JP2023545005A - インターロイキン１アルファに特異的な真のヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
完全にヒトのモノクローナル抗体が、（ｉ）ＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、（ｉｉ）Ｃ１ｑ結合であるが補体系を活性化させること、および複数の異なるＦｃ受容体に結合すること、の両方に効果的である定常領域と、を含む。【選択図】 図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、２０２０年１０月７日出願のカナダ特許出願第３，０９５，６７９号の優先権を主張する。
本出願は、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、２０２０年１０月７日出願のカナダ特許出願第３，０９５，６７９号の優先権を主張する。
連邦政府後援の研究に関する表明
適用されない。
適用されない。
発明の分野
本発明は、一般に免疫学及び抗体（Ａｂ）の分野に関する。
本発明は、一般に免疫学及び抗体（Ａｂ）の分野に関する。
インターロイキン１アルファ（ＩＬ－１α）は、炎症、免疫応答、腫瘍転移、及び造血をはじめとする複数の異なる活性において役割を担う炎症促進性サイトカインである。ＩＬ－１αに対するＩｇＧ自己抗体が、一般的ヒト集団において自然発生し、無菌性炎症に関与する複数の異なる疾患において有益と考えられている。
ヒトＩＬ－１αに高い親和性で結合するモノクローナルＡｂ（ｍＡｂ）の軽鎖及び重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列が、発見された。したがって本明細書に記載されるのは、（ｉ）ヒトＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、（ｉｉ）配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含む精製されたヒトｍＡｂである。
同じく本明細書に記載されるのは、ＩＬ－１αに特異的に結合するヒトｍＡｂの重鎖をコードする第一の核酸と、ヒトＩＬ－１αに特異的に結合するヒトｍＡｂの軽鎖をコードする第二の核酸と、を含む単離された核酸のセットである。第一の核酸は、配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードすることができ、第二の核酸は、配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードすることができる。
別の態様において、本明細書に記載されるのは、配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする核酸と、配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする核酸と、の両方を含む発現ベクターである。同じく本明細書に記載されるのは、配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする第一の発現ベクターと、配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする第二の発現ベクターと、を含む発現ベクターのセットである。
加えて本明細書に記載されるのは、配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする核酸と、配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列をコードする核酸と、を含む単離された宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞）である。
他に定義されなければ、本明細書で用いられる全ての技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。生物学的用語の共通で理解される定義は、Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＬｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に見出され得る。
本明細書で用いられる、名詞の前の言語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、特有の名詞の１つ又は複数を表す。例えば語句「抗体」は、「１つ又は複数の抗体」を表す。
用語「抗体」又は「Ａｂ」は、抗原（例えば、ヒトＩＬ－１α）に特異的に結合する任意の免疫グロブリン（例えば、ヒト、げっ歯類、軟骨魚、又はラクダ科の抗体）又はそのコンジュゲートを意味する。種々のＡｂが、当業者に知られている。Ａｂの非限定的例としては、モノクローナルＡｂ（例えば、全長Ａｂをはじめとする）、ポリクローナルＡｂ、多重特異性Ａｂ（例えば、二重特異性Ａｂ）、一本鎖Ａｂ（例えば、単一ドメインＡｂ、ラクダ科Ａｂ、及び軟骨魚Ａｂ）、キメラ（例えば、ヒト化）Ａｂ、及び人類に見出され得る、又は誘導され得るものなどの完全にヒトのＡｂ（即ち、真のヒトＡｂ）が挙げられる。抗体という用語は、Ａｂコンジュゲート（例えば、安定化タンパク質、標識又は治療薬（例えば、本明細書に記載された、又は当該技術分野で知られる治療薬のいずれか））も包含する。
