JP2023543336A - 経皮送達製剤 - Google Patents

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Abstract

対象への一酸化窒素ブースターまたは一酸化窒素前駆体の送達のための経皮製剤を提供する。製剤は、一酸化窒素の全身レベルを増強することによって様々な疾患または状態の処置に適用することができる。

Description

血管系における一酸化窒素のレベルを増強しかつ／または活性酸素種の産生を制限する活性薬剤の持続的経皮送達のための製剤を本明細書に開示し、したがって、内皮機能不全およびその多くの臨床的帰結の予防および処置の両方の新しい方法を提供する。
背景
多くの治療剤の送達は、標的部位において全身的または局所的に治療レベルを達成することを妨げるバイオアベイラビリティの問題に起因して課題のままである。不十分なバイオアベイラビリティは、低い溶解度、腸からの低い取り込み、および肝臓による急速な分解に起因する循環からの急速な排除(初回通過制限)を含む、様々な要因から生じる。その結果、適切な活性を有する多くの有望な治療薬は、肺、関節炎の関節、内耳、副鼻腔などの患部へ効果的な方法で直接送達することができない。一方、経口またはIV投与経路は、標的局所部位で適切な治療レベルを提供しないことがよくある。
一酸化窒素(NO)は、炎症を逆転させる能力、内皮機能不全を予防するおよび逆転させる能力、活性化マクロファージを再極性化する能力、活性化血小板を不活性化する能力、血管の内皮内層(グリコカリックス)を保護する／回復させる能力、ならびに抗菌／抗ウイルス活性を含む、公知の全身的利益を有する。炎症誘発性傷害は、内皮機能不全の発症および継続を駆動する活性酸素種(ROS)の産生を増強する。増強されたレベルのROSは、血管系の調節不全を引き起こす複数の事象を始動させる。ROSはグリコカリックスを分解し、これは、血管の完全性の喪失、内皮表面への細胞(単球、赤血球、好中球および血小板)のアクセスおよび接着の増強、シェアストレス媒介NO産生の喪失、およびROSを制限するスーパーオキシドジスムターゼの喪失をもたらす。ROSが増強されると、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)は内皮でのNOの産生を停止し、より多くのROSが実際に生成され始める。直接補給または産生増強のいずれかでNOレベルを高めると、このサイクルを劇的に逆転させ、血管の恒常性を回復することができる。しかしながら、NOの全身送達は、NO分子の寿命が短く、循環へのアクセスが制限されているため、課題である。血管系におけるNOレベルの効率的かつ効果的な増強ならびに／またはNOレベルおよび生物活性の内因性調節を提供する送達システムの必要性が存在する。
概要
本明細書に開示される送達システムおよび方法は、そのような必要性に対処する。本特許文献において提示される戦略は、NOレベル／産生を直接増強し、ROS産生を減少させ、これはまたNOレベルの回復をもたらす。NOは正常な血管の健康および機能に不可欠である。提示される戦略はまた、NO活性の流動媒介調節の再開および血管の完全性の維持を可能にするグリコカリックスの完全性を回復させる。これらの機構を通じて、提示される製剤／戦略は、内皮機能不全の発症を予防するかまたは遅らせるのを助け、内皮機能不全を制限するかまたは逆転させ、また、未処置の内皮機能不全の多くの臨床的帰結の発症を予防するために使用することができる。
本明細書に開示される製剤を介して送達される薬剤は、NO産生をブーストすることによって、またはNOを循環中に放出することによって、内皮における全身一酸化窒素レベルを増強することができる。全身NOレベルをアップレギュレートするか、または有効量のNOを循環に送達することによって、本明細書に開示される製剤およびキットは、様々な状態または疾患の処置に適用することができる。例としては、急性および慢性炎症状態の経皮処置、内皮機能不全の経皮予防および逆転、根本的な内皮機能不全を引き起こす状態(例えばCOVID-19またはSARS-CoV-2感染症)を有する患者におけるサイトカインストームまたはサイトカインストーム現象(異常レベルまたは正常より高いレベルの炎症性サイトカインの放出)のリスク低減、皮膚科学的状態の局所処置、アンチエイジング皮膚処置、眼科学的状態、肺状態のエアロゾルベースの処置、感染症の局所処置、貯蔵特性を改善し、貯蔵損傷を逆転させるための赤血球の処理、したがって、貯蔵された赤血球の安全性および有効性を改善すること、輸血前に赤血球に治療剤をロードすること、RBC安定化剤の静脈内(IV)送達を介して赤血球を安定化させること、サイトカインストーム現象および関連する急性炎症危機を処置するためのIV介入、急性呼吸促迫症候群(ARDS)ならびに過度の酸化的損傷およびそれに続く炎症によって肺組織を破壊するその他の状態のエアロゾル処置および予防、ならびに医療用スポンジに、例えば耳、鼻、口、直腸、および膣で使用するための治療剤をロードすることが挙げられる。持続的経皮全身送達はまた、様々な慢性疾患および状態に対するNOの治療可能性を利用するために達成され得る。
本開示の局面は、全身一酸化窒素(NO)を増強するための経皮製剤であって、以下：
(a)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体であって、
NOブースターが、NOの全身産生を増加させ、かつ
NO前駆体が、NO放出剤を含むかまたはNO放出剤を誘導もしくは生成する、
有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体；
(b)有効量のNOブースターまたはNO前駆体を溶解するために十分な量の溶媒；ならびに任意で
(c)脂肪酸
を含み、
投与されると、有効量のNOブースターおよび／または放出剤から放出されたNOが、経皮送達される、経皮製剤を提供する。
本発明の製剤において有用なNOブースターは、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、ならびにNOの形成を促進する他の植物性化学物質および天然物を含む。いくつかの態様において、NOブースターは、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、および天然物などからなる群より選択される薬剤のうちの少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、NOブースターは、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、NOブースターは、ケルセチンおよび少なくとも1つのクルクミノイド(例えば、クルクミン)を含む。
製剤において有用なNO前駆体は、S-ニトロソチオール含有分子、またはチオール含有分子および亜硝酸源を含む。いくつかの態様において、製剤は、NO前駆体としてS-ニトロソチオール含有分子を含む。いくつかの態様において、製剤は、NO前駆体として、チオール含有分子と、亜硝酸源(例えば、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子)と、任意で亜硝酸源から物理的に分離されている酸源とを含み、酸源と亜硝酸源との接触がチオール含有分子のチオール基をニトロソ化する。いくつかの態様において、亜硝酸源および酸源は、透過性またはフランジブルパウチ中に別々に封入されている。
いくつかの態様において、ポリオールは、100～約1000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである。いくつかの態様において、脂肪酸はミリスチン酸である。
いくつかの態様において、製剤は、およそ約8（about about 8）、約10、約15、約20、約24または約48時間の期間にわたるNOブースターまたはNO前駆体(例えば、S-ニトロソチオール含有分子)からのNO放出剤の継続放出を提供する。
いくつかの態様において、製剤は、経皮製剤を半固体または固体形態に維持する増粘剤をさらに含む。いくつかの態様において、増粘剤は、ワセリン、カカオ脂、または2kDaを超えるMWのポリアルキレングリコールである。
本発明の別の局面は、本明細書に開示される経皮製剤を組み込む、キットまたは経皮送達システムを提供する。いくつかの態様において、経皮送達システムはキットまたはネブライザーである。
さらなる局面は、対象における全身NOレベルを増加させる方法を提供する。方法は、本明細書に開示される経皮製剤を対象へ投与する工程を含む。
さらなる局面は、本明細書に開示される経皮製剤を対象へ投与することによって疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、疾患または状態は内皮機能不全に関連する。
さらなる局面は、細胞と本明細書に開示される製剤とを接触させることによって、細胞中へ薬剤を取り入れる方法を提供する。
その後にビヒクルのみで処置されたLPS処置ラットとその後に製剤V3.3で処置されたLPS処置ラットとの間のアルブミン69 kDa蓄積についての血管漏出の比較を時間の関数として示す。 その後にビヒクルのみで処置されたLPS処置ラットとその後に製剤V3.3で処置されたLPS処置ラットとの間のデキストラン500 kDa蓄積についての血管漏出の比較を時間の関数として示す。 局所V4.3がLPS誘発内毒素血症と共に生じる機能的毛細血管密度の急激な低下をどのように予防するかを示す。
発明の詳細な説明
本開示の態様は、全身NOレベルを増強する経皮製剤および方法を提供する。NOは、炎症を逆転させる能力、内皮機能不全を予防するおよび逆転させる能力、活性化マクロファージを再極性化する能力、活性化血小板を不活性化する能力、血管の内皮内層を保護する能力、ならびに抗菌／抗ウイルス活性を含む、公知の全身的利益を有するため、本開示の製剤は、様々な疾患および状態の処置に適用することができる。処置は、内皮における一酸化窒素産生を改善することができるか、または適切なS-ニトロソチオール含有分子からNOを直接放出することができる薬剤の経皮送達に基づいている。
本明細書に記載される経皮製剤はまた、活性薬剤の従来の経口投与と比較して低減した副作用という利点を有する。例えば、経口クルクミンは、特に慢性的に使用される場合、GI不調(運動過剰、胃での酸産生の増加)を引き起こし得る。皮膚または粘膜上での薬剤の送達は、GI管を迂回し、副作用を最小限に抑えながら望ましい治療効果を達成する。
以下のテキストは、疾患の処置または予防に関する製剤、キットまたは方法の具体的な態様を参照または例示し得るが、製剤、キットまたは方法の範囲をそのような特定の参照または例に限定することを意図するものではない。疾患または状態を処置または予防するための製剤の具体的な形態および製剤の量または投与頻度などの実際的および経済的考慮事項を考慮して、様々な改変が当業者によってなされ得る。
本明細書で使用される冠詞「1つの（a）」および「1つの（an）」は、別段の指示がない限り、「1つまたは複数」または「少なくとも1つ」を指す。即ち、不定冠詞「1つの（a）」または「1つの（an）」による態様の任意の要素または構成要素への言及は、複数の要素または構成要素が存在する可能性を排除しない。
本明細書で使用される用語「約」は、参照される数値表示プラスまたはマイナス参照される数値表示の10%を指す。いくつかの態様において、「約」は、参照される数値表示プラスまたはマイナス参照される数値表示の5%を指す。
用語「薬剤」または「活性薬剤」は、疾患の症状を予防、緩和または改善し、処置される対象の生存期間を延長し、または望ましい／許容可能な医学的または衛生的状態に達する分子または化合物を指す。NOブースター中の薬剤は、対象におけるNOの全身産生を増加させる。NO前駆体中の薬剤はNOを放出するか、または反応を受けて別の薬剤を生成し、これは血液循環中へ経皮送達された後にNOを放出する。
用語「体腔」は、対象の身体上の任意の開口部および／または開口部内の表面積を含む。体腔の非限定的な例としては、鼻、副鼻腔、口、耳、直腸、膣、開放創、ただれ、頬側口腔および粘膜表面(例えば、歯肉)が挙げられる。
用語C1～30アルキルは、分枝状または非分枝状の、1～30の範囲の任意の数の炭素を有するアルキル基を含む。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルが挙げられる。
用語「サイトカインストーム」は、疾患につながる炎症性サイトカインの調節不全の異常な全身放出を指し、「サイトカイン放出症候群」または「炎症カスケード」とも呼ばれている。多くの場合、サイトカインストームまたはカスケードは、1つのサイトカインが典型的に、免疫反応を強化および増幅できる他の複数のサイトカインの産生につながるため、シーケンスの一部であると呼ばれる。一般に、これらの炎症誘発性メディエーターは、初期メディエーターおよび後期メディエーターの2つのサブグループに分けられている。例えば、腫瘍壊死因子、インターロイキン-1、インターロイキン-6などの初期メディエーターは、患者が医療を受けるためにクリニックを訪れる時間枠内に消散されるため、恒常性バランスを再確立するための十分な治療標的ではない。対照的に、いわゆる「後期メディエーター」が標的にされてきたのは、患者が病気になったことに気づくのはこの後の「炎症カスケード」の間であるためである。
用語「炎症性疾患または障害」は、過剰のまたは調節されない炎症反応が、一過性の炎症状態、宿主組織への損傷、または組織機能の喪失をもたらす任意の疾患、障害または症候群を指し得る。「炎症性疾患」はまた、顆粒球流入および／または好中球走化性によって媒介される病的状態、ならびにリーキーガット症候群および化学療法に起因する「ブレインフォグ」を含む一過性の炎症状態を指す。
用語「ロングコビッド」は、一次感染から回復したように見えた後に明らかになる、Covidに起因する悪影響または症状を指す。ロングコビッドの症状の非限定的な例としては、ブレインフォグ、倦怠感、痛み、凝固の問題、心筋炎、および浮腫が挙げられる。
用語「NOブースター」は、対象におけるNOの全身産生を増加させる薬剤または薬剤の混合物を指す。NOブースター自体はNOを放出しない。
用語「NO前駆体」は、直接的にまたは誘導体を介して間接的にNOを放出する薬剤または混合物を指す。NO前駆体は、NO放出部分を含有する薬剤であり得るかまたはそれを含み得、対象の血液循環中へ経皮送達され、その後、NOを放出する。そのようなNO放出剤の非限定的な例としては、S-ニトロソ-グルタチオン(GSNO)、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン(SNAC)、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン(SNAP)、およびS-ニトロソ-ヒト血清アルブミン(SNO-HAS)が挙げられる。あるいは、NO前駆体は、NO放出部分を含有する誘導体をもたらす薬剤を含んでもよく、誘導体は、血液循環中へ経皮送達された後にNOを放出する。NO放出誘導体をもたらす薬剤の非限定的な例としては、グルタチオン、N-アセチルシステイン(NAC)、N-アセチルペニシラミン、およびシステインが挙げられ、これらはチオール基においてニトロソ化されてS-ニトロソチオール含有誘導体を生成することができる。
用語「半固体」は、柔軟で変形可能な固体形態を指す。自由流動性の液体および硬い固体形態は半固体から除外される。非限定的な例としては、ゲル、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ペースト、バーム、ローション、およびムースが挙げられる。
用語「対象」は、任意の動物を包含するが、好ましくは、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、またはげっ歯動物を包含する。より好ましくは、対象はヒトである。
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸；または、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4’-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第三級ブチル酢酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基の非限定的な例としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンが挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことが認識されるべきである。薬学的に許容される塩ならびにそれらの調製および使用方法のさらなる例は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。
用語「治療有効量」または「有効量」は、疾患の症状を予防、緩和または改善し、処置される対象の生存期間を延長し、または望ましい／許容可能な医学的または衛生的状態に達するのに有効な活性薬剤の量を指す。治療有効量または有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
任意の疾患または状態の「処置する」または「処置」という用語は、いくつかの態様において、疾患または障害を改善すること(即ち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも1つの発症を阻止するかまたは減らすこと)を指す。いくつかの態様において、「処置する」または「処置」は、対象によって識別可能でないかもしれない少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。いくつかの態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、またはその両方に調節することを指す。いくつかの態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の発症を遅らせること、またはさらにそれを予防することを指す。例えば、処置は、「予防的処置」であり得、疾患の進行を予防するために使用されるか、または状態を発症するリスクのある人について予防目的で使用される、任意の処置様式として解釈されるべきである。
用語「経皮的」または「経皮的に」は、皮膚または粘膜との直接接触、次いで対象の血液循環中への皮膚または粘膜を介した薬剤の輸送による、活性薬剤を含有する製剤の送達、投与または適用を指す。このような送達、輸送、投与または適用は、皮膚、経皮、経粘膜および頬側経路を含むことも知られている。本明細書において使用される場合、「皮膚（dermal）」は、皮膚（skin）および粘膜を含み、これは、口腔、頬側、鼻、直腸および膣粘膜を含む。いくつかの態様において、この用語はまた、細胞壁(例えば赤血球壁)を通って細胞内への薬剤の送達および輸送を指す。
用語「経皮製剤」は、皮膚または粘膜への適用時に、皮膚または粘膜(または上記に記した任意の他の表面)を横切って薬剤または薬剤の誘導体(例えば、チオール含有分子に由来するS-ニトロソチオール含有分子)を送達する、薬剤の組成物または製剤を指す。経皮製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ペースト、バーム、マグマ、ローション、ムース、ワックス、またはリポソームの形態であり得る。経皮製剤を組み込んだキットまたは経皮送達システムは、例えば、パッチ、綿棒、ネブライザー、噴霧器、スポンジまたはパウチの形態であり得る。
経皮製剤
本開示の局面は、治療有効量の薬剤を経皮的に送達する、経皮製剤を提供する。製剤は、概して、
(a)有効量の活性薬剤、例えば、サーチュイン-1(SIRT1)活性化剤、NOブースターおよび／またはNO前駆体、であって、
NOブースターが、NOの全身産生を増加させ、かつ
NO前駆体が、NO放出剤を含むかまたはNO放出剤を誘導する、
有効量の活性薬剤；
(b)有効量のNOブースターまたはNO前駆体を溶解するために十分な量の溶媒；ならびに任意で
(c)脂肪酸
を含み、
投与されると、有効量の活性薬剤(例えば、サーチュイン-1(SIRT1)活性化剤)、NOブースターおよび／またはNO放出剤)が、経皮送達される。いくつかの態様において、活性薬剤は、活性薬剤が動脈または静脈から体循環に入るために血管中へ送達される。いくつかの態様において、活性薬剤は、皮膚の深い層(例えば、角質層の下の、上部表皮層または下部表皮層)中へ送達される。
対象におけるNOのレベルは、例えば米国特許第9044182号および同第8425428号に開示されているような公知の技術を用いて測定することができる。いくつかの態様において、有効量は、例えば、高血圧、炎症、変形性関節症、内皮機能不全、皮膚科学的状態、眼科学的状態、細菌感染症、ウイルス感染症、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、サイトカインストーム現象、脳マラリア、シャーガス病、ならびに異常ヘモグロビン症、例えば鎌状赤血球症およびHbE/βサラセミア、2型糖尿病、ならびにループスを含む疾患に対して測定可能な効果を有するのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、血流および／もしくは血管拡張に対して測定可能な正の効果、ならびに／または血圧に対して測定可能な負の効果を有するのに十分な量である。いくつかの態様において、血流および／または血管拡張に対する効果は、局所適用部位に対して局所的に観察される。いくつかの態様において、有効量は、製剤による処置後、適切な臨床パラメータ、例えば、Physician's Global Assessmentの改善によって証明されるような、炎症性疾患、例えば、炎症性皮膚症、炎症性腸疾患、および化学療法に起因する血液脳関門を含む全身血管系の炎症に対して測定可能な効果を有するのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、所望の効果を有するための、例えば、血流および／または血管拡張に対して測定可能な正の効果を有し、血圧に対して測定可能な負の効果を有し、かつ／または、適切な臨床パラメータによって証明されるような、炎症性皮膚症疾患、例えば炎症性皮膚症に対して測定可能な効果を有するための、一酸化窒素の全身的または局所的レベルを得るのに十分な量である。
