JP2023545005A - インターロイキン1アルファに特異的な真のヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
完全にヒトのモノクローナル抗体が、(i)IL-1αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、(ii)C1q結合であるが補体系を活性化させること、および複数の異なるFc受容体に結合すること、の両方に効果的である定常領域と、を含む。【選択図】 図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、2020年10月7日出願のカナダ特許出願第3,095,679号の優先権を主張する。
本出願は、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、2020年10月7日出願のカナダ特許出願第3,095,679号の優先権を主張する。
連邦政府後援の研究に関する表明
適用されない。
適用されない。
発明の分野
本発明は、一般に免疫学及び抗体(Ab)の分野に関する。
本発明は、一般に免疫学及び抗体(Ab)の分野に関する。
インターロイキン1アルファ(IL-1α)は、炎症、免疫応答、腫瘍転移、及び造血をはじめとする複数の異なる活性において役割を担う炎症促進性サイトカインである。IL-1αに対するIgG自己抗体が、一般的ヒト集団において自然発生し、無菌性炎症に関与する複数の異なる疾患において有益と考えられている。
ヒトIL-1αに高い親和性で結合するモノクローナルAb(mAb)の軽鎖及び重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列が、発見された。したがって本明細書に記載されるのは、(i)ヒトIL-1αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、(ii)配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含む精製されたヒトmAbである。
同じく本明細書に記載されるのは、IL-1αに特異的に結合するヒトmAbの重鎖をコードする第一の核酸と、ヒトIL-1αに特異的に結合するヒトmAbの軽鎖をコードする第二の核酸と、を含む単離された核酸のセットである。第一の核酸は、配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードすることができ、第二の核酸は、配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードすることができる。
別の態様において、本明細書に記載されるのは、配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする核酸と、配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする核酸と、の両方を含む発現ベクターである。同じく本明細書に記載されるのは、配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする第一の発現ベクターと、配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする第二の発現ベクターと、を含む発現ベクターのセットである。
加えて本明細書に記載されるのは、配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする核酸と、配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列をコードする核酸と、を含む単離された宿主細胞(例えば、CHO細胞などの哺乳動物細胞)である。
他に定義されなければ、本明細書で用いられる全ての技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。生物学的用語の共通で理解される定義は、Rieger et al.,Glossary of Genetics:Classical and Molecular,5th edition,Springer-Verlag:New York,1991;及びLewin,Genes V,Oxford University Press:New York,1994に見出され得る。
本明細書で用いられる、名詞の前の言語「1つの(a)」又は「1つの(an)」は、特有の名詞の1つ又は複数を表す。例えば語句「抗体」は、「1つ又は複数の抗体」を表す。
用語「抗体」又は「Ab」は、抗原(例えば、ヒトIL-1α)に特異的に結合する任意の免疫グロブリン(例えば、ヒト、げっ歯類、軟骨魚、又はラクダ科の抗体)又はそのコンジュゲートを意味する。種々のAbが、当業者に知られている。Abの非限定的例としては、モノクローナルAb(例えば、全長Abをはじめとする)、ポリクローナルAb、多重特異性Ab(例えば、二重特異性Ab)、一本鎖Ab(例えば、単一ドメインAb、ラクダ科Ab、及び軟骨魚Ab)、キメラ(例えば、ヒト化)Ab、及び人類に見出され得る、又は誘導され得るものなどの完全にヒトのAb(即ち、真のヒトAb)が挙げられる。抗体という用語は、Abコンジュゲート(例えば、安定化タンパク質、標識又は治療薬(例えば、本明細書に記載された、又は当該技術分野で知られる治療薬のいずれか))も包含する。
