なその他のエネルギーを作る。ピルビン酸は、アラニンの直接的な代謝前駆体、オキサロ酢酸を介した、アスパラギン酸及びアスパラギンの代謝前駆体、ならびにα－ケトグルタル酸を介した、グルタミン酸及びグルタミンの代謝前駆体でもある。このような形では用いられないグルコースは、他の生合成プロセスに入ることがあるか、または貯蔵されることがある。
グルタミンは、ヒトの体において最も豊富なアミノ酸であり、グルコース代謝、及び他のアミノ酸の生合成を含む多くの代謝プロセスに関与する。いくつかの細胞は、一連の化学反応を通じて、グルタミンをグルコースに直接変換できる。そして、グルコースが血中に放出されると、血糖レベルが上昇して、全身で次々と変化が生じる。
グルタミン及びグルタミン酸のシグナル伝達は、一次代謝の調節に加えて、脳の活性及び炎症に本質的に関連していると見られる。炎症性メディエーターは、グルタミン酸及びモノアミンの神経伝達、グルココルチコイド受容体耐性、ならびに海馬における神経新生を変化させることが分かっている。炎症は、脳のシグナル伝達パターンを変化させて、認知を変化させ、うつ病に密接に関連する症状のパターンの発生に寄与することがある。炎症は、多くの疾患の複雑性及び重症度を悪化させて、治療に対する応答に影響を及ぼし得る。そのため、炎症性応答は、うつ病をもたらすことがあり、それぞれが、互いを悪化させる形で、うつ病が、炎症を引き起こすことがある。
加工糖の摂取と糖尿病との関係は周知である。ある集団における、加工糖の過剰摂取と、その集団における、メンタルヘルス問題の有病率にも、直接相関があるようである。具体的には、高フルクトースのコーンシロップ及び人工甘味料が、腸での糖のシグナル伝達及び脳でのシグナル伝達の機能を妨げることがある（ｄｅ Ｓｏｕｓａ，２０１７）。うつ病及び気分障害の診断結果のかなりの数は、腸の炎症の結果であると思われ、この炎症は、糖分の多い食事に相関し得る。腸の炎症の治療または緩和により、腸の炎症と関連するうつ病を治療または緩和し得る。５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト及びＴＲＰ受容体アゴニストの両方を含む組成物は、腸の炎症を緩和または治療し得る。
個体が、食物を摂取及び処理するときには、ホメオスタシスを維持するために、特に糖を中心として、腸神経系（「ＥＮＳ」）と中枢神経系（「ＣＮＳ」）の間の情報伝達が不可欠である。ＥＮＳは、末梢神経系（「ＰＮＳ」）の一部である。ＥＮＳとＣＮＳの間の経路は、脳腸相関として知られている。
図４は、消化管と脳との相互作用、及び消化管から脳に進む、糖のシグナル伝達を示している。グルタミン酸は、糖及びエネルギーのシグナル伝達における鍵であるが、神経系における重要な興奮性神経伝達物質でもある。特殊な感覚に対する侵害受容器ＴＲＰの刺激後、グルタミン酸は、ＰＮＲからＣＮＳへのシグナルの伝達によって、侵害受容において重要な役割を果たす。そのため、グルタミン酸は、炎症疼痛及び神経病性疼痛の感作に直接関与する。
皮膚の炎症及び深部組織の炎症の際には、グルタミン酸レベルが上昇し、イオノトロピック型のグルタミン酸受容体（「ｉＧｌｕＲ」）の発現がアップレギュレートする。末梢の炎症は、ｉＧｌｕＲを発現する無髄神経及び有髄神経の両方の割合を上昇させる。侵害受容細胞は、体の区域のうち、刺激を感知できるあらゆる区域で見られ、消化管内に行き渡っている。成熟侵害受容器の末梢の末端は、刺激を検出して、電気エネルギーに変換する場所である。その電気エネルギーが閾値に達すると、活動電位が誘導され、ＣＮＳの方に運ばれ、代謝活性の所定の変化により、神経伝達物質が産生される。脳でのグルタミン酸シグナル伝達、及び消化管からのＴＲＰシグナル伝達により、少なくとも、この段落に記載されているとともに、図４及び５に示されている方式で、脳の化学的性質が変化する。
侵害受容器ニューロンの感受性は、細胞外空間内の多種多様なメディエーターによって調節される（Ｗｏｏｌｆ，２００７）。末梢の感作は、侵害受容器の機能的可塑性の状態を表す。侵害受容器は、単なる侵害刺激の検出部から、有毒ではない刺激の検出部に変化できる。その結果、通常の活動による低強度な刺激により、痛いという感覚が開始される。炎症により、侵害受容器が感作される。通常、炎症が収まると、問題は消失する。しかしながら、時折、遺伝的欠損、または加工糖に由来する過剰エネルギーへの慢性的な暴露を含む損傷の反復により、この経路において、異常な問題が生じて、慢性的な問題に至る場合もある。
グルタミン酸は、侵害シグナルをＰＮＳから脊髄に伝達する際に、重要な役割を果たす。グルタミン酸を注射すると、様々な細胞内二次メッセンジャーの産生を刺激するグルタミン酸受容体の活性化によって、Ｃ線維から放出される神経ペプチド（サブスタンスＰ）によって媒介される侵害応答が誘発された。これらのメッセンジャーとしては、一酸化窒素、腫瘍壊死因子α（「ＴＮＦ－α」）のような催炎症性サイトカイン、及びインターロイキン－１β（「ＩＬ－１β」）のようなインターロイキンが挙げられ、これらは、ニューロンの興奮の際に、相乗的に作用する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，２００９）。
いくつかの研究では、ＭＤＤである個体において、炎症性サイトカインの増大の存在が示されている。炎症性サイトカインは、炎症時に放出されて、免疫系を活性化できるシグナル伝達カスケードを開始させる細胞シグナル伝達タンパク質分子である。１型サイトカインとしては、ＴＮＦ－α、インターフェロン－γ、インターロイキン－１βが挙げられる。１型サイトカインは、細胞性免疫応答を増強する。催炎症性サイトカインは、脳自体で産生されることもあるし、またはＰＮＳから、能動輸送または「漏出性」領域を通じて、血液脳関門を通過して脳に到達することもある。サイトカインは、求心性迷走神経経路を通じて、または末梢から脳への活性化単球の進入を介して、脳にシグナルを伝達し得る。５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの両方を含む組成物は、消化管の炎症マーカーを低減して、その結果、メンタルヘルスを改善させる。
メタ分析において、ＭＤＤに罹患している個体をコントロール群に対して比較し、ＴＮＦ－αのような催炎症性サイトカインの差が示された（Ｌｉｕ，２０１２、Ｍａ，２０１６）。これらのメタ分析により、ＭＤＤである個体が、コントロールと比べて、有意に高い濃度のＴＮＦ－αを有していたことが示された。インターロイキン６（「ＩＬ－６」）も、特に、身体的障害と併存するときに、うつ病に関連付けられている。動物試験及び臨床試験の両方において、末梢または中枢のサイトカインであるインターロイキン－６レベルの上昇が、ストレス反応及びうつ病性障害において重要な役割を果たすことが示されている。Ｔｉｎｇ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２１（６）：２１９４（Ｍａｒｃｈ ２０２０）。研究の大半において、うつ病に罹患している個体で、催炎症性サイトカインの増加が見られたことが示されている。
正式にはプロスタグランジン－エンドペルオキシドシンターゼ（「ＰＴＧＳ」）として知られるシクロオキシゲナーゼ（「ＣＯＸ」）は、プロスタグランジンの合成を担うタンパク質である。プロスタグランジンは、炎症、発熱及び疼痛において、強力な作用を有する生物活性脂質であるとともに、胃粘膜の保護及び血小板の凝集をもたらす。ＣＯＸ２は具体的には、炎症の、別の催炎症性制御因子であり、うつ病に関連付けられている。ＣＯＸ－２を阻害すると、ＣＮＳ、ならびに炎症システム、キヌレニン代謝及びグルタミン酸作動性神経伝達の成分の一部に直接作用が及ぶ。ＣＯＸ－２阻害剤は、うつ病の動物モデル及び予備的な治験において試験が行われ、予備的な治験では、統合失調症及びＭＤＤの両方において、プラセボに比べて、良好な作用が見られた。本発明の組成物は、ＣＯＸ２の軽減に有効である。
求心迷走神経の一部は、潜在的に有害な刺激を検出する特殊性を示す活性化特性を有する。脳では、炎症マーカーの調節及び疼痛の知覚を含むイベントカスケードが生じる。化学的、温度的または機械的な環境のいずれかによって、高閾値に達すると、侵害受容器が通常の条件下で誘発される。所定の神経終末が、刺激に応答するか否か、及びどのように応答するかをＴＲＰ受容体が担い、様々な潜在的な応答をもたらす。それぞれ異なるＴＲＰ受容体と相互作用し得るそれぞれ異なるＴＲＰアゴニストを含めると、下流遺伝子の発現、及び組み合わせた５ＨＴ２Ａ製剤の作用の過剰知覚に、それぞれに異なる形で影響を及ぼすことができる。
脳腸相関を調べた研究により、消化管の微生物叢は、脳の発達、挙動及び免疫系に関連する相互作用の重要な制御因子であることが示されている。微生物は、末梢免疫細胞の活性化に影響を及ぼし、神経炎症、脳損傷、自己免疫及び神経新生に対する応答を調節する。消化管の微生物叢及び免疫系の両方とも、神経発達疾患、精神医学的疾患及び神経変性疾患の病因または症状発現に関わっている。５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの両方を含む組成物は、消化管の微生物叢に、様々な方法で影響を及ぼし得る。
ストレスは、脳内での神経伝達を変化させ、ストレス誘導性の挙動に影響を及ぼす。しかしながら、神経伝達系がストレス応答を分子レベル及び細胞レベルで調整する方法は、不明である。炎症が、うつ病の発症及び再発に寄与する程度は不明であるが、研究により、炎症マーカーの血清中サイトカインレベルの上昇がしばしば先行するので、抑うつ症状の原因となる可能性があることが示されている（Ｋａｒｌｏｖｉｃ，２０１２、Ｋｒｉｓｈｎａｄａｓ ２０１２）。糖尿病、メタボリック症候群、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、心血管疾患、慢性疼痛及び乾癬を含め、多くの疾患で、炎症マーカーの違いが見られ、これらの疾患は、うつ病リスクの増加によっても特徴付けられている（Ｇａｎ，２００４、Ｓｔｅｎｖｉｎｋｅｌ ２００２）。例えば、心血管疾患である個体の２０％近くが、ＭＤＤを経験し（Ｏ’Ｎｅｉｌ，２０１３）、糖尿病に罹患している個体は、うつ病を発現する可能性が２倍であり（Ｍｅｚｕｋ，２００８）、全身性ループスエリテマトーデス（Ｐａｌａｇｉｎｉ，２０１３）または関節リウマチ（Ｄｉｃｋｅｎｓ，２００２）のような自己免疫疾患に罹患している個体の最大７０％ではいずれも、うつ病の割合が高くなっている。５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの両方を含む組成物は、根底にある炎症の治療により、うつ病を合併することがわかっている病態の助けにもなることがある。
慢性炎症と関連する状態が、表１に列挙されている。
Figure 2023545327000001
Figure 2023545327000002
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消化管の炎症を緩和することによって、メンタルヘルスが改善する
メンタルヘルスの問題は、多くの個体で、腸、具体的には、消化管において、大部分のセロトニンを産生するクロム親和性細胞の侵害受容器の炎症を軽減することによって治療し得る。植物及び真菌の薬物に由来する天然供給源を用いて、疼痛の感作及び炎症を調節することによって、シグナルを脳に伝達する特異的受容体を標的とすることを通じて、消化管の炎症を軽減し得る。
セロトニンは、気分、食欲及び血管収縮の中枢神経系を調節することでよく知られている一方で、５－ＨＴは、様々な急性及び持続性の疼痛状態においても、調節的な役割を果たすことがますます明らかになっている（Ｓｔｉｅｄｌ，２０１５、（Ｌｏｙｄ ２０１３、Ｓｏｍｍｅｒ，２００４）。哺乳動物の体内の５－ＨＴの大部分は、末梢組織に位置し、かなりは、腸クロム親和性細胞で産生され、その細胞で、５－ＨＴは、消化管によって能動的に取り込まれ、他の化学伝達物質とともに放出されて、体の他の部分のＰＮＳと相互作用する。例えば、セロトニンは、炎症時にＴＲＰＶ１活性を変化させることによって、侵害受容の神経調節物質として機能する（Ｌｏｙｄ ２０１３）。感覚ニューロンでは、５－ＨＴは、熱刺激に対する興奮性を増大させ、カプサイシン及び熱誘発電流を増強する（Ｓｕｇｉｕａｒ，２００４、Ｏｈｔａ ２００６）。５－ＨＴを枯渇させると、内臓痛が減弱し、ＴＲＰＶ１の活性化が軽減される。５－ＨＴ受容体は、ＴＲＰ受容体チャネルの特性を変化させることによって、感覚ニューロンの刺激閾値を調節する（Ｌｏｙｄ，２０１３）。
図５は、炎症を軽減して、メンタルヘルスを改善するために、本発明の組成物が、５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体の両方に及ぼす作用機序を示している。カンナビノイドのシグナル伝達とのクロスオーバーも示されている。これらのシグナル伝達経路を同時に活性化すると、消化管（下）の侵害受容細胞と、脳（上）のニューロンの間で、情報伝達が行われる。矢印は、本発明の組成物に含まれる５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト、ＴＲＰアゴニスト及びＣＢ受容体アゴニストが、５ＨＴ２Ａ受容体、ＴＰＲ受容体及びＣＢ受容体と結合する場所を示している。矢印は、糖を含むシグナル伝達経路と、糖の存在下で繁殖するマイクロバイオームでのシグナル伝達経路が合流して、その結果、炎症及びＲＯＳが生じることも示している。
５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰ受容体の同時活性化により、糖、及び糖のシグナル伝達の変化に起因するマイクロバイオームの変化に起因するネガティブシグナルの強度が低下する。うつ病を治療するアプローチの１つは、セロトニンのシグナル伝達を増大させる一方で、セロトニンを分解させることもして、ひいては、ジアシルグリセロール（「ＤＡＧ」）のような出力シグナル伝達分子を均衡させることである。ＤＡＧは、タンパク質キナーゼＣ（「ＰＫＣ」）の生理的な活性化剤である二次メッセンジャーとして機能する。ＤＡＧは、ＰＫＣが細胞質ゾルから細胞膜に移行するのを促すとともに、糖代謝のような多くのプロセスに関連付けられている。タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）が関与する、ＴＲＰチャネルのリン酸化は、チャネル感作の主なメカニズムであると見られる。例えば、ＴＲＰＶ１を通じてＣａ２＋が流入すると、酵素であるＰＫＣ及びジアシルグリセロールキナーゼ（「ＤＡＧＫ」）が活性化される。ＤＡＧＫは、ＤＡＧの形成を限定して、Ｃａ２＋の流入を阻害することによって、ホメオスタシスを維持するフィードバック機構をもたらす。５ＨＴ２Ａ及びＴＲＰのシグナル伝達経路の合流、ならびにＤＡＧ及びＰＫＣの関与により、炎症性メディエーター及びＲＯＳの発現に対する作用が増強される。
脳のシグナル伝達の変化は、消化管からのシグナルの変化、ならびに脳内の５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの直接的な活性の両方を通じて生じると思われる。脳内の５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストの活性は、５ＨＴ２Ａアゴニストの活性に起因するグルタミン酸シグナル伝達を含め、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（「ＣＲＥＢ」）を活性化する。ＣＲＥＢは、脳由来神経栄養因子（「ＢＤＮＦ」）の発現を増加させ、ひいては、ＧＡＢＡの産生及びシグナル伝達を増加させる。すなわち、これにより、神経可塑性が増大し、気分が改善する。
エンドカンナビノイド受容体のシグナル伝達も、アラキドン酸（「ＡＡ」）の代謝を通じて、ＰＫＣが関与するこの経路に合流し、抗炎症作用をさらに増強し得る。カンナビノイドには、脳において、直接的な精神活性作用を有するものもがあるが、ＴＲＰ受容体とも直接相互作用すると考えられるものもある。５ＨＴ２Ａ及びＴＲＰから同時にシグナル伝達が行われるために、消化管内の炎症マーカー及びＲＯＳが、対応して減少すると、ひいては、消化管からのシグナル伝達カスケードが変化し、その後、脳の化学物質が改善する。
５ＨＴ２Ａ受容体を刺激するとともに、１つ以上のＴＲＰ受容体を刺激することにより、合流する重要な分子シグナル伝達経路を調節して、消化管から脳への炎症シグナル伝達を軽減し、これらのシグナルを調節するために開発された組成物では、活性の増強が見られる。侵害受容細胞は、香辛料に含まれる特異的なアゴニスト分子の存在により、広範な香辛料に応答するＴＲＰチャネルを有する。本発明の組成物には、植物及び真菌に由来する天然物質、または植物及び真菌から抽出した天然物質を含む物質を、相乗作用を示す比率で組み合わせたものが含まれ、その相乗作用は、数多くの受容体部位、特に、５ＨＴ２Ａ受容体と少なくとも１つのＴＲＰ受容体における集学的活性によるものであることがある。５ＨＴ２ＡアゴニストとＴＲＰ受容体アゴニストとの相乗作用により、その組成物を使用するときの各化合物の有効量を低減可能となる一方で、医薬の作用、治療の作用またはその他のプラスの作用は依然として得られる。５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰ受容体アゴニストの量の低減により、いずれのアゴニストの副作用も緩和される。ＴＲＰアゴニスト及びＴＲＰアンタゴニストが混合された集学的アプローチにより、これらの経路を調節して、炎症に起因する様々な医学的診断結果を治療可能になる。炎症と関連する病状のうち、本発明の組成物を用いて治療し得る病状としては、がん、神経障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、認知症、パーキンソン病、神経発達障害、ＡＬＳ、多発性硬化症など）、糖尿病合併症（例えば、心血管疾患、神経障害、腎症、敗血症、高血圧、網膜症、アテローム性動脈硬化症など）、メンタルヘルス障害（臨床的うつ病、外傷後ストレス障害、双極性障害、統合失調症など）、骨、筋肉及び骨格の疾患（例えば、骨粗しょう症、変形性関節症、筋ジストロフィー、関節リウマチ、骨減少症など）、代謝障害（例えば、脂肪肝疾患、心疾患、糖尿病、メタボリック症候群、慢性疲労感症候群、腎不全など）、慢性炎症性障害（例えば、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、膵炎、乾癬、関節リウマチ、大腸炎、ループスなど）、心血管疾患（例えば、脳卒中、心不全、先天性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋症など）が挙げられる。
ＴＮＦ－α及びＣＯＸ２は、炎症性疾患の一般的なマーカーであり、多くの薬物の標的となってきた。ＴＮＦ－α媒介性の炎症を、本発明の組成物の多くに由来する成分で処理した組織培養液で利用して、抗炎症性の可能性を評価した。それらの組成物の成分の多くは、ＣＯＸ２及びインターロイキンの存在量を減少させ、ＲＯＳも減少させることもあり、これらの生物学的なシグナル伝達物質の点で、ホメオスタシスを回復させる。各組成物において、炎症マーカーの減少が見られ、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストとＴＲＰ受容体アゴニストとの相乗作用が示されている。
炎症性サイトカインＣＯＸ２及びＴＮＦ－α、ならびにＲＯＳ（例えば、誘導型一酸化窒素合成酵素（「ｉＮＯＳ」）は、炎症に応答して、細胞内で増加する。炎症状態は、ＴＲＰチャネルの感作を変化させ、その結果、閾値シグナルが低下する。炎症マーカーは、このプロセスにおいて重要であり、がんの発現においても役割を果たす。ＴＲＰ受容体チャネルを介して流入し、細胞内貯蔵物から放出される細胞外Ｃａ２＋による細胞内Ｃａ２＋緩衝能は、その後、カルシウム依存性プロテアーゼが活性化されるのと併せて、ホメオスタシスの維持に不可欠である。このプロセスの異常調節により、疾患が進行する。
ＴＲＰＶ１及びその他のＴＲＰのタンパク質は、細胞と環境のクロストークを調節することによって、細胞挙動に影響を及ぼす。重要なことに、炎症の感作により、ＴＲＰチャネル（ＴＲＰＶ１、ＴＲＰアンキリン１型（ＴＲＰＡ１）及びＴＲＰメラスタチン８型（ＴＲＰＭ８））の活性化閾値が劇的に低下する。活性化閾値の低下は、ひいては、慢性炎症性疾患において免疫系を直接調節するエネルギー消費、エネルギーの割り当て及び水貯留の全身性応答の成立に寄与する（Ｓｔｒａｕｂ，２０１４）。
５ＨＴ２Ａ及びＴＲＰＶ１は、ＥＮＳ及びＣＮＳの両方の侵害受容細胞で発現する。末梢侵害受容器の感覚ニューロンの細胞体は、脊髄と並んでいる後根神経節、及び頭部の侵害受容器の三叉神経（Ｖ）節に位置する。これらの感覚ニューロンでは、５ＨＴ２Ａを含む５－ＨＴ受容体の高度な発現が見られる。これらの同じニューロンの多くは、ＴＲＰＶ１を共発現する。そのため、５ＨＴ２Ａ及びＴＲＰのシグナル伝達経路を特異的に活性化して、炎症シグナル伝達を軽減する組成物を開発した。炎症シグナル伝達を軽減すると、メンタルヘルス及びその他の状態が改善し得る。
炎症及び糖のシグナル伝達により、ＴＲＰ受容体が、低閾値の電位で活性化でき、それにより、Ｃａ２＋が流入し、催炎症性サイトカインがアップレギュレートする。グルタミン酸のシグナル伝達が高度であると、セロトニンのシグナル伝達が抑制される。サイロシンを含む５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストは、深い皮質層に存在する５ＨＴ２Ａ受容体に結合し、前頭前皮質内の細胞外グルタミン酸レベルを上昇させる。
グルタミン酸の放出により、ＡＭＰＡ及びＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）の受容体が活性化し、ＢＤＮＦの発現が増加する。ＢＤＮＦは、ＣＮＳのニューロンに作用し、既存ニューロンの生存を支えるとともに、新たなニューロン及びシナプスの成長及び分化を刺激するのを助ける。ＣＲＥＢは、ニューロトロフィン応答の主な制御因子の１つである。リン酸化ＣＲＥＢは、ＢＤＮＦのプロモーター内の特異的配列に結合して、その転写を調節するからである。５ＨＴ２Ａ受容体チャネル及びＴＲＰ受容体チャネルの同時活性化により、ＧＡＢＡシグナル伝達の増加を含む、ＢＤＮＦの発現の増加と、ＢＤＮＦによって調節される経路の再活性化の相乗作用が生まれる。その結果、いくつかのバランスが、このシステムに回復し、炎症マーカーがダウンレギュレートし、有意なメンタルヘルス作用が観察される。
炎症性サイトカインは、神経伝達に対する作用を含む機構を通じて、脳の機能及び構造を変化させることができる。催炎症性サイトカインは、セロトニントランスポーター（「ＳＥＲＴ」）タンパク質の活性を向上させ、その結果、セロトニンの再取り込みが増加し、細胞外セロトニンが減少する。さらに、催炎症性サイトカインは、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ」）及びインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ」）のような酵素をアップレギュレートでき、その結果、セロトニン合成の際のトリプトファン利用率が低下し、グルタミン酸誘導性の神経毒性が増加し、視床下部－下垂体－副腎系（「ＨＰＡ」）または海馬における神経新生に対する作用が観察されている（Ｌｕ，２０１８）。ＨＰＡは、視床下部、下垂体及び副腎で構成される相互作用的な神経内分泌単位である。ＨＰＡは、基本的なホメオスタシス、及びストレスに対する体の応答において重要な役割を果たす。セロトニンシグナル伝達のこの全体的な低減には、γ－アミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）シグナル伝達に対する下流作用もある（ＧＡＢＡは、発生学的に成熟した哺乳動物ＣＮＳ内の主要な抑制性神経伝達物質である）。ＴＲＰ及び５ＨＴ２Ａの同時活性化により、炎症シグナル伝達経路が調節され、それにより、これらのプロセスが操作され、含まれる成分に基づくとともに、ＴＲＰチャネルが影響を受ける多くの疾患の症状が軽減される。
５ＨＴ２ＡアゴニストをＴＲＰアゴニストと組み合わせると、消化管内の炎症を軽減するとともに、同時に、脳のポジティブなシグナル伝達プロセスを刺激する集学的な組成物が得られる。この機構を通じて得られる、炎症の軽減は、メンタルヘルスの改善または維持に有用であることがある。メンタルヘルスの改善または維持は、健常な個体にとっても、炎症に起因するメンタルヘルスの状態もしくはその他の状態に罹患している個体とっても有用であるであろう。５ＨＴ２ＡアゴニストをＴＲＰアゴニストと組み合わせると、ＴＲＰアゴニストを含まない５ＨＴ２Ａアゴニストを投与する場合に予想されるよりも低い用量（すなわち、低い相対濃度）の５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物で、炎症マーカーを低減するのに有効である（この低減は、特定のメンタルヘルス状態に対するプラスの影響を含む利点をもたらすことがある）。
セロトニンの分解は、うつ病治療の焦点にもなっている。モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）は、モノアミン神経伝達物質ＭＡＯのレベルを調節することによって、中枢神経系及び末梢神経系（ＣＮＳ及びＰＮＳ）において重要な役割を果たし、このＭＡＯは、ＭＡＯＡ及びＭＡＯＢという２つのアイソフォームとして存在し、ＭＡＯＡは主に、ノルエピネフリン及びセロトニンを酸化し、ＭＡＯＢは主に、ドーパミンを酸化する。ＭＡＯ阻害剤は、セロトニンの分解をブロックすることによって、うつ病の症状を緩和する。いくつかの成分は、ＭＡＯに対する作用があることが示されているが、ＴＲＰシグナル伝達を介した間接的なものである可能性がある。ＭＡＯ阻害剤は、幻覚作用を増加させることが知られている。ＭＡＯの活性に影響を及ぼし得る成分を含めると、製剤の作用をさらに変化させる可能性が高い。
最小有効用量
５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量は、ＴＲＰ受容体アゴニストの存在下では、低下し得る。別個の製剤を併用投与するか、または単一の製剤で、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストをＴＲＰ受容体アゴニストと同時に投与することによって、治療成果をあげるのに必要とされる５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量を低減し得る。同様に、所定の治療適応は存在しないが、ウェルネスを維持または改善するために、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストをＴＲＰ受容体アゴニストと併用投与すると、成果をあげるのに必要とされる５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストの量が低下する。治療適応、またはウェルネスの維持のいずれの場合にも、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストをＴＲＰ受容体アゴニストと併用投与するときには、「最小有効用量」、すなわち「ＭＥＤ」の５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストを使用し得る。ＭＥＤは、所定の成果をあげるのに必要とされる物質の最小量として定義され、この場合は、５ＨＴ２Ａアゴニストの摂取から得られる認知可能な作用及び／または利点である。一部の４－置換トリプタミン、一部のエルゴリン及び一部のフェネチルアミンのように、強力な精神活性のある５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストでは、使用者において、深刻な精神活性作用を誘導せずに、治療効果を観察し得る。
５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストをＴＲＰ受容体アゴニストと組み合わせて使用すると、定義済みの利点またはその他の作用を得るために、５ＨＴ２Ａアゴニストのみを使用した場合に必要となるよりも低減された用量の５ＨＴ２Ａアゴニストの使用が促進される。本明細書に記載されている組成物では、下に詳述されているものを含め、多くの５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストを使用し得る。低コストで安全かつ簡潔な５ＨＴ２Ａアゴニストは、サイロシビンであり、サイロシビンは、サイロシビンを生合成する真菌に見られる。サイロシビンを含む新鮮な菌核粒子は、オランダでは、規制された専門食マーケットで入手可能である。サイロシビンを含む真菌の乾燥子実体は、世界各地では、無規制かつ無免許のマーケットで容易に入手可能である。サイロシビンは、Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ ｏｎ Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，２１ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９７１，１０１９ ＵＮＴＳ １４９５６のＳｃｈｅｄｕｌｅ Ｉ（１９７５年８月８日に発行）に列挙されている。その結果、サイロシビンの所持は、多くの法域で禁じられている。しかしながら、ジャマイカ及び他のいくつかの法域では、サイロシビンは、規制物質に関する国内法で明瞭には指定されておらず、その結果、無規制である。
ジャマイカに行き、サイロシビンを含む乾燥子実体を入手して、ＴＲＰ受容体アゴニストと組み合わせた乾燥子実体による実験を行い、比較的低用量の子実体から観察されたサイロシビンの作用のあらゆる変化を定性的に測定した。Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓの単一の遺伝的単離物の標準化バッチを選択した。サイロシビンは、精神活性があり、大量のキノコを摂取すると、精神活性作用が生じるので、有望なＴＲＰ受容体アゴニストを特定するために、その作用は、初期実験を支える定性的な方法で識別できるようにした。
乾燥子実体の摂食による、サイロシビンのマイクロドージングは典型的には、個体、及び摂取されるキノコの活性代謝産物プロファイルに応じて、およそ０．３ｇの乾燥子実体（０．１～１．０ｇ、０．２～０．９ｇ、０．３～０．８ｇ、０．４～０．７ｇ、０．５～０．５ｇという大まかな範囲の乾燥子実体）で行う。作用は、本発明の組成物で用いられるＴＲＰ受容体アゴニストの１つ以上と組み合わせた所定の乾燥サイロシビンキノコを用いて観察した。公開済みの研究の少なくとも１つでは、乾燥子実体約０．３ｇでは、乾燥子実体０．３ｇを少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストとともに使用した場合よりも、自覚作用が強くないことが示唆されている（Ｐｏｌｉｔｏ，２０１９）。
ＭＥＤ用のサイロシビンのベースライン量は、本発明の製剤で用いられる真菌種の乾燥子実体０．３ｇとして選択した。この用量を定期的に摂取させて、個体を、０．３ｇの乾燥子実体の摂取に起因する、ベースラインのサイロシビン作用に定着及び馴化させた。１つ以上の追加の生薬成分を用いた各初期実験では、同じバッチの粉砕済みの子実体をサイロシビンの供給源として用いた。
追加の生薬成分は、乾燥子実体と生薬成分の比率を１：１として加えて、サイロシビンの医学的作用がいずれかに増強される可能性を評価した。各成分は、その医学的利点、及び少なくとも１つのＴＲＰ受容体に対するアゴニスト活性の報告に起因して選択した。０．３グラムで、相乗作用の可能性が観察されたら、サイロシビン及び追加の生薬成分の両方の用量を０．１ｇずつ、各成分とも０．１ｇから０．０５ｇまで徐々に低減した。いずれの成分も、作用が感じられなくなる点まで、徐々に低減した。相乗作用が観察されなかったら、ＴＲＰアゴニストを０．３、０．６、０．９、１．２及び１．５の量で、サイロシビンの量の最大５倍まで徐々に増やして、より多い用量のＴＲＰアゴニストで、または５ＨＴ２ＡアゴニストとＴＲＰアゴニストの比率がそれぞれに異なる場合において、相乗作用があるか求めた。
５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト（サイロシビン）を追加の生薬成分（作用が中程度に過ぎない成分を含む）と組み合わせたところ、サイロシビンの作用が増大及び変化した。評価したＴＲＰアゴニストでは、サイロシビンとの相乗作用が生じて、サイロシビンの作用の認知可能な変化が見られた。いずれの場合にも、ＴＲＰアゴニストを含めることによって、サイロシビンのＭＥＤが低下し、所定の製剤で観察された具体的な作用は、どのＴＲＰアゴニストをサイロシビンとともに含めたかに応じて変動した。作用が最大であったＴＲＰアゴニスト、特に、作用が延長したか、または副作用が軽減されたＴＲＰアゴニストで、さらなる組成物について検討した。ＭＥＤの低下によって軽減した副作用は、サイロシビンの精神活性作用、及びサイロシビンによる胃の問題であった。
同等の用量の量の乾燥子実体及び追加の生薬成分を採用して、医学的作用または相乗作用を求めた。子実体０．３グラム及び追加の生薬成分０．３グラムの組成物を含む製剤を、典型的にはゲルカプセル剤で摂取させて、数百ミリグラムの追加の生薬成分の摂取のしにくさを低減した。例えば、カイエンペッパーを直接摂取するのは、困難かつ苦痛である。あるいは、ベルガモット、ペパーミント及びオレガノのような油抽出物では、パッケージで推奨されている推奨体内用量を摂取させ、その範囲は、その液体の濃度及び調合に応じて、数滴から約１ｍｌであった。
ＭＥＤは、個体が主観的に定義した場合に、それらの個体の１００％から、サイロシビンの精神活性作用が感じられたと報告されるのに必要な用量として定義した。ＭＥＤ５０は、５０％の個体から、作用が感じられたと報告される投与量で設定した。その組成物の製剤は、観察されたＭＥＤ５０値の平均ではなく、最低ＭＥＤ５０値に基づき調製した。マイクロドーズは、知覚可能な量未満の用量とされ、ＭＥＤは、知覚可能な最低用量で固定し、ＭＥＤ５０は、医学的利点に対して選択した。サイロシビン、またはサイロシビンとその他の４－置換トリプタミンとの組み合わせでは、０．１ｇ～１．０ｇの乾燥子実体は、約１ｍｇ～１０ｍｇのサイロシビン、またはサイロシビンとその他の４－置換トリプタミンである。
サイロシビンは、０．０～１．０ｇの乾燥子実体（１～１０ｍｇのサイロシビンと同等であると推定された）という用量で摂取させたところ、５ＨＴ２Ａアゴニストとしてのサイロシビン１～１０ｍｇという用量が示唆され、これらの用量の一部は、マイクロドージング範囲及びＭＥＤを大きく上回った。サイロシビン単独では、ＭＥＤは概ね、０．３ｇを上回る乾燥子実体であることがわかった。追加の生薬成分を含む組成物では、ＭＥＤは概ね、７０ｋｇの個体において、０．９０～０．１２ｇの乾燥子実体であることがわかった。
図６は、０７のベース（全包含型）の組成物で調合したサイロシビンを含むカプセル剤を摂取した個体で、ＭＥＤ５０を求めた結果（斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線）を、サイロシビンのみを含むカプセル剤の場合（白色の棒グラフ及び実線の回帰直線）と比較したものを示している。ＭＥＤ５０は、参加者の５０％が、サイロシビンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のサイロシビンをマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、５０％の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるサイロシビンの量が低下することが示されている。ＭＥＤ５０は、乾燥子実体のみの場合には約０．２４０ｇであったが、０７のベース（全包含型）の組成物と組み合わせた乾燥子実体では約０．１２５ｇであった。大半の組成物では、乾燥子実体を約０．１２ｇ使用したが、これは、およそ１ｍｇのサイロシビンに相当した。
図７は、０７のベース（全包含型）の組成物で調合したアサガオの種子を含むカプセル剤を摂取した個体で、ＭＥＤ５０を求めた結果（斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線）を、アサガオの種子のみを含むカプセル剤の場合（白色の棒グラフ及び実線の回帰直線）と比較したものを示している。ＭＥＤ５０は、５０％の参加者が、アサガオに存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のアサガオの種子をマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、５０％の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるアサガオの種子の量が低下することが示されている。ＭＥＤ５０は、アサガオの種子のみの場合には約１．１ｇであったが、０７のベース（全包含型）の組成物と組み合わせた乾燥子実体では約０．５ｇであった。大半の組成物では、アサガオの乾燥種子を約０．４ｇ使用したが、これは、１投与量単位当たり、およそ２６０μｇ～３００μｇのＬＳＡ、及び１３０μｇ～５２５μｇのＬＳＨに相当した。
図８は、０７のベース（全包含型）の組成物で調合したハワイアンベイビーウッドローズの種子を含むカプセル剤を摂取した個体で、ＭＥＤ５０を求めた結果（斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線）を、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のみを含むカプセル剤の場合（白色の棒グラフ及び実線の回帰直線）と比較したものを示している。ＭＥＤ５０は、５０％の参加者が、ハワイアンベイビーウッドローズに存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のハワイアンベイビーウッドローズの種子をマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、５０％の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるハワイアンベイビーウッドローズの種子の量が低下することが示されている。ＭＥＤ５０は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のみの場合には約０．２８０ｇであったが、０７のベース（全包含型）の組成物と組み合わせたハワイアンベイビーウッドローズの種子では約０．１２５ｇであった。大半の組成物では、ハワイアンベイビーウッドローズの乾燥種子を約０．１５ｇ用いたが、これは、およそ２２０μｇのＬＳＡ、２９０μｇのイソ－ＬＳＡ、６０μｇのＬＳＨ及び４０μｇのイソ－ＬＳＨに相当した。
下記の実施例に詳述されているように、本発明の組成物の摂取から速やかに、メンタルヘルスに対するプラスの作用が観察された。炎症シグナル伝達の調整により、脳へのシグナルが変化し、抑うつ作用が低減される。催炎症性サイトカインＴＮＦ－αのシグナル伝達及び催炎症性サイトカインＣＯＸ２のシグナル伝達の低下、ＲＯＳの減少、ならびにＢＤＮＦの増加はいずれもが、メンタルヘルスに対するこのプラスの作用をもたらすと思われる。
５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト
トリプタミン
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、５ＨＴ２Ａ受容体に結合するトリプタミンを挙げてよい。Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンまたは（３－［（２－ジメチルアミノ）エチル］インドール）（「ＤＭＴ」）は、天然において、多くの植物及び動物に見られる幻覚誘発性のトリプタミン薬である。ＤＭＴは、ラットの松果体で産生される（Ｄｅａｎ，２０１９）。ＤＭＴは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の非存在下で経口使用すると、大半の個体の血中で速やかに代謝されて、不活化される。４－置換ＤＭＴ化合物は、血中で、ＤＭＴほどは代謝も不活化もされない。経口において活性な４－置換ＤＭＴ化合物では、ヒトの脳内の５ＨＴ２Ａ受容体での結合に伴う精神活性作用が見られる。
４－置換ＤＭＴ化合物の多くでは、５ＨＴ２Ａアゴニスト活性が見られる。４－置換ＤＭＴ化合物は、強力な５ＨＴ２Ａアゴニストである。多くの４－置換ＤＭＴ化合物では、２０ｍｇ以上の範囲の用量で、強力な精神活性作用が見られる。４－置換ＤＭＴ化合物のマイクロドーズは、４－置換ＤＭＴ化合物の最大用量の５～５０％の範囲であると思われる。最もよく知られた４－置換ＤＭＴ化合物である３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（サイロシビンともいう）を基準点として用いると、典型的な最大用量は、２０ｍｇ～５０ｍｇであり得る。サイロシビンの典型的なマイクロドーズは、１～１０ｍｇであると思われる。