SIRT1活性化剤、活性薬剤の非限定的な例としては、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、およびNOの形成を促進する他の植物性化学物質または天然物が挙げられる。
NOブースターまたはNO前駆体が経皮的に送達された後、それは対象の体内でNOの生成をもたらす。NOブースターまたはNO前駆体は、疾患または状態を処置するという目的を達成するのに十分に高いレベルへ、NOを全身的または局所的に増加させるのに有効な量である。いくつかの態様において、NOブースターは、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、またはNO産生を促進する天然物を含む。いくつかの態様において、NO前駆体は、S-ニトロソチオール含有分子、またはチオール含有分子および亜硝酸源を含む。いくつかの態様において、NOブースターは、クルクミノイド、フラボノイド、ベルベリン、レスベラトロール、ビタミンD源ならびにそれらの薬学的に許容される塩および誘導体のうちの1つまたは複数を含有する。クルクミノイドは直鎖状ジアリールヘプタノイドであり、例えば、クルクミン、デメトキシクルクミン、およびビスデメトキシクルクミンを含む。フラボノイドは3-ヒドロキシフラボン骨格を有し、例えば、3-ヒドロキシフラボン、アザレアチン、フィセチン、ガランギン、ゴッシペチン、ケンフェリド、ケンフェロール、イソラムネチン、モリン、ミリセチン、ナツダイダイン、パキポドール、ケルセチン、ラムナジン、およびラムネチンを含む。ビタミンD源の非限定的な例としては、ビタミンD2およびビタミンD3、ならびにビタミンDの任意の前駆体が挙げられる。ポリフェノールの非限定的な例としては、植物抽出物、ブラジリン、およびテアフラビン(例えば、テアフラビン(TF-1)、テアフラビン-3-ガレート(TF-2a)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-2b)、およびテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3))が挙げられる。
いくつかの態様において、NOブースターは、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロール、ビタミンD源およびそれらの任意の組み合わせから本質的になる。
いくつかの態様において、製剤は、NOブースターおよびNO前駆体の両方を含有する。例えば、ポリオール／脂肪酸系中のクルクミンおよびNO放出剤(例えば、S-ニトロソチオール含有分子またはチオール含有薬剤)の組み合わせは、限局性炎症および感染症を処置するための強力な製剤であると同時に、全身性炎症を制御するためにクルクミンの全身的利益を提供することができる。
クルクミノイドの追加の例としては、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミナート（sodium curcuminate）、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン(クルクミン1)、1,7-ビス(ピペロニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン(ピペロニルクルクミン) 1,7-ビス(2-ヒドロキシナフチル)-1,6-ヘプタジエン-2,5-ジオン(2-ヒドロキシルナフチルクルクミン)および1,1-ビス(フェニル)-1,3,8,10ウンデカテトラエン-5,7-ジオンが挙げられる。いくつかの態様において、NOブースターは、クルクミン、または80%、85%、90%もしくは98%純粋なジフェルロイルメタンである合成クルクミンである。
いくつかの態様において、経皮製剤は、疾患または状態を処置するための活性成分として、1つまたは複数のクルクミノイド、および任意で、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、またはNO産生を促進する天然物のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、経皮製剤は、クルクミンおよびケルセチンの一方または両方、ならびに任意で、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、およびセコステロイドのうちの1つまたは複数の1つまたは複数を含む。
NO前駆体は、S-ニトロソチオール含有分子、またはチオール含有分子および亜硝酸源を含有する混合物のいずれかである。酸源と接触すると、亜硝酸源は亜硝酸を生じさせ、それは次いでチオール含有分子の反応性チオールをニトロソ化することができる。S-ニトロソチオール含有分子は、その必要のある対象へNOを放出する。
様々なチオール含有分子を前駆体として使用することができる。例としては、グルタチオン、N-アセチルシステイン(NAC)、N-アセチルペニシラミン、システイン、およびそれらの誘導体が挙げられる。システインまたはNACのいずれかのアミノ基は、アセチルまたは異なる炭素長の他のカルボニル(例えば、COC2～30アルキル)でアセチル化され得る。炭素鎖の長さを調整することによって、分子の溶解性および親油性を改変することができる。同様に、システインのカルボキシ基は、エステル(例えば、エチルエステル、または他の置換もしくは非置換C3～30アルキルエステル)またはNR2部分を有するアミド(式中、各Rは独立してHまたは他の置換もしくは非置換C3～30アルキルである)へ変換することができる。炭素鎖の変化は分子の特性の調節を可能にする。
様々な無機化合物が亜硝酸源として役立つことができる。亜硝酸源の非限定的な例としては、アルカリ金属亜硝酸塩、アルカリ土類金属亜硝酸塩、遷移金属亜硝酸塩および亜硝酸アンモニウムが挙げられる。いくつかの態様において、亜硝酸源は、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ルビジウム、亜硝酸ストロンチウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸銅、亜硝酸亜鉛、またはそれらの混合物である。亜硝酸塩はまた、レタスおよびホウレンソウの抽出物などの天然源を含むことができる。いくつかの態様において、亜硝酸源はポリオール溶媒中で飽和している。亜硝酸源は、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子で構成されることもできる。
亜硝酸塩をロードしたナノ粒子は、例えば米国特許第8,333,997号における手順報告を含む当技術分野において公知の技術によって調製することができ、その開示全体は参照により本明細書に組み入れられる。製造中のナノ粒子からのNO放出を制限するために、媒体は調製全体を通して7.5程度を超えるpHを維持するべきである。次いで、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子は、ポリオールおよび脂肪酸(例えばPEG400およびミリスチン酸)の溶媒系と混合することができ、水性環境にさらされるまで安定なままである。チオール含有分子の存在下では、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子は、混合物が酸源または皮膚上のわずかに酸性の水性環境にさらされると、S-ニトロソチオールの形成を可能にするであろう。
亜硝酸塩をロードしたナノ粒子の使用は、疎水性条件下での高濃度の亜硝酸塩の使用を可能にする。亜硝酸塩をロードしたナノ粒子とポリオールおよび脂肪酸の溶媒系(例えば、PEG400およびミリスチン酸)との組み合わせは、他の含まれる成果物（deliverable）に関係なく、水性環境にさらされた場合にNOを放出しかつチオールをS-ニトロソ化する安定した混合物を可能にする。水または酸源が導入されるまで、粘性溶媒中での亜硝酸塩の放出もNOの生成もない。
酸源は、チオール含有分子と亜硝酸源とを含む混合物とは別にパックされ、投与前に亜硝酸塩と混合され得る。例えば、亜硝酸源および酸源は、透過性またはフランジブルパウチ中に別々に封入することができる。酸の量および濃度は、他の薬剤の量および酸の性質に応じて調整することができる。酸の非限定的な例としては、酢酸、シュウ酸、およびクエン酸が挙げられる。
S-ニトロソチオール含有分子の非限定的な例としては、S-ニトロソ-グルタチオン(GSNO)、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン(SNAC)、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン(SNAP)、およびS-ニトロソ-ヒト血清アルブミン(SNO-HAS)が挙げられる。チオール含有分子と同様に、これらのS-ニトロソチオール含有分子は、それぞれのエステル、アミド、またはN-アシル部分中の炭素鎖を変化させてそれらの特性を微調整することによって修飾することができる。
送達システムに適したポリオールなどの溶媒は、高濃度の難溶性薬剤を可能にする。加えて、それは、生体適合性であり、生物医学用途に安全であるとしてのプロファイルであるべきである。さらに、それは、理想的には皮膚および粘膜透過を促進して、経皮送達を可能にする。ポリオールの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびグリセロールが挙げられる。いくつかの態様において、ポリオールはポリエチレングリコール(PEG)である。いくつかの態様において、PEGは、約100～約2000、約100～約1000、約100～約800、約100～約600、約200～約600、または約200～約400ダルトンの範囲の分子量を有する。いくつかの態様において、製剤は実質的に水を含まない。
いくつかの態様において、製剤の溶媒は本質的にポリオールからなる。いくつかの態様において、製剤は、1つまたは複数の追加の溶媒を含み得る。非限定的な例としては、鉱油、ワセリン、ヒマシ油、オイゲノール、メントール、シネオール、またはローズ油などの精油、n-メチルピロリドン、植物油、オレイルアルコール、ジプロピレングリコール、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、飽和ポリグリコール化C8～10グリセリド、ポリオキシエチル化脂肪酸グリセリド、オレイン酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)、脂肪アルコール、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、トリアセチン、オレイン酸エチル、イソステアリン酸、中鎖脂肪酸および他の脂肪、ならびにそれらの混合物が挙げられる。薬剤を溶解することに加えて、これらの溶媒は可塑剤としても機能し得、したがって、製剤は柔軟性があり、伸縮性があり、成形性がありかつ／または他の方法で皮膚に優しいものであり得る。
いくつかの態様において、ポリオール溶媒は、約50～約2000、約50～約1000、約100～約1000、約100～約800、約100～約700、約100～約600、約200～約800、約200～約600、または約200～約400ダルトンの範囲の分子量を有する低分子量ポリエチレングリコール(PEG)である。ポリオール溶媒の分子量の非限定的な例としては、約100が含まれ、約200が含まれ、約300が含まれ、約400が含まれ、約500が含まれ、約600が含まれ、約800が含まれ、約1000が含まれる。周囲温度で液体であるPEG200およびPEG400などの短鎖PEG分子が特に有用である。
脂肪酸は透過促進剤として役立つ。脂肪酸の非限定的な例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリスチン酸、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、脂肪酸はミリスチン酸である。ミリスチン酸および／または同等のサイズ／分子量の他の脂肪酸のような中型脂肪酸が特に有用である。いくつかの態様において、製剤は、脂肪酸を含まず、または微量もしくはわずかな量の脂肪酸のみを含有する。
いくつかの態様において、透過促進剤は、本質的に脂肪酸またはそのエステルからなる。いくつかの態様において、製剤は、1つまたは複数の追加の透過促進剤を含有し得る。非限定的な例としては、界面活性剤、アルコール、脂肪アルコールおよびグリコール、エステル、脂肪酸エステルおよび脂肪アルコールエステル、長鎖脂肪酸とメチル、エチル、イソプロピルアルコールとのエステル、脂肪アルコールと酢酸、乳酸およびオレイン酸とのエステル、ジエタノールアミン、精油、テルペンおよびテルペノイド、アミド、尿素、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スルホキシド、エーテルアルコール、ピロリドン、トランスカルバム、カプサイシン誘導体、ジメチルアミノ酸エステル、ペプチド、イミノスルフラン、ジカルボン酸エステル、ナノ担体、トリグリセリド、炭化水素、リン脂質が、単独でまたはそれらの組み合わせで、挙げられる。
ポリオール、脂肪酸、およびNOブースターまたはNO前駆体の量および比率を調整することによって、NOブースターまたはNO前駆体における脂肪酸および薬剤の溶解度ならびに製剤の物理的状態(例えば液体またはゲルまたは半固体)および活性薬剤の放出プロファイルを制御することができる。ポリオールと脂肪酸との比率は、溶液の形態に影響を与え、概して、重量で約5:1～約500:1、約5:1～約100:1、約1:1～約100:1、約20:1～約100:1、約30:1～約100:1、約20:1～約80:1、約20:1～約60:1、約50:1～約10:1、または約30:1～約50:1 約40:1～約10:1、約40:1～約10:1、約20:1～約60:1、約20:1～約15:1、約18:1～約12:1の範囲である。いくつかの態様において、ポリオール中の脂肪酸の濃度は、約0.01 M～約1 M、約0.01 M～約0.8 M、約0.01 M～約0.6 M、約0.01 M～約0.4 M、約0.01 M～約0.2 M、約0.01 M～約0.15 M、約0.01 M～約0.1 M、約0.02 M～約0.2 M、約0.02 M～約0.1 M、約0.04 M～約0.08 M、または約0.06 M～約0.1 Mの範囲である。さらなる例示的な態様において、ポリオール中の脂肪酸の濃度は、約0.01 M、約0.02 M、約0.03 M、約0.04 M、約0.06 M、約0.08 M、約0.1 Mまたは約0.12 Mである。いくつかの態様において、脂肪酸はポリオール中で飽和している。いくつかの態様において、ポリオールはPEGである。いくつかの態様において、脂肪酸はミリスチン酸である。
ポリオールおよび脂肪酸の範囲および量は上述の通りであり、過度の実験をすることなく実用上の必要性に鑑みて当業者によって改変することができる。いくつかの態様において、脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびそれらの任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、ポリオールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、ポリオールは、200～約600の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである。いくつかの態様において、ポリオールおよび脂肪酸は、重量で約5:1～約100:1の範囲の比率である。
脂肪酸は、NOブースターもしくはNO前駆体、ポリオールおよび脂肪酸(存在する場合)の総重量または製剤の総重量のおよそ約0.1%～約30%（from about from about 0.1% to about 30%）、約0.5%～約20%、約1%～約15%、約1%～約10%、約1%～約5%、約2%～約8%、または約4%～約8%の範囲であり得る。脂肪酸の量の非限定的な例としては、約1重量%、約3重量%、約5重量%、約7重量%、約8重量%、または約10重量%が挙げられる。
水は凝集および微粒子形成を引き起こし得る。いくつかの態様において、経皮製剤は、無水または実質的に水を含まない。製剤から水を最少化または除去することは、ポリオール(例えばPEG)中の脂肪酸および／または活性成分(例えばNOブースターまたはNO前駆体)の均一な分布を維持するのに役立つ。いくつかの態様において、経皮製剤中の水は、5重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、0.5重量%未満、0.1重量%未満、または0.01重量%未満である。
いくつかの態様において、経皮製剤は、撥水剤（water repellant）とも呼ばれる、少なくとも1つの撥水剤（water repelling agent）を含む。撥水剤の例としては、シリコーン、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、C26～28アルキルジメチコン、C26～28アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン（polyphenylsisquioxane）、トリメチルシロキシシリケート、およびシクロペンタシロキサンとジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートとのクロスポリマー、ならびにこれらのブレンドが挙げられる。撥水剤は、局所ビヒクルが水反応性剤、例えば、水の存在下で一酸化窒素が放出される一酸化窒素放出剤(例えば、ジアゼニウムジアレート（diazeniumdialate）または亜硝酸ナトリウム)と共に使用される態様において、特に有用であり得る。その他の場合、活性薬剤が水感受性でない場合など、撥水剤は含まれていても含まれていなくてもよい。
製剤の治療目標に応じて、NOブースターもしくはNO前駆体またはそれらの混合物は、NOブースターもしくはNO前駆体、ポリオールおよび脂肪酸(存在する場合)の総重量または製剤の総重量の約0.05%～約80%、約0.05%～約50%、約0.05%～約35%、約0.05%～約30%、約0.05%～約20%、約0.05%～約10%、約0.1%～約20%、約0.1%～約10%、約0.1%～約5%、約0.5%～約20%、約0.5%～約10%、約0.5%～約5%、約1%～約20%、約1%～約10%、または約1%～約5%の範囲である。製剤中のNOブースターもしくはNO前駆体またはそれらの混合物の量の非限定的な例としては、製剤中約1重量%、約3重量%、約5重量%、約7重量%、約8重量%、約10重量%、約12重量%、および約15重量%が挙げられる。いくつかの態様において、製剤中または製剤の投薬単位中のNOブースターもしくはNO前駆体またはそれらの混合物の量は、製剤の投薬単位中約0.001mg～約20 g、約0.002 mg～約20 g、約0.004 mg～約20 g、約0.006 mg～約20 g、約0.008 mg～約20 g、約0.01mg～約20 g、約0.05 mg～約20 g、約0.1mg～約20 g、約0.1mg～約5 g、約0.1mg～約2 g、約0.1mg～約1 g、約1mg～約5 g、約1 mg～約1 g、約10 mg～約100 mg、約5 mg～約50 mg、または約10 mg～約30 mgの範囲である。投薬単位は、物理的に異なるパッケージ形態(例えば、カプセル、パッチ、バイアル)であり得る。投薬単位はまた、各個々の投与についての製剤の所定の部分とすることもできる。例えば、製剤の投薬単位としての好適な量を、局所的に適用される前に、直接局所適用のために、またはパッチもしくは任意の好適な担体上へロードするために、容器から取り出すことができる。投薬単位の量またはサイズは、使用目的および適用領域に応じて容易に調整することができる。投薬単位中のNOブースターまたはNO前駆体の量の非限定的な例としては、約0.001 mg、約0.002 mg、約0.004 mg、約0.006 mg、約0.008 mg、約0.01 mg、約0.02 mg、約0.04 mg、約0.06 mg、約0.08 mg、約0.1 mg、約0.2 mg、約0.4 mg、約0.06 mg、約0.08 mg、約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg、約1 g、約2 g、約5 g、約10 g、約15 g、約20 g、約25 g、約30 g、約35 g、約40 g、約50 g、約60 g、約80 g、および約100 gが挙げられる。いくつかの態様において、投薬単位中のNOブースターは、約0.01～約1 mg、約0.01～約0.5 mg、または約0.1～約0.5 mgの範囲である。いくつかの態様において、NOブースターはクルクミノイドであり、これは、クルクミン、デメトキシクルクミン、およびビスデメトキシクルクミンのうちの1、2または3個より選択される。投薬単位は、1日1回、2回、3回、または必要に応じて投与することができる。いくつかの態様において、投薬単位は、毎日、2日毎に、3日毎に、4日毎に、5日毎に、6日毎に、7日毎に、または10日毎に1回投与される。
いくつかの態様において、NOブースターまたはNO前駆体とポリオールとの比率は、重量で約1:5～約1:100、約1:5～約1:50、約1:5～約1:30、約1:5～約1:20、約1:8～約1:15、または約1:10～約1:15の範囲である。いくつかの態様において、ポリオールはPEGである。いくつかの態様において、脂肪酸はミリスチン酸である。いくつかの態様において、製剤はピペリンを実質的に含まない。処置される疾患または状態および投与場所に応じて、PEG、脂肪酸および活性薬剤の比率および量は、得られる製剤が液体、ゲルまたは他の好適な形態となるように選択され得る。製剤の物理的状態を制御するために追加の薬剤を添加してもよい。
