JP2023543654A - Method for producing oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid - Google Patents

Method for producing oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
JP2023543654A
JP2023543654A JP2023501806A JP2023501806A JP2023543654A JP 2023543654 A JP2023543654 A JP 2023543654A JP 2023501806 A JP2023501806 A JP 2023501806A JP 2023501806 A JP2023501806 A JP 2023501806A JP 2023543654 A JP2023543654 A JP 2023543654A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
ester
polymeric carboxylic
oxo
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023501806A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ロッホマン、ディルク
ライアー、セバスチャン
シュテーア、ミヒャエル
Original Assignee
ケトリピックス セラポーティクス ゲーエムベーハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ケトリピックス セラポーティクス ゲーエムベーハー filed Critical ケトリピックス セラポーティクス ゲーエムベーハー
Publication of JP2023543654A publication Critical patent/JP2023543654A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765Polymers containing oxygen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62Carboxylic acid esters
    • C12P7/625Polyesters of hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】 本発明の課題は、3-ヒドロキシ酪酸(すなわち、β-ヒドロキシ酪酸又はBHB又は3-BHB)又はその塩の生理学的に好適又は生理学的に適合する前駆体及び/又は代謝物を製造するための効率的方法の提供である。【解決手段】 一般式(I)の少なくとも1つのオキソブタノールが、少なくとも3つのカルボキシ基を有する少なくとも1つの高分子の、特に重縮合の又は重合したカルボン酸(II)と、特にエステル化反応中及び/又はエステル化条件下で反応し、これによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステルが取得できる。【選択図】 なしAn object of the present invention is to produce physiologically suitable or physiologically compatible precursors and/or metabolites of 3-hydroxybutyric acid (i.e., β-hydroxybutyric acid or BHB or 3-BHB) or its salts. The objective is to provide an efficient method to do so. SOLUTION: At least one oxobutanol of the general formula (I) is combined with at least one polymeric, in particular polycondensed or polymerized, carboxylic acid (II) having at least three carboxy groups, in particular during an esterification reaction. and/or react under esterification conditions, whereby one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II) can be obtained as reaction product (III). [Selection diagram] None

Description

本発明は、ケト体及び関連する代謝の分野及び関連する疾患の治療に関する。 The present invention relates to the field of keto bodies and related metabolism and the treatment of related diseases.

特に、本発明は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステルの製造方法、ならびに、これによって得られる又はこれによって調製される反応生成物(すなわち高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル)及びそれらの使用、特に薬剤又は医薬品などの医薬組成物、又は食品及び/もしくは食品生成物における使用、ならびにそれらのさらなる応用又は使用に関する。 In particular, the present invention relates to a process for the preparation of oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, as well as the reaction products obtained or prepared thereby (i.e. oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids) and their uses, in particular It relates to use in pharmaceutical compositions, such as drugs or pharmaceuticals, or in foods and/or food products, and to further applications or uses thereof.

さらに、本発明は、本発明方法に従って得られる、又は製造される反応生成物(すなわち、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル)を含む医薬組成物、特に薬剤又は医薬品、及びそれらの用途又は使用に関する。 Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular drugs or medicaments, comprising the reaction products (i.e. oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids) obtained or produced according to the method of the present invention, and their uses or uses. .

最後に、本発明は、食品及び/又は食品生成物、特に食品サプリメント、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、並びに筋力及び/又は持久力スポーツサプリメントであって、本発明の方法に従って得られる又は製造した反応物(すなわち高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル)からなるもの、並びにそれらの用途又は使用に関するものである。 Finally, the invention relates to foods and/or food products, in particular food supplements, functional foods, novel foods, food additives, food supplements, diet foods, power snacks, appetite suppressants, and muscle strength and/or endurance The present invention relates to sports supplements consisting of reactants (ie oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids) obtained or produced according to the method of the invention, and to their uses or uses.

人間のエネルギー代謝において、グルコースは短期的に利用可能なエネルギーキャリアであり、ミトコンドリア内で水と二酸化炭素を放出することでエネルギーに代謝される。肝臓のグリコーゲン貯蔵量は、夜間の睡眠時間中にすでに空っぽになっている。しかし、特に人間の中枢神経系(CNS)と心臓は永続的なエネルギー供給を必要とする。 In human energy metabolism, glucose is a short-term available energy carrier and is metabolized into energy by releasing water and carbon dioxide within the mitochondria. The liver's glycogen stores are already depleted during nighttime sleep. However, the human central nervous system (CNS) and heart in particular require a continuous energy supply.

ブドウ糖に代わる生理的な物質で、主に中枢神経系で利用されるのが、いわゆるケト体(同義語でケトン体とも呼ばれる)である。 Keto bodies (synonymously called ketone bodies) are physiological substances that replace glucose and are mainly used in the central nervous system.

ケト体という用語は、特に、主に異化代謝状態(例えば空腹時、減量食、低炭水化物食)において形成され、ケトーシスに至る可能性のある3つの化合物の総称である。ケト体という用語は、特に、アセト酢酸(同義語的にアセトアセテートともいう)及びアセトン並びに3-ヒドロキシ酪酸(以下、同義語的にβ-ヒドロキシ酪酸又はBHB又は3-BHBとして参照される)又はその塩(すなわち3-ヒドロキシ酪酸塩又はβ-ヒドロキシ酪酸塩)が含まれるものであり、後者は前述の3つの化合物の中で最も重要なものである。3-ヒドロキシ酪酸又はその塩は、生理的には(R)-エナンチオマー、すなわち(R)3-ヒドロキシ酪酸(同義語的に、3位のキラリティー中心を強調するために(3R)-3-ヒドロキシ酪酸とも呼ばれる)又はその塩として存在する。 The term keto body specifically refers to three compounds that are formed primarily in catabolic metabolic states (eg fasting, weight loss diet, low carbohydrate diet) and can lead to ketosis. The term keto form refers in particular to acetoacetic acid (also synonymously referred to as acetoacetate) and acetone as well as 3-hydroxybutyric acid (hereinafter referred to synonymously as β-hydroxybutyric acid or BHB or 3-BHB) or Its salts (ie 3-hydroxybutyrate or β-hydroxybutyrate) are included, the latter being the most important of the three aforementioned compounds. 3-Hydroxybutyric acid or a salt thereof is physiologically known as the (R)-enantiomer, i.e. (R)-3-hydroxybutyric acid (synonymously, (3R)-3- to emphasize the chirality center at the 3-position). (also called hydroxybutyric acid) or its salts.

このケト体は、生理的にも、空腹時や飢餓時に脂肪分解によって体内に蓄積された脂質から大量に供給され、エネルギー源のグルコースにほぼ完全に置き換わる。 Physiologically, this keto body is supplied in large quantities from lipids accumulated in the body through lipolysis during fasting or starvation, and almost completely replaces glucose as an energy source.

ケト体は、肝臓でβ酸化に由来するアセチルコエンザイムA(=アセチルCoA)から生成され、ヒトの体内でアセチルコエンザイムAの運搬可能な形態となるものである。しかし、ケト体を利用するためには、まず脳と筋肉が、ケト体をアセチルコエンザイムAに戻すために必要な酵素を発現して適応しなければならない。特に空腹時には、ケト体はエネルギー生産に相当貢献する。例えば、脳は、しばらくすると1日の3分の1の量のブドウ糖だけでやっていけるようになる。 The keto form is produced in the liver from acetyl coenzyme A (=acetyl CoA) derived from β-oxidation, and is a transportable form of acetyl coenzyme A in the human body. However, in order to utilize keto bodies, the brain and muscles must first adapt by expressing the necessary enzymes to convert keto bodies back into acetyl coenzyme A. Keto bodies contribute significantly to energy production, especially when fasting. For example, after a while, the brain can survive on only one-third of the daily amount of glucose.

生理学的には、前記ケト体は、2分子の活性化酢酸から、脂肪酸分解の通常の中間産物であるアセチルコエンザイムAの形態において合成され、さらに、アセチルコエンザイムAユニットと酵素HMG-CoA-シンターゼを使用して、中間生成物3-ヒドロキシ-3-メチルーグルタリルーCoA(HMG-CoA)に拡張されるもので、最後にHMG-CoAリラーゼがアセト酢酸を切り離すというものである。この3つの段階は、肝臓のミトコンドリアでのみ行われ(リネンサイクル)、3-ヒドロキシ酪酸は最終的に細胞質でD-β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素によって生成される。また、HMG-CoAは、アミノ酸のロイシンの分解の最終産物であり、アセト酢酸はアミノ酸のフェニルアラニンやチロシンの分解の際に生成される。 Physiologically, the keto form is synthesized from two molecules of activated acetic acid in the form of acetyl coenzyme A, a common intermediate product of fatty acid breakdown, and further synthesizes an acetyl coenzyme A unit and the enzyme HMG-CoA-synthase. The intermediate product 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) is produced using HMG-CoA lylase, which then cleaves acetoacetate. These three steps take place only in the mitochondria of the liver (linen cycle), and 3-hydroxybutyrate is ultimately produced in the cytoplasm by D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase. Furthermore, HMG-CoA is the final product of the decomposition of the amino acid leucine, and acetoacetate is produced during the decomposition of the amino acids phenylalanine and tyrosine.

自然脱炭酸によりアセト酢酸はアセトンに変化し、糖尿病患者やダイエット中の人の呼気から感知されることがある。これは体内でそれ以上利用されることはない。しかし、ケト体に含まれるアセトンの割合は少ない。 Natural decarboxylation converts acetoacetate to acetone, which can be detected in the breath of people with diabetes or on a diet. It is no longer used by the body. However, the proportion of acetone contained in keto bodies is small.

このように、アセト酢酸は、3-ヒドロキシ酪酸又は3-ヒドロキシ酪酸塩の生理学的に関連する形態に還元的に変換されるが、二酸化炭素の放出とともに生理学的に使用できないアセトンに分解することもでき、これは、重度のケトーシス、ケトアシドーシス(例えば、インスリンが補充されていない1型糖尿病の患者)において、尿及び呼気中で検出可能であり嗅ぎ分けることが可能である。 Thus, acetoacetate is reductively converted to the physiologically relevant form of 3-hydroxybutyric acid or 3-hydroxybutyrate, but can also decompose to physiologically unusable acetone with the release of carbon dioxide. It can be detected and sniffed in urine and exhaled breath in severe ketosis, ketoacidosis (eg, patients with type 1 diabetes who are not supplemented with insulin).

3-ヒドロキシ酪酸は、現在、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩として、ウェイトトレーニング分野で使用及び販売されている。 3-Hydroxybutyric acid is currently used and sold in the weight training field as the sodium, magnesium and calcium salts.

しかしながら、植物が3-ヒドロキシ酪酸を生成せず且つ動物生命体内の3-ヒドロキシ酪酸が、単にケトーシスの痩せた動物の死体にしか発生しないため、3-ヒドロキシ酪酸が、経口投与すると吐き気を催すために、3-ヒドロキシ酪酸が、知られていないか、進化論的な観点でいえばヒトに対してごく少量においてしか知られていない。遊離酸とその塩の形の3-ヒドロキシ酪酸も、非常に苦い味がして、激しい嘔吐と吐き気を催す。 However, since plants do not produce 3-hydroxybutyric acid and 3-hydroxybutyric acid in animal organisms occurs only in the carcasses of lean animals in ketosis, 3-hydroxybutyric acid causes nausea when administered orally. Furthermore, 3-hydroxybutyric acid is unknown or, from an evolutionary point of view, known only in very small amounts in humans. 3-Hydroxybutyric acid, in its free acid and salt forms, also has a very bitter taste and causes severe vomiting and nausea.

さらに、これらの化合物は腎臓を損傷する作用があるため、患者、特に新生児だけでなく、成人でさえ、3-ヒドロキシ酪酸の塩を大量に許容されることがない。 Moreover, the salts of 3-hydroxybutyric acid are not tolerated in large amounts by patients, especially neonates, but even adults, since these compounds have a kidney-damaging effect.

また、3-ヒドロキシ酪酸及びその塩の血漿中半減期は非常に短く、数グラム摂取してもケトーシスは3~4時間程度しか持続しないため、3-ヒドロキシ酪酸及びその塩による治療が、特に夜間は継続的に有効であるとは言えない。代謝性疾患の場合は、生命を脅かす事態につながることもある。 In addition, the plasma half-life of 3-hydroxybutyric acid and its salts is extremely short, and ketosis only lasts about 3 to 4 hours even after ingesting several grams. cannot be said to be continuously effective. Metabolic diseases can lead to life-threatening conditions.

したがって、このような代謝性疾患の治療の場合、現在、いわゆる中鎖トリグリセリド、いわゆるMCTは、ケトジェニック療法のために使用され、すなわち対応するトリグリセリドからのカプロン酸、カプリル酸及びカプリン酸(すなわち飽和直鎖C-、C-及びC10-脂肪酸)の代謝的変換が意図される。 Therefore, for the treatment of such metabolic diseases, currently so-called medium-chain triglycerides, so-called MCTs, are used for ketogenic therapy, i.e. caproic, caprylic and capric acids (i.e. saturated The metabolic conversion of linear C 6 -, C 8 - and C 10 -fatty acids) is contemplated.

しかし、基本的には、医薬・臨床的観点から、3-ヒドロキシ酪酸は、より有効な医薬・薬理学的標的分子であり、先行技術によれば、原理的には多数の疾患の治療に使用できるが、生理的適合性がないため使用できない(例えば、エネルギー代謝、特にケト体代謝の不調に関連する疾患、あるいは認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患、脂肪代謝疾患等)。 But basically, from a pharmaceutical and clinical point of view, 3-hydroxybutyric acid is a more effective pharmaceutical and pharmacological target molecule, and according to the prior art, it can be used in principle for the treatment of numerous diseases. However, it cannot be used because it is not physiologically compatible (for example, diseases related to disorders of energy metabolism, especially keto metabolism, or neurodegenerative diseases such as dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, fat metabolic diseases, etc.).

以下の表は、純粋に例示であり、決して限定するものではありませんが、有効成分である3-ヒドロキシ酪酸の潜在的な治療オプション又は可能な適応症を示している。

The table below indicates, purely by way of example and in no way limiting, potential treatment options or possible indications for the active ingredient 3-hydroxybutyric acid.

Figure 2023543654000001
Figure 2023543654000001

したがって、特に人体又は動物の生理的代謝において、生理的に3-ヒドロキシ酪酸又はその塩に直接又は間接的にアクセスできる有効な前駆体又は代謝物を見出すことができることは、医薬及び臨床の観点から望ましい。 Therefore, it is important from a pharmaceutical and clinical point of view to be able to find effective precursors or metabolites that are physiologically accessible to 3-hydroxybutyric acid or its salts, directly or indirectly, especially in the physiological metabolism of the human body or animals. desirable.

その結果、先行技術では、3-ヒドロキシ酪酸又はその塩の生理学的に適した前駆体又は代謝物を見出す試みが欠落していない。しかしながら、これまでのところ、先行技術において効率的な化合物は見つかっていない。また、このような化合物へのアクセスは、従来技術によれば不可能であり、容易に可能なものではない。 Consequently, the prior art is not lacking in attempts to find physiologically suitable precursors or metabolites of 3-hydroxybutyric acid or its salts. However, so far no efficient compounds have been found in the prior art. Furthermore, access to such compounds is not possible or easily possible according to the prior art.

したがって、本発明の根底にある課題は、3-ヒドロキシ酪酸(すなわち、β-ヒドロキシ酪酸又はBHB又は3-BHB)又はその塩の生理学的に好適又は生理学的に適合する前駆体及び/又は代謝物を製造するための効率的方法の提供である。 The problem underlying the present invention is therefore to provide physiologically suitable or physiologically compatible precursors and/or metabolites of 3-hydroxybutyric acid (i.e. β-hydroxybutyric acid or BHB or 3-BHB) or salts thereof. To provide an efficient method for manufacturing.

このような方法は、特に、それぞれのBHB前駆体及び/又はBHB代謝物を効率的に、特に大量に、かつ有毒な副産物を大量に発生させることなく利用できるようにすることが望ましい。 It is particularly desirable that such a method makes it possible to utilize the respective BHB precursor and/or BHB metabolite efficiently, especially in large quantities, and without generating large amounts of toxic by-products.

全く驚くべき方法において、本出願人は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステルが、ケト体3-ヒドロキシ酪酸又はその塩の効率的かつ生理的に有効又は生理的に適合する前駆体及び/又は代謝物を表すことを見出し、これに関連して、これらの化合物に直接かつ有効に、特に経済的にも工業的に実現可能なアクセスを可能にする、これらの化合物を製造する効率的な方法を発見又は開発することができたのである。 In a completely surprising manner, the applicant has demonstrated that oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids are efficient and physiologically effective or physiologically compatible precursors and/or metabolizers of the keto form 3-hydroxybutyric acid or its salts. and, in this connection, an efficient method for producing these compounds which allows access to these compounds directly and effectively, in particular economically and industrially viable. discovered or developed.

したがって、上記の問題を解決するために、本発明は、-本発明の第1の態様によれば-請求項1に記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステルの製造方法を提案する;さらに、本発明方法の特に特別及び/又は有利な実施態様は、関連する従属請求項の主題である。 Therefore, in order to solve the above problem, the present invention proposes - according to a first aspect of the invention - a process for the preparation of oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids according to claim 1; Particularly special and/or advantageous embodiments of the inventive method are the subject of the associated dependent claims.

さらに、本発明は-本発明の第2の態様によれば-独立請求項(請求項33)に従い本発明方法に従って得られる反応生成物、又は、それぞれの請求項(請求項34~46)に従い高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、又は、それぞれの請求項(請求項47)に従いこの点で得られる少なくとも二つの高分子カルボン酸のオキソブタノールエステルの混合物に関連するものである;さらに、本発明のこの態様の特に特別な及び/又は有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。 Furthermore, the invention - according to a second aspect of the invention - provides a reaction product obtainable according to the process according to the invention according to the independent claim (claim 33) or according to the respective claims (claims 34 to 46). Furthermore, the present invention relates to oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids or to mixtures of at least two oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids obtainable in this respect according to the respective claim (claim 47); Particularly particular and/or advantageous embodiments of this aspect of are the subject of the associated dependent claims.

同様に、本発明は、-本発明の第3の態様によれば-それぞれの独立請求項(請求項48)による医薬組成物、特に薬剤又は医薬品に関する;さらに、本発明のこの態様の特に特別及び/又は有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題とされる。 The invention likewise relates - according to a third aspect of the invention - to a pharmaceutical composition, in particular a drug or medicament, according to the respective independent claim (claim 48); and/or advantageous embodiments are the subject matter of the relevant dependent claims.

さらに、本発明は、-本発明の第4の態様によれば-それぞれの独立請求項(請求項50)に記載のヒト又は動物の身体の疾患の予防的及び/又は治療的処置又はそれに用いるための、高分子カルボン酸の本発明の反応生成物又は本発明のオキソブタノールエステル又は少なくとも二つの高分子カルボン酸の本発明の混合物に関するものである。 Furthermore, the invention provides - according to a fourth aspect of the invention - for the prophylactic and/or therapeutic treatment of diseases of the human or animal body according to the respective independent claim (claim 50) or for use therein. or an inventive oxobutanol ester or an inventive mixture of at least two polymeric carboxylic acids.

さらに、本発明は、-本発明の第5の態様によれば-関連する独立請求項(請求項51)に従い、ヒト又は動物の身体の疾患の予防及び/又は治療的処置のための、又は医薬品の製造のための、本発明による高分子カルボン酸の本発明の反応生成物又はオキソブタノールエステル、又は少なくとも2つの高分子カルボン酸の本発明混合物の使用に関するものである。 Furthermore, the invention provides - according to a fifth aspect of the invention - according to the associated independent claim (claim 51) for the prophylactic and/or therapeutic treatment of diseases of the human or animal body; It relates to the use of an inventive reaction product or an oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to the invention or an inventive mixture of at least two polymeric carboxylic acids for the production of a medicament.

さらに、本発明は、-本発明の第6の態様によれば-関連する独立請求項(請求項52)に従う、高分子カルボン酸の本発明の反応生成物又は本発明のオキソブタノールエステル又は高分子カルボン酸の少なくとも2つのオキソブタノールエステルの本発明の混合物の使用に関するものである。 Furthermore, the invention - according to a sixth aspect of the invention - provides inventive reaction products of polymeric carboxylic acids or oxobutanol esters of the invention or polymeric carboxylic acids according to the associated independent claim (claim 52). It concerns the use of the inventive mixture of at least two oxobutanol esters of molecular carboxylic acids.

さらに、本発明は、-本発明の第7の態様によれば-関連する独立請求項(請求項53)による食品及び/又は食品生成物に関し、さらに、本発明による食品及び/又は食品生成物の特に特別及び/又は有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。 Furthermore, the invention - according to a seventh aspect of the invention - relates to a food product and/or food product according to the associated independent claim (claim 53), and furthermore relates to a food product and/or food product according to the invention. Particularly special and/or advantageous embodiments of are the subject of the associated dependent claims.

最後に、本発明は、-本発明の第8の態様によれば-関連する独立請求項(請求項55)による食品及び/又は食品生成物における、本発明の反応生成物又は高分子カルボン酸の本発明のオキソブタノールエステル又は高分子カルボン酸の少なくとも二つのオキソブタノールエステルの発明の混合物の使用に関する;さらに、本発明に従う使用の特に特別及び/又は有利な実施態様は使用に対して関連する従属請求項の主題とされる。 Finally, the invention provides that - according to an eighth aspect of the invention - the reaction products or polymeric carboxylic acids of the invention in foods and/or food products according to the associated independent claim (claim 55) Furthermore, particularly special and/or advantageous embodiments of the use according to the invention relate to the use Subject matter of dependent claims.

以下、繰り返しを避ける目的で本発明の一態様に関してのみ記載する以下の特徴、実施形態、利点等は、当然、本発明の他の態様にも適宜適用され、これには別途言及する必要がないことは言うまでもない。 The following features, embodiments, advantages, etc., which are hereinafter described only with respect to one aspect of the invention to avoid repetition, naturally apply to other aspects of the invention as appropriate, and there is no need to mention them separately. Needless to say.

さらに、本発明の個々の側面及び実施形態は、本発明の他の側面及び実施形態との任意の組み合わせにおいても開示されているとみなされ、特に、すべての特許請求の範囲の後方参照から生じる特徴及び実施形態の任意の組み合わせも、結果として生じるすべての組み合わせ可能性に関して広範に開示されているとみなされることは言うまでもない。 Furthermore, individual aspects and embodiments of the invention are also considered to be disclosed in any combination with other aspects and embodiments of the invention, in particular resulting from a backward reference in any claims. It goes without saying that any combination of features and embodiments is also considered to be broadly disclosed with respect to all possible combinations resulting therefrom.

以下に提供される全ての相対的又は百分率の重量ベースのデータ、特に相対的な量又は重量データに関して、本発明の範囲内で、これらは、特に以下に定義するように、全ての成分又は成分を含む、それぞれ100重量%又は100重量%に常に加算するように当業者によって選択されるべきであることに更に留意すべきである;しかしながら、これは当業者にとって自明なことである。 With respect to all relative or percentage weight-based data, in particular relative amount or weight data, provided below, within the scope of the present invention, these refer, in particular, to all ingredients or components, as defined below. It should further be noted that the amount containing 100% by weight or always adding to 100% by weight, respectively, should be chosen by the person skilled in the art; however, this is obvious to the person skilled in the art.

また、当業者は、必要に応じて、本発明の範囲を逸脱することなく、以下の範囲の仕様を設定することができる。 Further, those skilled in the art can set specifications within the following range as needed without departing from the scope of the present invention.

さらに、以下に規定するすべての値又はパラメータ等は、原則として、標準化された又は明示的に規定された測定方法、あるいは、当業者に周知の決定又は測定方法により決定又は特定できることが適用される。 Furthermore, it applies that all values or parameters etc. specified below can be determined or specified, in principle, by standardized or explicitly specified measurement methods, or by determination or measurement methods well known to those skilled in the art. .

