JP2023545327A - 炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物及び方法を提供する。いくつかの態様では、その組成物は、少なくとも1つの5HT2Aアゴニスト及び少なくとも1つのTRPアゴニストを含み、その5HT2Aアゴニストの治療有効量は、約1μg~約300mgであり、その少なくとも1つのTRPアゴニストの治療有効量は、約0.01mg~約300mgである。その組成物は、胃腸、経粘膜及び非経口での摂取を含むいずれかの適切な摂取方法に合わせて調合してよい。【選択図】なし
Description
本開示は、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物に関するものである。
米国では、うつ病が流行病となっており、悪化する見通ししかない。NIMHは、米国の成人の7%が臨床的うつ病と診断されており、近年、小児及び中高生の人数が増えてきていることを記載している。うつ病及び精神疾患は、世界において、障害の主因であり、生産性の損失、労働日数の減少、ならびに不安感、心的外傷後ストレス障害、片頭痛及び睡眠障害のように、うつ病に関連する数多くの身体的疾患及び精神疾患のケアで、経済に年間数兆の負担を課している。うつ病エピソードは、気分の落ち込みを、自己イメージの悪さ、睡眠困難、食欲不振、集中力不足及びエネルギーの低下のような他の症状と合わせて感じている2週間以上の期間である。米国の若者の間では、大うつ病または軽度のうつ病のいずれかを経験したことがある割合が憂慮すべきほど高いことが報告されている。世界保健機関によれば、世界の人口の約5パーセントが、うつ病である。一部の個体には、心理療法が利用可能であるが、うつ病に対処するための共通の方策には、医薬が含まれることが増えており、2つ以上を組み合わせて処方する場合が多い。抗うつ薬は、気分、エネルギー、注意力及び意欲に影響を及ぼすノルエピネフリン、ならびに神経伝達物質であるセロトニン及びドーパミンのようなストレスホルモンのシグナル伝達の変更を通じた間接的な方法によって作用する。これらの薬物は、うつ病の原因が、脳内の生化学的なアンバランスであるという仮説に基づいて設計されたものである。最も一般的な抗うつ剤は、セロトニン再取り込み阻害剤(「SSRI」)であり、SSRIは、一般的にセロトニンと称される重要な神経伝達物質である5-ヒドロキシ-トリプタミン(「5-HT」)の再取り込み及びその後の分解を阻止するように作用する。多くの個体では、定期的にSSRI薬剤を服用してから3~4週間後、分解の阻害を通じて、脳内でセロトニンの蓄積量が増えることで、気分が改善する。
抗うつ剤の分野では、SSRIが初めて導入されて以降、ほとんど革新が見られていない。現在の薬剤は、大うつ病性障害(「MDD」)の症状をコントロールする有効性が限られている。SSRIは、有効性を示すには、4~8週間かかる場合が多く、長期の使用では、有害事象を伴う。抗うつ剤の副作用は、よく見られ、その副作用としては、悪心、嘔吐または下痢、頭痛、眠気、口渇、不眠、神経過敏、興奮または不穏、めまい、視界のぼやけ、性欲低下、オルガズム到達困難または勃起が維持できない(勃起不全)などの性的問題、体重減少または体重増加に至る、食欲への影響、及び自殺リスクの増加が挙げられる。米国内での自殺は、30年で最も多いことから、迅速な解決策及びさらに有効な解決策に対するニーズがある。
慢性のうつ病及び臨床的うつ病の診断に加えて、一部のうつ病は、明確な理由もなく発症し、慢性的に持続する。このようなうつ病は、診断されないこともある。同様に、愛する人の死、慢性疾患、別離または離婚のような重大な喪失または生活上の出来事の後に、状況因性うつ病が発症することがある。うつ病は、ある程度は、人生における不可避の変化及び局面に対する正常かつ必要な適応応答である。現在の薬剤は、一般集団において、この段落に記載されている慢性うつ病及び急性うつ病に対処することはほとんどできない。うつ病の診断数が増加し、長期間にわたる処方が増えていることから、急性うつ病及び慢性うつ病の両方に対処するための代替的な解決策に対するニーズが存在する。さらに、「うつ病である」と医学的に診断されていない人、及び/またはうつ病ではない(医学的に診断されたか、もしくは医学的に診断されていない)が、創造力、気配り/意識、性欲、及びヒトの経験を高め得るその他の自然な感情の局面を高めることに関心がある人に対する解決策は存在しない。
開示する組成物を用いて、うつ病、不安感、PTSD、気分障害、疼痛及び消化器の問題を緩和、排除または別段に治療すること、ならびに医薬及び違法薬物を含む他の物質の使用を低減することを含め、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持するために、炎症を軽減してよい。その組成物は、少なくとも1つの5HT2Aセロトニン受容体アゴニストと、1つのTRP受容体アゴニストを含み、少なくとも1つのTRP受容体アンタゴニストを含んでよい。この組成物は、炎症及び炎症と関連する状態(うつ病を含む)の集学的治療に適用してよい。この組成物と5HT2A受容体及びTRP受容体との相互作用により、侵害受容細胞の活性が変化し、エンドカンナビノイドシグナル伝達系にも影響が及ぶことがある。
TRPアゴニストと組み合わせた5HT2Aアゴニストにより、集学的作用が得られ、同等の用量の5HT2Aアゴニストのみよりも、有効性が向上する。本発明で提供する組成物で使用する5HT2Aアゴニストのいくつかの例としては、4AcO-DMT(サイラセチン)、サイロシビン、セロトニン、リセルグ酸アミド、リセルグ酸α-ヒドロキシエチルアミド、ミリスチシン及びエレミシンが挙げられる。これらの化合物は、サイロシビンを含む真菌、アサガオの種子、ハワイアンベイビーウッドローズの種子、及びナツメグに存在し得る。本発明で提供する組成物で使用するTRPアゴニストのいくつかの例としては、カプサイシン、カルバクロール、シンナムアルデヒド、クルクミン、オイゲノール、ピペリン及びミリスチシンが挙げられる。これらの化合物は、カイエンペッパー、ターメリック、オレガノ、クローブ、シナモン及びナツメグなど、一般に安全とみなされている(「GRAS」)材料から得てよい。本発明で提供する組成物で使用するTRP受容体アゴニストの他の例としては、β-カリオフィレン、α-テルピネオール、カンナビジオール(「CBD」)、カンナビジバリン(「CBDV」)、カンナビゲロール(「CBG」)、カンナビゲロール酸(「CBGA」)、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(「THC」)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン(「THCV」)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン酸(「THCVA」)、カンナビゲリバリン(「CBGV」)、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、ミルセン、チモール、カルバクロール、メントール、1-8シネオール、ピペリン、ジンゲロール、アリシン、ミルテノール、ボスウェル酸及び誘導体が挙げられる。これらの化合物は、カンナビス、コーヒー、チョコレート、ペパーミント、タイム、ジンジャー、ニンニク、タマネギ、ミルラ、フランキンセンス及びカルダモンなど、GRASである材料から得てよい。
これらの5HT2A受容体アゴニスト及びTRP受容体アゴニストのそれぞれは、合成によって調製してもよいし、または上記のGRAS材料を含む植物、真菌または微生物のバイオマスから抽出するか、精製するか、または別段に得てもよい。単一の受容体標的において、活性及び活性化を向上させる可能性のある標準的な医薬アプローチと対照的に、本発明で提供する組成物は、5HT2A受容体と少なくとも1つのTRP受容体での集学的な作用を通じて、治療効果をもたらし、5HT2Aアゴニストのみを用いて観察される場合よりも低濃度の5HT2Aアゴニストでの投与、及び同様に、TRP受容体アゴニストのみを用いて観察される場合よりも低濃度のTRP受容体アゴニストでの投与を後押しする。
5HT2A受容体及びTRP受容体をともに標的とすることを通じて、炎症マーカー及び活性酸素種(「ROS」)を低減し得るので、グルタミン酸代謝を調節して、消化管における糖の不適切なシグナル伝達と関連するか、またはこのシグナル伝達に起因し得る、メンタルヘルスの状態の重症度または有病率を低減し得る。本発明の組成物は、疼痛、気分障害(怒り/双極)、炎症、うつ病、不安感、腸炎、末梢性疼痛、神経病性疼痛、外傷性脳損傷(「TBI」)、頭痛、アルツハイマー病、認知症、振とう、糖尿病、関節炎、心疾患及びがんを含む状態を罹患している個体が使用するように調合してよい。本発明の組成物は、疼痛及び炎症に関連する状態に罹患している個体を含め、メンタルヘルスの維持または改善、身体的健康の維持または改善、気分転換の促進、注意力の促進、創造性の促進、消化の促進、多幸感の改善、リビドー及び性的欲求の改善、ならびに睡眠の促進に努めている個体が使用するように調合してよい。それぞれのTRPは、異なる下流遺伝子に影響を及ぼし、それにより、本発明の組成物は、代謝の所定の条件または利点に合わせて調整可能である。
5HT2A受容体及び1つ以上のTRP受容体の両方におけるアゴニスト性により、TRP受容体アゴニストの非存在下で同程度の応答を誘発するのに必要となる量と比べて、5HT2Aアゴニストの使用量を低減し得る。これは、5HT2A受容体が、精神活性を有するか、あるいは5HT2Aアゴニストを服用している個体にとって不快及び/または不便であることのある作用を別段に発揮する場合に有益なことがある。例えば、サイロシビンは、精神活性が強力である。サイロシビンの前またはすぐ後に、TRP受容体アゴニストを併用すると、低めの用量のサイロシビンで、サイロシビンの利点を得ることができる。
複数の5HT2Aアゴニストを複数のTRPアゴニストと組み合わせると、その活性がさらに増強したり、その製剤の作用が変化したりし得る。サイロシビンキノコ自体には、複数の5HT2Aアゴニストが存在し得る。ハワイアンベイビーウッドローズ及びアサガオの種子も、複数の5HT2Aを含む。薬用植物由来の香辛料または精油は、複数のTRPアゴニストを含む場合が多い。さらに、それぞれに異なる供給源に由来する様々な成分を加えることで、医学的に有意義な成果を依然として得られる状態で、個々の各成分の用量を低減可能になる。
ナツメグに存在するミリスチシンのようないくつかのTRP受容体アゴニストは、それ自体が5HT2Aアゴニストである場合があり、別の5HT2Aアゴニストの作用を増強し得る。サイロシビン及びナツメグを含む組成物では、サイロシビンに起因する精神活性作用が、その適用用量で予測されるよりも高い。ミリスチシンが、5HT2A受容体及びGABA受容体の両方に影響を及ぼすことができ、処理されてMMDAになると考えられるからである。その結果、本発明の組成物にナツメグを含めることで、サイロシビンまたはその他の5HT2Aアゴニストの用量を低減可能になると思われる。例えば、約0.5グラムのナツメグを0.5グラムのサイロシビンとともに服用すると、サイロシビンのみの場合よりも顕著なレベルの多幸感及び他の精神活性作用が得られたことから、サイロシビンとナツメグとの相乗作用が示された。特に、ナツメグも含む組成物では、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、リナロール及びその他の化合物を含むベルガモットも、サイロシビンの精神活性作用を増強する。
カイエンをサイロシビンと組み合わせたところ、サイロシビンの鎮痛作用及び抗炎症作用が向上し、サイロシビンを含む約0.2gの乾燥子実体と、0.2gの粗挽きカイエンペッパーにより、疼痛が緩和された。カイエンは、サイロシビンの発現時間を短縮し得るが、サイロシビンのみの場合に見られる不安感を増大させることもある。
ターメリックをサイロシビンと組み合わせることで、サイロシビンの作用を長くするとともに、評価した用量において、感知可能なマイナスの副作用がない状態で、気分を改善させることによって、抗うつ剤の品質を向上させると思われる。ターメリックは、サイロシビン由来の鎮痛作用を増大させることもでき、サイロシビンの摂取、またはカイエン及びサイロシビンの組み合わせに起因し得る不安感を鎮静化し得る。ターメリックにより、有効性を維持したままで、組成物中のカイエン及びサイロシビンの両方の量を低減可能になる。組成物中のサイロシビン及びカイエンの量の低減により、サイロシビン及びカイエンの摂取に起因し得る胃痙攣、腸の消化不良及び不安感の緩和を促進し得る。
クローブをサイロシビンと組み合わせると、炎症が軽減されるとともに、気分及び消化が改善することがあり、サイロシビンの使用(カイエンとの併用を含む)と関連する不安感が緩和されることがある。ブラックペッパーには、同様の作用、特に、気分及び不安感に関わる精神的作用があったが、当量のクローブの方が、口当たりがよいと思われ、組成物の他の成分とよく混ざると思われる。
シナモンをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の、気分に対するプラスの影響が向上することがあり、糖への渇望が軽減して、ダイエットの助けとなることもある。シナモンの摂取に起因する平静さにより、そわそわするなどの衝動が低減し得るとともに、注意力の向上をサポートし得る。
ベルガモットをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンの作用が増強されることがあり、場合によっては、いわゆる「幸福感」または「明るい」気持ちが得られた。純粋なリモネンまたはオレンジフラワー抽出物では、ベルガモットと同じ作用は得られなかったことから、この作用を実現するには、ベルガモット中の所定の分子が不可欠であることが示された。
チョコレートまたはココアをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンとの相乗作用があるTRPアゴニストが得られ、これは、TRP3受容体アゴニストである(-)-エピカテキン(ココアに存在するフラボノール)である。カカオは、チョコレートに存在するテオフィリン及びその他の分子を通じて、刺激作用ももたらすことがある。本発明の組成物を咀嚼物またはその他の可食品として調合するときに、チョコレートは、他の成分の強い風味を消す助けとなることがある。
緑茶も、(-)-エピカテキンを含み、製剤の投与手段として用いてもよい(Uchida,2018)。緑茶中のカフェインも、サイロシビンの刺激特性を増強して、あくび及び眠気を含む、サイロシビンの副作用を緩和する。
コーヒーをサイロシビンと組み合わせたところ、TRP受容体のアゴニスト性またはサイロシビンの投与量の低減という点では、相乗効果はないようであった。コーヒー中のカフェインは、サイロシビンの刺激特性を増強して、あくび及び眠気を含む、サイロシビンの副作用を緩和する。
ペパーミント、またはメントールの多いその他の植物をサイロシビンと組み合わせると、サイロシビンの気分増大作用及び気分高揚作用が向上して、意欲及び活性が高まることがある。エネルギー及び集中力の増強も報告されることがある。ペパーミントは、腹痛及び消化の問題、特に、サイロシビンに起因する問題、及び特に、カプサイシンに起因し得る腹痛の助けにもなった。
ジンゲロールを有するジンジャー、及びアリシンを含むニンニクまたはタマネギをサイロシビンと組み合わせると、消化の問題の治療を補佐し得るとともに、気分などのメンタルヘルスに関連する問題に関する作用はまったくないようであったが、炎症に関しては、低用量のサイロシビンで利点が促進されるというサイロシビンとの相乗作用があるようである。
ミルラをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の精神活性作用が強化されることがあり、神経可塑性及び神経再生の面での利点も増強されることがある(Premkumar,2014)。ミルラは、commiphora属の種から得られる樹脂である。ミルラ及び類似の樹脂中の活性成分は、インセンソールであり、これは、精神活性特性を有するとともに、TRPV3の強力な活性化剤である(Moussaieff,2008)。
フランキンセンスをサイロシビンと組み合わせると、サイロシビン由来の精神活性作用が強化されることがあり、神経可塑性及び神経再生の面での利点も増強されることがある。フランキンセンスは、Buseraceae科に属するフランキンセンスの木(Boswellia thurifera)から得られる樹脂である。その活性成分は、ボスウェル酸である(Premkumar,2014)。ミルラまたはフランキンセンスを含む製剤は、外傷後ストレス障害(「PTSD」)及び外傷性脳損傷(「TBI」)を罹患している個体に利益をもたらすことがあり、リビドーの助けとなることもある。
カルダモンをサイロシビンと組み合わせると、特に消化管に関して、抗炎症特性が増幅されることがある。カルダモンは、光毒性があることがあり、いくつかの薬剤では、禁忌であることもある。
オレガノをサイロシビンと組み合わせると、特に消化管の問題に関して、抗炎症特性が増幅されることがある。
カンナビスも、本発明の組成物に含めてよく、カンナビスには、摂取される用量及び種類に応じて、体及び心の両方に対する作用があることもある。Cannabis sativaにおける様々なフィトカンナビノイド、テルペノイド、フラボノイド、フェニルプロパノイド及びその他の二次代謝産物は、活性成分としてのカンナビスとの働きを複雑にする。加えて、2つの強力な精神活性物質、すなわち、サイロシビン及びΔ-9-テトラヒドロカンナビノール(「THC」)を摂取すると、精神活性作用がかなり強力になることがある。カンナビゲロール(「CBG」)、カンナビジオール(「CBD」)のような他のフィトカンナビノイド、及びカンナビノール(「CBN」)のような分解産物は、CBDでは神経保護、及びCBNでは睡眠に対するものである組成物を含む所定の組成物を増強し得る。個々のフィトカンナビノイドは、広範なカンナビス抽出物またはその他の調製物に加えて、所定の製剤の作用を調節することがある。
サイロシビンを、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン及びナツメグ、ならびに任意にチョコレートの調製物由来のTRP受容体アゴニストと組み合わせると、サイロシビンに起因する5HT2A活性が効果的に増強されることがある。加えて、ベルガモット、オレガノ、ミルラ及びフランキンセンスのような任意の添加物は、そのTRP受容体アゴニストに起因する作用が認識される期間をさらに延長する。カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン及びナツメグも含む組成物に、ベルガモットを添加すると、その組成物の製剤を服用している個体の注意力が向上し得るが、服用後12~24時間、いくつかの精神活性作用が残ることもある。その結果、ベースラインへの復帰時間が長いことを許容できない場合、及び過剰摂取の可能性が高い場合に使用するように調合している組成物では、ベルガモットを回避し得る。
第1の態様では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物である。この組成物は、少なくとも1つの5HT2Aアゴニスト及び少なくとも1つのTRPアゴニストを含む。その5HT2Aアゴニストとしては、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン、フェニルプロパノイドまたはその他の5HT2Aアゴニストを挙げてよい。そのTRPアゴニストとしては、TRPV1、TRPA1、TRPM3、TRPM8、TRPV3及びTRPV4という受容体の1つ以上に対するアゴニストを挙げてよい。そのTRPアゴニストとしては、カプサイシン、オイゲノール、クルクミン、β-カリオフィレン、ミリスチシンまたはその他のTRPアゴニストを挙げてよい。その5HT2Aアゴニストとしては、サイロシビンを含む真菌、アサガオの種子、ハワイアンベイビーウッドローズの種子またはその他の真菌及び植物から得られる抽出物を挙げてよい。いくつかの態様では、その5HT2Aアゴニストは、純度が少なくとも約99%である。そのTRPアゴニストとしては、カイエンペッパー、クローブ、ターメリック、ナツメグ及びその他の植物から得られる抽出物を挙げてよい。いくつかの態様では、そのTRPアゴニストは、純度が少なくとも約99%である。この組成物は、胃腸、経粘膜及び非経口での摂取を含むいずれかの適切な摂取方法に合わせて調合してよい。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物であって、有効量の5HT2Aアゴニスト化合物及び有効量のTRPアゴニスト化合物を含む組成物であり、その5HT2Aアゴニストの治療有効量は、約1μg~約300mgであり、その少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの治療有効量は、約0.01mg~約300mgである。いくつかの態様では、その治療有効量は、1用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストの治療有効量は、約10μg~約195mg、約50μg~約190mg、約100μg~約185mg、約200μg~約180mg、約300μg~約175mg、約400μg~約170mg、約500μg~約165mg、約600μg~約160mg、約700μg~約155mg、約800μg~約150mg、約900μg~約145mg、約1mg~約140mg、約5mg~約135mg、約10mg~約130mg、約15mg~約125mg、約20mg~約120mg、約25mg~約115mg、約30mg~約110mg、約35mg~約105mg、約40mg~約100mg、約45mg~約95mg、約50mg~約90mg、約55mg~約85mg、約60mg~約80mgまたは約65mg~約75mgである。いくつかの態様では、その治療有効量は、1用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの治療有効量は、約0.1mg~約24mg、約0.5mg~約23mg、約1mg~約22mg、約2mg~約21mg、約3mg~約20mg、約4mg~約19mg、約5mg~約18mg、約6mg~約17mg、約7mg~約16mg、約8mg~約15mg、約9mg~約14mg、約10mg~約13mgまたは約11mg~約12mgである。いくつかの態様では、その治療有効量は、1用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストの治療有効量は、約10μg~約195mg、約50μg~約190mg、約100μg~約185mg、約200μg~約180mg、約300μg~約175mg、約400μg~約170mg、約500μg~約165mg、約600μg~約160mg、約700μg~約155mg、約800μg~約150mg、約900μg~約145mg、約1mg~約140mg、約5mg~約135mg、約10mg~約130mg、約15mg~約125mg、約20mg~約120mg、約25mg~約115mg、約30mg~約110mg、約35mg~約105mg、約40mg~約100mg、約45mg~約95mg、約50mg~約90mg、約55mg~約85mg、約60mg~約80mgまたは約65mg~約75mgであり、その少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの治療有効量は、約0.1mg~約24mg、約0.5mg~約23mg、約1mg~約22mg、約2mg~約21mg、約3mg~約20mg、約4mg~約19mg、約5mg~約18mg、約6mg~約17mg、約7mg~約16mg、約8mg~約15mg、約9mg~約14mg、約10mg~約13mgまたは約11mg~約12mgである。いくつかの態様では、その治療有効量は、1用量当たりの量である。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストは、トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、4-置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、4-置換DMT化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換DMT化合物は、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(サイロシビン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(サイロシン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-アセトキシインドール(4-アセチル-DMT、4-ACO-DMTとしても知られる))及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換DMT化合物の有効量は、個体の体重に対して0.001mg/kg~0.30mg/kgを含む。成人の平均体重は、約70kgである。いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、3-[2-(トリメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(アエルギナシン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ベオシスチン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(ノルサイロシン)、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ノルベオシスチンという)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、4-置換トリプタミンを生合成する真菌から得た4-置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、C.cyanopus、C.siligineoides及びC.kuehnerianaを含むConocybe種、C.affinis、C.anomala、C.bispora、C.cambodginiensis、C.chlorocystis、C.cyanescens、C.lentisporus、C.tirunelveliensis、C.tropica、C.tropicalis及びC.westiiを含むCopelandia種、G.steglichiiを含むGalerina種、G.thiersii、G.aeruginosus、G.braendlei、G.cyanopalmicola、G.intermedius、G.junonius、G.lateritius、G.liquiritiae、G.luteofolius、G.luteoviridis、G.luteus、G.purpuratus、G.subpurpuratus、G.validipes及びG.viridansを含むGymnopilus種、I.aeruginascens、I.aeruginascens、I.coelestium、I.corydalina、I.corydalina var.corydalina、I.corydalina var.erinaceomorpha、I.haemacta及びI.tricolorを含むInocybe種、P.cinctulus、P.affinis、P.africanus、P.bisporus、P.cambodginiensis、P.castaneifolius、P.chlorocystis、P.cinctulus、P.cyanescens、P.fimicola、P.lentisporus、P.microsporus、P.moellerianus、P.olivaceus、P.rubricaulis、P.tirunelveliensis、P.tropicalis及びP.venezolanusを含むPanaeolus種、P.cyanopus及びP.smithiiを含むPholiotina種、P.americanus、P.albostipitatus、P.americanus、P.cyanopus、P.glaucus、P.glaucotinctus、P.nigroviridis、P.phaeocyanopus、P.salicinus、P.saupei及びP.villosusを含むPluteus種、ならびにP.tampanensis、P.acutipilea、P.allenii、P.angustipleurocystidiata、P.antioquiensis、P.atlantis、P.aquamarina、P.armandii、P.aucklandii、P.atlantis、P.aztecorum、P.aztecorum var.aztecorum、P.aztecorum var.bonetii、P.azurescens、P.baeocystis、P.banderillensis、P.bispora、P.brasiliensis、P.brunneocystidiata、P.cubensis、P.caeruleoannulata、P.caerulescens、P.caerulescens var.caerulescens、P.caerulescens var.ombrophila、P.caerulipes、P.callosa、P.carbonaria、P.caribaea、P.chuxiongensis、P.collybioides、P.columbiana、P.cordispora、P.cubensis、P.cyanescens、P.cyanofibrillosa、P.dumontii、P.egonii、P.fagicola、P.fagicola var.fagicola、P.fagicola var.mesocystidiata、P.farinacea、P.fimetaria、P.fuliginosa、P.furtadoana、P.tampanensis、P.galindoi、P.gallaeciae、P.graveolens、P.guatapensis、P.guilartensis、P.heimii Guzman、P.herrerae Guzman、P.hispanica Guzman、P.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.convexa、P.inconspicua、P.indica、P.isabelae、P.jacobsii、P.jaliscana、P.kumaenorum、P.laurae、P.lazoi、P.liniformans、P.liniformans var.liniformans、P.liniformans var.americana、P.mexicana、P.mairei、P.makarorae、P.mammillata、P.medullosa、P.meridensis、P.meridionalis、P.mescaleroensis、P.mexicana、P.moseri、P.muliercula、P.naematoliformis、P.natalensis、P.natarajanii、P.neorhombispora、P.neoxalapensis、P.ovoideocystidiata、P.ovoideocystidiata、P.papuana、P.paulensis、P.pelliculosa、P.pintonii、P.pleurocystidiosa、P.plutonia、P.portoricensis、P.pseudoaztecorum、P.puberula、P.quebecensis、P.ricki、P.rostrata、P.rzedowskii、P.samuiensis、P.schultesii、P.semilanceata、P.septentrionalis、P.serbica、P.sierrae、P.silvatica、P.singeri、P.squamosa、P.strictipes、P.stuntzii、P.subacutipilea、P.subaeruginascens、P.subaeruginosa、P.subbrunneocystidiata、P.subcaerulipes、P.subcubensis、P.subpsilocybioides、P.subtropicalis、P.tampanensis、P.tampanensis、P.thaicordispora、P.thaiaerugineomaculans、P.thaiduplicatocystidiata、P.uruguayensis、P.uxpanapensis、P.venenata、P.villarrealiae、P.weraroa、P.wassoniorum、P.weilii、P.weldenii、P.weraroa、P.wrightii、P.xalapensis、P.yungensis、P.zapotecorum、P.zapotecoantillarum、P.zapotecocaribaea及びP.zapotecorumを含むPsilocybe種からなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸からなる群から選択した乾燥真菌成分を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、その組成物は、その剤形に、0.1~20mgの4-置換DMT化合物、及び0.1mg~1mgのカプサイシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びカプサイシンを22:1~270,000:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、その組成物は、その剤形に、0.1~20mgの4-置換DMT化合物、及び1mg~300mgのオイゲノールを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びオイゲノールを0.6:1~270,000:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、その組成物は、その剤形に、0.5~20mgの4-置換DMT化合物、及び1.00mg~15mgのクルクミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びクルクミンを0.04:1~10:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、β-カリオフィレンを含み、その組成物は、その剤形に、0.5~20mgの4-置換DMT化合物、及び0.25~1.50mgのβ-カリオフィレンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、β-カリオフィレンを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びβ-カリオフィレンを0.33:1~36:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドを含み、その組成物は、その剤形に、0.5~20mgの4-置換DMT化合物、及び0.25~1.0mgのシンナムアルデヒドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTR
Pアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びシンナムアルデヒドを0.5:1~36:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、0.5~20mgの4-置換DMT化合物、及び0.50~3.0mgのミリスチシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びミリスチシンを0.2:1~20:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、5-置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5-置換トリプタミンは、5-メトキシ-DMT(ブフォテニン)、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン(メラトニン)、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、5-ヒドロキシ-トリプトファン(5-HTP)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、エルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、D-リセルグ酸エチルアミド(「LAE」)、D-リセルグ酸β-プロパノールアミド(エルゴメトリンまたはエルゴノビンともいう)、D-リセルグ酸2-ブチルアミド(「LSB」)、D-リセルグ酸1-ブタノールアミド(メチルエルゴメトリンまたはメチルエルゴノビンともいう)、1-メチル-D-リセルグ酸ブタノールアミド(メチセルギドともいう)、D-リセルグ酸3-ペンチルアミド(「LSP」)、D-N-モルホリニルリセルグアミド(「LSM-775」)、D-N-ピロリジルリセルグアミド(「LPD-824」)、(8β)-6-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-9,10-ジデヒドロエルゴリン(「LSD-Pip」)、N,N-ジメチルリセルグアミド(「DAM」)、D-リセルグ酸メチルイソプロピルアミド(「LAMIDE」)(メチルイソプロピルリセルグアミド(「MIPLA」)ともいう)、D-リセルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド(「LSZ」)、LSD、D-1-アセチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ALD-52」)、D-1-プロピオニル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-LSD」)、D-N1-ブチリル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1B-LSD」)、D-N1-(シクロプロピルメタノイル)-リセルグ酸ジエチルアミド(「1cP-LSD」)、D-N1-メチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「MLD」)、D-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ETH-LAD」)、D-1-プロピオニル-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-ETH-LAD」)、D-6-アリル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「AL-LAD」)、D-6-プロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PRO-LAD」)、D-6-イソプロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「IP-LAD」)、D-6-プロピニル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PARGY-LAD」)、D-6-ブチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「BU-LAD」)、N,N-ジアリルリセルグアミド(「DAL」)及びD-N-エチル-N-シクロプロピルリセルグアミド(「ECPLA」)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、エルゴリンを生合成する真菌または植物から得たエルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その真菌または植物は、Claviceps purpurea、他の種のClaviceps、Rivea corymbosa、Ipomoea violacea、I.tricolor、I.purpurae、I.alba、Periglandula spp.、他の種のアサガオ、Argeyreia nervosaまたは他の種のハワイアンベイビーウッドローズからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリン)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、フェネチルアミンを生合成する植物から得たフェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Lophophora williamsii、他の種のLophophora、Trichocereus pachanoi及び他の種のTrichocereusからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、5-メトキシ-3,4-メチレンジオキシ-アリルベンゼン(ミリスチシン)及び1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシン)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、フェニルプロパノイドを生合成する植物から得たフェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Myristica fragrans、またはMyristicaceae科の他の種からなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPV1アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、カプシエイトを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、オイゲノールを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、カプサイシン、オイゲノール、ミリスチシン、エレミシン、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、TRPV1アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPA1アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPA1アゴニスト化合物は、クルクミン、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPA1アゴニスト化合物は、TRPA1アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、オイゲノール、シンナムアルデヒド、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THC、THCA、THCV、THCVA、カルバクロール、チモール、メントール及び1-8シネオールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPV3アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV3アゴニスト化合物は、β-カリオフィレンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV3化合物は、オイゲノール、β-カリオフィレン、(-)-エピカテキン、CBD、CBDA、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ボスウェル酸、チモールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、摂取用の経口製剤に調合されている。一部の実施形態では、その組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填材を含む。
Pアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びシンナムアルデヒドを0.5:1~36:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、0.5~20mgの4-置換DMT化合物、及び0.50~3.0mgのミリスチシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口摂取用の剤形に調合されており、そのTRPアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、その組成物は、その剤形に、4-置換DMT化合物及びミリスチシンを0.2:1~20:1の比率(w/w)で含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、5-置換トリプタミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5-置換トリプタミンは、5-メトキシ-DMT(ブフォテニン)、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン(メラトニン)、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、5-ヒドロキシ-トリプトファン(5-HTP)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、エルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、D-リセルグ酸エチルアミド(「LAE」)、D-リセルグ酸β-プロパノールアミド(エルゴメトリンまたはエルゴノビンともいう)、D-リセルグ酸2-ブチルアミド(「LSB」)、D-リセルグ酸1-ブタノールアミド(メチルエルゴメトリンまたはメチルエルゴノビンともいう)、1-メチル-D-リセルグ酸ブタノールアミド(メチセルギドともいう)、D-リセルグ酸3-ペンチルアミド(「LSP」)、D-N-モルホリニルリセルグアミド(「LSM-775」)、D-N-ピロリジルリセルグアミド(「LPD-824」)、(8β)-6-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-9,10-ジデヒドロエルゴリン(「LSD-Pip」)、N,N-ジメチルリセルグアミド(「DAM」)、D-リセルグ酸メチルイソプロピルアミド(「LAMIDE」)(メチルイソプロピルリセルグアミド(「MIPLA」)ともいう)、D-リセルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド(「LSZ」)、LSD、D-1-アセチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ALD-52」)、D-1-プロピオニル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-LSD」)、D-N1-ブチリル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1B-LSD」)、D-N1-(シクロプロピルメタノイル)-リセルグ酸ジエチルアミド(「1cP-LSD」)、D-N1-メチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「MLD」)、D-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ETH-LAD」)、D-1-プロピオニル-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-ETH-LAD」)、D-6-アリル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「AL-LAD」)、D-6-プロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PRO-LAD」)、D-6-イソプロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「IP-LAD」)、D-6-プロピニル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PARGY-LAD」)、D-6-ブチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「BU-LAD」)、N,N-ジアリルリセルグアミド(「DAL」)及びD-N-エチル-N-シクロプロピルリセルグアミド(「ECPLA」)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、エルゴリンを生合成する真菌または植物から得たエルゴリンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その真菌または植物は、Claviceps purpurea、他の種のClaviceps、Rivea corymbosa、Ipomoea violacea、I.tricolor、I.purpurae、I.alba、Periglandula spp.、他の種のアサガオ、Argeyreia nervosaまたは他の種のハワイアンベイビーウッドローズからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリン)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、フェネチルアミンを生合成する植物から得たフェネチルアミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Lophophora williamsii、他の種のLophophora、Trichocereus pachanoi及び他の種のTrichocereusからなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、5-メトキシ-3,4-メチレンジオキシ-アリルベンゼン(ミリスチシン)及び1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシン)からなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、フェニルプロパノイドを生合成する植物から得たフェニルプロパノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Myristica fragrans、またはMyristicaceae科の他の種からなる群から選択した種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPV1アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、カプシエイトを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、オイゲノールを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、カプサイシン、オイゲノール、ミリスチシン、エレミシン、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV1アゴニスト化合物は、TRPV1アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPA1アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミノイドを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPA1アゴニスト化合物は、クルクミン、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPA1アゴニスト化合物は、TRPA1アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、オイゲノール、シンナムアルデヒド、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THC、THCA、THCV、THCVA、カルバクロール、チモール、メントール及び1-8シネオールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、TRPV3アゴニスト化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV3アゴニスト化合物は、β-カリオフィレンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPV3化合物は、オイゲノール、β-カリオフィレン、(-)-エピカテキン、CBD、CBDA、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ボスウェル酸、チモールからなる群から選択した化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPM8アゴニスト化合物は、TRPM8アゴニスト化合物を生合成する植物のバイオマスから得たものである。いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、摂取用の経口製剤に調合されている。一部の実施形態では、その組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填材を含む。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、健康状態を治療する方法であって、その状態を罹患している個体に、本明細書に記載されているような組成物を投与することを含む方法である。いくつかの態様及び実施形態では、その状態は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性または急性の炎症性障害、ならびに心血管疾患からなる群から選択した状態を含む。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、4-置換DMT化合物を含み、その4-置換DMT化合物の有効量は、個体の体重に対して0.015mg/kg~0.30mg/kgを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、カプサイシンを含み、カプサイシンの有効量は、個体の体重に対して、1日当たり0.0005μg/kg~1.0μg/kgを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノールを含み、オイゲノールの有効量は、個体の体重に対して、1日当たり0.005μg/kg~400μg/kgを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミンを含み、クルクミンの有効量は、個体の体重に対して、1日当たり0.014mg/kg~0.55mg/kgを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、β-カリオフィレンを含み、β-カリオフィレンの有効量は、個体の体重に対して、1日当たり0.004mg/kg~0.064mg/kgを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、ミリスチシンを含み、ミリスチシンの有効量は、個体の体重に対して、1日当たり0.007mg/kg~0.130mg/kgを含む。