いくつかの態様において、経皮製剤は、PEG、ミリスチン酸および／または同等のサイズ／分子量の他の脂肪酸、ならびにNOブースターまたはNO前駆体を含有する。いくつかの態様において、経皮製剤は、PEG、ミリスチン酸および／または同等のサイズ／分子量の他の脂肪酸、NOブースターまたはNO前駆体、ならびに第2薬剤を含有する。いくつかの態様において、経皮製剤は、PEG、ミリスチン酸、ならびにクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDのうちの少なくとも1つより選択されるNOブースターを含有する。いくつかの態様において、経皮製剤は、PEG、ミリスチン酸、ならびにクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDのうちの少なくとも1つより選択される1つまたは複数のNOブースター、ならびにNO前駆体または第2薬剤を含有する。いくつかの態様において、経皮製剤は、約200～約500の範囲の分子量を有するPEG(例えば、PEG200、PEG300、PEG400、またはPEG500)を含有する。PEGとミリスチン酸(および／または同等のサイズ／分子量の他の脂肪酸)との比率は、重量で約5:1～約100:1(例えば、6:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、または80:1)の範囲である。PEGとNOブースターとの比率は、重量で約5:1～約100:1(例えば、6:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、または80:1)の範囲である。いくつかの態様において、製剤はクルクミンを含有する。いくつかの態様において、製剤は、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、またはそれらの任意の組み合わせを含有する。いくつかの態様において、製剤はビタミンDを含有する。いくつかの態様において、製剤中の個々の活性成分の濃度は、約0.01 M～約1 M、約0.05 M～約0.5 M、約0.05 M～約0.3 M、または約0.1 M～約0.2 Mの範囲である。ポリオール(例えば、PEG)中の活性成分(例えば、クルクミン)の濃度の非限定的な例としては、約0.06 M、約0.08 M、約0.1 M、約0.12 M、約0.14 M、約0.16 M、約0.18 M、約0.20 M、約0.25 M、約0.30 M、約0.40 M、約0.60 M、および約0.80 Mが挙げられる。
経皮製剤は、活性成分(複数可)の最小量の分解を伴う延長された貯蔵寿命を有する。いくつかの態様において、製剤の活性成分(複数可)は、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも12ヶ月の期間の間、95%を超えてまたは99%を超えて安定なままである。いくつかの態様において、経皮製剤は、1つまたは複数のクルクミノイド、ミリスチン酸およびPEGを含む。1つまたは複数のクルクミノイドは、重量で製剤中約2%～約10%、約3%～約8%または約4%～約6%の範囲である。ミリスチン酸は、重量で製剤中約1%～約10%、約1%～約8%、約2%～約8%または約4%～約6%の範囲である。PEGは、重量で製剤中約60%～約95%、約70%～約90%、約80%～約90%または約95%～約90%の範囲である。いくつかの態様において、PEGはPEG400である。
いくつかの態様において、製剤は、それを半固体形態または固体形態に維持するゲル化剤または増粘剤をさらに含む。ゲル化剤または増粘剤の非限定的な例としては、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、キサンタンガム、ジェランガム、キシログルカン、パラフィン、シリコーン、ワセリン、カカオ脂、および高分子量のポリアルキレングリコールが挙げられる。追加の例としては、ポリエチレンオキシド、アンモニアメタクリレート、カラギナン、Eastman製のCAPNFなどの酢酸フタル酸セルロース水溶液、カルボキシメチルセルロースNa、カルボキシポリメチレン、セルロース、酢酸セルロース(微結晶)、セルロースポリマー、ジビニルベンゼンスチレン、エチルセルロース、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリイソブチレン、シェラック(FMC BioPolymer)、グアーガム、グアーロジン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒプロメロースフタレート(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、アクリル酸メチル、微結晶ワックス、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、Colorcon製のSureticなどのポリビニルアセテートフタレート、PVPエチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、アクリレート、PEG/PVP、トリメチルシロキシシリケート、マレイン酸/無水物コポリマー、ポラクリリン、ポロキサマー、ポリグラクチック酸（poly glactic acid）/ポリl-乳酸、テルペン樹脂、ローカストビーンガム、プロラミン(Zein)、アクリルコポリマー、ポリウレタン分散液、ゼラチン(ブタ、ウシ、および魚など様々な供給源からのA型およびB型の両方)、デキストリン、デンプン、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコール共重合体、BASFのKollicoatポリマーなどのメタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体、Rohm and HaasのEudragitポリマー(Eudragit (E, L, NE, RL, RS, S100))を含む、ポリ(メタクリル酸)共重合体およびメチルメタクリレート共重合体などのメタクリル酸およびメタクリレート系ポリマー、ISP製のGantrez ES-425、Gantrez ES-225などのポリビニルメチルエーテル/無水マレイン酸共重合体のエステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。高分子量のポリアルキレングリコールの非限定的な例としては、PEGおよびポリプロピレングリコール(PPG)が挙げられる。ポリアルキレングリコールは、1kダルトンを超える、2kダルトンを超える、3kダルトンを超える、4kダルトンを超える、6kダルトンを超える、8kダルトンを超える、10kダルトンを超える、15kダルトンを超える、20kダルトンを超える、25kダルトンを超える、または30kダルトンを超える分子量を有し得る。範囲を制限することなく、半固体製剤は、軟膏、ゲル、クリーム、エマルジョン、ペースト、ローションまたはリポソームの投薬形態であり得る。
いくつかの態様において、製剤は、500～5000、1000～3000、1000～2000、または1500～2000ダルトンの範囲のMW差を有する、小型および大型のポリアルキレングリコールの組み合わせを含む。2つ以上のポリアルキレングリコール間の比率を調整することによって、粘度、ならびに皮膚浸透および循環による取り込みの両方の速度／程度を制御することができる。例えば、組み合わせは、それぞれ100～2000、200～2000、400～1000、または500～800ダルトンの範囲のMWを有するPEGおよびPPGの一方または両方を含み得る。組み合わせはまた、それぞれ800～5000、1000～3000、または1000～2000ダルトンの範囲のより高いMWを有するPEGおよびPPGの一方または両方を含み得る。さらなる例示的な態様において、ポリアルキレングリコールの一方は、100、200、400、600、または800のMWを有し、別のポリアルキレングリコールは、1000、1500、2000、2500、または3000のMWを有する。いくつかの態様において、組み合わせは、400ダルトンのPEGおよび2000ダルトンのPEGを含む。いくつかの態様において、低MWポリアルキレングリコールと高MWポリアルキレングリコールとの比率は、重量で約10:1～約1:10、約5:1～約1:5、約2:1～約1:2の範囲である。低MWポリアルキレングリコール(例えば、PEGおよび／またはPPG)と高MWポリアルキレングリコール(例えば、PEGおよび／またはPPG)とのさらなる例示的な比率は、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:6、1:8および1:10を含む。
いくつかの態様において、製剤は、NOブースターまたはNO前駆体以外の追加の治療剤を含まない。いくつかの態様において、製剤中の活性薬剤は、本明細書に記載されるNOブースターおよび／またはNO前駆体から本質的になる。いくつかの態様において、製剤は、例えば、抗酸化剤、抗生物質、抗ウイルス剤および／または抗真菌剤を含む、追加の治療剤を含み得る。
製剤は、例えば、可溶化剤、皮膚浸漬促進剤、界面活性剤、共溶媒、増粘剤または粘性化剤、保存剤、等張化剤、等浸透圧化剤、薬剤の吸収促進剤、粘膜付着性ポリマー、非粘膜付着性ポリマー、キレート剤、安定剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物を含む、他の成分を含み得る。
いくつかの態様において、増粘剤は、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、キサンタンガム、ジェランガム、キシログルカン、パラフィン、シリコーン、ワセリン、およびカカオ脂のうちの1つまたは複数より選択される。
可溶化剤の非限定的な例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール、Transcutol（登録商標）として市販されている)およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート(Soficutol（登録商標）)、Poly(TM)の商品名で市販されている)；ポリエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40硬化ヒマシ油；ポリエチレングリコール、特に低分子量ポリエチレングリコール；カプリル酸／カプリン酸グリセリドなどのポリエチレングリコール誘導体(Labrasol（登録商標）として市販されている)；DMSOなどのアルキルメチルスルホキシド；2-ピロリドンおよびN-メチル-2-ピロリドンなどのピロリドン；ならびにDMAが挙げられるが、これらに限定されない。多くの可溶化剤は、吸収促進剤としても機能し得る。単一の可溶化剤を製剤に組み込むことができ、または可溶化剤の混合物を製剤に組み込むことができる。
皮膚浸漬促進剤の非限定的な例は、治療レベルの活性薬剤の通過を促進して無傷の皮膚の適度の大きさの領域を通過するのを助ける。好適な促進剤は、当技術分野において周知であり、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよび2-プロパノール；アルキルメチル、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、デシルメチルスルホキシド(C 10 MSO)およびテトラデシルメチルスルホキシド、スルホキシド；尿素；2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドンおよびN-ピロリドン、例えば、-(ヒドロキシエチル)ピロリドン N,N-ジエチル-m-トルアミド；C2～C6アルカンジオール；ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ならびに種々雑多な溶媒、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコール；ならびに1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-N-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(ラウロカプラム。Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.から商品名Azone（登録商標）で入手可能)を含む。
界面活性剤の中でも、例えば、ポリエトキシル化グリセリド、ポリソルベート、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、例えばホスファチジルコリンまたはホスファチジルグリセロールおよびそれらの誘導体、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化脂肪酸、任意でポリオキシエチレン化された脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。
保存剤の中でも、例えば、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸のC1～4アルキルエステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、水銀の有機金属誘導体、ポリクオタニウム1などのポリクオタニウム、およびそれらの混合物が挙げられ得る。
等張化剤および等浸透圧化剤の中でも、例えば、塩化ナトリウムなどの無機塩、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール、アミノ酸、およびそれらの混合物が挙げられ得る。
粘膜付着性ポリマーの中でも、例えば、ヒアルロン酸、ポリガラクツロン酸、ポリアクリル酸、カルボキシメチルアミロース、カルボキシメチルキチン、コンドロイチン硫酸、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、カルボポール、ポリカルボフィル、ジェランガム、カラギナン、アルギン酸塩、ペクチン、ポロキサマー、およびそれらの混合物が挙げられ得る。非粘膜付着性ポリマーの中でも、例えば、ポリビニルアルコールが挙げられ得る。キレート剤の中でも、例えば、エデト酸二ナトリウム、およびクロモグリク酸二ナトリウムが挙げられ得る。抗酸化剤の中でも、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、およびそれらの混合物が挙げられ得る。
ポリオール、脂肪酸、およびNOブースターまたはNO前駆体の量および比率を調整することによって、脂肪酸および活性薬剤の溶解度ならびに製剤の物理的状態ならびに活性薬剤の放出プロファイルを制御することができる。いくつかの態様において、ポリオール、脂肪酸、活性成分および他の必要な成分は、製剤が約5分以内、約10分以内、約15分以内、または約30分以内に迅速な作用開始を提供するような比率で構成される。
本明細書に開示される経皮製剤は、薬剤(例えば、NOブースターまたはS-ニトロソチオール含有分子)の持続または継続放出を提供することができる。いくつかの態様において、製剤は、30分間、1時間、2時間、4時間、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、24時間、約2日間、約3日間、約5日間、または約7日間の期間の間、薬剤の持続放出(血液循環中への経皮送達)を提供する。ポリオール溶媒と脂肪酸とを好適な比率で選択することによって、放出速度も制御することができる。いくつかの態様において、以下のパラメータのうちの1つ、2つまたは3つが、製剤について達成され得る：
(a)薬剤の15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、または35%未満が、約30分以内、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、または約5時間以内に血液循環中に送達される；
(b)薬剤の約25%～約90%、約30%～約85%、約35%～約70%、約40%～約70%、約50%～約60%、約35%～約50%、約40%～約60%または約35%～約80%が、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、または約14時間以内に血液循環中に送達される；ならびに
(c)薬剤の60%超、70%超、または80%超が、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約36時間、または約48時間で血液循環中に送達される。
いくつかの態様において、製剤中の活性薬剤および担体(例えば、ポリオールまたは脂肪酸)ならびにそれらの量は、治療効果のウィンドウが約30分間、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、約24時間、約2日間、約3日間、約5日間、または約7日間維持されるように選択され、活性薬剤の血漿濃度は、このようなウィンドウの間、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満または40%未満変動する。いくつかの態様において、ウィンドウは、製剤が投与された後約10分以内、約20分以内、約30分以内、約1時間以内、または約2時間以内に開始する。
製剤は第2薬剤を含んでもよい。第2薬剤の例としては、高血圧剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制剤、抗出血剤、血管拡張剤、創傷治癒剤、抗バイオフィルム剤およびそれらの混合物が挙げられる。あるいは、第2薬剤は、別個の製剤中にあり得、かつ／または本明細書に記載される経皮製剤とは別に投与される。
抗炎症剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)；イブプロフェンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシンなどの酢酸誘導体；メロキシカム、アセトアミノフェンなどのエノール酸誘導体；サリチル酸メチル；サリチル酸モノグリコール；アスピリン；メフェナム酸；フルフェナム酸；インドメタシン；ジクロフェナク；アルクロフェナク；ジクロフェナクナトリウム；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；プラノプロフェン；フェノプロフェン；スリンダク；フェンクロフェナク；クリダナク；フルルビプロフェン；フェンチアザク；ブフェキサマク；ピロキシカム；フェニルブタゾン；オキシフェンブタゾン；クロフェゾン；ペンタゾシン；メピリゾール；チアラミド塩酸塩；ステロイド、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ハルベタゾールプロプリオネート（halbetasol proprionate）、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フロ酸モメタゾン、フルチカゾンプロプリオネート、ベタメタゾンジプロプリオネート、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンブラエレート（hydrocortisone vlaerate）、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンおよび当技術分において公知の他のもの、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメトロン、ベクロメタゾンジプロプリオネート、フルオシノニド、局所コルチコステロイドを含み、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン-21-モノエステル(例えば、ヒドロコルチゾン-21-アセテート、ヒドロコルチゾン-21-ブチレート、ヒドロコルチゾン-21-プロピオネート、ヒドロコルチゾン-21-バレレートなど)、ヒドロコルチゾン-17,21-ジエステル(例えば、ヒドロコルチゾン-17,21-ジアセテート、ヒドロコルチゾン-17-アセテート-21-ブチレート、ヒドロコルチゾン-17,21-ジブチレートなど)、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンなどのより低い効力のコルチコステロイドのうちの1つであり得、または、プロピオン酸クロベタゾール、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのより高い効力のコルチコステロイドであり得る。
いくつかの態様において、製剤は、抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、トリフルリジン、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ポドフィロックス、ポドフィロトキシン、リバビリン、アバカビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アマンタジン、インターフェロン、オセルタミビル、リバビリン、リマンタジン、ザナミビル、およびそれらの組合せを含有する。抗ウイルス処置は、Covid-19、口唇ヘルペスまたは性器ヘルペスなどの限局性および全身性ウイルス感染症の両方の処置に使用され得る。