用語「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合することが可能な、少なくとも１つの可変ドメイン［例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヤギ）重鎖若しくは軽鎖免疫グロブリンの可変ドメイン、ラクダ科可変抗原結合ドメイン（ＶＨＨ）、又は軟骨魚免疫グロブリン新規抗原受容体（Ｉｇ－ＮＡＲ）ドメイン］を含有する全長Ａｂの任意の部分を意味する。例えば、本明細書に記載された抗原結合断片は、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗原依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／若しくは補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介するのに充分であり、並びに／又は治療薬（例えば、本明細書に記載された、又は当該技術分野で知られる治療薬のいずれか）にコンジュゲートされる、Ａｂ Ｆｃ領域の少なくとも一部を包含し得る。別の例として、本明細書に記載された抗原結合断片は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣを媒介しないＡｂ Ｆｃ領域の少なくとも一部を包含し得る。Ａｂ断片の非限定的例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、及びＡｂ断片から形成された多重特異性Ａｂが挙げられる。少なくとも１つのラクダ科ＶＨＨドメイン又は少なくとも１つの軟骨魚Ｉｇ－ＮＡＲドメインを含有する追加的Ａｂ断片としては、ミニボディ、マイクロ抗体、サブナノ抗体、及びナノ抗体、並びに米国特許出願公開第２０１０／００９２４７０号明細書に記載された他の形態のＡｂのいずれかが挙げられる。
用語「ヒト抗体」は、ヒトのゲノム内に存在する核酸（例えば、再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖又は軽鎖遺伝子座）によりコードされたＡｂを意味する。幾つかの実施形態において、ヒトＡｂは、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞培養物（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞株）中で生成される。幾つかの実施形態において、ヒトＡｂは、非ヒト細胞（例えば、マウス又はハムスター細胞株）内で生成される。幾つかの実施形態において、ヒトＡｂは、細菌又は酵母細胞内で生成される。
用語「一本鎖抗体」は、抗原に特異的に結合することが可能な少なくとも１つの可変結合ドメインを含有する単一ポリペプチドを意味する。一本鎖Ａｂの非限定的例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で知られる（例えば、米国特許出願公開第２０１０／００９２４７０号明細書に記載された抗体を参照されたい）。
Ａｂ又はその抗原結合断片が、特有の抗原、例えばヒトＩＬ－１αに結合するが、より少ない度合いで、試料中の他の分子を認識してそれに結合する（例えば、認識及び結合しない）場合、Ａｂ又はその抗原結合断片は、その抗原に「特異的に結合する」又は「特異的に」その抗原に「結合する」（軽鎖及び重鎖可変領域を組み込んでいることを含む全長抗体が本明細書に記載されたエピトープを介して）。幾つかの実施形態において、Ａｂ又はその抗原結合断片は、リン酸緩衝生理食塩水中の１×１０－１０Ｍ又はそれ未満（例えば、１×１０－１１Ｍ未満又は１×１０－１２Ｍ未満）の親和性（ＫＤ）（例えば、表面プラズモン共鳴による決定）でエピトープに選択的に結合する。タンパク質エピトープに特異的に結合するＡｂ又は抗原結合断片の能力は、当該技術分野で知られる方法、又は本明細書に記載されたそれらの方法のいずれかを利用して決定されてもよい。
用語「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、Ａｂ又はその抗原結合断片における抗原結合部位の一部を形成するＩｇ（重鎖又は軽鎖Ｉｇ）内の領域を意味する。当該技術分野で知られる通り、重鎖Ｉｇは、３種のＣＤＲ、つまりそれぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含有し、軽鎖Ｉｇは、３種のＣＤＲ、つまりＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含有する。任意のＡｂ又はその抗原結合断片において、重鎖Ｉｇからの３種のＣＤＲと軽鎖Ｉｇからの３種のＣＤＲは、一緒になってＡｂ又はその抗原結合断片における抗原結合部位を形成している。カバットデータベースは、軽鎖Ｉｇ又は重鎖Ｉｇ内に存在するＣＤＲ配列をナンバリングするために当該技術分野で使用される一システムである。
本明細書に記載されたものと類似又は同一の方法及び材料は、本発明の実践又はテストで用いられ得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。本明細書で言及された全ての適用例及び発行物は、全体として参照により組み入れられる。矛盾する場合、定義をはじめとする本明細書が、管理することになる。加えて、以下に議論される特有の実施形態は、例示に過ぎず、限定でない。
本開示の実施形態が、添付の図を参照しながらここに記載されるが、それは実施例に過ぎない。
本明細書に記載されるのは、ＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域を含む完全にヒトの（真のヒト）ｍＡｂに関する組成物及び方法である。以下に記載される好ましい実施形態は、これらの組成物及び方法の適応を示す。それでも、これらの実施形態の記載から、以下に提供される記載に基づいて、本発明の他の態様が作成及び／又が実践され得る。