さらなる態様では、本発明で開示するのは、精神疾患の状態または身体的に衰弱した状態を罹患している個体の治療に、本明細書に記載されているような組成物を使用することである。いくつかの態様及び実施形態では、その状態は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害及び心血管疾患、ならびに外傷後ストレス障害からなる群から選択した状態を含む。
さらなる態様及び実施形態では、本発明で開示するのは、個体において、炎症を軽減して、メンタルヘルスまたは身体的健康を改善または維持する組成物であって、有効量の5HT2Aアゴニスト化合物、有効量のカプサイシノイド、有効量のクルクミノイド、及び有効量のオイゲノールを含む組成物である。いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、本明細書に記載されているような化合物を含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのカプサイシノイドは、カプサイシンを含む。いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンを含む。
一態様及び一実施形態では、組成物は、5HT2Aアゴニスト化合物と少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物との治療用の組み合わせを含み、その5HT2Aアゴニストの治療有効量は、約1μg~約200mgであり、その少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの治療有効量は、約0.1mg~約25mgである。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン及びフェニルプロパノイドからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、4-置換トリプタミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、4-置換DMT化合物である。
いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換DMT化合物は、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(サイロシビン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(サイロシン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-アセトキシインドール(サイラセチン)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、3-[2(トリメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(アエルギナシン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ベオシスチン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(ノルサイロシン)、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ノルベオシスチン)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その4-置換トリプタミンは、真菌から取り出したものである。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Gymnopilus、Inocybe、Panaeolus、Pholiotina、Pluteus及びPsilocybeからなる群から選択した属の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、Gymnopilus、Inocybe、Panaeolus、Pholiotina、Pluteus及びPsilocybeからなる群から選択した属の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌は、C.cyanopus、C.siligineoides及びC.kuehneriana、C.affinis、C.anomala、C.bispora、C.cambodginiensis、C.chlorocystis、C.cyanescens、C.lentisporus、C.tirunelveliensis、C.tropica、C.tropicalis及びC.westiiを含むCopelandia種、G.steglichii、G.thiersii、G.aeruginosus、G.braendlei、G.cyanopalmicola、G.intermedius、G.junonius、G.lateritius、G.liquiritiae、G.luteofolius、G.luteoviridis、G.luteus、G.purpuratus、G.subpurpuratus、G.validipes及びG.viridans、I.aeruginascens、I.aeruginascens、I.coelestium、I.corydalina、I.corydalina var.corydalina、I.corydalina var.erinaceomorpha、I.haemacta及びI.tricolor、P.cinctulus、P.affinis、P.africanus、P.bisporus、P.cambodginiensis、P.castaneifolius、P.chlorocystis、P.cinctulus、P.cyanescens、P.fimicola、P.lentisporus、P.microsporus、P.moellerianus、P.olivaceus、P.rubricaulis、P.tirunelveliensis、P.tropicalis及びP.venezolanus、P.cyanopus及びP.smithii、P.americanus、P.albostipitatus、P.americanus、P.cyanopus、P.glaucus、P.glaucotinctus、P.nigroviridis、P.phaeocyanopus、P.salicinus、P.saupei及びP.villosus、P.tampanensis、P.acutipilea、P.allenii、P.angustipleurocystidiata、P.antioquiensis、P.atlantis、P.aquamarina、P.armandii、P.aucklandii、P.atlantis、P.aztecorum、P.aztecorum var.aztecorum、P.aztecorum var.bonetii、P.azurescens、P.baeocystis、P.banderillensis、P.bispora、P.brasiliensis、P.brunneocystidiata、P.cubensis、P.caeruleoannulata、P.caerulescens、P.caerulescens var.caerulescens、P.caerulescens var.ombrophila、P.caerulipes、P.callosa、P.carbonaria、P.caribaea、P.chuxiongensis、P.collybioides、P.columbiana、P.cordispora、P.cubensis、P.cyanescens、P.cyanofibrillosa、P.dumontii、P.egonii、P.fagicola、P.fagicola var.fagicola、P.fagicola var.mesocystidiata、P.farinacea、P.fimetaria、P.fuliginosa、P.furtadoana、P.tampanensis、P.galindoi、P.gallaeciae、P.graveolens、P.guatapensis、P.guilartensis、P.heimii Guzman、P.herrerae Guzman、P.hispanica Guzman、P.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.convexa、P.inconspicua、P.indica、P.isabelae、P.jacobsii、P.jaliscana、P.kumaenorum、P.laurae、P.lazoi、P.liniformans、P.liniformans var.liniformans、P.liniformans var.americana、P.mexicana、P.mairei、P.makarorae、P.mammillata、P.medullosa、P.meridensis、P.meridionalis、P.mescaleroensis、P.mexicana、P.moseri、P.muliercula、P.naematoliformis、P.natalensis、P.natarajanii、P.neorhombispora、P.neoxalapensis、P.ovoideocystidiata、P.ovoideocystidiata、P.papuana、P.paulensis、P.pelliculosa、P.pintonii、P.pleurocystidiosa、P.plutonia、P.portoricensis、P.pseudoaztecorum、P.puberula、P.quebecensis、P.ricki、P.rostrata、P.rzedowskii、P.samuiensis、P.schultesii、P.semilanceata、P.septentrionalis、P.serbica、P.sierrae、P.silvatica、P.singeri、P.squamosa、P.strictipes、P.stuntzii、P.subacutipilea、P.subaeruginascens、P.subaeruginosa、P.subbrunneocystidiata、P.subcaerulipes、P.subcubensis、P.subpsilocybioides、P.subtropicalis、P.tampanensis、P.tampanensis、P.thaicordispora、P.thaiaerugineomaculans、P.thaiduplicatocystidiata、P.uruguayensis、P.uxpanapensis、P.venenata、P.villarrealiae、P.weraroa、P.wassoniorum、P.weilii、P.weldenii、P.weraroa、P.wrightii、P.xalapensis、P.yungensis、P.zapotecorum、P.zapotecoantillarum、P.zapotecocaribaea及びP.zapotecorumからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、その真菌の乾燥成分をさらに含み、その乾燥成分は、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのトリプタミンは、5-置換トリプタミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その5-置換トリプタミンは、5-メトキシ-DMT(ブフォテニン)、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン(メラトニン)、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、5-ヒドロキシ-トリプトファン(5-HTP)及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、エルゴリンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、D-リセルグ酸エチルアミド(「LAE」)、D-リセルグ酸β-プロパノールアミド、D-リセルグ酸2-ブチルアミド(「LSB」)、D-リセルグ酸1-ブタノールアミド、1-メチル-D-リセルグ酸ブタノールアミド、D-リセルグ酸3-ペンチルアミド(「LSP」)、D-N-モルホリニルリセルグアミド(「LSM-775」)、D-N-ピロリジルリセルグアミド(「LPD-824」)、(8β)-6-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-9,10-ジデヒドロエルゴリン(「LSD-Pip」)、N,N-ジメチルリセルグアミド(「DAM」)、D-リセルグ酸メチルイソプロピルアミド(「LAMIDE」)、D-リセルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド(「LSZ」)、LSD、D-1-アセチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ALD-52」)、D-1-プロピオニル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-LSD」)、D-N1-ブチリル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1B-LSD」)、D-N1-(シクロプロピルメタノイル)-リセルグ酸ジエチルアミド(「1cP-LSD」)、D-N1-メチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「MLD」)、D-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ETH-LAD」)、D-1-プロピオニル-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-ETH-LAD」)、D-6-アリル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「AL-LAD」)、D-6-プロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PRO-LAD」)、D-6-イソプロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「IP-LAD」)、D-6-プロピニル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PARGY-LAD」)、D-6-ブチル-6-ノルリセルグ酸ジエチルアミド(「BU-LAD」)、N,N-ジアリルリセルグアミド(「DAL」)及びD-N-エチル-N-シクロプロピルリセルグアミド(「ECPLA」)からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのエルゴリンは、真菌または植物から取り出したものである。
いくつかの態様及び実施形態では、その真菌または植物は、Claviceps purpurea、Rivea corymbosa、Ipomoea violacea、I.tricolor、I.purpurae、I.alba、Argeyreia nervosa及びPeriglandula種からなる群から選択した種である。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェネチルアミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリン)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)からなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェネチルアミンは、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Lophophora williamsii、Trichocereus pachanoi、Echinopsis pachanoi、Trichocereus peruvianus、Echinopsis peruviana、Trichocereus bridgesii、Echinopsis lageniformis及びTrichocereus/Echinopsis scopulicolaからなる群から選択した種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、フェニルプロパノイドである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシン)である。
いくつかの態様及び実施形態では、そのフェニルプロパノイドは、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、Myristicaceae科の種である。
いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、カプシエイト、オイゲノール、エレミシン、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのカプシエイトは、カプサイシンである。
いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、植物由来である。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した1つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、クルクミノイド、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、そのクルクミノイドは、クルクミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した1つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、チモール、メントール及び1-8シネオールからなる群から選択されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、そのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノール、β-カリオフィレン、(-)-エピカテキン、CBD、CBDA、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ユーカリプトール及びチモールからなる群から選択されている。
態様及び実施形態では、その植物は、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニスト化合物は、サイロシビンであり、サイロシビンの治療有効量は、約100mg~約300mgまたは約0.5mg~約20mgである。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストは、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgの量のサイロシビンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、約0.1mg~約1mg、約0.2mg~約0.9mg、約0.3mg~約0.8mg、約0.4~約0.7mgまたは約0.5mg~約0.6mgの量のカプサイシンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、カプサイシンであり、その組成物は、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約22:1~約270,000:1という比率(w/w)、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約50:1~約200,000:1、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約100:1~約150,000:1、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約500:1~約100,000:1、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約1,000:1~約50,000:1、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約5,000:1~約40,000:1、5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約10,000:1~約30,000:1、または5HT2Aアゴニスト及びカプサイシンを約15,000:1~約25,000:1で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、約1mg~約300mg、約5mg~約290mg、約10mg~約280mg、約15mg~約270mg、約20mg~約260mg、約25mg~約250mg、約30mg~約240mg、約35mg~約230mg、約40mg~約220mg、約40mg~約210mg、約50mg~約210mg、約55mg~約200mg、約60mg~約190mg、約65mg~約180mg、約70mg~約170mg、約75mg~約160mg、約80mg~約150mg、約85mg~約140mg、約90mg~約130mg、約95mg~約120mgまたは約100mg~約110mgという量のオイゲノールである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、オイゲノールであり、その組成物は、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約0.6:1~約270,000:1という比率(w/w)、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約1:1~約250,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約5:1~約225,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約10:1~約200,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約50:1~約175,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約100:1~約150,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約150:1~約125,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約300:1~約100,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約500:1~約75,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約1,000:1~約50,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約5,000:1~約45,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約10,000:1~約40,000:1、5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約15,000:1~約35,000:1、または5HT2Aアゴニスト及びオイゲノールを約20,000:1~約30,000:1で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、約0.1mg~約10mg、約0.5mg~約9mg、約1mg~約8mg、約2mg~約7mg、約3mg~約6mgまたは約4mg~約5mgという量のクルクミンである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、クルクミンであり、その組成物は、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約0.04:1~約10:1という比率(w/w)、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約0.1:1~約9.5:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約0.5:1~約9:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約1:1~約8.5:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約1.5:1~約8:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約2:1~約7.5:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約2.5:1~約7:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約3:1~約6.5:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約3.5:1~約6:1、5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約4:1~約5.5:1、または5HT2Aアゴニスト及びクルクミンを約4.5:1~約5:1で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、β-カリオフィレンであり、その組成物は、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約0.33:1~約36:1という比率(w/w)、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約1:1~約33:1、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約3:1~約30:1、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約5:1~約27:1、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約7:1~約25:1、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約10:1~約22:1、5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約15:1~約20:1、または5HT2Aアゴニスト及びβ-カリオフィレンを約17:1~約18:1で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、約0.1mg~約10mg、約0.5mg~約9.5mg、約1mg~約9mg、約1.5mg~約8.5mg、約2mg~約8mg、約2.5mg~約7.5mg、約3mg~約7mg、約3.5mg~約6.5mg、約4mg~約6mgまたは約4.5mg~約5.5mgの量のシンナムアルデヒドである。
いくつかの態様及び実施形態では、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、シンナムアルデヒドであり、その組成物は、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約0.5:1~約36:1という比率(w/w)、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約1:1~約33:1、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約3:1~約30:1、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約5:1~約27:1、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約7:1~約25:1、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約10:1~約22:1、5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約15:1~約20:1、または5HT2Aアゴニスト及びシンナムアルデヒドを約17:1~約18:1で含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、経口投与用に調合されている。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填剤を少なくとも1つさらに含む。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、顆粒剤、舌下フィルム剤、口腔内フィルム剤及び懸濁剤からなる群から選択されている。
別の態様及び実施形態では、対象において、炎症を軽減する方法であって、本明細書に記載されている組成物のいずれかをその対象に投与することを含む方法。
いくつかの態様及び実施形態では、その炎症は、急性または慢性である。
いくつかの態様及び実施形態では、その方法は、その組成物を1日当たり1~10回投与することを含む。
いくつかの態様及び実施形態では、炎症の軽減は、COX-2、インターフェロン-γ、インターロイキン1、インターロイキン-2、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、腫瘍壊死因子(TNF)及び活性酸素種(ROS)からなる群から選択した少なくとも1つのバイオマーカーが、デンシトメトリーによって測定したときに、40~60%または50%低減したことによって測定する。
いくつかの態様及び実施形態では、そのROSは、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)である。
いくつかの態様及び実施形態では、その対象は、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害(MHD)、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害、ならびに心血管疾患からなる群から選択した状態に罹患している。
いくつかの態様及び実施形態では、そのMHDは、うつ病、不安感、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性障害、ADD、ADHD、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害から選択する。
いくつかの態様及び実施形態では、そのMHDは、うつ病であり、炎症の軽減には、うつ病の症状の少なくとも1つの軽減が伴う。
いくつかの態様及び実施形態では、そのMHDは、不安感であり、炎症の軽減には、不安感の症状の少なくとも1つの軽減が伴う。
別の態様及び実施形態では、哺乳動物細胞において、少なくとも1つのバイオマーカーを低減する方法であって、そのバイオマーカーが、COX-2、インターフェロン-γ、インターロイキン1、インターロイキン-2、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、腫瘍壊死因子(TNF)及び活性酸素種(ROS)からなる群から選択され、請求項X~Xのいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含み、その組成物を投与することで、その哺乳動物細胞内のそのバイオマーカーが、約X%~約Y%低減される方法。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストは、約100mg~約300mgの量のサイロシビンであり、そのTRPアゴニストは、約100mg~約300mgの量のオイゲノールである。いくつかの態様では、サイロシビン及びオイゲノールの量は、1用量当たりである。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その5HT2Aアゴニストは、約100mg~約300mg、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgの量のサイロシビンであり、TRPアゴニストは、約100mg~約300mg、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgの量のオイゲノールである。いくつかの態様では、サイロシビンの量は、1用量当たりである。いくつかの態様では、その用量を1日当たり1~10回投与する。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンを単独で投与する場合と比べて、哺乳動物細胞内のIL-6がさらに約20%低減される。
いくつかの態様及び実施形態では、その組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンを単独で投与する場合と比べて、哺乳動物細胞内のIL-6がさらに約25%低減される。
本開示の他の態様及び特徴は、具体的な態様及び実施形態の下記の説明を、添付の図面と併せて考察すれば、当業者には明らかとなるであろう。
以下では、本開示の実施形態について、ほんの一例として、添付の図面を参照しながら説明していく。
概して、本開示は、5HT2Aシグナル伝達受容体及び一過性受容体電位(「TRP」)侵害受容器の両方のアゴニスト性を通じて、炎症を軽減することによって、個体において、健康及びウェルネスを促進及び/または維持するのに有用な組成物を提供する。本発明で開示する組成物は、少なくとも2つの活性化合物を含む。第1の化合物は、セロトニン5HT2A受容体アゴニストである。第2の化合物は、1つ以上のTRP受容体に対するアゴニストである。その第2の化合物または追加の化合物は、1つ以上のTRP受容体に対するアンタゴニストであってもよい。本発明の組成物中で分子を組み合わせると、5HT2Aアゴニストのみの場合よりも、作用が増強される。それは、組み合わさった集学的作用により、5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの両方とも低めの用量で、利益を得られるからである。その組成物と5HT2A受容体及びTRP受容体との相互作用により、侵害受容器の活性が変化し、エンドカンナビノイドシグナル伝達系(「ECS」)及び/またはグルコース代謝にも影響が及ぶと思われる。その組成物は、薬用の植物及び真菌、純粋な化合物、またはこれらの両方を組み合わせたものから調製し得る。
本発明で開示する組成物は、健常な個体において、メンタルヘルス及びウェルネスを促進し得るとともに、嗜癖、うつ病またはその他のメンタルヘルス状態に罹患している個体において、メンタルヘルス及びウェルネスを促進する治療薬としての用途を持つことがある。この組成物は、医療実施者(「HCP」)の指示のもとで服用する医薬、自己管理下で服用する物質、及び乱用物質を含む他の薬物の必要性を軽減し得る。この組成物には、広範な危害低減プログラムにおける用途がある場合がある。この組成物は、消化管の炎症、腸の炎症、及び炎症と関連する疼痛を含め、メンタルヘルスに無関係な炎症の問題も緩和し得る。この組成物は、「健常で正常な」集団の一員とみなされる者において、認知力、創造力、注意力、集中力、性的欲求及び/またはその他の機能の増強も促進し得る。
セロトニン受容体
一般的にはセロトニンと呼ばれる5-ヒドロキシ-トリプタミン(「5-HT」)及びその生合成前駆体であるトリプトファンは、多くの生物学的プロセスを調節する際に、重要な役割を果たす。トリプトファンは、腸及び脳の両方において、セロトニンに変換される。セロトニンは、細胞によって放出されて、受容体を活発にして、シグナル伝達カスケードを発動させる。セロトニンは典型的には、再吸収され、モノアミンオキシゲナーゼ(「MAO」)という酵素によって分解される。セロトニンは、睡眠、食欲、体温、性行動及び疼痛感覚に影響を及ぼす。セロトニンは、重要な神経伝達物質である一方で、大部分のセロトニンは、腸で産生される。最近、セロトニンのシグナル伝達における脳と消化管の異常は、いくつかの疾患のプロセスにおいて、重要な役割を果たすとされている。セロトニンは主に、腸上皮において、クロム親和性細胞(「EC」)によってトリプトファンから合成される。そして、この産生により、消化管と脳の情報伝達の局面が調節される。脳内のセロトニンレベルが低いほど、糖への渇望が誘発され、糖が豊富な食事の摂取により概ね、短期的に、気分が改善し、不安感が緩和される。しかしながら、糖分の高い食事は、グルコース代謝を阻害し、毒性の副産物を産生し得る微生物集団に栄養を供給して、炎症も引き起こす。炎症中には、末梢において、侵害受容器の活性に影響を及ぼす神経調節物質が放出される(Loyd,2012)。セロトニンは、炎症性疼痛の一因となる炎症性メディエーターとして機能すると示されている、このような催炎症性メディエーターの1つである。末梢及び中枢の侵害受容器上に、5-HTサブタイプ受容体が複数存在することは、糖代謝、気分、疼痛及び炎症における5-HTの役割に関係がある。
一般的にはセロトニンと呼ばれる5-ヒドロキシ-トリプタミン(「5-HT」)及びその生合成前駆体であるトリプトファンは、多くの生物学的プロセスを調節する際に、重要な役割を果たす。トリプトファンは、腸及び脳の両方において、セロトニンに変換される。セロトニンは、細胞によって放出されて、受容体を活発にして、シグナル伝達カスケードを発動させる。セロトニンは典型的には、再吸収され、モノアミンオキシゲナーゼ(「MAO」)という酵素によって分解される。セロトニンは、睡眠、食欲、体温、性行動及び疼痛感覚に影響を及ぼす。セロトニンは、重要な神経伝達物質である一方で、大部分のセロトニンは、腸で産生される。最近、セロトニンのシグナル伝達における脳と消化管の異常は、いくつかの疾患のプロセスにおいて、重要な役割を果たすとされている。セロトニンは主に、腸上皮において、クロム親和性細胞(「EC」)によってトリプトファンから合成される。そして、この産生により、消化管と脳の情報伝達の局面が調節される。脳内のセロトニンレベルが低いほど、糖への渇望が誘発され、糖が豊富な食事の摂取により概ね、短期的に、気分が改善し、不安感が緩和される。しかしながら、糖分の高い食事は、グルコース代謝を阻害し、毒性の副産物を産生し得る微生物集団に栄養を供給して、炎症も引き起こす。炎症中には、末梢において、侵害受容器の活性に影響を及ぼす神経調節物質が放出される(Loyd,2012)。セロトニンは、炎症性疼痛の一因となる炎症性メディエーターとして機能すると示されている、このような催炎症性メディエーターの1つである。末梢及び中枢の侵害受容器上に、5-HTサブタイプ受容体が複数存在することは、糖代謝、気分、疼痛及び炎症における5-HTの役割に関係がある。
5HT2A受容体は、Gタンパク質共役型受容体(「GPCR」)である。5HT2Aは、主要な興奮性セロトニンGPCRのサブタイプである。ヒトでは、分子による、5HTセロトニン受容体、特に5HT2A受容体の刺激が、多くの場合には数マイクログラムから数ミリグラムという比較的低い濃度で、錯覚、幻覚、妄想及び知覚状態の変化を含む幻覚応答を主に招くことが示されている。5HT2A受容体アゴニストとしては、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン、アンフェタミン、フェニルプロパノイドまたはその他のファミリーの化合物を挙げてよい。
TRP受容体
TRP受容体スーパーファミリーは、5つのグループ1TRP(TRPC、TRPV、TRPM、TRPN及びTRPA)、ならびに2つのグループ2サブファミリー(TRPP及びTRPML)を含む7つのサブファミリーに分類される。多くのTRP受容体は、様々な刺激によって活性化して、シグナル集約体の機能を発揮する。TRP受容体は、イオンチャネル受容体であり、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす非選択的カチオンチャネルのファミリーである。TRP受容体には、6つの膜貫通セグメントがあり、配列相同性、及び様々なカチオンに対する透過性の程度は様々である。
TRP受容体スーパーファミリーは、5つのグループ1TRP(TRPC、TRPV、TRPM、TRPN及びTRPA)、ならびに2つのグループ2サブファミリー(TRPP及びTRPML)を含む7つのサブファミリーに分類される。多くのTRP受容体は、様々な刺激によって活性化して、シグナル集約体の機能を発揮する。TRP受容体は、イオンチャネル受容体であり、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす非選択的カチオンチャネルのファミリーである。TRP受容体には、6つの膜貫通セグメントがあり、配列相同性、及び様々なカチオンに対する透過性の程度は様々である。
一過性受容体電位サブファミリーVメンバー1(「TRPV1」)には、6つのメンバーがあり、これらのメンバーは、2つのグループに分類される。第1のグループには、TRPV1、TRPV2、TRPV3及びTRPV4が含まれる。TRPV1、TRPV2、TRPV3及びTRPV4には、熱によって活性化する熱性TRPが含まれる。TRPV1は、疼痛感覚に主に関与する非選択的カチオンチャネルである。TRPV1は、気分、及び脳における神経可塑性に影響を及ぼし得るとともに、TRPV1の活性とストレス応答の間には、明らかに分子的な関連がある。TRPV3は、有毒ではない熱、カンフル及びその他の分子に応答して、Ca2+選択性の弱いカチオンコンダクタンスを媒介する。TRPV3は、ヒトにおいて広範に発現し、温感において重要な役割を有する。TRPV4は、構成的活性型のCa2+透過性カチオンチャネルであり、中程度の加熱、低張負荷またはホルボールエステル4α-PDDに対して応答を示す。TRPV4は、圧力感受性及び浸透圧感受性、温度選択性、ならびに聴力に関与する。TRPV受容体の第2のグループには、TRPV5及びTRPV6が含まれ、これらは、選択的なCa2+輸送体であるが、熱には応答しない。
一過性受容体電位カノニカル(「TRPC」)チャネルは、TRPスーパーファミリーの受容体作動性カルシウム透過性の非選択性カチオンチャネルのグループを表す。7つの哺乳動物TRPCメンバーは、4つのサブグループ(TRPC1、TRPC2、TRPC4/5及びTRPC3/6/7)に分類でき、様々な細胞機能及び生理的機能に関与する。TRPCチャネルは、多くの種類の細胞において、カルシウム放出活性化チャネルに関わっており、アルツハイマー病及び様々な心筋症に関与すると疑われている。
一過性受容体電位サブファミリー「A」イオンチャネル(「TRPA」)は、TRPA1、TRPA様、すなわちTRPA1様、TRPA5、Painless、Pyrexia、Waterwitch及びHsTRPAという7つのサブファミリーで構成された受容体ファミリーである。これらのチャネルは、機械的ストレス、温度及び化学物質のセンサーとして特定されている。TRPA1は当初、低温感受性の非選択性カチオンチャネルとして説明され、発現システム及び感覚ニューロンにおいて、リガンド依存性チャネルとして機能するというエビデンスがある。TRPA1は、PLC共役型受容体によって調節されると見られ、他のTRPチャネルの機能的特徴の多くを呈する。TRPA1は現時点では、聴覚伝達チャネルとしても特定されている一方で、TRPA1内の複数のアンキリンリピートが、機械的なバネとして機能して、TRPA1を細胞骨格タンパク質に結びつけることが示唆されている。
一過性受容体電位サブファミリーM(Mは、メラスタチンの略である)サブファミリーは、8つのメンバーを含み、3つのグループに分類される。第1のグループには、TRPM1、TRPM2及びTRPM3が含まれる。第2のグループには、TRPM4、TRPM5及びTRPM8が含まれる。第3のグループには、TPRM6及びTRPM7が含まれる。TRPM受容体は、カルシウムの調節、インスリン分泌、冷覚及び温感の調節、炎症性疼痛、マグネシウムの再吸収、ならびに細胞接着の調節を含め、様々なプロセスに関わっている。
TRPM3には、代替的な機能的スプライスバリアントがある。マウスTRPM3α1は、1価選択性であるのに対して、TRPM3α2は、2価選択性であり、in vivoでのTRPM3の機能は、これらのバリアントの相対存在量によって決まると思われると示唆されている。TRPM3α1及びTRPM3α2はいずれも、細胞内Mg2+によって遮断される構成的活性型整流電流を呈する。TRPM3は、ミクログリア及び脈絡叢の機能に関連付けられている。
TRPM8は主に、低温活性化型及びメントール活性化型の非選択性カチオンチャネルとして説明されており、電位依存性のゲーティング特性を呈する。TRPM8は、感覚ニューロン内で発現し、冷温センサーとして働く可能性がある。冷温またはメントールのようなチャネルアゴニストは、TRPM8の電位依存性をさらに負の電位にシフトし得る。
TRPNは、イオンチャネルの一過性受容体電位チャネルファミリーのメンバーである。TRPN遺伝子は、Drosophila種で最初に発見された時に、no mechanoreceptor potential C(nompC)と名付けられた。TRPN受容体は、機械受容器である。TRPNの研究により、ショウジョウバエにおけるヌル変異体は、移動が困難になることが示されており、固有感覚における役割が示唆されている。蠕虫類での研究では、様々な移動運動障害性を有するヌル変異体が示されている一方で、蠕虫類における単一チャネルの電気生理学的研究では、TRPNが、機械的刺激に応答し、ナトリウムイオンに対する選択性を有することが示されている。
TRPP(一過性受容体電位多発性嚢胞)は、多発性嚢胞腎疾患の原因となり得る変異にちなんで命名された一過性受容体電位イオンチャネルファミリーである。
TRPML(一過性受容体電位カチオンチャネル、ムコリピンサブファミリー)は、3つの関連タンパク質のグループを表す。この3つのタンパク質TRPML1、TRPML2及びTRPML3は、ムコリピン-1(MCOLN1)遺伝子、ムコリピン-2(MCOLN2)遺伝子及びムコリピン-3(MCOLN3)遺伝子によってコードされる。TRPMLサブファミリーの3つのメンバーは、あまり特徴付けられていないが、TRPML1は、後期エンドソームに局在することが知られている。このサブユニットは、そのS1セグメントとS2セグメントとの間にリパーゼドメインも含み、そのドメインは、チャネル調節に関与するという仮説が立てられている。研究により、TRPML1チャネルは、ライソゾームにおけるプロトンリークチャネルとして説明されており、これらの細胞小器官の酸性度が過剰にならないようにするのを担っており、その欠損は、小胞の肥大を招く。
健康状態の集学的な治療
図1は、大半の従来型の医薬治療剤で用いられているような、一般化された単一分子型のアプローチの概略を示している。従来型の医薬は、単一分子によって1つの受容体を標的として、完全または部分的な活性化または不活化という予想される成果をもたらす。最も一般的には、受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストを所定の濃度で適用して、疾患の症状を、ある期間にわたって軽減し得る。特に、強力なアゴニスト及び強力なアンタゴニストを用いた単一分子型のアプローチは、システムにバランスを取り戻したり、または疾患を治癒させたりすることは少ない。この直線的なアプローチは、そのプロセス自体をアップレギュレートまたはダウンレギュレートし得る複雑なフィードバック機構を考慮したり、または別段に利用したりしない。さらに、単一分子型のアプローチでは、多くの場合、活性化の向上により、疾患を治療する効果が高くなるという想定下で、効能または薬力学的特性が向上する分子に主眼が置かれている。その結果、これらのアプローチでは、細胞プロセス及びその他の生物システムにバランスが戻るよりも、生物システムがアンバランスになる場合が多い。単一分子型医薬の投薬の結果、生じることの多いアンバランスは、副作用を引き起こす場合が多く、一般的には、この副作用には、第2の投薬によって対処し、その結果、さらなるアンバランスが生じることがある。
図1は、大半の従来型の医薬治療剤で用いられているような、一般化された単一分子型のアプローチの概略を示している。従来型の医薬は、単一分子によって1つの受容体を標的として、完全または部分的な活性化または不活化という予想される成果をもたらす。最も一般的には、受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストを所定の濃度で適用して、疾患の症状を、ある期間にわたって軽減し得る。特に、強力なアゴニスト及び強力なアンタゴニストを用いた単一分子型のアプローチは、システムにバランスを取り戻したり、または疾患を治癒させたりすることは少ない。この直線的なアプローチは、そのプロセス自体をアップレギュレートまたはダウンレギュレートし得る複雑なフィードバック機構を考慮したり、または別段に利用したりしない。さらに、単一分子型のアプローチでは、多くの場合、活性化の向上により、疾患を治療する効果が高くなるという想定下で、効能または薬力学的特性が向上する分子に主眼が置かれている。その結果、これらのアプローチでは、細胞プロセス及びその他の生物システムにバランスが戻るよりも、生物システムがアンバランスになる場合が多い。単一分子型医薬の投薬の結果、生じることの多いアンバランスは、副作用を引き起こす場合が多く、一般的には、この副作用には、第2の投薬によって対処し、その結果、さらなるアンバランスが生じることがある。
図2は、一般化された集学的アプローチの概略を示しており、このアプローチでは、代謝経路の複数部分に対処する治療薬を供給して、アンバランスまたは毒性をもたらすことがある刺激及びフィードバックループに対処する。薬物は、単一の標的または複数の受容体標的を有してよく、その薬物の標的との相互作用は、そのシステムの他の機構の影響を受けることになる。内因性分子は、同じ受容体と相互作用して、受容体部位に対して競合してよい。強力なアゴニストまたは強力なアンタゴニストを導入すると、内因性経路内のシグナル伝達を増幅、低下、阻止または別段に混乱させることがある。体内での受容体の発現の程度及び分布は、不均一であることがある。いずれかの所定の受容体との相互作用は、下流で、遺伝子発現、及び体の他の部分へのシグナル伝達を変化させることがある。複数のシグナル伝達経路が、細胞内で合流して、多くのプロセス間で、互いを調節し、ホメオスタシスを維持し得る。薬物と所定の受容体との相互作用は、下流の作用を通じて、場合によっては大幅に、ホメオスタシスに影響を及ぼすことがある。薬物の分解により、内因性プロセスの代謝産物またはその他の副産物の調節によることを含め、シグナル伝達の成果及び副作用の可能性をさらに有する副産物が生じることがある。天然の分子には、明確な代謝分解経路がある場合が多く、合成薬に起因する毒性副産物の一部は見られないことがある。伝統的な医療アプローチ(漢方薬、アーユルベーダ医療など)で見られるように、複数の天然分子の組み合わせには、副作用をほとんどまたはまったく引き起こさずに、疾患を治療する可能性が見られる。
ホメオスタシスを代謝経路に取り戻すには、そのシステムに入り、そのシステムに存在し、そのシステムから出ていく各神経伝達物質またはその他のシグナル伝達分子の産生、受容、シグナル伝達及び分解に対する配慮が必要となる。生物学的な分子経路は、複数の流入物、合流点及び分岐点を有するサイクルであり、それぞれに異なる産物または作用をもたらす。核内でのイベントのシグナルを伝達し、遺伝子の発現を誘導するプロセスを含め、大半の生物学的プロセスには、複数の酵素が関与する。このようなシグナルにより、それぞれに異なる代謝経路部分で、ポジティブフィードバックまたはネガティブフィードバックが発生し得る。代謝システムがダウンレギュレートしている場合には、複数の点での刺激により、ホメオスタシスの回復を促進し得る。代謝システムがアップレギュレートしている場合には、複数の点での減弱により、ホメオスタシスの回復を促進し得る。分子経路は、1つまたは複数の化学物質との相互作用を通じて、ある1つの部分ではダウンレギュレートし、もう1つの部分ではアップレギュレートし得る。そのサイクルのうちのいずれか1つの部分を遮断または過剰刺激することで、アンバランスが生じ、副作用が起きることがある。例えば、セロトニンでは、中毒は生じないが、サイロシン及びその他の5HT2Aアゴニストは、5HT2A受容体を過剰刺激して、幻覚及びその他の精神活性作用を引き起こすことがある。本発明の組成物は、5HT2Aアゴニストに加えて、集学的な分子アプローチをもたらす成分を含み、5HT2Aシグナル伝達と合流する他の受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニストの両方を組み合わせて、利点をもたらすと同時に、5HT2Aアゴニストの精神活性作用を緩和する。
メンタルヘルス及び消化管の健康