抗菌剤の例としては、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム、セファロスポリンおよび関連薬物、エリスロマイシン、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バノマイシン（vanomycin）、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミドを含む抗葉酸剤、トリメトプリムおよびその組み合わせならびにピリメタミン、ニトロフラン、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミンを含む合成抗菌剤、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ-アミノサリチル酸(PAS)、シクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオナミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベミノマイシン、グリコペプチド、グリクリクリクリン（glyclyclycline）、ケトリド、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、ジラシン、リネゾリド、シネルシド、アズトレオナム、およびメトロニダゾール、エピロプリム、サンフェトリネムナトリウム、ビアペネム、ダイネマイシン、セフルプレナム、セフォセリス、サンフェトリネムセレキセチル、セフピロム、メルサシジン、リファラジル、コサン、レナペネム、ベネプリム、スロペネム、リチペナムアコキシル、シクロチアリジン、ミカコシジンA、カルモナム、セフォゾプランおよびセフェタメットピボキシルが挙げられる。
抗ヒスタミン剤の例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン 塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレンアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジンなどが挙げられる。局所麻酔剤の例としては、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、p-ブチルアミノ安息香酸2-(ジ-エチルアミノ)エチルエステル塩酸塩、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、メピバカイン、塩酸コカイン、塩酸ピペロカイン、ジクロニンおよび塩酸ジクロニンが挙げられる。
防腐剤の例としては、アルコール、第四級アンモニウム化合物、ホウ酸、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール、テルペン、殺菌剤、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、オイゲノールおよび臭化トリメチルアンモニウムを含む消毒剤が挙げられる。
鎮痛剤の例としては、アルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ブタバンベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジブカイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、リドカイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ニコモルヒネ、アヘン、オキシブプロカイン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プラモキシン、プロパラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル、テトラカインおよびトラマドールが挙げられる。
麻酔剤の例としては、フェノールなどのアルコール類；安息香酸ベンジル；カラミン；クロロキシレノール；ジクロニン；ケタミン；メントール；プラモキシン；レゾルシノール；トロクロサン；ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカインなどのプロカイン薬；シンコカイン；コカイン；デキシバカイン；ジアモカイン；ジブカイン；エチドカイン；ヘキシルカイン；レボブピバカイン；リドカイン；メピバカイン；オキセサゼイン；プリロカイン；プロカイン；プロパラカイン；プロポキシカイン；ピロカイン；リソカイン；ロドカイン；ロピバカイン；テトラカイン；ならびに、ブピバカインHCl、クロロプロカインHCl、ジアモカインシクラメート、ジブカインHCl、ジクロニンHCl、エチドカインHCl、レボブピバカインHCl、リドカインHCl、メピバカインHCl、プラモキシンHCl、プリロカインHCl、プロカインHCl、プロパラカインHCl、プロポキシカインHCl、ロピバカインHCl、およびテトラカインHClを含む薬学的に許容される塩およびエステルなどの誘導体が挙げられる。
抗出血剤の例としては、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバキソクロムナトリウムスルファネート（carbaxochrome sodium sulfanat）、ルチンおよびヘスペリジンが挙げられる。第2または追加の薬剤のさらなる例としては、化学療法薬(チロシンキナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、VEGF阻害剤など)およびグルコース低下薬(例えばメトホルミン)が挙げられる。
第2薬剤のさらなる例としては、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ビスクロロエチルニトロソ尿素、ブスルファン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプレゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバシン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブシル、メチルシクロヘキシルニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-アザシチジン、ヒドロキシ尿素、デオキシコホルマイシン、4-ヒドロキシペルオキシシクロ-ホスホルアミド、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロデオキシウリジン(5-FUdR)、メトトレキサート(MTX)、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド(VP-16)、トリメトレキサート、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テニポシド、シスプラチンおよびジエチルスチルベストロールが挙げられる。いくつかの態様において、本明細書に開示される製剤と組み合わせて使用することができる、または同じ経皮製剤に組み込まれ得る第2薬剤としては、抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、および抗酸化剤が挙げられる。いくつかの態様において、第2薬剤は、ピペリン、アントラニル酸、ベンゾフェノン、カンファー誘導体、桂皮酸エステル(例えば、メトキシ桂皮酸オクチル)、ジベンゾイルメタン(例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン)、p-アミノ安息香酸(PABA)およびその誘導体、サリチル酸エステル、およびPDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル(バイアグラ)、タダラフィル(シアリス)、バルデナフィル(レビトラ)、およびアバナフィル(ステンドラ))より選択される。
本明細書に記載される第2薬剤のいずれも、同じ経皮製剤に組み込むことができる。あるいは、本明細書に開示される任意の方法のいくつかの態様において、第2薬剤は、経口、経皮および非経口経路を含む任意の好適な経路を介して経皮製剤とは別に投与することができる。
いくつかの態様において、経皮製剤中の活性薬剤の組合せは、相乗的な治療効果を生じさせる。例えば、クルクミンおよびPDE5阻害剤は、同じ経皮製剤に組み込まれるか、組み合わせて順次投与される場合、早期の症状回復(発熱、咳、喉の痛み、および息切れ)、悪化の減少、ウイルス感染症(例えばCOVID-19)を有する患者におけるレッドフラッグサインの減少をもたらし得る。
経皮送達システム
キットまたは経皮送達システムは、少なくとも1つの薬剤にとって十分な量で、本明細書に記載される構成要素の任意の組み合わせを含有してもよく、構成要素の使用のために有形の形態で記録された指示書をさらに含んでもよい。用途によっては、1つまたは複数の構成要素を、個々の、典型的には使い捨てのパッチ、チューブまたは同等の容器において、予め測定された単回使用量で提供してもよい。
本明細書に開示される製剤は、経皮送達システムまたはキットに組み込むことができ、パッチ、綿棒、エアロゾル、クリーム、スポンジ、噴霧器、ネブライザーとして、または他の好適な手段を介して使用することができる。経皮送達システムはまた、本特許文献に開示される製剤の投与および1つまたは複数の処置方法に関する取扱説明書を含み得る。液体または半固体製剤は、例えば綿棒またはスポンジを用いて皮膚に直接塗布することができる。あるいは、経皮送達システムは、液体、半固体、または固体経皮製剤でコーティングまたは含浸された層を含み得る。例えば、パッチは、液体製剤を含浸させた、または半固体または固体製剤でコーティングされた層を有し得る。経皮送達システムは、それを皮膚に付着させるための接着部材も含み得る。
経皮送達システムまたはキットは、その必要のある対象に適用するための任意の好適な形状であり得る。例えば、本明細書に開示される製剤をロードしたスポンジは、体腔内に挿入するか、または標的位置に取り付けもしくは適用するために、円形、円筒形、円錐形、平面状、管状、および他の対称的または非対称的な形状として成形することができ、アプリケータまたはアプリケータ部分を含み得る。スポンジは、毛細管作用によって液体を吸収する材料から作ることができる。あるいは、材料は、親水性もしくは吸湿性であってもよく、または水溶液、特に例えばリザーバが配置される部位または体腔からの水分に対して親和性を示す親水性もしくは吸湿性の層でコーティングされていてもよい。吸収特性のあるスポンジを、例えばポリエステル、ポリウレタン、および植物性セルロースを含む天然または合成材料から作ることができる。
いくつかの態様において、製剤は液体リザーバに組み込まれる。リザーバは独立して使用することも、スポンジに取り付けたり、またはスポンジに部分的もしくは完全に封入したりすることもできる。あるいは、液体リザーバの内容物を、必要な処理または追加の薬剤と混合した後に、適用のためにスポンジにロードすることができる。亜硝酸およびNOを生成するために酸を必要とする亜硝酸源を含む製剤では、投与前に亜硝酸塩を含むリザーバへ酸を添加することができる。あるいは、二重液体リザーバシステムを採用することができる。例えば、パウチはポリオール溶媒系中にチオール含有分子および亜硝酸塩を含有し、別のパウチは酸源を含有する。当然ながら、チオール含有分子または亜硝酸塩または脂肪酸を別々に封入するために、追加のパウチを使用することができる。投与前または皮膚との接触時に、パウチの内容物を混合して、酸と亜硝酸塩との反応およびその後のチオール含有分子のニトロ化を開始する。NO前駆体または酸源を封入するためのパウチは、一般に、互いに接触しないか、または製剤の投与前に非透過性の除去可能なバリアによって分離されている、壊れやすいまたは透過性の容器である。投与時に、酸およびNO前駆体は、バリアを除去した後、使用者からの加圧下で、それらのそれぞれのパウチから透過して互いに混合することができる。酸とNO前駆体は、投与時または投与前にパウチを単に破ることによって混合することもできる。さらなる例示的な態様において、酸およびNO前駆体は、投与前に容器中で混合される。得られた混合物を綿棒、スポンジ、または吸収パッチで吸い上げ、次いで皮膚に塗布する。
いくつかの態様において、パウチは、膜を皮膚に貼り付けるために任意で接着剤でコーティングされた透過性または半透性の膜表面を有する。接着剤コーティングの代わりに、パウチを皮膚に保持し、次いでパウチを接着パッチまたは封入シートで覆うことによって、パウチを皮膚に貼り付けることもできる。DuPontのSURLYN（登録商標）などの市販のパウチストック材料も液体リザーバについて使用することができる。追加の例としては、共押出エチレンアクリル酸/低密度ポリエチレン(EAA/LDPE)材料、またはINEOS製のBAREX（登録商標）(アクリロニトリル-メチルアクリレート)が挙げられる。
NO前駆体がチオ含有分子と亜硝酸塩との混合物であるいくつかの態様において、製剤は、パッチに組み込むことができる。パッチの層を、ポリオールおよび脂肪酸溶媒系中のNO前駆体に含浸し、一方、酸源を別の層に配置する。2つの層は、皮膚へのパッチの付着までまたは投与前に、互いに接触しない。パッチに圧力を加えることによって、異なる層の内容物を混合することができる。あるいは、パッチは、2つの層の間に非透過性バリアを含み、投与前にバリアを除去することで、亜硝酸塩と酸とを混合することができる。
いくつかの態様において、製剤は、カカオ脂などの増粘剤または固化材料を含有する固体である。いくつかの態様において、製剤は、ワセリンを含有する固体または半固体である。固体または半固体製剤は、皮膚に適用することができ、または皮膚に圧力をかけながら擦り込んだときに溶けることができる。
いくつかの態様において、製剤は、ネブライザーまたは噴霧器に充填され、これは、薬剤をエアロゾル形態で、必要とする対象の鼻、口、または肺に送達する。二酸化炭素または他の適切なガスを噴射剤として使用することができる。
システムまたはキットは、本発明の方法を実施するのに有用である任意の数の追加の試薬または物質を含むことができる。本発明のキットまたはシステムは、任意の温度で提供することができる。例えば、液体またはゲル中に特定のS-ニトロソチオール含有分子を含むキットの保管のために、それらは好適な温度または約0℃で提供および維持され得る。
キットまたはシステムは、取扱説明書および容器または容器の組み合わせを保持するための包装材料を含むこともできる。標的疾患および状態を処置するための経皮製剤の使用を詳述する書面による指示またはビデオ録画されたデモンストレーションなどの説明書は、キットまたはシステムに含めることができる。このようなキットおよびシステムの典型的な包装材料には、様々な構成(例えば、パウチ、チューブなど)のいずれかのコンポーネントを保持する固体マトリックス(例えば、ガラス、プラスチック、紙、ホイルなど)が挙げられる。
このようなキットまたはシステムは、組成物の活性および／または利点を示すかまたは確立する、かつ／あるいは、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者にとって有用な他の情報を記載する、科学文献参照、添付文書材料、臨床試験結果、および／またはこれらの要約などの情報も含み得る。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いる研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットまたはシステムは、医師、看護師、薬剤師、フォーミュラリー事務局などを含む医療提供者に提供、販売および／または促進することができる。キットはまた、いくつかの態様において、消費者に直接販売されてもよい。
使用方法
経皮製剤は、高レベルのクルクミノイドおよび/または他の強力な抗炎症剤および/または抗酸化剤を局所的におよび/または全身的に導入するため、様々な疾患および状態に対する迅速な介入を提供する。
経皮製剤は、対象の身体の皮膚、粘膜、または膜にわたって活性成分を送達するために任意の好適な経路で投与することができる。好適な経路の非限定的な例としては、例えば局所(例えば、膣および直腸送達を含む点滴および粘膜経路)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による)、気管内、鼻腔内、および上皮経路が挙げられる。いくつかの態様において、経皮製剤は、クルクミンおよびケルセチンの一方または両方、ならびに任意で、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、およびセコステロイドのうちの1つまたは複数の1つまたは複数を含む。
いかなる特定の理論に限定されることなく、本明細書に開示される経皮製剤は、活性薬剤を経皮的に対象へ送達し、対象における全身または局所NOレベルを増強すると仮定される。いくつかの態様において、製剤は、対象における全身または局所NOレベルを増加させるために有効量のNOブースターを含有する。いくつかの態様において、製剤は有効量のNO前駆体を含有し、方法は、NO前駆体を例えばS-ニトロソチオール含有分子へ変換し、これがNOを経皮的に対象へ放出する。いくつかの態様において、製剤は、NOブースターおよびNO前駆体の両方を含有し得る。いくつかの態様において、製剤はまた、上記で定義されるような第2薬剤を含有し得る。
経皮製剤は、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)のアップレギュレーション、eNOSの活性の増強、およびROSのレベルの低下を含む経路を通じてNO増強を達成する。例えば、ROSはNOをスカベンジし、eNOSデカップリングを引き起こし、eNOS関連NO合成酵素の停止をもたらし、代わりにeNOSによるROSのさらなる産生をもたらす。一方、内皮の喪失は、i) eNOSからのNO産生を制御するための流動媒介メカノトランスダクション機構の喪失をもたらし；また、赤血球中のヘモグロビンによるNOスカベンジングを妨げる内皮の隣の無細胞領域の喪失をもたらす。本特許文献の経皮製剤は、ROSがNOをスカベンジするのを阻害し、内皮のグリコカリックス内層の分解を制限することによって、血管の内皮内層中のNOレベルを増強することができる有効量の活性薬剤を提供する。
経皮製剤は、対象の体表面または体腔に適用することができる。例えば、全身または局所NOレベルを増強するか、または疾患もしくは状態を処置する方法は、頬と歯肉との間に、本明細書に開示される製剤がロードされたスポンジを挿入することを含み得る。
様々な疾患または状態が本明細書に開示される経皮製剤で処置され得る。疾患および状態の非限定的な例としては、高血圧、炎症、内皮機能不全、皮膚科学的状態、眼科学的状態、細菌感染症、ウイルス感染症、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、サイトカインストーム現象、鎌状赤血球症、急性鎌状赤血球クリーゼおよび他の異常ヘモグロビン症（HbE/βサラセミアを含む）の炎症性結果、シャーガス病、2型糖尿病、ループス、ならびにリーキーガット症候群および化学療法に起因する「ブレインフォグ」を含む一過性の炎症状態が挙げられる。
さらなる例示的な態様において、経皮製剤およびシステムは、糖尿病、COVID-19感染症および鎌状赤血球症を含む炎症性疾患の臨床的帰結を予防する、管理するおよび逆転させ、高血圧の局所処置または変形性関節症の局所処置を提供し、急性炎症カスケード(サイトカインストーム)を逆転させ、輸血される保存赤血球の安全性および有効性を改善し、脳マラリアまたはシャーガス病を処置し、または他の初期段階の急性炎症性疾患を処置するための経皮療法として使用することができる。
植物性化学物質(例えば、クルクミノイド)は、抗ウイルス活性を有することが示された。例えば、グリコカリックスは内皮細胞上のACE2結合受容体へのウイルスのアクセスを防ぎ、したがって、取り込みおよび複製を制限することができることが最近示された。内皮機能不全によってグリコカリックスが分解されると、ACE2結合部位へのウイルスのアクセスが増加する。クルクミンおよびこれらの他の植物性化学物質の多くは、ROS産生を減らし、内皮NO産生を増強することによってグリコカリックスを保護および保存する(下記参照)。これらの植物性化学物質はまた、インスリンの産生および利用を含む脂質およびグルコース代謝を正常化することによって、食事および肥満に起因する炎症誘発性傷害を軽減する。有毒な化学物質および金属によって引き起こされる炎症を処置するために、クルクミンおよび他の植物性化学物質は血液から毒物をキレートして排除することができる。また、吸入された毒性物質に対する炎症反応を制限し、したがって、ARDSへの進行の傾向を低下させる。植物性化学物質は赤血球を安定化させ、したがって、炎症の強力な引き金である有毒物質誘発溶血を最小限に抑える。
本明細書に開示される製剤は、特定のウイルス感染症(例えば、SARS CoV2、デング熱、およびインフルエンザ)によって引き起こされる急性炎症性傷害を含む炎症誘発性傷害、肥満およびグルコース誘発性炎症トリガー、ならびに有毒な金属および化学物質への曝露によって引き起こされる炎症に対処することができる。例えば、ロングコビッドを有する患者では、一次感染から回復したように見えた後に現れる、COVIDに起因する悪影響には、ブレインフォグ、倦怠感、痛み、凝固の問題、心筋炎、浮腫などが含まれる。これらのロングコビッド症状のほとんどは、内皮機能不全の発症および持続を促進する炎症誘発因子と抗炎症因子の間の継続的な不均衡に起因する可能性がある。本明細書に開示される製剤および方法は、ロングコビッドのこれらの臨床症状の処置に適用することができる。
処置方法のいくつかの態様において、本明細書に開示される経皮製剤は、以下を含むがこれらに限定されない「サイトカインストーム」に一般的に関連する疾患または状態の処置に適用される：COVID-19感染症、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、悪液質、敗血症性ショック症候群、外傷性脳損傷(例えば、脳サイトカインストーム)、移植片対宿主病(GVHD)、または活性化免疫細胞、例えば、IL-2活性化T細胞、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)T細胞で活性化されたT細胞による処置の結果。内皮機能への影響に加えて、十分な濃度のクルクミンなどの活性薬剤は、SARS CoV 2上のスパイクタンパク質の、内皮細胞および肺上皮細胞上のACE2結合部位への結合を効率的に遮断するように作用し、したがって、脆弱な対象におけるウイルス複製を阻害する。