用語「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合することが可能な、少なくとも1つの可変ドメイン[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヤギ)重鎖若しくは軽鎖免疫グロブリンの可変ドメイン、ラクダ科可変抗原結合ドメイン(VHH)、又は軟骨魚免疫グロブリン新規抗原受容体(Ig-NAR)ドメイン]を含有する全長Abの任意の部分を意味する。例えば、本明細書に記載された抗原結合断片は、哺乳動物(例えば、ヒト)における抗原依存性細胞傷害(ADCC)及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)を媒介するのに充分であり、並びに/又は治療薬(例えば、本明細書に記載された、又は当該技術分野で知られる治療薬のいずれか)にコンジュゲートされる、Ab Fc領域の少なくとも一部を包含し得る。別の例として、本明細書に記載された抗原結合断片は、哺乳動物(例えば、ヒト)においてADCC及び/又はCDCを媒介しないAb Fc領域の少なくとも一部を包含し得る。Ab断片の非限定的例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、ダイアボディ、線状抗体、及びAb断片から形成された多重特異性Abが挙げられる。少なくとも1つのラクダ科VHHドメイン又は少なくとも1つの軟骨魚Ig-NARドメインを含有する追加的Ab断片としては、ミニボディ、マイクロ抗体、サブナノ抗体、及びナノ抗体、並びに米国特許出願公開第2010/0092470号明細書に記載された他の形態のAbのいずれかが挙げられる。
用語「ヒト抗体」は、ヒトのゲノム内に存在する核酸(例えば、再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖又は軽鎖遺伝子座)によりコードされたAbを意味する。幾つかの実施形態において、ヒトAbは、哺乳動物(例えば、ヒト)細胞培養物(例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞株)中で生成される。幾つかの実施形態において、ヒトAbは、非ヒト細胞(例えば、マウス又はハムスター細胞株)内で生成される。幾つかの実施形態において、ヒトAbは、細菌又は酵母細胞内で生成される。
用語「一本鎖抗体」は、抗原に特異的に結合することが可能な少なくとも1つの可変結合ドメインを含有する単一ポリペプチドを意味する。一本鎖Abの非限定的例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で知られる(例えば、米国特許出願公開第2010/0092470号明細書に記載された抗体を参照されたい)。
Ab又はその抗原結合断片が、特有の抗原、例えばヒトIL-1αに結合するが、より少ない度合いで、試料中の他の分子を認識してそれに結合する(例えば、認識及び結合しない)場合、Ab又はその抗原結合断片は、その抗原に「特異的に結合する」又は「特異的に」その抗原に「結合する」(軽鎖及び重鎖可変領域を組み込んでいることを含む全長抗体が本明細書に記載されたエピトープを介して)。幾つかの実施形態において、Ab又はその抗原結合断片は、リン酸緩衝生理食塩水中の1×10-10M又はそれ未満(例えば、1×10-11M未満又は1×10-12M未満)の親和性(KD)(例えば、表面プラズモン共鳴による決定)でエピトープに選択的に結合する。タンパク質エピトープに特異的に結合するAb又は抗原結合断片の能力は、当該技術分野で知られる方法、又は本明細書に記載されたそれらの方法のいずれかを利用して決定されてもよい。
用語「相補性決定領域」又は「CDR」は、Ab又はその抗原結合断片における抗原結合部位の一部を形成するIg(重鎖又は軽鎖Ig)内の領域を意味する。当該技術分野で知られる通り、重鎖Igは、3種のCDR、つまりそれぞれCDR1、CDR2及びCDR3を含有し、軽鎖Igは、3種のCDR、つまりCDR1、CDR2及びCDR3を含有する。任意のAb又はその抗原結合断片において、重鎖Igからの3種のCDRと軽鎖Igからの3種のCDRは、一緒になってAb又はその抗原結合断片における抗原結合部位を形成している。カバットデータベースは、軽鎖Ig又は重鎖Ig内に存在するCDR配列をナンバリングするために当該技術分野で使用される一システムである。
本明細書に記載されたものと類似又は同一の方法及び材料は、本発明の実践又はテストで用いられ得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。本明細書で言及された全ての適用例及び発行物は、全体として参照により組み入れられる。矛盾する場合、定義をはじめとする本明細書が、管理することになる。加えて、以下に議論される特有の実施形態は、例示に過ぎず、限定でない。
本開示の実施形態が、添付の図を参照しながらここに記載されるが、それは実施例に過ぎない。