このように述べた上で、以下、本発明をより詳細に説明する: Having said this, the present invention will now be explained in more detail:

したがって、本発明の主題は、本発明の第1の態様によれば、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、を製造するための方法であって、
ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルである一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、少なくとも3つのカルボキシ基を有する少なくとも1つのポリマーの、特に重縮合の又は重合したカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で反応し、
これによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが取得できる。
According to a first aspect of the invention, the subject of the invention is therefore oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)- A method for producing 2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, comprising:
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl The general formula (I) is
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is reacted with at least one polymer having at least 3 carboxy groups, in particular with a polycondensed or polymerized carboxylic acid (II), in particular in an esterification reaction and/or or react under esterification conditions,
This provides, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2- Butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester can be obtained.

従って、本発明によれば、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に3-ヒドロキシブタン酸エステルの製造方法が提供される。なお、3-ヒドロキシブタン酸エステルは、3-ヒドロキシ酪酸エステル又は4-オキソ-2-ブタノールと同義語的に呼ばれることもある。 Accordingly, the present invention provides a method for producing oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, particularly 3-hydroxybutanoic acid esters. Note that 3-hydroxybutanoic acid ester is sometimes referred to synonymously as 3-hydroxybutyric acid ester or 4-oxo-2-butanol.

ここでいう高分子カルボン酸とは、カルボン酸をベースとしたポリマー(すなわち、カルボン酸の重縮合又は重合によって形成されたポリマー)のことである。高分子カルボン酸は、カルボキシ基を2つ以上持つ分子であるポリカルボン酸と混同してはならない。特に、高分子カルボン酸は、単量体カルボン酸から誘導された、又は単量体カルボン酸に基づく少なくとも2つの繰返し単位を有する。これに関して、「由来する」とは、繰り返し単位が、単量体カルボン酸から、特に、さらなる同一の単量体カルボン酸との(ポリ)縮合(例えばエステル化)によって形成されること;すなわち、繰り返し単位が、例えば、対応する単量体カルボン酸のラジカル(ジカルボン酸ラジカル)、特に2回エステル化されたものであることをいう。 The term "polymeric carboxylic acid" as used herein refers to a polymer based on carboxylic acid (ie, a polymer formed by polycondensation or polymerization of carboxylic acid). Polymeric carboxylic acids should not be confused with polycarboxylic acids, which are molecules with two or more carboxy groups. In particular, the polymeric carboxylic acid has at least two repeat units derived from or based on a monomeric carboxylic acid. In this context, "derived from" means that the repeat unit is formed from a monomeric carboxylic acid, in particular by (poly)condensation (e.g. esterification) with a further identical monomeric carboxylic acid; i.e. It means that the repeating unit is, for example, a corresponding monomeric carboxylic acid radical (dicarboxylic acid radical), especially one that has been esterified twice.

厳密に言えば、本発明に関して、一般式(I)のオキソブタノール(特に3-ヒドロキシ酪酸エステルとして参照される)は、(C-C-アルキル)-3-ヒドロキシブタン酸エステル(=3-ヒドロキシ酪酸(C-C-アルキル)エステル)、すなわち3-ヒドロキシ酪酸のC-C-アルキルエステルであり、これは同義語的に4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールを示すもの、又は、(ヒドロキシ-C-C-アルキル)-3-ヒドロキシブタン酸エステル(=3-ヒドロキシ酪酸(ヒドロキシ-C-C-アルキル)エステル)、すなわち3-ヒドロキシ酪酸のヒドロキシ-C-C-アルキルエステルであり、これは、同義語的に4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールをしめすもののいずれかである。 Strictly speaking, in the context of the present invention, oxobutanol of general formula (I) (in particular referred to as 3-hydroxybutyric acid ester) is a (C 1 -C 5 -alkyl)-3-hydroxybutanoic acid ester (=3 -hydroxybutyric acid (C 1 -C 5 -alkyl) ester), i.e. the C 1 -C 5 -alkyl ester of 3-hydroxybutyric acid, which is synonymously 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol, or (hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl)-3-hydroxybutanoic acid ester (=3-hydroxybutyric acid (hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl) ester) , namely the hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl ester of 3-hydroxybutyric acid, which synonymously refers to 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol. It's one of those things.

これに関して、3-ヒドロキシブタン酸エステルは、遊離3-ヒドロキシ酪酸を対応するアルコール(例えばモノアルコール又はジオール)でエステル化することによって調製することができる。以下に、3-ヒドロキシブタン酸ヒドロキシブチル(すなわち、R=ドロキシブチルである一般式(I)の3-ヒドロキシブタン酸)の合成が、模式的に示される。 In this regard, 3-hydroxybutanoic acid esters can be prepared by esterifying free 3-hydroxybutyric acid with the corresponding alcohol (eg monoalcohol or diol). Below, the synthesis of hydroxybutyl 3-hydroxybutanoate (ie 3-hydroxybutanoic acid of general formula (I) where R 1 = droxybutyl) is shown schematically.

Figure 2023543654000002
Figure 2023543654000002

さらに、3-ヒドロキシブタン酸ヒドロキシペンチル(すなわち、R=ヒドロキシペンチルである一般式(I)の3-ヒドロキシブタン酸)の合成が、以下に模式的に示される。 Furthermore, the synthesis of hydroxypentyl 3-hydroxybutanoate (ie 3-hydroxybutanoic acid of general formula (I) where R 1 =hydroxypentyl) is shown schematically below.

Figure 2023543654000003
Figure 2023543654000003

さらなる3-ヒドロキシブタン酸エステルの製造又は合成は、類似的に行われる。 The preparation or synthesis of further 3-hydroxybutanoic acid esters is carried out analogously.

本発明による方法において、出発物質又は化合物オキソブタノール又は一般式(I)の3-ヒドロキシブタン酸エステルは、ヒドロキシ基を介してエステル化アルコールとして作用し、ここで高分子カルボン酸(II)のカルボキシ基と反応することによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸の対応するオキソブタノールエステル、特に4-オキソ-4-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は高分子カルボン酸(II)の4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが形成されるものである。 In the process according to the invention, the starting material or the compound oxobutanol or the 3-hydroxybutanoic ester of general formula (I) acts as an esterifying alcohol via the hydroxy group, in which the carboxylic acid of the polymeric carboxylic acid (II) The corresponding oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or polymeric carboxylic acids, can be obtained as reaction products (III) by reacting with the groups. The 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of acid (II) is formed.

本発明において、使用される高分子カルボン酸(II)及び高分子カルボン酸(II)の基となる単量体カルボン酸は、いずれも有機カルボン酸(すなわち、1以上のカルボキシ基(-COOH)を有する有機化合物で、酸性の特性を有するもの)である。 In the present invention, the polymeric carboxylic acid (II) used and the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid (II) are both organic carboxylic acids (i.e., one or more carboxy groups (-COOH)). is an organic compound with acidic properties).

高分子カルボン酸の使用は、高い薬物密度、特に3-ヒドロキシブタン酸エステル又は3-BHB又は対応する誘導体の密度を有する分子を提供することができる。 The use of polymeric carboxylic acids can provide molecules with high drug densities, particularly 3-hydroxybutanoic acid ester or 3-BHB or corresponding derivative densities.

また、所望により、生成物(すなわち、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル)は、適切な反応剤を使用し、反応条件を調整することによって固体で提供することができる。固形剤形は、薬物、医薬品、又は食品及び/又は食品生成物において又はとしての使用のために有利である。また、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステルは、単量体カルボン酸の対応するオキソブタノールエステルと比較して、は、反応物の選択と反応条件によって影響を受ける可能性がある異なる溶解性を示すものである。 Also, if desired, the product (ie, oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid) can be provided in solid form by using appropriate reactants and adjusting reaction conditions. Solid dosage forms are advantageous for use in or as drugs, pharmaceuticals, or foods and/or food products. Additionally, oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, compared to the corresponding oxobutanol esters of monomeric carboxylic acids, exhibit different solubility, which can be influenced by the choice of reactants and reaction conditions. It is something.

驚くべきことに、本出願人は、3-ヒドロキシ酪酸又はその誘導体(すなわちエステル)を有機的に適合する形態で提供すると同時に、3-ヒドロキシ酪酸又はそのエステルをそれ自体、特に動物又は人体によって容易に放出させることができる方法を見出している。 Surprisingly, the Applicant has provided 3-hydroxybutyric acid or its derivatives (i.e. esters) in an organically compatible form, while at the same time making the 3-hydroxybutyric acid or its esters easily accessible as such, especially by the animal or human body. We have found a way to release the

さらに、本出願人は、遅延効果が存在するように、すなわち3-ヒドロキシ酪酸がより長い期間にわたって連続的に放出されるように、3-ヒドロキシ酪酸の感覚刺激的適合性形態を提供することに成功した。 Furthermore, the applicant has decided to provide an organoleptic compatible form of 3-hydroxybutyric acid such that there is a delayed effect, i.e. the 3-hydroxybutyric acid is released continuously over a longer period of time. Successful.

また、その他の分解又は開裂生成物(すなわち、3-ヒドロキシ酪酸に加えて放出される開裂生成物)も、体内で利用することができ又は少なくとも体内で処理することができる。特に、3-BHBに加えて、クエン酸サイクルの反応物、生成物又は中間体であり、あるいはクエン酸サイクルの反応物、生成物、中間体が酸化されてできる誘導体や塩である分解生成物や開裂生成物が放出されるものである。
したがって、3-ヒロドキシ酪酸を放出する間に形成される更なる分解生成物や開裂生成物は、動物や人体によってエネルギー源として利用することができる。
Other degradation or cleavage products (ie, cleavage products released in addition to 3-hydroxybutyric acid) may also be available or at least processed within the body. In particular, in addition to 3-BHB, decomposition products are reactants, products, or intermediates of the citric acid cycle, or derivatives or salts formed by oxidation of reactants, products, or intermediates of the citric acid cycle. and cleavage products are released.
Further degradation and cleavage products formed during the release of 3-hydroxybutyric acid can therefore be utilized by the animal or human body as an energy source.

高分子カルボン酸を用いることで、遊離カルボキシ基が多数存在するため、複数のオキソブタノール又は3-ヒドロキシブタン酸エステルが、高分子カルボン酸と反応すること(すなわち複数のオキソブタノール又は3-ヒドロキシブタン酸エステルが高分子カルボン酸に加えられること)により、3-BHB又はそのエステルの高い密度が、1分子中に存在し、結果として高い薬物密度を生じるものである。 By using a polymeric carboxylic acid, since there are many free carboxy groups, multiple oxobutanols or 3-hydroxybutanoic acid esters can react with the polymeric carboxylic acid (i.e., multiple oxobutanols or 3-hydroxybutanoic acid esters can react with the polymeric carboxylic acid). (acid ester is added to a polymeric carboxylic acid), a high density of 3-BHB or its ester is present in one molecule, resulting in a high drug density.

上記のように、本出願人は、極めて驚くべきことに、これによって製造された高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが、3-ヒドロキシ酪酸又はその塩の生理学的に適合した前駆体及び/又は代謝物が、生理学的に適合していることから、医薬又は臨床応用においてより大量に使用することも可能であるので、効率的であることを発見した。 As mentioned above, the applicant has quite surprisingly discovered that the oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids prepared thereby, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy )-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is a physiologically compatible precursor and/or metabolizer of 3-hydroxybutyric acid or its salts. It has been discovered that the product is efficient because it is physiologically compatible and can also be used in larger quantities in pharmaceutical or clinical applications.

本発明による製造方法によって初めて効率的にアクセス可能となる、高分子カルボン酸の上記オキソブタノールエステル、特に4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルは、遊離3-ヒドロキシ酪酸又はその塩あるいはエステルに対して生理学的にも薬学的にも関連する代替物を示すものである。 The above-mentioned oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or polymeric carboxylic acids, which can be efficiently accessed for the first time by the production method according to the present invention The 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of the acid is a physiologically and pharmaceutically relevant alternative to free 3-hydroxybutyric acid or its salts or esters. It shows something.

従来の有機合成による高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの製造は、3-ヒドロキシブチル酸が重合する傾向が増し、他の望ましくない副反応(例えば脱水、分解など)が起こることから、複雑でコストがかかる。本発明の範囲内で、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが、望ましくない副作用なしに、特に1段階において、又は1ポット合成において製造できる効率的に働く製造方法を初めて提供できることになった。 Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids by conventional organic synthesis, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 The production of -alkoxy)-2-butanol esters is complex and costly due to the increased tendency of 3-hydroxybutyric acid to polymerize and other undesirable side reactions (eg dehydration, decomposition, etc.). Within the scope of the invention, oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-( It has now been possible for the first time to provide an efficiently working production process in which hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters can be produced without undesirable side effects, especially in one step or in a one-pot synthesis.

したがって、本発明の方法は、既知の、市販の、とりわけ生理学的に無害な成分又は反応物(出発化合物)から、高分子カルボン酸の無毒なオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを、複雑ではない生産方法の一部として提供することを初めて可能にするものである。得られた高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルは、生理的、特に胃及び/又は腸で分解されて有効成分又は活性成分として目的分子「3-ヒドロキシ酪酸」やその塩又はエステルを放出し又は発生させることが可能である。 The process of the present invention therefore comprises the preparation of non-toxic oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, from known, commercially available, in particular physiologically harmless components or reactants (starting compounds). -4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester as part of an uncomplicated production process. This is the first time that it has been possible to provide this service as a service. The obtained oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 ) of polymeric carboxylic acid -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is physiologically degraded, particularly in the stomach and/or intestine, and releases or generates the target molecule "3-hydroxybutyric acid" or its salt or ester as an active ingredient or active ingredient. It is possible to do so.

また、前記高分子カルボン酸の上述したオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルは、長期間にわたって多量を経口投与(例えば50gの日量以上投与)した場合でも相容れるように、許容できる味を有することも可能である。 Further, the above-mentioned oxobutanol ester of the polymeric carboxylic acid, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy- The C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters can also have an acceptable taste, so that they can be tolerated even when administered orally in large amounts over long periods of time (e.g., daily doses of 50 g or more). .

同様に、本発明による製造方法は、有毒な不純物を含まない高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの提供を可能するものである。 Similarly, the process according to the invention provides for the production of oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters of polymeric carboxylic acids, which are free from toxic impurities. ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester.

さらに、適切な出発物質を用いれば、本方法は、エナンチオ選択的に実施することも可能である。例えば、本発明によれば、製造方法は、生物学的に関連する形態、すなわち3-BHBの(R)-エナンチオマーを、例えば、経口投与した場合に患者の腎臓系に負荷をかけないように(すなわち、腎臓を介した排泄)、酵素触媒によって又は使用された出発化合物(反応物)の目標とされる選択によって、濃縮することが可能である。しかし、原理的には、有用な特定の条件下で、3-BHBの(S)-エナンチオマーを濃縮することも可能である。 Furthermore, using suitable starting materials, the method can also be carried out enantioselectively. For example, according to the invention, the manufacturing method provides a biologically relevant form, i.e. the (R)-enantiomer of 3-BHB, for example, in a manner that does not burden the renal system of a patient when administered orally. (ie excretion via the kidneys), by enzyme catalysis or by targeted selection of the starting compounds (reactants) used. However, it is also possible in principle to enrich the (S)-enantiomer of 3-BHB under certain useful conditions.

さらに、本発明による製造方法は、任意のさらなる処理又は精製工程を含めて、経済的に運用することができ、大規模に実施することも可能である。 Furthermore, the production method according to the invention, including any further processing or purification steps, can be operated economically and can also be carried out on a large scale.

特に、本発明の製造方法は、市販の出発化合物又は出発原料を用いるため、大規模な合成が容易かつ実現可能であり、さらに大規模に実施する場合であっても、全体として比較的簡単な工程管理を、可能にする。 In particular, since the production method of the present invention uses commercially available starting compounds or starting materials, large-scale synthesis is easy and feasible, and even when carried out on a large scale, it is relatively simple overall. Enabling process control.

従来の先行技術の製造方法とは対照的に、本発明による製造方法は、複雑な出発材料を使用せず、特に1つの工程のみを使用するものである。それにもかかわらず、本発明に従って優れた収率が達成され、副生成物の形成が最小化又は回避される。 In contrast to conventional prior art manufacturing methods, the manufacturing method according to the invention does not use complex starting materials and in particular only one step. Nevertheless, excellent yields are achieved according to the invention and the formation of by-products is minimized or avoided.

さらに、本発明の方法は、簡便で経済的である。特に、本発明による方法は、通常、溶媒の非存在下及び/又は無溶媒で(すなわち、質量での反応として又は物質での反応として又はいわゆるバルク反応として)行われる。その結果、得られた反応生成物は溶媒で汚染されておらず、方法又は反応の実施後に、コストとエネルギーを要する方法で溶媒を除去して廃棄又はリサイクルする必要がない。さらに、有害な副生成物も形成されない。 Furthermore, the method of the invention is simple and economical. In particular, the process according to the invention is usually carried out in the absence of a solvent and/or solvent-free (ie as a reaction in mass or as a reaction in matter or as a so-called bulk reaction). As a result, the reaction product obtained is not contaminated with solvent and there is no need to remove the solvent and discard or recycle it in a costly and energy-intensive manner after carrying out the process or reaction. Furthermore, no harmful by-products are formed.

本発明による製造方法は、高分子カルボン酸の異なるオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の異なる4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は異なる4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルからなる混合物、いわゆる高分子カルボン酸の少なくとも2つ、特に3つからなるオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の少なくとも2つ、特に3つからなる4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルからなる混合物を生じるものである。結果として得られた生の反応生成物又は生の混合物は、公知の方法、特に残存する出発化合物及び/又は存在する副生成物を除去することによって精製され、さらに-所望により-公知の方法、特に蒸留及び/又はクロマトグラフィーによって分離される(例えば、高分子カルボン酸の個々のオキソブタノールエステルへの分別、すなわちそれぞれのモノエステル、ジエステル等の分離、又は、個々のエステル等の濃縮された部分及び希釈された部分を有する画分への分別)。 The production process according to the invention comprises different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular different 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters of polymeric carboxylic acids or different 4-oxo- Mixtures consisting of 4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters, so-called oxobutanol esters consisting of at least two, especially three, of polymeric carboxylic acids, in particular at least two of polymeric carboxylic acids. , especially from three 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters This produces a mixture of The resulting raw reaction product or raw mixture is purified by known methods, in particular by removing remaining starting compounds and/or by-products present, and - optionally - by known methods, in particular by distillation and/or chromatography (e.g. fractionation of polymeric carboxylic acids into individual oxobutanol esters, i.e. separation of the respective monoesters, diesters, etc. or concentrated fractions of the individual esters, etc.). and fractionation into fractions with diluted parts).

上述したように、本発明の第1の態様によれば、本発明は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを製造する方法に関するものであり、
ここで、ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを表す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが、
少なくとも3つのカルボキシ基を有する少なくとも1つのポリマー、特に重縮合又は重合されたカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で、反応し、
それによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが得られる。
As mentioned above, according to a first aspect of the invention, the invention provides oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy) esters of polymeric carboxylic acids. -2-Butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester.
wherein the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl. General formula (I) preferably representing ethyl
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4- (Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is
reacting with at least one polymer having at least three carboxy groups, in particular polycondensed or polymerized carboxylic acids (II), in particular in an esterification reaction and/or under esterification conditions;
Thereby, as reaction product (III) one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II), in particular oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular one or more 4-oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, -4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained.

本発明の特定の実施形態によれば、一般式(I)の化合物は、ラセミ形態又は(R)-エナンチオマーの形態で使用することができる。(R)-配置は、一般式(I)の化合物の3位にある不斉炭素原子を指す。 According to a particular embodiment of the invention, the compounds of general formula (I) can be used in racemic form or in the form of the (R)-enantiomer. The (R)-configuration refers to the asymmetric carbon atom at the 3-position of the compound of general formula (I).

本発明によれば、一般式(I)において、ラジカルRがエチルを表す場合が好ましい。 According to the invention, preference is given to the case in which the radical R 1 in general formula (I) represents ethyl.

すなわち、本発明によれば、一般式(I)の化合物として、式CH-CH(OH)-CH-C(O)OCの3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル(同義語的に、3-ヒドロキシ酪酸エチルエステル又は4-エトキシ-4-オキソ-2-ブタノールとも参照される)が使用されることが好ましい。 Thus, according to the invention, 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester of the formula CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OC 2 H 5 (synonymously , 3-hydroxybutyric acid ethyl ester or 4-ethoxy-4-oxo-2-butanol) is preferably used.

これは、特に効率的なプロセス制御と、副生成物の生成を最小化又は抑制した高収率化を可能にする。さらに、3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル又は4-エトキシ-4-オキソ-2-ブタノールも大量に市販されており、特に出発化合物として、例えば酢酸エチルのクライゼン縮合により大量に入手することができる。 This allows particularly efficient process control and high yields with minimized or suppressed by-product formation. Furthermore, 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester or 4-ethoxy-4-oxo-2-butanol are also commercially available in large quantities, in particular as starting compounds, for example by Claisen condensation of ethyl acetate.

本発明の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、遊離カルボン酸の形態で、高分子カルボン酸の(部分的)塩の形態で、又は高分子カルボン酸の(部分的)エステルの形態で、特に遊離高分子カルボン酸の形態で使用することができる。 According to a particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) is in the form of a free carboxylic acid, in the form of a (partial) salt of a polymeric carboxylic acid, or in the form of a (partial) salt of a polymeric carboxylic acid. ) can be used in the form of esters, especially in the form of free polymeric carboxylic acids.

本発明に関して、高分子カルボン酸(II)が、重縮合によって又は重合によって、特に開環重合によって製造されることが提供される。 In connection with the present invention, it is provided that the polymeric carboxylic acids (II) are prepared by polycondensation or by polymerization, in particular by ring-opening polymerization.

重縮合による製造において、例えば、高分子カルボン酸は、1つのカルボン酸のカルボキシ基と別のカルボン酸のカルボキシ基とのエステル化反応により、エステル化される。これに関して、同一のカルボン酸が互いにエステル化される、すなわち同一のカルボン酸の2つの分子、例えば2つの酒石酸分子又は2つのクエン酸分子が、互いにエステル化される。以下に、酒石酸を例にとって、その反応方法を模式的に示す: In production by polycondensation, for example, a polymeric carboxylic acid is esterified by an esterification reaction between a carboxy group of one carboxylic acid and a carboxy group of another carboxylic acid. In this context, the same carboxylic acids are esterified with each other, ie two molecules of the same carboxylic acid, for example two molecules of tartaric acid or two molecules of citric acid, are esterified with each other. The reaction method is schematically shown below using tartaric acid as an example:

Figure 2023543654000004
Figure 2023543654000004

あるいは、カルボン酸のラクトンの開環重合によって、高分子カルボン酸が、調整されることが可能である。ラクトンとは、環内にエステル結合を有する複素環化合物である。以下に、酒石酸を例として、その反応方法を模式的に示す。 Alternatively, polymeric carboxylic acids can be prepared by ring-opening polymerization of lactones of carboxylic acids. A lactone is a heterocyclic compound having an ester bond within the ring. The reaction method will be schematically shown below using tartaric acid as an example.

Figure 2023543654000005
Figure 2023543654000005

高分子カルボン酸の製造のための対応する反応物(すなわち、モノマーカルボン酸又はその対応するラクトン)は市販されており、重縮合又は開環重合は簡単で、大規模に実施可能である。あるいは、多くの高分子カルボン酸も商業高分子カルボン酸の製造のための対応する反応物(すなわち、モノマーカルボン酸又はその対応するラクトン)は市販されており、重縮合又は開環重合は簡単で、大規模に実施可能である。あるいは、多くの高分子カルボン酸も商業的に入手可能である。 The corresponding reactants for the production of polymeric carboxylic acids (ie, monomeric carboxylic acids or their corresponding lactones) are commercially available, and polycondensation or ring-opening polymerizations are simple and can be carried out on a large scale. Alternatively, many polymeric carboxylic acids are commercially available. The corresponding reactants (i.e., monomeric carboxylic acids or their corresponding lactones) for the production of commercial polymeric carboxylic acids are commercially available, and polycondensation or ring-opening polymerization is straightforward. , can be implemented on a large scale. Alternatively, many polymeric carboxylic acids are also commercially available.