食物に存在する多くの成分には、抗うつ作用が見られる。これらの同じ成分の多くは、炎症の軽減とも関連し、糖代謝において役割を果たす。5HT2Aアゴニスト及びTRP受容体アゴニストを含む、比較的低用量の特定の天然分子は、炎症性メディエーターに対するバランスを促進することがあり、5HT2Aアゴニスト及びTRP受容体アゴニストを含む組成物を使用すると、炎症性疾患、精神疾患及び糖代謝の問題の治療選択肢と予防が得られることがある。
食物に存在する多くの成分には、抗うつ作用が見られる。これらの同じ成分の多くは、炎症の軽減とも関連し、糖代謝において役割を果たす。5HT2Aアゴニスト及びTRP受容体アゴニストを含む、比較的低用量の特定の天然分子は、炎症性メディエーターに対するバランスを促進することがあり、5HT2Aアゴニスト及びTRP受容体アゴニストを含む組成物を使用すると、炎症性疾患、精神疾患及び糖代謝の問題の治療選択肢と予防が得られることがある。
図3は、エネルギー、糖代謝、ホメオスタシス及びうつ病の関係を示す概略を示している。炎症は、エネルギーのアンバランスに起因することがある。エネルギーが細胞またはその他のシステムに入り、そのシステムによって、有用なものに変換されず、その後、そのシステムから除去されない場合に、炎症が起きる。炎症は、野放しにすると、相加的であるとともに、互いを悪化させることがある負の結果が数多く生じ、さらに大きなイベントに発展する。過剰な糖の摂取と炎症との相関関係は、長い間疑われてきている(Corte,2018)。
ヒトでは、エネルギーは主に、体に糖(例えば、グルコース、フルクトース、スクロースなど)として供給される。グルコースは、細胞内でエネルギーに変換される。過剰な糖、特に、高フルクトースのコーンシロップまたはその他の加工済み供給源に由来する糖は、炎症マーカーに影響を及ぼし、炎症をもたらすことが示されている。過剰な糖の摂取と関連する炎症は、部分的には、腸内で糖を栄養とするフローラに由来する微生物代謝産物の結果であることがある。過剰な糖の摂取と関連する炎症は、過剰なエネルギーにも起因することがあり、その過剰なエネルギーは、体内に対処する手段がないために、その結果、エネルギーが脂肪として貯蔵され、その後、グルコース代謝が変化して、糖尿病を含む状態に至る。
MDDは、炎症性疾患としては、明確には定義されたりまたは特徴付けられたりしていない。しかしながら、うつ病と炎症とのクロストークを示すエビデンスが存在する(Patel,2013、Krishnadas,2012、Lee,2019、Slavich,2014)。体内の代謝経路の多くは、同時に、病状において影響を受けることがあるとともに、同時に、療法の影響を受けることもある。炎症性疾患である個体では、うつ病の割合が上昇する可能性が高く、うつ病である個体では、炎症性疾患の割合が上昇する可能性が高い。MDDである人の30%超では、炎症と関連する疾患と診断されていなくても、末梢炎症性バイオマーカーの上昇が見られる(Slavich,2014)。炎症は、うつ病、認知障害、代謝性疾患及び自己免疫疾患を含む相当数の免疫系障害、神経障害及び行動障害の発症において、役割を果たす。うつ病及び炎症に関しては、いずれも、もう一方にとって必ずしも必要であったりまたは十分であったりするわけではないようである。それぞれ、もう一方の非存在下でも発症することがあるが、うつ病及び炎症が併存することが多い。かなりのサブセットの個体において、炎症は、うつ病を引き起こしたり、もしくは長引かせたりすることがあり、または炎症性応答、合併症の経過及び転帰に著しく寄与することがある。これらの炎症とうつ病とのバイオフィードバック機構は、それぞれの状態を悪化させることがある。
主要エネルギー源である糖の代謝は、体にとって極めて重要である。グルコースは通常、細胞の細胞質ゾルにおいて、分解されてピルビン酸になる。ピルビン酸は、ミトコンドリア内に入って、アデノシン三リン酸、及び体に有用なその他のエネルギーを作る。ピルビン酸は、アラニンの直接的な代謝前駆体、オキサロ酢酸を介した、アスパラギン酸及びアスパラギンの代謝前駆体、ならびにα-ケトグルタル酸を介した、グルタミン酸及びグルタミンの代謝前駆体でもある。このような形では用いられないグルコースは、他の生合成プロセスに入ることがあるか、または貯蔵されることがある。
グルタミンは、ヒトの体において最も豊富なアミノ酸であり、グルコース代謝、及び他のアミノ酸の生合成を含む多くの代謝プロセスに関与する。いくつかの細胞は、一連の化学反応を通じて、グルタミンをグルコースに直接変換できる。そして、グルコースが血中に放出されると、血糖レベルが上昇して、全身で次々と変化が生じる。
グルタミン及びグルタミン酸のシグナル伝達は、一次代謝の調節に加えて、脳の活性及び炎症に本質的に関連していると見られる。炎症性メディエーターは、グルタミン酸及びモノアミンの神経伝達、グルココルチコイド受容体耐性、ならびに海馬における神経新生を変化させることが分かっている。炎症は、脳のシグナル伝達パターンを変化させて、認知を変化させ、うつ病に密接に関連する症状のパターンの発生に寄与することがある。炎症は、多くの疾患の複雑性及び重症度を悪化させて、治療に対する応答に影響を及ぼし得る。そのため、炎症性応答は、うつ病をもたらすことがあり、それぞれが、互いを悪化させる形で、うつ病が、炎症を引き起こすことがある。
加工糖の摂取と糖尿病との関係は周知である。ある集団における、加工糖の過剰摂取と、その集団における、メンタルヘルス問題の有病率にも、直接相関があるようである。具体的には、高フルクトースのコーンシロップ及び人工甘味料が、腸での糖のシグナル伝達及び脳でのシグナル伝達の機能を妨げることがある(de Sousa,2017)。うつ病及び気分障害の診断結果のかなりの数は、腸の炎症の結果であると思われ、この炎症は、糖分の多い食事に相関し得る。腸の炎症の治療または緩和により、腸の炎症と関連するうつ病を治療または緩和し得る。5HT2A受容体アゴニスト及びTRP受容体アゴニストの両方を含む組成物は、腸の炎症を緩和または治療し得る。
個体が、食物を摂取及び処理するときには、ホメオスタシスを維持するために、特に糖を中心として、腸神経系(「ENS」)と中枢神経系(「CNS」)の間の情報伝達が不可欠である。ENSは、末梢神経系(「PNS」)の一部である。ENSとCNSの間の経路は、脳腸相関として知られている。
図4は、消化管と脳との相互作用、及び消化管から脳に進む、糖のシグナル伝達を示している。グルタミン酸は、糖及びエネルギーのシグナル伝達における鍵であるが、神経系における重要な興奮性神経伝達物質でもある。特殊な感覚に対する侵害受容器TRPの刺激後、グルタミン酸は、PNRからCNSへのシグナルの伝達によって、侵害受容において重要な役割を果たす。そのため、グルタミン酸は、炎症疼痛及び神経病性疼痛の感作に直接関与する。
皮膚の炎症及び深部組織の炎症の際には、グルタミン酸レベルが上昇し、イオノトロピック型のグルタミン酸受容体(「iGluR」)の発現がアップレギュレートする。末梢の炎症は、iGluRを発現する無髄神経及び有髄神経の両方の割合を上昇させる。侵害受容細胞は、体の区域のうち、刺激を感知できるあらゆる区域で見られ、消化管内に行き渡っている。成熟侵害受容器の末梢の末端は、刺激を検出して、電気エネルギーに変換する場所である。その電気エネルギーが閾値に達すると、活動電位が誘導され、CNSの方に運ばれ、代謝活性の所定の変化により、神経伝達物質が産生される。脳でのグルタミン酸シグナル伝達、及び消化管からのTRPシグナル伝達により、少なくとも、この段落に記載されているとともに、図4及び5に示されている方式で、脳の化学的性質が変化する。
侵害受容器ニューロンの感受性は、細胞外空間内の多種多様なメディエーターによって調節される(Woolf,2007)。末梢の感作は、侵害受容器の機能的可塑性の状態を表す。侵害受容器は、単なる侵害刺激の検出部から、有毒ではない刺激の検出部に変化できる。その結果、通常の活動による低強度な刺激により、痛いという感覚が開始される。炎症により、侵害受容器が感作される。通常、炎症が収まると、問題は消失する。しかしながら、時折、遺伝的欠損、または加工糖に由来する過剰エネルギーへの慢性的な暴露を含む損傷の反復により、この経路において、異常な問題が生じて、慢性的な問題に至る場合もある。
グルタミン酸は、侵害シグナルをPNSから脊髄に伝達する際に、重要な役割を果たす。グルタミン酸を注射すると、様々な細胞内二次メッセンジャーの産生を刺激するグルタミン酸受容体の活性化によって、C線維から放出される神経ペプチド(サブスタンスP)によって媒介される侵害応答が誘発された。これらのメッセンジャーとしては、一酸化窒素、腫瘍壊死因子α(「TNF-α」)のような催炎症性サイトカイン、及びインターロイキン-1β(「IL-1β」)のようなインターロイキンが挙げられ、これらは、ニューロンの興奮の際に、相乗的に作用する(Goldstein,2009)。
いくつかの研究では、MDDである個体において、炎症性サイトカインの増大の存在が示されている。炎症性サイトカインは、炎症時に放出されて、免疫系を活性化できるシグナル伝達カスケードを開始させる細胞シグナル伝達タンパク質分子である。1型サイトカインとしては、TNF-α、インターフェロン-γ、インターロイキン-1βが挙げられる。1型サイトカインは、細胞性免疫応答を増強する。催炎症性サイトカインは、脳自体で産生されることもあるし、またはPNSから、能動輸送または「漏出性」領域を通じて、血液脳関門を通過して脳に到達することもある。サイトカインは、求心性迷走神経経路を通じて、または末梢から脳への活性化単球の進入を介して、脳にシグナルを伝達し得る。5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの両方を含む組成物は、消化管の炎症マーカーを低減して、その結果、メンタルヘルスを改善させる。
メタ分析において、MDDに罹患している個体をコントロール群に対して比較し、TNF-αのような催炎症性サイトカインの差が示された(Liu,2012、Ma,2016)。これらのメタ分析により、MDDである個体が、コントロールと比べて、有意に高い濃度のTNF-αを有していたことが示された。インターロイキン6(「IL-6」)も、特に、身体的障害と併存するときに、うつ病に関連付けられている。動物試験及び臨床試験の両方において、末梢または中枢のサイトカインであるインターロイキン-6レベルの上昇が、ストレス反応及びうつ病性障害において重要な役割を果たすことが示されている。Ting,E.et al.,“Role of Interleukin-6 in Depressive Disorder,”Int.J.Mol.Sci.21(6):2194(March 2020)。研究の大半において、うつ病に罹患している個体で、催炎症性サイトカインの増加が見られたことが示されている。
正式にはプロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ(「PTGS」)として知られるシクロオキシゲナーゼ(「COX」)は、プロスタグランジンの合成を担うタンパク質である。プロスタグランジンは、炎症、発熱及び疼痛において、強力な作用を有する生物活性脂質であるとともに、胃粘膜の保護及び血小板の凝集をもたらす。COX2は具体的には、炎症の、別の催炎症性制御因子であり、うつ病に関連付けられている。COX-2を阻害すると、CNS、ならびに炎症システム、キヌレニン代謝及びグルタミン酸作動性神経伝達の成分の一部に直接作用が及ぶ。COX-2阻害剤は、うつ病の動物モデル及び予備的な治験において試験が行われ、予備的な治験では、統合失調症及びMDDの両方において、プラセボに比べて、良好な作用が見られた。本発明の組成物は、COX2の軽減に有効である。
求心迷走神経の一部は、潜在的に有害な刺激を検出する特殊性を示す活性化特性を有する。脳では、炎症マーカーの調節及び疼痛の知覚を含むイベントカスケードが生じる。化学的、温度的または機械的な環境のいずれかによって、高閾値に達すると、侵害受容器が通常の条件下で誘発される。所定の神経終末が、刺激に応答するか否か、及びどのように応答するかをTRP受容体が担い、様々な潜在的な応答をもたらす。それぞれ異なるTRP受容体と相互作用し得るそれぞれ異なるTRPアゴニストを含めると、下流遺伝子の発現、及び組み合わせた5HT2A製剤の作用の過剰知覚に、それぞれに異なる形で影響を及ぼすことができる。
脳腸相関を調べた研究により、消化管の微生物叢は、脳の発達、挙動及び免疫系に関連する相互作用の重要な制御因子であることが示されている。微生物は、末梢免疫細胞の活性化に影響を及ぼし、神経炎症、脳損傷、自己免疫及び神経新生に対する応答を調節する。消化管の微生物叢及び免疫系の両方とも、神経発達疾患、精神医学的疾患及び神経変性疾患の病因または症状発現に関わっている。5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの両方を含む組成物は、消化管の微生物叢に、様々な方法で影響を及ぼし得る。
ストレスは、脳内での神経伝達を変化させ、ストレス誘導性の挙動に影響を及ぼす。しかしながら、神経伝達系がストレス応答を分子レベル及び細胞レベルで調整する方法は、不明である。炎症が、うつ病の発症及び再発に寄与する程度は不明であるが、研究により、炎症マーカーの血清中サイトカインレベルの上昇がしばしば先行するので、抑うつ症状の原因となる可能性があることが示されている(Karlovic,2012、Krishnadas 2012)。糖尿病、メタボリック症候群、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、心血管疾患、慢性疼痛及び乾癬を含め、多くの疾患で、炎症マーカーの違いが見られ、これらの疾患は、うつ病リスクの増加によっても特徴付けられている(Gan,2004、Stenvinkel 2002)。例えば、心血管疾患である個体の20%近くが、MDDを経験し(O’Neil,2013)、糖尿病に罹患している個体は、うつ病を発現する可能性が2倍であり(Mezuk,2008)、全身性ループスエリテマトーデス(Palagini,2013)または関節リウマチ(Dickens,2002)のような自己免疫疾患に罹患している個体の最大70%ではいずれも、うつ病の割合が高くなっている。5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの両方を含む組成物は、根底にある炎症の治療により、うつ病を合併することがわかっている病態の助けにもなることがある。
消化管の炎症を緩和することによって、メンタルヘルスが改善する
メンタルヘルスの問題は、多くの個体で、腸、具体的には、消化管において、大部分のセロトニンを産生するクロム親和性細胞の侵害受容器の炎症を軽減することによって治療し得る。植物及び真菌の薬物に由来する天然供給源を用いて、疼痛の感作及び炎症を調節することによって、シグナルを脳に伝達する特異的受容体を標的とすることを通じて、消化管の炎症を軽減し得る。
メンタルヘルスの問題は、多くの個体で、腸、具体的には、消化管において、大部分のセロトニンを産生するクロム親和性細胞の侵害受容器の炎症を軽減することによって治療し得る。植物及び真菌の薬物に由来する天然供給源を用いて、疼痛の感作及び炎症を調節することによって、シグナルを脳に伝達する特異的受容体を標的とすることを通じて、消化管の炎症を軽減し得る。
セロトニンは、気分、食欲及び血管収縮の中枢神経系を調節することでよく知られている一方で、5-HTは、様々な急性及び持続性の疼痛状態においても、調節的な役割を果たすことがますます明らかになっている(Stiedl,2015、(Loyd 2013、Sommer,2004)。哺乳動物の体内の5-HTの大部分は、末梢組織に位置し、かなりは、腸クロム親和性細胞で産生され、その細胞で、5-HTは、消化管によって能動的に取り込まれ、他の化学伝達物質とともに放出されて、体の他の部分のPNSと相互作用する。例えば、セロトニンは、炎症時にTRPV1活性を変化させることによって、侵害受容の神経調節物質として機能する(Loyd 2013)。感覚ニューロンでは、5-HTは、熱刺激に対する興奮性を増大させ、カプサイシン及び熱誘発電流を増強する(Sugiuar,2004、Ohta 2006)。5-HTを枯渇させると、内臓痛が減弱し、TRPV1の活性化が軽減される。5-HT受容体は、TRP受容体チャネルの特性を変化させることによって、感覚ニューロンの刺激閾値を調節する(Loyd,2013)。
図5は、炎症を軽減して、メンタルヘルスを改善するために、本発明の組成物が、5HT2A受容体及びTRP受容体の両方に及ぼす作用機序を示している。カンナビノイドのシグナル伝達とのクロスオーバーも示されている。これらのシグナル伝達経路を同時に活性化すると、消化管(下)の侵害受容細胞と、脳(上)のニューロンの間で、情報伝達が行われる。矢印は、本発明の組成物に含まれる5HT2A受容体アゴニスト、TRPアゴニスト及びCB受容体アゴニストが、5HT2A受容体、TPR受容体及びCB受容体と結合する場所を示している。矢印は、糖を含むシグナル伝達経路と、糖の存在下で繁殖するマイクロバイオームでのシグナル伝達経路が合流して、その結果、炎症及びROSが生じることも示している。
5HT2A受容体及びTRP受容体の同時活性化により、糖、及び糖のシグナル伝達の変化に起因するマイクロバイオームの変化に起因するネガティブシグナルの強度が低下する。うつ病を治療するアプローチの1つは、セロトニンのシグナル伝達を増大させる一方で、セロトニンを分解させることもして、ひいては、ジアシルグリセロール(「DAG」)のような出力シグナル伝達分子を均衡させることである。DAGは、タンパク質キナーゼC(「PKC」)の生理的な活性化剤である二次メッセンジャーとして機能する。DAGは、PKCが細胞質ゾルから細胞膜に移行するのを促すとともに、糖代謝のような多くのプロセスに関連付けられている。タンパク質キナーゼC(PKC)が関与する、TRPチャネルのリン酸化は、チャネル感作の主なメカニズムであると見られる。例えば、TRPV1を通じてCa2+が流入すると、酵素であるPKC及びジアシルグリセロールキナーゼ(「DAGK」)が活性化される。DAGKは、DAGの形成を限定して、Ca2+の流入を阻害することによって、ホメオスタシスを維持するフィードバック機構をもたらす。5HT2A及びTRPのシグナル伝達経路の合流、ならびにDAG及びPKCの関与により、炎症性メディエーター及びROSの発現に対する作用が増強される。
脳のシグナル伝達の変化は、消化管からのシグナルの変化、ならびに脳内の5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの直接的な活性の両方を通じて生じると思われる。脳内の5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストの活性は、5HT2Aアゴニストの活性に起因するグルタミン酸シグナル伝達を含め、cAMP応答エレメント結合タンパク質(「CREB」)を活性化する。CREBは、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)の発現を増加させ、ひいては、GABAの産生及びシグナル伝達を増加させる。すなわち、これにより、神経可塑性が増大し、気分が改善する。
エンドカンナビノイド受容体のシグナル伝達も、アラキドン酸(「AA」)の代謝を通じて、PKCが関与するこの経路に合流し、抗炎症作用をさらに増強し得る。カンナビノイドには、脳において、直接的な精神活性作用を有するものもがあるが、TRP受容体とも直接相互作用すると考えられるものもある。5HT2A及びTRPから同時にシグナル伝達が行われるために、消化管内の炎症マーカー及びROSが、対応して減少すると、ひいては、消化管からのシグナル伝達カスケードが変化し、その後、脳の化学物質が改善する。
5HT2A受容体を刺激するとともに、1つ以上のTRP受容体を刺激することにより、合流する重要な分子シグナル伝達経路を調節して、消化管から脳への炎症シグナル伝達を軽減し、これらのシグナルを調節するために開発された組成物では、活性の増強が見られる。侵害受容細胞は、香辛料に含まれる特異的なアゴニスト分子の存在により、広範な香辛料に応答するTRPチャネルを有する。本発明の組成物には、植物及び真菌に由来する天然物質、または植物及び真菌から抽出した天然物質を含む物質を、相乗作用を示す比率で組み合わせたものが含まれ、その相乗作用は、数多くの受容体部位、特に、5HT2A受容体と少なくとも1つのTRP受容体における集学的活性によるものであることがある。5HT2AアゴニストとTRP受容体アゴニストとの相乗作用により、その組成物を使用するときの各化合物の有効量を低減可能となる一方で、医薬の作用、治療の作用またはその他のプラスの作用は依然として得られる。5HT2Aアゴニスト及びTRP受容体アゴニストの量の低減により、いずれのアゴニストの副作用も緩和される。TRPアゴニスト及びTRPアンタゴニストが混合された集学的アプローチにより、これらの経路を調節して、炎症に起因する様々な医学的診断結果を治療可能になる。炎症と関連する病状のうち、本発明の組成物を用いて治療し得る病状としては、がん、神経障害(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、認知症、パーキンソン病、神経発達障害、ALS、多発性硬化症など)、糖尿病合併症(例えば、心血管疾患、神経障害、腎症、敗血症、高血圧、網膜症、アテローム性動脈硬化症など)、メンタルヘルス障害(臨床的うつ病、外傷後ストレス障害、双極性障害、統合失調症など)、骨、筋肉及び骨格の疾患(例えば、骨粗しょう症、変形性関節症、筋ジストロフィー、関節リウマチ、骨減少症など)、代謝障害(例えば、脂肪肝疾患、心疾患、糖尿病、メタボリック症候群、慢性疲労感症候群、腎不全など)、慢性炎症性障害(例えば、過敏性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、膵炎、乾癬、関節リウマチ、大腸炎、ループスなど)、心血管疾患(例えば、脳卒中、心不全、先天性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋症など)が挙げられる。
TNF-α及びCOX2は、炎症性疾患の一般的なマーカーであり、多くの薬物の標的となってきた。TNF-α媒介性の炎症を、本発明の組成物の多くに由来する成分で処理した組織培養液で利用して、抗炎症性の可能性を評価した。それらの組成物の成分の多くは、COX2及びインターロイキンの存在量を減少させ、ROSも減少させることもあり、これらの生物学的なシグナル伝達物質の点で、ホメオスタシスを回復させる。各組成物において、炎症マーカーの減少が見られ、5HT2A受容体アゴニストとTRP受容体アゴニストとの相乗作用が示されている。
炎症性サイトカインCOX2及びTNF-α、ならびにROS(例えば、誘導型一酸化窒素合成酵素(「iNOS」)は、炎症に応答して、細胞内で増加する。炎症状態は、TRPチャネルの感作を変化させ、その結果、閾値シグナルが低下する。炎症マーカーは、このプロセスにおいて重要であり、がんの発現においても役割を果たす。TRP受容体チャネルを介して流入し、細胞内貯蔵物から放出される細胞外Ca2+による細胞内Ca2+緩衝能は、その後、カルシウム依存性プロテアーゼが活性化されるのと併せて、ホメオスタシスの維持に不可欠である。このプロセスの異常調節により、疾患が進行する。
TRPV1及びその他のTRPのタンパク質は、細胞と環境のクロストークを調節することによって、細胞挙動に影響を及ぼす。重要なことに、炎症の感作により、TRPチャネル(TRPV1、TRPアンキリン1型(TRPA1)及びTRPメラスタチン8型(TRPM8))の活性化閾値が劇的に低下する。活性化閾値の低下は、ひいては、慢性炎症性疾患において免疫系を直接調節するエネルギー消費、エネルギーの割り当て及び水貯留の全身性応答の成立に寄与する(Straub,2014)。
5HT2A及びTRPV1は、ENS及びCNSの両方の侵害受容細胞で発現する。末梢侵害受容器の感覚ニューロンの細胞体は、脊髄と並んでいる後根神経節、及び頭部の侵害受容器の三叉神経(V)節に位置する。これらの感覚ニューロンでは、5HT2Aを含む5-HT受容体の高度な発現が見られる。これらの同じニューロンの多くは、TRPV1を共発現する。そのため、5HT2A及びTRPのシグナル伝達経路を特異的に活性化して、炎症シグナル伝達を軽減する組成物を開発した。炎症シグナル伝達を軽減すると、メンタルヘルス及びその他の状態が改善し得る。
炎症及び糖のシグナル伝達により、TRP受容体が、低閾値の電位で活性化でき、それにより、Ca2+が流入し、催炎症性サイトカインがアップレギュレートする。グルタミン酸のシグナル伝達が高度であると、セロトニンのシグナル伝達が抑制される。サイロシンを含む5HT2A受容体アゴニストは、深い皮質層に存在する5HT2A受容体に結合し、前頭前皮質内の細胞外グルタミン酸レベルを上昇させる。
グルタミン酸の放出により、AMPA及びN-メチル-D-アスパラギン酸(「NMDA」)の受容体が活性化し、BDNFの発現が増加する。BDNFは、CNSのニューロンに作用し、既存ニューロンの生存を支えるとともに、新たなニューロン及びシナプスの成長及び分化を刺激するのを助ける。CREBは、ニューロトロフィン応答の主な制御因子の1つである。リン酸化CREBは、BDNFのプロモーター内の特異的配列に結合して、その転写を調節するからである。5HT2A受容体チャネル及びTRP受容体チャネルの同時活性化により、GABAシグナル伝達の増加を含む、BDNFの発現の増加と、BDNFによって調節される経路の再活性化の相乗作用が生まれる。その結果、いくつかのバランスが、このシステムに回復し、炎症マーカーがダウンレギュレートし、有意なメンタルヘルス作用が観察される。
炎症性サイトカインは、神経伝達に対する作用を含む機構を通じて、脳の機能及び構造を変化させることができる。催炎症性サイトカインは、セロトニントランスポーター(「SERT」)タンパク質の活性を向上させ、その結果、セロトニンの再取り込みが増加し、細胞外セロトニンが減少する。さらに、催炎症性サイトカインは、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(「TDO」)及びインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(「IDO」)のような酵素をアップレギュレートでき、その結果、セロトニン合成の際のトリプトファン利用率が低下し、グルタミン酸誘導性の神経毒性が増加し、視床下部-下垂体-副腎系(「HPA」)または海馬における神経新生に対する作用が観察されている(Lu,2018)。HPAは、視床下部、下垂体及び副腎で構成される相互作用的な神経内分泌単位である。HPAは、基本的なホメオスタシス、及びストレスに対する体の応答において重要な役割を果たす。セロトニンシグナル伝達のこの全体的な低減には、γ-アミノ酪酸(「GABA」)シグナル伝達に対する下流作用もある(GABAは、発生学的に成熟した哺乳動物CNS内の主要な抑制性神経伝達物質である)。TRP及び5HT2Aの同時活性化により、炎症シグナル伝達経路が調節され、それにより、これらのプロセスが操作され、含まれる成分に基づくとともに、TRPチャネルが影響を受ける多くの疾患の症状が軽減される。
5HT2AアゴニストをTRPアゴニストと組み合わせると、消化管内の炎症を軽減するとともに、同時に、脳のポジティブなシグナル伝達プロセスを刺激する集学的な組成物が得られる。この機構を通じて得られる、炎症の軽減は、メンタルヘルスの改善または維持に有用であることがある。メンタルヘルスの改善または維持は、健常な個体にとっても、炎症に起因するメンタルヘルスの状態もしくはその他の状態に罹患している個体とっても有用であるであろう。5HT2AアゴニストをTRPアゴニストと組み合わせると、TRPアゴニストを含まない5HT2Aアゴニストを投与する場合に予想されるよりも低い用量(すなわち、低い相対濃度)の5HT2Aアゴニスト化合物で、炎症マーカーを低減するのに有効である(この低減は、特定のメンタルヘルス状態に対するプラスの影響を含む利点をもたらすことがある)。
セロトニンの分解は、うつ病治療の焦点にもなっている。モノアミンオキシダーゼ(「MAO」)は、モノアミン神経伝達物質MAOのレベルを調節することによって、中枢神経系及び末梢神経系(CNS及びPNS)において重要な役割を果たし、このMAOは、MAOA及びMAOBという2つのアイソフォームとして存在し、MAOAは主に、ノルエピネフリン及びセロトニンを酸化し、MAOBは主に、ドーパミンを酸化する。MAO阻害剤は、セロトニンの分解をブロックすることによって、うつ病の症状を緩和する。いくつかの成分は、MAOに対する作用があることが示されているが、TRPシグナル伝達を介した間接的なものである可能性がある。MAO阻害剤は、幻覚作用を増加させることが知られている。MAOの活性に影響を及ぼし得る成分を含めると、製剤の作用をさらに変化させる可能性が高い。
最小有効用量
5HT2Aアゴニストの治療有効量は、TRP受容体アゴニストの存在下では、低下し得る。別個の製剤を併用投与するか、または単一の製剤で、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと同時に投与することによって、治療成果をあげるのに必要とされる5HT2Aアゴニストの治療有効量を低減し得る。同様に、所定の治療適応は存在しないが、ウェルネスを維持または改善するために、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと併用投与すると、成果をあげるのに必要とされる5HT2A受容体アゴニストの量が低下する。治療適応、またはウェルネスの維持のいずれの場合にも、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと併用投与するときには、「最小有効用量」、すなわち「MED」の5HT2A受容体アゴニストを使用し得る。MEDは、所定の成果をあげるのに必要とされる物質の最小量として定義され、この場合は、5HT2Aアゴニストの摂取から得られる認知可能な作用及び/または利点である。一部の4-置換トリプタミン、一部のエルゴリン及び一部のフェネチルアミンのように、強力な精神活性のある5HT2A受容体アゴニストでは、使用者において、深刻な精神活性作用を誘導せずに、治療効果を観察し得る。
5HT2Aアゴニストの治療有効量は、TRP受容体アゴニストの存在下では、低下し得る。別個の製剤を併用投与するか、または単一の製剤で、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと同時に投与することによって、治療成果をあげるのに必要とされる5HT2Aアゴニストの治療有効量を低減し得る。同様に、所定の治療適応は存在しないが、ウェルネスを維持または改善するために、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと併用投与すると、成果をあげるのに必要とされる5HT2A受容体アゴニストの量が低下する。治療適応、またはウェルネスの維持のいずれの場合にも、5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと併用投与するときには、「最小有効用量」、すなわち「MED」の5HT2A受容体アゴニストを使用し得る。MEDは、所定の成果をあげるのに必要とされる物質の最小量として定義され、この場合は、5HT2Aアゴニストの摂取から得られる認知可能な作用及び/または利点である。一部の4-置換トリプタミン、一部のエルゴリン及び一部のフェネチルアミンのように、強力な精神活性のある5HT2A受容体アゴニストでは、使用者において、深刻な精神活性作用を誘導せずに、治療効果を観察し得る。
5HT2A受容体アゴニストをTRP受容体アゴニストと組み合わせて使用すると、定義済みの利点またはその他の作用を得るために、5HT2Aアゴニストのみを使用した場合に必要となるよりも低減された用量の5HT2Aアゴニストの使用が促進される。本明細書に記載されている組成物では、下に詳述されているものを含め、多くの5HT2A受容体アゴニストを使用し得る。低コストで安全かつ簡潔な5HT2Aアゴニストは、サイロシビンであり、サイロシビンは、サイロシビンを生合成する真菌に見られる。サイロシビンを含む新鮮な菌核粒子は、オランダでは、規制された専門食マーケットで入手可能である。サイロシビンを含む真菌の乾燥子実体は、世界各地では、無規制かつ無免許のマーケットで容易に入手可能である。サイロシビンは、Convention on Psychotropic Substances,21 February 1971,1019 UNTS 14956のSchedule I(1975年8月8日に発行)に列挙されている。その結果、サイロシビンの所持は、多くの法域で禁じられている。しかしながら、ジャマイカ及び他のいくつかの法域では、サイロシビンは、規制物質に関する国内法で明瞭には指定されておらず、その結果、無規制である。
ジャマイカに行き、サイロシビンを含む乾燥子実体を入手して、TRP受容体アゴニストと組み合わせた乾燥子実体による実験を行い、比較的低用量の子実体から観察されたサイロシビンの作用のあらゆる変化を定性的に測定した。P.cubensisの単一の遺伝的単離物の標準化バッチを選択した。サイロシビンは、精神活性があり、大量のキノコを摂取すると、精神活性作用が生じるので、有望なTRP受容体アゴニストを特定するために、その作用は、初期実験を支える定性的な方法で識別できるようにした。
乾燥子実体の摂食による、サイロシビンのマイクロドージングは典型的には、個体、及び摂取されるキノコの活性代謝産物プロファイルに応じて、およそ0.3gの乾燥子実体(0.1~1.0g、0.2~0.9g、0.3~0.8g、0.4~0.7g、0.5~0.5gという大まかな範囲の乾燥子実体)で行う。作用は、本発明の組成物で用いられるTRP受容体アゴニストの1つ以上と組み合わせた所定の乾燥サイロシビンキノコを用いて観察した。公開済みの研究の少なくとも1つでは、乾燥子実体約0.3gでは、乾燥子実体0.3gを少なくとも1つのTRP受容体アゴニストとともに使用した場合よりも、自覚作用が強くないことが示唆されている(Polito,2019)。
MED用のサイロシビンのベースライン量は、本発明の製剤で用いられる真菌種の乾燥子実体0.3gとして選択した。この用量を定期的に摂取させて、個体を、0.3gの乾燥子実体の摂取に起因する、ベースラインのサイロシビン作用に定着及び馴化させた。1つ以上の追加の生薬成分を用いた各初期実験では、同じバッチの粉砕済みの子実体をサイロシビンの供給源として用いた。
追加の生薬成分は、乾燥子実体と生薬成分の比率を1:1として加えて、サイロシビンの医学的作用がいずれかに増強される可能性を評価した。各成分は、その医学的利点、及び少なくとも1つのTRP受容体に対するアゴニスト活性の報告に起因して選択した。0.3グラムで、相乗作用の可能性が観察されたら、サイロシビン及び追加の生薬成分の両方の用量を0.1gずつ、各成分とも0.1gから0.05gまで徐々に低減した。いずれの成分も、作用が感じられなくなる点まで、徐々に低減した。相乗作用が観察されなかったら、TRPアゴニストを0.3、0.6、0.9、1.2及び1.5の量で、サイロシビンの量の最大5倍まで徐々に増やして、より多い用量のTRPアゴニストで、または5HT2AアゴニストとTRPアゴニストの比率がそれぞれに異なる場合において、相乗作用があるか求めた。
5HT2A受容体アゴニスト(サイロシビン)を追加の生薬成分(作用が中程度に過ぎない成分を含む)と組み合わせたところ、サイロシビンの作用が増大及び変化した。評価したTRPアゴニストでは、サイロシビンとの相乗作用が生じて、サイロシビンの作用の認知可能な変化が見られた。いずれの場合にも、TRPアゴニストを含めることによって、サイロシビンのMEDが低下し、所定の製剤で観察された具体的な作用は、どのTRPアゴニストをサイロシビンとともに含めたかに応じて変動した。作用が最大であったTRPアゴニスト、特に、作用が延長したか、または副作用が軽減されたTRPアゴニストで、さらなる組成物について検討した。MEDの低下によって軽減した副作用は、サイロシビンの精神活性作用、及びサイロシビンによる胃の問題であった。
同等の用量の量の乾燥子実体及び追加の生薬成分を採用して、医学的作用または相乗作用を求めた。子実体0.3グラム及び追加の生薬成分0.3グラムの組成物を含む製剤を、典型的にはゲルカプセル剤で摂取させて、数百ミリグラムの追加の生薬成分の摂取のしにくさを低減した。例えば、カイエンペッパーを直接摂取するのは、困難かつ苦痛である。あるいは、ベルガモット、ペパーミント及びオレガノのような油抽出物では、パッケージで推奨されている推奨体内用量を摂取させ、その範囲は、その液体の濃度及び調合に応じて、数滴から約1mlであった。
MEDは、個体が主観的に定義した場合に、それらの個体の100%から、サイロシビンの精神活性作用が感じられたと報告されるのに必要な用量として定義した。MED50は、50%の個体から、作用が感じられたと報告される投与量で設定した。その組成物の製剤は、観察されたMED50値の平均ではなく、最低MED50値に基づき調製した。マイクロドーズは、知覚可能な量未満の用量とされ、MEDは、知覚可能な最低用量で固定し、MED50は、医学的利点に対して選択した。サイロシビン、またはサイロシビンとその他の4-置換トリプタミンとの組み合わせでは、0.1g~1.0gの乾燥子実体は、約1mg~10mgのサイロシビン、またはサイロシビンとその他の4-置換トリプタミンである。
サイロシビンは、0.0~1.0gの乾燥子実体(1~10mgのサイロシビンと同等であると推定された)という用量で摂取させたところ、5HT2Aアゴニストとしてのサイロシビン1~10mgという用量が示唆され、これらの用量の一部は、マイクロドージング範囲及びMEDを大きく上回った。サイロシビン単独では、MEDは概ね、0.3gを上回る乾燥子実体であることがわかった。追加の生薬成分を含む組成物では、MEDは概ね、70kgの個体において、0.90~0.12gの乾燥子実体であることがわかった。
図6は、07のベース(全包含型)の組成物で調合したサイロシビンを含むカプセル剤を摂取した個体で、MED50を求めた結果(斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線)を、サイロシビンのみを含むカプセル剤の場合(白色の棒グラフ及び実線の回帰直線)と比較したものを示している。MED50は、参加者の50%が、サイロシビンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のサイロシビンをマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、50%の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるサイロシビンの量が低下することが示されている。MED50は、乾燥子実体のみの場合には約0.240gであったが、07のベース(全包含型)の組成物と組み合わせた乾燥子実体では約0.125gであった。大半の組成物では、乾燥子実体を約0.12g使用したが、これは、およそ1mgのサイロシビンに相当した。
図7は、07のベース(全包含型)の組成物で調合したアサガオの種子を含むカプセル剤を摂取した個体で、MED50を求めた結果(斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線)を、アサガオの種子のみを含むカプセル剤の場合(白色の棒グラフ及び実線の回帰直線)と比較したものを示している。MED50は、50%の参加者が、アサガオに存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のアサガオの種子をマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、50%の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるアサガオの種子の量が低下することが示されている。MED50は、アサガオの種子のみの場合には約1.1gであったが、07のベース(全包含型)の組成物と組み合わせた乾燥子実体では約0.5gであった。大半の組成物では、アサガオの乾燥種子を約0.4g使用したが、これは、1投与量単位当たり、およそ260μg~300μgのLSA、及び130μg~525μgのLSHに相当した。
図8は、07のベース(全包含型)の組成物で調合したハワイアンベイビーウッドローズの種子を含むカプセル剤を摂取した個体で、MED50を求めた結果(斜線の棒グラフ及び破線の回帰直線)を、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のみを含むカプセル剤の場合(白色の棒グラフ及び実線の回帰直線)と比較したものを示している。MED50は、50%の参加者が、ハワイアンベイビーウッドローズに存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンの作用を感じたと報告する用量である。様々な量のハワイアンベイビーウッドローズの種子をマイクロドージングして、完全処方量の場合と比較したデータにより、50%の個体で有効な知覚可能用量を得るのに必要とされるハワイアンベイビーウッドローズの種子の量が低下することが示されている。MED50は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のみの場合には約0.280gであったが、07のベース(全包含型)の組成物と組み合わせたハワイアンベイビーウッドローズの種子では約0.125gであった。大半の組成物では、ハワイアンベイビーウッドローズの乾燥種子を約0.15g用いたが、これは、およそ220μgのLSA、290μgのイソ-LSA、60μgのLSH及び40μgのイソ-LSHに相当した。
下記の実施例に詳述されているように、本発明の組成物の摂取から速やかに、メンタルヘルスに対するプラスの作用が観察された。炎症シグナル伝達の調整により、脳へのシグナルが変化し、抑うつ作用が低減される。催炎症性サイトカインTNF-αのシグナル伝達及び催炎症性サイトカインCOX2のシグナル伝達の低下、ROSの減少、ならびにBDNFの増加はいずれもが、メンタルヘルスに対するこのプラスの作用をもたらすと思われる。
5HT2A受容体アゴニスト
トリプタミン
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、5HT2A受容体に結合するトリプタミンを挙げてよい。N,N-ジメチルトリプタミンまたは(3-[(2-ジメチルアミノ)エチル]インドール)(「DMT」)は、天然において、多くの植物及び動物に見られる幻覚誘発性のトリプタミン薬である。DMTは、ラットの松果体で産生される(Dean,2019)。DMTは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の非存在下で経口使用すると、大半の個体の血中で速やかに代謝されて、不活化される。4-置換DMT化合物は、血中で、DMTほどは代謝も不活化もされない。経口において活性な4-置換DMT化合物では、ヒトの脳内の5HT2A受容体での結合に伴う精神活性作用が見られる。
トリプタミン
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、5HT2A受容体に結合するトリプタミンを挙げてよい。N,N-ジメチルトリプタミンまたは(3-[(2-ジメチルアミノ)エチル]インドール)(「DMT」)は、天然において、多くの植物及び動物に見られる幻覚誘発性のトリプタミン薬である。DMTは、ラットの松果体で産生される(Dean,2019)。DMTは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の非存在下で経口使用すると、大半の個体の血中で速やかに代謝されて、不活化される。4-置換DMT化合物は、血中で、DMTほどは代謝も不活化もされない。経口において活性な4-置換DMT化合物では、ヒトの脳内の5HT2A受容体での結合に伴う精神活性作用が見られる。
4-置換DMT化合物の多くでは、5HT2Aアゴニスト活性が見られる。4-置換DMT化合物は、強力な5HT2Aアゴニストである。多くの4-置換DMT化合物では、20mg以上の範囲の用量で、強力な精神活性作用が見られる。4-置換DMT化合物のマイクロドーズは、4-置換DMT化合物の最大用量の5~50%の範囲であると思われる。最もよく知られた4-置換DMT化合物である3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(サイロシビンともいう)を基準点として用いると、典型的な最大用量は、20mg~50mgであり得る。サイロシビンの典型的なマイクロドーズは、1~10mgであると思われる。
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、4-置換DMT化合物、または適用可能な場合には、その適切な塩を挙げてよい。経口において活性な4-置換DMT化合物の例としては、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(サイロシンともいう)、サイロシンの適切な塩のいずれか、サイロシビン、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-アセトキシインドール(4-アセチル-DMTともいう)、及び4-アセチル-DMTのいずれかの適切な塩が挙げられる。
その少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、ジメチルトリプタミンではない4-置換トリプタミンを挙げてよい。経口において活性な4-置換トリプタミンであって、ジメチル化されていない4-置換トリプタミンの例としては、トリメチルトリプタミン3-[2-(トリメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(アエルギナシンともいう)、モノメチルトリプタミン3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ベオシスチンともいう)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール、ならびに非メチル化トリプタミン3-[2-(アミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(ノルサイロシンともいう)及び3-[2-(アミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ノルベオシスチンともいう)が挙げられる。トリメチル化トリプタミン、モノメチル化トリプタミンまたは非メチル化トリプタミンは単独では、それぞれ、多少の5HT2Aアゴニスト性が見られ、未成年、メンタルヘルスの禁忌(例えば統合失調症など)がある者、または強力な精神活性作用を嫌悪している者に使用するには、サイロシビン、サイロシンまたは4-置換DMT化合物よりも好ましいことがある。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、バイオマスから得た植物抽出物、酵母もしくは細菌の培養系から得た抽出物、合成化合物、またはこれらの組み合わせから調合してよい。例えば、本明細書に記載されている5HT2Aアゴニスト(例えば、4-置換トリプタミンのいずれか)またはTRPアゴニストのいずれも、E.coliのような細菌の培養系で合成してよい。このようなバイオマスは、子実体、菌糸体、菌核粒子、または真菌のその他のバイオマスから得てよい。サイロシン及びサイロシビンは、天然で見られる4-置換DMT化合物である。サイロシビンは、サイロシンよりも化学的に安定しており、サイロシンのプロドラッグである。
サイロシビン及びサイロシンを含む真菌の種は、広範に研究されてきている。サイロシビンは、フランス人菌学者Roger Heimによって説明されているように、「サイロシビエンヌ」が使われたことに基づく名称である(Heim,1958)。サイロシビンは、メンタルヘルス障害の治療用として有望であり、最大用量のサイロシビンを用いた高用量の療法は、FDAから、画期的治療として認められている。サイロシビンの摂取は、多くの国で規制されているにもかかわらず、この物質を大量に摂取すると、長期的なマイナスの身体的転帰に至るというエビデンスは、あるとしても、非常に少ないという点で、概ね安全とみなされている。いくつかの研究では、サイロシビンは、社会への害という点では、害が最も少ない精神活性物質の1つであり、タバコ及びアルコールを大きく下回ることが示されている(Nutt,2007)。サイロシン及びサイロシビンは、下に列挙されているように、真菌の属及び種の多くに見られる。
サイロシン及びサイロシビンは、C.cyanopus、C.siligineoides及びC.kuehnerianaを含むConocybe種に見られると思われる。
サイロシン及びサイロシビンは、C.affinis、C.anomala、C.bispora、C.cambodginiensis、C.chlorocystis、C.cyanescens、C.lentisporus、C.tirunelveliensis、C.tropica、C.tropicalis及びC.westiiを含むCopelandia種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、G.steglichiiを含むGalerina種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、G.thiersii、G.aeruginosus、G.braendlei、G.cyanopalmicola、G.intermedius、G.junonius、G.lateritius、G.liquiritiae、G.luteofolius、G.luteoviridis、G.luteus、G.purpuratus、G.subpurpuratus、G.validipes及びG.viridansを含むGymnopilus種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、I.aeruginascens、I.aeruginascens、I.coelestium、I.corydalina、I.corydalina var.corydalina、I.corydalina var.erinaceomorpha、I.haemacta及びI.tricolorを含むInocybe種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、P.cinctulus、P.affinis、P.africanus、P.bisporus、P.cambodginiensis、P.castaneifolius、P.chlorocystis、P.cinctulus、P.cyanescens、P.fimicola、P.lentisporus、P.microsporus、P.moellerianus、P.olivaceus、P.rubricaulis、P.tirunelveliensis、P.tropicalis及びP.venezolanusを含むPanaeolus種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、P.cyanopus及びP.smithiiを含むPholiotina種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、P.americanus、P.albostipitatus、P.americanus、P.cyanopus、P.glaucus、P.glaucotinctus、P.nigroviridis、P.phaeocyanopus、P.salicinus、P.saupei及びP.villosusを含むPluteus種に見られることもある。
サイロシン及びサイロシビンは、P.tampanensis、P.acutipilea、P.allenii、P.angustipleurocystidiata、P.antioquiensis、P.atlantis、P.aquamarina、P.armandii、P.aucklandii、P.atlantis、P.aztecorum、P.aztecorum var.aztecorum、P.aztecorum var.bonetii、P.azurescens、P.baeocystis、P.banderillensis、P.bispora、P.brasiliensis、P.brunneocystidiata、P.cubensis、P.caeruleoannulata、P.caerulescens、P.caerulescens var.caerulescens、P.caerulescens var.ombrophila、P.caerulipes、P.callosa、P.carbonaria、P.caribaea、P.chuxiongensis、P.collybioides、P.columbiana、P.cordispora、P.cubensis、P.cyanescens、P.cyanofibrillosa、P.dumontii、P.egonii、P.fagicola、P.fagicola var.fagicola、P.fagicola var.mesocystidiata、P.farinacea、P.fimetaria、P.fuliginosa、P.furtadoana、P.tampanensis、P.galindoi、P.gallaeciae、P.graveolens、P.guatapensis、P.guilartensis、P.heimii Guzman、P.herrerae Guzman、P.hispanica Guzman、P.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.convexa、P.inconspicua、P.indica、P.isabelae、P.jacobsii、P.jaliscana、P.kumaenorum、P.laurae、P.lazoi、P.liniformans、P.liniformans var.liniformans、P.liniformans var.americana、P.mexicana、P.mairei、P.makarorae、P.mammillata、P.medullosa、P.meridensis、P.meridionalis、P.mescaleroensis、P.mexicana、P.moseri、P.muliercula、P.naematoliformis、P.natalensis、P.natarajanii、P.neorhombispora、P.neoxalapensis、P.ovoideocystidiata、P.ovoideocystidiata、P.papuana、P.paulensis、P.pelliculosa、P.pintonii、P.pleurocystidiosa、P.plutonia、P.portoricensis、P.pseudoaztecorum、P.puberula、P.quebecensis、P.ricki、P.rostrata、P.rzedowskii、P.samuiensis、P.schultesii、P.semilanceata、P.septentrionalis、P.serbica、P.sierrae、P.silvatica、P.singeri、P.squamosa、P.strictipes、P.stuntzii、P.subacutipilea、P.subaeruginascens、P.subaeruginosa、P.subbrunneocystidiata、P.subcaerulipes、P.subcubensis、P.subpsilocybioides、P.subtropicalis、P.tampanensis、P.tampanensis、P.thaicordispora、P.thaiaerugineomaculans、P.thaiduplicatocystidiata、P.uruguayensis、P.uxpanapensis、P.venenata、P.villarrealiae、P.weraroa、P.wassoniorum、P.weilii、P.weldenii、P.weraroa、P.wrightii、P.xalapensis、P.yungensis、P.zapotecorum、P.zapotecoantillarum、P.zapotecocaribaea及びP.zapotecorumを含むPsilocybe種に見られることもある。