本明細書に記載されるのは、IL-1αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域を含む完全にヒトの(真のヒト)mAbに関する組成物及び方法である。以下に記載される好ましい実施形態は、これらの組成物及び方法の適応を示す。それでも、これらの実施形態の記載から、以下に提供される記載に基づいて、本発明の他の態様が作成及び/又が実践され得る。
従来の免疫学的及び分子生物学的技術に関与する方法が、本明細書に記載される。免疫学的方法(例えば、抗原-Ab複合体の検出及び位置決定、免疫沈澱、イムノブロッティング、並びに同様のもののためのアッセイ)は、当該技術分野で概ね知られており、Current Protocols in Immunology,Coligan et al.,ed.,John Wiley & Sons,New Yorkなどの方法論文に記載される。分子生物学の技術は、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd ed.,vol.1-3,Sambrook et al.,ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,2001;及びCurrent Protocols in Molecular Biology,Ausubel et al.,ed.,Greene Publishing and Wiley-Interscience,New Yorkなどの論文に詳細に記載される。Ab方法は、Handbook of Therapeutic Abs,Dubel,S.,ed.,Wiley-VCH,2007に記載される。細胞培養技術は、当該技術分野で概ね知られており、Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique,4th edition,by R Ian Freshney,Wiley-Liss,Hoboken, N.J.,2000;及びMaureen A Harrison and Ian F RaeによるGeneral Techniques of Cell Culture,Cambridge University Press,Cambridge,UK,1994などの方法論文に詳細に記載される。タンパク質精製の方法は、Guide to Protein Purification:Methods in Enzymology,Vol.182,Deutscher M P,ed.,Academic Press,San Diego,Calif.,1990に議論される。
(i)ヒトIL-1αに対して非常に高い結合親和性を呈する抗原結合可変領域と、(ii)配列番号:1(又はそのCDR)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:2(又はそのCDR)のアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む完全にヒトのmAb。本明細書に記載された軽鎖及び重鎖可変領域(一緒になってFabを形成する)は、従来の分子生物学的技術を用いてFc又はその一部に接合されて、所望のFc部分をFab又は抗原結合断片に融合させることができる。この方法で、本明細書に記載された軽鎖及び重鎖可変領域を組み込んだヒトIgG1(例えば、IgG1a又はIgG1b)、IgG2(例えば、IgG2a又はIgG2b)、IgG3(例えば、IgG3a又はIgG3b)、IgG4(例えば、IgG4a又はIgG4b)、IgD、IgA(例えば、IgA1、及びIgA2)、IgE、又はIgM(例えば、二量体、五量体及び六量体)(及び前述のものの異なるアロタイプ)などの全長免疫グロブリンが、作製され得る。
本明細書に記載されたmAbは、VH及びVLドメインシャッフリング(Marks et al.Bio/Technology 10:779-783,1992)、超可変領域(HVR)のランダム変異誘発及び/又はフレームワーク残基(Barbas et al.Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813,1994;Schier et al.Gene 169:147-155,1995;Yelton et al.J.Immunol.155:1994-2004,1995;Jackson et al.,J.Immunol.154(7):3310-9,1995;及びHawkins et al,J.Mol.Biol.226:889-896,1992)などの公知の方法により結合特異性を増大させる、又は他の方法で改変するように親和性成熟されてもよい。Abのアミノ酸配列バリアントは、Abをコードするヌクレオチド配列内に適当な変化を導入することにより調製されてもよい。加えて、mAbをコードする核酸配列への修飾が、特定の発現系内のmAbの生成を増進するように(例えば、mAbのアミノ酸配列を変化させることなく)改変されてもよい(例えば、所与の発現系のためのイントロン除去及び/又はコドン最適化)。本明細書に記載されたmAbはまた、別のタンパク質(例えば、別のmAb)又は非タンパク質分子へのコンジュゲーションにより修飾され得る。例えばmAbは、ポリエチレングリコール又はカーボンナノチューブなどの水溶性ポリマーにコンジュゲートされてもよい(例えば、Kam et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605,2005参照)。米国特許出願第11/754,899号明細書を参照されたい。