従来の免疫学的及び分子生物学的技術に関与する方法が、本明細書に記載される。免疫学的方法（例えば、抗原－Ａｂ複合体の検出及び位置決定、免疫沈澱、イムノブロッティング、並びに同様のもののためのアッセイ）は、当該技術分野で概ね知られており、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論文に記載される。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの論文に詳細に記載される。Ａｂ方法は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００７に記載される。細胞培養技術は、当該技術分野で概ね知られており、Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｒ Ｉａｎ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ， Ｎ．Ｊ．，２０００；及びＭａｕｒｅｅｎ Ａ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｉａｎ Ｆ ＲａｅによるＧｅｎｅｒａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９４などの方法論文に詳細に記載される。タンパク質精製の方法は、Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８２，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｍ Ｐ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０に議論される。
（ｉ）ヒトＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、（ｉｉ）配列番号：１（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：２（又はそのＣＤＲ）のアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む完全にヒトのｍＡｂ。本明細書に記載された軽鎖及び重鎖可変領域（一緒になってＦａｂを形成する）は、従来の分子生物学的技術を用いてＦｃ又はその一部に接合されて、所望のＦｃ部分をＦａｂ又は抗原結合断片に融合させることができる。この方法で、本明細書に記載された軽鎖及び重鎖可変領域を組み込んだヒトＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１ａ又はＩｇＧ１ｂ）、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ）、ＩｇＧ３（例えば、ＩｇＧ３ａ又はＩｇＧ３ｂ）、ＩｇＧ４（例えば、ＩｇＧ４ａ又はＩｇＧ４ｂ）、ＩｇＤ、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、ＩｇＥ、又はＩｇＭ（例えば、二量体、五量体及び六量体）（及び前述のものの異なるアロタイプ）などの全長免疫グロブリンが、作製され得る。
本明細書に記載されたｍＡｂは、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリング（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３，１９９２）、超可変領域（ＨＶＲ）のランダム変異誘発及び／又はフレームワーク残基（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６，１９９２）などの公知の方法により結合特異性を増大させる、又は他の方法で改変するように親和性成熟されてもよい。Ａｂのアミノ酸配列バリアントは、Ａｂをコードするヌクレオチド配列内に適当な変化を導入することにより調製されてもよい。加えて、ｍＡｂをコードする核酸配列への修飾が、特定の発現系内のｍＡｂの生成を増進するように（例えば、ｍＡｂのアミノ酸配列を変化させることなく）改変されてもよい（例えば、所与の発現系のためのイントロン除去及び／又はコドン最適化）。本明細書に記載されたｍＡｂはまた、別のタンパク質（例えば、別のｍＡｂ）又は非タンパク質分子へのコンジュゲーションにより修飾され得る。例えばｍＡｂは、ポリエチレングリコール又はカーボンナノチューブなどの水溶性ポリマーにコンジュゲートされてもよい（例えば、Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５，２００５参照）。米国特許出願第１１／７５４，８９９号明細書を参照されたい。
アミノ酸変異が、これらのＩｇＧサブクラスの一定領域内に導入されてもよい。導入され得るアミノ酸変異は、例えばＦｃＫ受容体への結合を増進するもの（例えば、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３（１１）：４００５－４０１０，２００６；ＭＡｂｓ １（６）：５７２－５７９，２００９；米国特許出願公開第２０１０／０１９６３６２号；同第２０１３／０１０８６２３号；同第２０１４／０１７１６２３号；同第２０１４／００９３４９６号；及び同第２０１４／００９３９５９号各明細書に記載）、又はＦｃＲｎへの結合を増進若しくは低減するもの（例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１－６６０４，２００１；Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９，２００６；及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１（３３）：２３５１４－２３５２４，２００６に記載）であってもよい。