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、5-置換トリプタミンを挙げてもよい。5-置換トリプタミンの例としては、5-メトキシ-DMT(ブフォテニンともいう)、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン(メラトニンともいう)、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニンともいう)、5-ヒドロキシ-トリプトファン(5-HTPともいう)、5-ヒドロキシル-DMT、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-ホスホリルオキシインドール、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-ヒドロキシインドール、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-アセトキシインドール(5-アセチル-DMTともいう)、3-[2-(トリメチルアミノ)エチル]-5-ホスホリルオキシインドール、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-5-ホスホリルオキシインドール、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-5-ヒドロキシインドール、3-[2-(アミノ)エチル]-5-ヒドロキシインドール及び3-[2-(アミノ)エチル]-5-ホスホリルオキシインドールが挙げられる。セロトニン、メラトニン及び5-HTPは単独では、それぞれ、多少の有効性が見られ、未成年、メンタルヘルスの禁忌(例えば統合失調症など)がある者、または強力な精神活性作用を嫌悪している者に使用するには、ブフォテニン、他の5-置換トリプタミン、サイロシビン、サイロシン、4-置換-DMT化合物または他の4-置換トリプタミン化合物よりも好ましいことがある。
エルゴリン
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、エルゴリンを挙げてよい。5HT2A受容体アゴニストであるエルゴリンの例としては、リセルグアミドが挙げられる。
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、エルゴリンを挙げてよい。5HT2A受容体アゴニストであるエルゴリンの例としては、リセルグアミドが挙げられる。
D-リセルグ酸アミド(「LSA」)(d-リセルグアミドまたはエルギンともいう)及びそのエピマーであるイソエルギン(「イソ-LSA」)は、5HT2Aアゴニストである。多くのリセルグアミド及び他のLSAアナログでは、強力な5HT2Aアゴニスト活性が見られる。多くのリセルグアミドでは、50μg~5mg、100μg~4.5mg、200μg~4mg、300μg~3.5mg、400μg~3mg、500μg~2.5mg、600μg~2mg、700μg~1.5mg及び800μg~1mgの範囲の用量で、強力な精神活性作用が見られる。リセルグアミドのマイクロドーズは、リセルグアミドの最大用量の5~25%、7.5~22.5%、10~20%及び12.5~17.5%の範囲であると思われる。最もよく知られたリセルグアミドであるD-リセルグ酸ジエチルアミド(「LSD」)を基準点として用いると、典型的な最大用量は、100μg~350μg、150μg~300μg及び200μg~250μgであると思われる。LSDの典型的なマイクロドーズは、10~25μg、12.5~22.5μg及び15~20μgであると思われる。
アミド基に置換を1つ有する5TH2Aアゴニストであるリセルグアミドとしては、D-リセルグ酸エチルアミド(「LAE」)、リセルグ酸α-ヒドロキシエチルアミド(「LSH」)及びそのエピマーであるイソリセルグ酸α-ヒドロキシエチルアミド(「イソ-LSH」)、D-リセルグ酸β-プロパノールアミド(エルゴメトリンまたはエルゴノビンともいう)、D-リセルグ酸2-ブチルアミド(「LSB」)、D-リセルグ酸1-ブタノールアミド(メチルエルゴメトリンまたはメチルエルゴノビンともいう)、1-メチル-D-リセルグ酸ブタノールアミド(メチセルギドともいう)、D-リセルグ酸3-ペンチルアミド(「LSP」)、D-N-モルホリニルリセルグアミド(「LSM-775」)、D-N-ピロリジルリセルグアミド(「LPD-824」)、(8β)-6-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-9,10-ジデヒドロエルゴリン(「LSD-Pip」)が挙げられる。アミド基に置換を1つ有する5TH2Aアゴニストであるリセルグアミドには、N,N-ジメチルリセルグアミド(「DAM」)が含まれる。
アミド基に置換を2つ有する5TH2Aアゴニストであるリセルグアミドとしては、D-リセルグ酸メチルイソプロピルアミド(「LAMIDE」)(メチルイソプロピルリセルグアミド(「MIPLA」)ともいう)、D-リセルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド(「LSZ」)、LSD、D-1-アセチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ALD-52」)、D-1-プロピオニル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-LSD」)、D-N1-ブチリル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1B-LSD」)、D-N1-(シクロプロピルメタノイル)-リセルグ酸ジエチルアミド(「1cP-LSD」)、D-N1-メチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「MLD」)、D-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ETH-LAD」)、D-1-プロピオニル-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-ETH-LAD」)、D-6-アリル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「AL-LAD」)、D-6-プロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PRO-LAD」)、D-6-イソプロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「IP-LAD」)、D-6-プロピニル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PARGY-LAD」)、D-6-ブチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「BU-LAD」)、N,N-ジアリルリセルグアミド(「DAL」)及びD-N-エチル-N-シクロプロピルリセルグアミド(「ECPLA」)が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、リセルグアミドまたはその他のエルゴリンを含む生物(Claviceps purpurea、他のClaviceps種、Rivea corymbosa、Ipomoea violacea、I.tricolor、I.purpurae、I.albaを含むいくつかのアサガオ種、Argeyreia nervosaを含むハワイアンベイビーウッドローズ種(エレファントクリーパーともいう)、及びPeriglandula種など)から得てよい。
フェネチルアミン
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、アンフェタミンを含むフェネチルアミンを挙げてよい。5HT2A受容体アゴニストであるフェネチルアミンの例としては、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリンとしても知られる)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)が挙げられる。
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、アンフェタミンを含むフェネチルアミンを挙げてよい。5HT2A受容体アゴニストであるフェネチルアミンの例としては、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリンとしても知られる)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、メスカリン及び他のフェネチルアミンを含む生物(Lophophora williamsii、他のLophophora種、Trichocereus pachanoi、Trichocereus peruvianus、Trichocereus bridgesii及び他のTrichocereus種、Echinopsis pachanoi、Echinopsis peruviana、ならびにTrichocereus/Echinopsis scopulicolaなど)から得てもよい。
フェニルプロパノイド
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、フェニルプロパノイドを挙げてよい。5HT2Aアゴニストであるフェニルプロペン及びその他のフェニルプロパノイドの例としては、5-メトキシ-3,4-メチレンジオキシ-アリルベンゼン(ミリスチシンともいう)、1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシンともいう)が挙げられる。
上記の少なくとも1つの5HT2Aアゴニストとしては、フェニルプロパノイドを挙げてよい。5HT2Aアゴニストであるフェニルプロペン及びその他のフェニルプロパノイドの例としては、5-メトキシ-3,4-メチレンジオキシ-アリルベンゼン(ミリスチシンともいう)、1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシンともいう)が挙げられる。
本発明の組成物は、真菌のバイオマス、真菌のバイオマスから得た抽出物、植物のバイオマス、微生物のバイオマス、バイオマスから得た抽出物、合成化合物またはそれらの組み合わせから調合してよい。このようなバイオマスは、ミリスチシン、エレミシンまたはその他のフェニルプロパノイドを含む生物(Myristica fragransまたはMyristicaceae科のその他の種を含む)から得てもよい。
TRP受容体アゴニスト
上記の少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、TRP受容体に対するアゴニストであり、TRP受容体に対するアンタゴニストであってもよい。様々なTRP受容体に対するアゴニストを本発明の組成物に適用してもよい。TRP受容体の発現は、それぞれに異なるニューロンにおいても変動し、TRP受容体アゴニストの存在下での5HT2Aアゴニスト(それぞれに異なる投与量範囲及びそれぞれに異なる比率を含む)の作用により、本発明の組成物が、炎症を原因とする様々な具体的な適応症を標的にできるようになる。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、一般に安全とみなされている(「GRAS」)化合物を挙げてよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、カイエン、ターメリック、クローブ、シナモンまたはナツメグから得てよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、カプサイシンもしくはその他のカプシエイト、クルクミンもしくはその他のクルクミノイド、オイゲノール、β-カリオフィレン、シンナムアルデヒド、ミリスチシン、エレミシン、α-テルピネオール、または8-O-4’-ネオリグナンを挙げてよい。
上記の少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、TRP受容体に対するアゴニストであり、TRP受容体に対するアンタゴニストであってもよい。様々なTRP受容体に対するアゴニストを本発明の組成物に適用してもよい。TRP受容体の発現は、それぞれに異なるニューロンにおいても変動し、TRP受容体アゴニストの存在下での5HT2Aアゴニスト(それぞれに異なる投与量範囲及びそれぞれに異なる比率を含む)の作用により、本発明の組成物が、炎症を原因とする様々な具体的な適応症を標的にできるようになる。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、一般に安全とみなされている(「GRAS」)化合物を挙げてよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、カイエン、ターメリック、クローブ、シナモンまたはナツメグから得てよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、カプサイシンもしくはその他のカプシエイト、クルクミンもしくはその他のクルクミノイド、オイゲノール、β-カリオフィレン、シンナムアルデヒド、ミリスチシン、エレミシン、α-テルピネオール、または8-O-4’-ネオリグナンを挙げてよい。
その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、GRASである化合物を挙げてよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物は、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント、ユーカリ、ペッパー、ジンジャー、ニンニクまたはタマネギから得てよい。その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、β-カリオフィレン、α-テルピネオール、カンナビジオール(「CBD」)、カンナビジバリン(「CBDV」)、カンナビゲロール(「CBG」)、カンナビゲロール酸(「CBGA」)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン(「THCV」)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン酸(「THCVA」)、カンナビゲリバリン(「CBGV」)、ミルセン、エリオジクチオール、カルバクロール、ミルセン、チモール、カルバクロール、メントール、1-8シネオール、ピペリン、ジンゲロール、アリシン、チモール及びそれらの組み合わせを挙げてよい。カカオも、それほど顕著ではないが、発症及び持続時間の両方で、多少の作用を示すようであった。
カイエン、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント、ユーカリ、ペッパー、ジンジャー、ニンニク及びタマネギから得られる化合物であって、上に列挙されている所定の化合物は、表2に例示されているように、受容体TRPV1、TRPA1、TRPM8及びTRPV3において、活性を有する。
表2に示されているように、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、TRPV1受容体アゴニストを挙げてよい。TRPV1アゴニストとしては、カプサイシン、オイゲノール、ミリスチシン、エレミシン、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールを挙げてよい。TRPV1アゴニストは、TRP受容体部位において競合して、炎症マーカーの発現及びROSの生成を減少させる改変シグナルを送ることによって、炎症を軽減する。TRPV1アゴニストを含めると、所定の作用に必要とされる5HT2Aアゴニストの量(5HT2AアゴニストのMEDを含む)が低下する。TRPV1アゴニストを含めると、炎症の軽減、消化の改善、及びうつ病の症状の改善によって、製剤の作用が変化する。
表2に示されているように、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、TRPA1受容体アゴニストを挙げてよい。TRPA1アゴニストとしては、クルクミン、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、チモール、ピペリン、アリシンを挙げてよい。これらの分子のいくつかは、炎症と関わる他の内因性化合物と関連するシグナル伝達を低下させることによって、他のTRP受容体に対するアンタゴニストとしても機能し得る。例えば、クルクミンは、TRPV1においてカプサイシンの作用をアンタゴナイズすることが示されている(Zhi,2013)。これらの分子を含めると、5HT2Aアゴニストの用量を低減できたとともに、炎症を軽減し、消化を改善し、メンタルヘルスを改善するための製剤の作用が変化し得る。
表2に示されているように、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、TRPM8受容体アゴニストを挙げてよい。TRPM8アゴニストとしては、オイゲノール、シンナムアルデヒド、CBD、CBDA、CBDV、CBG、CBGA、CBGV、THC、THCA、THCV、THCVA、カルバクロール、チモール、メントール及び1-8シネオールを挙げてよい。TRPM8の活性化は典型的には、冷温からの感作に起因し、この受容体において活性を有する分子を含めると、製剤の作用が変化することがあり、場合によっては、覚醒能力が改善し、リビドーの増加によることを含め、性的体験が高まる。
表2に示されているように、その少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物としては、TRPV3受容体アゴニストを挙げてよい。TRPV3アゴニストとしては、オイゲノール、β-カリオフィレン、(-)-エピカテキン、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、チモール及びカンナビノイドを挙げてよい。TRPV3の活性化は典型的には、高温に対する感作に起因し、この受容体において活性を有する分子を含めると、製剤の気分の作用が変化する。
カプサイシン
カプサイシンは、TRPV1受容体の周知かつ強力な増強剤である。カプサイシンは、炎症及び疼痛に対する局所剤として、治癒特性を有することが示されている。カプサイシンを活性医薬成分として含む生成物は、米国食品医薬品局(「FDA」)から、局所鎮痛用に認可されている。
カプサイシンは、TRPV1受容体の周知かつ強力な増強剤である。カプサイシンは、炎症及び疼痛に対する局所剤として、治癒特性を有することが示されている。カプサイシンを活性医薬成分として含む生成物は、米国食品医薬品局(「FDA」)から、局所鎮痛用に認可されている。
カプサイシンと5HT2Aアゴニストとの組み合わせにより、両方の化合物の抗炎症特性及び精神上の利点が改善する。カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせにより、サイロシビンの発現時間が短縮し、摂取から15~30分以内に、作用が認識された。サイロシビンのピーク作用は、持続時間が長くなったが、その作用の全体的な持続時間は、不変のようであった。サイロシビンと組み合わせたカプサイシンでは、急性症状のある個体で、疼痛及び炎症が改善し、1用量内で、気分が改善した場合が多かった。一部の個体では、1回の服用から何日も、かつサイロシビンの精神活性作用がなくなってから長期間、疼痛のレベル及びメンタルヘルスに対して、プラスの利点が持続したことが報告された。カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせにより、炎症及び末梢性疼痛を軽減する作用が認識されるのに必要なサイロシビンの用量を低減可能になり、MED50のサイロシビンの量が低下した。サイロシビンのみまたはベースラインの場合と比べて、覚醒の増加も報告された。
本発明の組成物の剤形中のカプサイシノイドの用量は、0~1gの乾燥カイエンペッパーの含有量に対して0~2.5mgで計算した。しかしながら、本発明の組成物の剤形中のカプサイシノイドの用量は、0.5~2mg及び1~1.5mgであることもできる。カイエンペッパーまたはレッドチリペッパーは典型的には、粉砕カイエンペッパーで報告された1グラム(乾燥重量)当たりに、カプサイシノイドを約300μg含む(Al Othman,2011)が、報告された範囲は、最大で2.5%(w/w)である。
カプサイシンのスパイシーな風味は、一部の個体では、胃を乱して、疼痛を引き起こすことがある。カプサイシンは、大用量では、腸の問題の原因にもなった。様々なペッパーをカプサイシンの供給源として使用したところ、カイエンペッパーが、有効性が最も高く、副作用もなかった。多くの種から、1グラム当たり同程度の量のカプサイシンが期待されるが、少ない方のカプシエイトには、変動があることもある。多くの種は、一部の者、特に、典型的にはスパイシーな食物を摂取しない者では、重篤な胃痛または胃腸痛を引き起こした。胸焼けも時折報告された。しかしながら、列挙されている用量で使用したカイエンペッパーからは、マイナスの作用は報告されなかった。本発明の組成物を含むチョコレート製剤では、スパイシーな風味は依然として顕著であるが、この風味は、その組成物中の他の成分によって、ある程度、消えることが多かったとともに、含めた比率においては、大半の人にとって耐えられる程度であった。一部の者にとっては、カイエンのスパイシーな風味により、チョコレートよりも、カプセル剤が好ましかった。
クルクミン
クルクミノイドは、ジンジャー科Zingiberaceaの香辛料であるターメリックに見られる。(1E,6E)-1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(クルクミンともいう)は、直鎖ジアリールヘプタノイド及びクルクミノイドである。クルクミンは、Curcuma longaから単離した植物ポリフェノール色素である。クルクミンは、ハーブ系サプリメント、食物の着色、食物の風味付け及び化粧品を含め、様々な製品で用いられている。クルクミンは、クルクミノイドとして知られている化合物のグループに属する。クルクミンは、互変異性化合物であり、有機溶媒中のエノール型及び水中にあるときのケト型の両方で安定している。クルクミンは、TRPA1受容体アゴニストであり、組み合わせると、TRPV1受容体アゴニストの作用をアンタゴナイズする(Yeon et al,2010)。
クルクミノイドは、ジンジャー科Zingiberaceaの香辛料であるターメリックに見られる。(1E,6E)-1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(クルクミンともいう)は、直鎖ジアリールヘプタノイド及びクルクミノイドである。クルクミンは、Curcuma longaから単離した植物ポリフェノール色素である。クルクミンは、ハーブ系サプリメント、食物の着色、食物の風味付け及び化粧品を含め、様々な製品で用いられている。クルクミンは、クルクミノイドとして知られている化合物のグループに属する。クルクミンは、互変異性化合物であり、有機溶媒中のエノール型及び水中にあるときのケト型の両方で安定している。クルクミンは、TRPA1受容体アゴニストであり、組み合わせると、TRPV1受容体アゴニストの作用をアンタゴナイズする(Yeon et al,2010)。
クルクミンに加えて、ターメリック種は、抗酸化分子であるビサボロン-9-オン、4-メチレン-5-ヒドロキシビサボラ-2,10-ジエン-9-オン、ターメロノールB、5-ヒドロキシ-1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-ヘプテン-3-オン、3-ヒドロキシ-1,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-6-ヘプテン-1,5-ジオン、シクロビスデメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン及びデメトキシクルクミンも様々な量で含む(Akter,2019)。ターメリック、及びターメリックから得られる抽出物の抗炎症活性及び抗うつ活性は、クルクミンに加えてターメリックに存在するこれらの抗酸化物質または他の分子のように、クルクミン以外の生物活性分子によるものである可能性がある。
クルクミンは、数多くの臨床試験及びラボでの試験において調査されている。クルクミンは、薬物中のAPIとして開発が困難とされてきた。不安定で反応性があり、バイオアベイラビリティが限られているからである(Nelson,2017)。それにもかかわらず、クルクミンは、抗酸化作用(Sreejayan,1994)、抗炎症作用(Brouet,1995)、抗発癌作用(Rao,1995)、抗微生物作用(Limtrakul,1997)、血糖降下作用(Arun,2002)、及び抗うつ作用(Kulkarni,2009)としてのその活性から、治療剤として有望視されている。クルクミンは、動物モデルにおいて、抗うつ作用を有する。150mg/kgのクルクミンを急性的にではなく、慢性的に投与したところ、様々な脳領域において、アナンダミドのレベルが有意に上昇した(Smalheiser,2019)。
クルクミンには、TRPA1におけるアゴニスト活性、及びTRPV1におけるアンタゴニスト活性が見られる。クルクミンは、MAO阻害剤としても列挙されており(Kulkarni,2008)、クルクミンは、血液脳関門を通過しないようであり、その活性形態は、血中において、有意な程度には検出されないが、クルクミンは、BDNFのレベルを上昇させ、うつ病を軽減することが示されている。研究により、クルクミンは、抑うつ様の挙動を正常化でき、併存する鎮痛作用とは無関係であり得ることが示唆されている。抑うつ挙動の是正は、脊柱上のセロトニン作動系及び下流のGABA受容体によって媒介される可能性がある(Zhao,2014)。
クルクミンは、医薬として広範に研究されており、6,000件近い引用が公になっており、その大半が、過去20年以内に掲載されている。Wikipediaには、「クルクミンは、大半の創薬アッセイで肯定的な結果が示されているが、医薬品化学者が「パンアッセイ干渉化合物」に含める偽のリードとみなされている。クルクミンは、実験においては過度に注目を集める一方で、実用的な治療剤または薬物のリードとしては前進できていない[3][11][12]。クルクミンまたはそのアナログの生理活性を限定する要因としては、化学的不安定性、水への不溶性、強力かつ選択的な標的活性がないこと、バイオアベイラビリティの低さ、組織分布が限られること、及び広範な代謝が挙げられる[3]。胃腸管から逃れるクルクミンはほとんどなく、大半は、そのまま糞便に排出される。」ことが示されている。この解釈により、消化管の生物学的性質が、脳の健康にとっても重要であること、及びその分子自体が消化管から出たり、または血流に流入したりせずに、シグナルを脳に送信できることが分からなかったことが示されている。クルクミンが注目されていないことにより、うつ病に対する従来型医薬のアプローチのうち、脳を標的とするアプローチでは、血液脳関門を通過して、特異的受容体を高い親和性で標的とする化合物の方が支持されて、有用な化合物が、いかに軽視及び無視されているかが特に示されている。換言すると、脳内の神経伝達物質受容体における活性が測定可能な化合物の方が支持され、これらの化合物は、システムの複雑性と、脳内でのこれらの化合物の作用機序に関する分子的エビデンスの欠如により、無視されたのである。
クルクミンと5HT2Aアゴニストを組み合わせると、両方の化合物の抗炎症特性及び精神的な利点が向上する。組成物中にクルクミンが存在すると、使用者の報告による、サイロシビンの自覚作用の長さが延長し、メンタルヘルス面での利点も向上した。クルクミンとサイロシビンを組み合わせたところ、サイロシビンのMEDでの投与量が低下し、その投与量において、サイロシビンの作用が延長された。クルクミンの用量は、ターメリックの乾燥重量の約6%に当たるクルクミンをベースとした。ターメリックは、乾燥子実体と比べて、およそ1:1の比率の重量で供給した。
サイロシビンとクルクミンとの組み合わせは、カプサイシンまたはその他のTRPVアゴニストとともに存在すると、TRPV受容体での結合に対する競合をアンタゴナイズするか、またはこの競合をもたらして、作用の持続時間が長くなり、メンタルヘルスに対する影響が大きくなることがある。この組み合わせでは、作用が急激に現れるとともに、速やかに低下して、作用が2時間以内に停止することはなく、作用は4~6時間持続する。クルクミンをカプサイシン及びサイロシビンと組み合わせると、カプサイシン及びサイロシビンのみの場合よりも、抗炎症活性も向上する。クルクミンをカプサイシン及びサイロシビンと組み合わせると、カプサイシンのMEDを50%低減可能になる一方で、依然として、同様の作用が得られる。例えば、乾燥サイロシビン子実体:ターメリック:カイエンペッパーの比率を2:2:1にすることで、160mg:160mg:80mgという有効MEDが得られた。サイロシビンをターメリックと組み合わせたところ、カプサイシンとサイロシビンとの組み合わせ、またはサイロシビンのみの場合とは対照的に、不安感が増大することなく、炎症及びうつ病が相乗的に改善した。
本発明で開示する組成物に適用し得るCurcuma属の種としては、C.aeruginosa(ピンクジンジャー及びブルージンジャー)、C.albicoma、C.albi ora、C.alismatifolia(サマーチューリップ)、C.amada(マンゴージンジャー)、C.amarissima、C.Americana、C.angustifolia(トールヒドゥンジンジャー)、C.aromatica、C.attenuata、C.aurantiaca(レインボークルクマ)、C.aurantiflora、C.australasica(ケープヨークターメリック)、C.bakeriana、C.bicolor(キャンディコーン)、C.brog、C.burttii、C.caesia、C.cannanorensis、C.cannanorensis var.Lutea、C.caulina、C.careyana、C.certothecca、C.chuanezhe、C.chuanhuangjiang、C.chuanyujin、C.cochinchinensis、C.codonantha、C.coerulea、C.colorata、C.comosa、C.cordata(ジュエル・オブ・タイランド)、C.cordifolia、C.coriacea、C.decipiens、C.domestica(エンペラー・バリエゲーティド(Emperor variegated))、C.ecalcarata、C.ecomata、C.elata(ジャイアントプルーム)、C.erubescens、C.euchroma、C.euclroma、C.exigua、C.ferruginea、C.flaviflora(レッドファイヤボールジンジャー)、C.glans、C.glaucophylla、C.gracillima(チョコレートゼブラ)、C.grahamiana、C.grandiflora、C.haritha、C.harmandii(エメラルドパゴダジンジャー)、C.heyneana、C.inodora(ピンクジンジャー)、C.karnatakensis、C.kudagensis、C.kwangsiensis、C.kwangsiensis var.affinis、C.kwangsiensis var.puberula、C.lanceolata、C.latiflora、C.latifolia、C.leopoldi、C.leucorhiza、C.loerzingii、C.lillicina(ピンククラウド)、C.longa(ターメリック)、C.longiflora、C.longi spica、C.lutea、C.malabarica、C.mangga、C.meraukensis、C.montana、C.musacea、C.mutabilis、C.neilgherrensis、C.nilamburensis、C.ochrorhiza、C.of cinalis、C.olena、C.oligantha(ホワイトターメリック)、C.oligantha var.lutea、C.ornate(オーネイトプルームジンジャー)、C.pallida、C.parviflora(ホワイトエンジェル)、C.parvula、C.peethapushpa、C.petiolata(ジャワのテムプテリ)、C.phaeocaulis、C.pierreana(スリーピングプリンセス)、C.plicata、C.porphyrotaenia、C.prakasha、C.pseudomontana、C.purpurascens、C.purpurea、C.raktakanta、C.ranadei、C.reclinata、C.rhabdota、C.rhomba、C.roscoeana(プライドオブビルマ)、C.rotunda、C.rubescens(ワインレッドプルーム)、C.rubricaulis、C.rubrobracteata(ファイヤプラグ)、C.sessilis、C.siamensis、C.sichuanensis、C.singularis(イーサンホワイト)、C.soloensis、C.sparganifolia、C.speciosa、C.spicata、C.stenochila、C.strobilifera、C.sulcata、C.sumatrana(スマトラジンジャー)、C.sylvatica、C.sylvestris、C.thalakaveriensis、C.thorelii(チェンマイスノー)、C.trichosantha、C.vamana、C.vellanikkarensis、C.viridi ora、C.wenchowensis、C.wenyujin、C.xanthorrhiza、C.yunnanensis(ユンナンプルームジンジャー)、C.zanthorrhiza(トゥムラワック)、C.zedoaria(ゼドアリーホワイトターメリック)及びC.zerumbetが挙げられる。
オイゲノール
ターメリックは、クルクミンに加えて、オイゲノールも含む。オイゲノールは、局所鎮痛剤として機能でき、TRPV1に対するアゴニスト及びTRPV3に対する強力なアゴニストである(Xu,2006)。ターメリックは、約0.3%の精油を含むと思われ、その約8%がオイゲノールであると思われ(Stanojevic,2015)、ターメリック1グラム当たりに約240μgのオイゲノールという推定が裏付けられる。
ターメリックは、クルクミンに加えて、オイゲノールも含む。オイゲノールは、局所鎮痛剤として機能でき、TRPV1に対するアゴニスト及びTRPV3に対する強力なアゴニストである(Xu,2006)。ターメリックは、約0.3%の精油を含むと思われ、その約8%がオイゲノールであると思われ(Stanojevic,2015)、ターメリック1グラム当たりに約240μgのオイゲノールという推定が裏付けられる。
オイゲノールは、ターメリックに加えて、Caryophyllus aromaticusの木に由来するクローブにも見られる。オイゲノールは、歯科で、局所鎮痛剤として用いられる(Chung,2013)。オイゲノールは、新鮮な植物材料100g当たりに9,400mg~14,600mgの範囲の濃度で見られる(Cortes-Rojas,2014)。クローブは、フラボノイド、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシフェニルプロペンとしてのフェノール化合物の主要な植物供給源の1つに当たる。クローブには、以前から、歯痛、関節痛及び鎮痙に用いられている。三叉神経節で発現するナトリウムチャネル及びカルシウムチャネル、ならびに受容体におけるオイゲノールの電圧依存性の作用は主に、クローブの鎮痛作用を担っていると思われる(Wang,2015)。
オイゲノールは、TRP受容体に結合するその可能性、及びいくつかの他の細胞シグナル伝達経路、特に核因子κB(「NF-κB」)を妨げるその可能性から選択した。この因子は、フリーラジカルによって活性化され、その結果、アポトーシスを抑制するとともに、細胞の形質転換、増殖、浸潤、転移及びがんの進行と関連するその他の現象を誘導する遺伝子が発現する(Hoesel,2013)。オイゲノールを含めると、炎症マーカー、及び消化管から脳へのROSシグナル伝達が低減される。
相当な量のオイゲノールを含む成分を含めたところ、サイロシビンのみの場合、カプサイシン及びサイロシビンの場合、またはカプサイシン、クルクミン及びサイロシビンの場合と比べて、鎮静化作用が報告された。オイゲノールは、主にクローブ、ターメリック及びブラックペッパーを通じて、本発明で開示する組成物に含める。オイゲノールの用量は、その成分中に17~20%という最大量に基づき、0.1~1.6gと計算し、1日当たりに0.1~5グラムのターメリック及びクローブとし、場合によっては、ブラックペッパーも加えた。いくつかの態様では、オイゲノールの他の用量は、0.2~1.5g、0.3~1.4g、0.4~1.3g、0.5~1.2g、0.6~1.1g、0.7~1.0g及び0.8~0.9gであることができた。オイゲノールの末梢性抗侵害受容活性は、50mg/kg、75mg/kg及び100mg/kgの用量で有意な活性が見られると報告されている(Daniel,2009)。
オイゲノールの他のハーブ供給源は、表4にまとめられている。表4に列挙されている生薬成分のうちのいくつかの濃度は、(Khalil,2017)から引用したものである。表4に列挙されているオイゲノール供給源に加えて、ジンジャー、オレガノ、バジル、メース、ペッパー及びマジョラムも、オイゲノールを含む。
β-カリオフィレン
クローブ及びターメリックは、相当な量のβ-カリオフィレン(「BCP」)を含み、BCPは、CB1受容体のアゴニスト、及びTRPV1受容体アゴニストであると考えられている(Sharma,2015)。クローブは、BCPを約2%含むと思われる。ターメリックも、BCPを含むと思われる。CB1受容体及びTRP受容体の両方におけるアゴニスト性により、TRP経路とECS経路との間接的なつながり及びクロストークが浮き彫りにされている。多くの分子が、両方の受容体セットに対するアゴニストである。図5に示されているように、アラキドン酸シグナル伝達は、TRP受容体シグナル伝達経路と相互作用する。ECSの刺激により、アラキドン酸が代謝される。
クローブ及びターメリックは、相当な量のβ-カリオフィレン(「BCP」)を含み、BCPは、CB1受容体のアゴニスト、及びTRPV1受容体アゴニストであると考えられている(Sharma,2015)。クローブは、BCPを約2%含むと思われる。ターメリックも、BCPを含むと思われる。CB1受容体及びTRP受容体の両方におけるアゴニスト性により、TRP経路とECS経路との間接的なつながり及びクロストークが浮き彫りにされている。多くの分子が、両方の受容体セットに対するアゴニストである。図5に示されているように、アラキドン酸シグナル伝達は、TRP受容体シグナル伝達経路と相互作用する。ECSの刺激により、アラキドン酸が代謝される。
BCPは、ヒトでの摂取用として、FDA及び欧州食品安全機関(EFSA)から認可された。BCPは、風味増強剤として、及び化粧品においても用いられている(Skold,2016)。脳の神経炎症または炎症(神経系の変性に至るプロセス)は、単球、マクロファージ、マスト細胞、リンパ球の活性化、ならびに一酸化窒素(「NO」)、様々なサイトカイン(IL-1β、インターロイキン-6(「IL-6」)、インターロイキン-8(「IL-8」)及びTNF-α)、NF-κBならびにプロスタグランジンのような炎症メディエーターの産生を特徴とする。クルクミノイドが、血液脳関門を通過しないのに対して、BCPは、血液脳関門を通過して、脳に対して直接、抗炎症作用を有する。
サイロシビンのみに加えて、本発明の組成物に含まれるBCPは、低用量で投与しても、うつ病及び不安感の問題の両方がある者において、気分を改善させた。クローブまたはクローブ油を含む処方剤は、相当なオイゲノール及び多少のBCPの両方を含む。この単離分子がin vitroで試験されており、両方とも、抗炎症特性があることが分かっている。
その他のBCP供給源としては、タイム(Thymus vulgaris)、セージ(Salvia officinalis)、ミント(Mentha piperita)及びジンジャー(Zingiber officinale)が挙げられる。
シンナムアルデヒド
Cinnamon zeylanicum(シナモン)は、インドにおいて、糖尿病を治療する目的で、伝統的な医学システムで広く使用されている。シナモンは、オイゲノール及びBCPの両方を含む。加えて、シナモンは、生物活性分子(2E)-3-フェニルプロプ-2-エナール(シンナムアルデヒドとしても知られる)を相当な量で有し、この分子は、シナモンに、その風味及び香りをもたらすフェニルプロパノイドである。シンナムアルデヒドは、シナモンツリー、及びCinnamomum属の他の種の樹皮に見られる。シンナムアルデヒドには、風味剤、農薬及び腐食抑制剤としての用途を含め、様々な用途がある。シンナムアルデヒドには、抗細菌特性(Doyle,2019)、抗ウイルス特性(Feng,2020)、抗真菌特性、抗がん特性(Tian,2017)、解熱特性(Sui,2010)及び抗肥満特性(Jiang,2017)があることも示されている。これらの一部は、BCP及びオイゲノールの活性に起因すると思われるが、シンナムアルデヒドは、TRPA1を活性化することが示されており、これにより、さらなる相乗作用が得られると思われる(Bandell,2004)。
Cinnamon zeylanicum(シナモン)は、インドにおいて、糖尿病を治療する目的で、伝統的な医学システムで広く使用されている。シナモンは、オイゲノール及びBCPの両方を含む。加えて、シナモンは、生物活性分子(2E)-3-フェニルプロプ-2-エナール(シンナムアルデヒドとしても知られる)を相当な量で有し、この分子は、シナモンに、その風味及び香りをもたらすフェニルプロパノイドである。シンナムアルデヒドは、シナモンツリー、及びCinnamomum属の他の種の樹皮に見られる。シンナムアルデヒドには、風味剤、農薬及び腐食抑制剤としての用途を含め、様々な用途がある。シンナムアルデヒドには、抗細菌特性(Doyle,2019)、抗ウイルス特性(Feng,2020)、抗真菌特性、抗がん特性(Tian,2017)、解熱特性(Sui,2010)及び抗肥満特性(Jiang,2017)があることも示されている。これらの一部は、BCP及びオイゲノールの活性に起因すると思われるが、シンナムアルデヒドは、TRPA1を活性化することが示されており、これにより、さらなる相乗作用が得られると思われる(Bandell,2004)。
シンナムアルデヒドは、マウスにおいて、足底内注射によって投与したところ、侵害挙動の原因となることが分かった(Bandell,2004)。Iwasakiらの文献(2008)により、シンナムアルデヒドが、ラットにおいて、アドレナリンの分泌を増大できたことが示された(Iwasaki,2008、Anderson 2013)。
シンナムアルデヒドの用量は、シナモン種中に0.5%~3.0%という含有量、及び1用量当たりにシンナムアルデヒドを含む成分を0~5グラム含めることをベースとした。いくつかの態様では、シンナムアルデヒドの用量は、0.6%~2.9%、0.7%~2.8%、0.8%~2.7%、0.9%~2.6%、1.0%~2.5%、1.1%~2.4%、1.2%~2.3%、1.3%~2.2%、1.4%~2.1%、1.5%~2.0%、1.6%~1.9%及び1.7%~1.8%であることができた。シンナムアルデヒドの用量は、シナモン中に最大3.0%のシンナムアルデヒドをベースとして推定した。
シナモンを加えたところ、処方剤中のクローブの量を低減可能となった。クローブの低減及びシナモンの添加により、組成物の製剤の風味も改善し得る。シナモンの添加により、糖への渇望も低下するようであった。シナモンの添加により、食欲抑制、体重減少及び尿酸結晶(痛風と関連し得る)の緩和も実現し得る。シナモンは、テストステロンが上昇した症例において、おそらくはテストステロンの低減により、男性において攻撃性を緩和するのも助けた。
エンドカンナビノイドアゴニスト及びフィトカンナビノイドアゴニスト
エンドカンナビノイド(「EC」)及びフィトカンナビノイドの両方とも、1型カンナビノイド受容体(「CB1」)及び2型カンナビノイド受容体(「CB2」)を介して、生物学的プロセスを少なくとも部分的に調節する。EC及びフィトカンナビノイドは、TRP受容体と相互作用することも示されている。TRP受容体及びCB受容体は、AA及びアラキドニルエタノールアミド/アナンダミド(「AEA」)のような内因性ECの活性を通じて結び付けられる。AAは、TRPA1、TRPM5、TRPV3及びTRPM2におけるアゴニストであることが示されている。AAは、TRPM8におけるアンタゴニストでもある。AEAは、TRPV1及びTRPA1のアゴニストである。
エンドカンナビノイド(「EC」)及びフィトカンナビノイドの両方とも、1型カンナビノイド受容体(「CB1」)及び2型カンナビノイド受容体(「CB2」)を介して、生物学的プロセスを少なくとも部分的に調節する。EC及びフィトカンナビノイドは、TRP受容体と相互作用することも示されている。TRP受容体及びCB受容体は、AA及びアラキドニルエタノールアミド/アナンダミド(「AEA」)のような内因性ECの活性を通じて結び付けられる。AAは、TRPA1、TRPM5、TRPV3及びTRPM2におけるアゴニストであることが示されている。AAは、TRPM8におけるアンタゴニストでもある。AEAは、TRPV1及びTRPA1のアゴニストである。
様々なTRP受容体におけるECの活性の違いにより、フィトカンナビノイドが、TRPチャネルに影響も及ぼし、本発明の組成物の作用を調節したことが示された。実際、TRPA1は、THC及びカンナビノール(「CBN」)によっても活性化される。THCは、Cannabis sativa中の主な精神活性カンナビノイドである。THC及びカンナビノールは、TRPA1を過剰発現しているCHO細胞、及び三叉神経ニューロンにおいて、TRPA1を活性化する。THCは、ヒトによって摂取されると、脈拍数の上昇、血圧低下、筋力低下、食欲向上、及び多幸感に続く眠気のような広範な生物学的作用をもたらす(Ciardo,2017)。これに対して、CBD、CBG、CBN及びその他のカンナビノイドは、あまり精神活性作用を生じさせずに、大きく異なる作用をもたらすことがある。
クローブまたはカンナビスのいずれかの抽出物または含有物にはそれぞれ、低用量のサイロシビンと相乗作用があることが分かっている。このような各組成物は、TRP受容体において活性がある分子、及びCB受容体において活性がある分子を含む。
外傷後ストレス障害(「PTSD」)及び外傷性脳損傷(「TBI」)のいずれかに罹患している個体における同様の代謝経路。具体的には、エンドカンナビノイドシグナル伝達の低下は、TRP受容体下流のカルシウムシグナル伝達のブロックと結び付けられている。メンタルヘルスの改善または脳損傷の影響の治療を対象とした組成物に、CBD、ならびにその他の脳刺激分子及び神経保護分子を含めた。
サイロシビン常用者の人口学上の集団は、カンナビス常用者でもある場合が多い。カンナビスは典型的には、未知の変種として摂取され、大半の場合には吹かすので、実際の量は測定されてこなかった。しかしながら、サイロシビンと組み合わせた低用量のカンナビスは、報告も研究もされたことはない。本発明の組成物は、TRPアゴニストの含有に加えて、任意に、カンナビスまたはカンナビス由来の成分を、有意な精神活性作用をもたらすのに必要な用量を下回る用量で含んでよい。カンナビスは、CB1受容体及びCB2受容体と相互作用する多くのフィトカンナビノイドを含む。THC及びCBDは、最も一般的なフィトカンナビノイドである。THC及びCBDのそれぞれに対する前駆体は、CBGである。カンナビノールは、カンナビスに存在すると見られるTHCの分解産物である。THCは、熱または触媒作用下で、CBNに変換される。CBDVのような追加の希少なフィトカンナビノイドも、TRP受容体と結合することが示されている。
所定種のカンナビスから抽出したフィトカンナビノイドの含有物を低用量で、本発明の組成物で投与したところ、不安感の軽減及び気分転換の増大が促進され、一部の個体では、リビドーの向上も見られた。カンナビスは、多くのテルペノイドも含み、その一部は、TRP受容体に影響を及ぼすことが示されている。多くのカンナビス品種における主要なテルペンは、ミルセンである。本発明の組成物は、未知のフィトカンナビノイドまたはテルペノイドの添加により生じたと思われる相乗作用、アンタゴニスト性または禁忌の可能性を緩和するために、フィトカンナビノイドの単離体とともに調製してもよい。場合によっては、CBD単離体を使用して、他のカンナビノイドの存在に起因し得る精神活性特性を回避した。
多くの法域では、カンナビスは禁止されており、カナダでは、カンナビスの成人使用の市場が規制されている一方で、サイロシビンは、2020年時点で、禁止されたままであり、カナダの規制により、5HT2Aアゴニストをカンナビス製品に相当な量では加えることはできない。TRP受容体及び潜在的にはCB受容体の両方を刺激する目的で、大半の組成物に含めるのに好ましい成分として、クローブを選択した。カンナビスまたはクローブを含めることにより、服用後、リラックス作用が高まり、より深い睡眠が促進され、この場合も、炎症がさらに軽減された。
ミリスチシン
ナツメグは、ミリスチシンを含み、ミリスチシンは、ニンジン、バジル、シナモン及びパセリにも見られる。ミリスチシン、すなわちメトキシサフロールは、脳内の5HT2A受容体において活性があるベンゾジオキソールであり、多少、MAO阻害特性も持つ。ミリスチシンには、降圧特性、鎮静特性、抗うつ特性、麻酔特性、幻覚誘発特性及びセロトニン作動特性がある。エレミシンは、同様の構造を有するとともに、同様の作用を示す別の分子である。ミリスチシン及びエレミシンの両方とも、GABAの顕著な増強剤として機能すると見られる。大用量は、過剰興奮性の原因となることがあり、その他のマイナス作用の中でも、CNSの低下を引き起こすことがある。ナツメグは、1グラム当たりに20~30mgを含むと思われ、ナツメグとともに調合した組成物中のミリスチシンの量は、最大で3%(w/w)であると推定された。
ナツメグは、ミリスチシンを含み、ミリスチシンは、ニンジン、バジル、シナモン及びパセリにも見られる。ミリスチシン、すなわちメトキシサフロールは、脳内の5HT2A受容体において活性があるベンゾジオキソールであり、多少、MAO阻害特性も持つ。ミリスチシンには、降圧特性、鎮静特性、抗うつ特性、麻酔特性、幻覚誘発特性及びセロトニン作動特性がある。エレミシンは、同様の構造を有するとともに、同様の作用を示す別の分子である。ミリスチシン及びエレミシンの両方とも、GABAの顕著な増強剤として機能すると見られる。大用量は、過剰興奮性の原因となることがあり、その他のマイナス作用の中でも、CNSの低下を引き起こすことがある。ナツメグは、1グラム当たりに20~30mgを含むと思われ、ナツメグとともに調合した組成物中のミリスチシンの量は、最大で3%(w/w)であると推定された。
ナツメグは、αテルピネオール及び8-O-4’-ネオリグナンも含み、αテルピネオールはTRPA1受容体を、8-O-4’-ネオリグナンはTRPM8受容体を活性化する。TRPA1及びTRPM8におけるアゴニスト性により、本発明の組成物の抗うつ作用が増幅されると思われ、SSRIの中止の補佐となる可能性がある。SSRIを服用していた多くの個体では、本発明の組成物の作用を感じるには、その組成物が高めの用量で必要となった。サイロシビン及びナツメグでは、場合によっては、個体は、数週間以内に、深刻な問題もなく、(徐々に用量を低減することを通じて)SSRIを断ち切ったり、及び/または置き換えたりできた。
ナツメグは、気分の改善、不安感の軽減、うつ病の低減またはその他の治療効果を依然としてもたらしながら、抗うつ剤の全体的な品質を助け、これを改善し、サイロシビンの量を(約0.1gの乾燥子実体まで)低減可能とするようであった。これは、本発明の組成物と関連する幸福感の改善及びポジティブ思考の向上となった。ナツメグを含めて、サイロシビンの量を低減したところ、治療効果も増大し、睡眠が改善された。しかしながら、ナツメグをサイロシビンとともに含めたところ、サイロシビンの精神活性作用が増幅され、この精神活性の上昇は、ナツメグを本発明の組成物に含めるときに、サイロシビンの使用量の低減によって相殺し得る。
ナツメグを含めた製剤により、さらなる高揚作用及び陶酔作用が得られ、特に、フランキンセンス及びミルラと組み合わせたときには、さらに強力な性欲促進特性が含まれる場合が多かった。
うつ病に対する組成物には、ナツメグを含めたが、ADD/ADHDを治療する目的で設計した刺激組成物には含めなかった。刺激剤の服用を用いる個体は、睡眠困難である場合が多い。ナツメグは、特に、フィトカンナビノイドと組み合わせたときには、多くの個体が、刺激剤の使用を止め、眠りにつくのが容易になり、睡眠がより穏やかになる助けとなった。
1-8シネオール