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、４－置換ＤＭＴ化合物、または適用可能な場合には、その適切な塩を挙げてよい。経口において活性な４－置換ＤＭＴ化合物の例としては、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（サイロシンともいう）、サイロシンの適切な塩のいずれか、サイロシビン、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アセトキシインドール（４－アセチル－ＤＭＴともいう）、及び４－アセチル－ＤＭＴのいずれかの適切な塩が挙げられる。
その少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、ジメチルトリプタミンではない４－置換トリプタミンを挙げてよい。経口において活性な４－置換トリプタミンであって、ジメチル化されていない４－置換トリプタミンの例としては、トリメチルトリプタミン３－［２－（トリメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（アエルギナシンともいう）、モノメチルトリプタミン３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ベオシスチンともいう）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール、ならびに非メチル化トリプタミン３－［２－（アミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（ノルサイロシンともいう）及び３－［２－（アミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ノルベオシスチンともいう）が挙げられる。トリメチル化トリプタミン、モノメチル化トリプタミンまたは非メチル化トリプタミンは単独では、それぞれ、多少の５ＨＴ２Ａアゴニスト性が見られ、未成年、メンタルヘルスの禁忌（例えば統合失調症など）がある者、または強力な精神活性作用を嫌悪している者に使用するには、サイロシビン、サイロシンまたは４－置換ＤＭＴ化合物よりも好ましいことがある。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、バイオマスから得た植物抽出物、酵母もしくは細菌の培養系から得た抽出物、合成化合物、またはこれらの組み合わせから調合してよい。例えば、本明細書に記載されている５ＨＴ２Ａアゴニスト（例えば、４－置換トリプタミンのいずれか）またはＴＲＰアゴニストのいずれも、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌の培養系で合成してよい。このようなバイオマスは、子実体、菌糸体、菌核粒子、または真菌のその他のバイオマスから得てよい。サイロシン及びサイロシビンは、天然で見られる４－置換ＤＭＴ化合物である。サイロシビンは、サイロシンよりも化学的に安定しており、サイロシンのプロドラッグである。
サイロシビン及びサイロシンを含む真菌の種は、広範に研究されてきている。サイロシビンは、フランス人菌学者Ｒｏｇｅｒ Ｈｅｉｍによって説明されているように、「サイロシビエンヌ」が使われたことに基づく名称である（Ｈｅｉｍ，１９５８）。サイロシビンは、メンタルヘルス障害の治療用として有望であり、最大用量のサイロシビンを用いた高用量の療法は、ＦＤＡから、画期的治療として認められている。サイロシビンの摂取は、多くの国で規制されているにもかかわらず、この物質を大量に摂取すると、長期的なマイナスの身体的転帰に至るというエビデンスは、あるとしても、非常に少ないという点で、概ね安全とみなされている。いくつかの研究では、サイロシビンは、社会への害という点では、害が最も少ない精神活性物質の１つであり、タバコ及びアルコールを大きく下回ることが示されている（Ｎｕｔｔ，２００７）。サイロシン及びサイロシビンは、下に列挙されているように、真菌の属及び種の多くに見られる。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｃ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｃ．ｓｉｌｉｇｉｎｅｏｉｄｅｓ及びＣ．ｋｕｅｈｎｅｒｉａｎａを含むＣｏｎｏｃｙｂｅ種に見られると思われる。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｃ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｃ．ａｎｏｍａｌａ、Ｃ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｃ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｃ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｃ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＣ．ｗｅｓｔｉｉを含むＣｏｐｅｌａｎｄｉａ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｇ．ｓｔｅｇｌｉｃｈｉｉを含むＧａｌｅｒｉｎａ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｇ．ｔｈｉｅｒｓｉｉ、Ｇ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓｕｓ、Ｇ．ｂｒａｅｎｄｌｅｉ、Ｇ．ｃｙａｎｏｐａｌｍｉｃｏｌａ、Ｇ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｇ．ｊｕｎｏｎｉｕｓ、Ｇ．ｌａｔｅｒｉｔｉｕｓ、Ｇ．ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａｅ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｆｏｌｉｕｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｕｓ、Ｇ．ｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｓｕｂｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｖａｌｉｄｉｐｅｓ及びＧ．ｖｉｒｉｄａｎｓを含むＧｙｍｎｏｐｉｌｕｓ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ｃｏｅｌｅｓｔｉｕｍ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｅｒｉｎａｃｅｏｍｏｒｐｈａ、Ｉ．ｈａｅｍａｃｔａ及びＩ．ｔｒｉｃｏｌｏｒを含むＩｎｏｃｙｂｅ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｐ．ａｆｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｓｔａｎｅｉｆｏｌｉｕｓ、Ｐ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｆｉｍｉｃｏｌａ、Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｏｅｌｌｅｒｉａｎｕｓ、Ｐ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ、Ｐ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｐ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＰ．ｖｅｎｅｚｏｌａｎｕｓを含むＰａｎａｅｏｌｕｓ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ及びＰ．ｓｍｉｔｈｉｉを含むＰｈｏｌｉｏｔｉｎａ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ａｌｂｏｓｔｉｐｉｔａｔｕｓ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｏｔｉｎｃｔｕｓ、Ｐ．ｎｉｇｒｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｐ．ｐｈａｅｏｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｓａｌｉｃｉｎｕｓ、Ｐ．ｓａｕｐｅｉ及びＰ．ｖｉｌｌｏｓｕｓを含むＰｌｕｔｅｕｓ種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ａｌｌｅｎｉｉ、Ｐ．ａｎｇｕｓｔｉｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ａｎｔｉｏｑｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｑｕａｍａｒｉｎａ、Ｐ．ａｒｍａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｕｃｋｌａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ｂｏｎｅｔｉｉ、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｂａｅｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｂａｎｄｅｒｉｌｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｏａｎｎｕｌａｔａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｏｍｂｒｏｐｈｉｌａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｃａｌｌｏｓａ、Ｐ．ｃａｒｂｏｎａｒｉａ、Ｐ．ｃａｒｉｂａｅａ、Ｐ．ｃｈｕｘｉｏｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｏｌｌｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎａ、Ｐ．ｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｆｉｂｒｉｌｌｏｓａ、Ｐ．ｄｕｍｏｎｔｉｉ、Ｐ．ｅｇｏｎｉｉ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｍｅｓｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｆａｒｉｎａｃｅａ、Ｐ．ｆｉｍｅｔａｒｉａ、Ｐ．ｆｕｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｆｕｒｔａｄｏａｎａ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇａｌｉｎｄｏｉ、Ｐ．ｇａｌｌａｅｃｉａｅ、Ｐ．ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｐ．ｇｕａｔａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇｕｉｌａｒｔｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｈｅｉｍｉｉ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｅｒｒｅｒａｅ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｉｓｐａｎｉｃａ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｃｏｎｖｅｘａ、Ｐ．ｉｎｃｏｎｓｐｉｃｕａ、Ｐ．ｉｎｄｉｃａ、Ｐ．ｉｓａｂｅｌａｅ、Ｐ．ｊａｃｏｂｓｉｉ、Ｐ．ｊａｌｉｓｃａｎａ、Ｐ．ｋｕｍａｅｎｏｒｕｍ、Ｐ．ｌａｕｒａｅ、Ｐ．ｌａｚｏｉ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍａｉｒｅｉ、Ｐ．ｍａｋａｒｏｒａｅ、Ｐ．ｍａｍｍｉｌｌａｔａ、Ｐ．ｍｅｄｕｌｌｏｓａ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｍｅｓｃａｌｅｒｏｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｏｓｅｒｉ、Ｐ．ｍｕｌｉｅｒｃｕｌａ、Ｐ．ｎａｅｍａｔｏｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｒａｊａｎｉｉ、Ｐ．ｎｅｏｒｈｏｍｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｎｅｏｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｐａｐｕａｎａ、Ｐ．ｐａｕｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ、Ｐ．ｐｉｎｔｏｎｉｉ、Ｐ．ｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｐ．ｐｌｕｔｏｎｉａ、Ｐ．ｐｏｒｔｏｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｓｅｕｄｏａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｐｕｂｅｒｕｌａ、Ｐ．ｑｕｅｂｅｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｒｉｃｋｉ、Ｐ．ｒｏｓｔｒａｔａ、Ｐ．ｒｚｅｄｏｗｓｋｉｉ、Ｐ．ｓａｍｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｃｈｕｌｔｅｓｉｉ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｓｅｐｔｅｎｔｒｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｓｅｒｂｉｃａ、Ｐ．ｓｉｅｒｒａｅ、Ｐ．ｓｉｌｖａｔｉｃａ、Ｐ．ｓｉｎｇｅｒｉ、Ｐ．ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｐ．ｓｔｒｉｃｔｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｔｕｎｔｚｉｉ、Ｐ．ｓｕｂａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｓｕｂｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｓｕｂｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｐｓｉｌｏｃｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｈａｉｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｔｈａｉａｅｒｕｇｉｎｅｏｍａｃｕｌａｎｓ、Ｐ．ｔｈａｉｄｕｐｌｉｃａｔｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｕｒｕｇｕａｙｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｕｘｐａｎａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｖｅｎｅｎａｔａ、Ｐ．ｖｉｌｌａｒｒｅａｌｉａｅ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗａｓｓｏｎｉｏｒｕｍ、Ｐ．ｗｅｉｌｉｉ、Ｐ．ｗｅｌｄｅｎｉｉ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗｒｉｇｈｔｉｉ、Ｐ．ｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｙｕｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏａｎｔｉｌｌａｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｃａｒｉｂａｅａ及びＰ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍを含むＰｓｉｌｏｃｙｂｅ種に見られることもある。
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、５－置換トリプタミンを挙げてもよい。５－置換トリプタミンの例としては、５－メトキシ－ＤＭＴ（ブフォテニンともいう）、Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン（メラトニンともいう）、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニンともいう）、５－ヒドロキシ－トリプトファン（５－ＨＴＰともいう）、５－ヒドロキシル－ＤＭＴ、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－ホスホリルオキシインドール、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－ヒドロキシインドール、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－アセトキシインドール（５－アセチル－ＤＭＴともいう）、３－［２－（トリメチルアミノ）エチル］－５－ホスホリルオキシインドール、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－５－ホスホリルオキシインドール、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－５－ヒドロキシインドール、３－［２－（アミノ）エチル］－５－ヒドロキシインドール及び３－［２－（アミノ）エチル］－５－ホスホリルオキシインドールが挙げられる。セロトニン、メラトニン及び５－ＨＴＰは単独では、それぞれ、多少の有効性が見られ、未成年、メンタルヘルスの禁忌（例えば統合失調症など）がある者、または強力な精神活性作用を嫌悪している者に使用するには、ブフォテニン、他の５－置換トリプタミン、サイロシビン、サイロシン、４－置換－ＤＭＴ化合物または他の４－置換トリプタミン化合物よりも好ましいことがある。
エルゴリン
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、エルゴリンを挙げてよい。５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストであるエルゴリンの例としては、リセルグアミドが挙げられる。
Ｄ－リセルグ酸アミド（「ＬＳＡ」）（ｄ－リセルグアミドまたはエルギンともいう）及びそのエピマーであるイソエルギン（「イソ－ＬＳＡ」）は、５ＨＴ２Ａアゴニストである。多くのリセルグアミド及び他のＬＳＡアナログでは、強力な５ＨＴ２Ａアゴニスト活性が見られる。多くのリセルグアミドでは、５０μｇ～５ｍｇ、１００μｇ～４．５ｍｇ、２００μｇ～４ｍｇ、３００μｇ～３．５ｍｇ、４００μｇ～３ｍｇ、５００μｇ～２．５ｍｇ、６００μｇ～２ｍｇ、７００μｇ～１．５ｍｇ及び８００μｇ～１ｍｇの範囲の用量で、強力な精神活性作用が見られる。リセルグアミドのマイクロドーズは、リセルグアミドの最大用量の５～２５％、７．５～２２．５％、１０～２０％及び１２．５～１７．５％の範囲であると思われる。最もよく知られたリセルグアミドであるＤ－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＬＳＤ」）を基準点として用いると、典型的な最大用量は、１００μｇ～３５０μｇ、１５０μｇ～３００μｇ及び２００μｇ～２５０μｇであると思われる。ＬＳＤの典型的なマイクロドーズは、１０～２５μｇ、１２．５～２２．５μｇ及び１５～２０μｇであると思われる。
アミド基に置換を１つ有する５ＴＨ２Ａアゴニストであるリセルグアミドとしては、Ｄ－リセルグ酸エチルアミド（「ＬＡＥ」）、リセルグ酸α－ヒドロキシエチルアミド（「ＬＳＨ」）及びそのエピマーであるイソリセルグ酸α－ヒドロキシエチルアミド（「イソ－ＬＳＨ」）、Ｄ－リセルグ酸β－プロパノールアミド（エルゴメトリンまたはエルゴノビンともいう）、Ｄ－リセルグ酸２－ブチルアミド（「ＬＳＢ」）、Ｄ－リセルグ酸１－ブタノールアミド（メチルエルゴメトリンまたはメチルエルゴノビンともいう）、１－メチル－Ｄ－リセルグ酸ブタノールアミド（メチセルギドともいう）、Ｄ－リセルグ酸３－ペンチルアミド（「ＬＳＰ」）、Ｄ－Ｎ－モルホリニルリセルグアミド（「ＬＳＭ－７７５」）、Ｄ－Ｎ－ピロリジルリセルグアミド（「ＬＰＤ－８２４」）、（８β）－６－メチル－８－（ピペリジン－１－イルカルボニル）－９，１０－ジデヒドロエルゴリン（「ＬＳＤ－Ｐｉｐ」）が挙げられる。アミド基に置換を１つ有する５ＴＨ２Ａアゴニストであるリセルグアミドには、Ｎ，Ｎ－ジメチルリセルグアミド（「ＤＡＭ」）が含まれる。
アミド基に置換を２つ有する５ＴＨ２Ａアゴニストであるリセルグアミドとしては、Ｄ－リセルグ酸メチルイソプロピルアミド（「ＬＡＭＩＤＥ」）（メチルイソプロピルリセルグアミド（「ＭＩＰＬＡ」）ともいう）、Ｄ－リセルグ酸２，４－ジメチルアゼチジド（「ＬＳＺ」）、ＬＳＤ、Ｄ－１－アセチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬＤ－５２」）、Ｄ－１－プロピオニル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－ブチリル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｂ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－（シクロプロピルメタノイル）－リセルグ酸ジエチルアミド（「１ｃＰ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－メチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＭＬＤ」）、Ｄ－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－アリル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＲＯ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－イソプロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＩＰ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピニル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＡＲＧＹ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－ブチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＢＵ－ＬＡＤ」）、Ｎ，Ｎ－ジアリルリセルグアミド（「ＤＡＬ」）及びＤ－Ｎ－エチル－Ｎ－シクロプロピルリセルグアミド（「ＥＣＰＬＡ」）が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、リセルグアミドまたはその他のエルゴリンを含む生物（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａ、他のＣｌａｖｉｃｅｐｓ種、Ｒｉｖｅａ ｃｏｒｙｍｂｏｓａ、Ｉｐｏｍｏｅａ ｖｉｏｌａｃｅａ、Ｉ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｉ．ｐｕｒｐｕｒａｅ、Ｉ．ａｌｂａを含むいくつかのアサガオ種、Ａｒｇｅｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａを含むハワイアンベイビーウッドローズ種（エレファントクリーパーともいう）、及びＰｅｒｉｇｌａｎｄｕｌａ種など）から得てよい。
フェネチルアミン
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、アンフェタミンを含むフェネチルアミンを挙げてよい。５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストであるフェネチルアミンの例としては、３，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（メスカリンとしても知られる）、トリメトキシアンフェタミン（「ＴＭＡ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｂ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＢ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＭ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｄ」）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＡ」）、Ｎ－メチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＭＡ」）が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、メスカリン及び他のフェネチルアミンを含む生物（Ｌｏｐｈｏｐｈｏｒａ ｗｉｌｌｉａｍｓｉｉ、他のＬｏｐｈｏｐｈｏｒａ種、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐｅｒｕｖｉａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｂｒｉｄｇｅｓｉｉ及び他のＴｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ種、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐｅｒｕｖｉａｎａ、ならびにＴｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ／Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｓｃｏｐｕｌｉｃｏｌａなど）から得てもよい。
フェニルプロパノイド
上記の少なくとも１つの５ＨＴ２Ａアゴニストとしては、フェニルプロパノイドを挙げてよい。５ＨＴ２Ａアゴニストであるフェニルプロペン及びその他のフェニルプロパノイドの例としては、５－メトキシ－３，４－メチレンジオキシ－アリルベンゼン（ミリスチシンともいう）、１，２，３－トリメトキシ－５－（プロプ－２－エン－１－イル）ベンゼン（エレミシンともいう）が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、ミリスチシン、エレミシンまたはその他のフェニルプロパノイドを含む生物（Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ ｆｒａｇｒａｎｓまたはＭｙｒｉｓｔｉｃａｃｅａｅ科のその他の種を含む）から得てもよい。
ＴＲＰ受容体アゴニスト
上記の少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、ＴＲＰ受容体に対するアゴニストであり、ＴＲＰ受容体に対するアンタゴニストであってもよい。様々なＴＲＰ受容体に対するアゴニストを本発明の組成物に適用してもよい。ＴＲＰ受容体の発現は、それぞれに異なるニューロンにおいても変動し、ＴＲＰ受容体アゴニストの存在下での５ＨＴ２Ａアゴニスト（それぞれに異なる投与量範囲及びそれぞれに異なる比率を含む）の作用により、本発明の組成物が、炎症を原因とする様々な具体的な適応症を標的にできるようになる。その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、一般に安全とみなされている（「ＧＲＡＳ」）化合物を挙げてよい。その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、カイエン、ターメリック、クローブ、シナモンまたはナツメグから得てよい。その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、カプサイシンもしくはその他のカプシエイト、クルクミンもしくはその他のクルクミノイド、オイゲノール、β－カリオフィレン、シンナムアルデヒド、ミリスチシン、エレミシン、α－テルピネオール、または８－Ｏ－４’－ネオリグナンを挙げてよい。
その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、ＧＲＡＳである化合物を挙げてよい。その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物は、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント、ユーカリ、ペッパー、ジンジャー、ニンニクまたはタマネギから得てよい。その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、β－カリオフィレン、α－テルピネオール、カンナビジオール（「ＣＢＤ」）、カンナビジバリン（「ＣＢＤＶ」）、カンナビゲロール（「ＣＢＧ」）、カンナビゲロール酸（「ＣＢＧＡ」）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン（「ＴＨＣＶ」）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン酸（「ＴＨＣＶＡ」）、カンナビゲリバリン（「ＣＢＧＶ」）、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、ミルセン、チモール、カルバクロール、メントール、１－８シネオール、ピペリン、ジンゲロール、アリシン、チモール及びそれらの組み合わせを挙げてよい。カカオも、それほど顕著ではないが、発症及び持続時間の両方で、多少の作用を示すようであった。
カイエン、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント、ユーカリ、ペッパー、ジンジャー、ニンニク及びタマネギから得られる化合物であって、上に列挙されている所定の化合物は、表２に例示されているように、受容体ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８及びＴＲＰＶ３において、活性を有する。
Figure 2023545327000010
Figure 2023545327000011
表２に示されているように、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、ＴＲＰＶ１受容体アゴニストを挙げてよい。ＴＲＰＶ１アゴニストとしては、カプサイシン、オイゲノール、ミリスチシン、エレミシン、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールを挙げてよい。ＴＲＰＶ１アゴニストは、ＴＲＰ受容体部位において競合して、炎症マーカーの発現及びＲＯＳの生成を減少させる改変シグナルを送ることによって、炎症を軽減する。ＴＲＰＶ１アゴニストを含めると、所定の作用に必要とされる５ＨＴ２Ａアゴニストの量（５ＨＴ２ＡアゴニストのＭＥＤを含む）が低下する。ＴＲＰＶ１アゴニストを含めると、炎症の軽減、消化の改善、及びうつ病の症状の改善によって、製剤の作用が変化する。
表２に示されているように、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、ＴＲＰＡ１受容体アゴニストを挙げてよい。ＴＲＰＡ１アゴニストとしては、クルクミン、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、チモール、ピペリン、アリシンを挙げてよい。これらの分子のいくつかは、炎症と関わる他の内因性化合物と関連するシグナル伝達を低下させることによって、他のＴＲＰ受容体に対するアンタゴニストとしても機能し得る。例えば、クルクミンは、ＴＲＰＶ１においてカプサイシンの作用をアンタゴナイズすることが示されている（Ｚｈｉ，２０１３）。これらの分子を含めると、５ＨＴ２Ａアゴニストの用量を低減できたとともに、炎症を軽減し、消化を改善し、メンタルヘルスを改善するための製剤の作用が変化し得る。
表２に示されているように、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、ＴＲＰＭ８受容体アゴニストを挙げてよい。ＴＲＰＭ８アゴニストとしては、オイゲノール、シンナムアルデヒド、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、カルバクロール、チモール、メントール及び１－８シネオールを挙げてよい。ＴＲＰＭ８の活性化は典型的には、冷温からの感作に起因し、この受容体において活性を有する分子を含めると、製剤の作用が変化することがあり、場合によっては、覚醒能力が改善し、リビドーの増加によることを含め、性的体験が高まる。
表２に示されているように、その少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物としては、ＴＲＰＶ３受容体アゴニストを挙げてよい。ＴＲＰＶ３アゴニストとしては、オイゲノール、β－カリオフィレン、（－）－エピカテキン、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、チモール及びカンナビノイドを挙げてよい。ＴＲＰＶ３の活性化は典型的には、高温に対する感作に起因し、この受容体において活性を有する分子を含めると、製剤の気分の作用が変化する。
カプサイシン
カプサイシンは、ＴＲＰＶ１受容体の周知かつ強力な増強剤である。カプサイシンは、炎症及び疼痛に対する局所剤として、治癒特性を有することが示されている。カプサイシンを活性医薬成分として含む生成物は、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）から、局所鎮痛用に認可されている。
カプサイシンと５ＨＴ２Ａアゴニストとの組み合わせにより、両方の化合物の抗炎症特性及び精神上の利点が改善する。カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせにより、サイロシビンの発現時間が短縮し、摂取から１５～３０分以内に、作用が認識された。サイロシビンのピーク作用は、持続時間が長くなったが、その作用の全体的な持続時間は、不変のようであった。サイロシビンと組み合わせたカプサイシンでは、急性症状のある個体で、疼痛及び炎症が改善し、１用量内で、気分が改善した場合が多かった。一部の個体では、１回の服用から何日も、かつサイロシビンの精神活性作用がなくなってから長期間、疼痛のレベル及びメンタルヘルスに対して、プラスの利点が持続したことが報告された。カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせにより、炎症及び末梢性疼痛を軽減する作用が認識されるのに必要なサイロシビンの用量を低減可能になり、ＭＥＤ５０のサイロシビンの量が低下した。サイロシビンのみまたはベースラインの場合と比べて、覚醒の増加も報告された。
本発明の組成物の剤形中のカプサイシノイドの用量は、０～１ｇの乾燥カイエンペッパーの含有量に対して０～２．５ｍｇで計算した。しかしながら、本発明の組成物の剤形中のカプサイシノイドの用量は、０．５～２ｍｇ及び１～１．５ｍｇであることもできる。カイエンペッパーまたはレッドチリペッパーは典型的には、粉砕カイエンペッパーで報告された１グラム（乾燥重量）当たりに、カプサイシノイドを約３００μｇ含む（Ａｌ Ｏｔｈｍａｎ，２０１１）が、報告された範囲は、最大で２．５％（ｗ／ｗ）である。
カプサイシンのスパイシーな風味は、一部の個体では、胃を乱して、疼痛を引き起こすことがある。カプサイシンは、大用量では、腸の問題の原因にもなった。様々なペッパーをカプサイシンの供給源として使用したところ、カイエンペッパーが、有効性が最も高く、副作用もなかった。多くの種から、１グラム当たり同程度の量のカプサイシンが期待されるが、少ない方のカプシエイトには、変動があることもある。多くの種は、一部の者、特に、典型的にはスパイシーな食物を摂取しない者では、重篤な胃痛または胃腸痛を引き起こした。胸焼けも時折報告された。しかしながら、列挙されている用量で使用したカイエンペッパーからは、マイナスの作用は報告されなかった。本発明の組成物を含むチョコレート製剤では、スパイシーな風味は依然として顕著であるが、この風味は、その組成物中の他の成分によって、ある程度、消えることが多かったとともに、含めた比率においては、大半の人にとって耐えられる程度であった。一部の者にとっては、カイエンのスパイシーな風味により、チョコレートよりも、カプセル剤が好ましかった。
カプサイシンを含むＳｏｌａｎａｃｅａｅ科の種は、下記の表３にまとめられている。
Figure 2023545327000012
クルクミン
クルクミノイドは、ジンジャー科Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａの香辛料であるターメリックに見られる。（１Ｅ，６Ｅ）－１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）ヘプタ－１，６－ジエン－３，５－ジオン（クルクミンともいう）は、直鎖ジアリールヘプタノイド及びクルクミノイドである。クルクミンは、Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａから単離した植物ポリフェノール色素である。クルクミンは、ハーブ系サプリメント、食物の着色、食物の風味付け及び化粧品を含め、様々な製品で用いられている。クルクミンは、クルクミノイドとして知られている化合物のグループに属する。クルクミンは、互変異性化合物であり、有機溶媒中のエノール型及び水中にあるときのケト型の両方で安定している。クルクミンは、ＴＲＰＡ１受容体アゴニストであり、組み合わせると、ＴＲＰＶ１受容体アゴニストの作用をアンタゴナイズする（Ｙｅｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１０）。
クルクミンに加えて、ターメリック種は、抗酸化分子であるビサボロン－９－オン、４－メチレン－５－ヒドロキシビサボラ－２，１０－ジエン－９－オン、ターメロノールＢ、５－ヒドロキシ－１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１－ヘプテン－３－オン、３－ヒドロキシ－１，７－ビス（４－ヒドロキシフェニル）－６－ヘプテン－１，５－ジオン、シクロビスデメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン及びデメトキシクルクミンも様々な量で含む（Ａｋｔｅｒ，２０１９）。ターメリック、及びターメリックから得られる抽出物の抗炎症活性及び抗うつ活性は、クルクミンに加えてターメリックに存在するこれらの抗酸化物質または他の分子のように、クルクミン以外の生物活性分子によるものである可能性がある。
クルクミンは、数多くの臨床試験及びラボでの試験において調査されている。クルクミンは、薬物中のＡＰＩとして開発が困難とされてきた。不安定で反応性があり、バイオアベイラビリティが限られているからである（Ｎｅｌｓｏｎ，２０１７）。それにもかかわらず、クルクミンは、抗酸化作用（Ｓｒｅｅｊａｙａｎ，１９９４）、抗炎症作用（Ｂｒｏｕｅｔ，１９９５）、抗発癌作用（Ｒａｏ，１９９５）、抗微生物作用（Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，１９９７）、血糖降下作用（Ａｒｕｎ，２００２）、及び抗うつ作用（Ｋｕｌｋａｒｎｉ，２００９）としてのその活性から、治療剤として有望視されている。クルクミンは、動物モデルにおいて、抗うつ作用を有する。１５０ｍｇ／ｋｇのクルクミンを急性的にではなく、慢性的に投与したところ、様々な脳領域において、アナンダミドのレベルが有意に上昇した（Ｓｍａｌｈｅｉｓｅｒ，２０１９）。
クルクミンには、ＴＲＰＡ１におけるアゴニスト活性、及びＴＲＰＶ１におけるアンタゴニスト活性が見られる。クルクミンは、ＭＡＯ阻害剤としても列挙されており（Ｋｕｌｋａｒｎｉ，２００８）、クルクミンは、血液脳関門を通過しないようであり、その活性形態は、血中において、有意な程度には検出されないが、クルクミンは、ＢＤＮＦのレベルを上昇させ、うつ病を軽減することが示されている。研究により、クルクミンは、抑うつ様の挙動を正常化でき、併存する鎮痛作用とは無関係であり得ることが示唆されている。抑うつ挙動の是正は、脊柱上のセロトニン作動系及び下流のＧＡＢＡ受容体によって媒介される可能性がある（Ｚｈａｏ，２０１４）。