本明細書に開示される処置方法のいくつかの態様において、経皮製剤は、疾患または状態によって引き起こされる血管漏出を処置するために投与される。非限定的な例示的な疾患または状態としては、血管漏出症候群、感染性疾患、炎症性疾患、特に、敗血症、ループス、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、および化学療法に起因する血液脳関門を含む全身血管系の炎症が挙げられる。血管漏出は、低血圧、末梢浮腫、および低アルブミン血症を特徴とする。血管漏出はまた、病原体、特に、ウイルスおよび細菌に起因する疾患に関連し得る。
本明細書に開示される処置方法のいくつかの態様において、経皮製剤は、内皮機能不全に関連する心血管疾患を処置するかまたはそのリスクを低減するために投与される。内皮細胞は血管の重要な構成要素であり、血液の流動性および線維素溶解、血管緊張、血管新生、単球／白血球接着、ならびに血小板凝集を調節することによって、心血管の恒常性において重要な役割を果たす。内皮機能不全の発生は内皮バリア透過性を破壊し、これは心血管疾患の発症における炎症反応の一部である。心血管疾患の非限定的な例としては、冠動脈疾患(CAD)、例えば、狭心症および心筋梗塞(一般に心臓発作として知られている)、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心拍リズムの異常、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓性疾患、および静脈血栓症が挙げられる。
いくつかの態様において、方法が、対象における心血管疾患に関連するバイオマーカーのレベルを、対照(経皮製剤での処置無し)または本明細書に開示される経皮製剤での処置前のレベルと比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、または少なくとも約60%増加または減少させるように、活性薬剤(複数可)の量／投薬量が選択され、かつ／または投与スケジュールが構成される。心血管疾患に関連するバイオマーカーの非限定的な例としては、白血球数(WBC)、赤血球沈降速度(ESR)、血清C反応性タンパク質(CRP)、心筋トロポニン、クレアチニンキナーゼ(CK)、CK-MBおよびミオグロビンが挙げられる。いくつかの態様において、処置前の対象は、心血管疾患に関連する1つまたは複数のバイオマーカーの異常レベルを有し、1つまたは複数のバイオマーカーの異常レベルは、正常レベルまたは健常対象のレベルよりも少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、または少なくとも約60%高いまたは低い。
「サイトカインストーム」または血管漏出に一般的に関連する感染性疾患のさらなる例としては、コロナウイルス(CoVid-19/(SARS-CoV-2)コロナウイルス感染症を含むCOV)、マラリア、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の感染因子としては、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)、南米出血熱、デング、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、またはラッサ熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、感染性疾患は、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫、原生動物、または出血性感染因子によって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、コロナウイルス(covid-19を含むcov) アレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、またはラブドウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの態様において、本明細書に記載される経皮製剤および方法は、敗血症性ショック症候群、感染性疾患に対する慢性炎症反応の処置に適用することができる。
本明細書に開示される方法は、例えば、神経因性疼痛、外科関連疼痛、外傷、歯周または他の歯科処置関連疼痛、ならびに整形外科または関節炎疼痛を含む、様々なタイプの疼痛の処置にも適用することができる。例えば、歯周または他の歯科処置に関連する疼痛は、頬と歯茎の間などの好適な場所で対象の口に挿入されたスポンジで処置することができる。経皮製剤は、疼痛の発症前または発症後に投与することができる。例えば、製剤は、疼痛を軽減する予防方法として外科的処置の前に対象に投与することができる。
神経因性疼痛に対する従来の薬物は、様々なレベルの副作用を有する。本明細書に開示される経皮製剤は、単独で、または、例えば、第一選択薬としてのガバペンチノイド、三環系抗うつ薬、および／または選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、第二選択薬としてのリドカイン、カプサイシン、および／またはトラマドール、ならびに第三選択処置としてのモルヒネ、オキシコドン、ボツリヌス毒素A、および他のオピオイドを含む従来の薬物と組み合わせて、使用することができる。その結果、経皮製剤は、従来の鎮痛薬への依存を減らし、副作用を最小限に抑えるという利点を提供する。
経皮製剤は、術後疼痛管理にも適用することができる。例えば、バイパス、および胸部手術、冠状動脈、鼠径ヘルニア修復、および下肢切断を含む手術を受けている個人にとって、経皮製剤は、これらの前述の疼痛状態を処置するための代替治療薬として役立ち得る。
上述のように、製剤は、本明細書に開示される方法について任意の好適な形態で投与することができる。本明細書に開示される任意の製剤または方法のいくつかの態様において、製剤は、半固体形態または固体形態であり、対象の皮膚または粘膜表面上で擦り込まれるかまたは塗り伸ばされる。いくつかの態様において、パッチを、液体、半固体または固体形態の製剤でコーティングまたは含浸する。いくつかの態様において、NOブースター、NO前駆体および酸源のうちの1つまたは複数は、投与前に液体リザーバ中にある。いくつかの態様において、製剤は、噴霧器またはネブライザーを介して投与される。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、処置される疾患または状態の症状、徴候、および／または危険因子の存在は、製剤の投与を開始する前に決定される。
本特許文献の経皮製剤は、対象においてNAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1(SIRT1)を活性化するために投与することができる。したがって、機能不全のSIRT1に関連する様々な疾患または状態を処置することができる。サーチュインは、環境ストレスに応答して細胞の生存を促進し、寿命を延ばす、多種多様な細胞活性を調節するNAD+依存性タンパク質デアセチラーゼ酵素の一種である。サーチュインは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)の存在下で特定の標的タンパク質からアセチル基を除去することによってその効果を発揮する。例えば、DNAの転写のサイレンシングにおけるその役割についてもともと同定された、酵母サーチュイン酵素Sir2(サイレント情報レギュレータ2)はまた、カロリー制限に応答して細胞生存を促進することが示された。同様に、C.エレガンス（C. elegans）において、サーチュイン酵素SIR-2.1が寿命を延ばすことが示された。哺乳動物細胞では、サーチュイン酵素SIRT1(酵母Sir2およびC.エレガンスSIR-2.1酵素のホモログ)が腫瘍抑制因子p53を脱アセチル化して細胞生存を促進する。SIRT1は、例えば血管新生機能の回復および内皮前駆細胞における血管新生促進因子の分泌を含む、様々な経路を調節することが報告された。影響力の大きい論文は、SIRT1がNFκBおよびフォークヘッドボックスO転写因子を脱アセチル化することにより、過度の炎症および酸化ストレスに対する保護に関与していることを実証した。さらに、SIRT1は細胞老化を阻害し、ケラチノサイトの分化を促進し、UV誘発DNA損傷から保護する。いくつかの研究はまた、ダウンレギュレートされたまたは機能不全のSIRT1が糖尿病環境などの様々な疾患に関連していること、およびSIRT1の過剰発現が耐糖能異常およびインスリン感受性を改善し、糖尿病から保護することを実証した。したがって、サーチュインはストレスに対する有益な細胞応答の一部として活性化され、細胞生存および寿命延長をもたらすようである。
したがって、サーチュインの活性化因子は、細胞をストレスから保護し、様々な疾患または状態を予防または処置し、健康寿命を延ばす基本的な細胞プロセスをもたらすのに有益であり得る。
NO増強およびSIRT1活性化治療薬の経皮送達は、経皮送達薬剤を介して効果的に対処されない他の関連疾患経路を標的とする経口処置との容易な組み合わせを可能にする。方法は、本明細書に開示される経皮製剤を、その必要のある対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、製剤は、(a)治療有効量のSIRT1活性化剤；(b)SIRT1活性化剤を溶解するために十分な量のポリオール溶媒；および(c)脂肪酸、を含む。SIRT1活性化剤は、上述の1つまたは複数のNOブースターであり得る。いくつかの態様において、SIRT1活性化剤は、クルクミノイド、ベルベリン、ケルセチン、レスベラトロール、およびフィセチンのうちの1つまたは複数を含む。活性化剤の量は、薬剤の性質および処置される疾患または状態に応じて調整することができる。いくつかの態様において、活性化剤は、製剤中約0.05重量%～約40重量%の範囲である。いくつかの態様において、製剤は、約15時間の期間にわたって活性化剤の継続放出を提供する。
急性および慢性疾患または他の状態の処置は、内皮における全身性酸化窒素レベルの増強ならびに／またはSIRT1およびNRF2シグナル伝達経路の活性化から利益を得ることができる。非限定的な疾患または状態としては、鎌状赤血球症、HbE/βサラセミアおよびその他のサラセミア、糖尿病性網膜症、緑内障、ドライアイ症候群、および手術誘発性炎症が挙げられる。
いくつかの態様において、方法は対象におけるSIRT1活性を増強する。製剤の範囲および組成は上述の通りである。いくつかの態様において、製剤は、(a)治療有効量のSIRT1活性化剤；(b)SIRT1活性化剤を溶解するために十分な量のポリオール溶媒；および任意で(c)脂肪酸、を含む。SIRT1活性化剤は、上述の1つまたは複数のNOブースターであり得る。いくつかの態様において、SIRT1活性化剤は、クルクミノイド、ベルベリン、ケルセチン、レスベラトロール、およびフィセチンのうちの1つまたは複数を含む。活性化剤の量は、薬剤の性質および処置される疾患または状態に応じて調整することができる。いくつかの態様において、活性化剤は、製剤中約0.05重量%～約40重量%の範囲である。いくつかの態様において、製剤は、約1、約2、約4、約8、約10、約15または約24時間の期間にわたって活性化剤の継続放出を提供する。いくつかの態様において、疾患または状態は、加齢、慢性および急性炎症状態、化学的に誘発された血管炎症、ウイルス感染症、細菌感染症、および真菌感染症より選択される。いくつかの態様において、対象 経皮製剤、内皮機能不全または内皮機能不全に関連する疾患もしくは状態を有すると対象を診断する工程。いくつかの態様において、対象は、神経変性疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病、心血管疾患、内皮機能不全、筋ジストロフィー、疼痛、神経炎症状態、異常な血管恒常性、およびループスからなる群より選択される疾患または状態を有すると診断された。
本特許文献の経皮製剤は、治療効果を促進するか、または別の療法の有害事象を減少させるために投与することができる。本明細書に開示される任意の方法のいくつかの態様において、本特許文献の経皮製剤は、例えば、経口投与される薬物療法、静脈内注入、筋肉内注入、局所医学的処置、および／または手術を含む別の治療の前、同時、または後に、投与することができる。いくつかの態様において、経皮製剤を疾患または状態についての追加の療法の前に投与する。例えば、輸血前に本明細書に開示される製剤による局所前処置は、組織灌流を最大化し、輸血関連炎症を最小化することができる。製剤による局所前処置または別の治療法との併用投与もまた、治療に関連する有害事象(例えば、メトホルミンなどのグルコース低下薬に関連する副作用、皮膚発疹、化学療法に関連する口腔粘膜炎/口内炎)を減らすことができる。
経皮製剤はまた、対象における内皮機能を増強することができる。したがって、機能不全のまたは不均衡な内皮機能に関連する様々な疾患または状態を処置することができる。内皮は、血管の恒常性に不可欠である2つの相互に関連する主要な要素：グリコカリックスおよび内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)を有する。
グリコカリックスと呼ばれる内皮からの毛髪様突起は以下に関与している：
i) 血管の完全性を維持し、したがって、血管漏出と、血管壁のより深い層へのマクロファージおよび脂質のアクセス(プラーク形成の引き金)を、制限すること；
ii) 強力な抗酸化物質であるスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)のデポーとして作用することにより、活性酸素種(ROS)の過剰産生を制御すること；
iii) eNOSによる一酸化窒素のシェアストレス制御生産による生理学的要求に応答しての血流の調節；
iv) 血液由来細胞(RBC、単球、白血球)、血小板、および感染因子の、内皮へのアクセスおよび結合を制限すること；
v) 血小板の活性化を制限する；
vi) 血流停滞の防止；
vii) 過剰なROSの結果としてのeNOSデカップリングを防止することにより、eNOSによる継続的なNO産生を確保すること。デカップリングされた状態では、eNOSはもはやNOを生成せず、しかし代わりにROSを生成する、より多くの炎症をもたらす；
viii) 内皮層に沿って無細胞領域を維持し、したがって内皮層に近接したRBCによる内皮生成NOのスカベンジングを防止すること。
一方、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)によって生成される一酸化窒素は、血管の恒常性に必須である。eNOの重要な機能には以下が含まれる：
i) 組織灌流／酸素化を維持する；
ii) 血流停滞を防ぐ；
iii) 凝固障害促進性環境を予防する；
iv) 活性化マクロファージを再極性化させ、したがって組織修復を促進し、組織損傷を制限する；
v) 炎症誘発および抗炎症プロセスを調節する(有害なペルオキシナイトライトを生成する炎症誘発性iNOS活性と、eNOを生成する抗炎症性eNOS活性、SIRT1の活性化との間のバランス)；
vi) 虚血再灌流および低酸素再酸素化に起因する炎症性損傷を予防する；
vii) 脂質過酸化およびグリコカリックス分解を含むROS誘発損傷を予防する；
viii) 極端な筋肉活動の場合のようにNOのレベルを高める必要がある条件下でNOを迅速に提供することができる、内皮および周囲血管層内に貯蔵されたニトロソチオールのデポーを作る。
内皮機能不全は、血管の内面を覆う細胞である内皮によって行われる正常な生化学的プロセスの生理学的機能障害である。内皮機能不全の特徴は、内皮細胞で主に発現されるNOSの構成型である内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)によって産生される一酸化窒素(NO)によって媒介される内皮依存性血管拡張の障害である。健康な血管系では、内皮によって産生されたNOは血管平滑筋細胞(VSMC)へ拡散し、それはグアニル酸シクラーゼを活性化し、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の産生を刺激し、それによってVSMCの弛緩を促進し、その結果、血管拡張を促進する。内皮の他の機能(例えば、血小板凝集の阻害、白血球接着の阻害、およびVSMC増殖の阻害)もNOによって媒介される。機能不全の内皮では、NO産生が損なわれる。内皮機能不全は、例えば循環内皮細胞(CEC)の数の上昇によって臨床的に検出することができる。
内皮機能不全は、例えば、高血圧、冠動脈疾患、心不全、脳卒中、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎不全、異常な血管平滑筋細胞増殖および他の心血管疾患、2型糖尿病、インスリン抵抗性および他のメタボリックシンドローム、ループス、HIV、放射線および薬物治療(例えば、化学療法)に起因する炎症、異常ヘモグロビン症(鎌状赤血球症、HbE/βサラセミア、ウイルス性疾患によって誘発されるサイトカインストーム関連状態(例えば、SARS CoV 2、デング熱、インフルエンザ、出血性ショック、出血熱)、手術誘発炎症に続発する勃起不全、および典型的に加齢に伴って生じる老化細胞の集団の増加に関連する炎症を含む様々な疾患に関連する。さらに、内皮機能不全はアテローム性動脈硬化症の発症における重要なイベントであると考えられており、臨床的に明らかな血管病理よりも何年も前から存在する。内皮機能不全はまた、脳卒中および心筋梗塞を含む血管イベントの予測において予後的に重要であることも示された。加えて、内皮機能不全は、炎症、感染症、免疫系機能不全、睡眠時無呼吸、敗血症、慢性閉塞性肺疾患、炎症誘発剤への曝露に関与していることが示された。
本明細書に開示される方法は、内皮機能不全の急性帰結ならびに慢性帰結の処置に適用可能である。内皮機能不全の慢性帰結の例としては、上述の疾患および状態が挙げられる。いくつかの態様において、方法は、例えば、サイトカインストーム、および関連する、身体活動または食事が引き起こす低酸素性/虚血性器官損傷(例えば、不十分な組織灌流/酸素化に起因する心臓発作)、脳卒中、微小塞栓および大塞栓、肺塞栓、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、ならびに進行中の慢性炎症/内皮機能不全の帰結であるロングコビッドを含む、急性帰結の処置に適用可能である。いくつかの態様において、方法は、例えば、心血管疾患(CVD)、冠状動脈疾患(CAD)、腎不全、認知機能低下および認知症に対する素因の増強、高血圧、性機能不全、治癒が遅い創傷、加速ステント不全/閉鎖、冠状動脈バイパス不全、治癒が遅い創傷、ミトコンドリア機能障害に起因する身体活動に対する耐性の低下、加速された加齢関連状態、変形性関節症、一過性虚血性イベント、糖尿病性網膜症、膵β細胞への炎症開始損傷に起因するインスリン産生の減少、HIV誘発CVD、CVS、ならびに睡眠時無呼吸および／または血流停滞(例えば、鎌状赤血球症)のいずれかの進行中の定期的なエピソードに続発するCADを含む、慢性帰結を処置に適用可能である。方法のその他の用途には、RBCまたはヘモグロビン系酸素運搬体(HBOC)のいずれかを含む輸血および腎臓透析が含まれる。
経皮製剤は、内皮機能不全に関連する様々な局所状態を処置するために投与することができる。例えば、治癒が遅い下肢潰瘍および勃起不全などの局所状態は、損傷した組織の血流を制限する、根本的な、しばしば重度の内皮機能不全に関連している。治癒が遅い下肢潰瘍を処置するための方法は、創傷閉鎖を加速するように設計されている薬剤の治療効果を妨げるバイオフィルムおよび感染症を排除するための一酸化窒素の持続的な局所送達を含む。並行して、クルクミンなどの活性薬剤の経細胞送達は、全身血管系を正常化し、したがって、組織の酸素化を促進し、幹細胞の移動および発達を可能にする。経皮製剤は、抗生物質剤または任意の好適な創傷治癒剤と組み合わせて投与することができる。勃起不全の場合、クルクミンなどの薬剤の経皮送達を単独で、または局所一酸化窒素および／または経口PD5阻害剤と組み合わせて使用して、全身血管の健康を回復し、全身の炎症を軽減することができる。全身性NOブースター(クルクミンなど)が内皮におけるNO産生を増強し、PD5阻害剤の経口補給がNOの作用期間を延長することを考えると、経皮送達活性薬剤と経口PD5阻害剤の組み合わせは、ロングコビッドおよびサイトカインストームを含む内皮機能不全を有する患者について内皮の回復を加速するだろう。
本明細書に開示される経皮製剤はまた、ROS産生、ペルオキシナイトライト産生を減少させ(iNOS活性の不活性化を介して)、かつ／または、内皮におけるeNO産生を増加させるために、その必要のある対象に投与することができる。いかなる特定の理論に限定されることなく、製剤は、例えば、サーチュイン1(SIRT1)および他の炎症調節サーチュインを含む、複数の抗炎症および抗酸化酵素、ならびにシグナル伝達経路のアップレギュレーションおよび／または活性化の、多面的効果を提供すると仮定される；PPAR(γ)(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター(PGC)-1αは、細胞エネルギー代謝の調節において中心的な役割を果たす転写コアクチベーターのファミリーのメンバーである。AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、すべての哺乳動物細胞に存在する系統発生的に保存された燃料感知酵素である。活性化されると、AMPKはグルコース取り込みおよび脂肪酸酸化などのエネルギー生成プロセスを刺激し、タンパク質および脂質合成などのエネルギー消費プロセスを減少させる。抗酸化および細胞保護遺伝子の主要な調節因子である転写因子Nrf2(核因子赤血球2関連因子2)は、主に酸化ストレスに応答して活性化される。SIRT1/PGC-1α/PPAR-γ経路、eNO産生のeNOS媒介増強、PPARP、Nrf2、ヘムオキシゲナーゼ、AMPK、およびACE2(アンジオテンシン変換酵素2、またはACE2「受容体」、タンパク質は、コロナウイルスが広範囲のヒト細胞にフックして感染するためのエントリーポイントを提供する。製剤は、(炎症の誘発機構のトール様受容体4部分)TLR4、NADPHオキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ)は、細胞外空間に面して活性酸素種を生成する膜結合酵素複合体である)、およびACE(ACE(アンジオテンシンI変換酵素)のダウンレギュレーションまたは阻害にも適用することができる。