本発明による方法に関して、高分子カルボン酸(II)が、食品法の下で認可された成分、特に添加物である場合が好ましい。 For the method according to the invention, it is preferred if the polymeric carboxylic acid (II) is an ingredient, in particular an additive, approved under food law.

食品法で認可された成分や添加物は、EU全域で食品添加物リストに掲載され、その中で独自の表示(いわゆるE番号)がされている。例えば、メタ酒石酸(E353)は、同義語的にポリ酒石酸とも呼ばれ、食品法で認可された高分子カルボン酸である。 Ingredients and additives approved under food law are listed on the food additive list throughout the EU, and are given a unique label (so-called E number). For example, metatartaric acid (E353), also synonymously called polytartaric acid, is a polymeric carboxylic acid approved under the Food Law.

さらに、高分子カルボン酸(II)が2つの末端及び/又は一級カルボキシ基を有する場合も、好ましい。これに関して、末端及び/又は一級カルボキシ基は、分子の反対側の端部に位置する。 Furthermore, it is also preferable that the polymeric carboxylic acid (II) has two terminals and/or a primary carboxy group. In this regard, the terminal and/or primary carboxy groups are located at opposite ends of the molecule.

本発明による方法の好ましい実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)が、高分子カルボン酸(II)の基礎となる単量体カルボン酸から誘導される少なくとも2つ、特に2~20、好ましくは2~10、より好ましくは3~7の繰り返し単位を含むことが提供される。 According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the polymeric carboxylic acid (II) has at least 2, in particular 2 to 20, derived from monomeric carboxylic acids on which the polymeric carboxylic acid (II) is based. Preferably it is provided that it contains 2 to 10, more preferably 3 to 7 repeat units.

高分子カルボン酸(II)の基礎となる単量体カルボン酸は、対応する高分子カルボン酸(II)を合成するために重縮合又は重合されたカルボン酸である。例えば、酒石酸はポリマー酒石酸(メタ酒石酸)の下層の単量体カルボン酸であり、ポリクエン酸の場合、クエン酸が下層の単量体カルボン酸である。 The monomeric carboxylic acid that forms the basis of the polymeric carboxylic acid (II) is a carboxylic acid that has been polycondensed or polymerized to synthesize the corresponding polymeric carboxylic acid (II). For example, tartaric acid is the lower monomeric carboxylic acid in polymeric tartaric acid (metartaric acid), and in the case of polycitric acid, citric acid is the lower monomeric carboxylic acid.

特に、繰り返し単位は、それぞれ少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含んでいる。繰り返し単位に少なくとも1つの遊離カルボキシ基があるため、特に多くのオキソブタノールを高分子カルボン酸にエステル化することができ、高い有効成分密度を提供することができる。 In particular, the repeating units each contain at least one free carboxy group. Due to the presence of at least one free carboxy group in the repeating unit, particularly large amounts of oxobutanol can be esterified to polymeric carboxylic acids, providing a high active ingredient density.

典型的には、繰り返し単位及び/又は高分子カルボン酸(II)の基礎となる単量体カルボン酸は、ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸に由来するか及び/又は選択され、好ましくは酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸ならびにそれらの組み合わせ及び混合物からなる群に由来するか及び/又は選択されるものである。 Typically, the monomeric carboxylic acids underlying the repeating units and/or polymeric carboxylic acids (II) are derived from and/or selected from hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably tartaric acid, malic acid, from and/or selected from the group consisting of acids and citric acids and combinations and mixtures thereof.

ここでいう「由来」とは、繰り返し単位と単量体カルボン酸のそれぞれを下層とするヒドロキシ酸及びポリカルボン酸のことをいう。繰り返し単位の場合、これはヒドロキシジ-及びポリカルボン酸のエステル化によって形成され、繰り返し単位を形成するのはヒドロキシジ-及びポリカルボン酸それ自体ではなく、その(ジ)カルボン酸エステルである。ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸は、少なくとも1つの水酸基と少なくとも2つのカルボキシ基を有する有機物質を指す。 The term "derived from" herein refers to hydroxy acids and polycarboxylic acids whose lower layers are repeating units and monomeric carboxylic acids, respectively. In the case of repeating units, this is formed by esterification of hydroxydi- and polycarboxylic acids, and it is not the hydroxydi- and polycarboxylic acids themselves but their (di)carboxylic esters that form the repeating units. Hydroxy di- and polycarboxylic acids refer to organic substances having at least one hydroxyl group and at least two carboxy groups.

これらのカルボン酸は、特に高分子カルボン酸への変換に適しており、また、市販されており、さらに、食品への使用が認められている添加物又は成分である。 These carboxylic acids are particularly suitable for conversion into polymeric carboxylic acids and are additives or ingredients that are commercially available and furthermore approved for use in foods.

通常、高分子カルボン酸(II)の基となる単量体カルボン酸は、ヒト及び/又は動物の代謝で生じる天然由来のカルボン酸又はその誘導体、特にその反応生成物である。 Usually, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid (II) is a naturally occurring carboxylic acid produced in human and/or animal metabolism or a derivative thereof, particularly a reaction product thereof.

カルボン酸に基づく高分子カルボン酸、又は、ヒト及び/もしくは動物の代謝の一部であり、ヒト及び/もしくは動物の代謝の反応物又は生成物又は中間媒体である誘導体は、医薬品、医薬又は食品及び/又は食品生成物の使用において特に適合する。特に、高分子カルボン酸又はその誘導体が基づいている単量体カルボン酸が、クエン酸サイクルにおいて生じるもの、クエン酸サイクルから生じるもの、又はクエン酸サイクルに関連するものである場合に、これに関して有利である。これに関して、誘導体は、例えば、(例えば、クエン酸サイクルからの)代謝産物の酸化によって得られる塩又はエステルを表すものである。単量体カルボン酸に基づく高分子カルボン酸、又は、ヒト及び/又は動物の代謝の一部であり、ヒト及び/又は動物の代謝の反応物又は生成物又は中間媒体である誘導体を使用することによって、さらなるエネルギー源(ケト体3-ヒドロキシ酪酸又は3-ヒドロキシブタン酸エステルに加えて)は供給され、本発明による反応生成物を用いる際に、ヒト及び/又は動物の身体に適合させることができるものである。 Polymeric carboxylic acids based on carboxylic acids or derivatives that are part of human and/or animal metabolism and are reactants or products or intermediates of human and/or animal metabolism can be used as pharmaceuticals, pharmaceuticals or foods. and/or particularly suitable for use in food products. It is particularly advantageous in this regard if the monomeric carboxylic acid on which the polymeric carboxylic acid or its derivative is based is one that originates in, originates from, or is associated with the citric acid cycle. It is. In this context, derivatives represent, for example, salts or esters obtained by oxidation of metabolites (eg from the citric acid cycle). using polymeric carboxylic acids based on monomeric carboxylic acids or derivatives that are part of human and/or animal metabolism and are reactants or products or intermediates of human and/or animal metabolism; , an additional energy source (in addition to the ketogenic 3-hydroxybutyric acid or 3-hydroxybutanoic acid ester) is provided, which can be adapted to the human and/or animal body when using the reaction product according to the invention. It is possible.

特に、高分子カルボン酸(II)の基となる単量体カルボン酸は、食品法で認可された成分、特に添加物である。 In particular, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid (II) is an ingredient, especially an additive, approved by the Food Law.

例えば、以下のカルボン酸は、食品添加物リストに記載されており、本発明による方法で使用できる高分子カルボン酸(II)の調製にも適している;酒石酸(E334)、クエン酸(E330)及びリンゴ酸(E296)。これらの酸は、クエン酸サイクルの一部であるか又はクエン酸サイクルの代謝産物の酸化によって得ることが可能である。クエン酸サイクルとは、生体の好気性細胞の代謝に重要な役割を果たす生化学反応のサイクルで、主にエネルギー生産と生合成の中間体の提供を目的とした有機物の酸化分解に利用されるものである。このように、本発明による方法から得られる反応生成物(III)を用いた場合、分解により生成されるカルボン酸は、さらなる代替エネルギー源として身体によって利用されるものである。 For example, the following carboxylic acids are listed in the list of food additives and are also suitable for the preparation of polymeric carboxylic acids (II) that can be used in the process according to the invention: tartaric acid (E334), citric acid (E330) and malic acid (E296). These acids are part of the citric acid cycle or can be obtained by oxidation of metabolites of the citric acid cycle. The citric acid cycle is a cycle of biochemical reactions that plays an important role in the metabolism of aerobic cells in living organisms, and is mainly used for the oxidative decomposition of organic substances for the purpose of energy production and provision of biosynthetic intermediates. It is something. Thus, when using the reaction product (III) obtained from the process according to the invention, the carboxylic acid produced by the decomposition is one that can be utilized by the body as a further alternative energy source.

本発明の方法の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、ポリマーヒドロキシジ-及びポリカルボン酸から、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)、ポリリン酸及びポリクエン酸ならびにそれらの(部分)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに混合物、さらにより好ましいポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)の群から選択されることが好ましい。 According to a particular embodiment of the process of the invention, the polymeric carboxylic acids (II) are selected from polymeric hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polyphosphoric acid and polycitric acid and (partial) salts and (partial) esters and combinations and mixtures thereof, more preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353) and (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, even more preferred Preferably it is selected from the group of tartaric acid (metartaric acid or E353).

ここでいうポリ酒石酸又はその塩は、ポリ酒石酸塩ともいい、ポリリン酸又はその塩は、ポリリン酸塩ともいい、ポリクエン酸又はその塩は、ポリクエン酸塩ともいう。 Polytartaric acid or its salt here is also referred to as polytartrate, polyphosphoric acid or its salt is also referred to as polyphosphate, and polycitric acid or its salt is also referred to as polycitrate.

本発明の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)が、ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにその(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの混合物、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択される場合が好ましい。 According to a particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) is polytartaric acid (metartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, in particular polytartaric acid ( Metatartaric acid or E353) is preferred.

ポリ酒石酸は、同義的にメタ酒石酸とも呼ばれ、食品法で認可された添加物(E番号:E353)であるため、医薬品、薬又は食品及び/又は食品生成物として使用する製品の製造に特に適している。 Polytartaric acid, also synonymously called metatartaric acid, is an additive (E number: E353) approved under the Food Act and is therefore particularly suitable for the production of products for use as medicines, medicines or foods and/or food products. Are suitable.

本発明の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIa)
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIa)において、
・Xは、有機ラジカル、3~10個、好ましくは3~8個の炭素原子を有し且つ1~3個のカルボキシ基を有するとともに任意に少なくとも1つのヒドロキシ基を有する飽和又は不飽和、線形又は分枝状の有機ラジカルを示すものであり;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、末端及び/又は第1級カルボキシ基を有し且つ3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すものである。
According to a particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIa)
It corresponds to
Here, in general formula (IIa),
- X is an organic radical, saturated or unsaturated, linear, having 3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms and having 1 to 3 carboxy groups and optionally at least one hydroxy group; or a branched organic radical;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are saturated or unsaturated straight chains having terminal and/or primary carboxy groups and having 3 to 7 carbon atoms and 4 to 8 oxygen atoms, each independently of the other. Or it represents a branched organic radical.

本発明の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIb)
-[O-cH(COOH)-CHZ-C(O)]-Y (IIb)
に対応することが好ましい。
ここで、一般式(IIa)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、Zが水素の場合には、基HOOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合には、基-O-CH(COOH)-CH-COOHを示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すこと。
According to a particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIb)
Y 1 -[O-cH(COOH)-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIb)
It is preferable to correspond to
Here, in general formula (IIa),
・Z represents hydrogen or a hydroxy group;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents the group HOOC-CH(OH)-CH when Z is a hydroxy group Showing (OH)-C(O)-;
・Y 2 represents the group -O-CH(COOH)-CH 2 -COOH when Z is hydrogen, and represents the group -O-CH(COOH)-CH(OH ) - to indicate COOH.

本発明の別の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
に対応することが好ましい。
ここで、一般式(IIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すものであり、
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すものである。
According to another particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
It is preferable to correspond to
Here, in general formula (IIc),
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-,
・Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH.

本発明の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸(II)は、一般式(IId)

Figure 2023543654000006
に対応することが好ましい。
ここで、一般式(IId)において、変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものである。 According to a particular embodiment of the invention, the polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IId)
Figure 2023543654000006
It is preferable to correspond to
Here, in the general formula (IId), the variable n is an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7. This shows that.

本発明の特定の実施形態によれば、本発明は、本発明のこの態様によれば、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、を製造する方法、特に上記に記載したような方法に関するものである。
ここで、ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
ポリマーヒドロキシジ-及び-ポリカルボン酸から選択され、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)、ポリリン酸及びポリクエン酸、ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物の群から選択され、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに組み合わせ及び混合物、さらに好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択される少なくとも1つのカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で反応し、
それによって、反応生成物として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが、得られるものである。
According to a particular embodiment of the invention, the present invention provides oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, particularly 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy- C3 - C5 -alkoxy)-2-butanol ester, in particular a process as described above. .
wherein the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, or General formula (I) preferably representing ethyl
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
selected from polymeric hydroxydi- and -polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polyphosphoric acid and polycitric acid, as well as (partial) salts and (partial) esters thereof and combinations and mixtures thereof , more preferably selected from the group of polytartaric acid (metartaric acid or E353) and their (partial) salts and (partial) esters and combinations and mixtures, even more preferably selected from polytartaric acid (metartaric acid or E353) in particular in an esterification reaction and/or under esterification conditions,
Thereby, one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -) of the polymeric carboxylic acid (II), are used as reaction products. Alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is what is obtained.

本発明の別の特定の実施形態によれば、本発明のこの態様に係る発明は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエスルに関するものであり、特に上述された方法に関するものである。
ここで、ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)並びにその(部分的)塩及び(部分的)エステル及びそれらの混合物から選択され、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選ばれる少なくとも一つのカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で、反応し、
これによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが得られるものである。
According to another particular embodiment of the invention, the invention according to this aspect of the invention provides oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, particularly 4-oxo-4-(C 1 -C 5 ) of polymeric carboxylic acids. -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters, in particular the processes described above.
wherein the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, or General formula (I) preferably representing ethyl
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
at least one carboxylic acid (II) selected from polytartaric acid (metatartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, in particular polytartaric acid (metatartaric acid or E353); , in particular in an esterification reaction and/or under esterification conditions,
This provides, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -) of the polymeric carboxylic acid (II). C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained.

本発明のさらに別の特定の実施形態によれば、本発明のこの態様に係る発明は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを製造する方法、特に上述された方法に関するものであり、
ここで、ラジカルRがC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すものであり、
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すものである一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
の少なくとも1つのカルボン酸(II)と、エステル反応において及び/又はエステル化条件において、反応し、
これによって、反応生成物(III)として、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが得られるものである。
According to yet another particular embodiment of the invention, the invention according to this aspect of the invention provides oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, particularly 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy- C3 - C5 -alkoxy)-2-butanol ester, in particular the method described above,
wherein the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably General formula (I) represents ethyl
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-,
Y2 represents the group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH General formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
in an ester reaction and/or in esterification conditions, with at least one carboxylic acid (II) of
Thereby, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4- Oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained.

さらに、本発明のこの態様による特定の実施形態によれば、本発明は、また、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを製造する方法に関するものであり、特に上述されるような方法に関するものである。
ここで、ラジカルRがC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものである一般式(IId)


Figure 2023543654000007
の少なくとも1つのカルボン酸(II)と、エステル反応において及び/又はエステル化条件において、反応し、
これによって、反応生成物(III)として、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが得られるものである。 Moreover, according to certain embodiments according to this aspect of the invention, the invention also provides oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, particularly 4-oxo-4-(C 1 -C 5 - alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters, in particular as described above. .
wherein the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably General formula (I) where represents ethyl
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7. )


Figure 2023543654000007
in an ester reaction and/or in esterification conditions, with at least one carboxylic acid (II) of
Thereby, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4- Oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained.

本発明の特定の実施形態によれば、前記反応は、溶媒の非存在下及び/又は無溶媒で実施される。これは、質量での反応として、物質での反応として、いわゆるバルク反応として行われることを意味する。これは、得られた反応生成物が溶媒で汚染されることがなく、方法又は反応を実施した後に、コストとエネルギーを要する方法で溶媒を除去して廃棄又はリサイクルする必要がないという利点を有する。驚くべきことに、この方法又は反応は、それにもかかわらず、高い転化率と収率で進行し、少なくとも本質的に重大な副生成物の形成がない。 According to a particular embodiment of the invention, said reaction is carried out in the absence and/or solvent-free. This means that it is carried out as a reaction in mass, as a reaction in matter, as a so-called bulk reaction. This has the advantage that the reaction products obtained are not contaminated with solvents and do not have to be removed and disposed of or recycled in a costly and energy-intensive manner after carrying out the process or reaction. . Surprisingly, this process or reaction nevertheless proceeds with high conversions and yields, at least essentially without the formation of significant by-products.

本発明の別の特定の実施形態によれば、前記反応は、触媒の非存在下及び/又は触媒なしで実施されてもよく、さもなければ、反応は、代替的に触媒、特に酵素及び/又は金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施されてもよく、ここで触媒は、反応後にリサイクルされる。 According to another particular embodiment of the invention, the reaction may be carried out in the absence and/or without a catalyst; otherwise the reaction may alternatively be carried out with a catalyst, in particular an enzyme and/or a catalyst. Alternatively, it may be carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst, where the catalyst is recycled after the reaction.

本発明による方法では、前記反応は、溶媒の非存在下及び/又は無溶媒で実施される場合、及び反応が触媒の非存在下及び/又は無触媒で実施される場合が、特に好ましい。 In the process according to the invention, it is particularly preferred if the reaction is carried out in the absence and/or without a solvent and if the reaction is carried out in the absence and/or without a catalyst.

溶媒を使用せず、触媒を使用しないため、完全に除去されていない溶媒や完全に除去されていない触媒によって反応生成物が汚染されることがない。さらに、エネルギー集約的でコストのかかる除去や分離の工程が不要になる。驚くべきことに、この好ましい実施形態による本発明方法は、それにもかかわらず経済的であり、著しい副生成物の形成なしに高い変換率をもたらす。 Since neither a solvent nor a catalyst is used, the reaction products are not contaminated by solvents that are not completely removed or catalysts that are not completely removed. Additionally, energy-intensive and costly removal and separation steps are eliminated. Surprisingly, the inventive process according to this preferred embodiment is nevertheless economical and results in high conversions without significant by-product formation.

前述のように、本発明の製造方法の特定の実施形態によれば、反応は、触媒の非存在下及び/又は無触媒で実施することができる。 As mentioned above, according to certain embodiments of the manufacturing method of the invention, the reaction can be carried out in the absence of and/or without a catalyst.

触媒の非存在下及び/又は無触媒で実施されることを条件として、反応は、20℃~160℃の範囲内、特に50℃~150℃の範囲内、好ましくは70℃~140℃の範囲内、より好ましくは80℃~135℃の範囲内、さらに好ましくは100℃~130℃の範囲内の温度で実施されることが、より好ましい。 Provided that the reaction is carried out in the absence and/or without a catalyst, the reaction is carried out in the range from 20°C to 160°C, in particular in the range from 50°C to 150°C, preferably in the range from 70°C to 140°C. It is more preferable to conduct the reaction at a temperature within the range of 80°C to 135°C, and even more preferably within the range of 100°C to 130°C.

触媒の非存在下での反応の場合、適用圧力範囲は広い範囲内で変化させることができる。特に、前記反応は、触媒の非存在下及び/又は触媒なしで、0.0001バール~10バールの範囲内、特に0.001バール~5バールの範囲内、好ましくは0.01バール~2バールの範囲内、より好ましくは0.05バール~1バールの範囲内の圧力で、さらに好ましくは約1バールの圧力で実施される。 In the case of the reaction in the absence of a catalyst, the applied pressure range can be varied within wide limits. In particular, the reaction is carried out in the absence of a catalyst and/or without a catalyst, in the range from 0.0001 bar to 10 bar, in particular in the range from 0.001 bar to 5 bar, preferably from 0.01 bar to 2 bar. , more preferably at a pressure in the range from 0.05 bar to 1 bar, even more preferably at a pressure of about 1 bar.

触媒の非存在下で反応させる場合、前記反応は、不活性ガスの存在下、特にヘリウム、アルゴン、窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で実施されることが好ましい。特に、好ましくない副反応、特に酸化又は加水分解による副反応が、この方法において防止される。 If the reaction is carried out in the absence of a catalyst, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert gas, in particular helium, argon, nitrogen, preferably nitrogen. In particular, undesired side reactions, especially those due to oxidation or hydrolysis, are prevented in this way.

しかし、この特定の実施形態に代えて、例えば、前記反応が触媒として酵素の存在下で実施されることも可能である。 However, alternative to this particular embodiment, it is also possible, for example, for the reaction to be carried out in the presence of an enzyme as catalyst.

これに関して、酵素は特に、シンテターゼ(リガーゼ)、カタラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ及びそれらの組み合わせから選択される。本発明によれば、シンテターゼ(同義語でリガーゼ)は、特にリガーゼのクラスの酵素であり、リガーゼは、共有結合によって2つ以上の分子を連結することを触媒する酵素である。本発明でいうカタラーゼとは、特に過酸化水素を酸素と水に変換する能力を有する酵素のことである。エステラーゼという用語は、特にエステルをアルコールと酸に加水分解(ケン化)する能力を持つ酵素を指し、したがってこれらは特にヒドロラーゼであり、脂肪分解エステラーゼはリパーゼとも呼ばれる。本発明の意味でのリパーゼは、特にグリセリドなどの脂質から遊離脂肪酸を分解する(脂肪分解)能力を有する酵素である。 In this regard, the enzymes are especially selected from synthetases (ligases), catalases, esterases, lipases and combinations thereof. According to the invention, a synthetase (synonym ligase) is an enzyme, in particular of the class of ligases, which are enzymes that catalyze the joining of two or more molecules by covalent bonds. In the present invention, catalase refers to an enzyme having the ability to convert hydrogen peroxide into oxygen and water. The term esterase refers in particular to enzymes that have the ability to hydrolyze (saponify) esters into alcohols and acids; these are therefore especially hydrolases; lipolytic esterases are also called lipases. Lipases in the sense of the present invention are enzymes that have the ability to break down free fatty acids from lipids, such as in particular glycerides (lipolysis).

これに関して、触媒として使用される酵素は、カンディダ・アンタークティカ、ムコル・ミエヘイ(リゾムコル・ミエヘイ)、テルモミセス・ラヌギノーサ、カンジダ・ルゴサ、アスペルギルス・オリゼ(ニホンコウジカビ)、シュードモナス・セパシア、シュードモナス・フルオレッセンス、リゾパス・デレマール及びシュードモナス種及びそれらの組み合わせ、好ましくはカンディダ・アンタークティカ、ムコル・ミエヘイ(リゾムコル・ミエヘイ)及びテルモミセス・ラヌギノーサから得られる。 In this regard, the enzymes used as catalysts are Candida antarctica, Mucor miehei (Rhisomucor miehei), Thermomyces lanuginosa, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens. , Rhizopus deremar and Pseudomonas species and combinations thereof, preferably Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) and Thermomyces lanuginosa.

特定の実施形態によれば、前記酵素は、固定化形態、特に担体、優先的にはポリマー担体、好ましくは疎水性を有するポリマー有機担体、より好ましくはポリ(メタ)アクリル樹脂系担体に固定化されて使用されることができる。 According to a particular embodiment, said enzyme is immobilized in immobilized form, in particular on a carrier, preferentially a polymeric carrier, preferably a hydrophobic polymeric organic carrier, more preferably a poly(meth)acrylic resin based carrier. and can be used.