1-8シネオールを含め、柑橘類ベルガモットのフラボノイドは、TRPM3の強力かつ選択的なブロッカーである。ユーカリも、ピネン及びユーカリプトールに加えて、1-8シネオールを含む。1-8シネオールの用量は、1-8シネオールとともに含まれるかまたは含まれない成分の含有に基づき、変動可能であった。ベルガモットにより、高揚作用及び作用の延長が得られたが、サイロシビンの精神活性作用も増幅され、ベルガモットを含めなかった製剤と比べて、サイロシビンの用量を低減可能になった。
1-8シネオールを含め、柑橘類ベルガモットのフラボノイドは、TRPM3の強力かつ選択的なブロッカーである。ユーカリも、ピネン及びユーカリプトールに加えて、1-8シネオールを含む。1-8シネオールの用量は、1-8シネオールとともに含まれるかまたは含まれない成分の含有に基づき、変動可能であった。ベルガモットにより、高揚作用及び作用の延長が得られたが、サイロシビンの精神活性作用も増幅され、ベルガモットを含めなかった製剤と比べて、サイロシビンの用量を低減可能になった。
ベルガモットは、注意力及び集中力の向上、ならびに組成物の作用の延長を補助することが分かった。1用量を摂取してから12~24時間、利点が持続すると感じると報告した者もいた。TRPM3は、TRPV1と同様に、後根及び三叉神経節の侵害感覚ニューロンで発現する。TRPV1と同様に、TRPM3の活性化も、熱痛に関連付けられている。
TRPM3、及びTRPM3と相互作用することが知られているアンタゴニストの生理的機能は、TRVP1とは異なるが、両方とも、侵害性熱刺激に応答し、その作用は、炎症性痛覚過敏の誘発後、維持される。エリオジクチオールのような、ベルガモット中の分子が、カプサイシンの誘導による、ラットTRPV1の活性化をブロックするが、依然として、TRPM3に対する活性を示す能力により、作用機序が異なることが示されているとともに、眼からのシグナル伝達に関与することが示されている(Janda,2016)。
場合によっては、ベルガモットを含む製剤の精神活性作用を、「脳内で、明かりのスイッチが入った」または「光が輝く」と説明した個体もいた。これは、哺乳動物及び昆虫の両方において、光感受性に関わっているTRP受容体と関係があると思われる。ベルガモット精油には、高用量で摂取したときに、ヒトにおいて光毒性作用があり、TRPチャネルによる伝達は、明るい光での情報伝達の向上と関連付けられている(Katz,2018)。この作用をもたらすには、比較的低い量のベルガモット油で十分であったとともに、その量は、ベルガモットを含めなかった製剤とは著しく異なっていた。用量は、組成物の約0.012%(w/w)であった。ベルガモット中のシトラステルペノイドを含む組成物からは、注意力、集中力及びエネルギーの向上が観察及び報告された。
TRPM8アゴニスト
メントールは、TRPM8のアゴニスト性を通じて、食べたり、吸入したりまたは皮膚に塗布したりすると、冷たく感じることが一般的に知られている。メントールは、Mentha属の植物で合成される天然のモノテルペノイドである(Salehi,2018)。ペパーミント(Mentha piperita)の油から得られる化合物であるペパーミントメントール(冷却作用が広く知られている)は、熱で活性化されるTRPV3を活性化する(Oz,2017)。メントールは、温かい温度では、TRPV3に対するその感作作用に基づき、温かく解釈されることがあり、低めの温度では、TRPM8の活性化により、その感覚的性質が支配される(Oz,2017)。オイゲノールも、TRPM8における活性を示す。
メントールは、TRPM8のアゴニスト性を通じて、食べたり、吸入したりまたは皮膚に塗布したりすると、冷たく感じることが一般的に知られている。メントールは、Mentha属の植物で合成される天然のモノテルペノイドである(Salehi,2018)。ペパーミント(Mentha piperita)の油から得られる化合物であるペパーミントメントール(冷却作用が広く知られている)は、熱で活性化されるTRPV3を活性化する(Oz,2017)。メントールは、温かい温度では、TRPV3に対するその感作作用に基づき、温かく解釈されることがあり、低めの温度では、TRPM8の活性化により、その感覚的性質が支配される(Oz,2017)。オイゲノールも、TRPM8における活性を示す。
TRPM8を活性化する他のモノテルペンとしては、ユーカリプトールまたは1-8シネオール(Eucalyptus polybracteaに由来する精油に存在する)、メントン(モノテルペンの生合成におけるメントールの前駆体)、ゲラニオール(レモングラス及び芳香性のハーブ油に見られる)、リナロール(Onagraceae種のフローラルな香り中に見られる)、乳酸メンチル(ペパーミント油由来)、トランス-p-メンタン-3,8-ジオール及びシス-p-メンタン-3,8-ジオール(E.citriodora由来)、L-カルボン(スペアミント油またはクロモジ油由来)、イソプレゴール(M.pulegiumまたはLilium ledebourri由来)、ならびにヒドロキシル-シトロネラル(シトロネラ油や、レモン油、レモングラス油またはメリッサ油などの揮発性油)が挙げられる(Bharate,2012)。
TRPA1アゴニスト
TRPA1は、アリルイソチオシアネート(マスタード油)、アリシン(ニンニク由来)、シンナムアルデヒド(シナモン由来)、サリチル酸メチル(ウィンターグリーン)、オイゲノール(クローブ)及びジンゲロール(ジンジャー)のような鼻を突く化学物質によって活性化される。
TRPA1は、アリルイソチオシアネート(マスタード油)、アリシン(ニンニク由来)、シンナムアルデヒド(シナモン由来)、サリチル酸メチル(ウィンターグリーン)、オイゲノール(クローブ)及びジンゲロール(ジンジャー)のような鼻を突く化学物質によって活性化される。
ニンニク及びタマネギは、アリウムも含む。ニンニク及びタマネギを本発明の組成物に含めることは、カプセル製剤においては実用的であることもあるが、典型的には、食物ベースの製剤には含めない。他の香辛料との組み合わせは、不快であることがあるからである。胃腸の問題がある人は、ニンニク及びジンジャーの錠剤、丸剤またはカプセル剤を別に服用して、腸の症状を緩和した場合が多かった。消化促進を対象とした組成物用に、アリウムの用量を含めた。ニンニク及びタマネギは、体重減少も改善し得るとともに、胃腸の問題も改善し得る。
他のTRPアゴニスト
ブラックペッパーは、BCPが多く、ミリスチシンを含む。加えて、ブラックペッパーは、別の強力なTRPV1アゴニストであるピペリンを含む(McNamara,2005)。ブラックペッパーは、アナンダミド再取り込み阻害剤であるグイネエンシンを含み(Nicolussi,2014)、この物質は、特に、本発明の組成物に存在するカンナビスとともに、作用をさらに向上させる。
ブラックペッパーは、BCPが多く、ミリスチシンを含む。加えて、ブラックペッパーは、別の強力なTRPV1アゴニストであるピペリンを含む(McNamara,2005)。ブラックペッパーは、アナンダミド再取り込み阻害剤であるグイネエンシンを含み(Nicolussi,2014)、この物質は、特に、本発明の組成物に存在するカンナビスとともに、作用をさらに向上させる。
ジンジャーは、抗炎症作用及び抗酸化作用が示されている生物活性化合物であるジンゲロールを含む(Wang,2014)。
オレガノ(Origanum majorana/O.vulgare)の主成分であるカルバクロール、及びオレガノの副成分であるが、タイム(Thymus vulgaris)の重要な構成要素であるチモールは両方とも、温覚を喚起するとともに、皮膚を敏感にすることが知られている(Can,2008)。オレガノ油及びタイムによる消化促進は、TRPV3におけるカルバクロールアゴニストの結合によるものと思われる。
追加成分
追加の分子及び担体が、作用に影響を及ぼすこともある。いずれかの追加の作用を予防するか、または作用及び風味を増強して、服用をもっと楽しめるようにするかのいずれかのために、追加の分子及び担体を意識的に選択した。
追加の分子及び担体が、作用に影響を及ぼすこともある。いずれかの追加の作用を予防するか、または作用及び風味を増強して、服用をもっと楽しめるようにするかのいずれかのために、追加の分子及び担体を意識的に選択した。
チョコレートカカオ、ならびにその誘導体であるココア及びチョコレートは、N-リノレオイルエタノールアミド及びN-オレオイルエタノールアミド(これらの化合物は、アナンダミドの分解を阻害する)、ならびに不定量のアナンダミドを含む。少なくとも70%のダークカカオを含めることは、風味のためだけに使用したのではなく、その配合と関連するポジティブな感情及び陶酔感情も増加させた(Smalheiser,2019)。
ビーガン処方を用いて、カカオと関連するいずれの症状も軽減し、その症状は、血圧の上昇と関連付けられているので、不安感のための薬剤または食事の問題を持つ者からは除去した。カカオの代わりに、ビーガンキャロブチップスを用いてもよく、液体マトリックスとして、牛乳の代わりに、アーモンドミルク、豆乳またはオーツミルクのような代用乳を用いてもよい。
いくつかの組成物には、刺激のためにコーヒーを加えたが、その刺激は、その組成物の意図した作用と整合したものである。個体が、コーヒーに溶解させた可食性の咀嚼製剤を服用することにするのも一般的であった。
本発明の組成物は、食欲を抑制するとともに、糖への渇望を軽減する成分を含んでよく、最終的には、体内で炎症を軽減する助けとなる。多くの症例研究で、有意な体重減少が報告されているが、これらは、薬物のみを原因とすることはできない。糖への渇望の軽減、及びよりよく調整された食欲は、薬物の神経科学的作用そのものによるのではなく、サイロシビンの精神活性作用時の経験の成果であったと思われる。場合によっては、本発明の組成物を使用する個体が、以前より頻繁に運動をして、異なる形で摂食する決意をするに過ぎない。大半の個体では、認知機能の改善及びうつ病の軽減により、ライフスタイルの劇的な変化が見られ、この変化も、この決意に起因し得る。この決意には、自然とのつながりの増加、環境とのつながりの増加、そして多くの場合には、食事の劇的な変化が含まれる。腸炎のような、食事の問題に対処するためには、特有の処方を行った。
製剤
本発明の組成物は、乾燥形態で、抽出物として調合してもよいし、または可溶化してもよい。その組成物は、経口投与用、及び消化管もしくは口腔の粘膜(例えば、舌下、歯肉など)を介した吸収用、皮膚への塗布または坐剤用に、許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに調合してよい。その組成物は、精製化合物もしくは合成化合物、広範な成分を用いて、供給源であるバイオマスから抽出した物、原料であるバイオマス、または原料であるバイオマスのその他の調製物(例えば、乾燥物、粉砕物、篩分物、または抽出せずに別段に処理した物など)から調製してもよい。このようないずれの例においても、その組成物中の5HT2Aアゴニスト(複数可)及び/またはTRPアゴニスト(複数可)は、少なくとも約99%純粋であってよい。その組成物中の化合物の薬学的に許容される形態としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート及びリン酸エステルが挙げられる。
本発明の組成物は、乾燥形態で、抽出物として調合してもよいし、または可溶化してもよい。その組成物は、経口投与用、及び消化管もしくは口腔の粘膜(例えば、舌下、歯肉など)を介した吸収用、皮膚への塗布または坐剤用に、許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに調合してよい。その組成物は、精製化合物もしくは合成化合物、広範な成分を用いて、供給源であるバイオマスから抽出した物、原料であるバイオマス、または原料であるバイオマスのその他の調製物(例えば、乾燥物、粉砕物、篩分物、または抽出せずに別段に処理した物など)から調製してもよい。このようないずれの例においても、その組成物中の5HT2Aアゴニスト(複数可)及び/またはTRPアゴニスト(複数可)は、少なくとも約99%純粋であってよい。その組成物中の化合物の薬学的に許容される形態としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート及びリン酸エステルが挙げられる。
その組成物を含む製剤は、健常な個体のメンタルヘルスの促進及び維持に用いてもよい。その製剤は、可食性咀嚼錠、カプセル剤(ゲルカプセル剤もしくは軟ゲル剤など)、チンキ剤、錠剤、可溶性ストリップ剤(例えば、舌下フィルム剤もしくは口腔内フィルム剤)、サッシェ剤、顆粒剤、懸濁剤、飲料、食品またはその他のいずれかの適切な製剤として調製できるであろう。いくつかの態様では、その製剤は、1日当たり1~10回など、いずれかの適切な投与レジメンに従って投与してよい。別の態様では、その製剤は、1日当たり1~9回、1日当たり1~8回、1日当たり1~7回、1日当たり1~6回、1日当たり1~5回、1日当たり1~4回、1日当たり1~3回、1日当たり1~2回、または1日当たり1回投与してよい。いくつかの態様では、その製剤は、1日当たり10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回または1回投与してよい。
その製剤は、治療用製品(例えば、薬品、天然の健康製品、栄養剤など)で、IBS、クローン病、大腸炎、リーキーガット症候群を含む、腸の状態に関連する炎症、ADD、ADHD、状況因性うつ病、MDD、小うつ病、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害、産後うつ病、月経前不快気分障害、いずれかの治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害(「PTSD」)を含む精神疾患の状態(これらのいずれも、上で列挙した他の状態、他の精神的状態、または身体的状態(末梢性疼痛、神経痛もしくは他の形態の疼痛など)と共存することがある)の治療用に用いてもよい。
薬物の「治療有効量」とは、その薬物の投与を受けている個体において、その薬物の所定の活性を示すのに有効な量である。「治療有効量」は、「有効な用量範囲」と称することもある。TRPアゴニスト及び5HT2Aアゴニストの好ましい用量、有効な用量範囲、推奨最大用量及び/または1日当たりの推奨摂取量は、下記の表6及び7に列挙されている。
「併用療法」は、特定の物質または組成物による治療のうち、第1の療法と併せて、または1つ以上の他の療法と併せて、障害または状態に対する1つ以上の他の組成物または薬物によって個体を治療するか、または個体にそれらを与える治療である。併用療法は、まず、個体を、ある1つの治療法(例えば、薬物、心理療法など)で治療してから、もう1つの治療法(例えば、薬物、心理療法など)を行うか、または1つ以上の薬物、1つ以上の療法、もしくは1つ以上の薬物及び1つ以上の療法を同時に行うことができる順次的な療法であってもよい。いずれの場合にも、これらの薬物または療法は、「併用投与する」という。「併用投与」は必ずしも、薬物または療法を、組み合わせた形態で投与することを意味するわけではないことを理解されたい。その薬物または療法は、同じ部位または異なる部位に、同じ時間または異なる時間に、別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。
実施例1
TRP受容体アゴニストの組み合わせを含む18個の初期実験用組成物を調製し、意図する用途に基づき命名した。これらの組成物のそれぞれは、本明細書に示されている具体的な実施例に記載されているように、例えば、可食性咀嚼錠またはゲルカプセル剤に調合できるであろう。
TRP受容体アゴニストの組み合わせを含む18個の初期実験用組成物を調製し、意図する用途に基づき命名した。これらの組成物のそれぞれは、本明細書に示されている具体的な実施例に記載されているように、例えば、可食性咀嚼錠またはゲルカプセル剤に調合できるであろう。
天然の供給源から得られるいずれかの適切な5HT2Aアゴニストを含め、使用した18個の初期組成物のそれぞれは、特別な化学物質または抽出物を必要とせずに調製し得る。これらの組成物はそれぞれ、食物成分またはこれらの食物成分から得られる単純な抽出物を、本明細書に記載されているTRP受容体アゴニストの供給源(表1及び表2のものを含む)として用いて調製した。表1及び表2に記載されているように、これらの食物成分に存在する活性成分の適切な供給源のいずれかを用いて、本明細書に記載されている組成物を調製できた。
実施例2
本明細書に記載されている組成物例の多くを含め、30個の実験製剤を調製した。それらの製剤をカプセル剤及びココアベースの咀嚼錠として調製した。上記の組成物のうちの14個は、これらの2つの製剤のそれぞれについて調製した。具体的には、製剤例は、ベース1(無痛覚症用)、ベース2(気分のサポート用)、ベース3(抗炎症用)、ベース6(抗不安感)、睡眠用、抗うつ用、気分転換用、注意力用、創造性用、抗腸炎症用、消化用、無痛覚症用、TBI治療用及び性欲促進用の組成物について供給されている。
本明細書に記載されている組成物例の多くを含め、30個の実験製剤を調製した。それらの製剤をカプセル剤及びココアベースの咀嚼錠として調製した。上記の組成物のうちの14個は、これらの2つの製剤のそれぞれについて調製した。具体的には、製剤例は、ベース1(無痛覚症用)、ベース2(気分のサポート用)、ベース3(抗炎症用)、ベース6(抗不安感)、睡眠用、抗うつ用、気分転換用、注意力用、創造性用、抗腸炎症用、消化用、無痛覚症用、TBI治療用及び性欲促進用の組成物について供給されている。
これらの製剤のそれぞれには、サイロシビンを5HT2Aアゴニストとして含めたが、いずれかの適切な5HT2Aアゴニストとともに調製できるであろう。これらの製剤のそれぞれで用いたサイロシビンは、P.cubensisの乾燥子実体から得たが、その組成物は、サイロシビンを含む真菌または他のサイロシビン供給源の子実体、菌核粒子、菌糸体、細胞培養液またはいずれかの適切な種で調製できるであろう。乾燥子実体をサイロシビン供給源として使用したので、5HT2Aアゴニストであるサイロシン、ベオシスチン、アエルギナシン、ノルサイロシビン、ノルサイロシン、ノルベオシスチンまたはその他のトリプタミンも多少の量で、製剤に存在していた可能性が高い。
これらの各製剤で用いた5HT2Aアゴニストには、乾燥子実体に由来するサイロシビンが含まれていた。睡眠用では、5HT2Aアゴニストには、セロトニン及びメラトニンも含まれていた。ベース1(無痛覚症用)、ベース2(気分のサポート用)、ベース3(抗炎症用)、ベース6(抗不安感用)、睡眠用、抗腸炎症用、消化用及び無痛覚症用以外のすべての製剤では、5HT2Aアゴニストには、ミリスチシン及びエレミシンも含まれていた。
表10~37のうちの偶数番号の下記表に示されている以外は、カプセル製剤中のすべての成分を乾燥及び粉砕した。
可食性咀嚼錠製剤中の「液体マトリックス」は、カカオと混合するのに適するいずれかの口当たりのよい液体(例えば、牛乳、アーモンドミルク、ヘンプミルク、豆乳、オーツミルクなど)であってよい。対応するカプセル製剤中で乾燥及び粉砕しなかった成分、ダークチョコレート及び液体マトリックス以外は、可食性咀嚼錠製剤中のすべての成分を乾燥及び粉砕した。
可食性咀嚼錠として調合するときには、ダークチョコレートを十分な液体マトリックスとともに加熱して、ダークチョコレートを焦がさずに融解する。追加の乾燥粉末成分を加えるにつれて、液体マトリックスをさらに加える。微細粉砕した乾燥子実体を、加熱せずに最後に加えて、十分に攪拌して均質化した。その材料が十分に混ざり、流動温度未満まで冷め始めたら、その材料を型に入れ、冷却して固めて、個々の剤形にした。
これらの成分が含まれていた製剤では、カプサイシンは、投与量単位当たり0.05~2.5mg存在し、クルクミンは、投与量単位当たり1.00~15mg存在し、オイゲノールは、投与量単位当たり0.5~15mg含まれ、BCPは、投与量単位当たり0.25~5mg含まれ、シンナムアルデヒドは、投与量単位当たり0.25~3mg含まれ、ミリスチシン及びエレミシンは、投与量単位当たり0.50~3mg存在していた。
表10の成分により、総質量は40gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、P.cubensisの乾燥子実体を約0.15g含む。これにより、表10の成分から、投与量単位がおよそ133個得られる。我々は、Health CanadaのOffice of Controlled Substancesを通じて得たControlled Substance Dealersのライセンスにより、本発明の製剤で用いられているP.cubensisというキノコの抽出株を合法的に繁殖及び分析することができた。メタノールキノコ抽出物(100mgの乾燥均質化キノコバイオマス及び5mLの100%メタノールを、ボルテックスしながら、60℃で1時間インキュベートしてから、0.2umのフィルターでろ過した)を用いて、真菌のバイオマス中のサイロシビン/サイロシン含有量に関するHPLC分析結果を求めた。この抽出物は、Agilent 1200 SeriesというHPLCシステムで、下記のパラメーターを用いて分離した。
カラム:iHILIC-Fusion、PEEK、P/N:100.152.0310
カラム温度:40℃
移動相:80:20(v/v)のアセトニトリル-ギ酸アンモニウム(10mM、pH3.5)
流速:0.3mL/分
結果により、重量比で、様々な成長段階において、およそ0.5~2.25%の範囲の活性代謝産物が示され、回収したての乾燥子実体において、平均は、1%前後である。そのため、我々は、試験した処方剤及び製剤の大半において、含まれる乾燥子実体の量に応じて、サイロシビンの量がおよそ1~1.5mgであると計算する。乾燥子実体は、この製剤において、サイロシビンが約1.0%であるので、これにより、1投与量単位当たりに約1.5mgのサイロシビンが得られる。
カラム:iHILIC-Fusion、PEEK、P/N:100.152.0310
カラム温度:40℃
移動相:80:20(v/v)のアセトニトリル-ギ酸アンモニウム(10mM、pH3.5)
流速:0.3mL/分
結果により、重量比で、様々な成長段階において、およそ0.5~2.25%の範囲の活性代謝産物が示され、回収したての乾燥子実体において、平均は、1%前後である。そのため、我々は、試験した処方剤及び製剤の大半において、含まれる乾燥子実体の量に応じて、サイロシビンの量がおよそ1~1.5mgであると計算する。乾燥子実体は、この製剤において、サイロシビンが約1.0%であるので、これにより、1投与量単位当たりに約1.5mgのサイロシビンが得られる。
表11には、栽培したPsilocybin cubensisのキノコのHPLC結果が示され、比較のために、様々なキノコ回収物、及びより一般的ないくつかの株の数多くの結果も含んでいる。この所定のキノコ株では、サイロシビンとサイロシンの相対的含有量が10:1であったのに対して、他の品種では、1:1または2:1という比率に近かった。
表12の成分により、総質量は670となる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.15gの乾燥子実体を含む。これにより、表12の成分から、投与量単位が133個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.5mgのサイロシビンが得られる。
表13の成分により、総質量は50gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.12gの乾燥子実体を含む。これにより、表13の成分から、投与量単位が133個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.2mgのサイロシビンが得られる。
表14の成分により、総質量は670gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.15gの乾燥子実体を含む。これにより、表14の成分から、投与量単位が133個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約0.11mgのサイロシビンが得られる。
表15の成分により、総質量は50gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.15gの乾燥子実体を含む。これにより、表15の成分から、投与量単位が166個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.5mgのサイロシビンが得られる。
表16の成分により、総質量は725gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.14gの乾燥子実体を含む。これにより、表16の成分から、投与量単位が145個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.4mgのサイロシビンが得られる。
表17の成分により、総質量は70gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表17の成分から、投与量単位が233個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.1mgのサイロシビンが得られる。
表18の成分により、総質量は730gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.10gの乾燥子実体を含む。これにより、表18の成分から、投与量単位が146個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.0mgのサイロシビンが得られる。
表19の成分により、総質量は65gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.07gの乾燥子実体を含む。これにより、表19の成分から、投与量単位が217個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約0.7mgのサイロシビンが得られる。
表20の成分により、総質量は735gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.07gの乾燥子実体を含む。これにより、表20の成分から、投与量単位が147個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約0.7mgのサイロシビンが得られる。
表21の成分により、総質量は75gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.10gの乾燥子実体を含む。これにより、表21の成分から、投与量単位が250個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.0mgのサイロシビンが得られる。
表22の成分により、総質量は690gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表22の成分から、投与量単位が138個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.1mgのサイロシビンが得られる。
表23の成分により、総質量は88gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.09gの乾燥子実体を含む。これにより、表23の成分から、投与量単位が293個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約0.9mgのサイロシビンが得られる。
表24の成分により、総質量は748gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.10gの乾燥子実体を含む。これにより、表24の成分から、投与量単位が149個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.0mgのサイロシビンが得られる。
表25の成分により、総質量は91gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.08gの乾燥子実体を含む。これにより、表25の成分から、投与量単位が303個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約0.8mgのサイロシビンが得られる。
表26の成分により、総質量は648gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.12gの乾燥子実体を含む。これにより、表26の成分から、投与量単位が129個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.2mgのサイロシビンが得られる。
表27の成分により、総質量は96gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.09gの乾燥子実体を含む。これにより、表27の成分から、投与量単位が320個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約0.9mgのサイロシビンが得られる。
表28の成分により、総質量は665gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.15gの乾燥子実体を含む。これにより、表28の成分から、投与量単位が133個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.5mgのサイロシビンが得られる。
表29の成分により、総質量は78gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.12gの乾燥子実体を含む。これにより、表29の成分から、投与量単位が260個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.2mgのサイロシビンが得られる。
表30の成分により、総質量は691gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表30の成分から、投与量単位が138個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.1mgのサイロシビンが得られる。
表31の成分により、総質量は67gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表31の成分から、投与量単位が223個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.1mgのサイロシビンを含む。
表32の成分により、総質量は633gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表32の成分から、投与量単位が126個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.1mgのサイロシビンを含む。
表33の成分により、総質量は73gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.10gの乾燥子実体を含む。これにより、表33の成分から、投与量単位が243個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.0mgのサイロシビンが得られる。
表34の成分により、総質量は689gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表34の成分から、投与量単位が137個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.1mgのサイロシビンを含む。
表35の成分により、総質量は108gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.11gの乾燥子実体を含む。これにより、表35の成分から、投与量単位が360個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約1.1mgのサイロシビンを含む。
表36の成分により、総質量は801gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.12gの乾燥子実体を含む。これにより、表36の成分から、投与量単位が160個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.2mgのサイロシビンが得られる。
表37の成分により、総質量は107gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.14gの乾燥子実体を含む。これにより、表37の成分から、投与量単位が356個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たりに約0.14mgのサイロシビンが得られる。
表38の成分により、総質量は668gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.18gの乾燥子実体を含む。これにより、表38の成分から、投与量単位が133個得られる。乾燥子実体は、約1.0%のサイロシビンであり、投与量単位当たり約1.8mgのサイロシビンが得られる。
実施例3
表8及び9に記載されている組成物例のいくつかを含め、3つの製剤例を調製した。ベース(完全包含型)及び注意力用の製剤をカプセル剤として調製した。注意力用の製剤は、可食性咀嚼錠としても調製した。これらの製剤は、セロトニンを主な5HT2Aアゴニストとして調製したが、いずれかの適切な5HT2Aアゴニストでも調製できるであろう。セロトニンは、精製及び調合済みのセロトニンとして用意し、400mgの各カプセル剤中のセロトニンは50mgであった。
表8及び9に記載されている組成物例のいくつかを含め、3つの製剤例を調製した。ベース(完全包含型)及び注意力用の製剤をカプセル剤として調製した。注意力用の製剤は、可食性咀嚼錠としても調製した。これらの製剤は、セロトニンを主な5HT2Aアゴニストとして調製したが、いずれかの適切な5HT2Aアゴニストでも調製できるであろう。セロトニンは、精製及び調合済みのセロトニンとして用意し、400mgの各カプセル剤中のセロトニンは50mgであった。
サイロシビン、多くの他のトリプタミン、多くのエルゴリン及び多くのフェネチルアミンとは異なり、セロトニンは、精神活性が強くなく、多くの法域において、規制物質ではない。安全性及び1日当たりの摂取制限は、十分に研究されており、未成年を含む広範な個体に、これらの製剤を投与可能になっている。
表39の成分により、総質量は77gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.5gであり、約0.06gの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表39の成分から、投与量単位が154個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約12.5%のセロトニンであり、投与量単位当たり約7.5mgのセロトニンが得られる。
表40の成分により、総質量は86gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gであり、約0.07gの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表40の成分から、投与量単位が286個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約12.5%のセロトニンであり、投与量単位当たりに約8.75mgのセロトニンが得られる。
表41の成分により、総質量は643gとなる。投与量単位当たりの重量は、5gであり、約0.08gの化合済みセロトニン粉末を含む。これにより、表41の成分から、投与量単位が128個得られる。化合済みセロトニン粉末は、約12.5%のセロトニンであり、投与量単位当たり約1.0mgのセロトニンが得られる。
実施例4
表8及び9に記載されている組成物例のいくつかを含め、3つの製剤例を調製した。ベース(完全包含型)の製剤をカプセル剤として調製した。これらの製剤は、エルゴリンを5HT2Aアゴニストとして調製したが、いずれの適切な5HT2Aアゴニストでも調製できるであろう。そのエルゴリンは、押しつぶして粉砕して微粉末にした、アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子のいずれかで用意した。
表8及び9に記載されている組成物例のいくつかを含め、3つの製剤例を調製した。ベース(完全包含型)の製剤をカプセル剤として調製した。これらの製剤は、エルゴリンを5HT2Aアゴニストとして調製したが、いずれの適切な5HT2Aアゴニストでも調製できるであろう。そのエルゴリンは、押しつぶして粉砕して微粉末にした、アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子のいずれかで用意した。
表42の成分により、総質量は95gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.5gであり、約0.21gのアサガオの種子を含む。これにより、表42の成分から、投与量単位が253個得られる。
ある1つの研究によれば、アサガオの種子は、260μg/g~300μg/gのLSA、LSAに対して約0.5~1.75の相対存在量のLSH、及びエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、130μg/g~525μg/gのLSHが得られる(Nowak,J.,Wozniakiewicz,M.,Klepacki,P.,Sowa,A.,& Koscielniak,P.(2016).Identification and determination of ergot alkaloids in Morning Glory cultivars.Analytical and bioanalytical chemistry,408(12),3093-3102(参照により、その全体が本明細書に援用される))。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、投与量単位当たり54~63μgのLSAと、投与量単位当たり27~95μgのLSHが含まれる。
製剤例07-ベース(完全包含型)
表43には、ティーの形態で用いる材料として調合されるベース(完全包含型)の成分が示されている。ペパーミントティーを用いて、5HT3アンタゴニストを供給するメントールを加えることで、胃痙攣の可能性を緩和し得る。ティーは、ベルガモット、ニンニクまたはジンジャーと組み合わせてもよい。
表43には、ティーの形態で用いる材料として調合されるベース(完全包含型)の成分が示されている。ペパーミントティーを用いて、5HT3アンタゴニストを供給するメントールを加えることで、胃痙攣の可能性を緩和し得る。ティーは、ベルガモット、ニンニクまたはジンジャーと組み合わせてもよい。
表43の成分により、総質量は99gとなる。1杯のティーに製剤1グラムを使用し、この製剤には、アサガオの種子約0.42gが含まれる。
ある1つの研究によれば、アサガオの種子は、260μg/g~300μg/gのLSA、及びLSAに対して約0.5~1.75の相対存在量のLSH、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、130μg/g~525μg/gのLSHが得られる(Nowak,2016)。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、投与量単位当たり260μg~300μgのLSAと、投与量単位当たり130μg~525μgのLSHが含まれる。
表44の成分により、総質量は769.5gとなる。各投与量単位は、9gであり、約0.49gのアサガオの種子が含まれる。これにより、表44の成分から、投与量単位が86個得られる。
ある1つの研究によれば、アサガオの種子は、260μg/g~300μg/gのLSA、及びLSAに対して約0.5~1.75の相対存在量のLSH、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、130μg/g~525μg/gのLSHが得られる(Nowak,2016)。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、130~150μgのLSAと、65~260μgのLSHが含まれる。
表45の成分により、総質量は57gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gである。これにより、表45の成分から、投与量単位が190個得られる。そのカプセル剤は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を50~300mg含む別個のカプセル剤とともに服用してもよい。アサガオの種子により効果をもたらすのに必要とされる用量数により、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を粉砕し、好ましい摂取方法として、別個の丸剤として配布した。これにより、使用者は、5HT2AアゴニストまたはTRPアゴニストのいずれも別々に増量可能になる。
ある1つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約1,400μg/gのLSA、1,800μg/gのイソ-LSA、350μg/gのLSH及び240μg/gのイソ-LSHである(Chao,1973)。これらの濃度のエルゴリンでは、50mg~300mgの各投与量単位のハワイアンベイビーウッドローズの種子に、70μg~420μgのLSA、90μg~540μgのイソ-LSA、20μg~120μgのLSH及び10μg~70μgのイソ-LSHが含まれる。
製剤例07-ニンニク及びタマネギと組み合わせるベース(完全包含型)
表46には、ニンニク及びタマネギと組み合わせるベース(完全包含型)であって、カプセル剤形に含める材料として調合されるベースの成分が示されている。
表46には、ニンニク及びタマネギと組み合わせるベース(完全包含型)であって、カプセル剤形に含める材料として調合されるベースの成分が示されている。
表46の成分により、総質量は60gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.3gである。これにより、表46の成分から、投与量単位が200個得られる。そのカプセル剤は、ハワイアンベイビーウッドローズの種子を50~300mg含む別個のカプセル剤とともに服用してもよい。
ある1つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約1,400μg/gのLSA、1,800μg/gのイソ-LSA、350μg/gのLSH及び240μg/gのイソ-LSHである(Chao,1973)。これらの濃度のエルゴリンでは、50mg~300mgの各投与量単位のハワイアンベイビーウッドローズの種子に、70μg~420μgのLSA、90μg~540μgのイソ-LSA、20μg~120μgのLSH及び10μg~70μgのイソ-LSHが含まれる。
表47の成分により、総質量は64gとなる。投与量単位当たりの重量は、0.5gであり、約0.16gのハワイアンベイビーウッドローズの種子を含む。これにより、表47の成分から、投与量単位が128個得られる。
ある1つの研究によれば、ハワイアンベイビーウッドローズの種子は、約1,400μg/gのLSA、1,800μg/gのイソ-LSA、350μg/gのLSH及び240μg/gのイソ-LSHである(Chao,1973)。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、220μgのLSA、290μgのイソ-LSA、60μgのLSH及び40μgのイソ-LSHが含まれる。
表48の成分により、総質量は63.75gとなる。各投与量単位は、0.3gであり、クエン酸塩粉末の形態で、アサガオの種子を約0.198g含む。これにより、表44の成分から、投与量単位が212個得られる。
クエン酸ジュースまたはクエン酸により、LSA及びLSHを改質及び抽出すると、許容性及び口当たりのよさが有意に高まる処方剤が作られることが分かった。種子を粉砕し、レモン、ライムまたはオレンジのジュースに浸漬した後、標準的な食品用脱水機で脱水した。アルコールを加えて、プロセスを補助してもよく、所望の場合には、活性代謝産物を抽出してもよい。この種子のマッシュを液体に一晩(最低12時間)浸漬し、乾燥してから、再度粉砕して、製剤で使用する。このプロセスをpH3.5のクエン酸とともに繰り返し、同様の結果が得られる。LSA/LSHの、クエン酸塩形態の分子への変換は、UV「ブラック」ライトによって確認できる。この種子のマッシュは、この処理後に蛍光を発するからである。分子の完全な変換は確認できないが、その代謝産物の少なくとも一部が変換されると推定される。これにより、これらの物質が、より容易に胃を通過して、悪心の原因と思われる5HT3受容体との相互作用の一部を回避可能になると思われる。ある1つの研究によれば、アサガオの種子は、260μg/g~300μg/gのLSA、及びLSAに対して約0.5~1.75の相対存在量のLSH、ならびにエルゴメトリンであり、アサガオの種子中に、130μg/g~525μg/gのLSHが得られる(Nowak,2016)。これらの濃度のエルゴリンでは、各投与量単位に、130~150μgのLSA及び65~260μgのLSHが含まれるが、この少なくとも一部は、化学反応プロセスを通じて、クエン酸塩形態になっていると思われる。
実施例5
製品開発の研究では、いずれかのマイナスの副作用の可能性を低減または排除するとともに、サイロシビンの精神活性作用も緩和するMEDの製剤を定めることを対象とした。具体的な目標は、5つであった。第1の目標は、複数の症状を呈する個体、及び炎症、疼痛及びメンタルヘルスの状態または気分障害に関連する病状を含む2つ以上の持続性病状を呈する個体に対する集学的で広範な治療を開発することである。第2の目標は、長期使用または連続使用により確立される5HT2Aアゴニスト活性に対するいずれかの耐薬性または耐性を予防することである。マイクロドーズ製剤を毎日服用すると、有効性が低下し、その後、もっと高用量の服用が必要となるか、または服用間に、例えば3日おきに、休薬期間を設ける必要が生じるといういくつかの問題が報告されている。5HT2Aアゴニストの用量を段階的に増やすと、状態または全身の健康状態の安定化が複雑になることがある。第3の目標は、5HT2Aアゴニスト性と関連するいずれの中毒作用も排除して、5HT2Aアゴニストの強力な精神活性作用のせいで、精神的能力を弱めたり、損なったり、混乱させたり、または別段に変化させたりせずに、日々の活動中に、製剤の使用を促すことである。中毒作用を緩和するために、5HT2Aアゴニストの用量の低減を可能にする一方で、依然として、5HT2Aアゴニストの有効性を保持する増強化合物を評価した。第4の目標は、作用の延長及び持続を実現することである。サイロシビンは、比較的迅速な発現が見られ、45分から1時間の時点に最大作用を示し、その後の作用の低下が顕著であり、最大時点から徐々に低下することが多い。これに対して、他の5HT2Aアゴニストのいくつかでは、場合によっては8~12時間以上にわたり、活性の持続が見られる。所定の成分を含めたのは、サイロシビンまたはその他の成分の作用を延長して、定期的な服用の必要性を低減するとともに、個体がその組成物の作用の持続時間を判断できるようにすることを意図していた。第5の目標は、精神活性作用の緩和、ならびに胃及び腸の不快感の緩和(これらの副作用はそれぞれ、サイロシビンの使用時に報告される場合が多い)を含め、身体的な副作用がほとんどまたはまったくないようにすることである。いくつかの成分は特に、製剤中の活性成分のいずれかの、不快な身体的作用を低減するためのものであった。
製品開発の研究では、いずれかのマイナスの副作用の可能性を低減または排除するとともに、サイロシビンの精神活性作用も緩和するMEDの製剤を定めることを対象とした。具体的な目標は、5つであった。第1の目標は、複数の症状を呈する個体、及び炎症、疼痛及びメンタルヘルスの状態または気分障害に関連する病状を含む2つ以上の持続性病状を呈する個体に対する集学的で広範な治療を開発することである。第2の目標は、長期使用または連続使用により確立される5HT2Aアゴニスト活性に対するいずれかの耐薬性または耐性を予防することである。マイクロドーズ製剤を毎日服用すると、有効性が低下し、その後、もっと高用量の服用が必要となるか、または服用間に、例えば3日おきに、休薬期間を設ける必要が生じるといういくつかの問題が報告されている。5HT2Aアゴニストの用量を段階的に増やすと、状態または全身の健康状態の安定化が複雑になることがある。第3の目標は、5HT2Aアゴニスト性と関連するいずれの中毒作用も排除して、5HT2Aアゴニストの強力な精神活性作用のせいで、精神的能力を弱めたり、損なったり、混乱させたり、または別段に変化させたりせずに、日々の活動中に、製剤の使用を促すことである。中毒作用を緩和するために、5HT2Aアゴニストの用量の低減を可能にする一方で、依然として、5HT2Aアゴニストの有効性を保持する増強化合物を評価した。第4の目標は、作用の延長及び持続を実現することである。サイロシビンは、比較的迅速な発現が見られ、45分から1時間の時点に最大作用を示し、その後の作用の低下が顕著であり、最大時点から徐々に低下することが多い。これに対して、他の5HT2Aアゴニストのいくつかでは、場合によっては8~12時間以上にわたり、活性の持続が見られる。所定の成分を含めたのは、サイロシビンまたはその他の成分の作用を延長して、定期的な服用の必要性を低減するとともに、個体がその組成物の作用の持続時間を判断できるようにすることを意図していた。第5の目標は、精神活性作用の緩和、ならびに胃及び腸の不快感の緩和(これらの副作用はそれぞれ、サイロシビンの使用時に報告される場合が多い)を含め、身体的な副作用がほとんどまたはまったくないようにすることである。いくつかの成分は特に、製剤中の活性成分のいずれかの、不快な身体的作用を低減するためのものであった。
方法
本発明の組成物の作用の評価のために、コーヒー豆とともに、07のベース(完全包含型)を含む可食性咀嚼錠及びカプセル製剤、5HT2Aアゴニストのみをコーンスターチと組み合わせたもの(ポジティブコントロール)または糖と組み合わせたもの、及びコーンスターチを含むプラセボ製剤(ネガティブコントロール)または糖のみを含むプラセボ製剤(二重のネガティブコントロール)を調製し、小規模な個体群に供給した。
本発明の組成物の作用の評価のために、コーヒー豆とともに、07のベース(完全包含型)を含む可食性咀嚼錠及びカプセル製剤、5HT2Aアゴニストのみをコーンスターチと組み合わせたもの(ポジティブコントロール)または糖と組み合わせたもの、及びコーンスターチを含むプラセボ製剤(ネガティブコントロール)または糖のみを含むプラセボ製剤(二重のネガティブコントロール)を調製し、小規模な個体群に供給した。
活性組成物またはコントロールであるサイロシビンの各投与量単位に、研究に応じて、P.cubensisの乾燥子実体が0.05~0.30g、アサガオの種子が0.05~0.50g、またはハワイアンベイビーウッドローズの種子が0.05~0.50g含まれることを全参加者に通知した。これらの製剤には、追加のGRAS材料も含まれていた。参加者には、データを研究に使用することと、知的所有権の保護について通知した。全参加者には、調査結果を追跡すること、及び調査の参加者がボランティアであることを通知した。潜在的利益は、参加者に伝達しなかった。サイロシビンによるいずれの研究も、サイロシビンが規制物質として指定されていないジャマイカで行った。アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子によるいずれの研究も、アサガオの種子またはハワイアンベイビーウッドローズの種子の所持及びヒトでの使用が、規制物質の法律に準拠している法域内であった。いくつかの研究は、音楽フェスティバルの状況で行った。他の研究は、サイロシビン更生イベントで行った。個体の多くは、個人的空間で、製剤の自己服用も行い、長期の製剤使用日数にわたり、日課を観察した。質問書で、除外基準を適用して、統合失調症の診断を受けた個体、統合失調症の家族歴がある個体、妊娠中の個体、未成年、及びサイロシビンを使用するリスクが高いその他のカテゴリーを除外した。
典型的には、各参加者に、投与量単位を1日当たり1~9個供給した。研究の持続時間は、1日から4週間まで様々であった。体重が多めの個体(<75kg)には典型的には、多めの用量を与えた。参加者への投与に対するこの保守的なアプローチは、MEDアプローチ、及びこの研究によるマイナスの結果の可能性の緩和と整合している。
音楽フェスティバルでの調査の結果
複数回にわたり、ジャマイカの音楽フェスティバルイベントの前に、チョコレートフォーマットの完全包含型処方剤を標準的用量で配布した。参加者は、権利放棄書に署名し、「サイロシビンマイクロドーズ製剤」を摂取することを承知し、配布前に、服用に関して、最低限の知識及び安全性のセッションを受けた。製剤中のGRAS材料は、知らせなかった。一部の参加者には、この体験の後に任意の調査を行い、その調査から、データを収集した。参加者は、一晩で、チョコレートを最大3個摂取可能であった。ただし、最初は1個のみが配られる。全参加者において、2回目の服用または3回目の服用の際には、最低でも1時間の休薬期間を置いた。
複数回にわたり、ジャマイカの音楽フェスティバルイベントの前に、チョコレートフォーマットの完全包含型処方剤を標準的用量で配布した。参加者は、権利放棄書に署名し、「サイロシビンマイクロドーズ製剤」を摂取することを承知し、配布前に、服用に関して、最低限の知識及び安全性のセッションを受けた。製剤中のGRAS材料は、知らせなかった。一部の参加者には、この体験の後に任意の調査を行い、その調査から、データを収集した。参加者は、一晩で、チョコレートを最大3個摂取可能であった。ただし、最初は1個のみが配られる。全参加者において、2回目の服用または3回目の服用の際には、最低でも1時間の休薬期間を置いた。
驚くべきことに、全体的に肯定的な応答が見られた。個体は幸いなことに、本発明の製剤の摂取後、アルコールまたはその他の薬物の摂取量が減少したことに驚いた。個体からは、後日、全体的に敏活で心地よく感じたと報告された。強力な中毒作用の副作用は報告されなかった。音楽フェスティバルの参加者100人のうち、1人の参加者のみから、作用に関連する不安感により、音楽フェスティバルから去ることを選択する程度に、精神的に参ったと報告された。数人の個体から、何も感じなかったと報告された。大半の個体からは、気分の高揚、幸福感及びエネルギーの増大により、素晴らしい経験をしたとともに、その経験後も好ましい変化が継続していると報告された。一部の個体は、人生の見方の重大かつ継続的な変化を経験した。1人の個体からは、本発明の製剤を1回服用後に、以前の煩わしかった自殺念慮が完全に消えたと報告された。アルコールの摂取も選択した個体の全員から、摂取量が減ったと報告された。