クルクミンは、医薬として広範に研究されており、６，０００件近い引用が公になっており、その大半が、過去２０年以内に掲載されている。Ｗｉｋｉｐｅｄｉａには、「クルクミンは、大半の創薬アッセイで肯定的な結果が示されているが、医薬品化学者が「パンアッセイ干渉化合物」に含める偽のリードとみなされている。クルクミンは、実験においては過度に注目を集める一方で、実用的な治療剤または薬物のリードとしては前進できていない［３］［１１］［１２］。クルクミンまたはそのアナログの生理活性を限定する要因としては、化学的不安定性、水への不溶性、強力かつ選択的な標的活性がないこと、バイオアベイラビリティの低さ、組織分布が限られること、及び広範な代謝が挙げられる［３］。胃腸管から逃れるクルクミンはほとんどなく、大半は、そのまま糞便に排出される。」ことが示されている。この解釈により、消化管の生物学的性質が、脳の健康にとっても重要であること、及びその分子自体が消化管から出たり、または血流に流入したりせずに、シグナルを脳に送信できることが分からなかったことが示されている。クルクミンが注目されていないことにより、うつ病に対する従来型医薬のアプローチのうち、脳を標的とするアプローチでは、血液脳関門を通過して、特異的受容体を高い親和性で標的とする化合物の方が支持されて、有用な化合物が、いかに軽視及び無視されているかが特に示されている。換言すると、脳内の神経伝達物質受容体における活性が測定可能な化合物の方が支持され、これらの化合物は、システムの複雑性と、脳内でのこれらの化合物の作用機序に関する分子的エビデンスの欠如により、無視されたのである。
クルクミンと５ＨＴ２Ａアゴニストを組み合わせると、両方の化合物の抗炎症特性及び精神的な利点が向上する。組成物中にクルクミンが存在すると、使用者の報告による、サイロシビンの自覚作用の長さが延長し、メンタルヘルス面での利点も向上した。クルクミンとサイロシビンを組み合わせたところ、サイロシビンのＭＥＤでの投与量が低下し、その投与量において、サイロシビンの作用が延長された。クルクミンの用量は、ターメリックの乾燥重量の約６％に当たるクルクミンをベースとした。ターメリックは、乾燥子実体と比べて、およそ１：１の比率の重量で供給した。
サイロシビンとクルクミンとの組み合わせは、カプサイシンまたはその他のＴＲＰＶアゴニストとともに存在すると、ＴＲＰＶ受容体での結合に対する競合をアンタゴナイズするか、またはこの競合をもたらして、作用の持続時間が長くなり、メンタルヘルスに対する影響が大きくなることがある。この組み合わせでは、作用が急激に現れるとともに、速やかに低下して、作用が２時間以内に停止することはなく、作用は４～６時間持続する。クルクミンをカプサイシン及びサイロシビンと組み合わせると、カプサイシン及びサイロシビンのみの場合よりも、抗炎症活性も向上する。クルクミンをカプサイシン及びサイロシビンと組み合わせると、カプサイシンのＭＥＤを５０％低減可能になる一方で、依然として、同様の作用が得られる。例えば、乾燥サイロシビン子実体：ターメリック：カイエンペッパーの比率を２：２：１にすることで、１６０ｍｇ：１６０ｍｇ：８０ｍｇという有効ＭＥＤが得られた。サイロシビンをターメリックと組み合わせたところ、カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせ、またはサイロシビンのみの場合とは対照的に、不安感が増大することなく、炎症及びうつ病が相乗的に改善した。
本発明で開示する組成物に適用し得るＣｕｒｃｕｍａ属の種としては、Ｃ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ピンクジンジャー及びブルージンジャー）、Ｃ．ａｌｂｉｃｏｍａ、Ｃ．ａｌｂｉ ｏｒａ、Ｃ．ａｌｉｓｍａｔｉｆｏｌｉａ（サマーチューリップ）、Ｃ．ａｍａｄａ（マンゴージンジャー）、Ｃ．ａｍａｒｉｓｓｉｍａ、Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｃ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（トールヒドゥンジンジャー）、Ｃ．ａｒｏｍａｔｉｃａ、Ｃ．ａｔｔｅｎｕａｔａ、Ｃ．ａｕｒａｎｔｉａｃａ（レインボークルクマ）、Ｃ．ａｕｒａｎｔｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ａｕｓｔｒａｌａｓｉｃａ（ケープヨークターメリック）、Ｃ．ｂａｋｅｒｉａｎａ、Ｃ．ｂｉｃｏｌｏｒ（キャンディコーン）、Ｃ．ｂｒｏｇ、Ｃ．ｂｕｒｔｔｉｉ、Ｃ．ｃａｅｓｉａ、Ｃ．ｃａｎｎａｎｏｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃａｎｎａｎｏｒｅｎｓｉｓ ｖａｒ．Ｌｕｔｅａ、Ｃ．ｃａｕｌｉｎａ、Ｃ．ｃａｒｅｙａｎａ、Ｃ．ｃｅｒｔｏｔｈｅｃｃａ、Ｃ．ｃｈｕａｎｅｚｈｅ、Ｃ．ｃｈｕａｎｈｕａｎｇｊｉａｎｇ、Ｃ．ｃｈｕａｎｙｕｊｉｎ、Ｃ．ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｏｄｏｎａｎｔｈａ、Ｃ．ｃｏｅｒｕｌｅａ、Ｃ．ｃｏｌｏｒａｔａ、Ｃ．ｃｏｍｏｓａ、Ｃ．ｃｏｒｄａｔａ（ジュエル・オブ・タイランド）、Ｃ．ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｃｏｒｉａｃｅａ、Ｃ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ、Ｃ．ｄｏｍｅｓｔｉｃａ（エンペラー・バリエゲーティド（Ｅｍｐｅｒｏｒ ｖａｒｉｅｇａｔｅｄ））、Ｃ．ｅｃａｌｃａｒａｔａ、Ｃ．ｅｃｏｍａｔａ、Ｃ．ｅｌａｔａ（ジャイアントプルーム）、Ｃ．ｅｒｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｅｕｃｈｒｏｍａ、Ｃ．ｅｕｃｌｒｏｍａ、Ｃ．ｅｘｉｇｕａ、Ｃ．ｆｅｒｒｕｇｉｎｅａ、Ｃ．ｆｌａｖｉｆｌｏｒａ（レッドファイヤボールジンジャー）、Ｃ．ｇｌａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｕｃｏｐｈｙｌｌａ、Ｃ．ｇｒａｃｉｌｌｉｍａ（チョコレートゼブラ）、Ｃ．ｇｒａｈａｍｉａｎａ、Ｃ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｈａｒｉｔｈａ、Ｃ．ｈａｒｍａｎｄｉｉ（エメラルドパゴダジンジャー）、Ｃ．ｈｅｙｎｅａｎａ、Ｃ．ｉｎｏｄｏｒａ（ピンクジンジャー）、Ｃ．ｋａｒｎａｔａｋｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｕｄａｇｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｗａｎｇｓｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｗａｎｇｓｉｅｎｓｉｓ ｖａｒ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｃ．ｋｗａｎｇｓｉｅｎｓｉｓ ｖａｒ．ｐｕｂｅｒｕｌａ、Ｃ．ｌａｎｃｅｏｌａｔａ、Ｃ．ｌａｔｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｌｅｏｐｏｌｄｉ、Ｃ．ｌｅｕｃｏｒｈｉｚａ、Ｃ．ｌｏｅｒｚｉｎｇｉｉ、Ｃ．ｌｉｌｌｉｃｉｎａ（ピンククラウド）、Ｃ．ｌｏｎｇａ（ターメリック）、Ｃ．ｌｏｎｇｉｆｌｏｒａ、Ｃ．ｌｏｎｇｉ ｓｐｉｃａ、Ｃ．ｌｕｔｅａ、Ｃ．ｍａｌａｂａｒｉｃａ、Ｃ．ｍａｎｇｇａ、Ｃ．ｍｅｒａｕｋｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｍｏｎｔａｎａ、Ｃ．ｍｕｓａｃｅａ、Ｃ．ｍｕｔａｂｉｌｉｓ、Ｃ．ｎｅｉｌｇｈｅｒｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｎｉｌａｍｂｕｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｏｃｈｒｏｒｈｉｚａ、Ｃ．ｏｆ ｃｉｎａｌｉｓ、Ｃ．ｏｌｅｎａ、Ｃ．ｏｌｉｇａｎｔｈａ（ホワイトターメリック）、Ｃ．ｏｌｉｇａｎｔｈａ ｖａｒ．ｌｕｔｅａ、Ｃ．ｏｒｎａｔｅ（オーネイトプルームジンジャー）、Ｃ．ｐａｌｌｉｄａ、Ｃ．ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ（ホワイトエンジェル）、Ｃ．ｐａｒｖｕｌａ、Ｃ．ｐｅｅｔｈａｐｕｓｈｐａ、Ｃ．ｐｅｔｉｏｌａｔａ（ジャワのテムプテリ）、Ｃ．ｐｈａｅｏｃａｕｌｉｓ、Ｃ．ｐｉｅｒｒｅａｎａ（スリーピングプリンセス）、Ｃ．ｐｌｉｃａｔａ、Ｃ．ｐｏｒｐｈｙｒｏｔａｅｎｉａ、Ｃ．ｐｒａｋａｓｈａ、Ｃ．ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｔａｎａ、Ｃ．ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｃ．ｒａｋｔａｋａｎｔａ、Ｃ．ｒａｎａｄｅｉ、Ｃ．ｒｅｃｌｉｎａｔａ、Ｃ．ｒｈａｂｄｏｔａ、Ｃ．ｒｈｏｍｂａ、Ｃ．ｒｏｓｃｏｅａｎａ（プライドオブビルマ）、Ｃ．ｒｏｔｕｎｄａ、Ｃ．ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ（ワインレッドプルーム）、Ｃ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｃ．ｒｕｂｒｏｂｒａｃｔｅａｔａ（ファイヤプラグ）、Ｃ．ｓｅｓｓｉｌｉｓ、Ｃ．ｓｉａｍｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｓｉｃｈｕａｎｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｓｉｎｇｕｌａｒｉｓ（イーサンホワイト）、Ｃ．ｓｏｌｏｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｓｐａｒｇａｎｉｆｏｌｉａ、Ｃ．ｓｐｅｃｉｏｓａ、Ｃ．ｓｐｉｃａｔａ、Ｃ．ｓｔｅｎｏｃｈｉｌａ、Ｃ．ｓｔｒｏｂｉｌｉｆｅｒａ、Ｃ．ｓｕｌｃａｔａ、Ｃ．ｓｕｍａｔｒａｎａ（スマトラジンジャー）、Ｃ．ｓｙｌｖａｔｉｃａ、Ｃ．ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｃ．ｔｈａｌａｋａｖｅｒｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｈｏｒｅｌｉｉ（チェンマイスノー）、Ｃ．ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈａ、Ｃ．ｖａｍａｎａ、Ｃ．ｖｅｌｌａｎｉｋｋａｒｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｖｉｒｉｄｉ ｏｒａ、Ｃ．ｗｅｎｃｈｏｗｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｗｅｎｙｕｊｉｎ、Ｃ．ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ、Ｃ．ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ（ユンナンプルームジンジャー）、Ｃ．ｚａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ（トゥムラワック）、Ｃ．ｚｅｄｏａｒｉａ（ゼドアリーホワイトターメリック）及びＣ．ｚｅｒｕｍｂｅｔが挙げられる。
オイゲノール
ターメリックは、クルクミンに加えて、オイゲノールも含む。オイゲノールは、局所鎮痛剤として機能でき、ＴＲＰＶ１に対するアゴニスト及びＴＲＰＶ３に対する強力なアゴニストである（Ｘｕ，２００６）。ターメリックは、約０．３％の精油を含むと思われ、その約８％がオイゲノールであると思われ（Ｓｔａｎｏｊｅｖｉｃ，２０１５）、ターメリック１グラム当たりに約２４０μｇのオイゲノールという推定が裏付けられる。
オイゲノールは、ターメリックに加えて、Ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｕｓ ａｒｏｍａｔｉｃｕｓの木に由来するクローブにも見られる。オイゲノールは、歯科で、局所鎮痛剤として用いられる（Ｃｈｕｎｇ，２０１３）。オイゲノールは、新鮮な植物材料１００ｇ当たりに９，４００ｍｇ～１４，６００ｍｇの範囲の濃度で見られる（Ｃｏｒｔｅｓ－Ｒｏｊａｓ，２０１４）。クローブは、フラボノイド、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシフェニルプロペンとしてのフェノール化合物の主要な植物供給源の１つに当たる。クローブには、以前から、歯痛、関節痛及び鎮痙に用いられている。三叉神経節で発現するナトリウムチャネル及びカルシウムチャネル、ならびに受容体におけるオイゲノールの電圧依存性の作用は主に、クローブの鎮痛作用を担っていると思われる（Ｗａｎｇ，２０１５）。
オイゲノールは、ＴＲＰ受容体に結合するその可能性、及びいくつかの他の細胞シグナル伝達経路、特に核因子κＢ（「ＮＦ－κＢ」）を妨げるその可能性から選択した。この因子は、フリーラジカルによって活性化され、その結果、アポトーシスを抑制するとともに、細胞の形質転換、増殖、浸潤、転移及びがんの進行と関連するその他の現象を誘導する遺伝子が発現する（Ｈｏｅｓｅｌ，２０１３）。オイゲノールを含めると、炎症マーカー、及び消化管から脳へのＲＯＳシグナル伝達が低減される。
相当な量のオイゲノールを含む成分を含めたところ、サイロシビンのみの場合、カプサイシン及びサイロシビンの場合、またはカプサイシン、クルクミン及びサイロシビンの場合と比べて、鎮静化作用が報告された。オイゲノールは、主にクローブ、ターメリック及びブラックペッパーを通じて、本発明で開示する組成物に含める。オイゲノールの用量は、その成分中に１７～２０％という最大量に基づき、０．１～１．６ｇと計算し、１日当たりに０．１～５グラムのターメリック及びクローブとし、場合によっては、ブラックペッパーも加えた。いくつかの態様では、オイゲノールの他の用量は、０．２～１．５ｇ、０．３～１．４ｇ、０．４～１．３ｇ、０．５～１．２ｇ、０．６～１．１ｇ、０．７～１．０ｇ及び０．８～０．９ｇであることができた。オイゲノールの末梢性抗侵害受容活性は、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で有意な活性が見られると報告されている（Ｄａｎｉｅｌ，２００９）。
オイゲノールの他のハーブ供給源は、表４にまとめられている。表４に列挙されている生薬成分のうちのいくつかの濃度は、（Ｋｈａｌｉｌ，２０１７）から引用したものである。表４に列挙されているオイゲノール供給源に加えて、ジンジャー、オレガノ、バジル、メース、ペッパー及びマジョラムも、オイゲノールを含む。
Figure 2023545327000013
β－カリオフィレン
クローブ及びターメリックは、相当な量のβ－カリオフィレン（「ＢＣＰ」）を含み、ＢＣＰは、ＣＢ１受容体のアゴニスト、及びＴＲＰＶ１受容体アゴニストであると考えられている（Ｓｈａｒｍａ，２０１５）。クローブは、ＢＣＰを約２％含むと思われる。ターメリックも、ＢＣＰを含むと思われる。ＣＢ１受容体及びＴＲＰ受容体の両方におけるアゴニスト性により、ＴＲＰ経路とＥＣＳ経路との間接的なつながり及びクロストークが浮き彫りにされている。多くの分子が、両方の受容体セットに対するアゴニストである。図５に示されているように、アラキドン酸シグナル伝達は、ＴＲＰ受容体シグナル伝達経路と相互作用する。ＥＣＳの刺激により、アラキドン酸が代謝される。
ＢＣＰは、ヒトでの摂取用として、ＦＤＡ及び欧州食品安全機関（ＥＦＳＡ）から認可された。ＢＣＰは、風味増強剤として、及び化粧品においても用いられている（Ｓｋｏｌｄ，２０１６）。脳の神経炎症または炎症（神経系の変性に至るプロセス）は、単球、マクロファージ、マスト細胞、リンパ球の活性化、ならびに一酸化窒素（「ＮＯ」）、様々なサイトカイン（ＩＬ－１β、インターロイキン－６（「ＩＬ－６」）、インターロイキン－８（「ＩＬ－８」）及びＴＮＦ－α）、ＮＦ－κＢならびにプロスタグランジンのような炎症メディエーターの産生を特徴とする。クルクミノイドが、血液脳関門を通過しないのに対して、ＢＣＰは、血液脳関門を通過して、脳に対して直接、抗炎症作用を有する。
サイロシビンのみに加えて、本発明の組成物に含まれるＢＣＰは、低用量で投与しても、うつ病及び不安感の問題の両方がある者において、気分を改善させた。クローブまたはクローブ油を含む処方剤は、相当なオイゲノール及び多少のＢＣＰの両方を含む。この単離分子がｉｎ ｖｉｔｒｏで試験されており、両方とも、抗炎症特性があることが分かっている。
ＢＣＰのハーブ供給源が、表５にまとめられている。
Figure 2023545327000014
Figure 2023545327000015
その他のＢＣＰ供給源としては、タイム（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、セージ（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ミント（Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａ）及びジンジャー（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）が挙げられる。
シンナムアルデヒド
Ｃｉｎｎａｍｏｎ ｚｅｙｌａｎｉｃｕｍ（シナモン）は、インドにおいて、糖尿病を治療する目的で、伝統的な医学システムで広く使用されている。シナモンは、オイゲノール及びＢＣＰの両方を含む。加えて、シナモンは、生物活性分子（２Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エナール（シンナムアルデヒドとしても知られる）を相当な量で有し、この分子は、シナモンに、その風味及び香りをもたらすフェニルプロパノイドである。シンナムアルデヒドは、シナモンツリー、及びＣｉｎｎａｍｏｍｕｍ属の他の種の樹皮に見られる。シンナムアルデヒドには、風味剤、農薬及び腐食抑制剤としての用途を含め、様々な用途がある。シンナムアルデヒドには、抗細菌特性（Ｄｏｙｌｅ，２０１９）、抗ウイルス特性（Ｆｅｎｇ，２０２０）、抗真菌特性、抗がん特性（Ｔｉａｎ，２０１７）、解熱特性（Ｓｕｉ，２０１０）及び抗肥満特性（Ｊｉａｎｇ，２０１７）があることも示されている。これらの一部は、ＢＣＰ及びオイゲノールの活性に起因すると思われるが、シンナムアルデヒドは、ＴＲＰＡ１を活性化することが示されており、これにより、さらなる相乗作用が得られると思われる（Ｂａｎｄｅｌｌ，２００４）。
シンナムアルデヒドは、マウスにおいて、足底内注射によって投与したところ、侵害挙動の原因となることが分かった（Ｂａｎｄｅｌｌ，２００４）。Ｉｗａｓａｋｉらの文献（２００８）により、シンナムアルデヒドが、ラットにおいて、アドレナリンの分泌を増大できたことが示された（Ｉｗａｓａｋｉ，２００８、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ２０１３）。
シンナムアルデヒドの用量は、シナモン種中に０．５％～３．０％という含有量、及び１用量当たりにシンナムアルデヒドを含む成分を０～５グラム含めることをベースとした。いくつかの態様では、シンナムアルデヒドの用量は、０．６％～２．９％、０．７％～２．８％、０．８％～２．７％、０．９％～２．６％、１．０％～２．５％、１．１％～２．４％、１．２％～２．３％、１．３％～２．２％、１．４％～２．１％、１．５％～２．０％、１．６％～１．９％及び１．７％～１．８％であることができた。シンナムアルデヒドの用量は、シナモン中に最大３．０％のシンナムアルデヒドをベースとして推定した。
シナモンを加えたところ、処方剤中のクローブの量を低減可能となった。クローブの低減及びシナモンの添加により、組成物の製剤の風味も改善し得る。シナモンの添加により、糖への渇望も低下するようであった。シナモンの添加により、食欲抑制、体重減少及び尿酸結晶（痛風と関連し得る）の緩和も実現し得る。シナモンは、テストステロンが上昇した症例において、おそらくはテストステロンの低減により、男性において攻撃性を緩和するのも助けた。
エンドカンナビノイドアゴニスト及びフィトカンナビノイドアゴニスト
エンドカンナビノイド（「ＥＣ」）及びフィトカンナビノイドの両方とも、１型カンナビノイド受容体（「ＣＢ１」）及び２型カンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）を介して、生物学的プロセスを少なくとも部分的に調節する。ＥＣ及びフィトカンナビノイドは、ＴＲＰ受容体と相互作用することも示されている。ＴＲＰ受容体及びＣＢ受容体は、ＡＡ及びアラキドニルエタノールアミド／アナンダミド（「ＡＥＡ」）のような内因性ＥＣの活性を通じて結び付けられる。ＡＡは、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ５、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＭ２におけるアゴニストであることが示されている。ＡＡは、ＴＲＰＭ８におけるアンタゴニストでもある。ＡＥＡは、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＡ１のアゴニストである。
様々なＴＲＰ受容体におけるＥＣの活性の違いにより、フィトカンナビノイドが、ＴＲＰチャネルに影響も及ぼし、本発明の組成物の作用を調節したことが示された。実際、ＴＲＰＡ１は、ＴＨＣ及びカンナビノール（「ＣＢＮ」）によっても活性化される。ＴＨＣは、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ中の主な精神活性カンナビノイドである。ＴＨＣ及びカンナビノールは、ＴＲＰＡ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞、及び三叉神経ニューロンにおいて、ＴＲＰＡ１を活性化する。ＴＨＣは、ヒトによって摂取されると、脈拍数の上昇、血圧低下、筋力低下、食欲向上、及び多幸感に続く眠気のような広範な生物学的作用をもたらす（Ｃｉａｒｄｏ，２０１７）。これに対して、ＣＢＤ、ＣＢＧ、ＣＢＮ及びその他のカンナビノイドは、あまり精神活性作用を生じさせずに、大きく異なる作用をもたらすことがある。
クローブまたはカンナビスのいずれかの抽出物または含有物にはそれぞれ、低用量のサイロシビンと相乗作用があることが分かっている。このような各組成物は、ＴＲＰ受容体において活性がある分子、及びＣＢ受容体において活性がある分子を含む。
外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）及び外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）のいずれかに罹患している個体における同様の代謝経路。具体的には、エンドカンナビノイドシグナル伝達の低下は、ＴＲＰ受容体下流のカルシウムシグナル伝達のブロックと結び付けられている。メンタルヘルスの改善または脳損傷の影響の治療を対象とした組成物に、ＣＢＤ、ならびにその他の脳刺激分子及び神経保護分子を含めた。
サイロシビン常用者の人口学上の集団は、カンナビス常用者でもある場合が多い。カンナビスは典型的には、未知の変種として摂取され、大半の場合には吹かすので、実際の量は測定されてこなかった。しかしながら、サイロシビンと組み合わせた低用量のカンナビスは、報告も研究もされたことはない。本発明の組成物は、ＴＲＰアゴニストの含有に加えて、任意に、カンナビスまたはカンナビス由来の成分を、有意な精神活性作用をもたらすのに必要な用量を下回る用量で含んでよい。カンナビスは、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体と相互作用する多くのフィトカンナビノイドを含む。ＴＨＣ及びＣＢＤは、最も一般的なフィトカンナビノイドである。ＴＨＣ及びＣＢＤのそれぞれに対する前駆体は、ＣＢＧである。カンナビノールは、カンナビスに存在すると見られるＴＨＣの分解産物である。ＴＨＣは、熱または触媒作用下で、ＣＢＮに変換される。ＣＢＤＶのような追加の希少なフィトカンナビノイドも、ＴＲＰ受容体と結合することが示されている。
所定種のカンナビスから抽出したフィトカンナビノイドの含有物を低用量で、本発明の組成物で投与したところ、不安感の軽減及び気分転換の増大が促進され、一部の個体では、リビドーの向上も見られた。カンナビスは、多くのテルペノイドも含み、その一部は、ＴＲＰ受容体に影響を及ぼすことが示されている。多くのカンナビス品種における主要なテルペンは、ミルセンである。本発明の組成物は、未知のフィトカンナビノイドまたはテルペノイドの添加により生じたと思われる相乗作用、アンタゴニスト性または禁忌の可能性を緩和するために、フィトカンナビノイドの単離体とともに調製してもよい。場合によっては、ＣＢＤ単離体を使用して、他のカンナビノイドの存在に起因し得る精神活性特性を回避した。
多くの法域では、カンナビスは禁止されており、カナダでは、カンナビスの成人使用の市場が規制されている一方で、サイロシビンは、２０２０年時点で、禁止されたままであり、カナダの規制により、５ＨＴ２Ａアゴニストをカンナビス製品に相当な量では加えることはできない。ＴＲＰ受容体及び潜在的にはＣＢ受容体の両方を刺激する目的で、大半の組成物に含めるのに好ましい成分として、クローブを選択した。カンナビスまたはクローブを含めることにより、服用後、リラックス作用が高まり、より深い睡眠が促進され、この場合も、炎症がさらに軽減された。
ミリスチシン
ナツメグは、ミリスチシンを含み、ミリスチシンは、ニンジン、バジル、シナモン及びパセリにも見られる。ミリスチシン、すなわちメトキシサフロールは、脳内の５ＨＴ２Ａ受容体において活性があるベンゾジオキソールであり、多少、ＭＡＯ阻害特性も持つ。ミリスチシンには、降圧特性、鎮静特性、抗うつ特性、麻酔特性、幻覚誘発特性及びセロトニン作動特性がある。エレミシンは、同様の構造を有するとともに、同様の作用を示す別の分子である。ミリスチシン及びエレミシンの両方とも、ＧＡＢＡの顕著な増強剤として機能すると見られる。大用量は、過剰興奮性の原因となることがあり、その他のマイナス作用の中でも、ＣＮＳの低下を引き起こすことがある。ナツメグは、１グラム当たりに２０～３０ｍｇを含むと思われ、ナツメグとともに調合した組成物中のミリスチシンの量は、最大で３％（ｗ／ｗ）であると推定された。
ナツメグは、αテルピネオール及び８－Ｏ－４’－ネオリグナンも含み、αテルピネオールはＴＲＰＡ１受容体を、８－Ｏ－４’－ネオリグナンはＴＲＰＭ８受容体を活性化する。ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＭ８におけるアゴニスト性により、本発明の組成物の抗うつ作用が増幅されると思われ、ＳＳＲＩの中止の補佐となる可能性がある。ＳＳＲＩを服用していた多くの個体では、本発明の組成物の作用を感じるには、その組成物が高めの用量で必要となった。サイロシビン及びナツメグでは、場合によっては、個体は、数週間以内に、深刻な問題もなく、（徐々に用量を低減することを通じて）ＳＳＲＩを断ち切ったり、及び／または置き換えたりできた。
ナツメグは、気分の改善、不安感の軽減、うつ病の低減またはその他の治療効果を依然としてもたらしながら、抗うつ剤の全体的な品質を助け、これを改善し、サイロシビンの量を（約０．１ｇの乾燥子実体まで）低減可能とするようであった。これは、本発明の組成物と関連する幸福感の改善及びポジティブ思考の向上となった。ナツメグを含めて、サイロシビンの量を低減したところ、治療効果も増大し、睡眠が改善された。しかしながら、ナツメグをサイロシビンとともに含めたところ、サイロシビンの精神活性作用が増幅され、この精神活性の上昇は、ナツメグを本発明の組成物に含めるときに、サイロシビンの使用量の低減によって相殺し得る。
ナツメグを含めた製剤により、さらなる高揚作用及び陶酔作用が得られ、特に、フランキンセンス及びミルラと組み合わせたときには、さらに強力な性欲促進特性が含まれる場合が多かった。
うつ病に対する組成物には、ナツメグを含めたが、ＡＤＤ／ＡＤＨＤを治療する目的で設計した刺激組成物には含めなかった。刺激剤の服用を用いる個体は、睡眠困難である場合が多い。ナツメグは、特に、フィトカンナビノイドと組み合わせたときには、多くの個体が、刺激剤の使用を止め、眠りにつくのが容易になり、睡眠がより穏やかになる助けとなった。
１－８シネオール
１－８シネオールを含め、柑橘類ベルガモットのフラボノイドは、ＴＲＰＭ３の強力かつ選択的なブロッカーである。ユーカリも、ピネン及びユーカリプトールに加えて、１－８シネオールを含む。１－８シネオールの用量は、１－８シネオールとともに含まれるかまたは含まれない成分の含有に基づき、変動可能であった。ベルガモットにより、高揚作用及び作用の延長が得られたが、サイロシビンの精神活性作用も増幅され、ベルガモットを含めなかった製剤と比べて、サイロシビンの用量を低減可能になった。
ベルガモットは、注意力及び集中力の向上、ならびに組成物の作用の延長を補助することが分かった。１用量を摂取してから１２～２４時間、利点が持続すると感じると報告した者もいた。ＴＲＰＭ３は、ＴＲＰＶ１と同様に、後根及び三叉神経節の侵害感覚ニューロンで発現する。ＴＲＰＶ１と同様に、ＴＲＰＭ３の活性化も、熱痛に関連付けられている。
ＴＲＰＭ３、及びＴＲＰＭ３と相互作用することが知られているアンタゴニストの生理的機能は、ＴＲＶＰ１とは異なるが、両方とも、侵害性熱刺激に応答し、その作用は、炎症性痛覚過敏の誘発後、維持される。エリオジクチオールのような、ベルガモット中の分子が、カプサイシンの誘導による、ラットＴＲＰＶ１の活性化をブロックするが、依然として、ＴＲＰＭ３に対する活性を示す能力により、作用機序が異なることが示されているとともに、眼からのシグナル伝達に関与することが示されている（Ｊａｎｄａ，２０１６）。
場合によっては、ベルガモットを含む製剤の精神活性作用を、「脳内で、明かりのスイッチが入った」または「光が輝く」と説明した個体もいた。これは、哺乳動物及び昆虫の両方において、光感受性に関わっているＴＲＰ受容体と関係があると思われる。ベルガモット精油には、高用量で摂取したときに、ヒトにおいて光毒性作用があり、ＴＲＰチャネルによる伝達は、明るい光での情報伝達の向上と関連付けられている（Ｋａｔｚ，２０１８）。この作用をもたらすには、比較的低い量のベルガモット油で十分であったとともに、その量は、ベルガモットを含めなかった製剤とは著しく異なっていた。用量は、組成物の約０．０１２％（ｗ／ｗ）であった。ベルガモット中のシトラステルペノイドを含む組成物からは、注意力、集中力及びエネルギーの向上が観察及び報告された。
ＴＲＰＭ８アゴニスト
メントールは、ＴＲＰＭ８のアゴニスト性を通じて、食べたり、吸入したりまたは皮膚に塗布したりすると、冷たく感じることが一般的に知られている。メントールは、Ｍｅｎｔｈａ属の植物で合成される天然のモノテルペノイドである（Ｓａｌｅｈｉ，２０１８）。ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａ）の油から得られる化合物であるペパーミントメントール（冷却作用が広く知られている）は、熱で活性化されるＴＲＰＶ３を活性化する（Ｏｚ，２０１７）。メントールは、温かい温度では、ＴＲＰＶ３に対するその感作作用に基づき、温かく解釈されることがあり、低めの温度では、ＴＲＰＭ８の活性化により、その感覚的性質が支配される（Ｏｚ，２０１７）。オイゲノールも、ＴＲＰＭ８における活性を示す。
ＴＲＰＭ８を活性化する他のモノテルペンとしては、ユーカリプトールまたは１－８シネオール（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａに由来する精油に存在する）、メントン（モノテルペンの生合成におけるメントールの前駆体）、ゲラニオール（レモングラス及び芳香性のハーブ油に見られる）、リナロール（Ｏｎａｇｒａｃｅａｅ種のフローラルな香り中に見られる）、乳酸メンチル（ペパーミント油由来）、トランス－ｐ－メンタン－３，８－ジオール及びシス－ｐ－メンタン－３，８－ジオール（Ｅ．ｃｉｔｒｉｏｄｏｒａ由来）、Ｌ－カルボン（スペアミント油またはクロモジ油由来）、イソプレゴール（Ｍ．ｐｕｌｅｇｉｕｍまたはＬｉｌｉｕｍ ｌｅｄｅｂｏｕｒｒｉ由来）、ならびにヒドロキシル－シトロネラル（シトロネラ油や、レモン油、レモングラス油またはメリッサ油などの揮発性油）が挙げられる（Ｂｈａｒａｔｅ，２０１２）。
ＴＲＰＡ１アゴニスト
ＴＲＰＡ１は、アリルイソチオシアネート（マスタード油）、アリシン（ニンニク由来）、シンナムアルデヒド（シナモン由来）、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン）、オイゲノール（クローブ）及びジンゲロール（ジンジャー）のような鼻を突く化学物質によって活性化される。
ニンニク及びタマネギは、アリウムも含む。ニンニク及びタマネギを本発明の組成物に含めることは、カプセル製剤においては実用的であることもあるが、典型的には、食物ベースの製剤には含めない。他の香辛料との組み合わせは、不快であることがあるからである。胃腸の問題がある人は、ニンニク及びジンジャーの錠剤、丸剤またはカプセル剤を別に服用して、腸の症状を緩和した場合が多かった。消化促進を対象とした組成物用に、アリウムの用量を含めた。ニンニク及びタマネギは、体重減少も改善し得るとともに、胃腸の問題も改善し得る。
他のＴＲＰアゴニスト
ブラックペッパーは、ＢＣＰが多く、ミリスチシンを含む。加えて、ブラックペッパーは、別の強力なＴＲＰＶ１アゴニストであるピペリンを含む（ＭｃＮａｍａｒａ，２００５）。ブラックペッパーは、アナンダミド再取り込み阻害剤であるグイネエンシンを含み（Ｎｉｃｏｌｕｓｓｉ，２０１４）、この物質は、特に、本発明の組成物に存在するカンナビスとともに、作用をさらに向上させる。
ジンジャーは、抗炎症作用及び抗酸化作用が示されている生物活性化合物であるジンゲロールを含む（Ｗａｎｇ，２０１４）。
オレガノ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｍａｊｏｒａｎａ／Ｏ．ｖｕｌｇａｒｅ）の主成分であるカルバクロール、及びオレガノの副成分であるが、タイム（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）の重要な構成要素であるチモールは両方とも、温覚を喚起するとともに、皮膚を敏感にすることが知られている（Ｃａｎ，２００８）。オレガノ油及びタイムによる消化促進は、ＴＲＰＶ３におけるカルバクロールアゴニストの結合によるものと思われる。
追加成分
追加の分子及び担体が、作用に影響を及ぼすこともある。いずれかの追加の作用を予防するか、または作用及び風味を増強して、服用をもっと楽しめるようにするかのいずれかのために、追加の分子及び担体を意識的に選択した。
チョコレートカカオ、ならびにその誘導体であるココア及びチョコレートは、Ｎ－リノレオイルエタノールアミド及びＮ－オレオイルエタノールアミド（これらの化合物は、アナンダミドの分解を阻害する）、ならびに不定量のアナンダミドを含む。少なくとも７０％のダークカカオを含めることは、風味のためだけに使用したのではなく、その配合と関連するポジティブな感情及び陶酔感情も増加させた（Ｓｍａｌｈｅｉｓｅｒ，２０１９）。
ビーガン処方を用いて、カカオと関連するいずれの症状も軽減し、その症状は、血圧の上昇と関連付けられているので、不安感のための薬剤または食事の問題を持つ者からは除去した。カカオの代わりに、ビーガンキャロブチップスを用いてもよく、液体マトリックスとして、牛乳の代わりに、アーモンドミルク、豆乳またはオーツミルクのような代用乳を用いてもよい。
いくつかの組成物には、刺激のためにコーヒーを加えたが、その刺激は、その組成物の意図した作用と整合したものである。個体が、コーヒーに溶解させた可食性の咀嚼製剤を服用することにするのも一般的であった。
本発明の組成物は、食欲を抑制するとともに、糖への渇望を軽減する成分を含んでよく、最終的には、体内で炎症を軽減する助けとなる。多くの症例研究で、有意な体重減少が報告されているが、これらは、薬物のみを原因とすることはできない。糖への渇望の軽減、及びよりよく調整された食欲は、薬物の神経科学的作用そのものによるのではなく、サイロシビンの精神活性作用時の経験の成果であったと思われる。場合によっては、本発明の組成物を使用する個体が、以前より頻繁に運動をして、異なる形で摂食する決意をするに過ぎない。大半の個体では、認知機能の改善及びうつ病の軽減により、ライフスタイルの劇的な変化が見られ、この変化も、この決意に起因し得る。この決意には、自然とのつながりの増加、環境とのつながりの増加、そして多くの場合には、食事の劇的な変化が含まれる。腸炎のような、食事の問題に対処するためには、特有の処方を行った。
製剤
本発明の組成物は、乾燥形態で、抽出物として調合してもよいし、または可溶化してもよい。その組成物は、経口投与用、及び消化管もしくは口腔の粘膜（例えば、舌下、歯肉など）を介した吸収用、皮膚への塗布または坐剤用に、許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに調合してよい。その組成物は、精製化合物もしくは合成化合物、広範な成分を用いて、供給源であるバイオマスから抽出した物、原料であるバイオマス、または原料であるバイオマスのその他の調製物（例えば、乾燥物、粉砕物、篩分物、または抽出せずに別段に処理した物など）から調製してもよい。このようないずれの例においても、その組成物中の５ＨＴ２Ａアゴニスト（複数可）及び／またはＴＲＰアゴニスト（複数可）は、少なくとも約９９％純粋であってよい。その組成物中の化合物の薬学的に許容される形態としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート及びリン酸エステルが挙げられる。
その組成物を含む製剤は、健常な個体のメンタルヘルスの促進及び維持に用いてもよい。その製剤は、可食性咀嚼錠、カプセル剤（ゲルカプセル剤もしくは軟ゲル剤など）、チンキ剤、錠剤、可溶性ストリップ剤（例えば、舌下フィルム剤もしくは口腔内フィルム剤）、サッシェ剤、顆粒剤、懸濁剤、飲料、食品またはその他のいずれかの適切な製剤として調製できるであろう。いくつかの態様では、その製剤は、１日当たり１～１０回など、いずれかの適切な投与レジメンに従って投与してよい。別の態様では、その製剤は、１日当たり１～９回、１日当たり１～８回、１日当たり１～７回、１日当たり１～６回、１日当たり１～５回、１日当たり１～４回、１日当たり１～３回、１日当たり１～２回、または１日当たり１回投与してよい。いくつかの態様では、その製剤は、１日当たり１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回または１回投与してよい。
その製剤は、治療用製品（例えば、薬品、天然の健康製品、栄養剤など）で、ＩＢＳ、クローン病、大腸炎、リーキーガット症候群を含む、腸の状態に関連する炎症、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、状況因性うつ病、ＭＤＤ、小うつ病、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害、産後うつ病、月経前不快気分障害、いずれかの治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）を含む精神疾患の状態（これらのいずれも、上で列挙した他の状態、他の精神的状態、または身体的状態（末梢性疼痛、神経痛もしくは他の形態の疼痛など）と共存することがある）の治療用に用いてもよい。
薬物の「治療有効量」とは、その薬物の投与を受けている個体において、その薬物の所定の活性を示すのに有効な量である。「治療有効量」は、「有効な用量範囲」と称することもある。ＴＲＰアゴニスト及び５ＨＴ２Ａアゴニストの好ましい用量、有効な用量範囲、推奨最大用量及び／または１日当たりの推奨摂取量は、下記の表６及び７に列挙されている。
Figure 2023545327000016
Figure 2023545327000017
Figure 2023545327000018
Figure 2023545327000019
Figure 2023545327000020
Figure 2023545327000021
Figure 2023545327000022
Figure 2023545327000023
Figure 2023545327000024
Figure 2023545327000025
「併用療法」は、特定の物質または組成物による治療のうち、第１の療法と併せて、または１つ以上の他の療法と併せて、障害または状態に対する１つ以上の他の組成物または薬物によって個体を治療するか、または個体にそれらを与える治療である。併用療法は、まず、個体を、ある１つの治療法（例えば、薬物、心理療法など）で治療してから、もう１つの治療法（例えば、薬物、心理療法など）を行うか、または１つ以上の薬物、１つ以上の療法、もしくは１つ以上の薬物及び１つ以上の療法を同時に行うことができる順次的な療法であってもよい。いずれの場合にも、これらの薬物または療法は、「併用投与する」という。「併用投与」は必ずしも、薬物または療法を、組み合わせた形態で投与することを意味するわけではないことを理解されたい。その薬物または療法は、同じ部位または異なる部位に、同じ時間または異なる時間に、別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。