本発明においては、酵素を触媒として使用する場合、反応後に酵素をリサイクルすることが好ましい。 In the present invention, when an enzyme is used as a catalyst, it is preferable to recycle the enzyme after the reaction.

本発明製造方法の枠内で、触媒としての酵素の存在下で反応を行う場合、前記反応は、10℃~80℃の範囲内、特に20℃~80℃の範囲内、好ましくは25℃~75℃の範囲内、より好ましくは45℃~75℃の範囲内、さらに好ましくは50℃~70℃の範囲内の温度で行われることが好ましい。 If the reaction is carried out within the framework of the inventive production process in the presence of an enzyme as catalyst, said reaction is carried out in the range from 10°C to 80°C, in particular in the range from 20°C to 80°C, preferably from 25°C to It is preferable to conduct the reaction at a temperature within the range of 75°C, more preferably within the range of 45°C to 75°C, even more preferably within the range of 50°C to 70°C.

酵素を触媒として使用する場合、使用する酵素の量は広い範囲で変化させることができる。特に、前記酵素は、出発化合物(I)及び(II)の総量を基準として、0.001重量%~20重量%の範囲内、特に0.01重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.1重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.5重量%~10重量%の範囲内で使用されることが可能である。それにもかかわらず、それぞれの場合又は特定の用途について、本発明の範囲を離れることなく、上記の量から逸脱する場合もある。 When using enzymes as catalysts, the amount of enzyme used can be varied within wide limits. In particular, the enzyme is present in an amount in the range from 0.001% to 20% by weight, in particular in the range from 0.01% to 15% by weight, based on the total amount of starting compounds (I) and (II). It can be used within the range of 0.1% to 15% by weight, preferably within the range of 0.5% to 10% by weight. Nevertheless, deviations from the above amounts may be made in each case or for the particular application without departing from the scope of the invention.

本発明の特定の実施形態によれば、反応が触媒としての酵素の存在下で行われる場合、加えられる圧力の範囲も広い範囲内で変動することが可能である。典型的には、酵素の存在下での反応は、0.0001bar~10barの範囲内、特に0.001bar~5barの範囲内、好ましくは0.01bar~2barの範囲内、より好ましくは0.05bar~1barの範囲内、さらに好ましくは約0.5barの圧力で実施されることが可能である。 According to a particular embodiment of the invention, when the reaction is carried out in the presence of an enzyme as a catalyst, the range of applied pressure can also be varied within a wide range. Typically, the reaction in the presence of an enzyme is carried out at a pressure within the range 0.0001 bar to 10 bar, especially within the range 0.001 bar to 5 bar, preferably within the range 0.01 bar to 2 bar, more preferably 0.05 bar. It can be carried out at pressures in the range ˜1 bar, more preferably around 0.5 bar.

前記反応が触媒としての酵素の存在下で行われる本発明の特定の実施形態によれば、前記反応は、酵素の存在下で、不活性ガス、特にヘリウム、アルゴン又は窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で行われる場合が好ましい。触媒非存在下での反応に関連しては先に述べたように、望ましくない副反応、特に酸化又は加水分解による副反応を、不活性ガスの存在下での反応により防止することができる。 According to a particular embodiment of the invention, wherein said reaction is carried out in the presence of an enzyme as catalyst, said reaction is carried out in the presence of an enzyme, preferably in the presence of an inert gas, in particular helium, argon or nitrogen. Preferably, the reaction is carried out in the presence of nitrogen. As mentioned above in connection with the reaction in the absence of a catalyst, undesired side reactions, in particular those due to oxidation or hydrolysis, can be prevented by reaction in the presence of an inert gas.

本発明の別の代替的な実施形態によれば、この反応は、例えば、金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施される。 According to another alternative embodiment of the invention, the reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst, for example.

前記反応が金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で行われる本発明のこの代替実施形態によれば、前記触媒は、特に、(i)塩基性触媒、特にアルカリ又はアルカリ土類水酸化物及びアルカリ又はアルカリ土類アルコール塩、たとえばNaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)、NaOMe、KOMe及びNa(OBu-tert.)、(ii)酸性触媒、特に鉱酸、及び有機酸、例えば硫酸エステル酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸及びカルボン酸、(iii)ルイス酸、特にチタン、錫、亜鉛及びアルミニウム化合物をベースとするルイス酸、たとえば、チタンテトラブチレート、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウム、アルミニウムトリイソプロピル、及び(iv)不均一系触媒、特に鉱物ケイ酸エステル、ゲルマン酸エステル、炭酸エステル及びアルミニウム酸化物に基づくもの、例えばゼオライト、モンモリロナイト、モルデナイト、ヒドロタルサイト及びアルミナ及びそれらの組み合わせ、から選択されるものである。 According to this alternative embodiment of the invention, wherein said reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst, said catalyst is in particular (i) a basic catalyst, in particular an alkali or alkaline earth hydroxides and alkali or alkaline earth alcohol salts, such as NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH) 2 , NaOMe, KOMe and Na (OBu-tert.), (ii) acidic catalysts, especially mineral acids, and organic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and carboxylic acids, (iii) Lewis acids, especially Lewis acids based on titanium, tin, zinc and aluminum compounds. , for example titanium tetrabutyrate, stannic acid, zinc acetate, aluminum trichloride, aluminum triisopropyl, and (iv) heterogeneous catalysts, especially those based on mineral silicates, germanates, carbonates and aluminum oxides. , for example selected from zeolites, montmorillonites, mordenites, hydrotalcites and aluminas and combinations thereof.

本実施形態では、チタン、スズ、亜鉛、アルミニウム化合物に基づくルイス酸、例えば、チタンテトラブチレート、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウム、アルミニウムトリイソプロピルが、触媒として使用されることが好ましい。 In this embodiment, Lewis acids based on titanium, tin, zinc, aluminum compounds, such as titanium tetrabutyrate, stannic acid, zinc acetate, aluminum trichloride, aluminum triisopropyl, are preferably used as catalysts.

特に、この実施形態によれば、また、金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒が、反応後にリサイクルされる場合が好ましい。 In particular, according to this embodiment it is also preferred if the metal-containing and/or metal-based acidic or basic catalyst is recycled after the reaction.

本発明の特定の実施態様によれば、前記反応が、金属含有及び/又は金属系、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施される場合、温度を広い範囲内で変化させることが可能である。特に、前記反応は、金属含有及び/又は金属系、酸性又は塩基性触媒の存在下、20℃~160℃の範囲内、特に50℃~150℃の範囲内、好ましくは70℃~140℃の範囲内、より好ましくは80℃~135℃の範囲内、さらに好ましくは100℃~130℃の範囲内の温度で行われるものである。 According to a particular embodiment of the invention, when said reaction is carried out in the presence of metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalysts, it is possible to vary the temperature within a wide range. . In particular, the reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst at a temperature in the range from 20°C to 160°C, especially in the range from 50°C to 150°C, preferably from 70°C to 140°C. The temperature range is preferably 80°C to 135°C, and even more preferably 100°C to 130°C.

さらにまた、この実施形態によれば、触媒(すなわち、金属含有及び/又は金属ベース、酸性又は塩基性触媒の存在下)は、広い量的範囲内で変化させることができる。したがって、前記触媒は、出発化合物(I)及び(II)の総量を基準にして、0.01重量%~30重量%の範囲内、特に0.05重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.1重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.2重量%~10重量%の範囲内の量で使用されるものである。しかしながら、特定の用途やそれぞれ事例については、本発明の範囲を逸脱することなく、上記の量から離れることも可能である。 Furthermore, according to this embodiment, the catalyst (ie, in the presence of metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalysts) can be varied within wide quantitative ranges. The catalyst is therefore preferably present in an amount of from 0.01% to 30% by weight, in particular from 0.05% to 15% by weight, based on the total amount of starting compounds (I) and (II). is used in an amount ranging from 0.1% to 15% by weight, preferably from 0.2% to 10% by weight. However, for the specific application and each case, it is possible to depart from the above amounts without departing from the scope of the invention.

本発明のこの特定の実施形態によれば、前記反応が、金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施される場合、圧力範囲は広い範囲内で同様に変化することが可能である。特に、前記反応は、0.0001バール~10バールの範囲内、特に0.001バール~5バールの範囲内、好ましくは0.01バール~2バールの範囲内、より好ましくは0.05バール~1バールの範囲内の圧力で、さらに好ましくは約1バールの圧力で、金属含有及び/又は金属系、酸性又は塩基性触媒の存在下で、実施されるものである。 According to this particular embodiment of the invention, if said reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst, the pressure range varies within a wide range as well. Is possible. In particular, the reaction is carried out in the range from 0.0001 bar to 10 bar, especially in the range from 0.001 bar to 5 bar, preferably in the range from 0.01 bar to 2 bar, more preferably from 0.05 bar to It is carried out at a pressure in the range of 1 bar, more preferably at a pressure of about 1 bar, in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst.

さらにまた、本発明のこの特定の実施形態によれば、前記反応は、金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施されるが、前記反応は、不活性ガス、特にヘリウム、アルゴン又は窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で実施されるものである。前述のように、不活性ガスの存在下で反応させることで、特に酸化や加水分解による好ましくない副反応を防ぐことができる。 Furthermore, according to this particular embodiment of the invention, said reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst, while said reaction is carried out in the presence of an inert gas, In particular, it is carried out in the presence of helium, argon or nitrogen, preferably in the presence of nitrogen. As mentioned above, by performing the reaction in the presence of an inert gas, undesirable side reactions, particularly due to oxidation and hydrolysis, can be prevented.

出発物質又は出発化合物の総量に関しては、広い範囲で変更することができる。 As regards the total amount of starting materials or starting compounds, they can vary within wide limits.

プロセスの経済性及び方法の経過の最適化、特に副生成物の最小化に関して考慮すると、高分子カルボン酸(II)のカルボキシ基を基にした一般式(I)のオキソブタノールが、等モル量から200モル%のモル過剰までの範囲内、特に等モル量から150モル%のモル過剰までの範囲内、好ましくは等モル量から100モル%のモル過剰までの範囲内のモル量で使用される場合が有利である。 Considering the economics of the process and the optimization of the course of the process, in particular with regard to the minimization of by-products, the oxobutanol of the general formula (I) based on the carboxy group of the polymeric carboxylic acid (II) can be used in equimolar amounts. to a molar excess of 200 mol%, in particular in a molar amount ranging from an equimolar amount to a molar excess of 150 mol%, preferably in a range from an equimolar amount to a molar excess of 100 mol%. It is advantageous if

同様に、プロセスの経済性と方法の経過の最適化、特に副産物の最小化を考慮すると、一般式(I)のオキソブタノールと高分子カルボン酸(II)とが、1:1~10:1の範囲内、特に2:1~8:1の範囲内、好ましくは3:1~6:1の範囲内の一般式(I)のオキソブタノール/高分子カルボン酸(II)のカルボキシ基のモル比において使用される場合が有利である。 Similarly, taking into account the economics of the process and the optimization of the course of the process, in particular the minimization of by-products, the oxobutanol of general formula (I) and the polymeric carboxylic acid (II) may be mixed in a ratio of 1:1 to 10:1. oxobutanol/polymeric carboxylic acid (II) moles of general formula (I) within the range of 2:1 to 8:1, preferably 3:1 to 6:1. Advantageously, it is used in a ratio.

本発明による方法において、一般式(I)のオキソブタノールと遊離酸の形の高分子カルボン酸(II)との反応の間に、水が同時に形成される。特に水が、反応から回収され、特に連続的に回収され、好ましくは連続的な、特に蒸留又は吸着除去によって回収されることが好ましい。 In the process according to the invention, water is simultaneously formed during the reaction of the oxobutanol of the general formula (I) with the polymeric carboxylic acid (II) in the free acid form. It is particularly preferred that water is recovered from the reaction, especially continuously, preferably by continuous distillation or adsorption removal.

あるいは、本発明による方法において、一般式(I)のオキソブタノールとエステルの形態の高分子カルボン酸(II)との反応の間、1モルの対応するアルコールが、反応したエステル基のモル毎に形成される。特に、アルコールが反応から回収され、特に連続的に回収され、特に好ましくは連続した蒸留又は吸着除去によって回収されることが好ましい。 Alternatively, in the process according to the invention, during the reaction of the oxobutanol of general formula (I) with the polymeric carboxylic acid (II) in the form of an ester, 1 mol of the corresponding alcohol is added for each mole of reacted ester groups. It is formed. In particular, it is preferred that the alcohol is recovered from the reaction, in particular continuously, particularly preferably by continuous distillation or adsorption removal.

これに関して、用語「反応したエステル基」は、本発明による方法においてトランスエステル化されるエステル基、すなわち、オキソブタノールと反応するエステル基を意味する。これに関して、対応するアルコールが分離される。すなわち高分子カルボン酸のエチルエステルが存在する場合、オキソブタノールとのトランスエステル化によりエタノールが分割される。 In this context, the term "reacted ester group" means an ester group that is transesterified in the process according to the invention, ie an ester group that reacts with oxobutanol. In this regard, the corresponding alcohol is separated. That is, when an ethyl ester of a polymeric carboxylic acid is present, ethanol is resolved by transesterification with oxobutanol.

副産物(水やアルコールなど)の連続的な除去は、特に化学平衡を生成物側にシフトさせ、変換率を高めるものである。 Continuous removal of by-products (water, alcohol, etc.) particularly shifts the chemical equilibrium towards the products and increases the conversion.

本発明による製造方法において、反応生成物の組成、特に高分子カルボン酸の種々のオキソブタノールエステルの存在、及び、混合物の場合におけるそれらの割合は、反応条件によって、特に反応温度(変換温度)を選択することによって、及び/又は、反応圧力(変換圧力)を選択することによって、及び/又は、触媒なし又は触媒を提供することによって且つ種類及び/又は量に関して触媒を選択することによって、及び/又は、出発化合物(遊離体)の量を選択することによって、及び/又は、任意に生成する副産物、特に水及び/又はアルコールの除去を提供することによって、制御及び/又は調節されることができる。 In the production process according to the invention, the composition of the reaction product, in particular the presence of various oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids and their proportions in the case of mixtures, depends on the reaction conditions, in particular on the reaction temperature (conversion temperature). and/or by selecting the reaction pressure (conversion pressure); and/or by providing no catalyst or a catalyst and by selecting the catalyst with respect to type and/or amount; Alternatively, it can be controlled and/or regulated by selecting the amount of starting compounds (educts) and/or by providing for the removal of optionally formed by-products, in particular water and/or alcohol. .

したがって、用途に応じて正確な組成を調整することができ、特に、例えば、置換オキソブタノールラジカル(3-ヒドロキシブタン酸エステルラジカル)の数を調整することで、1分子あたりのオキソブタノール又は3-ヒドロキシブタン酸エステルの形態のケト体密度を意図的に調整することができる。 Therefore, the exact composition can be adjusted depending on the application, in particular by adjusting the number of substituted oxobutanol radicals (3-hydroxybutanoic acid ester radicals), for example, oxobutanol or 3-hydroxybutanol per molecule. The density of keto bodies in the form of hydroxybutanoic acid esters can be intentionally adjusted.

反応後、得られた反応生成物は、さらに精製又はワークアップの工程にかけることができる。 After the reaction, the reaction product obtained can be subjected to further purification or work-up steps.

この際、得られた反応生成物は、反応を行った後に分別されることが可能であり、特に蒸留により分別されることが可能である。 In this case, the obtained reaction product can be fractionated after the reaction, particularly by distillation.

また、未反応の出発化合物(I)及び/又は(II)は、反応生成物から分離され、その後リサイクルされることが好ましい。 It is also preferred that unreacted starting compounds (I) and/or (II) be separated from the reaction product and then recycled.

本発明による製造方法の特別な実施形態によれば、前記反応が行われた後に反応生成物中に依然として存在するヒドロキシ基及び/又はカルボキシ基が、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、官能化され、特にエステル化されるように進めることが、特に可能である。 According to a special embodiment of the production process according to the invention, the hydroxy and/or carboxy groups still present in the reaction product after said reaction has been carried out are at least partially, preferably completely, functionalized. It is particularly possible to proceed in such a way that it is esterified, in particular esterified.

特に、前記反応に続いて、まだ存在するヒドロキシ基及び/又はカルボキシ基の部分的、特に完全な官能基化、特にエステル化が行われる。 In particular, said reaction is followed by a partial, especially complete, functionalization, especially esterification, of the hydroxy and/or carboxy groups still present.

本発明方法のこの特定の実施形態では、まだ存在するヒドロキシ基及び/又はカルボキシ基の官能化、特にエステル化は、例えば、遊離ヒドロキシ基の場合にはC-C30-カルボン酸又はC-C30-脂肪酸の、遊離カルボキシ基の場合にはC-C30-脂肪アルコールのカルボン酸無水物との反応によって実施することが可能である。これらは、直鎖状又は分岐状の、飽和又はモノ-もしくはポリ不飽和のC-C30-カルボン酸無水物又はC-C30-脂肪酸無水物又はC-C30-脂肪族アルコールであってもよい。これに関して、まだ存在するヒドロキシ基は、特にカルボン酸無水物又は脂肪酸と反応させることができ、まだ存在するカルボキシ基は、特に脂肪アルコールと反応させて、それぞれ対応するエステルを生じさせることができる。 In this particular embodiment of the process of the invention, the functionalization, in particular esterification, of the hydroxy and/or carboxy groups still present is carried out, for example with C 2 -C 30 -carboxylic acids or with C 2 -C 30 -carboxylic acids in the case of free hydroxy groups. This can be carried out by reaction of -C 30 -fatty acids, in the case of free carboxy groups, of C 2 -C 30 -fatty alcohols with carboxylic acid anhydrides. These are linear or branched, saturated or mono- or polyunsaturated C 2 -C 30 -carboxylic acid anhydrides or C 2 -C 30 -fatty acid anhydrides or C 2 -C 30 -aliphatic alcohols. It may be. In this connection, the hydroxyl groups still present can be reacted, in particular with carboxylic anhydrides or fatty acids, and the carboxyl groups still present can be reacted, in particular with fatty alcohols, to give the respective corresponding esters.

本発明による方法において、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが得られることが好ましい。 In the process according to the invention, reaction product (III) is one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II), in particular one or more 4-oxo-4-( Preferably, C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters are obtained.

本発明による製造方法において、反応生成物(III)として、上記に定義されるような高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが得られることが好ましい。 In the production process according to the invention, as reaction product (III) one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II) as defined above, in particular one or more of polymeric carboxylic acids (II) It is preferred that 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of .

本発明による製造方法において、反応生成物(III)として、上記に定義されるような高分子カルボン酸(II)の少なくとも2つ、特に少なくとも3つの異なるオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの混合物が得られることが好ましい。 In the production process according to the invention, at least two, in particular at least three different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II) as defined above are used as reaction products (III), in particular at least three different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II) as defined above. ) of one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters of Preferably, a mixture is obtained.

本発明のさらなる主題は、本発明の第2の態様によれば、好ましくは上記に定義された方法によって取得可能な反応生成物、特に(化学)生成物又は生成物混合物、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、又は高分子カルボン酸の複数のオキソブタノールエステルの混合物、特に高分子カルボン酸の複数の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールの混合物である。 A further subject of the invention is, according to a second aspect of the invention, a reaction product, in particular a (chemical) product or product mixture, of a polymeric carboxylic acid, preferably obtainable by the method defined above. Oxobutanol esters, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2 of polymeric carboxylic acids - butanol esters or mixtures of oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo esters of polymeric carboxylic acids It is a mixture of -4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol.

特に、本発明はまた、上記又は下記に定義されるような高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルに関する。 In particular, the invention also relates to oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids as defined above or below, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters of polymeric carboxylic acids. ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester.

本発明のこの態様の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸の少なくとも1つのカルボキシ基、特に少なくとも1つの末端及び/又は第1級カルボキシ基は、オキソブタノールで、特に一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸で、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールで、エステル化されることが好ましい。
ここで、一般式(I)において、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すものである。
According to a particular embodiment of this aspect of the invention, at least one carboxy group, in particular at least one terminal and/or primary carboxy group, of the polymeric carboxylic acid is an oxobutanol, in particular of the general formula (I).
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one 3-hydroxybutanoic acid, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -Alkoxy)-2-butanol is preferred.
Here, in the general formula (I), the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, It represents hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl.

本発明のこの態様の別の特定の実施形態によれば、前記高分子カルボン酸は、重縮合によって、又は重合、特に開環重合によって製造される。 According to another particular embodiment of this aspect of the invention, said polymeric carboxylic acid is produced by polycondensation or by polymerization, especially ring-opening polymerization.

本発明のこの態様に従えば、高分子カルボン酸が食品法で認可された成分、特に添加物である場合が、好ましい。本発明による方法に関連して既に述べたように、食品法で認可された高分子カルボン酸を含む本発明オキソブタノールエステルは、医薬品、薬剤、食品及び/又は食品生成物において又はとして使用に特に好適である。 According to this aspect of the invention, it is preferred if the polymeric carboxylic acid is a food law approved ingredient, especially an additive. As already mentioned in connection with the process according to the invention, the oxobutanol esters of the invention containing polymeric carboxylic acids approved under food law are particularly suitable for use in or as medicines, drugs, foods and/or food products. suitable.

さらに、本発明のこの態様によれば、前記高分子カルボン酸が2つの末端及び/又は第1級カルボキシ基からなる場合が好ましい。 Furthermore, according to this aspect of the invention, it is preferred if the polymeric carboxylic acid consists of two terminal and/or primary carboxy groups.

本発明のこの態様の特定の実施形態によれば、前記高分子カルボン酸が、高分子カルボン酸の基礎となる単量体カルボン酸に由来する少なくとも2個、特に2~20個、好ましくは2~10個、より好ましくは3~7個の繰り返し単位を含む場合が、有利である。 According to a particular embodiment of this aspect of the invention, said polymeric carboxylic acid has at least 2, in particular 2 to 20, preferably 2 It is advantageous if it contains ˜10 repeating units, more preferably 3 to 7 repeating units.

典型的には、前記繰り返し単位はそれぞれ少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含んでいる。各繰り返し単位が少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含む場合、各遊離カルボキシ基がオキソブタノールによって又はオキソブタノールで、エステル化できるため、高い薬剤濃度を提供することが可能である。 Typically, each of the repeating units contains at least one free carboxy group. If each repeating unit contains at least one free carboxy group, it is possible to provide high drug concentrations since each free carboxy group can be esterified with or with oxobutanol.

特に、繰り返し単位及び/又は高分子カルボン酸の基礎となる単量体カルボン酸は、ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸から派生し及び/又は選択され、好ましくは酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸並びにこれらの組み合わせ及び混合物の群から派生し及び/又は選択され、より好ましくは酒石酸から派生され及び/又は選択される。 In particular, the repeat units and/or the monomeric carboxylic acids on which the polymeric carboxylic acids are based are derived from and/or selected from hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably tartaric acid, malic acid and citric acid as well as these. Derived from and/or selected from the group of combinations and mixtures, more preferably derived from and/or selected from tartaric acid.

前述したように、「派生する」とは、ヒドロキシジ-、ポリカルボン酸がそれぞれ繰り返し単位又は単量体カルボン酸の基を形成していることを意味する。繰り返し単位の場合、これはヒドロキシジ-及びポリカルボン酸のエステル化によって形成され、繰り返し単位を形成するのはヒドロキシジ-及びポリカルボン酸それ自体ではない。ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸は、少なくとも1つのヒドロキシ基と少なくとも2つのカルボキシ基を持つ有機物質を指す。 As mentioned above, "derived from" means that the hydroxy di- and polycarboxylic acids form repeating units or monomeric carboxylic acid groups, respectively. In the case of repeating units, this is formed by esterification of hydroxydi- and polycarboxylic acids, and it is not the hydroxydi- and polycarboxylic acids themselves that form the repeating units. Hydroxy di- and polycarboxylic acids refer to organic substances having at least one hydroxy group and at least two carboxy groups.