２つの型のＨ鎖は、二重特異性Ａｂを生成するために不均一に会合されている。ノブズ・イントゥー・ホールズ技術（例えば、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８（１－２）：７－１５，２００１；及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２７）：２０８５０－２０８５９，２０１０に記載）、静電気反発技術（例えば、ＷＯ０６／１０６９０５号パンフレットに記載）、ＳＥＥＤｂｏｄｙ技術（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．２３（４）：１９５－２０２，２０１０に記載）などが、ＣＨ３ドメインを介した２つの型のＨ鎖の不均一会合に用いられてもよい。本明細書に記載されたＡｂのいずれかは、修飾又は欠損のある糖鎖を有するものであってもよい。修飾された糖鎖を有するＡｂの例としては、グリコシル化操作された抗体（例えば、ＷＯ９９／５４３４２号パンフレットに記載）、脱フコシル化された糖鎖を有するＡｂ（例えば、ＷＯ００／６１７３９号、ＷＯ０２／３１１４０号、ＷＯ０６／０６７８４７号、及びＷＯ０６／０６７９１３号各パンフレットに記載）、及び二分されたＧｌｃＮＡｃを有する糖鎖を有するＡｂ（例えば、ＷＯ０２／７９２５５号パンフレットに記載）が挙げられる。糖鎖欠損ＩｇＧ抗体を生成するための方法の公知の例としては、重鎖内のＥＵナンバリング位置２９７のアスパラギンに変異を導入する方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）：４９４－５０６，２０１０）、及び大腸菌を用いてＩｇＧを生成する方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６３（１－２）：１３３－１４７，２００２；及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２７）：２０８５０－２０８５９，２０１０）が挙げられる。さらに、ＩｇＧ内のＣ末端リシンの欠失を伴う不均一性、及びＩｇＧ２のヒンジ領域内にジスルフィド結合のミスペアリングを伴う不均一性が、アミノ酸欠失／置換を導入することにより減少され得る（例えば、ＷＯ０９／０４１６１３号パンフレットに記載）。本明細書に記載されたＡｂ又は抗原結合断片のいずれかは、対応するヒトＡｂ内に存在しない少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの）アミノ酸（例えばＣＤＲ内に存在しない、例えば付加、挿入又は置換されたアミノ酸）を含む。本明細書に記載されたＡｂ又は抗原結合断片のいずれかはまた、少なくとも１つの欠失されたアミノ酸（例えば、対応するヒトＡｂに比較して）、例えば軽鎖若しくは重鎖のＮ－若しくはＣ－末端からの欠失、又は定常ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）からのアミノ酸の欠失を有し得る。
好ましくは高力価のヒトＩＬ－１α特異性ｍＡｂが、最小限の有害作用で対象に投与され得ることを確実にするために、本発明のｍＡｂ組成物は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量％又はより高い純度（任意の賦形剤を除外する）である。本発明のｍＡｂ組成物は、１つの型のｍＡｂ（即ち、単一クローンのＢリンパ球株から生成されたもの）のみを含んでもよい。ヒトＩＬ－１α ｍＡｂに加えて、本発明のＡｂ組成物はまた、ヒトＩＬ－１α以外の抗原に特異的に結合する他のｍＡｂを含んでいてもよい。
機能を修飾又は増進するために、ｍＡｂは、サイトトキシン又は検出可能な標識などのコンジュゲートされた別の分子であってもよい。ヒトＩＬ－１α特異性ｍＡｂが、ＩＬ－１αを発現する細胞をより効果的に殺傷するために１種又は複数のサイトトキシンとコンジュゲートされてもよい。本発明における使用のためのサイトトキシンは、ヒトＩＬ－１α特異性ｍＡｂにコンジュゲートされ得る任意の細胞傷害剤（例えば、細胞に接触した後に細胞を殺傷し得る分子）であり得る。サイトトキシンの例としては、放射性核種（例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、２０１Ｔｌ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、５７Ｃｕ、２１３Ｂｉ、及び２１１Ａｔ）、コンジュゲートされた放射性核種、及び化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。