実施例１
ＴＲＰ受容体アゴニストの組み合わせを含む１８個の初期実験用組成物を調製し、意図する用途に基づき命名した。これらの組成物のそれぞれは、本明細書に示されている具体的な実施例に記載されているように、例えば、可食性咀嚼錠またはゲルカプセル剤に調合できるであろう。
天然の供給源から得られるいずれかの適切な５ＨＴ２Ａアゴニストを含め、使用した１８個の初期組成物のそれぞれは、特別な化学物質または抽出物を必要とせずに調製し得る。これらの組成物はそれぞれ、食物成分またはこれらの食物成分から得られる単純な抽出物を、本明細書に記載されているＴＲＰ受容体アゴニストの供給源（表１及び表２のものを含む）として用いて調製した。表１及び表２に記載されているように、これらの食物成分に存在する活性成分の適切な供給源のいずれかを用いて、本明細書に記載されている組成物を調製できた。
表８に示されているように、７つのベース組成物を調製した。
Figure 2023545327000026
表８に列挙されている上記の７つのベース組成物から、１１個の追加の組成物例を調製し、表９に示されているように、それらの意図する用途に基づき命名した。
Figure 2023545327000027
実施例２
本明細書に記載されている組成物例の多くを含め、３０個の実験製剤を調製した。それらの製剤をカプセル剤及びココアベースの咀嚼錠として調製した。上記の組成物のうちの１４個は、これらの２つの製剤のそれぞれについて調製した。具体的には、製剤例は、ベース１（無痛覚症用）、ベース２（気分のサポート用）、ベース３（抗炎症用）、ベース６（抗不安感）、睡眠用、抗うつ用、気分転換用、注意力用、創造性用、抗腸炎症用、消化用、無痛覚症用、ＴＢＩ治療用及び性欲促進用の組成物について供給されている。
これらの製剤のそれぞれには、サイロシビンを５ＨＴ２Ａアゴニストとして含めたが、いずれかの適切な５ＨＴ２Ａアゴニストとともに調製できるであろう。これらの製剤のそれぞれで用いたサイロシビンは、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓの乾燥子実体から得たが、その組成物は、サイロシビンを含む真菌または他のサイロシビン供給源の子実体、菌核粒子、菌糸体、細胞培養液またはいずれかの適切な種で調製できるであろう。乾燥子実体をサイロシビン供給源として使用したので、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシン、ベオシスチン、アエルギナシン、ノルサイロシビン、ノルサイロシン、ノルベオシスチンまたはその他のトリプタミンも多少の量で、製剤に存在していた可能性が高い。
これらの各製剤で用いた５ＨＴ２Ａアゴニストには、乾燥子実体に由来するサイロシビンが含まれていた。睡眠用では、５ＨＴ２Ａアゴニストには、セロトニン及びメラトニンも含まれていた。ベース１（無痛覚症用）、ベース２（気分のサポート用）、ベース３（抗炎症用）、ベース６（抗不安感用）、睡眠用、抗腸炎症用、消化用及び無痛覚症用以外のすべての製剤では、５ＨＴ２Ａアゴニストには、ミリスチシン及びエレミシンも含まれていた。
表１０～３７のうちの偶数番号の下記表に示されている以外は、カプセル製剤中のすべての成分を乾燥及び粉砕した。
可食性咀嚼錠製剤中の「液体マトリックス」は、カカオと混合するのに適するいずれかの口当たりのよい液体（例えば、牛乳、アーモンドミルク、ヘンプミルク、豆乳、オーツミルクなど）であってよい。対応するカプセル製剤中で乾燥及び粉砕しなかった成分、ダークチョコレート及び液体マトリックス以外は、可食性咀嚼錠製剤中のすべての成分を乾燥及び粉砕した。
可食性咀嚼錠として調合するときには、ダークチョコレートを十分な液体マトリックスとともに加熱して、ダークチョコレートを焦がさずに融解する。追加の乾燥粉末成分を加えるにつれて、液体マトリックスをさらに加える。微細粉砕した乾燥子実体を、加熱せずに最後に加えて、十分に攪拌して均質化した。その材料が十分に混ざり、流動温度未満まで冷め始めたら、その材料を型に入れ、冷却して固めて、個々の剤形にした。
これらの成分が含まれていた製剤では、カプサイシンは、投与量単位当たり０．０５～２．５ｍｇ存在し、クルクミンは、投与量単位当たり１．００～１５ｍｇ存在し、オイゲノールは、投与量単位当たり０．５～１５ｍｇ含まれ、ＢＣＰは、投与量単位当たり０．２５～５ｍｇ含まれ、シンナムアルデヒドは、投与量単位当たり０．２５～３ｍｇ含まれ、ミリスチシン及びエレミシンは、投与量単位当たり０．５０～３ｍｇ存在していた。
製剤例０１－ベース（無痛覚症用）
表１０には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（無痛覚症用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000028
表１０の成分により、総質量は４０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓの乾燥子実体を約０．１５ｇ含む。これにより、表１０の成分から、投与量単位がおよそ１３３個得られる。我々は、Ｈｅａｌｔｈ ＣａｎａｄａのＯｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓを通じて得たＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｄｅａｌｅｒｓのライセンスにより、本発明の製剤で用いられているＰ．ｃｕｂｅｎｓｉｓというキノコの抽出株を合法的に繁殖及び分析することができた。メタノールキノコ抽出物（１００ｍｇの乾燥均質化キノコバイオマス及び５ｍＬの１００％メタノールを、ボルテックスしながら、６０℃で１時間インキュベートしてから、０．２ｕｍのフィルターでろ過した）を用いて、真菌のバイオマス中のサイロシビン／サイロシン含有量に関するＨＰＬＣ分析結果を求めた。この抽出物は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＳｅｒｉｅｓというＨＰＬＣシステムで、下記のパラメーターを用いて分離した。
カラム：ｉＨＩＬＩＣ－Ｆｕｓｉｏｎ、ＰＥＥＫ、Ｐ／Ｎ：１００．１５２．０３１０
カラム温度：４０℃
移動相：８０：２０（ｖ／ｖ）のアセトニトリル－ギ酸アンモニウム（１０ｍＭ、ｐＨ３．５）
流速：０．３ｍＬ／分
結果により、重量比で、様々な成長段階において、およそ０．５～２．２５％の範囲の活性代謝産物が示され、回収したての乾燥子実体において、平均は、１％前後である。そのため、我々は、試験した処方剤及び製剤の大半において、含まれる乾燥子実体の量に応じて、サイロシビンの量がおよそ１～１．５ｍｇであると計算する。乾燥子実体は、この製剤において、サイロシビンが約１．０％であるので、これにより、１投与量単位当たりに約１．５ｍｇのサイロシビンが得られる。
表１１には、栽培したＰｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｃｕｂｅｎｓｉｓのキノコのＨＰＬＣ結果が示され、比較のために、様々なキノコ回収物、及びより一般的ないくつかの株の数多くの結果も含んでいる。この所定のキノコ株では、サイロシビンとサイロシンの相対的含有量が１０：１であったのに対して、他の品種では、１：１または２：１という比率に近かった。
Figure 2023545327000029
Figure 2023545327000030
表１２には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるベース（無痛覚症用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000031
表１２の成分により、総質量は６７０となる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１５ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１２の成分から、投与量単位が１３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．５ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例０２－ベース（気分のサポート用）
表１３には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（気分のサポート用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000032
表１３の成分により、総質量は５０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１２ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１３の成分から、投与量単位が１３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．２ｍｇのサイロシビンが得られる。
表１４には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるベース（気分のサポート用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000033
表１４の成分により、総質量は６７０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１５ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１４の成分から、投与量単位が１３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約０．１１ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例０３－ベース（抗炎症用）
表１５には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（抗炎症用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000034
表１５の成分により、総質量は５０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１５ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１５の成分から、投与量単位が１６６個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．５ｍｇのサイロシビンが得られる。
表１６には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるベース（抗炎症用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000035
表１６の成分により、総質量は７２５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１４ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１６の成分から、投与量単位が１４５個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．４ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例０６－ベース（抗不安感用）
表１７には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（抗不安感用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000036
表１７の成分により、総質量は７０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１７の成分から、投与量単位が２３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．１ｍｇのサイロシビンが得られる。
表１８には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるベース（抗不安感用）の成分が示されている。
Figure 2023545327000037
表１８の成分により、総質量は７３０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１０ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１８の成分から、投与量単位が１４６個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．０ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例０８－睡眠用
表１９には、カプセル剤形に含める材料として調合される睡眠用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000038
表１９の成分により、総質量は６５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．０７ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表１９の成分から、投与量単位が２１７個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約０．７ｍｇのサイロシビンが得られる。
表２０には、可食性咀嚼錠剤形として調合される睡眠用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000039
表２０の成分により、総質量は７３５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．０７ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２０の成分から、投与量単位が１４７個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約０．７ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例０９－抗うつ用
表２１には、カプセル剤形に含める材料として調合される抗うつ用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000040
表２１の成分により、総質量は７５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１０ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２１の成分から、投与量単位が２５０個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．０ｍｇのサイロシビンが得られる。
表２２には、可食性咀嚼錠剤形として調合される抗うつ用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000041
表２２の成分により、総質量は６９０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２２の成分から、投与量単位が１３８個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．１ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１１－気分転換用
表２３には、カプセル剤形に含める材料として調合される気分転換用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000042
表２３の成分により、総質量は８８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．０９ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２３の成分から、投与量単位が２９３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約０．９ｍｇのサイロシビンが得られる。
表２４には、可食性咀嚼錠剤形として調合される気分転換用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000043
表２４の成分により、総質量は７４８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１０ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２４の成分から、投与量単位が１４９個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．０ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１２－注意力用
表２５には、カプセル剤形に含める材料として調合される注意力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000044
表２５の成分により、総質量は９１ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．０８ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２５の成分から、投与量単位が３０３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約０．８ｍｇのサイロシビンが得られる。
表２６には、可食性咀嚼錠剤形として調合される注意力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000045
表２６の成分により、総質量は６４８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１２ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２６の成分から、投与量単位が１２９個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．２ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１３－創造力用
表２７には、カプセル剤形に含める材料として調合される創造力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000046
表２７の成分により、総質量は９６ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．０９ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２７の成分から、投与量単位が３２０個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約０．９ｍｇのサイロシビンが得られる。
表２８には、可食性咀嚼錠剤形として調合される創造力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000047
表２８の成分により、総質量は６６５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１５ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２８の成分から、投与量単位が１３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．５ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１４－抗腸炎症用
表２９には、カプセル剤形に含める材料として調合される抗腸炎症用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000048
表２９の成分により、総質量は７８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１２ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表２９の成分から、投与量単位が２６０個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．２ｍｇのサイロシビンが得られる。
表３０には、可食性咀嚼錠剤形として調合される抗腸炎症用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000049
表３０の成分により、総質量は６９１ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３０の成分から、投与量単位が１３８個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．１ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１５－消化用
表３１には、カプセル剤形に含める材料として調合される消化用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000050
表３１の成分により、総質量は６７ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３１の成分から、投与量単位が２２３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．１ｍｇのサイロシビンを含む。
表３２には、可食性咀嚼錠剤形として調合される消化用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000051
表３２の成分により、総質量は６３３ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３２の成分から、投与量単位が１２６個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．１ｍｇのサイロシビンを含む。
製剤例１６－無痛覚症用
表３３には、カプセル剤形に含める材料として調合される無痛覚症用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000052
表３３の成分により、総質量は７３ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１０ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３３の成分から、投与量単位が２４３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．０ｍｇのサイロシビンが得られる。
表３４には、可食性咀嚼錠剤形として調合される無痛覚症用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000053
表３４の成分により、総質量は６８９ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３４の成分から、投与量単位が１３７個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．１ｍｇのサイロシビンを含む。
製剤例１７－ＴＢＩ治療用
表３５には、カプセル剤形に含める材料として調合されるＴＢＩ治療用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000054
表３５の成分により、総質量は１０８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１１ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３５の成分から、投与量単位が３６０個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約１．１ｍｇのサイロシビンを含む。
表３６には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるＴＢＩ治療用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000055
表３６の成分により、総質量は８０１ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１２ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３６の成分から、投与量単位が１６０個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．２ｍｇのサイロシビンが得られる。
製剤例１８－性欲促進用
表３７には、カプセル剤形に含める材料として調合される性欲促進用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000056
表３７の成分により、総質量は１０７ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．１４ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３７の成分から、投与量単位が３５６個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約０．１４ｍｇのサイロシビンが得られる。
表３８には、可食性咀嚼錠剤形として調合される性欲促進用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000057
表３８の成分により、総質量は６６８ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．１８ｇの乾燥子実体を含む。これにより、表３８の成分から、投与量単位が１３３個得られる。乾燥子実体は、約１．０％のサイロシビンであり、投与量単位当たり約１．８ｍｇのサイロシビンが得られる。
実施例３
表８及び９に記載されている組成物例のいくつかを含め、３つの製剤例を調製した。ベース（完全包含型）及び注意力用の製剤をカプセル剤として調製した。注意力用の製剤は、可食性咀嚼錠としても調製した。これらの製剤は、セロトニンを主な５ＨＴ２Ａアゴニストとして調製したが、いずれかの適切な５ＨＴ２Ａアゴニストでも調製できるであろう。セロトニンは、精製及び調合済みのセロトニンとして用意し、４００ｍｇの各カプセル剤中のセロトニンは５０ｍｇであった。
サイロシビン、多くの他のトリプタミン、多くのエルゴリン及び多くのフェネチルアミンとは異なり、セロトニンは、精神活性が強くなく、多くの法域において、規制物質ではない。安全性及び１日当たりの摂取制限は、十分に研究されており、未成年を含む広範な個体に、これらの製剤を投与可能になっている。
製剤例０７－完全包含型
表３９には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。
Figure 2023545327000058
表３９の成分により、総質量は７７ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．５ｇであり、約０．０６ｇの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表３９の成分から、投与量単位が１５４個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約１２．５％のセロトニンであり、投与量単位当たり約７．５ｍｇのセロトニンが得られる。
製剤例１２－注意力用
表４０には、カプセル剤形に含める材料として調合される注意力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000059
表４０の成分により、総質量は８６ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇであり、約０．０７ｇの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表４０の成分から、投与量単位が２８６個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約１２．５％のセロトニンであり、投与量単位当たりに約８．７５ｍｇのセロトニンが得られる。
表４１には、可食性咀嚼錠剤形として調合される注意力用の製剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000060
表４１の成分により、総質量は６４３ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、５ｇであり、約０．０８ｇの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表４１の成分から、投与量単位が１２８個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約１２．５％のセロトニンであり、投与量単位当たり約１．０ｍｇのセロトニンが得られる。
実施例４
表８及び９に記載されている組成物例のいくつかを含め、３つの製剤例を調製した。ベース（完全包含型）の製剤をカプセル剤として調製した。これらの製剤は、エルゴリンを５ＨＴ２Ａアゴニストとして調製したが、いずれの適切な５ＨＴ２Ａアゴニストでも調製できるであろう。そのエルゴリンは、押しつぶして粉砕して微粉末にした、アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子のいずれかで用意した。
製剤例０７－ベース（完全包含型）
表４２には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。
Figure 2023545327000061
表４２の成分により、総質量は９５ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．５ｇであり、約０．２１ｇのアサガオの種子を含む。これにより、表４２の成分から、投与量単位が２５３個得られる。
ある１つの研究によれば、アサガオの種子は、２６０μｇ／ｇ～３００μｇ／ｇのＬＳＡ、ＬＳＡに対して約０．５～１．７５の相対存在量のＬＳＨ、及びエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、１３０μｇ／ｇ～５２５μｇ／ｇのＬＳＨが得られる（Ｎｏｗａｋ，Ｊ．，Ｗｏｚｎｉａｋｉｅｗｉｃｚ，Ｍ．，Ｋｌｅｐａｃｋｉ，Ｐ．，Ｓｏｗａ，Ａ．，＆ Ｋｏｓｃｉｅｌｎｉａｋ，Ｐ．（２０１６）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｇｏｔ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｉｎ Ｍｏｒｎｉｎｇ Ｇｌｏｒｙ ｃｕｌｔｉｖａｒｓ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０８（１２），３０９３－３１０２（参照により、その全体が本明細書に援用される））。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、投与量単位当たり５４～６３μｇのＬＳＡと、投与量単位当たり２７～９５μｇのＬＳＨが含まれる。
製剤例０７－ベース（完全包含型）
表４３には、ティーの形態で用いる材料として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。ペパーミントティーを用いて、５ＨＴ３アンタゴニストを供給するメントールを加えることで、胃痙攣の可能性を緩和し得る。ティーは、ベルガモット、ニンニクまたはジンジャーと組み合わせてもよい。
Figure 2023545327000062
表４３の成分により、総質量は９９ｇとなる。１杯のティーに製剤１グラムを使用し、この製剤には、アサガオの種子約０．４２ｇが含まれる。
ある１つの研究によれば、アサガオの種子は、２６０μｇ／ｇ～３００μｇ／ｇのＬＳＡ、及びＬＳＡに対して約０．５～１．７５の相対存在量のＬＳＨ、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、１３０μｇ／ｇ～５２５μｇ／ｇのＬＳＨが得られる（Ｎｏｗａｋ，２０１６）。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、投与量単位当たり２６０μｇ～３００μｇのＬＳＡと、投与量単位当たり１３０μｇ～５２５μｇのＬＳＨが含まれる。
製剤例０７－ベース（完全包含型）
表４４には、可食性咀嚼錠剤形として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。この製剤には、ペッパーコーンまたはＣＢＤも含めてよい。
Figure 2023545327000063
表４４の成分により、総質量は７６９．５ｇとなる。各投与量単位は、９ｇであり、約０．４９ｇのアサガオの種子が含まれる。これにより、表４４の成分から、投与量単位が８６個得られる。
ある１つの研究によれば、アサガオの種子は、２６０μｇ／ｇ～３００μｇ／ｇのＬＳＡ、及びＬＳＡに対して約０．５～１．７５の相対存在量のＬＳＨ、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、１３０μｇ／ｇ～５２５μｇ／ｇのＬＳＨが得られる（Ｎｏｗａｋ，２０１６）。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、１３０～１５０μｇのＬＳＡと、６５～２６０μｇのＬＳＨが含まれる。
製剤例０７－ベース（完全包含型）
表４５には、ハワイアンベイビーウッドローズの種子とともに、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。
Figure 2023545327000064
表４５の成分により、総質量は５７ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇである。これにより、表４５の成分から、投与量単位が１９０個得られる。そのカプセル剤は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を５０～３００ｍｇ含む別個のカプセル剤とともに服用してもよい。アサガオの種子により効果をもたらすのに必要とされる用量数により、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を粉砕し、好ましい摂取方法として、別個の丸剤として配布した。これにより、使用者は、５ＨＴ２ＡアゴニストまたはＴＲＰアゴニストのいずれも別々に増量可能になる。
ある１つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約１，４００μｇ／ｇのＬＳＡ、１，８００μｇ／ｇのイソ－ＬＳＡ、３５０μｇ／ｇのＬＳＨ及び２４０μｇ／ｇのイソ－ＬＳＨである（Ｃｈａｏ，１９７３）。これらの濃度のエルゴリンでは、５０ｍｇ～３００ｍｇの各投与量単位のハワイアンベイビーウッドローズの種子に、７０μｇ～４２０μｇのＬＳＡ、９０μｇ～５４０μｇのイソ－ＬＳＡ、２０μｇ～１２０μｇのＬＳＨ及び１０μｇ～７０μｇのイソ－ＬＳＨが含まれる。
製剤例０７－ニンニク及びタマネギと組み合わせるベース（完全包含型）
表４６には、ニンニク及びタマネギと組み合わせるベース（完全包含型）であって、カプセル剤形に含める材料として調合されるベースの成分が示されている。
Figure 2023545327000065
表４６の成分により、総質量は６０ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．３ｇである。これにより、表４６の成分から、投与量単位が２００個得られる。そのカプセル剤は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を５０～３００ｍｇ含む別個のカプセル剤とともに服用してもよい。
ある１つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約１，４００μｇ／ｇのＬＳＡ、１，８００μｇ／ｇのイソ－ＬＳＡ、３５０μｇ／ｇのＬＳＨ及び２４０μｇ／ｇのイソ－ＬＳＨである（Ｃｈａｏ，１９７３）。これらの濃度のエルゴリンでは、５０ｍｇ～３００ｍｇの各投与量単位のハワイアンベイビーウッドローズの種子に、７０μｇ～４２０μｇのＬＳＡ、９０μｇ～５４０μｇのイソ－ＬＳＡ、２０μｇ～１２０μｇのＬＳＨ及び１０μｇ～７０μｇのイソ－ＬＳＨが含まれる。
製剤例０７－ベース（完全包含型）
表４７には、カプセル剤形に含める材料として調合されるベース（完全包含型）の成分が示されている。
Figure 2023545327000066
表４７の成分により、総質量は６４ｇとなる。投与量単位当たりの重量は、０．５ｇであり、約０．１６ｇのハワイアンベイビーウッドローズの種子を含む。これにより、表４７の成分から、投与量単位が１２８個得られる。
ある１つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約１，４００μｇ／ｇのＬＳＡ、１，８００μｇ／ｇのイソ－ＬＳＡ、３５０μｇ／ｇのＬＳＨ及び２４０μｇ／ｇのイソ－ＬＳＨである（Ｃｈａｏ，１９７３）。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、２２０μｇのＬＳＡ、２９０μｇのイソ－ＬＳＡ、６０μｇのＬＳＨ及び４０μｇのイソ－ＬＳＨが含まれる。
製剤例１９－注意力向上用
表４８には、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズのいずれかとともに作製できる、注意力向上用のＬＳＡ／ＬＳＨ処方剤の成分が示されている。
Figure 2023545327000067
表４８の成分により、総質量は６３．７５ｇとなる。各投与量単位は、０．３ｇであり、クエン酸塩粉末の形態で、アサガオの種子を約０．１９８ｇ含む。これにより、表４４の成分から、投与量単位が２１２個得られる。
クエン酸ジュースまたはクエン酸により、ＬＳＡ及びＬＳＨを改質及び抽出すると、許容性及び口当たりのよさが有意に高まる処方剤が作られることが分かった。種子を粉砕し、レモン、ライムまたはオレンジのジュースに浸漬した後、標準的な食品用脱水機で脱水した。アルコールを加えて、プロセスを補助してもよく、所望の場合には、活性代謝産物を抽出してもよい。この種子のマッシュを液体に一晩（最低１２時間）浸漬し、乾燥してから、再度粉砕して、製剤で使用する。このプロセスをｐＨ３．５のクエン酸とともに繰り返し、同様の結果が得られる。ＬＳＡ／ＬＳＨの、クエン酸塩形態の分子への変換は、ＵＶ「ブラック」ライトによって確認できる。この種子のマッシュは、この処理後に蛍光を発するからである。分子の完全な変換は確認できないが、その代謝産物の少なくとも一部が変換されると推定される。これにより、これらの物質が、より容易に胃を通過して、悪心の原因と思われる５ＨＴ３受容体との相互作用の一部を回避可能になると思われる。ある１つの研究によれば、アサガオの種子は、２６０μｇ／ｇ～３００μｇ／ｇのＬＳＡ、及びＬＳＡに対して約０．５～１．７５の相対存在量のＬＳＨ、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、１３０μｇ／ｇ～５２５μｇ／ｇのＬＳＨが得られる（Ｎｏｗａｋ，２０１６）。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、１３０～１５０μｇのＬＳＡ及び６５～２６０μｇのＬＳＨが含まれるが、この少なくとも一部は、化学反応プロセスを通じて、クエン酸塩形態になっていると思われる。
実施例５