好ましくは、高分子カルボン酸の基となる単量体カルボン酸は、ヒト及び/又は動物の代謝で生じる天然由来のカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物、特にカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物である。 Preferably, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid is a naturally occurring carboxylic acid or its derivative produced in human and/or animal metabolism, especially a reaction product, especially a carboxylic acid or its derivative, especially a reaction product. It is a product.

前述したように、得られた反応生成物を医薬品、医薬、食品及び/又は食品生成物に使用する際、又は医薬品、医薬、食品及び/又は食品生成物として使用する際には、ヒト及び/又は動物の代謝の一部であるカルボン酸又は誘導体に基づく高分子カルボン酸が特に相溶性がよい。特に、高分子カルボン酸又はその誘導体が基づいている単量体カルボン酸が、クエン酸サイクルにおいて生じるもの、クエン酸サイクルから生じるもの、又はクエン酸サイクルに関連するものであれば、これに関して有利である。これに関して、誘導体は、例えば、代謝産物(例えば、クエン酸サイクルから)の酸化によって得られる塩又はエステルを表すことができる。ヒト及び/又は動物の代謝の一部であるか、ヒト及び/又は動物の代謝の反応物又は生成物又は中間体である単量体カルボン酸又は誘導体をベースとする高分子カルボン酸を用いることにより、本発明による反応生成物を用いる際にヒト及び/又は動物の身体にさらなるエネルギー源(ケト体3-ヒドロキシブタン酸又は3-ヒドロキシブタン酸に加えて)を供給又は利用可能とすることができる。 As mentioned above, when the reaction product obtained is used in or as a drug, medicine, food and/or food product, human and/or Alternatively, polymeric carboxylic acids based on carboxylic acids or derivatives that are part of animal metabolism are particularly compatible. It is particularly advantageous in this regard if the monomeric carboxylic acid on which the polymeric carboxylic acid or its derivative is based is one that occurs in, originates from, or is associated with the citric acid cycle. be. In this context, derivatives can represent, for example, salts or esters obtained by oxidation of metabolites (eg from the citric acid cycle). using polymeric carboxylic acids based on monomeric carboxylic acids or derivatives that are part of human and/or animal metabolism or are reactants or products or intermediates of human and/or animal metabolism; This makes it possible to supply or make available an additional energy source (in addition to the ketogenic 3-hydroxybutanoic acid or 3-hydroxybutanoic acid) to the human and/or animal body when using the reaction product according to the invention. can.

特に、高分子カルボン酸の基となる単量体カルボン酸は、食品法で認可された成分、特に添加物であることが好ましい。 In particular, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid is preferably an ingredient, especially an additive, approved by the Food Law.

先に述べたように、例えば以下のカルボン酸は食品添加物リストに記載されており、本発明による方法で使用できる高分子カルボン酸(II)の製造にも適している:酒石酸(E334)、クエン酸(E330)及びリンゴ酸(E296)。これらの酸は、クエン酸サイクルの一部であるか、クエン酸サイクルの代謝産物の酸化によって得られるものである。クエン酸サイクルは、生体の好気性細胞の代謝に重要な役割を果たす生化学反応のサイクルで、主にエネルギー生産と生合成のための中間生成物を供給する目的で有機物質の酸化分解を行うものである。したがって、本発明による方法から得られる反応生成物(III)を使用する際に分解により生成する酸は、別の代替エネルギー源として体内で利用することができる。 As mentioned above, for example, the following carboxylic acids are included in the list of food additives and are also suitable for the production of polymeric carboxylic acids (II) that can be used in the process according to the invention: tartaric acid (E334), Citric acid (E330) and malic acid (E296). These acids are either part of the citric acid cycle or obtained by oxidation of metabolites of the citric acid cycle. The citric acid cycle is a cycle of biochemical reactions that plays an important role in the metabolism of aerobic cells in living organisms, and mainly involves the oxidative decomposition of organic substances for the purpose of supplying intermediate products for energy production and biosynthesis. It is something. The acid produced by decomposition when using the reaction product (III) obtained from the process according to the invention can therefore be utilized in the body as another alternative energy source.

本発明のこの態様の特定の実施形態によれば、前記高分子カルボン酸は、高分子ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)の群から、ポリマー酸及びポリクエン酸ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物から、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに混合物から、さらにより好ましいポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択されることが好ましい。 According to a particular embodiment of this aspect of the invention, said polymeric carboxylic acids are selected from the group of polymeric hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polymeric acids and polycitric acid. and (partial) salts and (partial) esters thereof and combinations and mixtures thereof, more preferably from polytartaric acid (metartaric acid or E353) and (partial) salts and (partial) esters thereof and mixtures thereof. , and even more preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353).

本発明のこの態様の好ましい実施形態によれば、前記高分子カルボン酸は、ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにその(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの混合物から、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択されることが好ましい。 According to a preferred embodiment of this aspect of the invention, said polymeric carboxylic acid is selected from polytartaric acid (metartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, in particular polytartaric acid. (metatartaric acid or E353).

本発明の態様の別の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸は、一般式(IIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIa)
に対応するものである。
ここで、一般式(IIa)において、
・Xは、有機ラジカル、特に3~10個、好ましくは3~8個の炭素原子を含み且つ1~3個のカルボキシ基を含み、任意に少なくとも1つのヒドロキシ基を含む飽和又は不飽和、線形又は分枝状の有機ラジカルを示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内の整数、好ましくは2~10の範囲内の整数、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、末端及び/又は第1級カルボキシ基を有し、3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すこと。
According to another particular embodiment of aspects of the invention, the polymeric carboxylic acid has the general formula (IIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIa)
This corresponds to
Here, in general formula (IIa),
- X is an organic radical, in particular a saturated or unsaturated linear radical containing 3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms and containing 1 to 3 carboxy groups and optionally at least one hydroxy group; or indicating a branched organic radical;
- the variable n indicates an (integer) number greater than or equal to 2, in particular an integer in the range of 2 to 20, preferably an integer in the range of 2 to 10, more preferably an integer in the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are saturated or unsaturated linear chains having terminal and/or primary carboxy groups and having 3 to 7 carbon atoms and 4 to 8 oxygen atoms, respectively Or showing a branched organic radical.

本発明の態様のさらに別の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸は、一般式(IIb)
-[O-CH(COOH)-CHZ-C(O)]-Y (IIb)
に対応するものである。
ここで、一般式(IIb)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合は、基HOOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合は基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合は、基-O-CH(COOH)-CH-COOHを示し、Zがヒドロキシ基の場合は、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すこと。
According to yet another particular embodiment of aspects of the invention, the polymeric carboxylic acid has the general formula (IIb)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIb)
This corresponds to
Here, in general formula (IIb),
・Z represents hydrogen or hydroxy group;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH) when Z is a hydroxy group -C(O)-;
・Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH 2 -COOH when Z is hydrogen, and represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)- when Z is a hydroxy group Show COOH.

本発明のこの態様のさらに別の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸は、一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
に対応するものである。
ここで、一般式(IIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すこと。
According to yet another particular embodiment of this aspect of the invention, the polymeric carboxylic acid has the general formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
This corresponds to
Here, in general formula (IIc),
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents a group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
・Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH.

さらに、本発明のこの態様の特定の実施形態によれば、高分子カルボン酸は、一般式(IId)

Figure 2023543654000008
に対応するものである。
ここで、一般式(IId)において、
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと。 Further, according to certain embodiments of this aspect of the invention, the polymeric carboxylic acid has the general formula (IId)
Figure 2023543654000008
This corresponds to
Here, in general formula (IId),
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7.

また、特定の実施形態による本発明の目的は、特に上に定義したような高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを提供することである。
ここで、オキソブタノールエステルは、一般式(IIIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIIa)
に対応するものである。
ここで、一般式(IIIa)において、
・Xは、有機ラジカル、特に3~10個、特に3~8個の炭素原子を有し且つ1~3個の基-COORを有し且つ任意に少なくとも1個のヒドロキシ基を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すものであり、ここで、ラジカルRは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すものであり、ここでラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルであることを示すものであること;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する末端及び/又は第1級基COORを有する飽和又は不飽和、直鎖又は分岐有機ラジカルを示すものであり、ここで、基-COORにおいて、ラジカルRが水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルであることを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、好ましくは(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すこと。
It is also an object of the invention according to certain embodiments to obtain oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular as defined above, 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)- The object of the present invention is to provide 2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester.
Here, the oxobutanol ester has the general formula (IIIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIIa)
This corresponds to
Here, in general formula (IIIa),
- X is an organic radical, in particular a saturated or It denotes an unsaturated, straight-chain or branched organic radical, where the radical R 3 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C( O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably Ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are each independently saturated or unsaturated , linear or It represents a branched organic radical, where in the group -COOR 4 , the radical R 4 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl thing;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above, preferably as a (further) condition that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above.

特定の実施形態による本発明のさらなる目的はまた、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に本明細書で定義される高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルであり、
ここで、オキソブタノールエステルが、
一般式(IIIb)
-[O-CH(COOR)-CHZ-C(O)]-Y (IIIb)
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIIb)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合には基ROOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合には基ROOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示し、ここでラジカルRは、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・Yは、Zが水素の場合には、基-O-CH(COOR)-CH-COORを示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基-O-CH(COOR)-CH(OH)-COORを示し、ここで、ラジカルRは、互いに独立して、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つは、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すこと。
A further object of the invention according to certain embodiments is also oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy) of polymeric carboxylic acids as defined herein. -2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester,
Here, the oxobutanol ester is
General formula (IIIb)
Y 1 -[O-CH(COOR 3 )-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIIb)
It corresponds to
Here, in general formula (IIIb),
・Z represents hydrogen or hydroxy group;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 represents a group R 4 OOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents a group R 4 OOC-CH(OH) when Z is a hydroxy group -CH(OH)-C(O)-, where the radical R 4 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents , C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl ;
・Y 2 represents a group -O-CH(COOR 4 )-CH 2 -COOR 4 when Z is hydrogen, and represents a group -O-CH(COOR 4 )- when Z is a hydroxy group. CH(OH)-COOR 4 , where the radical R 4 independently of each other represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl thing;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above; A further) condition is that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above.

さらなる特定の実施形態による本発明の別の目的もまた、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルであり、
前記オキソブタノールエステルは、一般式(IIIc)
-[O-CH(COOR)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIIc)
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・Yは、基ROOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示し、ここでラジカルRは、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと:
・Yは、基-O-CH(COOR)-CH(OH)-COORを示し、ここで、ラジカルRは、互いに独立して、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つは、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すこと。
Another object of the invention according to a further particular embodiment is also the oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -) of polymeric carboxylic acids as defined above. alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester,
The oxobutanol ester has the general formula (IIIc)
Y 1 -[O-CH(COOR 3 )-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIIc)
It corresponds to
Here, in the general formula (IIIc),
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
・Y 1 represents the group R 4 OOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-, where the radical R 4 is hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C( O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl , hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl:
・Y 2 represents the group -O-CH(COOR 4 )-CH(OH)-COOR 4 , where the radical R 4 is independently of each other hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably represents ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above; A further) condition is that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above.

さらに、さらに別の特定の実施形態による本発明の目的は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義するような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを提供することでもあり、
前記オキソブタノールエステルが、一般式(IIId)

Figure 2023543654000009
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIId)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・Rは、互いに独立した、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、好ましくは(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すこと。 Furthermore, it is an object of the invention according to yet another particular embodiment to obtain oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -) of polymeric carboxylic acids as defined above. It is also to provide an alkoxy)-2-butanol ester or a 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester,
The oxobutanol ester has the general formula (IIId)
Figure 2023543654000009
It corresponds to
Here, in the general formula (IIId),
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
・R 4 represents, independently of each other, hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above, preferably as a (further) condition that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above.

特定の実施形態による本発明の目的は、さらに、高分子カルボン酸の少なくとも2つ、特に少なくとも3つの異なるオキソブタノールエステルの混合物、特に上記に定義するような高分子カルボン酸の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの混合物である。 An object of the invention according to a particular embodiment is furthermore a mixture of at least two, in particular at least three, different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids as defined above. -oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or a mixture of 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester.

それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に本発明の製造方法によって取得される高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、又は、高分子カルボン酸の本発明のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物は、それぞれ従来技術と比較して多数の利点及び特別な構成を有するものである。 Reaction products of the invention, respectively obtained by the process of the invention or as defined above, and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular obtained by the process of the invention 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of a polymeric carboxylic acid, or , inventive oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters of polymeric carboxylic acids as defined above. -4-(Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or the mixture obtained by the production process of the invention or the mixture of the invention as defined above are respectively conventional It has a number of advantages and special configurations compared to the technology.

出願人は、驚くべきことに、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物が、一方で、生理的に、特に胃腸管内で3-ヒドロキシ酪酸又はその塩に変換され、他方で、特に非毒性及び許容できる有機食品特性に関して、良好な生理的適合性又は許容性を同時に構成することから、3-ヒドロキシ酪酸又はその塩の前駆体又は代謝物として好適であることを見いだした。 The applicant has surprisingly found that the reaction products obtained by the process of the invention or the reaction products of the invention as defined above, respectively, and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy) of polymeric carboxylic acids as defined above -2-butanol ester and/or the mixture obtained by the production process of the invention or the mixture of the invention as defined above, on the one hand, physiologically, in particular in the gastrointestinal tract, 3-hydroxybutanol or As a precursor or metabolite of 3-hydroxybutyric acid or its salts, since it is converted into its salts and on the other hand constitutes at the same time good physiological compatibility or tolerability, especially with respect to non-toxicity and acceptable organic food properties. It was found to be suitable.

それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物は、合成ベースで、商業規模であっても、容易に入手可能であり、かつ、必要な医薬又は薬理学的品質を有する。 Reaction products of the invention obtained by the process of the invention or as defined above, respectively, and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular polymers as defined above. 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of carboxylic acid, and/or , the mixture obtained by the production process of the invention or the mixture of the invention as defined above is readily available on a synthetic basis, even on a commercial scale, and is compatible with the necessary pharmaceuticals or drugs. Has physical quality.

それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物は、必要に応じて、エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー的に濃縮された形態で提供することができる。 Reaction products of the invention obtained by the process of the invention or as defined above, respectively, and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular polymers as defined above. 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of carboxylic acid, and/or , the mixture obtained by the production process of the invention or the mixture of the invention as defined above can optionally be provided in enantiomerically pure or enantiomerically enriched form.

それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物は、これによって、ヒトや動物の体のケト体治療において、効率的な薬理学的な薬品ターゲットを示すものである。 Reaction products of the invention obtained by the process of the invention or as defined above, respectively, and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular polymers as defined above. 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of carboxylic acid, and/or , the mixture obtained by the production process of the invention or the mixture of the invention as defined above thereby represents an efficient pharmacological drug target in keto therapy of the human or animal body. It is something.

以下に、本発明の残りの態様をより詳細に説明する。
本発明のさらなる主題は、本発明の第3の態様によれば、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物を有する医薬組成物、特に薬物又は医薬品である。
Below, remaining aspects of the invention are described in more detail.
A further subject of the invention is, according to a third aspect of the invention, a reaction product obtained by the method of the invention or a reaction product of the invention as defined above, and/or a high Oxobutanol esters of molecular carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy) of polymeric carboxylic acids as defined above. A pharmaceutical composition , in particular a drug or It is a pharmaceutical product.

特に、本発明のこの態様によれば、本発明は、予防的及び/又は治療的処置のための医薬組成物又はヒト又は動物の身体の疾患の予防的及び/又は治療的処置における医薬組成物の使用のための医薬組成物に関する。これは、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用に関するものである。 In particular, according to this aspect of the invention, the invention provides a pharmaceutical composition for prophylactic and/or therapeutic treatment or in the prophylactic and/or therapeutic treatment of diseases of the human or animal body. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR USE OF. This is especially true for diseases associated with disorders of energy metabolism, especially keto metabolism, such as cerebral infarction, stroke, hypoxia, cardiovascular diseases such as myocardial infarction, rephagia, epilepsy, dementia, Alzheimer's disease, among others. , neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, multiple sclerosis, fat metabolic diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, anorexia, epilepsy, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, Neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), mitochondrial diseases such as VL-FAOD and mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, T-cell lymphoma, and stellate cells. lyosomal storage in cancers such as cancer, glioblastoma, rheumatic diseases such as HIV, rheumatoid arthritis, and urica arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, and glycosphingolipidosis. It concerns the effects and side effects of diseases, particularly Niemann-Pick disease, diabetes, and chemotherapy.

また、本発明のさらなる主題は、本発明の第4の態様によれば、本発明の予防的及び/又は治療的処置のための、ヒト又は動物体の疾患、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用の予防的及び/又は治療的処置における使用のための、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物である。 A further subject of the invention is also a disease of the human or animal body, in particular energy metabolism, in particular keto metabolism, for the prophylactic and/or therapeutic treatment of the invention. Diseases associated with disorders of the brain, such as cardiovascular diseases, especially cerebral infarction, stroke, hypoxia, myocardial infarction, rephagia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and multiple Sclerosis, fat metabolic diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, anorexia, epilepsy, dementia, neurodegeneration such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, etc. diseases, fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), mitochondrial diseases such as VL-FAOD and mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, cancers such as T-cell lymphoma, astrocytoma, and glioblastoma, HIV, Rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis and urica arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, lyosomal storage diseases such as glycosphingolipidosis, especially Niemann-Pick disease, diabetes, chemistry Reaction products obtained by the method of the invention or reaction products of the invention as defined above, respectively, for use in the prophylactic and/or therapeutic treatment of therapeutic effects and side effects, and/or , oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4- of polymeric carboxylic acids as defined above. (Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters and/or mixtures obtained by the production process of the invention or mixtures of the invention as defined above.

本発明のさらなる主題は、本発明の第5の態様によれば、本発明の予防的及び/又は治療的処置のための、ヒト又は動物体の疾患、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用の予防的及び/又は治療的処置における製造のための、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物の使用である。 A further subject of the invention is, according to a fifth aspect of the invention, a disease of the human or animal body, in particular a disorder of energy metabolism, in particular keto metabolism, for the prophylactic and/or therapeutic treatment of the invention. Diseases related to, for example, especially cerebral infarction, stroke, hypoxia, cardiovascular diseases such as myocardial infarction, rephagia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis , fat metabolic diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, anorexia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), mitochondrial diseases such as VL-FAOD and mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, cancers such as T-cell lymphoma, astrocytoma, and glioblastoma, HIV, and rheumatoid arthritis. , rheumatic diseases such as arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, lyosomal storage diseases such as glycosphingolipidosis, especially Niemann-Pick disease, diabetes, and chemotherapy. The reaction product obtained by the method of the invention or the reaction product of the invention as defined above, for the production in the prophylactic and/or therapeutic treatment of effects and side effects, respectively, and/or the reaction product of the invention as defined above. Oxobutanol esters of molecular carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy) of polymeric carboxylic acids as defined above. -C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters and/or the use of mixtures obtained by the process of the invention or mixtures of the invention as defined above.

同様に、本発明のさらなる主題は、本発明の第6の態様によれば、予防的及び/又は治療的処置のための、又は空腹、ダイエット又は低炭水化物栄養のような異化代謝状態への適用のための医薬品の製造のための、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物の使用である。 Similarly, a further subject of the invention is, according to the sixth aspect of the invention, for prophylactic and/or therapeutic treatment or for application to catabolic metabolic conditions such as fasting, dieting or low carbohydrate nutrition. a reaction product obtained by the process of the invention or a reaction product of the invention as defined above, and/or an oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid, respectively, for the production of a medicament for 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy) of polymeric carboxylic acids, especially as defined above. )-2-butanol ester and/or the use of a mixture obtained by the process of the invention or a mixture of the invention as defined above.

同様に、本発明のさらなる主題は、本発明の第7の態様によれば、それぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物を有する食品及び/又は食品生成物である。 A further subject of the invention is likewise, according to a seventh aspect of the invention, the reaction products obtained by the method of the invention or as defined above, and/or the reaction products of the invention as defined above, respectively. or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4 of polymeric carboxylic acids as defined above. -(Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or the mixture obtained by the production process of the invention or the food product and/or comprising the mixture of the invention as defined above It is a food product.

特定の実施形態によれば、前記食品及び/又は食品生成物は、本質的に、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、又は筋力及び/又は耐久スポーツサプリメントであることが好ましい。 According to a particular embodiment, said food and/or food product is essentially a nutraceutical, a functional food, a novel food, a food additive, a food supplement, a diet food, a power snack, an appetite suppressant, or strength and/or endurance sports supplements.

最後に、本発明の別の主題は、本発明の第8の態様によれば、食品及び食品生成物におけるそれぞれ本発明の方法によって取得される反応生成物又は上記に定義されるような本発明の反応生成物、及び/又は、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に上記に定義されるような高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、本発明の製造方法によって取得される混合物又は上記に定義されるような本発明の混合物の使用である、 Finally, another subject of the invention is, according to an eighth aspect of the invention, the reaction products obtained by the method of the invention or the invention as defined above in foods and food products, respectively. and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol of polymeric carboxylic acids as defined above. esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters and/or mixtures obtained by the process of the invention or of the invention as defined above. is the use of a mixture,

本発明のこの態様によれば、食品及び/又は食品生成物は、特に、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、又は筋力及び/又は耐久スポーツ補助食品であることが好ましい。 According to this aspect of the invention, the food and/or food product is in particular a nutraceutical, a functional food, a novel food, a food additive, a food supplement, a diet food, a power snack, an appetite suppressant or a muscle and/or an endurance sports supplement.

本発明のさらなる実施形態、修正及び変形は、本発明の範囲を離れることなく、明細書を読んだ当業者によって容易に認識又は実現可能なものである。 Further embodiments, modifications and variations of the present invention may be readily recognized or effected by those skilled in the art upon reading the specification without departing from the scope of the present invention.

本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらは本発明を何ら限定するものではなく、本発明の例示的かつ非限定的な実施及び構成を説明するためのものに過ぎない。 The present invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention in any way, but are merely illustrative of exemplary and non-limiting implementations and configurations of the invention.

使用した略語
・3-BHB-EE=BHB-EE:3-ヒドロキシ酪酸エチルエステル(=3-ヒドロキシブタン酸エチル又は4-エトキシ--4-オキソブタン-2-オール)(反応物)。
・EE-BHB-PWS:ポリ酒石酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル
・EE-BHB-PAS:ポリリン酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル
・EE-BHB-PCS:ポリクエン酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル
Abbreviations used : 3-BHB-EE=BHB-EE: 3-hydroxybutyric acid ethyl ester (=3-hydroxybutanoate ethyl or 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol) (reactant).
・EE-BHB-PWS: 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester of polytartaric acid ・EE-BHB-PAS: 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester of polyphosphoric acid ・EE-BHB-PCS: 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester of polycitric acid ester

I.触媒を使用しない本発明による方法の特定の実施態様の製造例
I.1. メタ酒石酸の4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オールエステル(=3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル)の製造
デフレグメーター(部分凝縮器)と蒸留ブリッジを備えた100mL-マルチネックフラスコに、11gの(R)/(S)-3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル(3-BHB-EE=3-ヒドロキシブタン酸エチル又は4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オール)(ラセミ)及び5gのメタ酒石酸(ぽり酒石酸)が供給される。反応混合物は、120℃で6時間攪拌された反応し、得られた反応水は、蒸留により連続的に除去される。さらなる分析のための反応混合物のサンプルは、3時間後及び6時間後に採取される。反応水は蒸留により除去される。その後、過剰の3-ヒドロキシブタン酸エチルエステルは、70℃で窒素気流において蒸発させた後、別のサンプルが採取される。得られた残渣は、高真空中で2~4時間水蒸気処理される。
I. Preparation Example of a Particular Embodiment of the Process According to the Invention Without Catalysts
I. 1. Preparation of 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol ester of metatartaric acid (=3-hydroxybutanoic acid ethyl ester) In a 100 mL multi-neck flask equipped with a dephlegmator (partial condenser) and a distillation bridge, 11 g of (R)/(S)-3-hydroxybutanoic acid ethyl ester (3-BHB-EE=ethyl 3-hydroxybutanoate or 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol) (racemic) and 5 g of metatartaric acid ( polytartaric acid) is supplied. The reaction mixture was stirred for 6 hours at 120° C. and the reaction water obtained was continuously removed by distillation. Samples of the reaction mixture for further analysis are taken after 3 and 6 hours. The water of reaction is removed by distillation. The excess 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester is then evaporated in a nitrogen stream at 70° C. before another sample is taken. The resulting residue is steamed in high vacuum for 2-4 hours.