サイトトキシンのさらなる例としては、代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、フルダラビンほか）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン類（パクリタキセル及びドセタキセルなど）ほか）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソ尿素（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（ＢＣＮＵ）ほか）、白金剤（例えば、シスプラチン（ｃＤＤＰとも称される）カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ－２１６、ＣＩ－９７３ほか）、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンほか）、抗生物質製剤（例えば、マイトマイシンＣ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド、及びカンプトテシン）、又はルチン、ジフテリア毒素（ＤＴ）、緑膿菌外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、サポリン、ヤマゴボウウイルスタンパク質、臭化エチジウム、グルココルチコイド、炭疽毒素、及び他のものなどの他の細胞傷害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第５，９３２，１８８号明細書を参照されたい。
ヒトＩＬ－１α特異性ｍＡｂはまた、検出可能な標識にコンジュゲートされ得る。本発明において有用な検出可能な標識としては、ビオチン又はストレプトアビジン、磁気ビーズ、蛍光色素（例えば、フルオレセインイソチオシアナート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、及び同様のもの）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、又は７２Ａｓ）、放射性画像用の金属などの放射性不透過性物質、核磁気共鳴画像用の常磁性造影剤、酵素（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ及びＥＬＩＳＡで共通して用いられる他のもの）、及びコロイド金又は着色されたガラス若しくはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスほか）ビーズなどの比色用標識が挙げられる。そのような標識を検出する手段は、当業者に周知である。したがって例えば放射性標識は、写真フィルム又はシンチレーションカウンタを用いて検出されてもよい。蛍光マーカもまた、用いられてよく、放出された発光を検出するために光検出器を用いて検出され得る。酵素標識は、典型的には酵素を基質と共に提供すること、及び基質上での酵素の作用により生成された反応生成物を検出すること、により検出され、比色用標識は、単に着色された標識を視覚化することにより検出される。
本発明はまた、ヒトＩＬ－１αに特異的なｍＡｂをコードする核酸分子を包含する。同じ核酸分子が、ヒトＩＬ－１α特異性ｍＡｂの重鎖及び軽鎖の両方をコードしてもよいが、一方が重鎖をコードし他方が軽鎖をコードする、２種の異なる核酸分子のセットもまた、用いられてよい。本明細書に記載されたｍＡｂのアミノ酸配列をコードする任意の他の適切な核酸もまた、用いられてよい。
ｍＡｂの生成のために、重鎖及び軽鎖をコードする核酸分子は、そのような核酸分子が転写及び翻訳制御配列などの発現制御配列に動作可能に連結される配向で、発現ベクターに組み込まれてもよい。発現ベクターの例としては、プラスミドに由来するベクター、並びにアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス及びレトロウイルスなどのウイルスに由来するベクターが挙げられる。軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子は、１つのベクター又は異なるベクターに組み込まれてもよい。本発明のベクターはまた、プロモータ及び／又はエンハンサなどの調節配列（米国特許第５，１６８，０６２号、同第４，５１０，２４５号及び同第４，９６８，６１５号各明細書を参照）、選択マーカ、又はアフィニティータグ（精製を容易にするため）若しくは検出可能な標識をコードする配列を含んでもよい。
ｍＡｂの生成のために、本発明のベクターは、適切な宿主細胞、例えば細菌などの原核細胞、又は好ましくは哺乳動物、植物若しくは酵母宿主細胞などの真核細胞に導入され得る。不均一なポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための方法の例としては、ウイルスベクターの使用、電気穿孔、リポソーム内へのポリヌクレオチド（複数可）のカプセル化、デキストラン介在性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン介在性トランスフェクション、プロトプラスト融合、アグロバクテリウム介在性形質転換、微粒子銃形質転換、及び核内へのＤＮＡの直接的マイクロインジェクションが挙げられる。哺乳動物細胞株が、ベクターからのｍＡｂの発現に目下好ましい。哺乳動物宿主細胞の例としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＧ４４ＣＨＯ細胞株又はＣＨＯ－Ｋ１細胞株）、ヒーラ細胞、ベビーハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、アフリカミドリザル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、ＮＳ０細胞、ＳＰ２細胞、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞、２９３ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ細胞、及びＮＩＨ－３Ｔ３細胞が挙げられる。ｍＡｂはまた、トランスジェニック動物又は植物中で発現されてもよい。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号；同第５，７５６，６８７号；同第５，７５０，１７２号；同第５，７４１，９５７号；同第６，０４６，０３７号；及び同第５，９５９，１７７号各明細書を参照されたい。