アミノ酸変異が、これらのIgGサブクラスの一定領域内に導入されてもよい。導入され得るアミノ酸変異は、例えばFcK受容体への結合を増進するもの(例えば、Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(11):4005-4010,2006;MAbs 1(6):572-579,2009;米国特許出願公開第2010/0196362号;同第2013/0108623号;同第2014/0171623号;同第2014/0093496号;及び同第2014/0093959号各明細書に記載)、又はFcRnへの結合を増進若しくは低減するもの(例えば、J.Biol.Chem.276(9):6591-6604,2001;Int Immunol.18(12):1759-1769,2006;及びJ.Biol.Chem.281(33):23514-23524,2006に記載)であってもよい。
2つの型のH鎖は、二重特異性Abを生成するために不均一に会合されている。ノブズ・イントゥー・ホールズ技術(例えば、J.Immunol.Methods 248(1-2):7-15,2001;及びJ.Biol.Chem.285(27):20850-20859,2010に記載)、静電気反発技術(例えば、WO06/106905号パンフレットに記載)、SEEDbody技術(例えば、Protein Eng.Des.Sel.23(4):195-202,2010に記載)などが、CH3ドメインを介した2つの型のH鎖の不均一会合に用いられてもよい。本明細書に記載されたAbのいずれかは、修飾又は欠損のある糖鎖を有するものであってもよい。修飾された糖鎖を有するAbの例としては、グリコシル化操作された抗体(例えば、WO99/54342号パンフレットに記載)、脱フコシル化された糖鎖を有するAb(例えば、WO00/61739号、WO02/31140号、WO06/067847号、及びWO06/067913号各パンフレットに記載)、及び二分されたGlcNAcを有する糖鎖を有するAb(例えば、WO02/79255号パンフレットに記載)が挙げられる。糖鎖欠損IgG抗体を生成するための方法の公知の例としては、重鎖内のEUナンバリング位置297のアスパラギンに変異を導入する方法(J.Clin.Pharmacol.50(5):494-506,2010)、及び大腸菌を用いてIgGを生成する方法(J.Immunol.Methods 263(1-2):133-147,2002;及びJ.Biol.Chem.285(27):20850-20859,2010)が挙げられる。さらに、IgG内のC末端リシンの欠失を伴う不均一性、及びIgG2のヒンジ領域内にジスルフィド結合のミスペアリングを伴う不均一性が、アミノ酸欠失/置換を導入することにより減少され得る(例えば、WO09/041613号パンフレットに記載)。本明細書に記載されたAb又は抗原結合断片のいずれかは、対応するヒトAb内に存在しない少なくとも1つの(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つの)アミノ酸(例えばCDR内に存在しない、例えば付加、挿入又は置換されたアミノ酸)を含む。本明細書に記載されたAb又は抗原結合断片のいずれかはまた、少なくとも1つの欠失されたアミノ酸(例えば、対応するヒトAbに比較して)、例えば軽鎖若しくは重鎖のN-若しくはC-末端からの欠失、又は定常ドメイン(例えば、Fcドメイン)からのアミノ酸の欠失を有し得る。
好ましくは高力価のヒトIL-1α特異性mAbが、最小限の有害作用で対象に投与され得ることを確実にするために、本発明のmAb組成物は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.9重量%又はより高い純度(任意の賦形剤を除外する)である。本発明のmAb組成物は、1つの型のmAb(即ち、単一クローンのBリンパ球株から生成されたもの)のみを含んでもよい。ヒトIL-1α mAbに加えて、本発明のAb組成物はまた、ヒトIL-1α以外の抗原に特異的に結合する他のmAbを含んでいてもよい。
機能を修飾又は増進するために、mAbは、サイトトキシン又は検出可能な標識などのコンジュゲートされた別の分子であってもよい。ヒトIL-1α特異性mAbが、IL-1αを発現する細胞をより効果的に殺傷するために1種又は複数のサイトトキシンとコンジュゲートされてもよい。本発明における使用のためのサイトトキシンは、ヒトIL-1α特異性mAbにコンジュゲートされ得る任意の細胞傷害剤(例えば、細胞に接触した後に細胞を殺傷し得る分子)であり得る。サイトトキシンの例としては、放射性核種(例えば、35S、14C、32P、125I、131I、90Y、89Zr、201Tl、186Re、188Re、57Cu、213Bi、及び211At)、コンジュゲートされた放射性核種、及び化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。