メタ酒石酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルモノ-、ジ-及び高級エステルの混合物(すなわち、メタ酒石酸モノ(4-エトキシ-4-オキソ-ブタン-2-オール)エステル、メタ酒石酸ジ(4-エトキシ-4-オキソ-ブタン-2-オール)エステル及びメタ酒石酸ポリ(4-エトキシ-4-オキソ-ブタン-2-オール)エステルの混合物)が得られる。 Mixtures of ethyl 3-hydroxybutanoate mono-, di- and higher esters of metatartaric acid (i.e. metatartaric acid mono(4-ethoxy-4-oxo-butan-2-ol) ester, metatartaric acid di(4-ethoxy-4 A mixture of -oxo-butan-2-ol) ester and metatartaric acid poly(4-ethoxy-4-oxo-butan-2-ol) ester) is obtained.

特性評価は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)及び酸価測定により行われる。 Characterization is performed by gel permeation chromatography (GPC) and acid value measurement.

酸価(SZ)は、分析対象の酸(ここではメタ酒石酸)1gを中和するのに必要な水酸化カリウム(KOH)の質量をミリグラム(mg)単位で示したものである。酸価とは、化合物中のカルボン酸基を表す指標で、物質の酸性度を数値化するために用いられる。 The acid value (SZ) indicates the mass of potassium hydroxide (KOH) required to neutralize 1 g of the acid to be analyzed (here, metatartaric acid) in milligrams (mg). Acid value is an index representing the carboxylic acid group in a compound, and is used to quantify the acidity of a substance.

純粋なメタ酒石酸(反応物)の酸価は469mgKOH/gであり、得られた反応生成物の酸価は190mgKOH/gである。このように、遊離カルボン酸基の数が著しく減少しているため、3-ヒドロキシ酪酸エチルとのエステル化に成功した。 The acid value of pure metatartaric acid (reactant) is 469 mgKOH/g, and the acid value of the obtained reaction product is 190 mgKOH/g. Thus, since the number of free carboxylic acid groups was significantly reduced, esterification with ethyl 3-hydroxybutyrate was successful.

合成中に採取したサンプル(反応時間3時間後、反応時間6時間後、窒素蒸発後)と純粋なメタ酒石酸(反応物)をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)で分析し、GC面積分析を表2にまとめました:


The samples collected during the synthesis (after 3 hours of reaction time, after 6 hours of reaction time, after nitrogen evaporation) and pure metatartaric acid (reactant) were analyzed by gel permeation chromatography (GPC), and the GC area analysis is shown in Table 2. Summarized in:


Figure 2023543654000010
* 酒石酸 ** 3-BHB-EE
Figure 2023543654000010
* Tartaric acid ** 3-BHB-EE

反応経過を模式的に示すと以下のようになる:

Figure 2023543654000011
The reaction process is schematically shown as follows:
Figure 2023543654000011

I.2. ポリリンゴ酸の4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オールエステル(=3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル)の製造
デフレグメーター(部分凝縮器)と蒸留ブリッジを備えた100mL-マルチネックフラスコに、11gの(R)/(S)-3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル(3-BHB-EE=3-ヒドロキシブタン酸又は4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オール)(ラセミ)と5gのポリリンゴ酸を提供する。反応混合物は、120℃で6時間攪拌されて反応し、得られた反応水を蒸留により連続的に除去される。その後、過剰の3-ヒドロキシ酪酸エチルエステルは、窒素気流において、70℃で蒸発され、その後、別の試料が採取される。得られた残渣は、高真空中で2~4時間蒸気処理される。
I. 2. Preparation of 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol ester of polymalic acid (=3-hydroxybutanoic acid ethyl ester) In a 100 mL multi-neck flask equipped with a dephlegmator (partial condenser) and a distillation bridge, 11 g of Provides (R)/(S)-3-hydroxybutanoic acid ethyl ester (3-BHB-EE=3-hydroxybutanoic acid or 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol) (racemic) and 5 g of polymalic acid. do. The reaction mixture is stirred at 120° C. for 6 hours to react, and the resulting reaction water is continuously removed by distillation. The excess 3-hydroxybutyric acid ethyl ester is then evaporated at 70° C. in a stream of nitrogen, after which another sample is taken. The resulting residue is steamed in high vacuum for 2-4 hours.

ポリリンゴ酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルモノ-、ジ-、及び高級エステルの混合物が得られる。 A mixture of ethyl 3-hydroxybutanoate mono-, di-, and higher esters of polymalic acid is obtained.

特性評価は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)及び酸価測定により行われる。 Characterization is performed by gel permeation chromatography (GPC) and acid value measurement.

I.3. ポリクエン酸の4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オールエステル(=3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル)の製造
デフレグメーター(部分凝縮器)及び蒸留ブリッジを備えた100mL-マルチネックフラスコに、11gの(R)/(S)-3-ヒドロキシ酪酸エチルエステル(3-BHB-EE=3-ヒドロキシ-ブタン酸エチル又は4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オール)(ラセミ体)、及び5gポリクエン酸を提供する。反応混合物は、120℃で6時間攪拌されて反応し、得られた反応水は蒸留により連続的に除去される。その後、過剰の3-ヒドロキシブタン酸エチルエステルは、窒素気流において、70℃で蒸発された後、別の試料が採取される。得られた残渣は、高真空中で2~4時間水蒸気処理される。
I. 3. Preparation of 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol ester of polycitric acid (=3-hydroxybutanoic acid ethyl ester) In a 100 mL multi-neck flask equipped with a dephlegmator (partial condenser) and distillation bridge, 11 g (R)/(S)-3-hydroxybutyric acid ethyl ester (3-BHB-EE=ethyl 3-hydroxy-butanoate or 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol) (racemic form), and 5 g polycitric acid I will provide a. The reaction mixture is stirred at 120° C. for 6 hours to react, and the resulting reaction water is continuously removed by distillation. The excess 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester is then evaporated at 70° C. in a nitrogen stream before another sample is taken. The resulting residue is steamed in high vacuum for 2-4 hours.

ポリクエン酸の3-ヒドロキシブタン酸エチルモノ-、ジ-及び高級エステルの混合物が得られる。 A mixture of ethyl 3-hydroxybutanoate mono-, di- and higher esters of polycitric acid is obtained.

特性評価は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)及び酸価測定により行われる。 Characterization is performed by gel permeation chromatography (GPC) and acid value measurement.

I.4. 高分子カルボン酸の更なる4-エトキシ-4-オキソブタン-2-オールエステル(=3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル)の製造
さらに、上記の合成番号I.1、I.2、I.3が、それぞれ繰り返されるが、しかしそれぞれ異なる3-ヒドロキシブタン酸エステル(すなわちそれぞれの場合、3-ヒドロキシブタン酸エチルエステルの代わりに3-ヒドロキシブタン酸(ヒドロキシブチル)エステル又は3-ヒドロキシブタン酸(ヒドロキシペンチル))を用いてである。3-ヒドロキシ酪酸(ヒドロキシブチル)エステルは、3-ヒドロキシ酪酸とブタンジオール(例えば1,3ブタンジオール)とのエステル化により得られ、3-ヒドロキシ酪酸(ヒドロキシペンチル)エステルは、3-ヒドロキシ酪酸とペンタンジオール(例えば1,3ペンタンジオール)のエステル化により得られる。同等の結果が得られる。精製・分離も同じ方法において行われる。
I. 4. Further production of 4-ethoxy-4-oxobutan-2-ol ester (=3-hydroxybutanoic acid ethyl ester) of polymeric carboxylic acid Furthermore, the above Synthesis No. I. 1.I. 2.I. 3 are repeated in each case, but each with a different 3-hydroxybutanoic acid ester (i.e. in each case instead of 3-hydroxybutanoic acid ethyl ester 3-hydroxybutanoic acid (hydroxybutyl) ester or 3-hydroxybutanoic acid ( Hydroxypentyl)) is used. 3-Hydroxybutyric acid (hydroxybutyl) ester is obtained by esterifying 3-hydroxybutyric acid with butanediol (e.g. 1,3 butanediol), and 3-hydroxybutyric acid (hydroxypentyl) ester is obtained by esterifying 3-hydroxybutyric acid with butanediol (e.g. 1,3 butanediol). Obtained by esterification of pentanediol (eg 1,3 pentanediol). Equivalent results are obtained. Purification and separation are also carried out in the same manner.

また、先に述べた製造例は、ただし、高分子カルボン酸のメチルエステル及びエチルエステルを用いて、繰り返される。同様の結果が得られる。精製及び分離も同じ方法において行われる。 The preparation examples described above are also repeated, but using methyl and ethyl esters of polymeric carboxylic acids. Similar results are obtained. Purification and separation are also carried out in the same manner.

II. 金属触媒を使用する本発明による方法の代替的な特定の実施形態の製造例
前記I節で前述されたすべての化学合成例が再び行われるが、しかし触媒としてテトラブチル酸チタンを加える(チタン(IV)-触媒)。チタン(IV)-触媒は、他の反応物とともにフラスコ内に提供される。その後、反応方法は前述の実施例に対応する。同等の結果が得られる。触媒は、反応終了時に分離され、リサイクルされる。
II. Preparation example of an alternative specific embodiment of the method according to the invention using a metal catalyst
All the chemical synthesis examples described above in Section I above are carried out again, but with the addition of titanium tetrabutylate as catalyst (titanium(IV)-catalyst). Titanium(IV)-catalyst is provided in a flask along with other reactants. The reaction method then corresponds to the previous example. Equivalent results are obtained. The catalyst is separated at the end of the reaction and recycled.

III. 酵素触媒を使用する本発明による方法の更なる代替的な特定の実施形態の製造例
前記I節で前述されたすべての化学合成例が、ただし触媒として固定化酵素(カンジダ・アンタルティカ、例えばシグマ-アルドリッヒ又はメルクから市販されるNovozym(登録商標)435又はストレム化学から市販されるLipozym(登録商標)435から由来するポリマー支持体上のCALBリパーゼ)を加えて、真空下において70℃で、実施される。同等の結果が得られる。触媒(=酵素)は反応終了後、分離されてリサイクルされる。
III. Preparation example of a further alternative specific embodiment of the method according to the invention using enzyme catalysis
All of the chemical synthesis examples described above in Section I above were performed with the exception that immobilized enzymes (Candida antartica, such as Novozym® 435, commercially available from Sigma-Aldrich or Merck, or Lipozym, commercially available from Ström Chemical) were used as catalysts. CALB lipase on a polymeric support derived from ® 435) is added and carried out at 70° C. under vacuum. Equivalent results are obtained. After the reaction is complete, the catalyst (=enzyme) is separated and recycled.

IV. 生理学的応用試験:人工的消化試験
高分子カルボン酸の本発明の3-ヒドロキシブタン酸エステルの消化実験(分裂又は開裂実験)
開裂実験により、反応副生成物を含む、本発明に従って調製された高分子カルボン酸又はその混合物の3-ヒドロキシブタン酸エステル(参照:前記I節、II節及びIII節による既出の実験)が、ヒト胃腸管内で開裂し得ることが示された。
IV. Physiological application test: artificial digestion test
Digestion experiment (splitting or cleavage experiment) of 3-hydroxybutanoic acid ester of the present invention of polymeric carboxylic acid
Cleavage experiments have shown that the 3-hydroxybutanoic acid esters of polymeric carboxylic acids or mixtures thereof prepared according to the invention, including reaction by-products (see previously described experiments according to Sections I, II and III above), are It has been shown that it can be cleaved in the human gastrointestinal tract.

いずれの場合も、本発明の方法によって得られた精製反応生成物(すなわち、ポリ酒石酸の3-ヒドロキシブタン酸エステル、ポリリン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステル及びポリクエン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステル)を出発混合物として使用する。 In each case, the purified reaction products obtained by the process of the invention (i.e. 3-hydroxybutanoic esters of polytartaric acid, 3-hydroxybutanoic esters of polyphosphoric acid and 3-hydroxybutanoic esters of polycitric acid) is used as the starting mixture.

ニアボディ条件下での開裂実験では、2つの媒体が検討された。
・ 胃を模擬したFaSSGF
・ 腸管を模擬したFaSSIF
どちらの培地も英国のBiorelevant(登録商標)社製のものである。また,実験によってはブタの膵臓(Panzytrat(登録商標)40,000,Fa.アラガン社製)が加えられた。
Two media were considered for cleavage experiments under nearbody conditions.
・FaSSGF that simulates the stomach
・FaSSIF that simulates the intestinal tract
Both media are manufactured by Biorelevant (registered trademark), UK. Porcine pancreas (Panzytrat® 40,000, manufactured by Fa. Allergan) was also added in some experiments.

Panzytrat(登録商標)の有無(ともに35℃、24時間)におけるFaSSGF又はFaSSIF培地での切断実験の結果は、Panzytrat(登録商標)の有無によるFaSSGF条件下で、試料は加水分解することを示している;これは主に培地の低いpH値(pH=1.6)に起因する。FaSSIFの条件下では、Panzytrat(登録商標)を使用する低い変換が実行される。 The results of cleavage experiments in FaSSGF or FaSSIF medium in the presence and absence of Panzytrat® (both at 35°C for 24 hours) show that under FaSSGF conditions with and without Panzytrat®, the samples are hydrolyzed. This is mainly due to the low pH value of the medium (pH=1.6). Under FaSSIF conditions, a low conversion using Panzytrat® is performed.

開裂実験では、3-ヒドロキシブタン酸の開裂がカスケード的に進行することがわかる(すなわち、3-ヒドロキシブタン酸は段階的に放出され、その後、遊離3-ヒドロキシブタン酸とエタノールにさらに開裂することができる)。 Cleavage experiments show that the cleavage of 3-hydroxybutanoic acid proceeds in a cascade (i.e., 3-hydroxybutanoic acid is released stepwise, followed by further cleavage to free 3-hydroxybutanoic acid and ethanol). ).

V. 3-ヒドロキシブタン酸エステルの本発明のカルボン酸のさらなる消化実験(開裂実験)
パンクレアチンを用いた開裂実験
2gの上述されるように調製された高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステル又は対応する混合物が、50gの水に溶解され、パンクレアチン0.5g(1重量%)が添加される。パンクレアチンは、アラガン社から市販されているPanzytrat(登録商標)40,000の形態において使用される。混合物全体は、50℃のホットプレート上で撹拌され、反応の経過が、酸価を経時的に連続記録することによって測定され、モニターされる。観察期間中に酸価が上昇する(高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルが開裂して遊離3-ヒドロキシブタン酸になる)。パンクレアチンによる本発明による高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルの水性開裂の変換-時間経過は、時間経過による酸価の増加を含み、反応物混合物の遊離高分子カルボン酸と3-ヒドロキシブタン酸への望ましい分解を実証する。これは、対応する分析結果からも確認できる。この実験は、本発明による出発混合物が、対応するケト体療法のための3-ヒドロキシブタン酸又はそのエステル(3-ヒドロキシブタン酸エステル)の適切な生理学的前駆体であることを証明するものである。
V. Further digestion experiments (cleavage experiments) of the inventive carboxylic acids of 3-hydroxybutanoic acid esters
Cleavage experiment using pancreatin
2 g of 3-hydroxybutanoic acid ester of a polymeric carboxylic acid prepared as described above or the corresponding mixture is dissolved in 50 g of water and 0.5 g (1% by weight) of pancreatin is added. Pancreatin is used in the form of Panzytrat® 40,000, commercially available from Allergan. The entire mixture is stirred on a hot plate at 50° C. and the progress of the reaction is measured and monitored by continuously recording the acid number over time. During the observation period, the acid value increases (3-hydroxybutanoic acid ester of the polymeric carboxylic acid cleaves to free 3-hydroxybutanoic acid). Conversion of aqueous cleavage of 3-hydroxybutanoic acid esters of polymeric carboxylic acids according to the invention by pancreatin - time course includes an increase in acid number over time, and the free polymeric carboxylic acids and 3-hydroxy of the reactant mixture Demonstrates the desired decomposition to butanoic acid. This can also be confirmed from the corresponding analysis results. This experiment demonstrates that the starting mixture according to the invention is a suitable physiological precursor of 3-hydroxybutanoic acid or its ester (3-hydroxybutanoic acid ester) for the corresponding ketotherapy. be.

実験は、それぞれの場合において純粋な形態の個々のエステルを使って行われ、検証される。それぞれの場合において同様の結果が得られる。すなわち、高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルが、それぞれパンクレアチンによって切断されて、遊離高分子カルボン酸と3-ヒドロキシブタン酸エステルを与えるということである。 Experiments are carried out and verified in each case using the individual esters in pure form. Similar results are obtained in each case. That is, the 3-hydroxybutanoic acid ester of the polymeric carboxylic acid is each cleaved by pancreatin to give a free polymeric carboxylic acid and a 3-hydroxybutanoic acid ester.

上記の開裂実験は、高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルが、特にその意図する効果に関して、生理的に適合する又は生理的に適合する形態で存在する遊離ヒドロキシブタン酸又はそのエステル(ここではエチルエステル、ヒドロキシブチルエステル、ヒドロキシペンチルエステル)の効率よい前駆体又は代謝物であることを示すものである。同様に、自然の代謝(例えばクエン酸サイクル)で生じるカルボン酸に基づく代謝的に使用可能な又は変換可能な高分子カルボン酸も形成される(例えばポリクエン酸又はポリクエン酸塩、ポリリン酸又はポリリン酸塩、ポリ酒石酸又はメタ酒石酸又はポリ酒石酸塩など)。 The above cleavage experiments demonstrate that the free hydroxybutanoic acid or ester thereof (herein This shows that it is an efficient precursor or metabolite of ethyl ester, hydroxybutyl ester, hydroxypentyl ester). Similarly, metabolically usable or convertible polymeric carboxylic acids based on carboxylic acids occurring in natural metabolism (e.g. the citric acid cycle) are also formed (e.g. polycitric acid or polycitrates, polyphosphoric acid or polyphosphates). salts, polytartaric acid or metatartaric acid or polytartrates, etc.).

VI. さらなる試験(有機食品及び毒性試験)
本発明による高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルの有機的性質及び毒性に関して、さらなる実験及び試験シリーズを実施する。これらのことから、本発明の高分子カルボン酸の3-ヒドロキシブタン酸エステルは、有機的に受容可能で相溶性があり、特に純粋な3-ヒドロキシブタン酸及びその塩やエステルと比較して著しく向上した有機物性を示し、さらに、本願と食い違う毒性を示さないことがわかる。

VI. Further testing (organic food and toxicity testing)
Further experiments and test series are carried out regarding the organic properties and toxicity of 3-hydroxybutanoic acid esters of polymeric carboxylic acids according to the invention. For these reasons, the 3-hydroxybutanoic acid esters of polymeric carboxylic acids of the present invention are organically acceptable and compatible, particularly when compared to pure 3-hydroxybutanoic acid and its salts and esters. It can be seen that it exhibits improved organic properties and does not exhibit toxicity that is inconsistent with the present invention.

Claims (56)