本明細書に記載されたＡｂ及び抗原結合断片は、Ａｂ及び抗原結合断片と、少なくとも１種の医薬的に許容できる担体（例えば、非天然の医薬的に許容できる担体）と、を含有する医薬組成物として配合され得る。医薬的に許容できる担体の非限定的例としては、滅菌水、生理学的生理食塩水、安定化剤、賦形剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、及び他の有機酸）、防腐剤、界面活性剤（例えば、ＰＥＧ及びＴｗｅｅｎ）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡ）、及び結合剤が挙げられる。医薬的に許容できる担体の追加的例としては、低分子量ポリペプチド、タンパク質（例えば、血清アルブミン及びゼラチン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、メチオニン、アルギニン及びリシン）、糖及び炭水化物（例えば、多糖及び単糖）、並びに糖アルコール（例えば、マンニトール及びソルビトール）も挙げられる。注射用の水性溶液を調製する場合、生理学的生理食塩水、並びにグルコースと、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール及び塩化ナトリウムなどの他のアジュバントと、含む等張溶液が、必要に応じて、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール及びＰＥＧ）及び非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、及びＨＣＯ－５０）などの適当な可溶化剤と組み合わせて、用いられてもよい。ヒアルロニダーゼを配合物中に混合することによって、より大容量の流体が、皮下投与され得る（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．４（４）：４２７－４４０，２００７参照）。
本明細書で提供されるＡｂ及び抗原結合断片は、例えばマイクロカプセル（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、及びポリ（メチルメタクリラート））にカプセル化されても、又はコロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）の成分として組み込まれてもよい（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｏｓｌｏ Ｅｄ．（１９８０）を参照）。医薬組成物を制御放出性医薬剤として調製するための方法もまた、周知であり、そのような方法は、本発明のＡｂ及び抗原結合断片に適用されてもよい（例えば、Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：２６７－２７７，１９８１；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍｔｅｃｈ．１２：９８－１０５，１９８２，；米国特許第３，７７３，９１９号明細書；欧州特許出願公開第５８，４８１号明細書；Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７－５５６，１９８３；及び欧州特許第１３３，９８８号明細書を参照）。
本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内、動脈内、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、又は経口投与用に配合され得る。
実施例１ － 抗ヒトＩＬ－１α Ａｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列の発見
血漿及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、単離された健常なヒトドナーであった。血漿中の抗ＩＬ－１α抗体の存在が、ビオチン化組換えヒトＩＬ－１αとコンジュゲートされたストレプトアビジン磁気ビーズを用いたビーズに基づくフローサイトメトリー分析により確認された。ＰＢＭＣは、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（商標）１０７７及びＡｃｃｕｓｐｉｎ（商標）試験管を用いてドナーの血液から単離され、細胞が、ＰＢＭＣの一部から単離された。ＲＮＡが、従来の方法を利用してＰＢＭＣ及びＢ細胞から抽出され、ｃＤＮＡが、ＲＮＡから調製された。ＰＣＲが、米国特許第９，４５３，２１７号明細書に記載された手順及びプライマーを用いてｃＤＮＡで実施された。血漿中の反応性は、ＩｇＧ１サブクラスからの若干のシグナルを含みならが、主にＩｇＧ４サブクラスのものになるようにアイソタイプ分類されたため、用いられたリバースプライマーは、ＩｇＧ４及びＩｇＧ１を特異的に増幅するように選択された。カッパ及びラムダの両方の軽鎖ライブラリが、作製された。ファージライブラリは、ＩｇＧ４－カッパオーバラップから生成され、ラウンド間にいずれのファージ増幅も行わずに、３サウンドのパニングが実施された。インプットライブラリの多様性（ｉｎｐｕｔ ｌｉｂｒａｒｙ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）が、０．