製品開発の研究では、いずれかのマイナスの副作用の可能性を低減または排除するとともに、サイロシビンの精神活性作用も緩和するＭＥＤの製剤を定めることを対象とした。具体的な目標は、５つであった。第１の目標は、複数の症状を呈する個体、及び炎症、疼痛及びメンタルヘルスの状態または気分障害に関連する病状を含む２つ以上の持続性病状を呈する個体に対する集学的で広範な治療を開発することである。第２の目標は、長期使用または連続使用により確立される５ＨＴ２Ａアゴニスト活性に対するいずれかの耐薬性または耐性を予防することである。マイクロドーズ製剤を毎日服用すると、有効性が低下し、その後、もっと高用量の服用が必要となるか、または服用間に、例えば３日おきに、休薬期間を設ける必要が生じるといういくつかの問題が報告されている。５ＨＴ２Ａアゴニストの用量を段階的に増やすと、状態または全身の健康状態の安定化が複雑になることがある。第３の目標は、５ＨＴ２Ａアゴニスト性と関連するいずれの中毒作用も排除して、５ＨＴ２Ａアゴニストの強力な精神活性作用のせいで、精神的能力を弱めたり、損なったり、混乱させたり、または別段に変化させたりせずに、日々の活動中に、製剤の使用を促すことである。中毒作用を緩和するために、５ＨＴ２Ａアゴニストの用量の低減を可能にする一方で、依然として、５ＨＴ２Ａアゴニストの有効性を保持する増強化合物を評価した。第４の目標は、作用の延長及び持続を実現することである。サイロシビンは、比較的迅速な発現が見られ、４５分から１時間の時点に最大作用を示し、その後の作用の低下が顕著であり、最大時点から徐々に低下することが多い。これに対して、他の５ＨＴ２Ａアゴニストのいくつかでは、場合によっては８～１２時間以上にわたり、活性の持続が見られる。所定の成分を含めたのは、サイロシビンまたはその他の成分の作用を延長して、定期的な服用の必要性を低減するとともに、個体がその組成物の作用の持続時間を判断できるようにすることを意図していた。第５の目標は、精神活性作用の緩和、ならびに胃及び腸の不快感の緩和（これらの副作用はそれぞれ、サイロシビンの使用時に報告される場合が多い）を含め、身体的な副作用がほとんどまたはまったくないようにすることである。いくつかの成分は特に、製剤中の活性成分のいずれかの、不快な身体的作用を低減するためのものであった。
方法
本発明の組成物の作用の評価のために、コーヒー豆とともに、０７のベース（完全包含型）を含む可食性咀嚼錠及びカプセル製剤、５ＨＴ２Ａアゴニストのみをコーンスターチと組み合わせたもの（ポジティブコントロール）または糖と組み合わせたもの、及びコーンスターチを含むプラセボ製剤（ネガティブコントロール）または糖のみを含むプラセボ製剤（二重のネガティブコントロール）を調製し、小規模な個体群に供給した。
活性組成物またはコントロールであるサイロシビンの各投与量単位に、研究に応じて、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓの乾燥子実体が０．０５～０．３０ｇ、アサガオの種子が０．０５～０．５０ｇ、またはハワイアンベイビーウッドローズの種子が０．０５～０．５０ｇ含まれることを全参加者に通知した。これらの製剤には、追加のＧＲＡＳ材料も含まれていた。参加者には、データを研究に使用することと、知的所有権の保護について通知した。全参加者には、調査結果を追跡すること、及び調査の参加者がボランティアであることを通知した。潜在的利益は、参加者に伝達しなかった。サイロシビンによるいずれの研究も、サイロシビンが規制物質として指定されていないジャマイカで行った。アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子によるいずれの研究も、アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子の所持及びヒトでの使用が、規制物質の法律に準拠している法域内であった。いくつかの研究は、音楽フェスティバルの状況で行った。他の研究は、サイロシビン更生イベントで行った。個体の多くは、個人的空間で、製剤の自己服用も行い、長期の製剤使用日数にわたり、日課を観察した。質問書で、除外基準を適用して、統合失調症の診断を受けた個体、統合失調症の家族歴がある個体、妊娠中の個体、未成年、及びサイロシビンを使用するリスクが高いその他のカテゴリーを除外した。
典型的には、各参加者に、投与量単位を１日当たり１～９個供給した。研究の持続時間は、１日から４週間まで様々であった。体重が多めの個体（＜７５ｋｇ）には典型的には、多めの用量を与えた。参加者への投与に対するこの保守的なアプローチは、ＭＥＤアプローチ、及びこの研究によるマイナスの結果の可能性の緩和と整合している。
音楽フェスティバルでの調査の結果
複数回にわたり、ジャマイカの音楽フェスティバルイベントの前に、チョコレートフォーマットの完全包含型処方剤を標準的用量で配布した。参加者は、権利放棄書に署名し、「サイロシビンマイクロドーズ製剤」を摂取することを承知し、配布前に、服用に関して、最低限の知識及び安全性のセッションを受けた。製剤中のＧＲＡＳ材料は、知らせなかった。一部の参加者には、この体験の後に任意の調査を行い、その調査から、データを収集した。参加者は、一晩で、チョコレートを最大３個摂取可能であった。ただし、最初は１個のみが配られる。全参加者において、２回目の服用または３回目の服用の際には、最低でも１時間の休薬期間を置いた。
驚くべきことに、全体的に肯定的な応答が見られた。個体は幸いなことに、本発明の製剤の摂取後、アルコールまたはその他の薬物の摂取量が減少したことに驚いた。個体からは、後日、全体的に敏活で心地よく感じたと報告された。強力な中毒作用の副作用は報告されなかった。音楽フェスティバルの参加者１００人のうち、１人の参加者のみから、作用に関連する不安感により、音楽フェスティバルから去ることを選択する程度に、精神的に参ったと報告された。数人の個体から、何も感じなかったと報告された。大半の個体からは、気分の高揚、幸福感及びエネルギーの増大により、素晴らしい経験をしたとともに、その経験後も好ましい変化が継続していると報告された。一部の個体は、人生の見方の重大かつ継続的な変化を経験した。１人の個体からは、本発明の製剤を１回服用後に、以前の煩わしかった自殺念慮が完全に消えたと報告された。アルコールの摂取も選択した個体の全員から、摂取量が減ったと報告された。
ウェルネスリトリートでの調査の結果
参加者は、ジャマイカで、完全統合型のウェルネスパッケージによる、すべて込みの５日間のリトリートに参加した。サイロシビンに起因する、健康上の利益は見られなかったが、参加者は、任意のマイクロドーズチョコレート剤またはマイクロドーズカプセル剤が１日に最大３回供給されることを通知されていた。その製剤は、０７のベース（完全包含型）の組成物の製剤であった。場合によっては、組成物は、そのゲストが対処したいと思っていた所定の状態を呈するゲストに合わせて調整し、これらのゲストには、他の組成の製剤を供給した。ベース２（気分のサポート用）、１１（気分転換用）、１２（注意力用）、１３（創造力用）及び１８（性欲促進用）を含む製剤。
多くの参加者から、生活が変わる経験が報告され、彼らの生活の変化は、持続的かつ有意義であった。一部の参加者からは、その経験は、初めて心から休まった休暇のように感じたと報告された。多くの参加者は、気分が一心し、生き返ることができ、健康及び幸福感に関して新しいスキルとツールに取り組んでいる。単身者及びカップルの両方で、生活及び人間関係においてメリットが見られた。
より具体的には、参加者から、うつ、不安感、自殺念慮、ＰＴＳＤの症状及び自己否定のようなネガティブな症状の軽減が報告された。参加者からは、個人的及び仕事上の人間関係でのコミュニケーションの改善、睡眠の健康、セルフケアタスクを行うためのやる気、創造力の向上なども報告された。このリトリートに参加した個体からは、マイナスの副作用またはその他のマイナスの結果は報告されなかった。
自殺を図りかけたり、最近、自殺を図ったことがあったりすると後で報告した複数の個体には、０７のベース（完全包含型）の製剤を供給した。場合によっては、１回のＭＥＤで、その個体の精神状態が大幅に改善した。いずれの場合にも、希死は大幅に減るか、または完全に消えるかし、他の治療行為が促進された。大半の個体では、０７のベース（完全包含型）の組成物の製剤をＭＥＤで服用後に、日常活動が継続し、中断は、間欠的に過ぎなかった。これらの個体からは、「自分を取り戻せた」または「こんなに気分がいいことは何年もなかった」ように感じると報告されたことが多かった。
これらの個体は、処方薬か違法物質かを問わず、他の薬物を使用したり、または他の薬物に依存したりしていたことが多く、本発明の製剤がこれらの物質に置き換わり、場合によっては、労働、運転及びその他の日常的な活動のような社会機能の維持が報告された。多くの者から、日常活動への関心の増加、考え方の転換、ポジティブな感情の存在、エネルギーの増加、及び他者と交流したり、コミュニケーションしたりまたはつながっていると感じたりする欲求及び能力の向上が報告された。
家庭における無管理下での定期使用の結果
多くの個体は、０７のベース（完全包含型）の組成物をカプセル剤またはチョコレート製剤で摂取した。場合によっては、うつ病との併存など、個体が直面していると思われる所定の状態に基づき、他の処方剤を調合した。多く者では、短期間（数時間～数日）のうちに、重大な変化が見られた。これらの変化は、メンタルヘルス及び身体的健康の両方と関連することが多かった。その製剤を毎日摂取している大半の個体によって、気分の改善及びエネルギーの増大が報告される。毎日使用時に、耐薬性は、ほとんどまたはまったく報告されなかった。一部の個体では、週が進むにつれて投与量が増加したが、大半では、１回の服用が有効であることが分かり、この用量で、通常タスクを行うことができた。鎮痛薬及び抗うつ剤のような医薬を使用した大半の個体では、これらの物質の使用の低下が報告されたが、有効性を得るには、用量の増加（２倍など）が必要となることが多かった。アルコールを使用した大半の個体では、本発明の製剤の使用後、アルコール摂取、及び有害となる可能性のある他の物質の日常的使用の低減が報告された。
結果の全体的概要
本発明の組成物を少なくとも３日間連続で摂取した数百人の個体を含め、３０００回分を超える用量をジャマイカで配布した後、マイナスの副作用の報告はほとんどなく、重篤な有害事象の報告はない。
プラセボの場合にはいずれも、統計的に有意な改善は見られず、作用は報告されなかった。サイロシビン単独では、個体から、サイロシビンの作用が感じられたと報告された時点に、多少の精神活性作用も報告され、場合によっては、身体的な副作用も報告された。ＴＲＰアゴニストをサイロシビンとともに含めたところ、顕著な作用をもたらすのに必要なサイロシビンの量が低下し、精神活性作用及びその他の副作用が軽減された。場合によっては、ＴＲＰアゴニスト単独で、疼痛または炎症の問題の助けとなったが、再度、ＴＲＰ及び５ＨＴ２Ａの両方を加えると、有効性が向上し、作用をもたらすのに必要とされるいずれの種類の物質の量も低下する。サイロシビンにより、同様の作用を得るためには、ＴＲＰ受容体アゴニストと組み合わせた場合よりも多い量（ほぼ３倍）が必要となった。０７のベース（完全包含型）の組成物の製剤では、多くの個体が「晴れやかさ」または「幸福感」と称した状態が４～６時間生じ、場合によっては、その後、上機嫌が数日または数週間続いた。成分の変更及び特定の成分量の変更により、本発明の製剤の作用は変化し、上記の表８及び９に示されているように、所定の状態をさらに効率的に治療するために調整が可能になる。５ＨＴ２Ａ受容体及びＴＲＰファミリーの受容体の両方に対するアゴニストは数多く存在する。様々な分子及び分子の組み合わせが、主観的に認知可能な形で、作用を変化させる。
最もよく見られた不満点は、１回用量では作用が見られないことであり、これらの大半の個体では、本発明の製剤の作用を３回用量以内で感じることができた。１回用量では感じられないことを不満とした多くの個体は、体重が２００ポンド超であり、ＭＥＤの計算に使用した１５０ポンドという平均を大きく上回っていた。反対に、一部の小柄の個体（多くは女性）は、ＭＥＤ用量が半分だったと思われ、一部の人では、ＭＥＤの５０％でも十分であることが示唆された。本発明の製剤を数日間使用した個体では、７０ｋｇを超える定期的な使用者においては、二倍の用量が一般的であったが、７０ｋｇ未満の者には当てはまらなかった。精神的か身体的かを問わず、有意な耐薬性の作用または蓄積は、体内システムへの負荷の増加に基づき、状況に応じて投与量を増加させたのを超越した形では報告されていない。
多くの個体から、１回分のＭＥＤでは、精神活性作用が最小限であるか、まったくなかったと報告されたが、３回分のＭＥＤでは、ほぼ全員の個体が精神活性作用を感じた。文献及び観察の両方に基づき、サイロシビンとＳＳＲＩとの禁忌がいくつか存在する。脳で、セロトニンの再取り込みがブロックされると、消化管から流入するシグナルの作用が制限されることがある。ＳＳＲＩを服用している個体は、ＭＥＤでは作用を感じないようであり、ほとんどの場合、何かを感じるためには、用量を増加させる必要がある。低めのレベルのシタロプラムを服用している個体では、有意な結果が見られたようであるが、高めの用量のフルオキセチンまたはその他の強めのＳＳＲＩを服用している個体では、ＳＳＲＩを使用していない健常な個体に影響を及ぼすＭＥＤからは、作用が感じられないことが多い。この傾向の結果は、ドーパミン取り込み阻害剤であるウェルブトリンではそれほど顕著ではなかったが、それでも、ＳＳＲＩが体内システム内に存在すると、交差耐性が見られたり、または本発明の製剤に対する作用が見られなかったりするようであった。ＳＳＲＩの服用を止めた一部の個体では、数カ月後に、ＳＳＲＩを使用しなかった個体と類似の結果が見られた。
最もよく見られた顕著な副作用は、消化の問題または胃痙攣であった。多くの場合、胃痙攣は軽症で、速やかに鎮静化した。２人の個体で、激しい腸痛が報告された。１人は、翌朝に、不規則な腸活動を伴わない鋭痛で目が覚めた。痙攣は激しく、痛みを伴うものであったが、起床から１時間以内に消失した。２人目の個体は、本発明の製剤の使用後、かなりの期間（３週間超）にわたって、症状を発現する。服用中に、重篤な痙攣が生じることはあまりなかったが、数時間後、その作用は消失していった。２人目の個体は、その後、サイロシビンキノコのみを、他の添加剤がない状態で試したが、痙攣が再発したことから、本発明の製剤に特有のものではなく、むしろサイロシビンによるものであることが示された。２人目の個体は、サイロシビンを含まないが、代用の５ＨＴ２Ａとしてセロトニンを含む製剤に十分に応答したことから、サイロシビンは有効性を得るのに必須なものではなく、セロトニンまたはその他の５ＨＴ２ＡアゴニストをＴＲＰ分子と有効に組み合わせることができることが示された。これらの事例により、集団の小サブセットは、おそらくは、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト性の後の異常な疼痛受容体シグナル伝達により、サイロシビンまたはキノコ自体に対して多少の感受性を有すると思われることが示されている。刺激を受けたこのシグナル伝達により、５ＨＴ２Ａ受容体とＴＲＰ受容体との不適切なシグナル伝達が生じ、その結果、痛い感覚が生じ得る可能性がある。あるいは、ＴＲＰアゴニストは、代謝されると、高濃度で体内システムをオーバーフローさせて、この疼痛を引き起こすと思われる。ともかく、これは、熱及び疼痛のシグナルを伝達するＴＲＰチャネルの感作であるようである。
１回分のＭＥＤ（＞１５０ｍｇの乾燥子実体）で摂取される量のサイロシビンでは、運動の技能または協調性に影響を及ぼす程度の中毒またはその他の精神活性作用は報告されなかった。大部分の個体からは、単純な運動タスクを行う能力が正常であったと報告された。一部の個体からは、ポジティブな感情の増大が報告され、ネガティブな感情の増大は報告されていない。一部の個体からは、１回のＭＥＤの後、このプラスの作用が数週間持続したと報告されている。
個体で観察された作用には、気分転換する能力の向上、集中する能力の向上、認識作用の増大、エネルギーレベルの上昇、食欲レベルの低下、糖を避ける気質の増大、及び処方薬の必要性の低下が含まれていた。
一部の個体からは、本発明の製剤を服用する前には、睡眠困難が報告された。活性用量後に、睡眠困難の報告があった一部の個体には、コーヒー豆またはカカオを除外した製剤を供給し、その後には、睡眠困難の低下が軽減されたことが報告された。
大半の個体からは、ＭＥＤの摂取から６時間、服用の作用が持続したことが報告された。これに対して、同等の用量またはＭＥＤよりも高用量のサイロシビンのみを服用した大半の個体からは、摂取から６時間の時点には、作用が感じられたという報告はなかった。
一部の個体からは、１回のＭＥＤを服用した後でも、自殺念慮がないことが報告され、１回用量以内では、快い気分が概ね上昇し、自殺念慮がないことが報告された。１日の治療後、大半の個体において素晴らしい結果となった。これは、あらゆる市販の抗うつ剤とは対照的である。
本発明の組成物は、嗜癖及び快楽追求行動を低減するのに適用してよく、危害低減のアプローチにおける用途が見出される。薬物常用者では、５ＨＴ２Ａ発現の減少、及び５ＨＴ２Ａ受容体の存在量の低下が見られる場合が多い。本発明で提供する組成物の製剤は、人が、その製剤を音楽フェスティバルで摂取したときでも、アルコール、タバコ（またはその他のニコチン）、コカイン及びアヘン剤を含む依存性薬物を止める能力を改善した。個体からは、ギャンブルのような依存性行動が緩和されたことも報告されている。
実施例６
セロトニン受容体と相互作用することが知られている化合物、具体的には、エルゴリン種の分子の分析を通じて、それぞれに異なる５ＨＴ２Ａアゴニストの活性の変動が確認された。Ｃｏｎｖｏｌｖｕｌａｃｅａｅ科（一般的にはヒルガオ科またはアサガオ科という）は、およそ６０個の属、及び大半は草質のつる植物の１，６５０個超の種を含む。アサガオの種子は、ＬＳＡまたはＬＳＨの存在により、摂取を通じて幻覚体験を生むのに使われてきた。この科における相当な種は、摂取すると、幻覚誘発性作用をもたらすことが知られている（Ｇｒｚｅｇｏｒｚ，２０１３）。
ヘブンリーブルーアサガオ（Ｉｐｏｍｏｅａ ｔｒｉｃｏｌｏｒ）、従来からオロリウキとして知られるメキシコアサガオ（Ｉｐｏｍｏｅａ ｈｅｄｅｒａｃｅａ）、及びエレファントクリーパーとしても知られるハワイアンベイビーウッドローズ（Ａｒｇｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）という３つの異なる種の種子で、実験を行った。ヘブンリーブルーアサガオは、同等の加重用量では、メキシコの変種よりも若干強力であると見られた。ハワイアンベイビーウッドローズは、質量によって考えると、アサガオのヘブンリーブルー変種の少なくとも３倍強力である。これは、ＭＥＤ５０に反映され、ハワイアンベイビーウッドローズでは、＞３００ｍｇの種子であり、ヘブンリーブルーアサガオでは、１０００ｍｇ超であった。これは、そのアサガオと比べて、エルゴリン含有物をおよそ３倍含むハワイアンベイビーウッドローズの種子中のＬＳＡまたはＬＳＨの量に関する文献と相関する。
ハワイアンベイビーウッドローズまたはアサガオの種子のみの摂取により、より高い用量で、有意な精神活性作用が得られた。ハワイアンベイビーウッドローズでは、ＭＥＤ５０を得るには、粉砕した種子が３００ｍｇ必要となり、典型的には、５００ｍｇを超えると、視界の歪み及び軽度の幻覚を含む中毒作用が見られた。サイロシビンと同様に、ＴＲＰアゴニストを含めることによって、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のＭＥＤは低下し、これらの増強化合物は、ＬＳＡ、ＬＳＨ、及び潜在的には、その種子に存在する他の５ＨＴ２Ａアゴニスト分子の作用に影響を及ぼす。ＴＲＰアゴニストを含めると、大半の人が楽に耐えられるには、２５０ｍｇでも過剰であり、１４０ｍｇ前後という確立済みのＭＥＤ５０をかなり上回っていた。ＴＲＰアゴニストにより、ＬＳＡ、ＬＳＨの組み合わせが、中程度の用量（ＴＲＰと組み合わせる種子＜２００ｍｇ）でも、大半の個体を不快にするぐらいまで、有意に増強される。
サイロシビンで見られるように、ＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを含む種に、ＴＲＰアゴニストを加えたところ、ＭＥＤ５０が、２／３という同程度の差で、大幅に低下した。ＴＲＰアゴニストをサイロシビンに加えると、ＭＥＤ５０が６０％近く低下し、アサガオ及びハワイアンベイビーウッドローズの両方の種子でも、同程度の低下が見られた（図６～８を参照されたい）。したがって、ＴＲＰアゴニストは、５ＨＴ２Ａアゴニストの作用を、単独で服用したときの約３倍認知可能にする。
Ｃｏｎｖｏｌｖｕｌａｃｅａｅ種に存在する活性なエルゴリン分子は、主観的には、単独で摂取した場合、サイロシビンよりもＬＳＤに似ており、これは、ＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンの存在と整合している。ＴＲＰ受容体アゴニストを含めないと、その作用は、サイロシビンとは有意に異なっていた。低用量でも、その作用は、サイロシビンを用いた前述の製剤とは著しく異なっていた。気分の改善及び多少の陶酔感をもたらす一方で、多くの部分で、主観的な相違が見られた。持続時間は有意に長くなり、大半の人は、１回の服用から９時間後でも、依然として作用を感じ、場合によっては、服用後、１２時間でも感じた。サイロシビンとは異なり、作用により、他者または環境とのつながりは感じられない。サイロシビンでは、開放性が改善し、コミュニケーションが促される場合が多い一方で、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンではほぼ、それと反対になると見られる。その代わりに、これらの物質によっては、かなり内省的になると見られる。明らかに、人々の集まりまたは未知の状況から離れて、快適な環境に留まりたいと思う。被験者からは、不安感により、１人を避けたいと思うとともに、他人を避けたり、その個体が制御できない状況に関与するのを避けたりしたいと思うと報告されている。アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを原因とし得る不安感により、ストレスがないかまたは少ない環境には、安心感が重要である。
被験者は概ね、ガーデニングのような屋外活動、またはハイキングのような自然での活動を行うようであるが、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンは、グループまたは他の人々が関与しない個人のタスクには、さらに有用であるようである。一部の個体は、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを含む製剤を服用後、「元気になった」と感じ、何かをやらないといられなかったと述べた。残念ながら、空間記憶困難を含め、海馬に対するマイナスの作用もあると見られる。複数の被験者から、何をしていたか、または物をどこに置いたかを忘れると報告されている。参加者からは、物思いにふけりやすく、また、じっとしていられないと報告されている。
ＴＲＰアゴニストを含まないと、その作用は、注意欠陥障害の誘発と多少重複するように見え、大半の個体は、その体験を楽しめなかった。ＴＲＰの存在、ならびにアサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンの用量の低減により、本発明の製剤の治療効果は、特に創造力に関しては、より利用しやすくなると思われる。精神面での注意力の欠如にもかかわらず、存在の根底にある明晰さ、視覚及び聴覚の増強が見られたが、圧倒するような作用または幻覚誘発性の作用は、まれであった。数人の個体から、トンネルのような視覚が報告されたが、それでも、大半は依然として、自転車に乗る、芝生を刈る、皿を洗うなどの通常のタスクを行うことができた。多くの個体は、所定のタスクに集中できたが、一部の個体には、数学、数字またはスプレッドシートのタスクは、ほぼ不可能であるようであった。これに対して、音楽及びアートは、鑑賞者としても創作者としても、最も楽しめるものである。個体は、これまで見たことがない物を見ていると認識し、見落としていた些細な細部に気が付く。一部の個体にとっては、音楽には、より深みと色があるようであった。
アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンの推定量によって示されているように、ハワイアンベイビーウッドローズは、アサガオの種子と比べて、非常に強力で、多少「重い」と感じられた。一部の個体では、ハワイアンベイビーウッドローズにより、呼吸が重く感じたり、減速したりし、不安感の作用が増加した。これは、アサガオではここまで顕著ではなく、約０．５グラムの種子が、有効であるとともに、ＴＲＰ受容体アゴニストが存在するときに、大半の人にとって快適な用量であると見られる。
ほぼ全員の使用者において、特に、摂取後、最初の２時間以内に、不安感が報告された。これは、５ＨＴ３セロトニン受容体との相互作用による可能性が高い。５ＨＴ３セロトニン受容体は、ＬＳＡ及びＬＳＨによって活性化される。５ＨＴ３の活性化は、５ＨＴ２Ａ受容体における示差活性とともに、サイロシビンと、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを含む種子との相違の一部の原因となる可能性が高い。サイロシビンは、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンよりも、５ＨＴ３を活性化する可能性が低い。メントールは、５ＨＴ３のアンタゴニストであり（Ａｓｈｏｏｒ，２０１３）、本発明の製剤にペパーミントを含めると、悪心及び不安感の症状の緩和を助ける。本発明の成分を直接、緑茶に、ペパーミントとともに混合することは、材料が胃から出て、消化管に入る速度を上昇させる可能性が高い有効な投与方法である。
５ＨＴ３受容体は、中枢神経系及び末梢神経系にわたって発現し、様々な生理的機能を媒介する。細胞レベルでは、シナプス後５－ＨＴ３受容体は、新皮質介在ニューロン、扁桃体及び海馬、ならびに視覚野において、迅速な興奮性シナプス伝達を媒介する。５ＨＴ３アゴニスト性は、脳幹の嘔吐中枢に影響を及ぼすことを通じて、悪心を誘導することが知られている。５ＨＴ３アゴニスト性は、不安感、発作傾向、侵害受容促進性にも関連付けられている。これは、アサガオ及びハワイアンベイビーウッドローズの種子の摂取の不快な副作用の一部の原因となることがあり、この副作用は、前述のように、クエン酸を含めることによって緩和された。これらの分子を低ｐＨのクエン酸塩形態に変換すると、心配な感情及び不安感、ならびにそれに伴う腹痛または胃痙攣が軽減された。
アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンにより、サイロシビンのみの場合またはＴＲＰと組み合わせた場合とは異なる作用が見られた一方で、依然として、治療的意義があるように思われた。エルゴリンでは、注意力を失ったり、または徘徊したくなったりする傾向が高くなったようであった。これらの生成物の摂取には、自然が最良のシナリオであることが報告された。視力は増強されるようだが、ある程度のトンネルビジョンが見られる。フランキンセンスを、特にクエン酸塩形態のＬＳＡ／ＬＳＨとともに含めることによって、注意力及び集中力、ならびに創造力は、多少回復するようである。
治療的意義があると思われるＴＲＰアゴニストとともに、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを含む製剤の作用の１つは、その用量の摂取から数時間以内に発症することがある極度の多食症である。一部の参加者からは、ＴＲＰアゴニスト、ならびにアサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するＬＳＡ、ＬＳＨ及びその他のエルゴリンを５ＨＴ２Ａアゴニストとして含む製剤を使用したときに、満足できないように思われる空腹感が報告された。多食症は、予想外であった。大半の５ＨＴ２Ａアゴニストは、食欲を抑えることが報告されているからである。この作用は、拒食症及び過食症に罹患している個体に、治療効果をもたらすことがある。これらの製剤が、悪心を軽減するのに有効であり得る範囲では、多くの個体においては、最初の数時間で胃のむかつきがなくなると、食欲の刺激が強くなり、食べることが非常に楽しくなる。多食症を緩和するには、製剤の使用前の摂食が推奨される。しかしながら、製剤の使用前の摂食は、投与剤の発現を長くするようでもあったので、不安感の期間の増大が報告されたこともあった。一部からは、低めの用量において、あくび及び疲労感が報告された。多くの被験者からは、服用時に昼寝を取り、鮮明な夢を見たことが報告された。これは、体内で活性な間には睡眠を予防する場合の多い精神活性５ＨＴ２Ａアゴニストの大半の報告とは対照的でもある。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実施例７～４９では、５ＨＴ２Ａアゴニスト及び／またはＴＲＰアゴニストが、ヒト初代小腸上皮細胞（ＨＳＩＥＣ）上の炎症マーカーに作用することが示されている
方法の概説
細胞の培養：Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓから購入したヒト初代小腸上皮細胞（ＨＳＩＥＣ）をＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｍｅｄｉｕｍ／ｗ Ｋｉｔで培養した。ＨＳＩＥＣ細胞を３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。ＨＳＩＥＣ細胞をマイコプラズマ除去試薬ＢＭ－Ｃｙｃｌｉｎ（Ｒｏｃｈｅ）で処理して、マイコプラズマ陰性を確保してから処理した。
ＭＴＴ細胞生存率アッセイ：ＭＴＴアッセイを用いて、細胞の代謝活性を細胞生存率、増殖及び細胞毒性の指標として測定する。ＭＴＴアッセイを用いて、サイロシビン（Ｐｓｙｇｅｎ）、４－ＡｃＯ－ＤＭＴ（ＣｈｅｍＬｏｇｉｘ）、ケタンセリン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）、カプサイシン（Ｓｉｇｍａ）、クルクミン（Ｓｉｇｍａ）及びオイゲノール（Ｓｉｇｍａ）の細胞毒性を測定した。ＨＳＩＥＣ細胞が、８０％コンフルエントになるまで成長したら、３×１０３細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播き直した。インキュベートから２４時間後に、示されている濃度のサイロシビン、４－ＡｃＯ－ＤＭＴ、ケタンセリン、カプサイシン、クルクミン、カルバクロール、ピペリン、シンナムアルデヒドまたはオイゲノールで、個々にまたは組み合わせたもの（複数可）で、細胞を処理し、ＤＭＳＯ及び／またはエタノールをコントロールとした。アッセイは、Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｉ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ）を用いて、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）によって、メーカーが説明しているようにして、ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。マイクロタイタープレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて、試料の分光吸光度を５９５ｎｍで測定した。同様の手法を用いて、下記のように、サイロシビン及びオイゲノールも、Ａ１７２グリオブラストーマ細胞株で分析した。下記の表４９に示されているように、試験した化合物の大半には、試験した濃度の大半において、細胞の代謝活性に対する有意なマイナス作用はなかった。さらなる試験は概ね、異常な細胞成長（コントロールからの有意な増減を意味する）が見られない用量のみで行う。高用量のサイロシビン及び４ＡｃＯ－ＤＭＴは、細胞の成長を増大させる一方で、４０ｕｍ以下の用量では、増大させなかった。他の物質の大半では、多少の毒性が見られ、用量依存的に、細胞の成長が低下した。ケタンセリンでは、２０μＭ超で、阻害作用が見られた。初期用量のカプサイシンのいずれも、阻害作用があることが分かり、非常に低い用量（＜１０μＭ）では、作用は見られなかった。シンナムアルデヒドでも、１０μＭ超の濃度で、有意な毒性が示された。これは、ピペリン、及びカルバクロール（非常に低い用量（２．５μＭ）でのみ調べることができた）においても同様であった。唯一オイゲノールで、細胞成長に対する阻害作用がわずかであったが、非常に高い濃度のみで有毒となった。低用量の各５ＨＴ２ＡアゴニストとＴＲＰアゴニストとの組み合わせは、個々の成分で、有意な細胞異常が見られなかった用量で行った。大半の物質では、サイロシビンまたは４ＡｃＯ－ＤＭＴのいずれかと組み合わせたところ、それぞれの個別の化合物において細胞成長に影響を及ぼさない濃度においては、最初の７２時間以内には、成長は有意には低下しなかった。特に、毒性を引き起こすことなく、クルクミン及びカプサイシンを５ＨＴ２Ａアゴニスト及び５ＨＴ２Ａアンタゴニストと組み合わせるには、これらの成分の用量をさらに低下させなければならなかった。
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Figure 2023545327000074
Figure 2023545327000075
ＨＳＩＥＣにおける炎症の誘導、及び該当する分子での処理：８０％コンフルエントになるまで成長させたＨＳＩＥＣ細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γ（Ｓｉｇｍａ）（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）で、図９に示されている時点まで処理して、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を求めるのに最良の時点を評価した。これを行うために、アラキドン酸の炎症性プロスタグランジン（ＰＧ）への生物変換を媒介する酵素であるＣＯＸ－２をデンシトメトリーによって測定した。相対的なデンシトメトリー測定結果を得るための対照ハウスキーピングマーカーとして、ＧＡＰＤＨを使用した。図９に示されているように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理してから１２時間後に、最も大きい炎症性作用が観察された。ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γでの処理から４８時間後に、下記のＨＳＩＥＣアッセイにおいて、処理間の違いを評価するための変動及び能力の低下によって、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を評価した。図に示されているように、希釈用のビヒクルとして、及び炎症を誘導しなかったときに存在する炎症マーカーの量を示すネガティブコントロールとして、エタノールまたはＤＭＳＯを使用した。
続いて、炎症性応答を誘導する目的で処理したＨＳＩＥＣ細胞に、漸増用量の各当該分子、または当該分子のそれぞれの組み合わせを分布させた。炎症を誘導してから所定の時点に、ウェスタンブロットによって測定されるタンパク質含有量マーカーにおいて、炎症マーカーであるＣＯＸ－２及び／またはＩＬ－６を評価した。タンパク質含有量の相対的なデンシトメトリー測定結果において、ＧＡＰＤＨを対照ハウスキーピングマーカーとして使用した。
実施例７～９
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴがＣＯＸ－２に及ぼした作用
５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴの抗炎症作用を、ＣＯＸ－２に対するそれらの作用に基づいて評価したものが、下に記載されているとともに、図１４～１７に示されている。図１４には、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ、サイロシン及びセロトニンの構造が示されている。５ＨＴ２Ａアンタゴニストであるケタンセリン（アッセイ２Ａ～２Ｃでコントロールとして使用した）も示されている。サイロシビンは、強力な５ＨＴ２Ａアゴニストである。４－ＡＣＯ－ＤＭＴ（サイラセチン）は、サイロシビン及びサイロシンと構造が似ている合成５ＨＴ２Ａアゴニストである。ケタンセリンは、齧歯類における５－ＨＴ２受容体の、親和性の高い非選択的な合成アンタゴニストである。５ＨＴ２Ａアゴニストでるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴの作用機序に基づき、いずれにも、抗炎症活性があるであろうが、ケタンセリンにはないであろうという仮説を立てた。
実施例７
実施例７のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１５に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のサイロシビンが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。図１５で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、１０μＭ及び４０μＭのサイロシビンが、ＣＯＸ－２を最も低下させた。
実施例８
実施例８のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１６に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量の４－ＡＣＯ－ＤＭＴが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。図１６で見ることができるように、２０μＭ及び４０μＭの用量において、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が有意に低下し、４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴが、ＣＯＸ－２を最も低下させた。
実施例９
実施例９のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１７に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１μＭ、５μＭ、１０μＭ及び２０μＭという漸増用量のケタンセリンが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、ＣＯＸ－２が有意には低下しなかった一方で、２０μＭのケタンセリンでは、ＣＯＸ－２が有意に増加した。
実施例１０～１２
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、ＴＲＰアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用
ＴＲＰアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの抗炎症作用を、それらがＣＯＸ－２に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図１１～１３に示されている。図１０には、ＴＲＰアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの構造が示されている。オイゲノールは、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＭ８のアゴニストである。カプサイシンは、強力なＴＲＰＶ１アゴニストであり、Ｖ３のような他のＴＲＰ受容体に対して、多少の活性を有すると思われる。クルクミンは、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであり、ＴＲＰＡ１アゴニストでもあると予測される。これらのＴＲＰアゴニストの作用機序に基づき、３つのいずれでも、それ自体に、多少の抗炎症活性が示されるであろうという仮説を立てた。
実施例１０
実施例１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１１に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ及び４００μＭという漸増用量のオイゲノールが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。図１１で見ることができるように、１０μＭ～１００μＭという低めの用量のオイゲノールにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が最も低下した一方で、２００μＭ及び４００μＭという高めの用量のオイゲノールでは、ＣＯＸ－２の低下の度合いは小さめであった。
実施例１１
実施例１１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１２に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ及び５μＭという漸増用量のカプサイシンが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。オイゲノールの場合と同様に、０．５μＭ及び１μＭという低めの用量のカプサイシンで、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が最も低下した一方で、２．５μＭ及び５μＭという高めの用量のカプサイシンでは、ＣＯＸ－２の低下の度合いは小さめであった。
実施例１２
実施例１２のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１３に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ及び５μＭという漸増用量のクルクミンが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。オイゲノール及びカプサイシンの場合と同様に、０．５μＭ及び１μＭという低めの用量のクルクミンで、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が最も低下した一方で、２．５μＭ及び５μＭという高めの用量のクルクミンでは、ＣＯＸ－２の低下の度合いは小さめであった。