本明細書に記載される経皮製剤は、内皮機能不全(ED)を促進し得るかまたはこれに関連し得る多くの炎症誘発性状態の急性炎症誘発性傷害ならびに慢性帰結の処置および管理に適用することができる。内皮機能不全(ED)に関連する疾患または状態の非限定的な例としては、心血管疾患、腎不全、認知低下、治癒の遅い創傷、高血圧、脳卒中、微小塞栓、浮腫、性機能不全、網膜症、神経障害、および神経因性疼痛が挙げられる。
急性疾患または状態について、製剤は、極端なEDの重篤な結果をもたらす進行を妨害および制限するために、全体的な抗炎症および抗酸化活性を迅速に開始することができる。例えば、製剤がロードされた好適なパッチまたはスポンジは、クルクミンなどの極めて高濃度のNO刺激剤を提供し、クルクミノイドまたは他の抗炎症剤、抗酸化剤およびNO刺激剤の治療レベルの迅速かつ持続的な送達を保証するための期間を決定するために、歯茎と頬との間に挿入する。この安全なアプローチは、NOを直接過剰摂取する心配を排除し、さらに宿主ベースの抗炎症および抗酸化経路の完全なレパートリーを活性化する。クルクミノイドなどの全身的にまたは局所的に経皮送達される活性薬剤の使用は、血管系におけるNO産生を刺激し、かつ／または、活性酸素種(ROS)の過剰産生を減少させることができる。内皮生成NOの増強およびROS産生の停止のこの組み合わせは、EDおよびその結果を予防、制限、および逆転するように設計されている。
本特許文献の経皮製剤は、糖尿病および関連する炎症および他の状態を処置するためにその必要のある対象へ投与することができる。脂肪組織の炎症は、インスリン抵抗性および高血糖を促進し、これらの両方が内皮機能不全を引き起こし拡大させる。さらに、高血糖、過剰なROS産生および他の糖尿病関連因子によって発生および増強される慢性的な未処置の内皮機能不全は、2型糖尿病および他の炎症誘発性が、例えば、心血管疾患、腎不全、高血圧、脳卒中および微小塞栓、治癒の遅い創傷、性機能不全および膀胱機能不全、神経因性疼痛、ならびに認知低下を含む末期臨床症状を引き起こす共通の経路である。血糖を低下させ、インスリン抵抗性を逆転させ、血糖値の上昇または手術によって誘発された、悪化した持続的な血糖の上昇を低下させ、ROSのレベルを低下させ、内皮におけるNOレベルを高め、また、血管の恒常性を回復することによって、本特許文献の経皮製剤は、手術、輸血、ステントインプラント、透析、および全身性炎症を促進し得る任意の他の侵襲的処置に関連する負のおよび／または望ましくない結果を最小限に抑える。製剤は、Nrf2および強力な抗酸化剤ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)を含む関連する抗酸化酵素をアップレギュレートし、酸化ストレスを軽減することができる(それによって、損傷した内皮の回復を可能にし、内皮機能不全を処置し、また、内皮機能不全の発症または進行を予防する)。さらに、それは手術後の、糖尿病が増強するグルコース応答を制限し、上昇したグルコースレベルの回復時間を短縮する。さらに、それは、ストレスを受けた(例えば、負傷、手術および輸血)糖尿病患者におけるストレス誘発性のグルコーススパイク、および前立腺全摘除術後の泌尿生殖器機能障害を含むストレスの炎症性結果を制限することができる。
したがって、経皮製剤は、既存の状態を有する、または高血糖およびそれに続く内皮機能不全を促進する状態を発症するリスクのある対象における炎症誘因に関連する負の臨床的帰結を制限するために投与することができる。いくつかの態様において、製剤は、高血糖を発症するリスクのある対象に予防的に投与される。いくつかの態様において、対象は、高血糖症を有すると判定されている。
いくつかの態様において、方法が、対照(経皮製剤での処置無し)または本明細書に開示される経皮製剤での処置前のレベルと比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、または少なくとも約60%、インスリン感受性を回復させ、かつ／または、上昇した血糖を減少させるように、活性薬剤(複数可)の量／投薬量が選択されかつ／または投与スケジュールが構成される。いくつかの態様において、対象は、糖尿病(例えば2型糖尿病)を有すると診断され、手術、輸血、ステントインプラント、および透析などの侵襲的処置を受けたか、または損傷を受けた。いくつかの態様において、処置前の対象は、異常なレベルの血糖を有し、異常レベルは、正常レベルまたは健常対象のレベルよりも少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも80%または少なくとも100%高いまたは低い。
本明細書に開示される経皮製剤は、炎症性サイトカインのレベルを低下させることができる。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、バイオマーカーのうちの1つまたは複数が、対照または経皮製剤での処置前のレベルと比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約100%低減または改変されるように、活性薬剤(複数可)の量／投薬量が選択され、かつ／または投与スケジュールが構成される。本明細書に開示される経皮製剤によって低減または改変され得るマーカーの非限定的な例としては、TNF-α、TGFβ、MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-1、IL-18、MIF、TNF-β、MMP9、HIF-1、GLUT1、Hemox、PDK1、VEGF、CD11、EMR1、CXCR4、CCR5、IL-8、終末糖化産物受容体(RAGE)、hsCRP、総抗酸化能(TAC)、プロスタグランジン、ロイコトリエン、サブスタンスP、RBC上のホスファチジルセリン表面提示、セレクチン、ラミニンおよびカヘドリン、免疫グロブリン受容体、コンドロイチン硫酸、シンデカン-1、IL-1a/b、TNF-a、IL-6、D-ダイマー、および異常な血液凝固、塞栓形成、血栓症の傾向を反映する他のマーカー、C反応性タンパク質(CRP)、Nrf2、NFκB、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、シンデカン-1、HMW-ヒアルロン酸(1,000～6,000kDa)、トロンボスポンジン1型リピートを伴うジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ-13（A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats-13）、プロテインC、フォンビルブランド因子、コンドロイチン硫酸、およびsP-セレクチンが挙げられる。追加の例としては、血圧、血管拡張、ラッドフローダイナミクス（lood flow dynamics）、血管漏出／浮腫、M1/M2マクロファージ極性化、可溶性血小板セレクチン、ヘパラン硫酸、ならびに細胞および組織酸素化に関連するマーカーが挙げられる。いくつかの態様において、処置前の対象は、異常レベルの1つまたは複数のバイオマーカーまたは炎症性サイトカインを有し、バイオマーカーまたは1つもしくは複数のサイトカインの異常レベルは、正常レベルまたは健常対象のレベルよりも少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約100%高いまたは低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、対象は、加齢、慢性および急性炎症状態、化学的に誘発された血管および／または肺炎症、ウイルス感染症、細菌感染症、ならびに真菌感染症からなる群より選択される疾患または状態を有すると診断された。
本明細書に開示される方法で処置され得る疾患または状態のさらなる例としては、神経変性疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病、心血管疾患、内皮機能不全、筋ジストロフィー、疼痛、神経炎症状態、異常な血管恒常性、ループス、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷または脳出血の神経変性結果、高血圧、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内皮機能不全、皮膚科学的状態、眼科学的状態、細菌感染症、ウイルス感染症、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、サイトカインストーム現象、脳マラリア、シャーガス病、異常ヘモグロビン症、2型糖尿病、コロナウイルス、皮膚/皮膚科学的状態、ざそう、炎症性皮膚状態、レイノー病、ヘルペス後病変、帯状疱疹、皮膚感染症、創傷、熱傷、下肢潰瘍、鎌状赤血球、糖尿病性、爪真菌症、末梢血管疾患、感染および/または炎症粘膜組織、勃起不全、女性性機能不全、腟感染症/炎症、カテーテル関連尿路感染症、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、結核を含む肺感染症、肺高血圧症、ならびに熱傷および他の開放創、内耳感染症、外耳感染症、胃腸疾患、ならびに急性血管炎症状態が挙げられる。本明細書に記載される方法で処置可能な疾患のさらなる例としては、コロナウイルス(SARS-CoV-2を含む)、エボラ、デング熱、出血性ショック、内毒素性ショック、溶血および／または無細胞ヘモグロビンベースの血液代替物(HBOC)の使用に起因する無細胞ヘモグロビン毒性、リフトバレー熱、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)、南米出血熱、デング、黄熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、およびラッサ熱ウイルスからなる群より選択される感染性疾患が挙げられる。
本明細書に開示される製剤で処置可能な疾患または状態のさらなる例としては、神経変性疾患または障害(例えば、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症およびポリグルタミン凝集によって引き起こされる障害)；骨格筋疾患(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、骨格筋萎縮症、ベッカー型筋ジストロフィーまたは筋緊張性ジストロフィー)；代謝障害(例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、耐糖能障害、高血中コレステロール、高血糖、脂質異常症および高脂血症)；成人発症糖尿病、糖尿病性腎症、神経障害(例えば、感覚神経障害、自律神経障害、運動神経障害、網膜症)；骨疾患(例えば、骨粗鬆症)、血液疾患(例えば、白血病)；肝疾患(例えば、アルコール乱用または肝炎による)；肥満；骨吸収、黄斑変性老化、エイズ関連認知症、ALS、ベル麻痺、アテローム性動脈硬化症、心疾患(例えば、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳卒中、冠状動脈疾患および心筋症)、慢性変性疾患(例えば、心筋疾患)、慢性腎不全、2型糖尿病、潰瘍、白内障、老眼、糸球体腎炎、ギランバレー症候群、出血性脳卒中、関節リウマチ、炎症性腸疾患、SLE、クローン病、変形性関節症に関連する疾患または障害、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺炎、皮膚老化、尿失禁、ミトコンドリア機能障害(例えば、ミトコンドリアミオパチー、脳症、レーバー病、リー脳症、ピアソン病、乳酸アシドーシス、「ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状」(MELAS)、筋ジストロフィーおよびミオパチーなどの神経筋疾患を含む、筋疾患、ならびに神経細胞死、老化、または望ましくない細胞喪失を特徴とする他の状態に関連する疾患または障害が挙げられる。いくつかの態様において、疾患または状態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および外傷性脳損傷または脳出血の神経変性結果、鎌状赤血球症、サラセミア(例えば、HbE/betaサラセミア)、糖尿病性網膜症、緑内障、ドライアイ症候群、および手術によって引き起こされる炎症、加齢、慢性および急性炎症状態、化学的に誘発された血管および／または肺炎症、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、糖尿病性腎疾患、糖尿病、心血管疾患、内皮機能不全、筋ジストロフィー、疼痛、神経炎症状態、異常な血管恒常性、ループス、糖尿病性網膜症を含む網膜症、黄斑変性症、末梢血管疾患、化学療法および放射線療法の長期的な全身的結果、ブレインフォグ、関節リウマチ、軟部組織損傷(筋肉、腱および靭帯)、手術誘発性炎症性後遺症(泌尿生殖器機能障害)、輸血によって誘発された炎症、ステント再狭窄の抑制、透析の炎症性結果の制限、歯科治療後の炎症および疼痛、末梢神経障害を含む任意の炎症誘発性傷害からの神経因性疼痛、脊髄ニューロパチー、関節炎性疼痛、鎌状赤血球症に起因する脳血管損傷に起因する小児の認知機能障害、コロナウイルス、デング熱、エボラ、リフトバレー熱およびインフルエンザに起因するサイトカインストーム、脳マラリア、機能不全の血管を介した腫瘍の転移性拡散、乾癬の全身的結果、アルツハイマー病およびピック病を含む認知症、外傷後脳損傷および出血性ショックより選択される。
自己免疫および免疫関連障害および疾患も、本明細書に記載される方法で処置または予防することができる。例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害としては、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、特発性炎症性ミオパチー、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、真性糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢または末梢神経系の脱髄疾患、特発性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、肝胆道疾患、感染性または自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン感受性腸症、ホイップル病、自己免疫性または免疫介在性皮膚疾患、水疱性皮膚疾患、多形性紅斑、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎は、アトピー性皮膚炎、食物過敏症、蕁麻疹、肺の免疫疾患、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、過敏性肺炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、および関節炎が挙げられる。
本特許文献の方法で処置することができるかまたは進行を制限することができる神経学的疾患の非限定的な例としては、神経変性障害が挙げられ、脳卒中、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS；ルー・ゲーリック病)、びまん性レビー小体病、舞踏病-有棘赤血球症、原発性側索硬化症、多発性硬化症(MS)、およびフリードライヒ運動失調症、脳室周囲白質軟化症(PVL)、グアムのALS-パーキンソン病-認知症複合、ウィルソン病、脳性麻痺、進行性核上性麻痺(スチール-リチャードソン症候群)、球および偽球麻痺、糖尿病性網膜症、多発性梗塞性認知症、黄斑変性症、ピック病、びまん性レビー小体病、クロイツフェルト・ヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症などのプリオン病、原発性側索硬化症、変性運動失調症、マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳失調症3型およびオリーブ橋小脳変性症、脊髄および球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、家族性痙性対麻痺、ウォルファート・クーゲルベルグ・ウェランダー病、テイ・サックス病、多系統変性症(シャイ・ドレーガー症候群)、ジル・ド・ラ・トゥレット病、家族性自律神経失調症(ライリー・デイ症候群)、クーゲルベルグ・ウェランダー病、亜急性硬化性全脳炎、ウェルドニッヒ・ホフマン病、シヌクレイノパチー(多系統萎縮を含む)、サンドホフ病、皮質基底核変性症、痙性対麻痺、原発性進行性失語症、進行性多巣性白質脳症、線条体黒質変性症、家族性痙攣性疾患、神経変性に関連する慢性てんかん状態、ビンスワンガー病、および認知症(認知症のすべての根本的な病因を含む)を含む。
本特許文献の方法で処置可能なインスリン抵抗性障害としては、インスリン抵抗性によって引き起こされるかまたはそれに寄与する任意の疾患または状態が挙げられる。例としては、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、脂質異常症、脳卒中、冠状動脈疾患または心筋梗塞を含むアテローム性動脈硬化症、高血糖、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能障害、インスリン放出遅延、冠状動脈性心臓病を含む糖尿病合併症、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症の認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ある種のがん(例えば、子宮内膜、乳、前立腺、および結腸)、妊娠合併症、女性のリプロダクティブヘルス不良(例えば、月経不順、不妊症、排卵不順、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、脂肪異栄養症、コレステロール関連障害、例えば、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸器系の問題、変形性関節症、ならびに骨量減少、例えば骨粗鬆症の予防および処置が挙げられる。本特許文献の方法のさらなる適用としては、創傷治癒の促進が挙げられ、例えば、創傷治癒および糖尿病障害創傷治癒の促進にも用いることができる。
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの態様において、正常標準または参照と比較して、ダウンレギュレートされたまたは機能不全のSIRT1を有すると対象を決定するステップも含まれる。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、経皮製剤を対象へ投与する前に、内皮機能不全または内皮機能不全に関連する疾患もしくは状態を有すると対象を診断する工程をさらに含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、正常レベルまたは健常参照の標準よりも、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、または少なくとも60%低い全身NOレベルまたは血漿亜硝酸および／もしくは硝酸レベルを有すると対象を決定するステップが含まれる。
本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、処置レジメンは、症状が臨床的に観察された後、または疾患もしくは状態の臨床症状が生じた後に投与することができる。あるいは、方法は、任意の臨床症状の発症または観察の前に予防的に使用することができる。例えば、本明細書に開示される方法は、特定のウイルス感染症(例えば、SARS CoV2、デング熱、およびインフルエンザ)によって引き起こされる急性炎症性傷害を含む炎症誘発性傷害、肥満およびグルコース誘発性炎症トリガー、ならびに有毒な金属および化学物質への曝露によって引き起こされる炎症に対処することができる。処置は、症状が特定されたとき、または症状の発症もしくは観察の前に投与することができる。さらなる例では、経皮製剤は、術後炎症誘発性疼痛または勃起不全を含む手術の炎症性結果を予防するために予防的に投与することができる。
本明細書に開示される方法は、NOレベルを全身的にまたは局所的に増加させることができる。本特許文献の任意の経皮製剤または方法のいくつかの態様において、対照あるいは製剤を投与する前のNOレベルまたは血漿亜硝酸および／もしくは硝酸レベルと比較して、それが対象の全身もしくは局所NOレベルまたは血漿亜硝酸および／もしくは硝酸レベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%またはそれ以上増加させるように、経皮製剤中の活性成分(例えば、NOブースターおよび／またはNO前駆体、ポリオール、任意選択の脂肪酸、および／または他の成分)の量が選択される。いくつかの態様において、所望の増加または変化は、約1時間以内、約2時間以内、約3時間以内、約5時間以内、または約8時間以内に達成され得る。いくつかの態様において、増加または変化は、約1日間、約3日間、約5日間、約7日間、約10日間、約15日間、約30日間またはそれ以上の期間の間、維持される。NOレベルまたは血漿亜硝酸および／もしくは硝酸レベルを測定するために、例えばグリース試薬を用いた比色法および化学発光法を含む様々な方法を用いることができる。
本特許文献の任意の経皮製剤または方法のいくつかの態様において、対照あるいは製剤を投与する前のNOレベルまたは血漿亜硝酸および／もしくは硝酸レベルと比較して、対象の収縮期血圧および／または拡張期血圧および／または平均動脈圧が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日間またはそれ以上の上記期間にわたって少なくとも2、少なくとも4、少なくとも6、少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、約18（abou 18）、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40 mmHgまたはそれ以上低下するように、経皮製剤中の活性成分(例えば、NOブースターおよび／またはNO前駆体、ポリオール、任意選択の脂肪酸、および／または他の成分)の量が選択される。