６５ｅ１２であることが見出された。ラウンド２の後、クローンの半分がプレート上でカウントされ、残りがパニングの追加的ラウンドに供された。３ラウンドのパニングの後、３８のクローンが残留した。ＥＬＩＳＡに基づくスクリーニングが、組換えヒトＩＬ－１αでコートされたＥＬＩＳＡプレートのファージ上清で、結合したファージの検出のための抗ＦＬＡＧ抗体を用いて実施され、陽性クローンが同定された。ＸＩＡ１３と称されるこれらの１つが選択され、配列決定された。ＸＩＡ１３と称されるヒトモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列は、以下の通りであり、ＣＤＲ（ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎ；Ｅｈｒｅｎｍａｎｎ，Ｆ．，Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｒｏｔｏｃ．，２０１１（６）：７３７－７４９（２０１１）．ＤＯＩ：１０．１１０１／ｐｄｂ．ｐｒｏｔ５６３６．ＰＭＩＤ：２１６３２７７５．により決定）は、太字及び下線で示されている：
こうしてＸＩＡ１３軽鎖は、アミノ酸配列ＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹ［配列番号：３］を有するＣＤＲ１と；アミノ酸配列ＷＡＳ［配列番号：４］を有するＣＤＲ２と；アミノ酸配列ＱＱＹＹＳＴＰＳＴ［配列番号：５］を有するＣＤＲ３と、を有する。同様に、こうしてＸＩＡ１３重鎖は、アミノ酸配列ＧＧＲＦＴＮＹＡ［配列番号：６］を有するＣＤＲ１と；アミノ酸配列ＩＩＰＩＦＤＥＴ［配列番号：７］を有するＣＤＲ２と；アミノ酸配列ＡＴＧＳＮＳＹＹＧＬＹ［配列番号：８］を有するＣＤＲ３と、を有する。
実施例２ － ＸＩＡ１３の特徴づけ
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ９６アッセイの結果は、ＸＩＡ１３のＩＬ－１αに対する結合親和性（ＫＤ）が６．２５×１０－１１であることを示した（図１参照）。Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ９６アッセイの結果は、ＸＩＡ１３の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合親和性（ＫＤ）が２．０８×１０－７であることを示した（図２参照）。
ＨＵＶＥＣに基づく能力アッセイは、ＸＩＡ１３のＩＣ５０が３．７ｎｇ／ｍｌであることを示した。手短に述べると、０．２×１０６ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）３５４１５１）／ｍｌが、９６ウェル平底プレートに播種された。ＸＩＡ１３分子が、６１０ｐｇ／ｍｌ～１００μｇ／ｍｌの範囲内の濃度に希釈された。希釈されたＸＩＡ１３が、６１ｐｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌの最終濃度範囲で９６ウェルプレート内のＨＵＶＥＣ細胞に投与された。０．５ｎｇ／ｍｌ ｈＩＬ－１αは、９６ウェルプレート内の各ウェルにアプライされ、アッセイプレートは、３７℃／５％ＣＯ２で１８時間インキュベートされた。ＨＵＶＥＣ細胞が、抗ＩＣＡＭ－１抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １２－０５４９、クローンＨＡ５８）で染色され、ＩＣＡＭ－１の発現レベルが、フローサイトメトリーを利用して決定された。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏで実施され、ＩＣ５０が、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈを用いて計算された。
他の実施形態
本発明が、その詳細な記載と併せて記載されたが、前述の記載が、例示を意図され、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることが、理解されなければならない。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明が、その詳細な記載と併せて記載されたが、前述の記載が、例示を意図され、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることが、理解されなければならない。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (2)
- インターロイキン１アルファ（ＩＬ－１α）に特異的に結合し、配列番号：３；配列番号：４、及び配列番号：５のＣＤＲを含む軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号：６、配列番号：７、及び配列番号：８のＣＤＲを含む重鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む、精製されたヒトモノクローナル抗体を含む医薬組成物。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号：１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖可変領域が、配列番号：２のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
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