実施例１０～１２のＨＳＩＥＣ細胞アッセイのいずれもで、低用量のＴＲＰアゴニストには、抗炎症性があるが、濃度が上昇するにつれて、有効性が低下する。これにより、炎症性応答を軽減するには、低めの用量が最適であると思われることが示されている。該当する５ＨＴ２ＡアゴニストとＴＲＰアゴニストとの組み合わせが、炎症を相乗作用により軽減する可能性を評価するために、下記のように、図１８～２４に示されているアッセイにおいて、これらの低めの用量を、５ＨＴ２Ａアゴニストと組み合わせて評価した。
実施例１３～１９
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、オイゲノールとの組み合わせが、ＣＯＸ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びｉＮＯＳに及ぼした作用
５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、オイゲノールとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがＣＯＸ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＴＦＮに及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図１８～２４に示されている。５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴ、ならびにオイゲノールの作用機序に基づき、サイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴとオイゲノールとの組み合わせには、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に対する相乗作用があるであろうが、５ＨＴ２Ａアンタゴニストであるケタンセリンとオイゲノールとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
実施例１３
実施例１３のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１８に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図１８で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、ＣＯＸ－２が、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも８３％低下した。
実施例１４
実施例１４のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図１９に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図１９で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が６３％低下した。
実施例１５
実施例１５のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２０に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２０で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下し、４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、ＩＬ－８が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－８に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－８が１７％低下した。
実施例１６
実施例１６のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２１に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＴＮＦ受容体２（ＴＮＦ－Ｒ２）に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２１で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＴＮＦ－Ｒ２が低下し、１０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、ＴＮＦ－Ｒ２が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＴＮＦ－Ｒ２に相乗作用を及ぼすことが示された。１０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、１０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＴＮＦが５２％低下した。
実施例１７
実施例１７のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、図２２に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２２で見ることができるように、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノールにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及び２５μＭのオイゲノールでは、４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が１３％低下した。
実施例１８
実施例１８のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、図２３に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２３で見ることができるように、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴよりも、ＩＬ－６が６３％低下した。
実施例１９
実施例１９のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２４に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１μＭ、５μＭ及び１０μＭという漸増用量のケタンセリンのみ、または２５μＭのオイゲノールと組み合わせたものが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、ＣＯＸ－２が有意には低下しなかった一方で、１μＭのケタンセリンでは、ＣＯＸ－２が有意に増加した。
実施例２０
実施例２０のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３４に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のサイロシビンが、ｉＮＯＳに及ぼした作用が示されている。図３４で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるｉＮＯＳが低下し、１０μＭのサイロシビンにより、ｉＮＯＳが最も低下した。
実施例２１
実施例２１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３５に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがｉＮＯＳに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図３５で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるｉＮＯＳの低下が、サイロシビンのみの場合よりも減弱し、１０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるｉＮＯＳの低下が、サイロシビンのみの場合よりも、最も大きく減弱したので、オイゲノールが、サイロシビンに起因する、ｉＮＯＳの低下を減弱させることが示された。１０μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、１０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ｉＮＯＳが７７％低下した。
実施例２２
実施例２２のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３６に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量の４－ＡＣＯ－ＤＭＴが、ｉＮＯＳに及ぼした作用が示されている。図３６で見ることができるように、いずれの用量の４－ＡＣＯ－ＤＭＴによっても、炎症マーカーであるｉＮＯＳが低下し、１０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴにより、ｉＮＯＳが最も低下した。
実施例２３
実施例２３のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３７に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びオイゲノールがｉＮＯＳに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図３７で見ることができるように、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるｉＮＯＳの低下が、４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも減弱し、２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノール、及び４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるｉＮＯＳの低下が、４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、最も大きく減弱したことから、オイゲノールが、４－ＡＣＯ－ＤＭＴに起因する、ｉＮＯＳの低下を減弱させることが示された。２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、ｉＮＯＳが７１％低下した。
実施例２４
実施例２４のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３８に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１μＭ、５μＭ及び１０μＭという用量のケタンセリンのみ、または２５μＭのオイゲノールと組み合わせたものが、ＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、ＣＯＸ－２が有意には低下しなかった一方で、１μＭ及び５μＭのケタンセリンでは、ＣＯＸ－２が有意に増加した。
実施例２５～２９
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、カプサイシンとの組み合わせが、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼした作用
５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、カプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図２５～２９に示されている。５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴ、ならびにカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、カプサイシンとの組み合わせには、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に対する相乗作用があるであろうが、５ＨＴ２Ａアンタゴニストであるケタンセリンとカプサイシンとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
実施例２５
実施例２５のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２５に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２５で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと、０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が３３％低下した。
実施例２６
実施例２６のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２６に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２６で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと、０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が８％低下した。
実施例２７
実施例２７のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２７に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２７で見ることができるように、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。１０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、１０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、ＩＬ－６が３２％低下した。
実施例２８
実施例２８のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２８に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図２８で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、１０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及び２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びカプサイシンがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示された。２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、２０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が２３％低下した。
実施例２９
実施例２９のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図２９Ａ及び２９Ｂに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１μＭ及び５μＭという用量のケタンセリンのみ、または０．５μＭのカプサイシンと組み合わせたものが、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、カプサイシンと組み合わせると、ＣＯＸ－２またはＩＬ－６が有意には低下しなかった一方で、１μＭのケタンセリンでは、ＣＯＸ－２が有意に増加した。
実施例３０～３３
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴと、クルクミンとの組み合わせが、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼした作用
実施例３０
実施例３０のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３０に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びクルクミンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図３０で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、１０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのクルクミンとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのクルクミンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が２０％低下した。
実施例３１
実施例３１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３１に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びクルクミンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図３１で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと、０．５μＭのクルクミンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのクルクミンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が２８％低下した。
実施例３２
実施例３２のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３２に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びクルクミンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図３２で見ることができるように、４－ＡＣＯ－ＤＭＴとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと０．５μＭのクルクミンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、４－ＡＣＯ－ＤＭＴ及びクルクミンがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴと０．５μＭのクルクミンとの組み合わせでは、４０μＭの４－ＡＣＯ－ＤＭＴのみの場合よりも、ＩＬ－６が７６％低下した。
実施例３３
実施例３３のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図３３Ａ及び３３Ｂに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、１μＭ、５μＭ及び１０μＭという用量のケタンセリンのみ、または０．５μＭのクルクミンと組み合わせたものが、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼす作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、クルクミンと組み合わせると、ＣＯＸ－２またはＩＬ－６が有意には低下しなかった一方で、１μＭ、５μＭ及び１０μＭのケタンセリンでは、ＣＯＸ－２が有意に増加した。
実施例３４～４８
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイにおいて、ＴＲＰアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドのみ、または５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビンと組み合わせたものが、ＣＯＸ－２、ＩＬ－６及びＩＬ－８に及ぼした作用
ＴＲＰアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの抗炎症作用を、それらがＣＯＸ－２、ＩＬ－６及びＩＬ－８に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図３９～５３に示されている。図３９には、ＴＲＰアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの構造が示されている。カルバクロールは、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ７及びＴＲＰＶ３のアゴニストである。ピペリンは、ＴＲＰＡ１アゴニストかつＴＲＰＶ３アゴニストである。シンナムアルデヒドは、ＴＲＰＡ１アゴニストである。これらのＴＲＰアゴニストの作用機序に基づき、３つのいずれにも、多少の抗炎症活性があるであろうという仮説を立てた。
実施例３４
実施例３４のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４０に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のカルバクロールがＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。図４０で見ることができるように、２．５μＭ、５μＭ及び１０μＭという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、５μＭのカルバクロールにより、ＣＯＸ－２が最も低下した。２０μＭ及び４０μＭの用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が増加した。
実施例３５
実施例３５のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４１に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４１で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがＣＯＸ－２に相乗効果を及ぼしたことが示された。２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせでは、２０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が７７％低下した。
実施例３６
実施例３６のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４２Ａに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビンがＩＬ－６に及ぼした作用が示されている。図４２Ａで見ることができるように、サイロシビンにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、２０μＭ及び４０μＭのサイロシビンにより、ＩＬ－６が最も低下した。
実施例３７
実施例３７のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４２Ｂに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビンがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４２Ｂで見ることができるように、最高レベルの投与量のサイロシビンにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下し、１０μＭ及び４０μＭのサイロシビンにより、ＩＬ－８が最も低下した。
実施例３８
実施例３８のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４３Ａに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のカルバクロールがＩＬ－６に及ぼした作用が示されている。図４３Ａで見ることができるように、１０μＭという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下した。２．５μＭ、５μＭ、２０μＭ及び４０μＭという用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるＩＬ－６は、あまり増減しなかった。
実施例３９
実施例３９のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４３Ｂに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のカルバクロールがＩＬ－８に及ぼした作用が示されている。図４３Ｂで見ることができるように、いずれの用量のカルバクロールでも、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下した。２０μＭ及び４０μＭという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が最も低下した。
実施例４０
実施例４０のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４４に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４４で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－６に相乗効果を及ぼしたことが示された。４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が６３％低下した。
実施例４１
実施例４１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４５に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４５で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下し、４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせにより、ＩＬ－８が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがＩＬ－８に相乗効果を及ぼしたことが示された。４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのカルバクロールとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－８が５５％低下した。
実施例４２
実施例４２のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４６に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のピペリンがＣＯＸ－２に及ぼした作用が示されている。図４６で見ることができるように、２．５μＭ及び５μＭという用量のピペリンにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、２．５μＭのピペリンにより、ＣＯＸ－２が最も低下した。１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという用量のピペリンでは、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が増加した。
実施例４３
実施例４３のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４７に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４７で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがＣＯＸ－２に相乗効果を及ぼしたことが示された。２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせでは、２０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が９３％低下した。
実施例４４
実施例４４のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４８Ａに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ピペリンがＩＬ－６に及ぼした作用が示されている。図４８Ａで見ることができるように、ピペリンにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、５μＭ及び４０μＭのピペリンにより、ＩＬ－６が最も低下した。
実施例４５
実施例４５のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４８Ｂに示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、ピペリンがＩＬ－８に及ぼした作用が示されている。図４８Ｂで見ることができるように、最高レベルの投与量のピペリンにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭのピペリンにより、ＩＬ－８が最も低下した。
実施例４６
実施例４６のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図４９に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図４９で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、２０μＭまたは４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－６に相乗効果を及ぼしたことが示された。２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせでは、２０μＭのサイロシビンの場合よりも、ＩＬ－６が９２％低下し、４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンの場合よりも、ＩＬ－６が９１％低下した。
実施例４７
実施例４７のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図５０に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－８に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５０で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－８が低下し、２０μＭまたは４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせにより、ＩＬ－８が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがＩＬ－８に相乗効果を及ぼしたことが示された。２０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせにより、２０μＭのサイロシビンの場合よりも、ＩＬ－８が４４％低下し、４０μＭのサイロシビンと２．５μＭのピペリンとの組み合わせにより、４０μＭのサイロシビンの場合よりも、ＩＬ－８が７２％低下した。
実施例４８
実施例４８のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図５１に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、０．５μＭ、１．２５μＭ、２．５μＭ及び５μＭという漸増用量のシンナムアルデヒドがＩＬ－６に及ぼした作用が示されている。図５１で見ることができるように、０．５μＭ及び２．５μＭという用量のシンナムアルデヒドにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下した。１．２５μＭ及び５μＭという用量のシンナムアルデヒドでは、炎症マーカーであるＩＬ－６は、あまり増減しなかった。
実施例４９
実施例４９のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＳＩＥＣ細胞アッセイは、図５２に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理したＨＳＩＥＣ細胞において、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５２で見ることができるように、サイロシビンとシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭのサイロシビンと０．５μＭのシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。１０μＭのサイロシビンと０．５μＭのシンナムアルデヒドとの組み合わせでは、１０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が１８％低下した。
３次元の腸組織モデルで、５ＨＴ２Ａアゴニスト及び／またはＴＲＰアゴニストが炎症マーカーに及ぼした作用が見られた、ｉｎ ｖｉｔｒｏの実施例５０～５１
方法の概説
モデル：ｉｎ ｖｉｖｏ様の成長及び形態学的特徴を示す炎症モデルとして、組織モデルＥｐｉＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ（Ｍａｔ Ｔｅｋ）を使用し、このモデルでは、細胞は、ヒト腸上皮の分化及び代謝状態と類似した分化及び代謝状態を維持する。
３Ｄ組織アッセイにおける炎症の導入：Ｍａｔ Ｔｅｋのモデルの１つを１０ｎｇ／ｍｌ（すなわち、この濃度は、上記のＨＳＩＥＣアッセイで、炎症を効果的に誘導することが示された）のＴＮＦ／ＩＦＮに、０～７２時間の範囲の期間にわたって暴露した。相対的なデンシトメトリー測定結果を得るために、ＧＡＰＤＨを対照ハウスキーピングマーカーとして使用した。図５３に示されているように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理してから１２時間の時点に、最も大きい炎症性作用が観察された。そこで、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理してから１２時間後に、下記のＭａｔ Ｔｅｋ ３Ｄ組織アッセイで、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を評価した。エタノールを希釈用のビヒクルとして、及び炎症を誘導しなかったときに存在する炎症マーカーの量を示すネガティブコントロールとして使用した。
実施例５０～５１
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ３Ｄ組織アッセイにおいて、５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビンと、カプサイシンとの組み合わせが、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼした作用
５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビンと、ＴＲＰアゴニストであるカプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがＣＯＸ－２及びＩＬ－６に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図５４～５５に示されている。５ＨＴ２Ａアゴニストであるサイロシビン、及びカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び４－ＡＣＯ－ＤＭＴとカプサイシンとの組み合わせには、３Ｄ組織アッセイにおいて、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６に対する相乗作用があるであろうという仮説を立てた。
実施例５０
実施例５０のｉｎ ｖｉｔｒｏ ３Ｄ組織アッセイは、図５４に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した３Ｄ Ｍａｔ Ｔｅｋ組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５４で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＣＯＸ－２が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがＣＯＸ－２に相乗効果を及ぼしたことが示された。４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、４０μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が９１％低下した。
実施例５１
実施例５１のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、図５５に示されており、上記のように、ＴＮＦ－α／ＩＦＮ－γで処理した３Ｄ Ｍａｔ Ｔｅｋ組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５５で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下し、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせにより、ＩＬ－６が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがＩＬ－６に相乗効果を及ぼしたことが示された。１０μＭのサイロシビンと０．５μＭのカプサイシンとの組み合わせでは、１０μＭのサイロシビンの場合よりも、ＩＬ－６が３１％低下した。
Ａ－１７２グリオブラストーマ細胞において、５ＨＴ２Ａアゴニスト及び／またはＴＲＰアゴニストが、うつ病のマーカー及び炎症マーカーに及ぼした作用が見られた、ｉｎ ｖｉｔｒｏの実施例５２～５９
方法の概説
この実験は、５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストが、うつ病及び／または炎症と関連する脳内受容体に及ぼす相乗的な相互作用を探るために設計した。神経細胞Ａ－１７２は、グリオブラストーマ（がん）細胞である。炎症性微小環境の発現は、グリオブラストーマのイニシエーション及び進行に重要であるとみなされているが、炎症を標的とする治療アプローチは、これまでは限られていた。ＩＬ－６及びＩＬ－８の異常な機能が、グリオブラストーマを導くと予測されている。炎症マーカーを低下させるとともに、同時に、うつ病と関連する脳マーカーを上昇させる可能性について、サイロシビン及びオイゲノールのみ、または組み合わせたものが、ＧＡＢＡ／ＢＤＮＦ（うつ病に関連するマーカー（患者では、欠損している場合が多い））、ならびにＩＬ－６及びＩＬ－８（炎症のマーカー）に及ぼす作用を分析した。
ＭＴＴ細胞生存率アッセイ：ＨＳＩＥＣ細胞で行ったＭＴＴアッセイに関して上記した方式で、Ａ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールが細胞の代謝活性に及ぼす作用を評価するＭＴＴアッセイを行った。下記の表５０に示されているように、８０μＭの用量のサイロシビンにより、細胞の成長が中程度に増大した一方で、オイゲノールに、わずかな阻害作用があることが観察された。すなわち、ＨＳＩＥＣ細胞の場合と同様、Ａ－１７２細胞とともに、比較的低用量の５ＨＴ２Ａアゴニスト及びＴＲＰアゴニストを、下記の実施例に記載されているように使用した。
Figure 2023545327000076
Ａ－１７２細胞では、遺伝子調節の異常により、正常な細胞と比べて、ＣＯＸ－２及びＩＬ－６の含有量がすでに上昇していた。したがって、上記のＨＳＩＥＣ細胞での実験とは異なり、炎症処理は、Ａ－１７２細胞には適用しなかった。Ａ－１７２細胞を約６０％コンフルエントになるまでＴ－２５フラスコで成長させて、９６時間の期間、該当する化合物に細胞を暴露した。
実施例５２
実施例５２のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５６Ａに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ及び４０μＭという漸増用量のサイロシビンがＧＡＢＡに及ぼした作用が示されている。図５６Ａで見ることができるように、２．５μＭ、５μＭ及び２０μＭという用量のサイロシビンにより、うつ病に関連するマーカーであるＧＡＢＡが増加し、５μＭの用量により、最も増加した。１０μＭ及び４０μＭという用量のサイロシビンでは、ＧＡＢＡが低下した。