サイトトキシンのさらなる例としては、代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、メトトレキサート(MTX)、フルダラビンほか)、微小管阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン類(パクリタキセル及びドセタキセルなど)ほか)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド(cyclophasphamide)、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソ尿素(bischloroethylnitrosurea)(BCNU)ほか)、白金剤(例えば、シスプラチン(cDDPとも称される)カルボプラチン、オキサリプラチン、JM-216、CI-973ほか)、アントラサイクリン類(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンほか)、抗生物質製剤(例えば、マイトマイシンC)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テノポシド、及びカンプトテシン)、又はルチン、ジフテリア毒素(DT)、緑膿菌外毒素(PE)A、PE40、アブリン、サポリン、ヤマゴボウウイルスタンパク質、臭化エチジウム、グルココルチコイド、炭疽毒素、及び他のものなどの他の細胞傷害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第5,932,188号明細書を参照されたい。
ヒトIL-1α特異性mAbはまた、検出可能な標識にコンジュゲートされ得る。本発明において有用な検出可能な標識としては、ビオチン又はストレプトアビジン、磁気ビーズ、蛍光色素(例えば、フルオレセインイソチオシアナート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、及び同様のもの)、放射性標識(例えば、3H、125I、35S、14C、32P、111In、97Ru、67Ga、68Ga、又は72As)、放射性画像用の金属などの放射性不透過性物質、核磁気共鳴画像用の常磁性造影剤、酵素(例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ及びELISAで共通して用いられる他のもの)、及びコロイド金又は着色されたガラス若しくはプラスチック(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスほか)ビーズなどの比色用標識が挙げられる。そのような標識を検出する手段は、当業者に周知である。したがって例えば放射性標識は、写真フィルム又はシンチレーションカウンタを用いて検出されてもよい。蛍光マーカもまた、用いられてよく、放出された発光を検出するために光検出器を用いて検出され得る。酵素標識は、典型的には酵素を基質と共に提供すること、及び基質上での酵素の作用により生成された反応生成物を検出すること、により検出され、比色用標識は、単に着色された標識を視覚化することにより検出される。
本発明はまた、ヒトIL-1αに特異的なmAbをコードする核酸分子を包含する。同じ核酸分子が、ヒトIL-1α特異性mAbの重鎖及び軽鎖の両方をコードしてもよいが、一方が重鎖をコードし他方が軽鎖をコードする、2種の異なる核酸分子のセットもまた、用いられてよい。本明細書に記載されたmAbのアミノ酸配列をコードする任意の他の適切な核酸もまた、用いられてよい。
mAbの生成のために、重鎖及び軽鎖をコードする核酸分子は、そのような核酸分子が転写及び翻訳制御配列などの発現制御配列に動作可能に連結される配向で、発現ベクターに組み込まれてもよい。発現ベクターの例としては、プラスミドに由来するベクター、並びにアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス及びレトロウイルスなどのウイルスに由来するベクターが挙げられる。軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子は、1つのベクター又は異なるベクターに組み込まれてもよい。本発明のベクターはまた、プロモータ及び/又はエンハンサなどの調節配列(米国特許第5,168,062号、同第4,510,245号及び同第4,968,615号各明細書を参照)、選択マーカ、又はアフィニティータグ(精製を容易にするため)若しくは検出可能な標識をコードする配列を含んでもよい。