ウェルネスリトリートでの調査の結果
参加者は、ジャマイカで、完全統合型のウェルネスパッケージによる、すべて込みの5日間のリトリートに参加した。サイロシビンに起因する、健康上の利益は見られなかったが、参加者は、任意のマイクロドーズチョコレート剤またはマイクロドーズカプセル剤が1日に最大3回供給されることを通知されていた。その製剤は、07のベース(完全包含型)の組成物の製剤であった。場合によっては、組成物は、そのゲストが対処したいと思っていた所定の状態を呈するゲストに合わせて調整し、これらのゲストには、他の組成の製剤を供給した。ベース2(気分のサポート用)、11(気分転換用)、12(注意力用)、13(創造力用)及び18(性欲促進用)を含む製剤。
参加者は、ジャマイカで、完全統合型のウェルネスパッケージによる、すべて込みの5日間のリトリートに参加した。サイロシビンに起因する、健康上の利益は見られなかったが、参加者は、任意のマイクロドーズチョコレート剤またはマイクロドーズカプセル剤が1日に最大3回供給されることを通知されていた。その製剤は、07のベース(完全包含型)の組成物の製剤であった。場合によっては、組成物は、そのゲストが対処したいと思っていた所定の状態を呈するゲストに合わせて調整し、これらのゲストには、他の組成の製剤を供給した。ベース2(気分のサポート用)、11(気分転換用)、12(注意力用)、13(創造力用)及び18(性欲促進用)を含む製剤。
多くの参加者から、生活が変わる経験が報告され、彼らの生活の変化は、持続的かつ有意義であった。一部の参加者からは、その経験は、初めて心から休まった休暇のように感じたと報告された。多くの参加者は、気分が一心し、生き返ることができ、健康及び幸福感に関して新しいスキルとツールに取り組んでいる。単身者及びカップルの両方で、生活及び人間関係においてメリットが見られた。
より具体的には、参加者から、うつ、不安感、自殺念慮、PTSDの症状及び自己否定のようなネガティブな症状の軽減が報告された。参加者からは、個人的及び仕事上の人間関係でのコミュニケーションの改善、睡眠の健康、セルフケアタスクを行うためのやる気、創造力の向上なども報告された。このリトリートに参加した個体からは、マイナスの副作用またはその他のマイナスの結果は報告されなかった。
自殺を図りかけたり、最近、自殺を図ったことがあったりすると後で報告した複数の個体には、07のベース(完全包含型)の製剤を供給した。場合によっては、1回のMEDで、その個体の精神状態が大幅に改善した。いずれの場合にも、希死は大幅に減るか、または完全に消えるかし、他の治療行為が促進された。大半の個体では、07のベース(完全包含型)の組成物の製剤をMEDで服用後に、日常活動が継続し、中断は、間欠的に過ぎなかった。これらの個体からは、「自分を取り戻せた」または「こんなに気分がいいことは何年もなかった」ように感じると報告されたことが多かった。
これらの個体は、処方薬か違法物質かを問わず、他の薬物を使用したり、または他の薬物に依存したりしていたことが多く、本発明の製剤がこれらの物質に置き換わり、場合によっては、労働、運転及びその他の日常的な活動のような社会機能の維持が報告された。多くの者から、日常活動への関心の増加、考え方の転換、ポジティブな感情の存在、エネルギーの増加、及び他者と交流したり、コミュニケーションしたりまたはつながっていると感じたりする欲求及び能力の向上が報告された。
家庭における無管理下での定期使用の結果
多くの個体は、07のベース(完全包含型)の組成物をカプセル剤またはチョコレート製剤で摂取した。場合によっては、うつ病との併存など、個体が直面していると思われる所定の状態に基づき、他の処方剤を調合した。多く者では、短期間(数時間~数日)のうちに、重大な変化が見られた。これらの変化は、メンタルヘルス及び身体的健康の両方と関連することが多かった。その製剤を毎日摂取している大半の個体によって、気分の改善及びエネルギーの増大が報告される。毎日使用時に、耐薬性は、ほとんどまたはまったく報告されなかった。一部の個体では、週が進むにつれて投与量が増加したが、大半では、1回の服用が有効であることが分かり、この用量で、通常タスクを行うことができた。鎮痛薬及び抗うつ剤のような医薬を使用した大半の個体では、これらの物質の使用の低下が報告されたが、有効性を得るには、用量の増加(2倍など)が必要となることが多かった。アルコールを使用した大半の個体では、本発明の製剤の使用後、アルコール摂取、及び有害となる可能性のある他の物質の日常的使用の低減が報告された。
多くの個体は、07のベース(完全包含型)の組成物をカプセル剤またはチョコレート製剤で摂取した。場合によっては、うつ病との併存など、個体が直面していると思われる所定の状態に基づき、他の処方剤を調合した。多く者では、短期間(数時間~数日)のうちに、重大な変化が見られた。これらの変化は、メンタルヘルス及び身体的健康の両方と関連することが多かった。その製剤を毎日摂取している大半の個体によって、気分の改善及びエネルギーの増大が報告される。毎日使用時に、耐薬性は、ほとんどまたはまったく報告されなかった。一部の個体では、週が進むにつれて投与量が増加したが、大半では、1回の服用が有効であることが分かり、この用量で、通常タスクを行うことができた。鎮痛薬及び抗うつ剤のような医薬を使用した大半の個体では、これらの物質の使用の低下が報告されたが、有効性を得るには、用量の増加(2倍など)が必要となることが多かった。アルコールを使用した大半の個体では、本発明の製剤の使用後、アルコール摂取、及び有害となる可能性のある他の物質の日常的使用の低減が報告された。
結果の全体的概要
本発明の組成物を少なくとも3日間連続で摂取した数百人の個体を含め、3000回分を超える用量をジャマイカで配布した後、マイナスの副作用の報告はほとんどなく、重篤な有害事象の報告はない。
本発明の組成物を少なくとも3日間連続で摂取した数百人の個体を含め、3000回分を超える用量をジャマイカで配布した後、マイナスの副作用の報告はほとんどなく、重篤な有害事象の報告はない。
プラセボの場合にはいずれも、統計的に有意な改善は見られず、作用は報告されなかった。サイロシビン単独では、個体から、サイロシビンの作用が感じられたと報告された時点に、多少の精神活性作用も報告され、場合によっては、身体的な副作用も報告された。TRPアゴニストをサイロシビンとともに含めたところ、顕著な作用をもたらすのに必要なサイロシビンの量が低下し、精神活性作用及びその他の副作用が軽減された。場合によっては、TRPアゴニスト単独で、疼痛または炎症の問題の助けとなったが、再度、TRP及び5HT2Aの両方を加えると、有効性が向上し、作用をもたらすのに必要とされるいずれの種類の物質の量も低下する。サイロシビンにより、同様の作用を得るためには、TRP受容体アゴニストと組み合わせた場合よりも多い量(ほぼ3倍)が必要となった。07のベース(完全包含型)の組成物の製剤では、多くの個体が「晴れやかさ」または「幸福感」と称した状態が4~6時間生じ、場合によっては、その後、上機嫌が数日または数週間続いた。成分の変更及び特定の成分量の変更により、本発明の製剤の作用は変化し、上記の表8及び9に示されているように、所定の状態をさらに効率的に治療するために調整が可能になる。5HT2A受容体及びTRPファミリーの受容体の両方に対するアゴニストは数多く存在する。様々な分子及び分子の組み合わせが、主観的に認知可能な形で、作用を変化させる。
最もよく見られた不満点は、1回用量では作用が見られないことであり、これらの大半の個体では、本発明の製剤の作用を3回用量以内で感じることができた。1回用量では感じられないことを不満とした多くの個体は、体重が200ポンド超であり、MEDの計算に使用した150ポンドという平均を大きく上回っていた。反対に、一部の小柄の個体(多くは女性)は、MED用量が半分だったと思われ、一部の人では、MEDの50%でも十分であることが示唆された。本発明の製剤を数日間使用した個体では、70kgを超える定期的な使用者においては、二倍の用量が一般的であったが、70kg未満の者には当てはまらなかった。精神的か身体的かを問わず、有意な耐薬性の作用または蓄積は、体内システムへの負荷の増加に基づき、状況に応じて投与量を増加させたのを超越した形では報告されていない。
多くの個体から、1回分のMEDでは、精神活性作用が最小限であるか、まったくなかったと報告されたが、3回分のMEDでは、ほぼ全員の個体が精神活性作用を感じた。文献及び観察の両方に基づき、サイロシビンとSSRIとの禁忌がいくつか存在する。脳で、セロトニンの再取り込みがブロックされると、消化管から流入するシグナルの作用が制限されることがある。SSRIを服用している個体は、MEDでは作用を感じないようであり、ほとんどの場合、何かを感じるためには、用量を増加させる必要がある。低めのレベルのシタロプラムを服用している個体では、有意な結果が見られたようであるが、高めの用量のフルオキセチンまたはその他の強めのSSRIを服用している個体では、SSRIを使用していない健常な個体に影響を及ぼすMEDからは、作用が感じられないことが多い。この傾向の結果は、ドーパミン取り込み阻害剤であるウェルブトリンではそれほど顕著ではなかったが、それでも、SSRIが体内システム内に存在すると、交差耐性が見られたり、または本発明の製剤に対する作用が見られなかったりするようであった。SSRIの服用を止めた一部の個体では、数カ月後に、SSRIを使用しなかった個体と類似の結果が見られた。
最もよく見られた顕著な副作用は、消化の問題または胃痙攣であった。多くの場合、胃痙攣は軽症で、速やかに鎮静化した。2人の個体で、激しい腸痛が報告された。1人は、翌朝に、不規則な腸活動を伴わない鋭痛で目が覚めた。痙攣は激しく、痛みを伴うものであったが、起床から1時間以内に消失した。2人目の個体は、本発明の製剤の使用後、かなりの期間(3週間超)にわたって、症状を発現する。服用中に、重篤な痙攣が生じることはあまりなかったが、数時間後、その作用は消失していった。2人目の個体は、その後、サイロシビンキノコのみを、他の添加剤がない状態で試したが、痙攣が再発したことから、本発明の製剤に特有のものではなく、むしろサイロシビンによるものであることが示された。2人目の個体は、サイロシビンを含まないが、代用の5HT2Aとしてセロトニンを含む製剤に十分に応答したことから、サイロシビンは有効性を得るのに必須なものではなく、セロトニンまたはその他の5HT2AアゴニストをTRP分子と有効に組み合わせることができることが示された。これらの事例により、集団の小サブセットは、おそらくは、5HT2A受容体アゴニスト性の後の異常な疼痛受容体シグナル伝達により、サイロシビンまたはキノコ自体に対して多少の感受性を有すると思われることが示されている。刺激を受けたこのシグナル伝達により、5HT2A受容体とTRP受容体との不適切なシグナル伝達が生じ、その結果、痛い感覚が生じ得る可能性がある。あるいは、TRPアゴニストは、代謝されると、高濃度で体内システムをオーバーフローさせて、この疼痛を引き起こすと思われる。ともかく、これは、熱及び疼痛のシグナルを伝達するTRPチャネルの感作であるようである。
1回分のMED(>150mgの乾燥子実体)で摂取される量のサイロシビンでは、運動の技能または協調性に影響を及ぼす程度の中毒またはその他の精神活性作用は報告されなかった。大部分の個体からは、単純な運動タスクを行う能力が正常であったと報告された。一部の個体からは、ポジティブな感情の増大が報告され、ネガティブな感情の増大は報告されていない。一部の個体からは、1回のMEDの後、このプラスの作用が数週間持続したと報告されている。
個体で観察された作用には、気分転換する能力の向上、集中する能力の向上、認識作用の増大、エネルギーレベルの上昇、食欲レベルの低下、糖を避ける気質の増大、及び処方薬の必要性の低下が含まれていた。
一部の個体からは、本発明の製剤を服用する前には、睡眠困難が報告された。活性用量後に、睡眠困難の報告があった一部の個体には、コーヒー豆またはカカオを除外した製剤を供給し、その後には、睡眠困難の低下が軽減されたことが報告された。
大半の個体からは、MEDの摂取から6時間、服用の作用が持続したことが報告された。これに対して、同等の用量またはMEDよりも高用量のサイロシビンのみを服用した大半の個体からは、摂取から6時間の時点には、作用が感じられたという報告はなかった。
一部の個体からは、1回のMEDを服用した後でも、自殺念慮がないことが報告され、1回用量以内では、快い気分が概ね上昇し、自殺念慮がないことが報告された。1日の治療後、大半の個体において素晴らしい結果となった。これは、あらゆる市販の抗うつ剤とは対照的である。
本発明の組成物は、嗜癖及び快楽追求行動を低減するのに適用してよく、危害低減のアプローチにおける用途が見出される。薬物常用者では、5HT2A発現の減少、及び5HT2A受容体の存在量の低下が見られる場合が多い。本発明で提供する組成物の製剤は、人が、その製剤を音楽フェスティバルで摂取したときでも、アルコール、タバコ(またはその他のニコチン)、コカイン及びアヘン剤を含む依存性薬物を止める能力を改善した。個体からは、ギャンブルのような依存性行動が緩和されたことも報告されている。
実施例6
セロトニン受容体と相互作用することが知られている化合物、具体的には、エルゴリン種の分子の分析を通じて、それぞれに異なる5HT2Aアゴニストの活性の変動が確認された。Convolvulaceae科(一般的にはヒルガオ科またはアサガオ科という)は、およそ60個の属、及び大半は草質のつる植物の1,650個超の種を含む。アサガオの種子は、LSAまたはLSHの存在により、摂取を通じて幻覚体験を生むのに使われてきた。この科における相当な種は、摂取すると、幻覚誘発性作用をもたらすことが知られている(Grzegorz,2013)。
セロトニン受容体と相互作用することが知られている化合物、具体的には、エルゴリン種の分子の分析を通じて、それぞれに異なる5HT2Aアゴニストの活性の変動が確認された。Convolvulaceae科(一般的にはヒルガオ科またはアサガオ科という)は、およそ60個の属、及び大半は草質のつる植物の1,650個超の種を含む。アサガオの種子は、LSAまたはLSHの存在により、摂取を通じて幻覚体験を生むのに使われてきた。この科における相当な種は、摂取すると、幻覚誘発性作用をもたらすことが知られている(Grzegorz,2013)。
ヘブンリーブルーアサガオ(Ipomoea tricolor)、従来からオロリウキとして知られるメキシコアサガオ(Ipomoea hederacea)、及びエレファントクリーパーとしても知られるハワイアンベイビーウッドローズ(Argyreia nervosa)という3つの異なる種の種子で、実験を行った。ヘブンリーブルーアサガオは、同等の加重用量では、メキシコの変種よりも若干強力であると見られた。ハワイアンベイビーウッドローズは、質量によって考えると、アサガオのヘブンリーブルー変種の少なくとも3倍強力である。これは、MED50に反映され、ハワイアンベイビーウッドローズでは、>300mgの種子であり、ヘブンリーブルーアサガオでは、1000mg超であった。これは、そのアサガオと比べて、エルゴリン含有物をおよそ3倍含むハワイアンベイビーウッドローズの種子中のLSAまたはLSHの量に関する文献と相関する。
ハワイアンベイビーウッドローズまたはアサガオの種子のみの摂取により、より高い用量で、有意な精神活性作用が得られた。ハワイアンベイビーウッドローズでは、MED50を得るには、粉砕した種子が300mg必要となり、典型的には、500mgを超えると、視界の歪み及び軽度の幻覚を含む中毒作用が見られた。サイロシビンと同様に、TRPアゴニストを含めることによって、ハワイアンベイビーウッドローズの種子のMEDは低下し、これらの増強化合物は、LSA、LSH、及び潜在的には、その種子に存在する他の5HT2Aアゴニスト分子の作用に影響を及ぼす。TRPアゴニストを含めると、大半の人が楽に耐えられるには、250mgでも過剰であり、140mg前後という確立済みのMED50をかなり上回っていた。TRPアゴニストにより、LSA、LSHの組み合わせが、中程度の用量(TRPと組み合わせる種子<200mg)でも、大半の個体を不快にするぐらいまで、有意に増強される。
サイロシビンで見られるように、LSA、LSH及びその他のエルゴリンを含む種に、TRPアゴニストを加えたところ、MED50が、2/3という同程度の差で、大幅に低下した。TRPアゴニストをサイロシビンに加えると、MED50が60%近く低下し、アサガオ及びハワイアンベイビーウッドローズの両方の種子でも、同程度の低下が見られた(図6~8を参照されたい)。したがって、TRPアゴニストは、5HT2Aアゴニストの作用を、単独で服用したときの約3倍認知可能にする。
Convolvulaceae種に存在する活性なエルゴリン分子は、主観的には、単独で摂取した場合、サイロシビンよりもLSDに似ており、これは、LSA、LSH及びその他のエルゴリンの存在と整合している。TRP受容体アゴニストを含めないと、その作用は、サイロシビンとは有意に異なっていた。低用量でも、その作用は、サイロシビンを用いた前述の製剤とは著しく異なっていた。気分の改善及び多少の陶酔感をもたらす一方で、多くの部分で、主観的な相違が見られた。持続時間は有意に長くなり、大半の人は、1回の服用から9時間後でも、依然として作用を感じ、場合によっては、服用後、12時間でも感じた。サイロシビンとは異なり、作用により、他者または環境とのつながりは感じられない。サイロシビンでは、開放性が改善し、コミュニケーションが促される場合が多い一方で、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンではほぼ、それと反対になると見られる。その代わりに、これらの物質によっては、かなり内省的になると見られる。明らかに、人々の集まりまたは未知の状況から離れて、快適な環境に留まりたいと思う。被験者からは、不安感により、1人を避けたいと思うとともに、他人を避けたり、その個体が制御できない状況に関与するのを避けたりしたいと思うと報告されている。アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンを原因とし得る不安感により、ストレスがないかまたは少ない環境には、安心感が重要である。
被験者は概ね、ガーデニングのような屋外活動、またはハイキングのような自然での活動を行うようであるが、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンは、グループまたは他の人々が関与しない個人のタスクには、さらに有用であるようである。一部の個体は、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンを含む製剤を服用後、「元気になった」と感じ、何かをやらないといられなかったと述べた。残念ながら、空間記憶困難を含め、海馬に対するマイナスの作用もあると見られる。複数の被験者から、何をしていたか、または物をどこに置いたかを忘れると報告されている。参加者からは、物思いにふけりやすく、また、じっとしていられないと報告されている。
TRPアゴニストを含まないと、その作用は、注意欠陥障害の誘発と多少重複するように見え、大半の個体は、その体験を楽しめなかった。TRPの存在、ならびにアサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンの用量の低減により、本発明の製剤の治療効果は、特に創造力に関しては、より利用しやすくなると思われる。精神面での注意力の欠如にもかかわらず、存在の根底にある明晰さ、視覚及び聴覚の増強が見られたが、圧倒するような作用または幻覚誘発性の作用は、まれであった。数人の個体から、トンネルのような視覚が報告されたが、それでも、大半は依然として、自転車に乗る、芝生を刈る、皿を洗うなどの通常のタスクを行うことができた。多くの個体は、所定のタスクに集中できたが、一部の個体には、数学、数字またはスプレッドシートのタスクは、ほぼ不可能であるようであった。これに対して、音楽及びアートは、鑑賞者としても創作者としても、最も楽しめるものである。個体は、これまで見たことがない物を見ていると認識し、見落としていた些細な細部に気が付く。一部の個体にとっては、音楽には、より深みと色があるようであった。
アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンの推定量によって示されているように、ハワイアンベイビーウッドローズは、アサガオの種子と比べて、非常に強力で、多少「重い」と感じられた。一部の個体では、ハワイアンベイビーウッドローズにより、呼吸が重く感じたり、減速したりし、不安感の作用が増加した。これは、アサガオではここまで顕著ではなく、約0.5グラムの種子が、有効であるとともに、TRP受容体アゴニストが存在するときに、大半の人にとって快適な用量であると見られる。
ほぼ全員の使用者において、特に、摂取後、最初の2時間以内に、不安感が報告された。これは、5HT3セロトニン受容体との相互作用による可能性が高い。5HT3セロトニン受容体は、LSA及びLSHによって活性化される。5HT3の活性化は、5HT2A受容体における示差活性とともに、サイロシビンと、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンを含む種子との相違の一部の原因となる可能性が高い。サイロシビンは、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンよりも、5HT3を活性化する可能性が低い。メントールは、5HT3のアンタゴニストであり(Ashoor,2013)、本発明の製剤にペパーミントを含めると、悪心及び不安感の症状の緩和を助ける。本発明の成分を直接、緑茶に、ペパーミントとともに混合することは、材料が胃から出て、消化管に入る速度を上昇させる可能性が高い有効な投与方法である。
5HT3受容体は、中枢神経系及び末梢神経系にわたって発現し、様々な生理的機能を媒介する。細胞レベルでは、シナプス後5-HT3受容体は、新皮質介在ニューロン、扁桃体及び海馬、ならびに視覚野において、迅速な興奮性シナプス伝達を媒介する。5HT3アゴニスト性は、脳幹の嘔吐中枢に影響を及ぼすことを通じて、悪心を誘導することが知られている。5HT3アゴニスト性は、不安感、発作傾向、侵害受容促進性にも関連付けられている。これは、アサガオ及びハワイアンベイビーウッドローズの種子の摂取の不快な副作用の一部の原因となることがあり、この副作用は、前述のように、クエン酸を含めることによって緩和された。これらの分子を低pHのクエン酸塩形態に変換すると、心配な感情及び不安感、ならびにそれに伴う腹痛または胃痙攣が軽減された。
アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンにより、サイロシビンのみの場合またはTRPと組み合わせた場合とは異なる作用が見られた一方で、依然として、治療的意義があるように思われた。エルゴリンでは、注意力を失ったり、または徘徊したくなったりする傾向が高くなったようであった。これらの生成物の摂取には、自然が最良のシナリオであることが報告された。視力は増強されるようだが、ある程度のトンネルビジョンが見られる。フランキンセンスを、特にクエン酸塩形態のLSA/LSHとともに含めることによって、注意力及び集中力、ならびに創造力は、多少回復するようである。
治療的意義があると思われるTRPアゴニストとともに、アサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンを含む製剤の作用の1つは、その用量の摂取から数時間以内に発症することがある極度の多食症である。一部の参加者からは、TRPアゴニスト、ならびにアサガオまたはハワイアンベイビーウッドローズの種子に存在するLSA、LSH及びその他のエルゴリンを5HT2Aアゴニストとして含む製剤を使用したときに、満足できないように思われる空腹感が報告された。多食症は、予想外であった。大半の5HT2Aアゴニストは、食欲を抑えることが報告されているからである。この作用は、拒食症及び過食症に罹患している個体に、治療効果をもたらすことがある。これらの製剤が、悪心を軽減するのに有効であり得る範囲では、多くの個体においては、最初の数時間で胃のむかつきがなくなると、食欲の刺激が強くなり、食べることが非常に楽しくなる。多食症を緩和するには、製剤の使用前の摂食が推奨される。しかしながら、製剤の使用前の摂食は、投与剤の発現を長くするようでもあったので、不安感の期間の増大が報告されたこともあった。一部からは、低めの用量において、あくび及び疲労感が報告された。多くの被験者からは、服用時に昼寝を取り、鮮明な夢を見たことが報告された。これは、体内で活性な間には睡眠を予防する場合の多い精神活性5HT2Aアゴニストの大半の報告とは対照的でもある。
in vitroでの実施例7~49では、5HT2Aアゴニスト及び/またはTRPアゴニストが、ヒト初代小腸上皮細胞(HSIEC)上の炎症マーカーに作用することが示されている
方法の概説
細胞の培養:Cell Biologicsから購入したヒト初代小腸上皮細胞(HSIEC)をEpithelial Cell Medium/w Kitで培養した。HSIEC細胞を37℃で、5%CO2の加湿雰囲気でインキュベートした。HSIEC細胞をマイコプラズマ除去試薬BM-Cyclin(Roche)で処理して、マイコプラズマ陰性を確保してから処理した。
方法の概説
細胞の培養:Cell Biologicsから購入したヒト初代小腸上皮細胞(HSIEC)をEpithelial Cell Medium/w Kitで培養した。HSIEC細胞を37℃で、5%CO2の加湿雰囲気でインキュベートした。HSIEC細胞をマイコプラズマ除去試薬BM-Cyclin(Roche)で処理して、マイコプラズマ陰性を確保してから処理した。
MTT細胞生存率アッセイ:MTTアッセイを用いて、細胞の代謝活性を細胞生存率、増殖及び細胞毒性の指標として測定する。MTTアッセイを用いて、サイロシビン(Psygen)、4-AcO-DMT(ChemLogix)、ケタンセリン(TCI America)、カプサイシン(Sigma)、クルクミン(Sigma)及びオイゲノール(Sigma)の細胞毒性を測定した。HSIEC細胞が、80%コンフルエントになるまで成長したら、3×103細胞/ウェルを96ウェルプレートに播き直した。インキュベートから24時間後に、示されている濃度のサイロシビン、4-AcO-DMT、ケタンセリン、カプサイシン、クルクミン、カルバクロール、ピペリン、シンナムアルデヒドまたはオイゲノールで、個々にまたは組み合わせたもの(複数可)で、細胞を処理し、DMSO及び/またはエタノールをコントロールとした。アッセイは、Cell Proliferation Kit I(Roche Diagnostics GmbH)を用いて、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)によって、メーカーが説明しているようにして、triplicateで実施した。マイクロタイタープレートリーダー(FLUOstar Omega、BMG LABTECH)を用いて、試料の分光吸光度を595nmで測定した。同様の手法を用いて、下記のように、サイロシビン及びオイゲノールも、A172グリオブラストーマ細胞株で分析した。下記の表49に示されているように、試験した化合物の大半には、試験した濃度の大半において、細胞の代謝活性に対する有意なマイナス作用はなかった。さらなる試験は概ね、異常な細胞成長(コントロールからの有意な増減を意味する)が見られない用量のみで行う。高用量のサイロシビン及び4AcO-DMTは、細胞の成長を増大させる一方で、40um以下の用量では、増大させなかった。他の物質の大半では、多少の毒性が見られ、用量依存的に、細胞の成長が低下した。ケタンセリンでは、20μM超で、阻害作用が見られた。初期用量のカプサイシンのいずれも、阻害作用があることが分かり、非常に低い用量(<10μM)では、作用は見られなかった。シンナムアルデヒドでも、10μM超の濃度で、有意な毒性が示された。これは、ピペリン、及びカルバクロール(非常に低い用量(2.5μM)でのみ調べることができた)においても同様であった。唯一オイゲノールで、細胞成長に対する阻害作用がわずかであったが、非常に高い濃度のみで有毒となった。低用量の各5HT2AアゴニストとTRPアゴニストとの組み合わせは、個々の成分で、有意な細胞異常が見られなかった用量で行った。大半の物質では、サイロシビンまたは4AcO-DMTのいずれかと組み合わせたところ、それぞれの個別の化合物において細胞成長に影響を及ぼさない濃度においては、最初の72時間以内には、成長は有意には低下しなかった。特に、毒性を引き起こすことなく、クルクミン及びカプサイシンを5HT2Aアゴニスト及び5HT2Aアンタゴニストと組み合わせるには、これらの成分の用量をさらに低下させなければならなかった。
HSIECにおける炎症の誘導、及び該当する分子での処理:80%コンフルエントになるまで成長させたHSIEC細胞を、10ng/mlのTNF-α/IFN-γ(Sigma)(Yang et al.,2015)で、図9に示されている時点まで処理して、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を求めるのに最良の時点を評価した。これを行うために、アラキドン酸の炎症性プロスタグランジン(PG)への生物変換を媒介する酵素であるCOX-2をデンシトメトリーによって測定した。相対的なデンシトメトリー測定結果を得るための対照ハウスキーピングマーカーとして、GAPDHを使用した。図9に示されているように、TNF-α/IFN-γで処理してから12時間後に、最も大きい炎症性作用が観察された。TNF-α/IFN-γでの処理から48時間後に、下記のHSIECアッセイにおいて、処理間の違いを評価するための変動及び能力の低下によって、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を評価した。図に示されているように、希釈用のビヒクルとして、及び炎症を誘導しなかったときに存在する炎症マーカーの量を示すネガティブコントロールとして、エタノールまたはDMSOを使用した。
続いて、炎症性応答を誘導する目的で処理したHSIEC細胞に、漸増用量の各当該分子、または当該分子のそれぞれの組み合わせを分布させた。炎症を誘導してから所定の時点に、ウェスタンブロットによって測定されるタンパク質含有量マーカーにおいて、炎症マーカーであるCOX-2及び/またはIL-6を評価した。タンパク質含有量の相対的なデンシトメトリー測定結果において、GAPDHを対照ハウスキーピングマーカーとして使用した。
実施例7~9
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTがCOX-2に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTの抗炎症作用を、COX-2に対するそれらの作用に基づいて評価したものが、下に記載されているとともに、図14~17に示されている。図14には、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン、4-ACO-DMT、サイロシン及びセロトニンの構造が示されている。5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリン(アッセイ2A~2Cでコントロールとして使用した)も示されている。サイロシビンは、強力な5HT2Aアゴニストである。4-ACO-DMT(サイラセチン)は、サイロシビン及びサイロシンと構造が似ている合成5HT2Aアゴニストである。ケタンセリンは、齧歯類における5-HT2受容体の、親和性の高い非選択的な合成アンタゴニストである。5HT2Aアゴニストでるサイロシビン及び4-ACO-DMTの作用機序に基づき、いずれにも、抗炎症活性があるであろうが、ケタンセリンにはないであろうという仮説を立てた。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTがCOX-2に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTの抗炎症作用を、COX-2に対するそれらの作用に基づいて評価したものが、下に記載されているとともに、図14~17に示されている。図14には、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン、4-ACO-DMT、サイロシン及びセロトニンの構造が示されている。5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリン(アッセイ2A~2Cでコントロールとして使用した)も示されている。サイロシビンは、強力な5HT2Aアゴニストである。4-ACO-DMT(サイラセチン)は、サイロシビン及びサイロシンと構造が似ている合成5HT2Aアゴニストである。ケタンセリンは、齧歯類における5-HT2受容体の、親和性の高い非選択的な合成アンタゴニストである。5HT2Aアゴニストでるサイロシビン及び4-ACO-DMTの作用機序に基づき、いずれにも、抗炎症活性があるであろうが、ケタンセリンにはないであろうという仮説を立てた。
実施例7
実施例7のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図15に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図15で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンが、COX-2を最も低下させた。
実施例7のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図15に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図15で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンが、COX-2を最も低下させた。
実施例8
実施例8のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図16に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量の4-ACO-DMTが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図16で見ることができるように、20μM及び40μMの用量において、炎症マーカーであるCOX-2が有意に低下し、40μMの4-ACO-DMTが、COX-2を最も低下させた。
実施例8のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図16に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量の4-ACO-DMTが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図16で見ることができるように、20μM及び40μMの用量において、炎症マーカーであるCOX-2が有意に低下し、40μMの4-ACO-DMTが、COX-2を最も低下させた。
実施例9
実施例9のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図17に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM、10μM及び20μMという漸増用量のケタンセリンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、COX-2が有意には低下しなかった一方で、20μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例9のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図17に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM、10μM及び20μMという漸増用量のケタンセリンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、COX-2が有意には低下しなかった一方で、20μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例10~12
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンが、COX-2に及ぼした作用
TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの抗炎症作用を、それらがCOX-2に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図11~13に示されている。図10には、TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの構造が示されている。オイゲノールは、TRPA1、TRPV1、TRPV3及びTRPM8のアゴニストである。カプサイシンは、強力なTRPV1アゴニストであり、V3のような他のTRP受容体に対して、多少の活性を有すると思われる。クルクミンは、TRPV1アンタゴニストであり、TRPA1アゴニストでもあると予測される。これらのTRPアゴニストの作用機序に基づき、3つのいずれでも、それ自体に、多少の抗炎症活性が示されるであろうという仮説を立てた。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンが、COX-2に及ぼした作用
TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの抗炎症作用を、それらがCOX-2に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図11~13に示されている。図10には、TRPアゴニストであるオイゲノール、カプサイシン及びクルクミンの構造が示されている。オイゲノールは、TRPA1、TRPV1、TRPV3及びTRPM8のアゴニストである。カプサイシンは、強力なTRPV1アゴニストであり、V3のような他のTRP受容体に対して、多少の活性を有すると思われる。クルクミンは、TRPV1アンタゴニストであり、TRPA1アゴニストでもあると予測される。これらのTRPアゴニストの作用機序に基づき、3つのいずれでも、それ自体に、多少の抗炎症活性が示されるであろうという仮説を立てた。
実施例10
実施例10のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図11に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、10μM、50μM、100μM、200μM及び400μMという漸増用量のオイゲノールが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図11で見ることができるように、10μM~100μMという低めの用量のオイゲノールにより、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、200μM及び400μMという高めの用量のオイゲノールでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例10のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図11に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、10μM、50μM、100μM、200μM及び400μMという漸増用量のオイゲノールが、COX-2に及ぼした作用が示されている。図11で見ることができるように、10μM~100μMという低めの用量のオイゲノールにより、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、200μM及び400μMという高めの用量のオイゲノールでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例11
実施例11のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図12に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のカプサイシンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。オイゲノールの場合と同様に、0.5μM及び1μMという低めの用量のカプサイシンで、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、2.5μM及び5μMという高めの用量のカプサイシンでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例11のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図12に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のカプサイシンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。オイゲノールの場合と同様に、0.5μM及び1μMという低めの用量のカプサイシンで、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、2.5μM及び5μMという高めの用量のカプサイシンでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例12
実施例12のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図13に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のクルクミンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。オイゲノール及びカプサイシンの場合と同様に、0.5μM及び1μMという低めの用量のクルクミンで、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、2.5μM及び5μMという高めの用量のクルクミンでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例12のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図13に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のクルクミンが、COX-2に及ぼした作用が示されている。オイゲノール及びカプサイシンの場合と同様に、0.5μM及び1μMという低めの用量のクルクミンで、炎症マーカーであるCOX-2が最も低下した一方で、2.5μM及び5μMという高めの用量のクルクミンでは、COX-2の低下の度合いは小さめであった。
実施例10~12のHSIEC細胞アッセイのいずれもで、低用量のTRPアゴニストには、抗炎症性があるが、濃度が上昇するにつれて、有効性が低下する。これにより、炎症性応答を軽減するには、低めの用量が最適であると思われることが示されている。該当する5HT2AアゴニストとTRPアゴニストとの組み合わせが、炎症を相乗作用により軽減する可能性を評価するために、下記のように、図18~24に示されているアッセイにおいて、これらの低めの用量を、5HT2Aアゴニストと組み合わせて評価した。
実施例13~19
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、オイゲノールとの組み合わせが、COX-2、IL-6、IL-8及びiNOSに及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、オイゲノールとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2、IL-6、IL-8及びTFNに及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図18~24に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMT、ならびにオイゲノールの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせには、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうが、5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリンとオイゲノールとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、オイゲノールとの組み合わせが、COX-2、IL-6、IL-8及びiNOSに及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、オイゲノールとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2、IL-6、IL-8及びTFNに及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図18~24に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMT、ならびにオイゲノールの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせには、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうが、5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリンとオイゲノールとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
実施例13
実施例13のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図18に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図18で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、COX-2が、40μMのサイロシビンのみの場合よりも83%低下した。
実施例13のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図18に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図18で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、COX-2が、40μMのサイロシビンのみの場合よりも83%低下した。
実施例14
実施例14のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図19に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図19で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が63%低下した。
実施例14のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図19に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図19で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が63%低下した。
実施例15
実施例15のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図20に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図20で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-8に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-8が17%低下した。
実施例15のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図20に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図20で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-8に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-8が17%低下した。
実施例16
実施例16のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図21に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがTNF受容体2(TNF-R2)に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図21で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるTNF-R2が低下し、10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、TNF-R2が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがTNF-R2に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、TNFが52%低下した。
実施例16のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図21に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがTNF受容体2(TNF-R2)に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図21で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるTNF-R2が低下し、10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、TNF-R2が最も低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがTNF-R2に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、TNFが52%低下した。
実施例17
実施例17のin vitroアッセイは、図22に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図22で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、40μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールにより、COX-2が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMの4-ACO-DMT及び25μMのオイゲノールでは、40μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、COX-2が13%低下した。
実施例17のin vitroアッセイは、図22に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図22で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、40μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールにより、COX-2が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMの4-ACO-DMT及び25μMのオイゲノールでは、40μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、COX-2が13%低下した。
実施例18
実施例18のin vitroアッセイは、図23に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図23で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTよりも、IL-6が63%低下した。
実施例18のin vitroアッセイは、図23に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図23で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTよりも、IL-6が63%低下した。
実施例19
実施例19のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図24に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという漸増用量のケタンセリンのみ、または25μMのオイゲノールと組み合わせたものが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、COX-2が有意には低下しなかった一方で、1μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例19のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図24に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという漸増用量のケタンセリンのみ、または25μMのオイゲノールと組み合わせたものが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、COX-2が有意には低下しなかった一方で、1μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例20