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの態様において、対象は、高血圧を有すると診断されているか、または高血圧を発症するリスクがある。本明細書に開示される経皮製剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日間またはそれ以上の期間にわたって1回、2回、3回、または必要に応じて投与することができる。いくつかの態様において、例えばパッチ、クリーム、またはゲルの形態の製剤は、1、3、5、7、または10日毎に1回投与される。
本開示の別の局面は、細胞と本明細書に開示される製剤とを接触させることによって細胞中へ薬剤を取り入れる方法を提供する。増強されたNOレベルの結果として、方法は細胞を安定化させ、貯蔵特性を改善し、貯蔵損傷を逆転させることができる。いくつかの態様において、細胞は赤血球である。いくつかの態様において、製剤は液体形態である。いくつかの態様において、製剤はS-ニトロソチオール含有分子を含む。
本明細書に記載される製剤によって細胞(例えば赤血球)を処理すると、NOブースター(例えばクルクミン)および任意で他の抗炎症／抗酸化剤を脂質膜内へまたはサイトゾルを超えて送達することができ、貯蔵のために細胞を安定化させ、輸血される細胞を、毛細血管および他の小径血管の内皮内層へこれらの薬剤を徐々に送達することができる長期持続(循環)抗炎症剤へと変換するだろう。同様に、親油性S-ニトロソチオールおよびNACのアルキルエステル誘導体のS-NO誘導体などの高濃度のNO前駆体を含有する製剤で細胞を処理することは、細胞内および細胞上のチオールのトランスニトロソ化において有効であるだろう。赤血球上および赤血球中の重要なチオール(Hb上のベータ93およびバンド3タンパク質のチオールを含む)のニトロソ化は、酸化的損傷、微粒子形成および溶血に対して赤血球を安定化させることが示されている。したがって、このような赤血球は、内皮上のチオールへNOを送達するための媒体としても使用することができる。
別の局面は、輸血手順の前または最中に、輸血される細胞または流体を製剤と接触させることによって輸血の安全性および有効性を改善する方法を提供する。例えば、NOブースターまたはNO前駆体を含有する製剤は、赤血球を保護し、治療効果を高めるために、輸血前または輸血中に投与することができる。いくつかの態様において、方法は、輸血が行われる10分、15分、30分、1時間、2時間、または4時間以上前に、製剤を細胞または流体と接触させることを含む。
関連する局面は、活性薬剤をその必要のある対象へ経皮的に送達する方法を提供する。方法は、本明細書に開示される経皮製剤を対象へ投与することを含む。有効量の活性薬剤を局所的または全身的に送達することによって、迅速かつ広範な治療効果を達成することができる。標的疾患または状態の範囲は上述の通りである。いくつかの態様において、経皮製剤は、疾患または状態を治療するための有効成分として、1つまたは複数のクルクミノイド、および任意で、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、またはNO産生を促進する天然物のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、経皮製剤は、クルクミンおよびケルセチンの一方または両方、ならびに任意で、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、およびセコステロイドのうちの1つまたは複数の1つまたは複数を含む。
製造方法
本開示の別の局面は、本明細書に開示される製剤を製造する方法を提供する。方法は、概して、ポリオール溶媒および脂肪酸透過促進剤の溶液を調製し、続いて薬剤(NOブースターまたはNO前駆体)を添加することを含む。必要に応じて、溶液を脂肪酸および／または薬剤を溶解するのに適切な温度に加熱することができる。いくつかの態様において、活性薬剤(例えばNOブースターまたはNO前駆体または亜硝酸源)は、溶液中で飽和している。溶液を冷却した後、製剤はゲルに変わり得、沈殿した過剰な活性薬剤は容易に除去することができる。NOブースターまたはNO前駆体が望ましい治療効果を達成するために製剤中に適切に分布している限り、異なる成分／コンポーネントの混合または添加の条件または順序の変動も実現可能である。
いくつかの例示的な態様において、溶液中に溶解した薬剤は、容器(例えば、噴霧器またはネブライザー；上述のような透過性またはフランジブルパウチ)に充填されるか、または分配ビヒクル(例えば、綿棒、スポンジ、またはパッチの吸収層)に浸される。NO前駆体混合物が亜硝酸源を含有する場合、酸源は、例えば、別のパウチまたはパッチの別の層に貯蔵することができる。NO前駆体混合物および酸源は、容器の2つの異なる区画間またはパッチの2つの層間に配置された除去可能なバリアによって分離することもできる。
いくつかの態様において、製剤は、ゲルまたは半固体の形態である。ゲル化剤または増粘剤を添加して、製剤の形態を調節することができる。製剤は、次いで、好適な容器に充填され、次いで、ゲル、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ペースト、バーム、または他の好適な形態として分配される。半固体製剤は、バッキング材(例えば、パッチの支持層)上にコーティングすることもできる。
増粘剤の量および性質に応じて、製剤は固体形態に調製することもできる。例えば、NOブースター(例えば、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン)の溶液を、溶融した純粋なカカオ脂と混合し、次いで冷却することができる。得られた固形製剤は、ヒトの皮膚に圧力をかけながら擦り込むと溶ける。
試薬を混合し、製造プロセスを取り扱うための一般的な手順は、当業者に周知の常識または製薬技術ハンドブック、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000、または総説論文であるSouza et al, Topical ocular delivery of therapeutics: carrier systems and physical methods, J. Pharm. Pharmacol., 2013, 66, 507-530を通じて入手可能である。
投与レジメン
全身NOレベルを効果的に増強するための本明細書に記載される製剤またはキット中の薬剤(NOブースターまたはNO前駆体)の有効量は、投与経路、処置されるヒトを含む対象のタイプ、および検討中の特定の対象の身体的特徴に依存する。用量または量は、所望の効果を達成するために調整することができるが、体重、食事、併用投薬、および医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。より具体的には、有効量または治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善する、または処置される対象の生存期間を延長するレベルまで全身NOを増加させるのに有効な薬剤の量を意味する。製剤の投与は、最適な治療応答または長期の有益な効果を提供するように調整され得る。例えば、製剤は、1日に2回以上または3回以上局所投与され得る。あるいは、必要に応じて、量または投与頻度を減らしてもよい。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
非ヒト動物試験において、潜在的生成物の適用がより高い投薬量レベルで開始され、所望の効果がもはや達成されなくなるかまたは有害な副作用が消失するまで投薬量が減らされる。投薬量は、所望の効果および治療適応症に応じて、広範囲に及ぶことができる。典型的には、薬剤の有効量または製剤中の投薬量は、約10マイクログラム/kg～約100mg/kg体重、好ましくは約100マイクログラム/kg～約10mg/kg体重であり得る。あるいは、投薬量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて計算され得る。
例示的な態様において、製剤は、1日1回、1日2回、1日3回、2日に1回、3日に1回、1週間に1回、2週間毎に1回または月1回投与される。
薬学的組成物の正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る(例えば、Fingl et al. 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられ、特に第1頁第1章を参照されたい)。
主治医は、毒性または臓器機能不全のために投与を終了、中断、または調整する方法および時期を知っているであろうことに留意されたい。逆に、主治医は、臨床反応が適切でない場合、処置をより高いレベルへ調整することも知っている(毒性を起こさないようにする)。関心対象の障害の管理における投与用量の大きさは、処置される状態の重症度および投与経路によって変動する。状態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価され得る。さらに、用量およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、および応答によって変動するであろう。上記で論じたものに匹敵するプログラムが獣医学で使用され得る。
本明細書に開示される製剤は、公知の方法を用いて有効性および毒性について評価することができる。例えば、製剤の毒物学は、哺乳動物、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。このような研究の結果は、哺乳動物などの動物、より具体的にはヒトにおける毒性を予測することがよくある。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける毒性が、公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験などのいくつかの認識された方法を用いて確立され得る。認識されているインビトロモデルは、ほぼすべてのクラスの状態について存在する。同様に、許容可能な動物モデルを使用して、そのような状態を処置するための化学物質の有効性を確立することができる。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、および投与経路、およびレジメンを選択するために、最先端の技術によって導かれ得る。当然ながら、ヒト臨床試験もまた、ヒトにおける経皮f（transdermal f）の活性薬剤の有効性を決定するために使用することができる。
本明細書に記載される製剤またはキットは、所望により、製剤化剤を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書が添付される場合がある。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に関連付けられた通知が添付されている場合もあり、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与についての薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品挿入物であり得る。
本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
実施例1
経皮製剤の調製
活性成分をロードするためのビヒクルを、サンプル1～4に示されるように調製した。ミリスチン酸(固体フレーク)は、混合物を温水浴中で加温するとPEG400に溶解した。振盪は、得られた透明溶液の形成を加速した。PEG400中のミリスチン酸(MA)の以下の4つの濃度を調製し、評価した。サンプル1、2、3および4はすべて、サンプルを周囲温度に到達させた際、透明溶液であった。
a. 30 mlのPEG400 + 1.5グラムのMA (サンプル1)
b. 30 mlのPEG400 + 3グラムのMA (サンプル2)
c. 30 mlのPEG400 + 0.75グラムのMA (サンプル3)
d. 30 mlのPEG400 + 2.25グラムのMA (サンプル4)
ビヒクルとしてのサンプルに、NO増強剤をロードした。サンプル担体製剤[または溶媒系]に、NOブースティング剤として95%純粋なクルクミン(クルクミン95)をロードし、ロード能を試験した。1.5グラムのクルクミン95をサンプル1、2、3へ添加した。得られたクルクミン95ロードサンプルを、クルクミンの最大溶解量と思われるものが生じるまで加温および振盪し、次いで、周囲温度へ戻って冷却した。3つのサンプルはすべて、添加されたクルクミンのほとんどすべてを溶解させることを可能にし、強い色調の暗色溶液がもたらされた。サンプル3はより高い溶解度を提供し、数週間液体のままであった。サンプル1および2は、最初は液体であったが、数時間の期間にわたって固体の均一なゲルを形成した。サンプル3は、0.75グラムのMAを30 mlのPEG400に溶解し、水浴(約60～80 C)中で約15分間加熱することによって調製した。サンプル4は、2.25グラムのMAを30 mlのPEG400に溶解し、水浴(約60～80 C)中で約15分間加熱することによって調製した。サンプル3およびサンプル4は両方とも、加熱サイクルが終了した際、均一な溶液であった。冷却すると、サンプル3は液体のままであったのに対し、サンプル4は均一なゲルを形成した。
いったんロード能が確立されると、NO増強剤としてクルクゲンを含有するサンプル経皮製剤を作製した。クルクゲンは、クルクミン、デメトキシクルクミン(DMC)およびビスデメトキシクルクミン(BDMC)を含有する製品である。3つのクルクミノイドがクルクゲン中約50重量%を占める。サンプル製剤V3.3およびV4.3を、それぞれサンプル3およびサンプル4ビヒクルへクルクゲンを添加することによって作製した(いずれかの溶媒30 ml中に3グラムのクルクゲン)。得られた混合物を約15分間加熱および振盪し、その後、両方とも暗い栗色の均一な溶液として現れた。冷却すると、V3.3(30 mlサンプル3ビヒクル当たり3グラムクルクゲン)は液体のままであり；一方、V4.3(30 mlサンプル4ビヒクル当たり3グラムクルクゲン)は、同じ暗い栗色(加熱された場合にV3.3と同じ色)を有する均一なゲルになった。
周囲温度で保存されたサンプルについて、少なくとも3ヶ月間の期間にわたって退色は観察されなかった。対照的に、同じ体積の水に同じ量のクルクミンを添加した場合、液相にはほとんど色がなく、かなりの量の未溶解物質が見られた。
V4.3は、加温時に注射器にロードし、したがって液体状態であった。注射器内の液体は、周囲温度に冷却するとゲル化したが、皮膚上で徐々に溶けるゲルとして注射器から絞り出すことができた。適用されたゲルを、防水性および漏れ防止性の透明な包帯(例えばメピテル透明フィルム包帯)で容易に覆い、捕捉した。包帯は、適用された製剤の損失を防ぎ、製剤を失うことなく数日間所定の位置に留まらせることができた。数日後にメピテル包帯を取り除いたとき、包帯上に付着した製剤はなく；包帯の下にあった着色した皮膚を激しく拭いたティッシュに染色がなかったことに反映されるように、すべての製剤が皮膚内にあった。色は7～8日後に完全に失われた。
PEG400/MAベースの製剤への水の添加は、不均一なエマルジョンを作り得、局所使用に困難をもたらす。水の存在は、PEG中のクルクミン、クルクゲン、ケルセチンおよびベルベリンの溶解度を制限する。比較として、同じ量のクルクミンを同じ体積の水と混合した(即ち、30 mlの水に3 gのクルクミン)。得られた混合物は液相にほとんど色を示さず、かなりの量の未溶解物質を含んでいた。
PEGをベース溶媒とする高濃度MA溶液の使用は、加熱された高MA PEG/MA溶媒系(例えば、V4.3)へ過剰の活性薬剤を単に添加し、混合物を冷却させることによって、クルクミン、クルクゲン、ケルセチン、ベルベリンおよび関連分子などの難溶解性NO増強活性物質を有する濃縮飽和溶液の調製を容易にした。得られた均一なゲルは活性薬剤で完全に飽和されおり、一方、未溶解過剰物はチューブの底部で固体のままであった。均一な飽和ゲルを、その後、未溶解物質から容易に取り出しかつ分離した。
サンプル3溶媒系をまた、上記の方法を使用して以下の難溶解性試薬を用いてロード能についてのビヒクルとして試験した：ケルセチン、ベルベリン、N-アセチルシステインアミド(NACA)およびN-アセチルシステインエチルエステル(NAC-エチルエステル)。全ての場合において、溶媒系は、これらの可溶化するのが難しい薬剤の実質的な溶解を可能にした。ケルセチンおよびベルベリンがロードされた水溶液とサンプル3溶液とを比較すると、水性サンプルでは溶解物質が最小限であり、サンプル3では可溶化度が高いことが明らかになった。
ビヒクルとしてのサンプル3およびサンプル4中のケルセチンについても同様の結果が得られたが、これらの溶媒中のケルセチンの溶解度はクルクゲンの場合よりも小さかった(30 mlのサンプル3またはサンプル4のいずれか中、約200～300 mgケルセチン)。クルクミンおよびクルクゲンと同様に、ケルセチンをロードしたサンプル3およびサンプル4は、それぞれ、周囲温度でゲルを形成しないおよびゲルを形成する。
PEG400/MA溶液を他の送達ビヒクル(例えば、ワセリン)と組み合わせた。クルクミンを含むサンプル3をワセリンと混合し、2ヶ月以上の期間にわたって安定したままであった(退色無し)均一着色ゲルが得られた。NACアミドのおよびNACのSNO誘導体を溶解したサンプル3は、ワセリンと容易に組み合わされ、安定した桃色のゼリーが生成された。安定性は、チオール基からのNOの損失を阻害する低水分活性および高粘度に由来する可能性が高い。サンプル3の異なるサイズのアリコート(クルクミンおよびクルクゲンの両方を含む)を、溶融した純粋なカカオ脂と混合し、次いで冷却した。最適化された混合物は、固形の、均一に黄色/橙色に着色したカカオ脂のブロック/チューブを生成し、これは周囲温度で固体のままであった。固体材料は、ヒトの皮膚へ圧力を加えて擦り込んだ際に溶融した。ココナッツオイルでも同様の結果が得られたが、ココナッツオイルの融点が低いため、汚れや滴り落ちなしにヒトの皮膚に適用することは困難であった。2つのオイルの組み合わせも試験した。カカオ脂と共のPEG400/MAの使用は、得られたクルクミンロードカカオ脂についてのより好適な硬度に起因して、化粧品および皮膚科学的用途に適した局所送達ビヒクルとして最も有望な特性を示した。カカオ脂に対して添加するPEG400/MA溶媒の量を増やすと、色的に安定したままであったゲル様物質が最終的に得られた。
2つの親油性NAC誘導体の溶液を、亜硝酸ナトリウム飽和PEG400を用いて調製し、透明溶液が生じた。NACの親油性誘導体は、NACが限られた溶解性を有する条件下で容易に溶解した。NACは水溶性であり、2つの誘導体は水にわずかに溶解性である。次いで、2つの溶液を数滴の酢酸で処理して亜硝酸塩から亜硝酸の形成を引き起こし、これは、次いで、両方のNAC誘導体上の反応性チオールをニトロソ化することができる。溶液は、S-ニトロソチオールの形成を示す桃色に変わった。溶液は数日間桃色のままであった。対応する水溶液は数時間以内に色を失った。亜硝酸塩飽和PEG400の使用は、混合物を酸性化する試薬と混合することによりNOおよびS-ニトロソチオールを生成するために使用できる製剤を可能にする。パッチ中へ組み込まれた二重フランジブルパウチは、局所および経皮適用に適した持続的NO送達ビヒクルのために使用され得る。
実施例2
V2.3製剤(サンプル3ビヒクル30 ml当たり2gクルクゲン)の、ラットにおける血圧(BP)に対する効果を調べた。製剤を、5匹のスプラーグドーリーラットの剃毛腹部へ局所適用した。V2.3で飽和されたQチップを、剃毛されたラットの腹部へ擦り込んだ。すべての場合(N=5)において、V2.3の適用は、適用から15～20分以内に全身血圧の20%低下をもたらした。血圧の低下は、回復の兆候なしに3時間の観察ウィンドウの間維持された。6匹のラットを同様に試験した第2の実験室からの結果(N=6)も、同様の結果(血圧の20%低下)を示した。V3.3と同様の結果が、V3.3を前腕(約0.05 ml)に適用した場合に、一名のヒト対象において一貫して得られた。同等のBP低下が、適用後15～20分以内に発生し、低下したBPは数時間持続し、12～24時間後に、より高い前述の初期値へ徐々に戻っていった。同じヒト対象において同様の結果がV4.3を使用して得られた。サンプル3(V1.3)をドープしたカカオ脂もまた、一名のヒト試験対象へ適用した場合、同様の生理学的結果を示した。1つもしくは複数のクルクミノイドまたはクルクゲンを含まない対照サンプル3は、ラットまたはヒトのいずれかに適用した場合、生理学的結果を誘発しなかった。
V3.3を、健康なハムスターの、光学窓を有する皮膚弁へ適用した。光学窓は、V3.3の投与部位の下の皮層中の血管のモニタリングを可能にした。局所適用部位での血管径の用量依存的な増加が、適用の数分以内に観察された。
NO血漿レベルに対する効果。 NO分解産物(亜硝酸塩/硝酸塩)の血漿レベルを、4匹のラットにおけるV3.3の局所適用後に測定した。試験されたラットのうちの2匹のNO分解産物(亜硝酸塩/硝酸塩)の血漿レベルは、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)およびしたがってNO産生をアップレギュレートするクルクミンの公知の能力に起因する一酸化窒素の産生の増強に由来する血圧の低下と一致して、15%増加することが示された。2匹の対照動物は、同じ条件下でそのような増加を示さなかった。結果は、経皮クルクミノイドが全身NOレベルを上昇させることができることを示している。