mAbの生成のために、本発明のベクターは、適切な宿主細胞、例えば細菌などの原核細胞、又は好ましくは哺乳動物、植物若しくは酵母宿主細胞などの真核細胞に導入され得る。不均一なポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための方法の例としては、ウイルスベクターの使用、電気穿孔、リポソーム内へのポリヌクレオチド(複数可)のカプセル化、デキストラン介在性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン介在性トランスフェクション、プロトプラスト融合、アグロバクテリウム介在性形質転換、微粒子銃形質転換、及び核内へのDNAの直接的マイクロインジェクションが挙げられる。哺乳動物細胞株が、ベクターからのmAbの発現に目下好ましい。哺乳動物宿主細胞の例としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、DG44CHO細胞株又はCHO-K1細胞株)、ヒーラ細胞、ベビーハムスター腎(BHK)細胞、アフリカミドリザル腎細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(例えば、Hep G2)、NS0細胞、SP2細胞、HEK-293T細胞、293FreeStyle細胞、及びNIH-3T3細胞が挙げられる。mAbはまた、トランスジェニック動物又は植物中で発現されてもよい。例えば、米国特許第5,827,690号;同第5,756,687号;同第5,750,172号;同第5,741,957号;同第6,046,037号;及び同第5,959,177号各明細書を参照されたい。
本明細書に記載されたAb及び抗原結合断片は、Ab及び抗原結合断片と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体(例えば、非天然の医薬的に許容できる担体)と、を含有する医薬組成物として配合され得る。医薬的に許容できる担体の非限定的例としては、滅菌水、生理学的生理食塩水、安定化剤、賦形剤、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、緩衝剤(例えば、リン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、及び他の有機酸)、防腐剤、界面活性剤(例えば、PEG及びTween)、キレート化剤(例えば、EDTA又はEGTA)、及び結合剤が挙げられる。医薬的に許容できる担体の追加的例としては、低分子量ポリペプチド、タンパク質(例えば、血清アルブミン及びゼラチン)、アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、メチオニン、アルギニン及びリシン)、糖及び炭水化物(例えば、多糖及び単糖)、並びに糖アルコール(例えば、マンニトール及びソルビトール)も挙げられる。注射用の水性溶液を調製する場合、生理学的生理食塩水、並びにグルコースと、D-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール及び塩化ナトリウムなどの他のアジュバントと、含む等張溶液が、必要に応じて、アルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール及びPEG)及び非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188、及びHCO-50)などの適当な可溶化剤と組み合わせて、用いられてもよい。ヒアルロニダーゼを配合物中に混合することによって、より大容量の流体が、皮下投与され得る(例えば、Expert.Opin.Drug.Deliv.4(4):427-440,2007参照)。
本明細書で提供されるAb及び抗原結合断片は、例えばマイクロカプセル(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、及びポリ(メチルメタクリラート))にカプセル化されても、又はコロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)の成分として組み込まれてもよい(例えば、“Remington‘s Pharmaceutical Science 16th edition”,Oslo Ed.(1980)を参照)。医薬組成物を制御放出性医薬剤として調製するための方法もまた、周知であり、そのような方法は、本発明のAb及び抗原結合断片に適用されてもよい(例えば、Langer et al.,J.Biomed.Mater.Res.15:267-277,1981;Langer,Chemtech.12:98-105,1982,;米国特許第3,773,919号明細書;欧州特許出願公開第58,481号明細書;Sidman et al.,Biopolymers 22:547-556,1983;及び欧州特許第133,988号明細書を参照)。
本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内、動脈内、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、又は経口投与用に配合され得る。
実施例1 - 抗ヒトIL-1α Abの重鎖及び軽鎖可変領域配列の発見