高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、を製造するための方法において、
ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルである一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、少なくとも3つのカルボキシ基を有する少なくとも1つのポリマーの、特に重縮合され又は重合されたカルボン酸(II)と、特にエステル化反応中及び/又はエステル化条件下で反応し、
これによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが取得できることを特徴とする方法。
Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester,
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl The general formula (I) is
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is reacted with the especially polycondensed or polymerized carboxylic acid (II) of at least one polymer having at least 3 carboxy groups, especially during the esterification reaction and /or react under esterification conditions,
This provides, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2- A method characterized in that a butanol ester or a 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester can be obtained.
前記一般式(I)の化合物は、ラセミ体又は(R)-エナンチオマーの形態で使用されることを特徴とする請求項1記載の方法。 2. Process according to claim 1, characterized in that the compound of general formula (I) is used in the form of racemate or (R)-enantiomer. 前記一般式(I)において、ラジカルRは、エチルであること、及び/又は
前記一般式(I)の化合物として、式CH-CH(OH)-CHC(O)OCの3-ヒドロキシブタン酸エチル(3-ヒドロキシブタン酸エチルエステル又は4-エトキシ-4-オキソ-2-ブタノール)が使用されることを特徴とする請求項1又は2記載の方法。
In the general formula (I), the radical R 1 is ethyl, and/or
As the compound of general formula (I), ethyl 3-hydroxybutanoate (3-hydroxybutanoic acid ethyl ester or 4-ethoxy-4) of formula CH 3 -CH(OH)-CH 2 C(O)OC 2 H 5 3. Process according to claim 1, characterized in that -oxo-2-butanol) is used.
前記高分子カルボン酸(II)は、遊離カルボン酸の形態、高分子カルボン酸の(部分的)塩の形態又は高分子カルボン酸の(部分的)エステルの形態で使用され、特に遊離高分子カルボン酸の形態において使用されることを特徴とする請求項1~3のいずれか1つに記載の方法。 The polymeric carboxylic acid (II) is used in the form of a free carboxylic acid, a (partial) salt of a polymeric carboxylic acid or a (partial) ester of a polymeric carboxylic acid, in particular a free polymeric carboxylic acid (II). Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is used in acid form. 前記高分子カルボン酸(II)は、重縮合によって又は重合によって、特に開環重合によって製造されることを特徴とする請求項1~4のいずれか1つに記載の方法。 Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the polymeric carboxylic acid (II) is produced by polycondensation or by polymerization, in particular by ring-opening polymerization. 前記高分子カルボン酸(II)は、食品法で認可された成分、特に添加物であることを特徴とする請求項1~5のいずれか1つに記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the polymeric carboxylic acid (II) is an ingredient, particularly an additive, approved by food law. 前記高分子カルボン酸(II)は、2つの末端及び/又は第1級カルボキシ基を有することを特徴とする請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the polymeric carboxylic acid (II) has two terminals and/or a primary carboxy group. 前記高分子カルボン酸(II)は、高分子カルボン酸(II)の基礎となる単量体カルボン酸から誘導される少なくとも2つ、特に2~20、好ましくは2~10、より好ましくは3~7の繰り返し単位を含むこと;
特に、繰り返し単位がそれぞれ少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含んでいること;及び/又は、
特に、繰り返し単位および/または高分子カルボン酸(II)の基礎となる単量体カルボン酸が、ヒドロキシジおよびポリカルボン酸、好ましくは酒石酸、リンゴ酸およびクエン酸ならびにこれらの組み合わせおよび混合物の群から誘導されるおよび/または選択されること、及び/又は、酒石酸から誘導されおよび/または選択されること;及び/又は、
特に、高分子カルボン酸(II)の基となる単量体カルボン酸が、ヒト及び/又は動物の代謝で生じる天然由来のカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物、特にカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物であること;及び/又は、
特に、高分子カルボン酸(II)の基となる単量体カルボン酸が、食品法で認可された成分、特に添加物であることを特徴とする請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
The polymeric carboxylic acid (II) has at least two, especially 2 to 20, preferably 2 to 10, more preferably 3 to Contains 7 repeating units;
In particular, each repeating unit contains at least one free carboxy group; and/or
In particular, the monomeric carboxylic acids underlying the repeating units and/or the polymeric carboxylic acids (II) are from the group of hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably tartaric, malic and citric acids and combinations and mixtures thereof. derived and/or selected; and/or derived and/or selected from tartaric acid; and/or
In particular, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid (II) is a naturally occurring carboxylic acid or a derivative thereof produced in human and/or animal metabolism, especially a reaction product, especially a carboxylic acid or a derivative thereof, in particular being a reaction product; and/or
In particular, according to any one of claims 1 to 7, wherein the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid (II) is an ingredient, especially an additive, approved by the Food Law. the method of.
前記高分子カルボン酸(II)は、ポリマーヒドロキシジ-及びポリカルボン酸から、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)、ポリリン酸及びポリクエン酸ならびにそれらの(部分)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに混合物、さらにより好ましいポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)の群から選択されることを特徴とする請求項1~8のいずれか1つに記載の方法。 The polymeric carboxylic acids (II) are selected from polymeric hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polyphosphoric acid and polycitric acid and their (partial) salts and (partial) esters; combinations and mixtures thereof, more preferably selected from the group of polytartaric acid (metartaric acid or E353) and their (partial) salts and (partial) esters and mixtures, even more preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353); The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that: 前記高分子カルボン酸(II)が、ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにその(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの混合物、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択されることを特徴とする請求項1~9のいずれか1つに記載の方法。 said polymeric carboxylic acid (II) is selected from polytartaric acid (metartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, in particular polytartaric acid (metartaric acid or E353); The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that: 前記高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIa)
に対応すること、
ここで、一般式(IIa)において、
・Xは、有機ラジカル、3~10個、好ましくは3~8個の炭素原子を有し且つ1~3個のカルボキシ基を有するとともに任意に少なくとも1つのヒドロキシ基を有する飽和又は不飽和、線形又は分枝状の有機ラジカルを示すものであり;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、末端及び/又は第1級カルボキシ基を有し且つ3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すものであることを特徴とする請求項1~10のいずれか1つに記載の方法。
The polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIa)
to correspond to;
Here, in general formula (IIa),
- X is an organic radical, saturated or unsaturated, linear, having 3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms and having 1 to 3 carboxy groups and optionally at least one hydroxy group; or a branched organic radical;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are saturated or unsaturated straight chains having terminal and/or primary carboxy groups and having 3 to 7 carbon atoms and 4 to 8 oxygen atoms, each independently of the other. or a branched organic radical.
前記高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIb)
-[O-cH(COOH)-CHZ-C(O)]-Y (IIb)
に対応すること、
ここで、一般式(IIa)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、Zが水素の場合には、基HOOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合には、基-O-CH(COOH)-CH-COOHを示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すことを特徴とする請求項1~11のいずれか1つに記載の方法。
The polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIb)
Y 1 -[O-cH(COOH)-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIb)
to correspond to;
Here, in general formula (IIa),
・Z represents hydrogen or hydroxy group;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents the group HOOC-CH(OH)-CH when Z is a hydroxy group Showing (OH)-C(O)-;
・Y 2 represents the group -O-CH(COOH)-CH 2 -COOH when Z is hydrogen, and represents the group -O-CH(COOH)-CH(OH )-COOH.
前記高分子カルボン酸(II)は、一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
に対応すること、
ここで、一般式(IIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すものであること;
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すものであることを特徴とする請求項1~12のいずれか1つに記載の方法。
The polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
to correspond to;
Here, in general formula (IIc),
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
- The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH.
高分子カルボン酸(II)は、一般式(IId)
Figure 2023543654000012
に対応すること、
ここで、一般式(IId)において、変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すことを特徴とする請求項1~13のいずれか1つに記載の方法。
The polymeric carboxylic acid (II) has the general formula (IId)
Figure 2023543654000012
to correspond to;
Here, in the general formula (IId), the variable n is an (integer) number of 2 or more, particularly an integer within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that it shows:
高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、を製造する方法、特に請求項1~14のいずれか1つに記載の方法において、
ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
ポリマーヒドロキシジ-及び-ポリカルボン酸から選択され、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)、ポリリン酸及びポリクエン酸、ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物の群から選択され、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに組み合わせ及び混合物、さらに好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択される少なくとも1つのカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で、反応すること、
それによって、反応生成物として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが、得られることを特徴とする方法。
Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, in particular the method according to any one of claims 1 to 14,
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl General formula (I)
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
selected from polymeric hydroxydi- and -polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polyphosphoric acid and polycitric acid, as well as (partial) salts and (partial) esters thereof and combinations and mixtures thereof , more preferably selected from the group of polytartaric acid (metartaric acid or E353) and their (partial) salts and (partial) esters and combinations and mixtures, even more preferably selected from polytartaric acid (metartaric acid or E353) in particular in an esterification reaction and/or under esterification conditions,
Thereby, one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -) of the polymeric carboxylic acid (II), are used as reaction products. A process characterized in that alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained.
高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、を製造する方法、特に請求項1~15のいずれか1つに記載の方法において、
ラジカルRが、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)並びにその(部分的)塩及び(部分的)エステル及びそれらの混合物、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択される少なくとも1つのカルボン酸(II)と、特にエステル化反応において及び/又はエステル化条件下で、反応すること、
これによって、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)
-2-ブタノールエステルが、得られることを特徴とする方法。
Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, in particular the method according to any one of claims 1 to 15,
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl General formula (I)
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
with at least one carboxylic acid (II) selected from polytartaric acid (metartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, especially polytartaric acid (metartaric acid or E353); reacting in an esterification reaction and/or under esterification conditions;
This provides, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -) of the polymeric carboxylic acid (II). C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)
-2-Butanol ester is obtained.
高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを製造する方法、特に請求項1~16のいずれか1つに記載の方法において、
ラジカルRがC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものであり;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すものであり、
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すものである一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
の少なくとも1つのカルボン酸(II)と、エステル反応において及び/又はエステル化条件において、反応すること、
これによって、反応生成物(III)として、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが得られることを特徴とする方法。
Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters, in particular the method according to any one of claims 1 to 16,
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl. General formula (I) shown
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-,
Y2 represents the group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH General formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
in an ester reaction and/or in esterification conditions, with at least one carboxylic acid (II) of
Thereby, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4- A process characterized in that oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained .
高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルを製造する方法に関するものであり、特に請求項1~17のいずれか1つに記載の方法において、
ラジカルRがC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示す一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つのオキソブタノール、特に少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸エステル、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールが、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すものである一般式(IId)
Figure 2023543654000013
の少なくとも1つのカルボン酸(II)と、エステル反応において及び/又はエステル化条件において、反応すること、
これによって、反応生成物(III)として、反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(IId)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(IId)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルキコシ)-2-ブタノールエステルが得られることを特徴とする方法。
Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, in particular the method according to any one of claims 1 to 17, comprising:
The radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl. General formula (I) shown
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one oxobutanol, in particular at least one 3-hydroxybutanoic acid ester, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-( Hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol is
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7. )
Figure 2023543654000013
in an ester reaction and/or in esterification conditions, with at least one carboxylic acid (II) of
This provides, as reaction product (III), one or more oxobutanol esters of the polymeric carboxylic acid (IId), in particular one or more 4- A process characterized in that oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained .
前記反応は、溶媒の非存在下及び/又は無溶媒で実施されること;及び/又は、
前記反応は、触媒の非存在下及び/又は触媒なしで実施されること、又は、前記反応は、触媒の存在下で、特に酵素及び/又は金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施されること、特に触媒は、反応後にリサイクルされることを特徴とする請求項1~18のいずれか1つに記載の方法。
the reaction is carried out in the absence of a solvent and/or without a solvent; and/or
Said reaction is carried out in the absence and/or without a catalyst, or said reaction is carried out in the presence of a catalyst, in particular enzyme- and/or metal-containing and/or metal-based, acidic or basic Process according to any one of claims 1 to 18, characterized in that it is carried out in the presence of a catalyst, in particular that the catalyst is recycled after the reaction.
前記反応が、溶媒の非存在下及び/又は無溶媒で実施されること;及び前記反応が、触媒の非存在下及び/又は無触媒で実施されることを特徴とする請求項1~19のいずれか1つに記載の方法。 20. The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the absence of a solvent and/or without a solvent; and the reaction is carried out in the absence of a catalyst and/or without a catalyst. Any one of the methods. 前記反応が、触媒の非存在下及び/又は無触媒で実施されること;及び
前記反応が、20℃~160℃の範囲内、特に50℃~150℃の範囲内、好ましくは70℃~140℃の範囲内、より好ましくは80℃~135℃の範囲内、さらに好ましくは100℃~130℃の範囲内の温度で実施されること;及び/又は、
前記反応は、触媒の非存在下及び/又は触媒なしで、0.0001バール~10バールの範囲内、特に0.001バール~5バールの範囲内、好ましくは0.01バール~2バールの範囲内、より好ましくは0.05バール~1バールの範囲内の圧力で、さらに好ましくは約1バールの圧力で実施されること;及び/又は、
前記反応は、触媒の非存在下及び/又は触媒なしで、不活性ガスの存在下、特にヘリウム、アルゴン、窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で実施されることを特徴とする請求項1~20のいずれか1つに記載の方法。
said reaction is carried out in the absence of a catalyst and/or without a catalyst; and said reaction is carried out in the range of 20°C to 160°C, especially in the range of 50°C to 150°C, preferably 70°C to 140°C. and/or
Said reaction is carried out in the absence of a catalyst and/or without a catalyst, in the range from 0.0001 bar to 10 bar, in particular in the range from 0.001 bar to 5 bar, preferably in the range from 0.01 bar to 2 bar. more preferably at a pressure in the range from 0.05 bar to 1 bar, more preferably at a pressure of about 1 bar; and/or
Claim characterized in that the reaction is carried out in the absence of a catalyst and/or without a catalyst, in the presence of an inert gas, in particular in the presence of helium, argon, nitrogen, preferably in the presence of nitrogen. 20. The method according to any one of 1 to 20.
前記反応が触媒として酵素の存在下で実施されること;
特に、前記酵素は、シンテターゼ(リガーゼ)、カタラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ及びそれらの組み合わせから選択されること;及び/又は、
特に、前記酵素は、カンディダ・アンタークティカ、ムコル・ミエヘイ(リゾムコル・ミエヘイ)、テルモミセス・ラヌギノーサ、カンジダ・ルゴサ、アスペルギルス・オリゼ(ニホンコウジカビ)、シュードモナス・セパシア、シュードモナス・フルオレッセンス、リゾパス・デレマール及びシュードモナス種及びそれらの組み合わせ、好ましくはカンディダ・アンタークティカ、ムコル・ミエヘイ(リゾムコル・ミエヘイ)及びテルモミセス・ラヌギノーサから得られること;及び/又は、
特に、前記酵素は、固定化形態、特に担体、優先的にはポリマー担体、好ましくは疎水性を有するポリマー有機担体、より好ましくはポリ(メタ)アクリル樹脂系担体に固定化されて使用されること;及び/又は、
特に、前記酵素は、反応後にリサイクルされること;及び/又は、
特に、前記反応は、10℃~80℃の範囲内、特に20℃~80℃の範囲内、好ましくは25℃~75℃の範囲内、より好ましくは45℃~75℃の範囲内、さらに好ましくは50℃~70℃の範囲内の温度で行われること;及び/又は、
前記酵素は、出発化合物(I)及び(II)の総量を基準として、0.001重量%~20重量%の範囲内、特に0.01重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.1重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.5重量%~10重量%の範囲内で使用されること;及び/又は、
前記反応は、0.0001bar~10barの範囲内、特に0.001bar~5barの範囲内、好ましくは0.01bar~2barの範囲内、より好ましくは0.05bar~1barの範囲内、さらに好ましくは約0.5barの圧力で、触媒としての酵素の存在下で、実施されること;及び/又は、
前記反応は、酵素の存在下で、不活性ガス、特にヘリウム、アルゴン又は窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で行われることを特徴とする請求項1~19のいずれか1つに記載の方法。
said reaction is carried out in the presence of an enzyme as a catalyst;
In particular, said enzyme is selected from synthetases (ligases), catalases, esterases, lipases and combinations thereof; and/or
In particular, the enzymes include Candida antarctica, Mucor miehei, Thermomyces lanuginosa, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus deremar and obtained from Pseudomonas species and combinations thereof, preferably Candida antarctica, Mucor miehei (Rhisomucor miehei) and Thermomyces lanuginosa; and/or
In particular, the enzyme is used in an immobilized form, particularly in a carrier, preferentially a polymer carrier, preferably a hydrophobic polymeric organic carrier, more preferably a poly(meth)acrylic resin carrier. ; and/or;
In particular, the enzyme is recycled after the reaction; and/or
In particular, the reaction is performed within the range of 10°C to 80°C, especially within the range of 20°C to 80°C, preferably within the range of 25°C to 75°C, more preferably within the range of 45°C to 75°C, even more preferably be carried out at a temperature within the range of 50°C to 70°C; and/or
Said enzyme is present in an amount of from 0.001% to 20% by weight, in particular from 0.01% to 15% by weight, preferably from 0.01% to 15% by weight, based on the total amount of starting compounds (I) and (II). used within the range of 1% to 15% by weight, preferably within the range of 0.5% to 10% by weight; and/or
The reaction is carried out at a pressure within the range of 0.0001 bar to 10 bar, in particular within the range of 0.001 bar to 5 bar, preferably within the range of 0.01 bar to 2 bar, more preferably within the range of 0.05 bar to 1 bar, even more preferably about carried out at a pressure of 0.5 bar and in the presence of an enzyme as catalyst; and/or
20. According to any one of claims 1 to 19, the reaction is carried out in the presence of an enzyme and in the presence of an inert gas, in particular helium, argon or nitrogen, preferably nitrogen. the method of.
前記反応は、金属含有及び/又は金属ベースの、酸性又は塩基性触媒の存在下で実施されること;
特に、前記触媒は、(i)塩基性触媒、特にアルカリ又はアルカリ土類水酸化物及びアルカリ又はアルカリ土類アルコール塩、たとえばNaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)、NaOMe、KOMe及びNa(OBu-tert.)、(ii)酸性触媒、特に鉱酸、及び有機酸、例えば硫酸エステル酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸及びカルボン酸、(iii)ルイス酸、特にチタン、錫、亜鉛及びアルミニウム化合物をベースとするルイス酸、たとえば、チタンテトラブチレート、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウム、アルミニウムトリイソプロピル、及び(iv)不均一系触媒、特に鉱物ケイ酸エステル、ゲルマン酸エステル、炭酸エステル及びアルミニウム酸化物に基づくもの、例えばゼオライト、モンモリロナイト、モルデナイト、ヒドロタルサイト及びアルミナ及びそれらの組み合わせ、から選択されること;及び/又は、
特に、チタン、スズ、亜鉛、アルミニウム化合物に基づくルイス酸、チタンテトラブチレート、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウム、アルミニウムトリイソプロピルが、触媒として使用されること;及び/又は、
特に、前記触媒が、反応後にリサイクルされること;及び/又は、
特に、前記反応は、金属含有及び/又は金属系、酸性又は塩基性触媒の存在下、20℃~160℃の範囲内、特に50℃~150℃の範囲内、好ましくは70℃~140℃の範囲内、より好ましくは80℃~135℃の範囲内、さらに好ましくは100℃~130℃の範囲内の温度で行われること;及び/又は、
特に、前記触媒は、出発化合物(I)及び(II)の総量を基準にして、0.01重量%~30重量%の範囲内、特に0.05重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.1重量%~15重量%の範囲内、好ましくは0.2重量%~10重量%の範囲内の量で使用されること;及び/又は、
前記反応は、0.0001バール~10バールの範囲内、特に0.001バール~5バールの範囲内、好ましくは0.01バール~2バールの範囲内、より好ましくは0.05バール~1バールの範囲内の圧力で、さらに好ましくは約1バールの圧力で、金属含有及び/又は金属系、酸性又は塩基性触媒の存在下で、実施されること;及び/又は、
特に、前記反応は、不活性ガス、特にヘリウム、アルゴン又は窒素の存在下、好ましくは窒素の存在下で実施されることを請求項1~19のいずれか1つに記載の方法。
said reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst;
In particular, the catalysts include (i) basic catalysts, especially alkali or alkaline earth hydroxides and alkali or alkaline earth alcohol salts, such as NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH) 2 , NaOMe, KOMe and Na( OBu-tert.), (ii) acidic catalysts, especially mineral acids, and organic acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and carboxylic acids, (iii) Lewis acids. , especially Lewis acids based on titanium, tin, zinc and aluminum compounds, such as titanium tetrabutyrate, stannic acid, zinc acetate, aluminum trichloride, aluminum triisopropyl, and (iv) heterogeneous catalysts, especially mineral silicon selected from those based on acid esters, germanate esters, carbonate esters and aluminum oxides, such as zeolites, montmorillonites, mordenites, hydrotalcites and aluminas and combinations thereof; and/or
In particular, Lewis acids based on titanium, tin, zinc, aluminum compounds, titanium tetrabutyrate, stannic acid, zinc acetate, aluminum trichloride, aluminum triisopropyl are used as catalysts; and/or
In particular, said catalyst is recycled after the reaction; and/or
In particular, the reaction is carried out in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst at a temperature in the range from 20°C to 160°C, especially in the range from 50°C to 150°C, preferably from 70°C to 140°C. and/or
In particular, the catalyst is preferably present in an amount of from 0.01% to 30% by weight, in particular from 0.05% to 15% by weight, based on the total amount of starting compounds (I) and (II). is used in an amount within the range of 0.1% to 15% by weight, preferably within the range of 0.2% to 10% by weight; and/or
Said reaction is carried out at a temperature within the range from 0.0001 bar to 10 bar, in particular within the range from 0.001 bar to 5 bar, preferably within the range from 0.01 bar to 2 bar, more preferably from 0.05 bar to 1 bar. more preferably at a pressure of about 1 bar, in the presence of a metal-containing and/or metal-based, acidic or basic catalyst; and/or
Process according to any one of claims 1 to 19, in particular, wherein the reaction is carried out in the presence of an inert gas, in particular helium, argon or nitrogen, preferably in the presence of nitrogen.
高分子カルボン酸(II)のカルボキシ基を基にした一般式(I)のオキソブタノールが、等モル量から200モル%のモル過剰までの範囲内、特に等モル量から150モル%のモル過剰までの範囲内、好ましくは等モル量から100モル%のモル過剰までの範囲内のモル量で使用されること;及び/又は、
一般式(I)のオキソブタノールと高分子カルボン酸(II)とが、1:1K等10:1の範囲内、特に2:1~8:1の範囲内、好ましくは3:1~6:1の範囲内の一般式(I)のオキソブタノール/高分子カルボン酸(II)のカルボキシ基のモル比において使用されることを特徴とする請求項1~23のいずれか1つに記載の方法。
The oxobutanol of the general formula (I) based on the carboxy group of the polymeric carboxylic acid (II) is within the range from an equimolar amount to a molar excess of 200 mol%, particularly from an equimolar amount to a molar excess of 150 mol%. preferably in a molar amount ranging from equimolar amounts to a molar excess of 100 mol%; and/or
The oxobutanol of general formula (I) and the polymeric carboxylic acid (II) are in the range of 10:1, such as 1:1K, particularly in the range of 2:1 to 8:1, preferably 3:1 to 6:1. 24. The process according to claim 1, wherein the molar ratio of oxobutanol of general formula (I)/carboxy groups of polymeric carboxylic acid (II) is within the range of 1. .
一般式(I)のオキソブタノールと遊離酸の形の高分子カルボン酸(II)との反応の間に、水が同時に形成され、特に水が、反応から回収され、特に連続的に回収され、好ましくは連続的な、特に蒸留又は吸着除去によって回収されること;及び/又は、
一般式(I)のオキソブタノールとエステルの形態の高分子カルボン酸(II)との反応の間、1モルの対応するアルコールが、反応したエステル基のモル毎に形成され、特に、アルコールが反応から回収され、特に連続的に回収され、特に好ましくは連続した蒸留又は吸着除去によって回収されることを特徴とする請求項1~24のいずれか1つに記載の方法。
During the reaction of the oxobutanol of the general formula (I) with the polymeric carboxylic acid (II) in the free acid form, water is simultaneously formed, in particular water is recovered from the reaction, in particular continuously recovered, preferably recovered by continuous, in particular distillative or adsorption removal; and/or
During the reaction of the oxobutanol of general formula (I) with the polymeric carboxylic acid (II) in the form of an ester, 1 mole of the corresponding alcohol is formed for each mole of reacted ester group, in particular when the alcohol is 25. Process according to claim 1, characterized in that the process is recovered from, in particular continuously, particularly preferably by continuous distillation or adsorption removal.
反応生成物の組成、特に高分子カルボン酸の種々のオキソブタノールエステルの存在、及び、混合物の場合におけるそれらの割合は、反応条件によって、特に反応温度(変換温度)を選択することによって、及び/又は、反応圧力(変換圧力)を選択することによって、及び/又は、触媒なし又は触媒を提供することによって且つ種類及び/又は量に関して触媒を選択することによって、及び/又は、出発化合物(遊離体)の量を選択することによって、及び/又は、任意に生成する副産物、特に水及び/又はアルコールの除去を提供することによって、制御及び/又は調節されることを特徴とする請求項1~25のいずれか1つに記載の方法。 The composition of the reaction products, in particular the presence of various oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids and their proportions in the case of mixtures, can be determined by the reaction conditions, in particular by the selection of the reaction temperature (conversion temperature) and/or or by selecting the reaction pressure (conversion pressure) and/or by providing no catalyst or by providing a catalyst and by selecting the catalyst with respect to type and/or amount; ) and/or by providing for the removal of optionally formed by-products, in particular water and/or alcohol. The method described in any one of . 得られた反応生成物は、反応を行った後に分別され、特に蒸留により分別されることを特徴とする請求項1~26のいずれか1つに記載の方法。 27. The method according to claim 1, wherein the reaction product obtained is fractionated after the reaction has taken place, in particular by distillation. 未反応の出発化合物(I)及び/又は(II)は、反応生成物から分離され、その後リサイクルされることを特徴とする請求項1~27のいずれか1つに記載の方法。 28. Process according to any one of claims 1 to 27, characterized in that unreacted starting compounds (I) and/or (II) are separated from the reaction product and then recycled. 前記反応が行われた後に反応生成物中に依然として存在するヒドロキシ基及び/又はカルボキシ基が、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、官能化され、特にエステル化されること;及び/又は、
前記反応に続いて、まだ存在するヒドロキシ基及び/又はカルボキシ基の部分的、特に完全な官能基化、特にエステル化が行われることを特徴とする請求項1~28のいずれか1つに記載の方法。
that the hydroxy and/or carboxy groups still present in the reaction product after said reaction has taken place are at least partially, preferably completely, functionalized, in particular esterified; and/or
29. According to any one of claims 1 to 28, characterized in that the reaction is followed by a partial, in particular complete functionalization, in particular esterification, of the hydroxy and/or carboxy groups still present. the method of.
反応生成物(III)として、高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが得られることを特徴とする請求項1~29のいずれか1つに記載の方法。 As reaction product (III) one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acid (II), in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -) of polymeric carboxylic acid (II) 30. According to any one of claims 1 to 29, characterized in that an alkoxy)-2-butanol ester or a 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester is obtained. the method of. 反応生成物(III)として、請求項33~47のいずれか1つに定義されるような高分子カルボン酸(II)の1つ以上のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルが得られることを特徴とする請求項1~30のいずれか1つに記載の方法。 As reaction product (III) one or more oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II) as defined in any one of claims 33 to 47, in particular one of polymeric carboxylic acids (II) One or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters are obtained. Method according to any one of claims 1 to 30, characterized in that: 反応生成物(III)として、上記に定義されるような高分子カルボン酸(II)の少なくとも2つ、特に少なくとも3つの異なるオキソブタノールエステルの混合物、特に高分子カルボン酸(II)の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの混合物が得られることを特徴とする請求項1~31のいずれか1つに記載の方法。 As reaction product (III) a mixture of at least two, in particular at least three different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids (II) as defined above, in particular one or more of polymeric carboxylic acids (II) 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or a mixture of 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of Method according to any one of claims 1 to 31, characterized in that: 請求項1~32のいずれか1つに記載の方法によって取得される反応生成物、特に(化学)生成物又は生成物混合物、高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、又は高分子カルボン酸の複数のオキソブタノールエステルの混合物、特に高分子カルボン酸の複数の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールの混合物。 Reaction products, in particular (chemical) products or product mixtures, obtained by the process according to any one of claims 1 to 32, oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular 4- Oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, or a plurality of polymeric carboxylic acids Mixtures of oxobutanol esters, especially multiple 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -) of polymeric carboxylic acids. Mixture of alkoxy)-2-butanols. 請求項33記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル。 Oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids according to claim 33, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters or 4-oxo-4-(hydroxy- C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester. 高分子カルボン酸の少なくとも1つのカルボキシ基、特に少なくとも1つの末端及び/又は第1級カルボキシ基が、オキソブタノールで、特に一般式(I)
CH-CH(OH)-CH-C(O)OR (I)
の少なくとも1つの3-ヒドロキシブタン酸で、好ましくは少なくとも1つの4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノール又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールで、エステル化されること、
ここで、一般式(I)において、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すことを特徴とする請求項34記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
At least one carboxy group, especially at least one terminal and/or primary carboxy group of the polymeric carboxylic acid is oxobutanol, especially of the general formula (I)
CH 3 -CH(OH)-CH 2 -C(O)OR 1 (I)
at least one 3-hydroxybutanoic acid, preferably at least one 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 - esterified with alkoxy)-2-butanol,
Here, in the general formula (I), the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, Oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid according to claim 34, characterized in that it represents hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl.
前記高分子カルボン酸は、重縮合によって、又は重合、特に開環重合によって製造されること;及び/又は、
前記高分子カルボン酸が食品法で認可された成分、特に添加物であること;及び/又は、
前記高分子カルボン酸が2つの末端及び/又は第1級カルボキシ基からなることを特徴とする請求項34又は35記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
the polymeric carboxylic acid is produced by polycondensation or by polymerization, especially ring-opening polymerization; and/or
The polymeric carboxylic acid is an ingredient, especially an additive, approved by food law; and/or
The oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to claim 34 or 35, characterized in that the polymeric carboxylic acid consists of two terminal and/or primary carboxy groups.
前記高分子カルボン酸が、高分子カルボン酸の基礎となる単量体カルボン酸に由来する少なくとも2個、特に2~20個、好ましくは2~10個、より好ましくは3~7個の繰り返し単位を含むこと;
特に、前記繰り返し単位はそれぞれ少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含んでいること;及び/又は、
特に、繰り返し単位及び/又は高分子カルボン酸の基礎となる単量体カルボン酸は、ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸から派生し及び/又は選択され、好ましくは酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸並びにこれらの組み合わせ及び混合物の群から派生し及び/又は選択され、より好ましくは酒石酸から派生され及び/又は選択されること;及び/又は、
特に、前記高分子カルボン酸の基となる単量体カルボン酸は、ヒト及び/又は動物の代謝で生じる天然由来のカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物、特にカルボン酸又はその誘導体、特に反応生成物であること;及び/又は、
前記高分子カルボン酸の基となる単量体カルボン酸は、食品法で認可された成分、特に添加物であることを特徴とする請求項34~36のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The polymeric carboxylic acid has at least 2, particularly 2 to 20, preferably 2 to 10, more preferably 3 to 7 repeating units derived from a monomeric carboxylic acid that is the basis of the polymeric carboxylic acid. including;
In particular, said repeating units each contain at least one free carboxy group; and/or
In particular, the monomeric carboxylic acids underlying the repeating units and/or the polymeric carboxylic acids are derived from and/or selected from hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably tartaric acid, malic acid and citric acid, as well as these. derived from and/or selected from the group of combinations and mixtures, more preferably derived from and/or selected from tartaric acid; and/or
In particular, the monomeric carboxylic acid that forms the base of the polymeric carboxylic acid is a naturally occurring carboxylic acid or its derivative produced in human and/or animal metabolism, especially a reaction product, especially a carboxylic acid or its derivative, especially a reaction product. being a product; and/or
The polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 36, wherein the monomeric carboxylic acid that forms the basis of the polymeric carboxylic acid is an ingredient, particularly an additive, approved by the Food Law. Oxobutanol ester of acid.
前記高分子カルボン酸は、高分子ヒドロキシジ-及びポリカルボン酸、好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)、ポリリンゴ酸及びポリクエン酸ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの組み合わせ及び混合物からなる群から、より好ましくはポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにそれらの(部分的)塩及び(部分的)エステルならびに混合物から、さらにより好ましいポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択されること;及び/又は、
前記高分子カルボン酸は、ポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)ならびにその(部分的)塩及び(部分的)エステルならびにそれらの混合物から、特にポリ酒石酸(メタ酒石酸又はE353)から選択されることを特徴とする請求項34~37のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
Said polymeric carboxylic acids include polymeric hydroxydi- and polycarboxylic acids, preferably polytartaric acid (metartaric acid or E353), polymalic acid and polycitric acid and their (partial) salts and (partial) esters and their selected from the group consisting of combinations and mixtures, more preferably from polytartaric acid (metartaric acid or E353) and their (partial) salts and (partial) esters and mixtures, even more preferably from polytartaric acid (metartaric acid or E353) to be; and/or
characterized in that said polymeric carboxylic acid is selected from polytartaric acid (metatartaric acid or E353) and its (partial) salts and (partial) esters and mixtures thereof, in particular from polytartaric acid (metatartaric acid or E353) The oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 37.
高分子カルボン酸は、一般式(IIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIa)
に対応すること、
ここで、一般式(IIa)において、
・Xは、有機ラジカル、特に3~10個、好ましくは3~8個の炭素原子を含み且つ1~3個のカルボキシ基を含み、任意に少なくとも1つのヒドロキシ基を含む飽和又は不飽和、線形又は分枝状の有機ラジカルを示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20の範囲内の整数、好ましくは2~10の範囲内の整数、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、末端及び/又は第1級カルボキシ基を有し、3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すことを特徴とする請求項34~37のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The polymeric carboxylic acid has the general formula (IIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIa)
to correspond to;
Here, in general formula (IIa),
- X is an organic radical, in particular a saturated or unsaturated linear radical containing 3 to 10, preferably 3 to 8 carbon atoms and containing 1 to 3 carboxy groups and optionally at least one hydroxy group; or indicating a branched organic radical;
- the variable n indicates an (integer) number greater than or equal to 2, in particular an integer in the range of 2 to 20, preferably an integer in the range of 2 to 10, more preferably an integer in the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are saturated or unsaturated linear chains having terminal and/or primary carboxy groups and having 3 to 7 carbon atoms and 4 to 8 oxygen atoms, respectively or a branched organic radical, the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 37.
高分子カルボン酸は、一般式(IIb)
-[O-CH(COOH)-CHZ-C(O)]-Y (IIb)
に対応すること、
ここで、一般式(IIb)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合は、基HOOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合は基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合は、基-O-CH(COOH)-CH-COOHを示し、Zがヒドロキシ基の場合は、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すことを特徴とする請求項34~39のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The polymeric carboxylic acid has the general formula (IIb)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIb)
to correspond to;
Here, in general formula (IIb),
・Z represents hydrogen or hydroxy group;
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents the group HOOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents the group HOOC-CH(OH)-CH(OH) when Z is a hydroxy group -C(O)-;
・Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH 2 -COOH when Z is hydrogen, and represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)- when Z is a hydroxy group The oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 39, which exhibits COOH.
高分子カルボン酸は、一般式(IIc)
-[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIc)
に対応すること、
ここで、一般式(IIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、基HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示すこと;
・Yは、基-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOHを示すことを特徴とする請求項34~40のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The polymeric carboxylic acid has the general formula (IIc)
Y 1 -[O-CH(COOH)-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIc)
to correspond to;
Here, in general formula (IIc),
- The variable n represents an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7;
・Y 1 represents a group HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
- The oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 40, characterized in that Y 2 represents a group -O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH.
高分子カルボン酸は、一般式(IId)