実施例20のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図34に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンが、iNOSに及ぼした作用が示されている。図34で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるiNOSが低下し、10μMのサイロシビンにより、iNOSが最も低下した。
実施例20のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図34に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンが、iNOSに及ぼした作用が示されている。図34で見ることができるように、いずれの用量のサイロシビンによっても、炎症マーカーであるiNOSが低下し、10μMのサイロシビンにより、iNOSが最も低下した。
実施例21
実施例21のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図35に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがiNOSに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図35で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、サイロシビンのみの場合よりも減弱し、10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、サイロシビンのみの場合よりも、最も大きく減弱したので、オイゲノールが、サイロシビンに起因する、iNOSの低下を減弱させることが示された。10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、iNOSが77%低下した。
実施例21のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図35に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがiNOSに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図35で見ることができるように、サイロシビンとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、サイロシビンのみの場合よりも減弱し、10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、サイロシビンのみの場合よりも、最も大きく減弱したので、オイゲノールが、サイロシビンに起因する、iNOSの低下を減弱させることが示された。10μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、iNOSが77%低下した。
実施例22
実施例22のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図36に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量の4-ACO-DMTが、iNOSに及ぼした作用が示されている。図36で見ることができるように、いずれの用量の4-ACO-DMTによっても、炎症マーカーであるiNOSが低下し、10μMの4-ACO-DMTにより、iNOSが最も低下した。
実施例22のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図36に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量の4-ACO-DMTが、iNOSに及ぼした作用が示されている。図36で見ることができるように、いずれの用量の4-ACO-DMTによっても、炎症マーカーであるiNOSが低下し、10μMの4-ACO-DMTにより、iNOSが最も低下した。
実施例23
実施例23のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図37に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがiNOSに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図37で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、4-ACO-DMTのみの場合よりも減弱し、20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノール、及び40μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、4-ACO-DMTのみの場合よりも、最も大きく減弱したことから、オイゲノールが、4-ACO-DMTに起因する、iNOSの低下を減弱させることが示された。20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、iNOSが71%低下した。
実施例23のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図37に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びオイゲノールがiNOSに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図37で見ることができるように、4-ACO-DMTとオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、4-ACO-DMTのみの場合よりも減弱し、20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノール、及び40μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるiNOSの低下が、4-ACO-DMTのみの場合よりも、最も大きく減弱したことから、オイゲノールが、4-ACO-DMTに起因する、iNOSの低下を減弱させることが示された。20μMの4-ACO-DMTと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、iNOSが71%低下した。
実施例24
実施例24のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図38に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという用量のケタンセリンのみ、または25μMのオイゲノールと組み合わせたものが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、COX-2が有意には低下しなかった一方で、1μM及び5μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例24のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図38に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという用量のケタンセリンのみ、または25μMのオイゲノールと組み合わせたものが、COX-2に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、オイゲノールと組み合わせると、COX-2が有意には低下しなかった一方で、1μM及び5μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例25~29
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2及びIL-6に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図25~29に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMT、ならびにカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせには、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうが、5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリンとカプサイシンとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2及びIL-6に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図25~29に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMT、ならびにカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTと、カプサイシンとの組み合わせには、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうが、5HT2Aアンタゴニストであるケタンセリンとカプサイシンとの組み合わせにはないであろうという仮説を立てた。
実施例25
実施例25のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図25に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図25で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が33%低下した。
実施例25のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図25に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図25で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が33%低下した。
実施例26
実施例26のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図26に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図26で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が8%低下した。
実施例26のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図26に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図26で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が8%低下した。
実施例27
実施例27のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図27に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図27で見ることができるように、4-ACO-DMTとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びカプサイシンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、10μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、IL-6が32%低下した。
実施例27のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図27に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図27で見ることができるように、4-ACO-DMTとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びカプサイシンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、10μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、IL-6が32%低下した。
実施例28
実施例28のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図28に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図28で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μMの4-ACO-DMT及び20μMの4-ACO-DMTと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びカプサイシンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。20μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、COX-2が23%低下した。
実施例28のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図28に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図28で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μMの4-ACO-DMT及び20μMの4-ACO-DMTと、0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びカプサイシンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。20μMの4-ACO-DMTと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、20μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、COX-2が23%低下した。
実施例29
実施例29のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図29A及び29Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM及び5μMという用量のケタンセリンのみ、または0.5μMのカプサイシンと組み合わせたものが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、カプサイシンと組み合わせると、COX-2またはIL-6が有意には低下しなかった一方で、1μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例29のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図29A及び29Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM及び5μMという用量のケタンセリンのみ、または0.5μMのカプサイシンと組み合わせたものが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、カプサイシンと組み合わせると、COX-2またはIL-6が有意には低下しなかった一方で、1μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例30~33
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、クルクミンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
実施例30
実施例30のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図30に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びクルクミンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図30で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が20%低下した。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビン及び4-ACO-DMTと、クルクミンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
実施例30
実施例30のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図30に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びクルクミンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図30で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が20%低下した。
実施例31
実施例31のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図31に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びクルクミンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図31で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が28%低下した。
実施例31のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図31に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びクルクミンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図31で見ることができるように、サイロシビンとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンと、0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びクルクミンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が28%低下した。
実施例32
実施例32のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図32に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びクルクミンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図32で見ることができるように、4-ACO-DMTとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMの4-ACO-DMTと0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びクルクミンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMの4-ACO-DMTと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、IL-6が76%低下した。
実施例32のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図32に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、4-ACO-DMT及びクルクミンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図32で見ることができるように、4-ACO-DMTとクルクミンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMの4-ACO-DMTと0.5μMのクルクミンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、4-ACO-DMT及びクルクミンがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。40μMの4-ACO-DMTと0.5μMのクルクミンとの組み合わせでは、40μMの4-ACO-DMTのみの場合よりも、IL-6が76%低下した。
実施例33
実施例33のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図33A及び33Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという用量のケタンセリンのみ、または0.5μMのクルクミンと組み合わせたものが、COX-2及びIL-6に及ぼす作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、クルクミンと組み合わせると、COX-2またはIL-6が有意には低下しなかった一方で、1μM、5μM及び10μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例33のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図33A及び33Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、1μM、5μM及び10μMという用量のケタンセリンのみ、または0.5μMのクルクミンと組み合わせたものが、COX-2及びIL-6に及ぼす作用が示されている。予想どおりに、いずれの用量のケタンセリンでも、クルクミンと組み合わせると、COX-2またはIL-6が有意には低下しなかった一方で、1μM、5μM及び10μMのケタンセリンでは、COX-2が有意に増加した。
実施例34~48
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドのみ、または5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと組み合わせたものが、COX-2、IL-6及びIL-8に及ぼした作用
TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの抗炎症作用を、それらがCOX-2、IL-6及びIL-8に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図39~53に示されている。図39には、TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの構造が示されている。カルバクロールは、TRPA1、TRPM7及びTRPV3のアゴニストである。ピペリンは、TRPA1アゴニストかつTRPV3アゴニストである。シンナムアルデヒドは、TRPA1アゴニストである。これらのTRPアゴニストの作用機序に基づき、3つのいずれにも、多少の抗炎症活性があるであろうという仮説を立てた。
in vitro HSIEC細胞アッセイにおいて、TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドのみ、または5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと組み合わせたものが、COX-2、IL-6及びIL-8に及ぼした作用
TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの抗炎症作用を、それらがCOX-2、IL-6及びIL-8に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図39~53に示されている。図39には、TRPアゴニストであるカルバクロール、ピペリン及びシンナムアルデヒドの構造が示されている。カルバクロールは、TRPA1、TRPM7及びTRPV3のアゴニストである。ピペリンは、TRPA1アゴニストかつTRPV3アゴニストである。シンナムアルデヒドは、TRPA1アゴニストである。これらのTRPアゴニストの作用機序に基づき、3つのいずれにも、多少の抗炎症活性があるであろうという仮説を立てた。
実施例34
実施例34のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図40に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがCOX-2に及ぼした作用が示されている。図40で見ることができるように、2.5μM、5μM及び10μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、5μMのカルバクロールにより、COX-2が最も低下した。20μM及び40μMの用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるCOX-2が増加した。
実施例34のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図40に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがCOX-2に及ぼした作用が示されている。図40で見ることができるように、2.5μM、5μM及び10μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、5μMのカルバクロールにより、COX-2が最も低下した。20μM及び40μMの用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるCOX-2が増加した。
実施例35
実施例35のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図41に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図41で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、20μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が77%低下した。
実施例35のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図41に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図41で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、20μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が77%低下した。
実施例36
実施例36のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図42Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビンがIL-6に及ぼした作用が示されている。図42Aで見ることができるように、サイロシビンにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μM及び40μMのサイロシビンにより、IL-6が最も低下した。
実施例36のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図42Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビンがIL-6に及ぼした作用が示されている。図42Aで見ることができるように、サイロシビンにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μM及び40μMのサイロシビンにより、IL-6が最も低下した。
実施例37
実施例37のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図42Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビンがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図42Bで見ることができるように、最高レベルの投与量のサイロシビンにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンにより、IL-8が最も低下した。
実施例37のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図42Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビンがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図42Bで見ることができるように、最高レベルの投与量のサイロシビンにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、10μM及び40μMのサイロシビンにより、IL-8が最も低下した。
実施例38
実施例38のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図43Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがIL-6に及ぼした作用が示されている。図43Aで見ることができるように、10μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるIL-6が低下した。2.5μM、5μM、20μM及び40μMという用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるIL-6は、あまり増減しなかった。
実施例38のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図43Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがIL-6に及ぼした作用が示されている。図43Aで見ることができるように、10μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるIL-6が低下した。2.5μM、5μM、20μM及び40μMという用量のカルバクロールでは、炎症マーカーであるIL-6は、あまり増減しなかった。
実施例39
実施例39のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図43Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがIL-8に及ぼした作用が示されている。図43Bで見ることができるように、いずれの用量のカルバクロールでも、炎症マーカーであるIL-8が低下した。20μM及び40μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるIL-8が最も低下した。
実施例39のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図43Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のカルバクロールがIL-8に及ぼした作用が示されている。図43Bで見ることができるように、いずれの用量のカルバクロールでも、炎症マーカーであるIL-8が低下した。20μM及び40μMという用量のカルバクロールにより、炎症マーカーであるIL-8が最も低下した。
実施例40
実施例40のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図44に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図44で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が63%低下した。
実施例40のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図44に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図44で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が63%低下した。
実施例41
実施例41のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図45に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図45で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがIL-8に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-8が55%低下した。
実施例41のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図45に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びカルバクロールがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図45で見ることができるように、サイロシビンとカルバクロールとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びカルバクロールがIL-8に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと2.5μMのカルバクロールとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-8が55%低下した。
実施例42
実施例42のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図46に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のピペリンがCOX-2に及ぼした作用が示されている。図46で見ることができるように、2.5μM及び5μMという用量のピペリンにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、2.5μMのピペリンにより、COX-2が最も低下した。10μM、20μM及び40μMという用量のピペリンでは、炎症マーカーであるCOX-2が増加した。
実施例42のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図46に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のピペリンがCOX-2に及ぼした作用が示されている。図46で見ることができるように、2.5μM及び5μMという用量のピペリンにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、2.5μMのピペリンにより、COX-2が最も低下した。10μM、20μM及び40μMという用量のピペリンでは、炎症マーカーであるCOX-2が増加した。
実施例43
実施例43のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図47に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図47で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が93%低下した。
実施例43のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図47に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図47で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が93%低下した。
実施例44
実施例44のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図48Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、ピペリンがIL-6に及ぼした作用が示されている。図48Aで見ることができるように、ピペリンにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、5μM及び40μMのピペリンにより、IL-6が最も低下した。
実施例44のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図48Aに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、ピペリンがIL-6に及ぼした作用が示されている。図48Aで見ることができるように、ピペリンにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、5μM及び40μMのピペリンにより、IL-6が最も低下した。
実施例45
実施例45のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図48Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、ピペリンがIL-8に及ぼした作用が示されている。図48Bで見ることができるように、最高レベルの投与量のピペリンにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、10μM、20μM及び40μMのピペリンにより、IL-8が最も低下した。
実施例45のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図48Bに示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、ピペリンがIL-8に及ぼした作用が示されている。図48Bで見ることができるように、最高レベルの投与量のピペリンにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、10μM、20μM及び40μMのピペリンにより、IL-8が最も低下した。
実施例46
実施例46のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図49に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図49で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μMまたは40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が92%低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が91%低下した。
実施例46のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図49に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図49で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、20μMまたは40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、20μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が92%低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が91%低下した。
実施例47
実施例47のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図50に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図50で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、20μMまたは40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがIL-8に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、20μMのサイロシビンの場合よりも、IL-8が44%低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、40μMのサイロシビンの場合よりも、IL-8が72%低下した。
実施例47のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図50に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びピペリンがIL-8に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図50で見ることができるように、サイロシビンとピペリンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-8が低下し、20μMまたは40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、IL-8が最も低下したことから、サイロシビン及びピペリンがIL-8に相乗効果を及ぼしたことが示された。20μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、20μMのサイロシビンの場合よりも、IL-8が44%低下し、40μMのサイロシビンと2.5μMのピペリンとの組み合わせにより、40μMのサイロシビンの場合よりも、IL-8が72%低下した。
実施例48
実施例48のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図51に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1.25μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のシンナムアルデヒドがIL-6に及ぼした作用が示されている。図51で見ることができるように、0.5μM及び2.5μMという用量のシンナムアルデヒドにより、炎症マーカーであるIL-6が低下した。1.25μM及び5μMという用量のシンナムアルデヒドでは、炎症マーカーであるIL-6は、あまり増減しなかった。
実施例48のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図51に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、0.5μM、1.25μM、2.5μM及び5μMという漸増用量のシンナムアルデヒドがIL-6に及ぼした作用が示されている。図51で見ることができるように、0.5μM及び2.5μMという用量のシンナムアルデヒドにより、炎症マーカーであるIL-6が低下した。1.25μM及び5μMという用量のシンナムアルデヒドでは、炎症マーカーであるIL-6は、あまり増減しなかった。
実施例49
実施例49のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図52に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図52で見ることができるように、サイロシビンとシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μMのサイロシビンと0.5μMのシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMのサイロシビンと0.5μMのシンナムアルデヒドとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が18%低下した。
実施例49のin vitro HSIEC細胞アッセイは、図52に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理したHSIEC細胞において、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図52で見ることができるように、サイロシビンとシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μMのサイロシビンと0.5μMのシンナムアルデヒドとの組み合わせにより、サイロシビン及びシンナムアルデヒドがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。10μMのサイロシビンと0.5μMのシンナムアルデヒドとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が18%低下した。
3次元の腸組織モデルで、5HT2Aアゴニスト及び/またはTRPアゴニストが炎症マーカーに及ぼした作用が見られた、in vitroの実施例50~51
方法の概説
モデル:in vivo様の成長及び形態学的特徴を示す炎症モデルとして、組織モデルEpiIntestinal(Mat Tek)を使用し、このモデルでは、細胞は、ヒト腸上皮の分化及び代謝状態と類似した分化及び代謝状態を維持する。
方法の概説
モデル:in vivo様の成長及び形態学的特徴を示す炎症モデルとして、組織モデルEpiIntestinal(Mat Tek)を使用し、このモデルでは、細胞は、ヒト腸上皮の分化及び代謝状態と類似した分化及び代謝状態を維持する。
3D組織アッセイにおける炎症の導入:Mat Tekのモデルの1つを10ng/ml(すなわち、この濃度は、上記のHSIECアッセイで、炎症を効果的に誘導することが示された)のTNF/IFNに、0~72時間の範囲の期間にわたって暴露した。相対的なデンシトメトリー測定結果を得るために、GAPDHを対照ハウスキーピングマーカーとして使用した。図53に示されているように、TNF-α/IFN-γで処理してから12時間の時点に、最も大きい炎症性作用が観察された。そこで、TNF-α/IFN-γで処理してから12時間後に、下記のMat Tek 3D組織アッセイで、該当する分子及び製剤の抗炎症性の可能性を評価した。エタノールを希釈用のビヒクルとして、及び炎症を誘導しなかったときに存在する炎症マーカーの量を示すネガティブコントロールとして使用した。
実施例50~51
in vitro 3D組織アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと、カプサイシンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと、TRPアゴニストであるカプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2及びIL-6に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図54~55に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン、及びカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTとカプサイシンとの組み合わせには、3D組織アッセイにおいて、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうという仮説を立てた。
in vitro 3D組織アッセイにおいて、5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと、カプサイシンとの組み合わせが、COX-2及びIL-6に及ぼした作用
5HT2Aアゴニストであるサイロシビンと、TRPアゴニストであるカプサイシンとの組み合わせの抗炎症作用を、それらがCOX-2及びIL-6に及ぼす作用に基づき評価したものが、下に記載されているとともに、図54~55に示されている。5HT2Aアゴニストであるサイロシビン、及びカプサイシンの作用機序に基づき、サイロシビン及び4-ACO-DMTとカプサイシンとの組み合わせには、3D組織アッセイにおいて、COX-2及びIL-6に対する相乗作用があるであろうという仮説を立てた。
実施例50
実施例50のin vitro 3D組織アッセイは、図54に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理した3D Mat Tek組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図54で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が91%低下した。
実施例50のin vitro 3D組織アッセイは、図54に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理した3D Mat Tek組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図54で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるCOX-2が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、COX-2が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがCOX-2に相乗効果を及ぼしたことが示された。40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、40μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が91%低下した。
実施例51
実施例51のin vitroアッセイは、図55に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理した3D Mat Tek組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図55で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。10μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が31%低下した。
実施例51のin vitroアッセイは、図55に示されており、上記のように、TNF-α/IFN-γで処理した3D Mat Tek組織モデルにおいて、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図55で見ることができるように、サイロシビンとカプサイシンとの組み合わせにより、炎症マーカーであるIL-6が低下し、10μM、20μM及び40μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせにより、IL-6が最も低下したことから、サイロシビン及びカプサイシンがIL-6に相乗効果を及ぼしたことが示された。10μMのサイロシビンと0.5μMのカプサイシンとの組み合わせでは、10μMのサイロシビンの場合よりも、IL-6が31%低下した。
A-172グリオブラストーマ細胞において、5HT2Aアゴニスト及び/またはTRPアゴニストが、うつ病のマーカー及び炎症マーカーに及ぼした作用が見られた、in vitroの実施例52~59
方法の概説
この実験は、5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストが、うつ病及び/または炎症と関連する脳内受容体に及ぼす相乗的な相互作用を探るために設計した。神経細胞A-172は、グリオブラストーマ(がん)細胞である。炎症性微小環境の発現は、グリオブラストーマのイニシエーション及び進行に重要であるとみなされているが、炎症を標的とする治療アプローチは、これまでは限られていた。IL-6及びIL-8の異常な機能が、グリオブラストーマを導くと予測されている。炎症マーカーを低下させるとともに、同時に、うつ病と関連する脳マーカーを上昇させる可能性について、サイロシビン及びオイゲノールのみ、または組み合わせたものが、GABA/BDNF(うつ病に関連するマーカー(患者では、欠損している場合が多い))、ならびにIL-6及びIL-8(炎症のマーカー)に及ぼす作用を分析した。
方法の概説
この実験は、5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストが、うつ病及び/または炎症と関連する脳内受容体に及ぼす相乗的な相互作用を探るために設計した。神経細胞A-172は、グリオブラストーマ(がん)細胞である。炎症性微小環境の発現は、グリオブラストーマのイニシエーション及び進行に重要であるとみなされているが、炎症を標的とする治療アプローチは、これまでは限られていた。IL-6及びIL-8の異常な機能が、グリオブラストーマを導くと予測されている。炎症マーカーを低下させるとともに、同時に、うつ病と関連する脳マーカーを上昇させる可能性について、サイロシビン及びオイゲノールのみ、または組み合わせたものが、GABA/BDNF(うつ病に関連するマーカー(患者では、欠損している場合が多い))、ならびにIL-6及びIL-8(炎症のマーカー)に及ぼす作用を分析した。