血漿及び末梢血単核細胞(PBMC)が、単離された健常なヒトドナーであった。血漿中の抗IL-1α抗体の存在が、ビオチン化組換えヒトIL-1αとコンジュゲートされたストレプトアビジン磁気ビーズを用いたビーズに基づくフローサイトメトリー分析により確認された。PBMCは、Histopaque(商標)1077及びAccuspin(商標)試験管を用いてドナーの血液から単離され、細胞が、PBMCの一部から単離された。RNAが、従来の方法を利用してPBMC及びB細胞から抽出され、cDNAが、RNAから調製された。PCRが、米国特許第9,453,217号明細書に記載された手順及びプライマーを用いてcDNAで実施された。血漿中の反応性は、IgG1サブクラスからの若干のシグナルを含みならが、主にIgG4サブクラスのものになるようにアイソタイプ分類されたため、用いられたリバースプライマーは、IgG4及びIgG1を特異的に増幅するように選択された。カッパ及びラムダの両方の軽鎖ライブラリが、作製された。ファージライブラリは、IgG4-カッパオーバラップから生成され、ラウンド間にいずれのファージ増幅も行わずに、3サウンドのパニングが実施された。インプットライブラリの多様性(input library diversity)が、0.65e12であることが見出された。ラウンド2の後、クローンの半分がプレート上でカウントされ、残りがパニングの追加的ラウンドに供された。3ラウンドのパニングの後、38のクローンが残留した。ELISAに基づくスクリーニングが、組換えヒトIL-1αでコートされたELISAプレートのファージ上清で、結合したファージの検出のための抗FLAG抗体を用いて実施され、陽性クローンが同定された。XIA13と称されるこれらの1つが選択され、配列決定された。XIA13と称されるヒトモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列は、以下の通りであり、CDR(IMGT/DomainGapAlign;Ehrenmann,F.,Lefranc,M.-P.Cold Spring Harb Protoc.,2011(6):737-749(2011).DOI:10.1101/pdb.prot5636.PMID:21632775.により決定)は、太字及び下線で示されている:
こうしてXIA13軽鎖は、アミノ酸配列QSVLYSSNNKNY[配列番号:3]を有するCDR1と;アミノ酸配列WAS[配列番号:4]を有するCDR2と;アミノ酸配列QQYYSTPST[配列番号:5]を有するCDR3と、を有する。同様に、こうしてXIA13重鎖は、アミノ酸配列GGRFTNYA[配列番号:6]を有するCDR1と;アミノ酸配列IIPIFDET[配列番号:7]を有するCDR2と;アミノ酸配列ATGSNSYYGLY[配列番号:8]を有するCDR3と、を有する。
実施例2 - XIA13の特徴づけ
Octet Red 96アッセイの結果は、XIA13のIL-1αに対する結合親和性(KD)が6.25×10-11であることを示した(図1参照)。Octet Red 96アッセイの結果は、XIA13の新生児Fc受容体(FcRn)に対する結合親和性(KD)が2.08×10-7であることを示した(図2参照)。
HUVECに基づく能力アッセイは、XIA13のIC50が3.7ng/mlであることを示した。手短に述べると、0.2×106HUVEC細胞(Corning(商標)354151)/mlが、96ウェル平底プレートに播種された。XIA13分子が、610pg/ml~100μg/mlの範囲内の濃度に希釈された。希釈されたXIA13が、61pg/ml~10μg/mlの最終濃度範囲で96ウェルプレート内のHUVEC細胞に投与された。0.5ng/ml hIL-1αは、96ウェルプレート内の各ウェルにアプライされ、アッセイプレートは、37℃/5%CO2で18時間インキュベートされた。HUVEC細胞が、抗ICAM-1抗体(eBioscience 12-0549、クローンHA58)で染色され、ICAM-1の発現レベルが、フローサイトメトリーを利用して決定された。データ解析は、FlowJoで実施され、IC50が、KaleidaGraphを用いて計算された。
他の実施形態
本発明が、その詳細な記載と併せて記載されたが、前述の記載が、例示を意図され、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることが、理解されなければならない。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明が、その詳細な記載と併せて記載されたが、前述の記載が、例示を意図され、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることが、理解されなければならない。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (2)
- インターロイキン1アルファ(IL-1α)に特異的に結合し、配列番号:3;配列番号:4、及び配列番号:5のCDRを含む軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号:6、配列番号:7、及び配列番号:8のCDRを含む重鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む、精製されたヒトモノクローナル抗体を含む医薬組成物。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号:1のアミノ酸配列を有し、前記重鎖可変領域が、配列番号:2のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
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