実施例５３
実施例５３のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５６Ｂに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるＧＡＢＡに及ぼした作用が示されている。図５６Ｂで見ることができるように、２５μＭ及び５０μＭという用量のオイゲノールにより、ＧＡＢＡが増加した。１０μＭ及び１００μＭという用量のオイゲノールには、ＧＡＢＡに対する作用がほとんどなかった。
実施例５４
実施例５４のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５７Ａに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ及び２０μＭという漸増用量のサイロシビンが、うつ病に関連するマーカーであるＢＤＮＦに及ぼした作用が示されている。図５７Ａで見ることができるように、２．５μＭ、５μＭ及び１０μＭという用量のサイロシビンにより、ＢＤＮＦが増加した。２０μＭという用量のサイロシビンでは、ＢＤＮＦが低下した。
実施例５５
実施例５５のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５７Ｂに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるＢＤＮＦに及ぼした作用が示されている。図５７Ｂで見ることができるように、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭという用量のオイゲノールのいずれにおいても、ＢＤＮＦが増加し、１００μＭという用量により、ＢＤＮＦが最も増加した。
実施例５６
実施例５６のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５８Ａに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５８Ａで見ることができるように、５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみの場合よりも、炎症マーカーであるＣＯＸ－２が低下したのに対して、２５μＭのオイゲノールのみでは、ＣＯＸ－２が増加した。これにより、サイロシビン及びオイゲノールがＣＯＸ－２に相乗作用を及ぼすことが示されている。５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、５μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＣＯＸ－２が５１％低下し、２５μＭのオイゲノールのみの場合よりも、７１％低下した。
実施例５７
実施例５７のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５８Ｂに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＧＡＢＡに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５８Ｂで見ることができるように、５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみ、または２５μＭのオイゲノールのみの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるＧＡＢＡが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＧＡＢＡに相乗作用を及ぼすことが示された。５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＧＡＢＡが６４％増加し、２５μＭのオイゲノールのみの場合よりも、４３％増加した。
実施例５８
実施例５８のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５８Ｃに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５８Ｃで見ることができるように、５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみ、または２５μＭのオイゲノールのみの場合よりも、炎症マーカーであるＩＬ－６が低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＩＬ－６に相乗作用を及ぼすことが示された。実際、サイロシビン及びオイゲノールは、併せると、サイロシビンのみの場合と比べて、ＩＬ－６がおよそ４０％低下した。５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせでは、５μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＩＬ－６が３８％低下し、２５μＭのオイゲノールの場合よりも、１４％低下した。
実施例５９
実施例５９のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａ－１７２細胞アッセイは、図５８Ｄに示されており、上記のＡ－１７２細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがＢＤＮＦに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図５８Ｄで見ることができるように、５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみ、または２５μＭのオイゲノールの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるＢＤＮＦが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがＢＤＮＦに相乗作用を及ぼすことが示された。５μＭのサイロシビンと２５μＭのオイゲノールとの組み合わせにより、５μＭのサイロシビンのみの場合よりも、ＢＤＮＦが５１％増加し、２５μＭのオイゲノールのみの場合よりも、１３３％増加した。
実施例６０
さらなる研究のために、オイゲノールと組み合わせるサイロシビンを選択する。これらの２つの純粋な化合物の組み合わせでは、抗炎症剤としての有効性が示されており、脳マーカーであるＧＡＢＡ及びＢＤＮＦが増加する。この組み合わせでは、ＭＴＴアッセイにおける毒性作用も存在しない。これらの両方の分子の安全性及び薬物動態は、十分に確立されている。これらの２つの活性分子を組み合わせた製剤を作製する。オイゲノールは、濃縮物として粉末に直接適用できたり、または体積が大きいほど、むらのない混合物が得られるように、エタノール（もしくは別のアルコール）に希釈できたりする液体である。純粋なサイロシビン結晶を加えることができ、この混合物をチンキ剤として直接摂取して、表５１に見られるような所望の用量（ｍｇ）を実現できる。
あるいは、所望の濃度のオイゲノール／アルコール溶液を、サイロシビン真菌の乾燥子実体に直接適用できる。続いて、エタノールを低温（＜３５℃）で蒸発させる。エタノールは、オイゲノールよりも蒸気点及び沸点が大幅に低く、真菌のバイオマスに注入されたオイゲノールが残るからである。そして、生成中に均一な分布が得られるように、これを均質化できる。表５１に見られるように、様々な比率にすることができる。
あるいは、両方とも純粋な化合物（約９９％）であるサイロシビン及びオイゲノールを調合して、両方とも、所望の濃度の成分を実現することができる。この場合には、必要量が少量であることにより、製剤を補填するために、結合剤、充填剤または賦形剤が必要になる可能性がある。液体アルコールベースの溶液を粉末に再度適用して、脱水及び均質化してから、最後に製剤化して、丸剤または錠剤の形態にできる。最終的な製剤に含まれるいずれかの数の担体、結合剤、充填剤、賦形剤または香味剤に、純粋なサイロシビン及び純粋なオイゲノールを直接適用することもできる。まず、サイロシビンをオイゲノール及び／またはオイゲノールエタノールブレンドに加えて、充填剤基材に適用してよい。所望の濃度及び比率が示された製剤を表５１に見ることができる。
Figure 2023545327000077
参照文献
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Ｊｏｎ Ｇ．Ｄｅａｎ，Ｔｉｅｃｈｅｎｇ Ｌｉｕ，Ｓｅａｎ Ｈｕｆｆ，Ｂｅｎ Ｓｈｅｌｅｒ，Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｂａｒｋｅｒ，Ｒｉｃｋ Ｊ．Ｓｔｒａｓｓｍａｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｊｉｍｏ Ｂｏｒｊｉｇｉｎ．“Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（ＤＭＴ）ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｂｒａｉｎ．” Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１９；９（１）ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１９－４５８１２－ｗ
Ｄｅｌｌａ Ｃｏｒｔｅ，Ｋ．Ｗ．，Ｐｅｒｒａｒ，Ｉ．，Ｐｅｎｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．，Ｓｃｈｗｉｎｇｓｈａｃｋｌ，Ｌ．，Ｈｅｒｄｅｒ，Ｃ．，＆ Ｂｕｙｋｅｎ，Ａ．Ｅ．（２０１８）．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｇａｒ ｉｎｔａｋｅ ｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，１０（５），６０６－６０６．
ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｅｋｈｂａｔ，Ｍ．，Ｈｏｕｓｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｃｈａｎｇ，Ｊ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．Ｉ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｐ．，Ｏｌｌｅｒ ｄｏ Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ，Ｃ．Ｍ．Ｐ．，Ｂａｒｎｕｍ，Ｃ．Ｊ．，＆ Ｔａｎｓｅｙ，Ｍ．Ｇ．（２０１７）．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｆａｔ ｈｉｇｈ－ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｄｉｅｔ ｄｉｓｒｕｐｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ，ｌｉｖｅｒ，ａｎｄ ｇｕｔ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５９，１５８－１７２．
Ｄｉｃｋｅｎｓ，Ｃ．，ＭｃＧｏｗａｎ，Ｌ．，Ｃｌａｒｋ－Ｃａｒｔｅｒ，Ｄ．，＆ Ｃｒｅｅｄ，Ｆ．（２００２）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｗｉｔｈ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４（１），５２－６０．
Ｄｏｙｌｅ，Ａ．Ａ．，＆ Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｊ．Ｃ．（２０１９）．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ．Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ，１３９，１０４４０５－１０４４０５．
Ｆｅｎｇ，Ｌ．，Ｌｉ，Ｊ．，Ｙｕ，Ｈ．－Ｂ．，Ｘｕｅ，Ｑ．，＆ Ｄａｉ，Ｌ．－Ｊ．（２０２０）．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｎ ａｎｔｉ－ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ：Ａ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９９（２０）．
Ｇａｎ，Ｗ．Ｑ．，Ｍａｎ，Ｓ．Ｆ．Ｐ．，Ｓｅｎｔｈｉｌｓｅｌｖａｎ，Ａ．，＆ Ｓｉｎ，Ｄ．Ｄ．（２００４）．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｏｒａｘ，５９（７），５７４－５８０．
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｉ．，Ｋｅｍｐ，Ｄ．Ｅ．，Ｓｏｃｚｙｎｓｋａ，Ｊ．Ｋ．，＆ ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｒ．Ｓ．（２００９）．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７０（８），１０７８－１０７８．
Ｇｒｚｅｇｏｒｚ Ｒ．Ｊｕｓｚｃｚａｋ ＆ Ａｒｔｕｒ Ｈ．Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌ（２０１３）Ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄ－Ｌｙｓｅｒｇａｍｉｄｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｅｅｄｓ ｏｆ Ａｒｇｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａ，Ｉｐｏｍｏｅａ ｔｒｉｃｏｌｏｒ，Ｉｐｏｍｏｅａ ｖｉｏｌａｃｅａ，ａｎｄ Ｉｐｏｍｏｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ ｉｎ Ｐｏｌａｎｄ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ ４５（１）：７９－９３．
Ｈｅｉｍ，Ｒ，＆ Ｗａｓｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．（１９５８）．Ｌｅｓ Ｃｈａｍｐｉｇｎｏｎｓ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｅｓ ｄｕ Ｍｅｘｉｑｕｅ，ｅｄ．Ｄｕ Ｍｕｓｅｕｍ ｎａｔｉｏｎａｌ ｄ’Ｈｉｓｔｏｉｒｅ Ｎａｔｕｒｅｌｌｅ．
Ｈｏｅｓｅｌ，Ｂ．，＆ Ｓｃｈｍｉｄ，Ｊ．Ａ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ｏｆ ＮＦ－κＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ，１２（１），１－１５．
Ｉｗａｓａｋｉ，Ｙ．，Ｔａｎａｂｅ，Ｍ．，Ｋｏｂａｔａ，Ｋ．，＆ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．（２００８）．ＴＲＰＡ１ ａｇｏｎｉｓｔｓ－Ａｌｌｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ａｎｄ ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ－Ｉｎｄｕｃｅ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２（１０），２６０８－２６１４．
Ｊａｎｄａ，Ｅ．，Ｌａｓｃａｌａ，Ａ．，Ｍａｒｔｉｎｏ，Ｃ．，Ｒａｇｕｓａ，Ｓ．，Ｎｕｃｅｒａ，Ｓ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．，Ｇｒａｔｔｅｒｉ，Ｓ．，＆ Ｍｏｌｌａｃｅ，Ｖ．（２０１６）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄ－ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｂｅｒｇａｍｏｔ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．ＰｈａｒｍａＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，４，Ｓ８－Ｓ１８．
Ｊｉａｎｇ，Ｊ．，Ｅｍｏｎｔ，Ｍ．Ｐ．，Ｊｕｎ，Ｈ．，Ｑｉａｏ，Ｘ．，Ｌｉａｏ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｄ．－Ｉ．，＆ Ｗｕ，Ｊ．（２０１７）．Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆａｔ ｃｅｌｌ－ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，７７，５８－６４．
Ｋａｒｌｏｖｉｃ，Ｄ．，Ｓｅｒｒｅｔｔｉ，Ａ．，Ｖｒｋｉｃ，Ｎ．，Ｍａｒｔｉｎａｃ，Ｍ．，＆ Ｍａｒｃｉｎｋｏ，Ｄ．（２０１２）．Ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＲＰ，ＩＬ－６，ＴＮＦ－α ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｉｔｈ ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃ ｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８（１），７４－８０．
Ｋｈａｌｉｌ，Ａ．Ａ．，ｕｒ Ｒａｈｍａｎ，Ｕ．，Ｋｈａｎ，Ｍ．Ｒ．，Ｓａｈａｒ，Ａ．，Ｍｅｈｍｏｏｄ，Ｔ．，＆ Ｋｈａｎ，Ｍ．（２０１７）．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ ｅｕｇｅｎｏｌ：Ｓｏｕｒｃｅｓ，ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ，７（５２），３２６６９－３２６８１．
Ｋｒｉｓｈｎａｄａｓ，Ｒ．，＆ Ｃａｖａｎａｇｈ，Ｊ．（２０１２）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｌｌｎｅｓｓ？ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ＆ａｍｐ；Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，８３（５），４９５ ＬＰ－５０２．
Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｓ Ｋ，Ｄｈｉｒ，Ａ．，＆ Ａｋｕｌａ，Ｋ．Ｋ．（２００９）．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｓ ａｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ．ＴｈｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄＪＯＵＲＮＡＬ，９．
Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｓｈｒｉｎｉｖａｓ Ｋ，Ｂｈｕｔａｎｉ，Ｍ．Ｋ．，＆ Ｂｉｓｈｎｏｉ，Ｍ．（２００８）．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ：Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１（３），４３５－４３５．
Ｌｅｅ，Ｃ．－Ｈ．，＆ Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｆ．（２０１９）．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆａｔｉｇｕｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０，１６９６－１６９６．
Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，Ｌｉｐｉｇｏｒｎｇｏｓｏｎ，Ｓ．，Ｎａｍｗｏｎｇ，Ｏ．，Ａｐｉｓａｒｉｙａｋｕｌ，Ａ．，＆ Ｄｕｎｎ，Ｆ．Ｗ．（１９９７）．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１６（２），１９７－２０３．
Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｈｏ，Ｒ．Ｃ．－Ｍ．，＆ Ｍａｋ，Ａ．（２０１２）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）－６，ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ（ＴＮＦ－α）ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ｓＩＬ－２Ｒ） ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｔａ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１３９（３），２３０－２３９．
Ｌｏｐｒｅｓｔｉ Ａ．Ｌ．（２０１７）．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，ａｎｉｍａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３１（３），２８７－３０２．ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１６６８６８８３
Ｌｏｐｒｅｓｔｉ Ａ．Ｌ．，Ｈｏｏｄ Ｓ．Ｄ．，Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｐ．Ｄ．（２０１２）．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，ｉｍｍｕｎｅ－ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２６（１２），１５１２－１５２４．ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１２４５８７３２．
Ｌｏｙｄ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｅｎｒｙ，Ｍ．Ａ．，＆ Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｋ．Ｍ．（２０１３）．Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４（１），５１－５７．
Ｌｕ，Ｊ．，Ｊｉａｏ，Ｚ．，Ｙｕ，Ｙ．，Ｚｈａｎｇ，Ｃ．，Ｈｅ，Ｘ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｘｕ，Ｄ．，＆ Ｗａｎｇ，Ｈ．（２０１８）．Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ＧＡＤ６７ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ ｉｎ ｍａｌｅ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｎａｔａｌ ｅｔｈａｎｏｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ，９（６），６５９－６５９．
Ｍａ，Ｋ．，Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，＆ Ｂａｌｏｃｈ，Ｚ．（２０１６）．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－α（ＴＮＦ－α）ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７（５），７３３－７３３．
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Ｓｔｒａｕｂ，Ｒ．Ｈ．（２０１４）．ＴＲＰＶ１，ＴＲＰＡ１，ａｎｄ ＴＲＰＭ８ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｗａｔｅｒ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９２（９），９２５－９３７．
Ｓｕｇｉｕａｒ，Ｔ．，Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ，Ｋ．，＆ Ｇｅｂｈａｒｔ，Ｇ．Ｆ．（２００４）．ＴＲＰＶ１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２４（４３），９５２１－９５３０．
Ｓｕｉ，Ｆ．，Ｌｉｎ，Ｎ．，Ｇｕｏ，Ｊ．－Ｙ．，Ｚｈａｎｇ，Ｃ．－Ｂ．，Ｄｕ，Ｘ．－Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｂ．－Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｈ．－Ｂ．，Ｙａｎｇ，Ｎ．，Ｌｉ，Ｌ．－Ｆ．，＆ Ｇｕｏ，Ｓ．－Ｙ．（２０１０）．Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＲＰＶ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｒａｔ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｓｉａｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１），７６－８７．
Ｔｉａｎ，Ｆ．，Ｙｕ，Ｃ．Ｔ．，Ｙｅ，Ｗ．Ｄ．，＆ Ｗａｎｇ，Ｑ．（２０１７）．Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡ ｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿００４３２５６ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４９３（３），１２６０－１２６６．
Ｔｉｎｇ，Ｅ．，Ｙａｎｇ，Ａ．，＆ Ｔｓａｉ，Ｓ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２１（６）：２１９４（Ｍａｒｃｈ ２０２０）．
Ｕｃｈｉｄａ，Ｋｕｎｉｔｏｓｈｉ，Ｗｕｐｉｎｇ Ｓｕｎ，Ｊｕｎ Ｙａｍａｚａｋｉ，ａｎｄ Ｍａｋｏｔｏ Ｔｏｍｉｎａｇａ．“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅｒｍｏ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｂｒｏｗｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．” Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ４１，ｎｏ．８（２０１８）：１１３５－１１４４．
Ｖｏｇｔ‐Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．，Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ，Ｍ．Ａ．，Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ，Ｇ．，Ｐａｎｔｅｎ，Ｊ．，Ｇｉｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｇ．，＆ Ｈａｔｔ，Ｈ．（２００７）．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＴＲＰＶ３．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５１（４），５３０－５４０．
Ｗａｎｇ，Ｓｈａｏｐｅｎｇ，Ｃａｉｈｕａ Ｚｈａｎｇ，Ｇｕａｎｇ Ｙａｎｇ，ａｎｄ Ｙａｎｚｏｎｇ Ｙａｎｇ．“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ６－ｇｉｎｇｅｒｏｌ：ａ ｂｒｉｅｆ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９，ｎｏ．７（２０１４）：１９３４５７８Ｘ１４００９００７３６．
Ｗａｎｇ，Ｚ．－Ｊ．，Ｔａｂａｋｏｆｆ，Ｂ．，Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．，＆ Ｈｅｉｎｂｏｃｋｅｌ，Ｔ．（２０１５）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｖ１．７ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｍｅｔｈｙｌ ｅｕｇｅｎｏｌ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｉｔｓ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ａｎｄ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，３６（７），７９１－７９９．
Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，＆ Ｍａ，Ｑ．（２００７）．Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ－Ｎｏｘｉｏｕｓ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｎ，５５（３），３５３－３６４．
Ｘｕ，Ｈ．，Ｄｅｌｌｉｎｇ，Ｍ．，Ｊｕｎ，Ｊ．Ｃ．，＆ Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．（２００６）．Ｏｒｅｇａｎｏ，ｔｈｙｍｅ ａｎｄ ｃｌｏｖｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｌａｖｏｒｓ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＴＲＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９（５），６２８－６３５．
Ｘｕ，Ｙ．，Ｋｕ，Ｂ．，Ｔｉｅ，Ｌ．，Ｙａｏ，Ｈ．，Ｊｉａｎｇ，Ｗ．，Ｍａ，Ｘ．，＆ Ｌｉ，Ｘ．（２００６）．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｔｈｅ ＨＰＡ ａｘｉｓ，ＢＤＮＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＥＢ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１２２（１），５６－６４．
Ｙｕ，Ｊｉｎｇ－Ｊｉｅ，Ｌｉｕ－Ｂａｏ Ｐｅｉ，Ｙｏｎｇ Ｚｈａｎｇ，Ｚｉ－Ｙｕ Ｗｅｎ，ａｎｄ Ｊｉａｎ－Ｌｉ Ｙａｎｇ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５（４），４０６－４１０．
Ｚｈａｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．－Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｌ．，Ｌｉｕ，Ａ．－Ｍ．，Ｍａ，Ｑ．，Ｚｈｏｕ，Ｗ．－Ｈ．，＆ Ｘｕ，Ｙ．（２０１４）．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ＧＡＢＡ Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３１（１０），２１７１－２１８７．
Ｚｈｉ，Ｌ．，Ｄｏｎｇ，Ｌ．，Ｋｏｎｇ，Ｄ．，Ｓｕｎ，Ｂ．，Ｓｕｎ，Ｑ．，Ｇｒｕｎｄｙ，Ｄ．，Ｚｈａｎｇ，Ｇ．Ｒｏｎｇ，Ｗ．（２０１３）．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｃｔｓ ｖｉａ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ‐１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｇｕｔ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ． Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ，２５（６），ｅ４２９－ｅ４４０．
単なる実施例
上記の記載では、実施形態の十分な理解を得るために、説明目的で、多くの詳細が述べられている。しかしながら、これらの具体的詳細が必須でないことは、当業者には明らかであろう。上記の実施形態は、単なる実施例であるように意図されている。当業者は、具体的な実施形態に対して、変更、修正及び改変を行うことができる。特許請求の範囲は、本明細書に示されている具体的な実施形態によって限定すべきではなく、本明細書全体に沿って解釈すべきである。

Claims (69)

  1. ５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物と少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物との治療用の組み合わせを含む組成物であって、
    前記５ＨＴ２Ａアゴニストの治療有効量が、約１μｇ～約３００ｍｇであり、前記少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの治療有効量が、約０．０１ｍｇ～約３００ｍｇである前記組成物。
  2. 前記５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物が、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン及びフェニルプロパノイドからなる群から選択されている、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記トリプタミンが、４－置換トリプタミンである、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記４－置換トリプタミンが、４－置換ＤＭＴ化合物である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記４－置換ＤＭＴ化合物が、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（サイロシビン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（サイロシン）、３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アセトキシインドール（サイラセチン）、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記４－置換トリプタミンが、３－［２（トリメチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（アエルギナシン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ベオシスチン）、３－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ヒドロキシインドール（ノルサイロシン）、３－［２－（アミノ）エチル］－４－ホスホリルオキシインドール（ノルベオシスチン）、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項３に記載の組成物。