MTT細胞生存率アッセイ:HSIEC細胞で行ったMTTアッセイに関して上記した方式で、A-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールが細胞の代謝活性に及ぼす作用を評価するMTTアッセイを行った。下記の表50に示されているように、80μMの用量のサイロシビンにより、細胞の成長が中程度に増大した一方で、オイゲノールに、わずかな阻害作用があることが観察された。すなわち、HSIEC細胞の場合と同様、A-172細胞とともに、比較的低用量の5HT2Aアゴニスト及びTRPアゴニストを、下記の実施例に記載されているように使用した。
A-172細胞では、遺伝子調節の異常により、正常な細胞と比べて、COX-2及びIL-6の含有量がすでに上昇していた。したがって、上記のHSIEC細胞での実験とは異なり、炎症処理は、A-172細胞には適用しなかった。A-172細胞を約60%コンフルエントになるまでT-25フラスコで成長させて、96時間の期間、該当する化合物に細胞を暴露した。
実施例52
実施例52のin vitro A-172細胞アッセイは、図56Aに示されており、上記のA-172細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンがGABAに及ぼした作用が示されている。図56Aで見ることができるように、2.5μM、5μM及び20μMという用量のサイロシビンにより、うつ病に関連するマーカーであるGABAが増加し、5μMの用量により、最も増加した。10μM及び40μMという用量のサイロシビンでは、GABAが低下した。
実施例52のin vitro A-172細胞アッセイは、図56Aに示されており、上記のA-172細胞において、2.5μM、5μM、10μM、20μM及び40μMという漸増用量のサイロシビンがGABAに及ぼした作用が示されている。図56Aで見ることができるように、2.5μM、5μM及び20μMという用量のサイロシビンにより、うつ病に関連するマーカーであるGABAが増加し、5μMの用量により、最も増加した。10μM及び40μMという用量のサイロシビンでは、GABAが低下した。
実施例53
実施例53のin vitro A-172細胞アッセイは、図56Bに示されており、上記のA-172細胞において、10μM、25μM、50μM及び100μMという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるGABAに及ぼした作用が示されている。図56Bで見ることができるように、25μM及び50μMという用量のオイゲノールにより、GABAが増加した。10μM及び100μMという用量のオイゲノールには、GABAに対する作用がほとんどなかった。
実施例53のin vitro A-172細胞アッセイは、図56Bに示されており、上記のA-172細胞において、10μM、25μM、50μM及び100μMという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるGABAに及ぼした作用が示されている。図56Bで見ることができるように、25μM及び50μMという用量のオイゲノールにより、GABAが増加した。10μM及び100μMという用量のオイゲノールには、GABAに対する作用がほとんどなかった。
実施例54
実施例54のin vitro A-172細胞アッセイは、図57Aに示されており、上記のA-172細胞において、2.5μM、5μM、10μM及び20μMという漸増用量のサイロシビンが、うつ病に関連するマーカーであるBDNFに及ぼした作用が示されている。図57Aで見ることができるように、2.5μM、5μM及び10μMという用量のサイロシビンにより、BDNFが増加した。20μMという用量のサイロシビンでは、BDNFが低下した。
実施例54のin vitro A-172細胞アッセイは、図57Aに示されており、上記のA-172細胞において、2.5μM、5μM、10μM及び20μMという漸増用量のサイロシビンが、うつ病に関連するマーカーであるBDNFに及ぼした作用が示されている。図57Aで見ることができるように、2.5μM、5μM及び10μMという用量のサイロシビンにより、BDNFが増加した。20μMという用量のサイロシビンでは、BDNFが低下した。
実施例55
実施例55のin vitro A-172細胞アッセイは、図57Bに示されており、上記のA-172細胞において、10μM、25μM、50μM及び100μMという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるBDNFに及ぼした作用が示されている。図57Bで見ることができるように、10μM、25μM、50μM及び100μMという用量のオイゲノールのいずれにおいても、BDNFが増加し、100μMという用量により、BDNFが最も増加した。
実施例55のin vitro A-172細胞アッセイは、図57Bに示されており、上記のA-172細胞において、10μM、25μM、50μM及び100μMという漸増用量のオイゲノールが、うつ病に関連するマーカーであるBDNFに及ぼした作用が示されている。図57Bで見ることができるように、10μM、25μM、50μM及び100μMという用量のオイゲノールのいずれにおいても、BDNFが増加し、100μMという用量により、BDNFが最も増加した。
実施例56
実施例56のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Aに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Aで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、炎症マーカーであるCOX-2が低下したのに対して、25μMのオイゲノールのみでは、COX-2が増加した。これにより、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示されている。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が51%低下し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、71%低下した。
実施例56のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Aに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Aで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、炎症マーカーであるCOX-2が低下したのに対して、25μMのオイゲノールのみでは、COX-2が増加した。これにより、サイロシビン及びオイゲノールがCOX-2に相乗作用を及ぼすことが示されている。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、COX-2が51%低下し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、71%低下した。
実施例57
実施例57のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Bに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがGABAに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Bで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールのみの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるGABAが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがGABAに相乗作用を及ぼすことが示された。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、GABAが64%増加し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、43%増加した。
実施例57のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Bに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがGABAに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Bで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールのみの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるGABAが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがGABAに相乗作用を及ぼすことが示された。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、GABAが64%増加し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、43%増加した。
実施例58
実施例58のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Cに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Cで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールのみの場合よりも、炎症マーカーであるIL-6が低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。実際、サイロシビン及びオイゲノールは、併せると、サイロシビンのみの場合と比べて、IL-6がおよそ40%低下した。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が38%低下し、25μMのオイゲノールの場合よりも、14%低下した。
実施例58のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Cに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Cで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールのみの場合よりも、炎症マーカーであるIL-6が低下したことから、サイロシビン及びオイゲノールがIL-6に相乗作用を及ぼすことが示された。実際、サイロシビン及びオイゲノールは、併せると、サイロシビンのみの場合と比べて、IL-6がおよそ40%低下した。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせでは、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、IL-6が38%低下し、25μMのオイゲノールの場合よりも、14%低下した。
実施例59
実施例59のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Dに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがBDNFに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Dで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるBDNFが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがBDNFに相乗作用を及ぼすことが示された。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、BDNFが51%増加し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、133%増加した。
実施例59のin vitro A-172細胞アッセイは、図58Dに示されており、上記のA-172細胞において、サイロシビン及びオイゲノールがBDNFに及ぼした個別の作用及び複合作用が示されている。図58Dで見ることができるように、5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみ、または25μMのオイゲノールの場合よりも、うつ病に関連するマーカーであるBDNFが増加したことから、サイロシビン及びオイゲノールがBDNFに相乗作用を及ぼすことが示された。5μMのサイロシビンと25μMのオイゲノールとの組み合わせにより、5μMのサイロシビンのみの場合よりも、BDNFが51%増加し、25μMのオイゲノールのみの場合よりも、133%増加した。
実施例60
さらなる研究のために、オイゲノールと組み合わせるサイロシビンを選択する。これらの2つの純粋な化合物の組み合わせでは、抗炎症剤としての有効性が示されており、脳マーカーであるGABA及びBDNFが増加する。この組み合わせでは、MTTアッセイにおける毒性作用も存在しない。これらの両方の分子の安全性及び薬物動態は、十分に確立されている。これらの2つの活性分子を組み合わせた製剤を作製する。オイゲノールは、濃縮物として粉末に直接適用できたり、または体積が大きいほど、むらのない混合物が得られるように、エタノール(もしくは別のアルコール)に希釈できたりする液体である。純粋なサイロシビン結晶を加えることができ、この混合物をチンキ剤として直接摂取して、表51に見られるような所望の用量(mg)を実現できる。
さらなる研究のために、オイゲノールと組み合わせるサイロシビンを選択する。これらの2つの純粋な化合物の組み合わせでは、抗炎症剤としての有効性が示されており、脳マーカーであるGABA及びBDNFが増加する。この組み合わせでは、MTTアッセイにおける毒性作用も存在しない。これらの両方の分子の安全性及び薬物動態は、十分に確立されている。これらの2つの活性分子を組み合わせた製剤を作製する。オイゲノールは、濃縮物として粉末に直接適用できたり、または体積が大きいほど、むらのない混合物が得られるように、エタノール(もしくは別のアルコール)に希釈できたりする液体である。純粋なサイロシビン結晶を加えることができ、この混合物をチンキ剤として直接摂取して、表51に見られるような所望の用量(mg)を実現できる。
あるいは、所望の濃度のオイゲノール/アルコール溶液を、サイロシビン真菌の乾燥子実体に直接適用できる。続いて、エタノールを低温(<35℃)で蒸発させる。エタノールは、オイゲノールよりも蒸気点及び沸点が大幅に低く、真菌のバイオマスに注入されたオイゲノールが残るからである。そして、生成中に均一な分布が得られるように、これを均質化できる。表51に見られるように、様々な比率にすることができる。
あるいは、両方とも純粋な化合物(約99%)であるサイロシビン及びオイゲノールを調合して、両方とも、所望の濃度の成分を実現することができる。この場合には、必要量が少量であることにより、製剤を補填するために、結合剤、充填剤または賦形剤が必要になる可能性がある。液体アルコールベースの溶液を粉末に再度適用して、脱水及び均質化してから、最後に製剤化して、丸剤または錠剤の形態にできる。最終的な製剤に含まれるいずれかの数の担体、結合剤、充填剤、賦形剤または香味剤に、純粋なサイロシビン及び純粋なオイゲノールを直接適用することもできる。まず、サイロシビンをオイゲノール及び/またはオイゲノールエタノールブレンドに加えて、充填剤基材に適用してよい。所望の濃度及び比率が示された製剤を表51に見ることができる。
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単なる実施例
上記の記載では、実施形態の十分な理解を得るために、説明目的で、多くの詳細が述べられている。しかしながら、これらの具体的詳細が必須でないことは、当業者には明らかであろう。上記の実施形態は、単なる実施例であるように意図されている。当業者は、具体的な実施形態に対して、変更、修正及び改変を行うことができる。特許請求の範囲は、本明細書に示されている具体的な実施形態によって限定すべきではなく、本明細書全体に沿って解釈すべきである。
上記の記載では、実施形態の十分な理解を得るために、説明目的で、多くの詳細が述べられている。しかしながら、これらの具体的詳細が必須でないことは、当業者には明らかであろう。上記の実施形態は、単なる実施例であるように意図されている。当業者は、具体的な実施形態に対して、変更、修正及び改変を行うことができる。特許請求の範囲は、本明細書に示されている具体的な実施形態によって限定すべきではなく、本明細書全体に沿って解釈すべきである。
Claims (69)
- 5HT2Aアゴニスト化合物と少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物との治療用の組み合わせを含む組成物であって、
前記5HT2Aアゴニストの治療有効量が、約1μg~約300mgであり、前記少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの治療有効量が、約0.01mg~約300mgである前記組成物。 - 前記5HT2Aアゴニスト化合物が、トリプタミン、エルゴリン、フェネチルアミン及びフェニルプロパノイドからなる群から選択されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記トリプタミンが、4-置換トリプタミンである、請求項2に記載の組成物。
- 前記4-置換トリプタミンが、4-置換DMT化合物である、請求項3に記載の組成物。
- 前記4-置換DMT化合物が、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(サイロシビン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(サイロシン)、3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-アセトキシインドール(サイラセチン)、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項4に記載の組成物。
- 前記4-置換トリプタミンが、3-[2(トリメチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(アエルギナシン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ベオシスチン)、3-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ヒドロキシインドール(ノルサイロシン)、3-[2-(アミノ)エチル]-4-ホスホリルオキシインドール(ノルベオシスチン)、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項3に記載の組成物。
- 前記4-置換トリプタミンが、真菌から取り出したものである、請求項3~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記真菌が、Gymnopilus、Inocybe、Panaeolus、Pholiotina、Pluteus及びPsilocybeからなる群から選択した属の種である、請求項7に記載の組成物。
- 前記真菌が、C.cyanopus、C.siligineoides及びC.kuehneriana、C.affinis、C.anomala、C.bispora、C.cambodginiensis、C.chlorocystis、C.cyanescens、C.lentisporus、C.tirunelveliensis、C.tropica、C.tropicalis及びC.westiiを含むCopelandia種、G.steglichii、G.thiersii、G.aeruginosus、G.braendlei、G.cyanopalmicola、G.intermedius、G.junonius、G.lateritius、G.liquiritiae、G.luteofolius、G.luteoviridis、G.luteus、G.purpuratus、G.subpurpuratus、G.validipes及びG.viridans、I.aeruginascens、I.aeruginascens、I.coelestium、I.corydalina、I.corydalina var.corydalina、I.corydalina var.erinaceomorpha、I.haemacta及びI.tricolor、P.cinctulus、P.affinis、P.africanus、P.bisporus、P.cambodginiensis、P.castaneifolius、P.chlorocystis、P.cinctulus、P.cyanescens、P.fimicola、P.lentisporus、P.microsporus、P.moellerianus、P.olivaceus、P.rubricaulis、P.tirunelveliensis、P.tropicalis及びP.venezolanus、P.cyanopus及びP.smithii、P.americanus、P.albostipitatus、P.americanus、P.cyanopus、P.glaucus、P.glaucotinctus、P.nigroviridis、P.phaeocyanopus、P.salicinus、P.saupei及びP.villosus、P.tampanensis、P.acutipilea、P.allenii、P.angustipleurocystidiata、P.antioquiensis、P.atlantis、P.aquamarina、P.armandii、P.aucklandii、P.atlantis、P.aztecorum、P.aztecorum var.aztecorum、P.aztecorum var.bonetii、P.azurescens、P.baeocystis、P.banderillensis、P.bispora、P.brasiliensis、P.brunneocystidiata、P.cubensis、P.caeruleoannulata、P.caerulescens、P.caerulescens var.caerulescens、P.caerulescens var.ombrophila、P.caerulipes、P.callosa、P.carbonaria、P.caribaea、P.chuxiongensis、P.collybioides、P.columbiana、P.cordispora、P.cubensis、P.cyanescens、P.cyanofibrillosa、P.dumontii、P.egonii、P.fagicola、P.fagicola var.fagicola、P.fagicola var.mesocystidiata、P.farinacea、P.fimetaria、P.fuliginosa、P.furtadoana、P.tampanensis、P.galindoi、P.gallaeciae、P.graveolens、P.guatapensis、P.guilartensis、P.heimii Guzman、P.herrerae Guzman、P.hispanica Guzman、P.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.hoogshagenii、P.hoogshagenii var.convexa、P.inconspicua、P.indica、P.isabelae、P.jacobsii、P.jaliscana、P.kumaenorum、P.laurae、P.lazoi、P.liniformans、P.liniformans var.liniformans、P.liniformans var.americana、P.mexicana、P.mairei、P.makarorae、P.mammillata、P.medullosa、P.meridensis、P.meridionalis、P.mescaleroensis、P.mexicana、P.moseri、P.muliercula、P.naematoliformis、P.natalensis、P.natarajanii、P.neorhombispora、P.neoxalapensis、P.ovoideocystidiata、P.ovoideocystidiata、P.papuana、P.paulensis、P.pelliculosa、P.pintonii、P.pleurocystidiosa、P.plutonia、P.portoricensis、P.pseudoaztecorum、P.puberula、P.quebecensis、P.ricki、P.rostrata、P.rzedowskii、P.samuiensis、P.schultesii、P.semilanceata、P.septentrionalis、P.serbica、P.sierrae、P.silvatica、P.singeri、P.squamosa、P.strictipes、P.stuntzii、P.subacutipilea、P.subaeruginascens、P.subaeruginosa、P.subbrunneocystidiata、P.subcaerulipes、P.subcubensis、P.subpsilocybioides、P.subtropicalis、P.tampanensis、P.tampanensis、P.thaicordispora、P.thaiaerugineomaculans、P.thaiduplicatocystidiata、P.uruguayensis、P.uxpanapensis、P.venenata、P.villarrealiae、P.weraroa、P.wassoniorum、P.weilii、P.weldenii、P.weraroa、P.wrightii、P.xalapensis、P.yungensis、P.zapotecorum、P.zapotecoantillarum、P.zapotecocaribaea及びP.zapotecorumからなる群から選択されている、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記真菌の乾燥成分をさらに含み、前記乾燥成分が、子実体、菌糸体、菌核粒子及び菌糸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されている、請求項7~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記トリプタミンが、5-置換トリプタミンである、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記5-置換トリプタミンが、5-メトキシ-DMT(ブフォテニン)、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン(メラトニン)、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、5-ヒドロキシ-トリプトファン(5-HTP)、及び上記のいずれかのうちのいずれかの適切な塩からなる群から選択されている、請求項11に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニスト化合物が、エルゴリンである、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エルゴリンが、D-リセルグ酸エチルアミド(「LAE」)、D-リセルグ酸β-プロパノールアミド、D-リセルグ酸2-ブチルアミド(「LSB」)、D-リセルグ酸1-ブタノールアミド、1-メチル-D-リセルグ酸ブタノールアミド、D-リセルグ酸3-ペンチルアミド(「LSP」)、D-N-モルホリニルリセルグアミド(「LSM-775」)、D-N-ピロリジルリセルグアミド(「LPD-824」)、(8β)-6-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-9,10-ジデヒドロエルゴリン(「LSD-Pip」)、N,N-ジメチルリセルグアミド(「DAM」)、D-リセルグ酸メチルイソプロピルアミド(「LAMIDE」)、D-リセルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド(「LSZ」)、LSD、D-1-アセチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ALD-52」)、D-1-プロピオニル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-LSD」)、D-N1-ブチリル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1B-LSD」)、D-N1-(シクロプロピルメタノイル)-リセルグ酸ジエチルアミド(「1cP-LSD」)、D-N1-メチル-リセルグ酸ジエチルアミド(「MLD」)、D-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「ETH-LAD」)、D-1-プロピオニル-6-エチル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「1P-ETH-LAD」)、D-6-アリル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「AL-LAD」)、D-6-プロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PRO-LAD」)、D-6-イソプロピル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「IP-LAD」)、D-6-プロピニル-6-ノル-リセルグ酸ジエチルアミド(「PARGY-LAD」)、D-6-ブチル-6-ノルリセルグ酸ジエチルアミド(「BU-LAD」)、N,N-ジアリルリセルグアミド(「DAL」)及びD-N-エチル-N-シクロプロピルリセルグアミド(「ECPLA」)からなる群から選択されている、請求項13に記載の組成物。
- 前記エルゴリンが、真菌または植物から取り出したものである、請求項13または14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記真菌または植物が、Claviceps purpurea、Rivea corymbosa、Ipomoea violacea、I.tricolor、I.purpurae、I.alba、Argeyreia nervosa及びPeriglandula種からなる群から選択した種である、請求項15に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニスト化合物が、フェネチルアミンである、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記フェネチルアミンが、3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン(メスカリン)、トリメトキシアンフェタミン(「TMA」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-B」)、4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOB」)、4-メチル-2,5-ジメトキシアンフェタミン(「DOM」)、4-メチル-2,5-ジメトキシベンゼンエタンアミン(「2C-D」)、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDA」)、N-メチル-3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(「MDMA」)からなる群から選択されている、請求項17に記載の組成物。
- 前記フェネチルアミンが、植物由来である、請求項17または18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記植物が、Lophophora williamsii、Trichocereus pachanoi、Echinopsis pachanoi、Trichocereus peruvianus、Echinopsis peruviana、Trichocereus bridgesii、Echinopsis lageniformis及びTrichocereus/Echinopsis scopulicolaからなる群から選択した種を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニスト化合物が、フェニルプロパノイドである、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記フェニルプロパノイドが、1,2,3-トリメトキシ-5-(プロプ-2-エン-1-イル)ベンゼン(エレミシン)である、請求項21に記載の組成物。
- 前記フェニルプロパノイドが、植物由来である、請求項21または22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記植物が、Myristicaceae科の種である、請求項23に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、カプシエイト、オイゲノール、エレミシン、ミルセン、ピペリン及びジンゲロールからなる群から選択されている、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カプシエイトが、カプサイシンである、請求項25に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項1~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記植物が、カイエンペッパー、ターメリック、クローブ、シナモン、ナツメグ、ペッパー、カンナビス、ベルガモット及びジンジャーからなる群から選択した1つ以上の種を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、クルクミノイド、シンナムアルデヒド、αテルピネオール、チモール、ピペリン及びアリシンからなる群から選択されている、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記クルクミノイドが、クルクミンである、請求項29に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項29または30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記植物が、クルクミン、シナモン、ターメリック、ナツメグ、カンナビス、タイム、ペッパー、ニンニク及びタマネギからなる群から選択した1つ以上の種を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、オイゲノール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、チモール、メントール及び1-8シネオールからなる群から選択されている、請求項1~32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項33に記載の組成物。
- 前記植物が、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、オイゲノール、β-カリオフィレン、(-)-エピカテキン、CBD、CBDA、CBGA、CBGV、THCV、THCVA、エリオジクチオール、シンナムアルデヒド、インセンソール、ボスウェル酸、ユーカリプトール及びチモールからなる群から選択されている、請求項1~35のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TRPアゴニスト化合物が、植物由来である、請求項36に記載の組成物。
- 前記植物が、ターメリック、クローブ、シナモン、ペッパー、ナツメグ、カンナビス、ベルガモット、オレガノ、タイム、カルダモン、ペパーミント及びユーカリからなる群から選択した1つ以上の種を含む、請求項37に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニスト化合物が、サイロシビンであり、前記サイロシビンの治療有効量が、約100mg~約300mgである、請求項1~5、7~10及び25~38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニストが、サイロシビンであり、前記サイロシビンの治療有効量が、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgである、請求項1~5、7~10及び25~39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、約0.1mg~約1mg、約0.2mg~約0.9mg、約0.3mg~約0.8mg、約0.4~約0.7mgまたは約0.5mg~約0.6mgの量のカプサイシンである、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、カプサイシンであり、前記組成物が、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約22:1~約270,000:1という比率(w/w)、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約50:1~約200,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約100:1~約150,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約500:1~約100,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約1,000:1~約50,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約5,000:1~約40,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約10,000:1~約30,000:1、または前記5HT2Aアゴニスト及び前記カプサイシンを約15,000:1~約25,000:1で含む、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、約1mg~約300mg、約5mg~約290mg、約10mg~約280mg、約15mg~約270mg、約20mg~約260mg、約25mg~約250mg、約30mg~約240mg、約35mg~約230mg、約40mg~約220mg、約40mg~約210mg、約50mg~約210mg、約55mg~約200mg、約60mg~約190mg、約65mg~約180mg、約70mg~約170mg、約75mg~約160mg、約80mg~約150mg、約85mg~約140mg、約90mg~約130mg、約95mg~約120mgまたは約100mg~約110mgの量のオイゲノールである、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、オイゲノールであり、前記組成物が、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約0.6:1~約270,000:1という比率(w/w)、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約1:1~約250,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約5:1~約225,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約10:1~約200,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約50:1~約175,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約100:1~約150,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約150:1~約125,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約300:1~約100,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約500:1~約75,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約1,000:1~約50,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約5,000:1~約45,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約10,000:1~約40,000:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約15,000:1~約35,000:1、または前記5HT2Aアゴニスト及び前記オイゲノールを約20,000:1~約30,000:1で含む、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、約0.1mg~約10mg、約0.5mg~約9mg、約1mg~約8mg、約2mg~約7mg、約3mg~約6mgまたは約4mg~約5mgの量のクルクミンである、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、クルクミンであり、前記組成物が、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約0.04:1~約10:1という比率(w/w)、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約0.1:1~約9.5:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約0.5:1~約9:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約1:1~約8.5:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約1.5:1~約8:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約2:1~約7.5:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約2.5:1~約7:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約3:1~約6.5:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約3.5:1~約6:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約4:1~約5.5:1、または前記5HT2Aアゴニスト及び前記クルクミンを約4.5:1~約5:1で含む、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、β-カリオフィレンであり、前記組成物が、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約0.33:1~約36:1という比率(w/w)、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約1:1~約33:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約3:1~約30:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約5:1~約27:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約7:1~約25:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約10:1~約22:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約15:1~約20:1、または前記5HT2Aアゴニスト及び前記β-カリオフィレンを約17:1~約18:1で含む、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、約0.1mg~約10mg、約0.5mg~約9.5mg、約1mg~約9mg、約1.5mg~約8.5mg、約2mg~約8mg、約2.5mg~約7.5mg、約3mg~約7mg、約3.5mg~約6.5mg、約4mg~約6mgまたは約4.5mg~約5.5mgの量のシンナムアルデヒドである、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRPアゴニスト化合物が、シンナムアルデヒドであり、前記組成物が、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約0.5:1~約36:1という比率(w/w)、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約1:1~約33:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約3:1~約30:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約5:1~約27:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約7:1~約25:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約10:1~約22:1、前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約15:1~約20:1、または前記5HT2Aアゴニスト及び前記シンナムアルデヒドを約17:1~約18:1で含む、請求項1~40のいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与用に調合されている、請求項1~49のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または充填剤を少なくとも1つさらに含む、請求項50に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、顆粒剤、舌下フィルム剤、口腔内フィルム剤及び懸濁剤からなる群から選択されている、請求項50または51のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象において、炎症を軽減する方法であって、請求項1~52のいずれか1項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
- 前記炎症が、急性または慢性である、請求項53に記載の方法。
- 前記組成物を1日当たり1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回または10回投与することを含む、請求項53または54のいずれか1項に記載の方法。
- COX-2、インターフェロン-γ、インターロイキン1、インターロイキン-2、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、腫瘍壊死因子(TNF)及び活性酸素種(ROS)からなる群から選択した少なくとも1つのバイオマーカーが、デンシトメトリーによって測定したときに、50%低減したことによって、前記炎症の軽減を測定する、請求項53~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ROSが、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)である、請求項56に記載の方法。
- 前記対象が、がん、神経障害、糖尿病合併症、メンタルヘルス障害(MHD)、骨、筋肉及び骨格の疾患、代謝障害、慢性炎症性障害及び心血管疾患からなる群から選択した状態に罹患している、請求項53~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MHDが、うつ病、不安感、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性障害、ADD、ADHD、境界性パーソナリティ障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害から選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記MHDが、うつ病であり、前記炎症の軽減に、うつ病の症状の少なくとも1つの軽減が伴う、請求項58に記載の方法。
- 前記MHDが、不安感であり、前記炎症の軽減に、不安感の症状の少なくとも1つの軽減が伴う、請求項58に記載の方法。
- 哺乳動物細胞において、少なくとも1つのバイオマーカーを低減する方法であって、前記バイオマーカーが、COX-2、インターフェロン-γ、インターロイキン1、インターロイキン-2、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、腫瘍壊死因子(TNF)及び活性酸素種(ROS)からなる群から選択され、請求項1~52のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含み、
前記組成物を投与することで、前記哺乳動物細胞内の前記バイオマーカーが約10%~約90%低減される前記方法。 - 前記5HT2Aアゴニストが、約100mg~約300mgの量のサイロシビンであり、前記TRPアゴニストが、約100mg~約300mgの量のオイゲノールである、請求項62に記載の方法。
- 前記5HT2Aアゴニストが、約100mg~約300mg、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgの量のサイロシビンであり、前記TRPアゴニストが、約100mg~約300mg、約110mg~約290mg、約120mg~約280mg、約130mg~約270mg、約140mg~約260mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mgまたは約195mg~約205mgの量のオイゲノールである、請求項62または63に記載の方法。
- 前記組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンのみを投与する場合と比べて、前記哺乳動物細胞内のIL-6がさらに約20%低減される、請求項62~64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を投与することで、治療有効量のサイロシビンのみを投与する場合と比べて、前記哺乳動物細胞内のIL-6がさらに約25%低減される、請求項65に記載の方法。
- 前記5HT2Aアゴニストの前記治療有効量が、約10μg~約195mg、約50μg~約190mg、約100μg~約185mg、約200μg~約180mg、約300μg~約175mg、約400μg~約170mg、約500μg~約165mg、約600μg~約160mg、約700μg~約155mg、約800μg~約150mg、約900μg~約145mg、約1mg~約140mg、約5mg~約135mg、約10mg~約130mg、約15mg~約125mg、約20mg~約120mg、約25mg~約115mg、約30mg~約110mg、約35mg~約105mg、約40mg~約100mg、約45mg~約95mg、約50mg~約90mg、約55mg~約85mg、約60mg~約80mgまたは約65mg~約75mgである、請求項1~38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの前記治療有効量が、約0.1mg~約24mg、約0.5mg~約23mg、約1mg~約22mg、約2mg~約21mg、約3mg~約20mg、約4mg~約19mg、約5mg~約18mg、約6mg~約17mg、約7mg~約16mg、約8mg~約15mg、約9mg~約14mg、約10mg~約13mgまたは約11mg~約12mgである、請求項1~38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記5HT2Aアゴニストの前記治療有効量が、約10μg~約195mg、約50μg~約190mg、約100μg~約185mg、約200μg~約180mg、約300μg~約175mg、約400μg~約170mg、約500μg~約165mg、約600μg~約160mg、約700μg~約155mg、約800μg~約150mg、約900μg~約145mg、約1mg~約140mg、約5mg~約135mg、約10mg~約130mg、約15mg~約125mg、約20mg~約120mg、約25mg~約115mg、約30mg~約110mg、約35mg~約105mg、約40mg~約100mg、約45mg~約95mg、約50mg~約90mg、約55mg~約85mg、約60mg~約80mgまたは約65mg~約75mgであり、前記少なくとも1つのTRP受容体アゴニストの前記治療有効量が、約0.1mg~約24mg、約0.5mg~約23mg、約1mg~約22mg、約2mg~約21mg、約3mg~約20mg、約4mg~約19mg、約5mg~約18mg、約6mg~約17mg、約7mg~約16mg、約8mg~約15mg、約9mg~約14mg、約10mg~約13mgまたは約11mg~約12mgである、請求項1~38のいずれか1項に記載の組成物。
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