Figure 2023543654000014
に対応すること、
ここで、一般式(IId)において、
・変数nは、2以上の(整数)数を示し、特に2~20の範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すことを特徴とする請求項34~41のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The polymeric carboxylic acid has the general formula (IId)


Figure 2023543654000014
to correspond to;
Here, in general formula (IId),
- The variable n is characterized by representing an (integer) number of 2 or more, particularly within the range of 2 to 20, preferably within the range of 2 to 10, more preferably within the range of 3 to 7. Oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 41.
オキソブタノールエステルが、一般式(IIIa)
-[O-X-C(O)]-Y (IIIa)
に対応すること、
ここで、一般式(IIIa)において、
・Xは、有機ラジカル、特に3~10個、特に3~8個の炭素原子を有し且つ1~3個の基-COORを有し且つ任意に少なくとも1個のヒドロキシ基を有する飽和又は不飽和、直鎖又は分枝状の有機ラジカルを示すものであり、ここで、ラジカルRは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すものであり、ここでラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルであることを示すものであること;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Y及びYは、それぞれ互いに独立した、3~7個の炭素原子及び4~8個の酸素原子を有する末端及び/又は第1級基COORを有する飽和又は不飽和、直鎖又は分岐有機ラジカルを示すものであり、ここで、基-COORにおいて、ラジカルRが水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルであることを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、好ましくは(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを特徴とする高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、特に請求項34~42のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The oxobutanol ester has the general formula (IIIa)
Y 1 -[O-X-C(O)] n -Y 2 (IIIa)
to correspond to;
Here, in general formula (IIIa),
- X is an organic radical, in particular a saturated or It denotes an unsaturated, straight-chain or branched organic radical, where the radical R 3 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C( O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably Ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 and Y 2 are each independently saturated or unsaturated , linear or It represents a branched organic radical, where in the group -COOR 4 , the radical R 4 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl thing;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above, preferably is a polymeric carboxylic acid, characterized in that (as a further) condition, at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above. oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid, 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2 - butanol esters, in particular oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids according to any one of claims 34 to 42.
オキソブタノールエステルが、
一般式(IIIb)
-[O-CH(COOR)-CHZ-C(O)]-Y (IIIb)
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIIb)において、
・Zは、水素又はヒドロキシ基を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Yは、Zが水素の場合には基ROOC-CH(OH)-CH-C(O)-を示し、Zがヒドロキシ基の場合には基ROOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示し、ここでラジカルRは、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと:
・Yは、Zが水素の場合には、基-O-CH(COOR)-CH-COORを示し、Zがヒドロキシ基の場合には、基-O-CH(COOR)-CH(OH)-COORを示し、ここで、ラジカルRは、互いに独立して、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つは、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-c(O)ORを示すことを条件とし、(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを特徴とする高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、特に請求項34~43のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
Oxobutanol ester is
General formula (IIIb)
Y 1 -[O-CH(COOR 3 )-CHZ-C(O)] n -Y 2 (IIIb)
It corresponds to
Here, in general formula (IIIb),
・Z represents hydrogen or hydroxy group;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・Y 1 represents a group R 4 OOC-CH(OH)-CH 2 -C(O)- when Z is hydrogen, and represents a group R 4 OOC-CH(OH) when Z is a hydroxy group -CH(OH)-C(O)-, where the radical R 4 represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents , C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl :
・Y 2 represents a group -O-CH(COOR 4 )-CH 2 -COOR 4 when Z is hydrogen, and represents a group -O-CH(COOR 4 )- when Z is a hydroxy group. CH(OH)-COOR 4 , where the radical R 4 independently of each other represents hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 represents C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl thing;
provided that at least one, in particular at least two of the radicals R 3 and R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -c(O)OR 1 as defined above; As a further) condition, the polymeric carboxylic acid oxobutanol is characterized in that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above. ester, 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of polymeric carboxylic acid , in particular an oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 43.
前記オキソブタノールエステルは、一般式(IIIc)
-[O-CH(COOR)-CH(OH)-C(O)]-Y (IIIc)
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIIc)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・Yは、基ROOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-を示し、ここでラジカルRは、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと:
・Yは、基-O-CH(COOR)-CH(OH)-COORを示し、ここで、ラジカルRは、互いに独立して、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここで、ラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つは、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義するようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを特徴とする高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、特に請求項34~44のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The oxobutanol ester has the general formula (IIIc)
Y 1 -[O-CH(COOR 3 )-CH(OH)-C(O)] n -Y 2 (IIIc)
It corresponds to
Here, in the general formula (IIIc),
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
・Y 1 represents the group R 4 OOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-, where the radical R 4 is hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C( O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl , hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl:
・Y 2 represents the group -O-CH(COOR 4 )-CH(OH)-COOR 4 , where the radical R 4 is independently of each other hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , in which the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, especially ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably represents ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above; As a further) condition, the polymeric carboxylic acid oxobutanol is characterized in that at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above. ester, 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester of polymeric carboxylic acid , in particular an oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 44.
前記オキソブタノールエステルが、一般式(IIId)
Figure 2023543654000015
に対応するものであり、
ここで、一般式(IIId)において、
・変数nは、2以上の(整数)数、特に2~20範囲内、好ましくは2~10の範囲内、より好ましくは3~7の範囲内の整数を示すこと;
・Rは、それぞれの繰り返し単位に関して互いに独立した水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRはC-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
・Rは、互いに独立した、水素又はラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示し、ここでラジカルRは、C-C-アルキル又はヒドロキシ-C-C-アルキル、特にエチル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、好ましくはエチル、ヒドロキシブチル又はヒドロキシペンチル、より好ましくはエチルを示すこと;
ただし、ラジカルR及びRの少なくとも1つ、特に少なくとも2つが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを条件とし、好ましくは(さらなる)条件として、少なくとも1つのラジカルRが、上記に定義されるようなラジカル-CH(CH)-CH-C(O)ORを示すことを特徴とする高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、特に請求項34~45のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル。
The oxobutanol ester has the general formula (IIId)
Figure 2023543654000015
It corresponds to
Here, in the general formula (IIId),
- the variable n indicates an (integer) number of 2 or more, particularly an integer in the range of 2 to 20, preferably in the range of 2 to 10, more preferably in the range of 3 to 7;
・R 3 represents hydrogen or a radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 for each repeating unit, where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy -C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
・R 4 represents, independently of each other, hydrogen or the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 , where the radical R 1 is C 1 -C 5 -alkyl or hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl, in particular ethyl, butyl, pentyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, preferably ethyl, hydroxybutyl or hydroxypentyl, more preferably ethyl;
provided that at least one, especially at least two of the radicals R 3 and R 4 exhibit the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above, preferably is a polymeric carboxylic acid, characterized in that (as a further) condition, at least one radical R 4 represents the radical -CH(CH 3 )-CH 2 -C(O)OR 1 as defined above. oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid, 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2 - butanol esters, in particular oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids according to any one of claims 34 to 45.
高分子カルボン酸の少なくとも2つ、特に少なくとも3つの異なるオキソブタノールエステルの混合物、特に上記に定義するような高分子カルボン酸の1つ以上の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステルの混合物。 A mixture of at least two, in particular at least three different oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids, in particular one or more 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy esters of polymeric carboxylic acids as defined above) )-2-butanol ester or a mixture of 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol esters. 請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物を有する医薬組成物、特に薬剤又は薬品。 The reaction product according to claim 33 and/or the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 46, in particular the 4-oxo-4-(C Pharmaceutical composition comprising a 1- C5 -alkoxy)-2-butanol ester or a 4-oxo-4-(hydroxy- C3 - C5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or a mixture according to claim 47. a substance, especially a drug or medicine. 予防的及び/又は治療的処置のための、又は、ヒト又は動物の身体の疾患、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用の予防的及び/又は治療的処置における使用のための請求項48記載の医薬組成物。 for prophylactic and/or therapeutic treatment or diseases of the human or animal body, in particular diseases associated with disturbances of energy metabolism, in particular ketone metabolism, such as in particular cerebral infarction, stroke, hypoxia, myocardial Cardiovascular diseases such as infarction, rephagia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, fat metabolic diseases such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, Neurodegenerative diseases such as anorexia, epilepsy, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), VL-FAOD , mitochondrial diseases such as mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, cancers such as T-cell lymphoma, astrocytoma, and glioblastoma, rheumatic diseases such as HIV, rheumatoid arthritis, and urica arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially ulcerative diseases. Claims for use in the prophylactic and/or therapeutic treatment of gastrointestinal diseases such as colitis and Crohn's disease, lyosomal storage diseases such as glycosphingolipidosis, in particular Niemann-Pick disease, diabetes, the effects and side effects of chemotherapy The pharmaceutical composition according to item 48. 予防的及び/又は治療的処置のための、又は、ヒト又は動物の身体の疾患、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用の予防的及び/又は治療的処置における使用のための請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物。 for prophylactic and/or therapeutic treatment or diseases of the human or animal body, in particular diseases associated with disturbances of energy metabolism, in particular ketone metabolism, such as in particular cerebral infarction, stroke, hypoxia, myocardial Cardiovascular diseases such as infarction, rephagia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, fat metabolic diseases such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, Neurodegenerative diseases such as anorexia, epilepsy, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), VL-FAOD , mitochondrial diseases such as mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, cancers such as T-cell lymphoma, astrocytoma, and glioblastoma, rheumatic diseases such as HIV, rheumatoid arthritis, and urica arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially ulcerative diseases. Claims for use in the prophylactic and/or therapeutic treatment of gastrointestinal diseases such as colitis and Crohn's disease, lyosomal storage diseases such as glycosphingolipidosis, in particular Niemann-Pick disease, diabetes, the effects and side effects of chemotherapy The reaction product according to claim 33 and/or the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 46, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or the mixture according to claim 47. 予防的及び/又は治療的処置のための、又は、ヒト又は動物の身体の疾患、特にエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、例えば、特に脳梗塞、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞などの循環器系疾患、再食症、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脂肪代謝疾患、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損(GLUT1欠損)などの脂肪代謝性疾患、VL-FAOD、ミトコンドリアチオラーゼ欠損などのミトコンドリア病、ハンチントン病、T細胞リンパ腫、星細胞腫、グリオブラストーマなどの癌、HIV、関節リウマチ、ウリカ関節炎などのリュウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管疾患、スフィンゴ糖脂質症などのリオソーム貯蔵病、特にニーマン・ピック病、糖尿病、化学療法の影響や副作用の予防的及び/又は治療的処置における使用のための請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物の使用。 for prophylactic and/or therapeutic treatment or diseases of the human or animal body, in particular diseases associated with disturbances of energy metabolism, in particular ketone metabolism, such as in particular cerebral infarction, stroke, hypoxia, myocardial Cardiovascular diseases such as infarction, rephagia, epilepsy, dementia, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, fat metabolic diseases such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, refeeding syndrome, Neurodegenerative diseases such as anorexia, epilepsy, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, fat metabolic diseases such as glucose transporter deficiency (GLUT1 deficiency), VL-FAOD , mitochondrial diseases such as mitochondrial thiolase deficiency, Huntington's disease, cancers such as T-cell lymphoma, astrocytoma, and glioblastoma, rheumatic diseases such as HIV, rheumatoid arthritis, and urica arthritis, chronic inflammatory bowel diseases, especially ulcerative diseases. Claims for use in the prophylactic and/or therapeutic treatment of gastrointestinal diseases such as colitis and Crohn's disease, lyosomal storage diseases such as glycosphingolipidosis, in particular Niemann-Pick disease, diabetes, the effects and side effects of chemotherapy The reaction product according to claim 33 and/or the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 46, especially 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or the mixture according to claim 47. 予防的及び/又は治療的処置のための、又は、空腹、ダイエット又は低炭水化物栄養のような異化代謝状態への適用のための医薬品の製造のための、請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物の使用。 34. Reaction product according to claim 33 for the manufacture of a medicament for prophylactic and/or therapeutic treatment or for application to catabolic metabolic conditions such as fasting, diet or low carbohydrate nutrition. and/or oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids according to any one of claims 34 to 46, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2- of polymeric carboxylic acids. Use of a butanol ester or a 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or a mixture according to claim 47. 請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物を有する食品及び/又は食品生成物。 The reaction product according to claim 33 and/or the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 46, in particular 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester and/or a food product comprising a mixture according to claim 47 / or food products. 栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、又は筋力及び/又は耐久スポーツサプリメントであることを特徴とする請求項53記載の前記食品及び/又は食品生成物。 54. The food according to claim 53, characterized in that it is a nutritional supplement, a functional food, a novel food, a food additive, a food supplement, a diet food, a power snack, an appetite suppressant, or a muscle strength and/or endurance sports supplement. and/or food products. 食品及び/又は食品生成物における請求項33に記載の反応生成物、及び/又は、請求項34~46のいずれか1つに記載の高分子カルボン酸のオキソブタノールエステル、特に高分子カルボン酸の4-オキソ-4-(C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル又は4-オキソ-4-(ヒドロキシ-C-C-アルコキシ)-2-ブタノールエステル、及び/又は、請求項47記載の混合物の使用。 The reaction product according to claim 33 and/or the oxobutanol ester of a polymeric carboxylic acid according to any one of claims 34 to 46, in particular of a polymeric carboxylic acid, in foods and/or food products. 4-oxo-4-(C 1 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester or 4-oxo-4-(hydroxy-C 3 -C 5 -alkoxy)-2-butanol ester, and/or claims Use of the mixture according to 47. 前記食品及び/又は食品生成物が、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、又は筋力及び/又は耐久スポーツサプリメントであることを特徴とする請求項55記載の使用。

that said food and/or food product is a nutritional supplement, a functional food, a novel food, a food additive, a food supplement, a diet food, a power snack, an appetite suppressant, or a strength and/or endurance sports supplement; 56. Use according to claim 55, characterized in that:

JP2023501806A 2020-07-13 2020-09-07 Method for producing oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid Pending JP2023543654A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2020/069709 2020-07-13
EP2020069709 2020-07-13
PCT/EP2020/074891 WO2022012766A1 (en) 2020-07-13 2020-09-07 Process for preparing oxobutanol esters of polymeric carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023543654A true JP2023543654A (en) 2023-10-18

Family

ID=72517221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023501806A Pending JP2023543654A (en) 2020-07-13 2020-09-07 Method for producing oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240228422A1 (en)
EP (1) EP4146339B1 (en)
JP (1) JP2023543654A (en)
CN (1) CN116113618A (en)
WO (1) WO2022012766A1 (en)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11760963B2 (en) * 2017-08-23 2023-09-19 KetoneAid Inc. Ketogenic beer and alcoholic beverage mixture containing non-racemic ethyl 3-hydroxybutyrate and/or 1,3 butanediol

Also Published As

Publication number Publication date
EP4146339A1 (en) 2023-03-15
EP4146339B1 (en) 2024-04-10
CN116113618A (en) 2023-05-12
WO2022012766A1 (en) 2022-01-20
US20240228422A1 (en) 2024-07-11
EP4146339C0 (en) 2024-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7459142B2 (en) Method for preparing polyol-based esters of acyl-capped 3-hydroxycarboxylic acids
JP7538314B2 (en) Method for producing polyol-based esters of hydroxycarboxylic acids
JP2022518182A (en) Method for producing hydroxycarboxylic acid glyceride
JP7361124B2 (en) Method for producing capped 3-hydroxycarboxylic acids and their salts and esters
US11919851B2 (en) Method for producing polyol-based esters of optionally acylated hydroxycarboxylic acids
JP7459141B2 (en) Method for producing acyl-capped hydroxycarboxylic acids and their salts and esters
JP7546828B2 (en) Method for producing polyol-based esters of ketocarboxylic acids
JP2023543654A (en) Method for producing oxobutanol ester of polymeric carboxylic acid
JP7534520B2 (en) Method for preparing polycerol esters of 3-hydroxybutyric acid crosslinked with polycarboxylic acids
CN113454055B (en) Method for producing lipids comprising structural units based on glycerides of hydroxycarboxylic acids
JP2023543109A (en) Method for producing carboxylic acid ester of hydroxybutanoic acid ester
JP2023543110A (en) Method for producing polyglycerol esters esterified with oxobutanol
JP7252351B2 (en) Method for producing fatty alcohol esters of hydroxycarboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230407

A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20230217

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230407

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20230530

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230906

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240301

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240430

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20240605

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240806

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240903