  7. 前記４－置換トリプタミンが、真菌から取り出したものである、請求項３～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記真菌が、Ｇｙｍｎｏｐｉｌｕｓ、Ｉｎｏｃｙｂｅ、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ、Ｐｈｏｌｉｏｔｉｎａ、Ｐｌｕｔｅｕｓ及びＰｓｉｌｏｃｙｂｅからなる群から選択した属の種である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記真菌が、Ｃ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｃ．ｓｉｌｉｇｉｎｅｏｉｄｅｓ及びＣ．ｋｕｅｈｎｅｒｉａｎａ、Ｃ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｃ．ａｎｏｍａｌａ、Ｃ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｃ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｃ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｃ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｃ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＣ．ｗｅｓｔｉｉを含むＣｏｐｅｌａｎｄｉａ種、Ｇ．ｓｔｅｇｌｉｃｈｉｉ、Ｇ．ｔｈｉｅｒｓｉｉ、Ｇ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓｕｓ、Ｇ．ｂｒａｅｎｄｌｅｉ、Ｇ．ｃｙａｎｏｐａｌｍｉｃｏｌａ、Ｇ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｇ．ｊｕｎｏｎｉｕｓ、Ｇ．ｌａｔｅｒｉｔｉｕｓ、Ｇ．ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａｅ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｆｏｌｉｕｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｇ．ｌｕｔｅｕｓ、Ｇ．ｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｓｕｂｐｕｒｐｕｒａｔｕｓ、Ｇ．ｖａｌｉｄｉｐｅｓ及びＧ．ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｉ．ｃｏｅｌｅｓｔｉｕｍ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ、Ｉ．ｃｏｒｙｄａｌｉｎａ ｖａｒ．ｅｒｉｎａｃｅｏｍｏｒｐｈａ、Ｉ．ｈａｅｍａｃｔａ及びＩ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ａｆｆｉｎｉｓ、Ｐ．ａｆｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｃａｍｂｏｄｇｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｓｔａｎｅｉｆｏｌｉｕｓ、Ｐ．ｃｈｌｏｒｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｃｉｎｃｔｕｌｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｆｉｍｉｃｏｌａ、Ｐ．ｌｅｎｔｉｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｐ．ｍｏｅｌｌｅｒｉａｎｕｓ、Ｐ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ、Ｐ．ｒｕｂｒｉｃａｕｌｉｓ、Ｐ．ｔｉｒｕｎｅｌｖｅｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＰ．ｖｅｎｅｚｏｌａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ及びＰ．ｓｍｉｔｈｉｉ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ａｌｂｏｓｔｉｐｉｔａｔｕｓ、Ｐ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｕｓ、Ｐ．ｇｌａｕｃｏｔｉｎｃｔｕｓ、Ｐ．ｎｉｇｒｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｐ．ｐｈａｅｏｃｙａｎｏｐｕｓ、Ｐ．ｓａｌｉｃｉｎｕｓ、Ｐ．ｓａｕｐｅｉ及びＰ．ｖｉｌｌｏｓｕｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ａｌｌｅｎｉｉ、Ｐ．ａｎｇｕｓｔｉｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ａｎｔｉｏｑｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｑｕａｍａｒｉｎａ、Ｐ．ａｒｍａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｕｃｋｌａｎｄｉｉ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ａｚｔｅｃｏｒｕｍ ｖａｒ．ｂｏｎｅｔｉｉ、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｂａｅｏｃｙｓｔｉｓ、Ｐ．ｂａｎｄｅｒｉｌｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｏａｎｎｕｌａｔａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｅｓｃｅｎｓ ｖａｒ．ｏｍｂｒｏｐｈｉｌａ、Ｐ．ｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｃａｌｌｏｓａ、Ｐ．ｃａｒｂｏｎａｒｉａ、Ｐ．ｃａｒｉｂａｅａ、Ｐ．ｃｈｕｘｉｏｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｏｌｌｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎａ、Ｐ．ｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｙａｎｏｆｉｂｒｉｌｌｏｓａ、Ｐ．ｄｕｍｏｎｔｉｉ、Ｐ．ｅｇｏｎｉｉ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆａｇｉｃｏｌａ、Ｐ．ｆａｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｍｅｓｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｆａｒｉｎａｃｅａ、Ｐ．ｆｉｍｅｔａｒｉａ、Ｐ．ｆｕｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｆｕｒｔａｄｏａｎａ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇａｌｉｎｄｏｉ、Ｐ．ｇａｌｌａｅｃｉａｅ、Ｐ．ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｐ．ｇｕａｔａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｇｕｉｌａｒｔｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｈｅｉｍｉｉ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｅｒｒｅｒａｅ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｉｓｐａｎｉｃａ Ｇｕｚｍａｎ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ、Ｐ．ｈｏｏｇｓｈａｇｅｎｉｉ ｖａｒ．ｃｏｎｖｅｘａ、Ｐ．ｉｎｃｏｎｓｐｉｃｕａ、Ｐ．ｉｎｄｉｃａ、Ｐ．ｉｓａｂｅｌａｅ、Ｐ．ｊａｃｏｂｓｉｉ、Ｐ．ｊａｌｉｓｃａｎａ、Ｐ．ｋｕｍａｅｎｏｒｕｍ、Ｐ．ｌａｕｒａｅ、Ｐ．ｌａｚｏｉ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｐ．ｌｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ ｖａｒ．ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍａｉｒｅｉ、Ｐ．ｍａｋａｒｏｒａｅ、Ｐ．ｍａｍｍｉｌｌａｔａ、Ｐ．ｍｅｄｕｌｌｏｓａ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｒｉｄｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｍｅｓｃａｌｅｒｏｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ｍｏｓｅｒｉ、Ｐ．ｍｕｌｉｅｒｃｕｌａ、Ｐ．ｎａｅｍａｔｏｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｎａｔａｒａｊａｎｉｉ、Ｐ．ｎｅｏｒｈｏｍｂｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｎｅｏｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｏｖｏｉｄｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｐａｐｕａｎａ、Ｐ．ｐａｕｌｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ、Ｐ．ｐｉｎｔｏｎｉｉ、Ｐ．ｐｌｅｕｒｏｃｙｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｐ．ｐｌｕｔｏｎｉａ、Ｐ．ｐｏｒｔｏｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｐｓｅｕｄｏａｚｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｐｕｂｅｒｕｌａ、Ｐ．ｑｕｅｂｅｃｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｒｉｃｋｉ、Ｐ．ｒｏｓｔｒａｔａ、Ｐ．ｒｚｅｄｏｗｓｋｉｉ、Ｐ．ｓａｍｕｉｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｃｈｕｌｔｅｓｉｉ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｓｅｐｔｅｎｔｒｉｏｎａｌｉｓ、Ｐ．ｓｅｒｂｉｃａ、Ｐ．ｓｉｅｒｒａｅ、Ｐ．ｓｉｌｖａｔｉｃａ、Ｐ．ｓｉｎｇｅｒｉ、Ｐ．ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｐ．ｓｔｒｉｃｔｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｔｕｎｔｚｉｉ、Ｐ．ｓｕｂａｃｕｔｉｐｉｌｅａ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎａｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｕｂａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐ．ｓｕｂｂｒｕｎｎｅｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｓｕｂｃａｅｒｕｌｉｐｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｐｓｉｌｏｃｙｂｉｏｉｄｅｓ、Ｐ．ｓｕｂｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔｈａｉｃｏｒｄｉｓｐｏｒａ、Ｐ．ｔｈａｉａｅｒｕｇｉｎｅｏｍａｃｕｌａｎｓ、Ｐ．ｔｈａｉｄｕｐｌｉｃａｔｏｃｙｓｔｉｄｉａｔａ、Ｐ．ｕｒｕｇｕａｙｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｕｘｐａｎａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｖｅｎｅｎａｔａ、Ｐ．ｖｉｌｌａｒｒｅａｌｉａｅ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗａｓｓｏｎｉｏｒｕｍ、Ｐ．ｗｅｉｌｉｉ、Ｐ．ｗｅｌｄｅｎｉｉ、Ｐ．ｗｅｒａｒｏａ、Ｐ．ｗｒｉｇｈｔｉｉ、Ｐ．ｘａｌａｐｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｙｕｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏａｎｔｉｌｌａｒｕｍ、Ｐ．ｚａｐｏｔｅｃｏｃａｒｉｂａｅａ及びＰ．ｚａｐｏｔｅｃｏｒｕｍからなる群から選択されている、請求項７または８に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、前記真菌の乾燥成分をさらに含み、前記乾燥成分が、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されている、請求項７～９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 前記トリプタミンが、５－置換トリプタミンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 前記５－置換トリプタミンが、５－メトキシ－ＤＭＴ（ブフォテニン）、Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン（メラトニン）、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、５－ヒドロキシ－トリプトファン（５－ＨＴＰ）、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物が、エルゴリンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 前記エルゴリンが、Ｄ－リセルグ酸エチルアミド（「ＬＡＥ」）、Ｄ－リセルグ酸β－プロパノールアミド、Ｄ－リセルグ酸２－ブチルアミド（「ＬＳＢ」）、Ｄ－リセルグ酸１－ブタノールアミド、１－メチル－Ｄ－リセルグ酸ブタノールアミド、Ｄ－リセルグ酸３－ペンチルアミド（「ＬＳＰ」）、Ｄ－Ｎ－モルホリニルリセルグアミド（「ＬＳＭ－７７５」）、Ｄ－Ｎ－ピロリジルリセルグアミド（「ＬＰＤ－８２４」）、（８β）－６－メチル－８－（ピペリジン－１－イルカルボニル）－９，１０－ジデヒドロエルゴリン（「ＬＳＤ－Ｐｉｐ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルリセルグアミド（「ＤＡＭ」）、Ｄ－リセルグ酸メチルイソプロピルアミド（「ＬＡＭＩＤＥ」）、Ｄ－リセルグ酸２，４－ジメチルアゼチジド（「ＬＳＺ」）、ＬＳＤ、Ｄ－１－アセチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬＤ－５２」）、Ｄ－１－プロピオニル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－ブチリル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｂ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－（シクロプロピルメタノイル）－リセルグ酸ジエチルアミド（「１ｃＰ－ＬＳＤ」）、Ｄ－Ｎ１－メチル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＭＬＤ」）、Ｄ－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「１Ｐ－ＥＴＨ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－アリル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＡＬ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＲＯ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－イソプロピル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＩＰ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－プロピニル－６－ノル－リセルグ酸ジエチルアミド（「ＰＡＲＧＹ－ＬＡＤ」）、Ｄ－６－ブチル－６－ノルリセルグ酸ジエチルアミド（「ＢＵ－ＬＡＤ」）、Ｎ，Ｎ－ジアリルリセルグアミド（「ＤＡＬ」）及びＤ－Ｎ－エチル－Ｎ－シクロプロピルリセルグアミド（「ＥＣＰＬＡ」）からなる群から選択されている、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記エルゴリンが、真菌または植物から取り出したものである、請求項１３または１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 前記真菌または植物が、Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｒｉｖｅａ ｃｏｒｙｍｂｏｓａ、Ｉｐｏｍｏｅａ ｖｉｏｌａｃｅａ、Ｉ．ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｉ．ｐｕｒｐｕｒａｅ、Ｉ．ａｌｂａ、Ａｒｇｅｙｒｅｉａ ｎｅｒｖｏｓａ及びＰｅｒｉｇｌａｎｄｕｌａ種からなる群から選択した種である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物が、フェネチルアミンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 前記フェネチルアミンが、３，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（メスカリン）、トリメトキシアンフェタミン（「ＴＭＡ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｂ」）、４－ブロモ－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＢ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシアンフェタミン（「ＤＯＭ」）、４－メチル－２，５－ジメトキシベンゼンエタンアミン（「２Ｃ－Ｄ」）、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＡ」）、Ｎ－メチル－３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（「ＭＤＭＡ」）からなる群から選択されている、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記フェネチルアミンが、植物由来である、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 前記植物が、Ｌｏｐｈｏｐｈｏｒａ ｗｉｌｌｉａｍｓｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐａｃｈａｎｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｐｅｒｕｖｉａｎｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｐｅｒｕｖｉａｎａ、Ｔｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ ｂｒｉｄｇｅｓｉｉ、Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｌａｇｅｎｉｆｏｒｍｉｓ及びＴｒｉｃｈｏｃｅｒｅｕｓ／Ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｓ ｓｃｏｐｕｌｉｃｏｌａからなる群から選択した種を含む、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物が、フェニルプロパノイドである、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
  22. 前記フェニルプロパノイドが、１，２，３－トリメトキシ－５－（プロプ－２－エン－１－イル）ベンゼン（エレミシン）である、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記フェニルプロパノイドが、植物由来である、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の組成物。
  24. 前記植物が、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｃｅａｅ科の種である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、カプシエイト、オイゲノール、エレミシン、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択されている、請求項１～２４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. 前記カプシエイトが、カプサイシンである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 前記植物が、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した１つ以上の種を含む、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、クルクミノイド、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択されている、請求項１～２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 前記クルクミノイドが、クルクミンである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項２９または３０のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 前記植物が、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した１つ以上の種を含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、オイゲノール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、チモール、メントール及び１－８シネオールからなる群から選択されている、請求項１～３２のいずれか１項に記載の組成物。
  34. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記植物が、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、オイゲノール、β－カリオフィレン、（－）－エピカテキン、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧＡ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶＡ、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ボスウェル酸、ユーカリプトール及びチモールからなる群から選択されている、請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物。
  37. 前記ＴＲＰアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記植物が、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した１つ以上の種を含む、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記５ＨＴ２Ａアゴニスト化合物が、サイロシビンであり、前記サイロシビンの治療有効量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１～５、７～１０及び２５～３８のいずれか１項に記載の組成物。
  40. 前記５ＨＴ２Ａアゴニストが、サイロシビンであり、前記サイロシビンの治療有効量が、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇである、請求項１～５、７～１０及び２５～３９のいずれか１項に記載の組成物。
  41. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．９ｍｇ、約０．３ｍｇ～約０．８ｍｇ、約０．４～約０．７ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約０．６ｍｇの量のカプサイシンである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  42. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、カプサイシンであり、前記組成物が、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約２２：１～約２７０，０００：１という比率（ｗ／ｗ）、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約５０：１～約２００，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約１００：１～約１５０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約５００：１～約１００，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約１，０００：１～約５０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約５，０００：１～約４０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約１０，０００：１～約３０，０００：１、または前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記カプサイシンを約１５，０００：１～約２５，０００：１で含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  43. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約２３０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約５５ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約１８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１７０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１２０ｍｇまたは約１００ｍｇ～約１１０ｍｇの量のオイゲノールである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  44. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、オイゲノールであり、前記組成物が、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約０．６：１～約２７０，０００：１という比率（ｗ／ｗ）、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１：１～約２５０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約５：１～約２２５，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１０：１～約２００，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約５０：１～約１７５，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１００：１～約１５０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１５０：１～約１２５，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約３００：１～約１００，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約５００：１～約７５，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１，０００：１～約５０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約５，０００：１～約４５，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１０，０００：１～約４０，０００：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約１５，０００：１～約３５，０００：１、または前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記オイゲノールを約２０，０００：１～約３０，０００：１で含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  45. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約９ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇまたは約４ｍｇ～約５ｍｇの量のクルクミンである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  46. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、クルクミンであり、前記組成物が、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約０．０４：１～約１０：１という比率（ｗ／ｗ）、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約０．１：１～約９．５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約０．５：１～約９：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約１：１～約８．５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約１．５：１～約８：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約２：１～約７．５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約２．５：１～約７：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約３：１～約６．５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約３．５：１～約６：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約４：１～約５．５：１、または前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記クルクミンを約４．５：１～約５：１で含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  47. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、β－カリオフィレンであり、前記組成物が、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約０．３３：１～約３６：１という比率（ｗ／ｗ）、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約１：１～約３３：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約３：１～約３０：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約５：１～約２７：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約７：１～約２５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約１０：１～約２２：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約１５：１～約２０：１、または前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記β－カリオフィレンを約１７：１～約１８：１で含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  48. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約９．５ｍｇ、約１ｍｇ～約９ｍｇ、約１．５ｍｇ～約８．５ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３．５ｍｇ～約６．５ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇまたは約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇの量のシンナムアルデヒドである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  49. 前記少なくとも１つのＴＲＰアゴニスト化合物が、シンナムアルデヒドであり、前記組成物が、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約０．５：１～約３６：１という比率（ｗ／ｗ）、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約１：１～約３３：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約３：１～約３０：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約５：１～約２７：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約７：１～約２５：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約１０：１～約２２：１、前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約１５：１～約２０：１、または前記５ＨＴ２Ａアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約１７：１～約１８：１で含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
  50. 経口投与用に調合されている、請求項１～４９のいずれか１項に記載の組成物。
  51. 薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填剤を少なくとも１つさらに含む、請求項５０に記載の組成物。
  52. 錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、顆粒剤、舌下フィルム剤、口腔内フィルム剤及び懸濁剤からなる群から選択されている、請求項５０または５１のいずれか１項に記載の組成物。
  53. 対象において、炎症を軽減する方法であって、請求項１～５２のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  54. 前記炎症が、急性または慢性である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記組成物を１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回投与することを含む、請求項５３または５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. ＣＯＸ－２、インターフェロン－γ、インターロイキン１、インターロイキン－２、インターロイキン－６、インターロイキン－８、インターロイキン－１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及び活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択した少なくとも１つのバイオマーカーが、デンシトメトリーによって測定したときに、５０％低減したことによって、前記炎症の軽減を測定する、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記ＲＯＳが、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記対象が、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害（ＭＨＤ）、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害及び心血管疾患からなる群から選択した状態に罹患している、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記ＭＨＤが、うつ病、不安感、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性障害、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記ＭＨＤが、うつ病であり、前記炎症の軽減に、うつ病の症状の少なくとも１つの軽減が伴う、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記ＭＨＤが、不安感であり、前記炎症の軽減に、不安感の症状の少なくとも１つの軽減が伴う、請求項５８に記載の方法。
  62. 哺乳動物細胞において、少なくとも１つのバイオマーカーを低減する方法であって、前記バイオマーカーが、ＣＯＸ－２、インターフェロン－γ、インターロイキン１、インターロイキン－２、インターロイキン－６、インターロイキン－８、インターロイキン－１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及び活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択され、請求項１～５２のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含み、
    前記組成物を投与することで、前記哺乳動物細胞内の前記バイオマーカーが約１０％～約９０％低減される前記方法。
  63. 前記５ＨＴ２Ａアゴニストが、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量のサイロシビンであり、前記ＴＲＰアゴニストが、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量のオイゲノールである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記５ＨＴ２Ａアゴニストが、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの量のサイロシビンであり、前記ＴＲＰアゴニストが、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇまたは約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇの量のオイゲノールである、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンのみを投与する場合と比べて、前記哺乳動物細胞内のＩＬ－６がさらに約２０％低減される、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンのみを投与する場合と比べて、前記哺乳動物細胞内のＩＬ－６がさらに約２５％低減される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記５ＨＴ２Ａアゴニストの前記治療有効量が、約１０μｇ～約１９５ｍｇ、約５０μｇ～約１９０ｍｇ、約１００μｇ～約１８５ｍｇ、約２００μｇ～約１８０ｍｇ、約３００μｇ～約１７５ｍｇ、約４００μｇ～約１７０ｍｇ、約５００μｇ～約１６５ｍｇ、約６００μｇ～約１６０ｍｇ、約７００μｇ～約１５５ｍｇ、約８００μｇ～約１５０ｍｇ、約９００μｇ～約１４５ｍｇ、約１ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５ｍｇ～約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇまたは約６５ｍｇ～約７５ｍｇである、請求項１～３８のいずれか１項に記載の組成物。
  68. 前記少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの前記治療有効量が、約０．１ｍｇ～約２４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２３ｍｇ、約１ｍｇ～約２２ｍｇ、約２ｍｇ～約２１ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１９ｍｇ、約５ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１７ｍｇ、約７ｍｇ～約１６ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約９ｍｇ～約１４ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３ｍｇまたは約１１ｍｇ～約１２ｍｇである、請求項１～３８のいずれか１項に記載の組成物。
  69. 前記５ＨＴ２Ａアゴニストの前記治療有効量が、約１０μｇ～約１９５ｍｇ、約５０μｇ～約１９０ｍｇ、約１００μｇ～約１８５ｍｇ、約２００μｇ～約１８０ｍｇ、約３００μｇ～約１７５ｍｇ、約４００μｇ～約１７０ｍｇ、約５００μｇ～約１６５ｍｇ、約６００μｇ～約１６０ｍｇ、約７００μｇ～約１５５ｍｇ、約８００μｇ～約１５０ｍｇ、約９００μｇ～約１４５ｍｇ、約１ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５ｍｇ～約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇまたは約６５ｍｇ～約７５ｍｇであり、前記少なくとも１つのＴＲＰ受容体アゴニストの前記治療有効量が、約０．１ｍｇ～約２４ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２３ｍｇ、約１ｍｇ～約２２ｍｇ、約２ｍｇ～約２１ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１９ｍｇ、約５ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１７ｍｇ、約７ｍｇ～約１６ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約９ｍｇ～約１４ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３ｍｇまたは約１１ｍｇ～約１２ｍｇである、請求項１～３８のいずれか１項に記載の組成物。
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