クルクミン含有サンプルの局所適用後15～20分以内の血圧の低下は、クルクミンが経皮的に送達されており、治療有効レベルがその短期間内に存在することを示す。血圧の低下と亜硝酸/硝酸血漿レベルの増加は、eNOSによる内皮における一酸化窒素産生のアップレギュレーションに関するクルクミンの公知の効果と一致している。生理学的反応は、局所的に送達されたクルクミン/クルクゲンが持続的な方法で循環中へ送達されていることと一致して、数時間にわたって持続する。対照的に、経口経路またはIVを介して循環中へ送達されるクルクミンは、肝臓がクルクミンを不活性薬剤へ急速に変換するため、循環時間はわずか2時間である。経口クルクミンの大量投与でさえ、この顕著で長期にわたる生理学的反応をもたらすことは観察されなかった。
動物における生理応答経皮クルクミノイド製剤を、V3.3(クルクゲン9g、ミリスチン酸2.25g、PEG400 90ml)、および、V4.3(クルクゲン9g、ミリスチン酸6.75g、PEG400 90ml)についてもまた調べた。
経皮クルクミノイド製剤の局所適用に続いて、げっ歯動物において血圧を測定した。ラットとマウスの両方でBPが最大20%低下し、それが生じる時間およびBP低下の程度の両方で、V3.3がV4.3よりも効果的であった。
また、V3.3またはV4.3のいずれかの局所適用は、単回局所投与に続く3時間のモニタリングウィンドウの血漿亜硝酸および硝酸レベルの増加をもたらすことも観察された。同じ期間にわたって、BPは(3時間のウィンドウにわたって)持続的な減少を受けた。ラット(N=3)にV3.3を局所適用した後、3時間のウィンドウにわたって血漿クルクミノイドの検出可能な濃度の持続的な蓄積が観察された。経口クルクミン血漿レベルは1時間でピークに達し、3時間以内に検出できないレベルへ低下する。
実施例3
NOブースターまたはNO前駆体の、経皮送達を介した全身性炎症の制御
急性炎症ラットモデルにおける重篤な血管漏出の発症に対する阻害を、局所適用されるVascarta製剤V3.3を用いて調べた。この研究は、以下のリポ多糖(LPS)誘発サイトカインストームプロトコルを使用した：
a．LPS (10mg/kg)を24時間ごとにIP注入して、急性炎症反応を開始および維持した。
b．LPS処置ラットを、最初のLPS処置の時点から開始して、Vascarta製剤V3.3の局所適用(0.1 ml)に供し、3日間24時間ごとに繰り返した。
c．採取された血液に由来する生理学的パラメータを、24時間毎に測定した。
d．3日後、動物を麻酔し、マクロ血管系およびミクロ血管系の生体内蛍光イメージングを可能にするために外科的に切開した。
i．蛍光標識アルブミンおよびデキストラン(500 kDa)の製剤をIV注入し、血管系および周囲組織の蛍光由来画像を使用して、アルブミンおよびデキストランの両方についての血管系外へのおよび周囲組織中への血管外漏出の速度を決定した。
LPS処置ラットへのビヒクル(PEG400/MA)の局所適用は、重症急性炎症の状態下で観察されたものと一致して、アルブミンおよび遥かに大きなデキストランの両方についての、急速かつ極端な漏出のパターンを明らかにした。しかし、V3.3を毎日局所適用すると、図1に示されるようにアルブミンについての漏出量が劇的に減少した。観察された低レベルの漏出は、対照動物について観察されたものとほぼ同じである。図2に示されるように、デキストランについても同様の結果が観察された。広範な血管漏出は、原因(COVID-19、エボラ、デング熱、出血性ショック、内毒素性ショック、リフトバレー熱など)とは無関係に、サイトカインストームの潜在的に致命的な結果である。経皮製剤は、広範囲に及ぶ臨床的意味を持つ劇的な肯定的な介入結果を提供した。
実施例4
この研究は、急性血管炎症マウスモデルにおける、本発明に従う経皮送達経皮製剤(V4.3：クルクゲン9g、ミリスチン酸6.75g、PEG400 90ml)の潜在的な治療有効性を評価した。それぞれ3匹の対象を含む3つのコホートを研究および比較した。コホート1において、対象にLPSを注入したが、局所処置はしなかった(未処置)。コホート2において、対象にLPS局所処置(0.1 mlのV4.3)を注入した。コホート3において、LPS注入に続いて、LPS注入の4時間後に局所処置(0.1 mlのV4.3)を行った。内毒素血症を、10 mg/kgのLPS (大腸菌（e. coli）血清型0128:B12からのリポ多糖、Sigma Aldrich St. Louis, MO)の注入によって誘発した。手順は、以前に公表された研究に記載されているものと同じであった(Williams AT, Muller CR, Govender K, Navati MS, Friedman AJ, Friedman JM, Cabrales P. Control of systemic inflammation through early nitric oxide supplementation with nitric oxide releasing nanoparticles. Free Radic Biol Med. 2020;161:15-22. Epub 2020/10/05. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.025. PubMed PMID: 33011274; PMCID: PMC7529593およびそれらの中の参考文献)。
局所適用されたV4.3(PEG400/ミリスチン酸ミックス中に溶解されたクルクミノイド)は、リポ多糖(LPS)誘発サイトカインストームについての予防的および介入的処置の両方として作用することが観察された。結果は、LPS処置マウスの3つの異なる群についての時間関数としての血管の結果およびサイトカインプロファイルを含む：i) V4.3による局所処置なし；ii) LPS処置前の局所V4.3による前処置、およびiii) LPS開始サイトカインストームの発症後のV4.3による局所処置。3群におけるLPS処置に対する微小血管系の反応に関して、局所V4.3による処置は、ショック誘発血管虚脱の指標となる動脈拡張を制限し、動脈血流を維持した。また、局所V4.3は、LPS誘発内毒素血症で発生する機能的毛細血管密度(FCD)の急激な低下を予防することも観察された。図3に示されるように、V4.3は、ベースライン(BL)と比較して、FCDの防止的急落において予防的処置および介入的処置の両方として有効であった。FCDは、組織潅流を維持し、組織へ酸素を送達する能力を反映するという点で、生存と相関している。さらに、局所適用されたV4.3による前処置および介入処置の両方が炎症性サイトカインの産生を制限することが発見された。これらの結果は、予防薬として、または炎症の発症に続く活性治療薬として局所投与した場合に炎症性結果を制限することにおける経皮製剤の有効性を確認した。
実施例5
この研究は、LPS内毒素血症ラットモデルにおける、本発明に従う経皮製剤を用いて局所投与されたクルクミノイドを介してのLPS誘発血管漏出の予防を評価した。LPS(大腸菌O26:B6)をラットモデル(10 mg/kg/日)へ接種した。経皮クルクミン製剤(V3.3：クルクゲン9g、ミリスチン酸2.25g、PEG400 90ml)またはビヒクル対照を3日間毎日適用した(0.1 ml/用量)。3日目に、動物を生体内および蛍光顕微鏡検査のために外科的に準備した。経皮クルクミン製剤による処置は、LPS誘発された初期段階の漏出(最初の4時間)を予防することが観察された。血管漏出は、LPS誘発炎症モードにおけるV3.3の局所適用後に劇的に減少する。一方、マウス(N=3)におけるLPS誘発炎症の前および後の両方にV4.3(クルクゲン9g、ミリスチン酸6.75g、PEG400 90ml)を局所適用すると、炎症性サイトカインレベルのLPS誘発増加が減少した。
この実験は、前の研究の結果と組み合わされて、本特許文献の局所経皮クルクミン製剤が、サイトカインストームおよび他の炎症誘発状態の特徴である炎症誘発血管漏出を制限し得ることを示す。
実施例6
本発明の経皮製剤の皮膚透過性を研究した。本発明に従う以下の経皮製剤の皮膚透過性を、共焦点顕微鏡を用いて研究した。製剤はミリスチン酸の量のみが異なっていた。
a．ロット43：V4.3 クルクゲン9g、ミリスチン酸6.75g、PEG400 90ml
b．ロット39：V3.3 クルクゲン9g、ミリスチン酸2.25g、PEG400 90ml
c．ロット38：V0.3 クルクゲン9g、PEG400 90ml
温度が摂氏ゼロに近づくにつれて製剤は固化した。温度が周囲より上に上昇すると、すべてのサンプルで粘度が目に見えて低下した。製剤の粘度およびその成分は以下の通りである：
水 0.9 cP；
PEG400 (100%) 99 cP；
PEG400/水 90%、80 cP；
V3.3：149.8 cP；
PEG400 + ミリスチン酸、V3.3：149.8 cP；
PEG400 + ミリスチン酸、V4.3：4220 cP。
クルクミノイドは、425 nmに最大吸光度を有する広い吸光度スペクトルを有する。すべてのヒト皮膚サンプルの完全性を、TEWLデータを使用して測定し、使用したすべてのサンプルが皮膚バリアの良好な完全性を有していた。DAPIフィルターを使用して、クルクミノイドの浸透を視覚化した。すべての画像を同じ設定で撮影した。
3つの製剤はすべて、皮膚内へのクルクミノイドの浸透を示した。1時間という最も早い時点で、3つの製剤すべてによる角質層内へのクルクミノイドの浸透が観察された。
ロット38の製剤では、両方のドナーにおいて、蛍光バンドの拡大が3～6時間に生じた。ロット39および43の製剤では、24時間までバンドの拡大は見られなかった。この拡大は、角質層のすぐ下の上部表皮層中へのクルクミノイドの浸透を示唆している。ロット39の製剤では、両方のドナーにおいて、3～6時間の間にクルクミノイドの量は両方のドナーにおいて減少した。しかし、ロット38および43の製剤中のクルクミノイドについての強度の低下は、6時間後に観察された。ロット38の製剤では、初期の時点で角質層の下に蛍光スポットが見られた。しかし、ロット39および43の製剤では、角質層の上に蛍光スポットは見られなかった。経表皮水分喪失(TEWL)値は、すべての製剤およびすべての時点で同等であり、すべてのヒト皮膚サンプルバリア完全性が同じであったことを示唆している。
3つの製剤における経時的な蛍光の減少は、皮膚のより深い層へのクルクミノイドの浸透の指標である。(未処理の皮膚の自家蛍光が高いため、活性物質の浸透量が少ないと視覚化および/または定量化されなかった可能性がある)。これに基づいて、ロット39の製剤は、皮膚内へのクルクミノイドの最も早い浸透を示す。蛍光の深さも決定した。これは、5ミクロン～25ミクロンの値で測定された。ロット38の製剤は、蛍光バンドの最も速い拡大を示し、クルクミノイドのより速い皮膚浸透を示唆した。
実施例7
糖尿病ラットモデルにおける心血管誘発性炎症の発症を制限または予防することに対する本特許の経皮製剤の効果を、ZDSD糖尿病ラットモデルにおいて調べた。3匹のラットは、糖尿病の症状なしに60日間普通食であった。約65日目から、ラットの高脂肪食が開始され、血糖が緩やかに上昇した。動物を、80日までの全試験期間にわたって2日毎に製剤V4.3で局所的に処置した。サイトカインプロファイルは約75日目に炎症の発症を示した。製剤V4.3による処置は、75日目にシャムにおいて見られた炎症性サイトカインの増加を制限した。特に、IL-18のプロファイルは、糖尿病患者における心血管結果を発症する傾向についてのマーカーであるIL-18の増加を予防することにおける製剤の明確な証拠を示した。
実施例7
重篤な進行性内皮機能不全を有するマウスの処置の効果を、製剤V4.3を用いて調べた。6～8週齢の合計24匹の雄性C57BL/6Jマウスを研究に使用した。マウスを、12/12時間の昼/夜のサイクルならびに餌および水への自由なアクセスの下で動物施設に収容した。研究を4週間にわたって実施した。動物を実験群に分けたため、第1週を適応に使用した。2つの群は、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害を慢性的に誘導するために、飲料水にL-NAME(50 mg/kg)を2週間(2および3週目)受容した。1つのL-NAME処置群は、特性評価前の最後の10日間、毎日0.1 mlの投与で局所製剤V4.3を受容した。L-NAME未処置群をシャム群として使用した。
局所処置を病態の発症後に開始した。結果は、正常な内皮機能の要素を回復する(血漿およびRBCの酸化ストレスの減少、グリコカリックスの回復を示す内皮への白血球接着の減少、および機能的毛細血管密度の改善)、処置の直接的な証拠を示した。シャム群と比較して、経皮製剤で処置された群は、より低いレベルのTNF-α、TGFβ、MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、およびIL-10を示した。処置群からのより良い結果は、微小血行動態変化、細胞接着、隔てられた大動脈血管の血管応答、赤血球および血漿抗酸化物質の変化、低酸素症、再酸素化、ならびに全身血行動態変化の観点からも観察された。
（表１）研究終了時の体重、相対組織重量および水分摂取量の変化
Figure 2023543336000001
（表２）研究終了時の赤血球および血漿抗酸化物質の変化
Figure 2023543336000002
本明細書に記載される発明は、特に示され記載されたものに限定されないことは、当業者には理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。上記の説明は態様の例示的な例の代表にすぎないことをさらに理解されたい。この説明では、すべての可能なバリエーションを網羅的に列挙しようとはしていない。代替態様は、組成物の特定の成分、または方法のステップについて提示されていなくてもよく、記載された構成要素の異なる組み合わせから生じ得るか、または他の未記載のPEG代替態様が製剤、キットまたは方法に利用可能であり得ることは、それらの代替態様のディスクレーマーとみなされるべきではない。これらの未記載の態様の多くは、以下の特許請求の範囲の文字通りの範囲内であり、他のものは同等であることが理解されよう。
さらなる局面は、細胞と本明細書に開示される製剤とを接触させることによって、細胞中へ薬剤を取り入れる方法を提供する。
[本発明1001]
全身一酸化窒素(NO)を増強するための経皮製剤であって、以下：
(a)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体であって、
NOブースターが、NOの全身産生を増加させ、かつ
NO前駆体が、NO放出剤を含むかまたはNO放出剤を誘導する、
有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体；
(b)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体を溶解するために十分な量のポリオール溶媒；ならびに任意で
(c)脂肪酸
を含み、
投与されると、有効量のNOブースターおよび／またはNO放出剤から放出されたNOが、経皮送達される、経皮製剤。
[本発明1002]
NOブースターが、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、およびNOの形成を促進する他の天然物のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001の経皮製剤。
[本発明1003]
NOブースターが、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDのうちの少なくとも1つを含む、本発明1001～1002のいずれかの経皮製剤。
[本発明1004]
NO前駆体が、NO放出剤としてS-ニトロソチオール含有分子を含む、本発明1001の経皮製剤。
[本発明1005]
NO前駆体が、チオール含有分子と、亜硝酸源と、任意で亜硝酸源から物理的に分離されている酸源とを含み、
酸源と亜硝酸源との接触が、チオール含有分子のチオール基をニトロソ化する、
本発明1001の経皮製剤。
[本発明1006]
亜硝酸源が、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子である、本発明1005の経皮製剤。
[本発明1007]
NO前駆体が、N-アセチルシステインアミド、N-アセチルシステインC 1～30 アルキルエステル、およびN-アセチルシステインアミド誘導体からなる群より選択されるチオール含有分子を含む、本発明1004～1006のいずれかの経皮製剤。
[本発明1008]
脂肪酸が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001～1007のいずれかの経皮製剤。
[本発明1009]
ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択される、本発明1001～1008のいずれかの経皮製剤。
[本発明1010]
ポリオールが、200～約600の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである、本発明1001～1009のいずれかの経皮製剤。
[本発明1011]
クルクミンを含む、本発明1001～1010のいずれかの経皮製剤。
[本発明1012]
約3重量%～約10重量%の範囲のクルクミノイドを含む、本発明1001～1011のいずれかの経皮製剤。
[本発明1013]
約15時間の期間にわたってNOブースターまたはS-ニトロソチオール含有分子の継続放出を提供する、本発明1001～1012のいずれかの経皮製剤。
[本発明1014]
経皮製剤を半固体または固体形態に維持する増粘剤をさらに含む、本発明1001～1013のいずれかの経皮製剤。
[本発明1015]
増粘剤が、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、キサンタンガム、ジェランガム、キシログルカン、パラフィン、シリコーン、ワセリン、カカオ脂、および2kDaを超えるポリアルキレングリコールからなる群より選択される、本発明1014の経皮製剤。
[本発明1016]
透過性またはフランジブルパウチ中に封入されている、本発明1001～1015のいずれかの経皮製剤。
[本発明1017]
本発明1001の経皮製剤を含む、経皮送達システム。
[本発明1018]
製剤をロードするためのパッチまたはスポンジを含む、本発明1017の経皮送達システム。
[本発明1019]
ネブライザーである、本発明1017の経皮送達システム。
[本発明1020]
本発明1001～1016のいずれかの経皮製剤を対象へ投与する工程を含む、対象における全身NOレベルを少なくとも5%増加させる方法。
[本発明1021]
経皮製剤が、対象における全身NOレベルを増加させるために有効量のNOブースターを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
経皮製剤が、有効量のNO前駆体を含み、
前記方法が、NO前駆体をS-ニトロソチオール含有分子へ変換し、これがNOを対象へ放出する、
本発明1020の方法。
[本発明1023]
経皮製剤が、半固体形態または固体形態であり、対象の皮膚または粘膜表面上に擦り込むかまたは塗り伸ばす、本発明1020～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
経皮製剤を対象の皮膚または粘膜表面へスプレーする、本発明1020～1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
本発明1001～1016のいずれかの経皮製剤を対象へ投与する工程を含む、対象における疾患または状態を処置する方法。
[本発明1026]
疾患または状態が、高血圧、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内皮機能不全、皮膚科学的状態、眼科学的状態、細菌感染症、ウイルス感染症、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、サイトカインストーム現象、脳マラリア、シャーガス病、異常ヘモグロビン症、2型糖尿病、アルツハイマー病、ループスからなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
疾患または状態が、感染性疾患によって引き起こされるサイトカインストーム現象である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
感染性疾患が、コロナウイルス、エボラ、デング熱、出血性ショック、内毒素性ショック、リフトバレー熱、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)、南米出血熱、デング、黄熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、またはラッサ熱ウイルスからなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
疾患が、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、結核を含む肺感染症、および肺高血圧症からなる群より選択される肺炎症疾患である、本発明1025の方法。
[本発明1030]
疾患または状態が、血管漏出である、本発明1025の方法。
[本発明1031]
血管漏出が、血管漏出症候群、感染性疾患、炎症性疾患、特に、敗血症、ループス、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、および全身血管系の炎症より選択される疾患によって引き起こされる、本発明1030の方法。
[本発明1032]
疾患または状態が、ダウンレギュレートされたまたは機能不全のNAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1(SIRT1)に関連する、本発明1025の方法。
[本発明1033]
疾患または状態が、神経変性疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病、心血管疾患、内皮機能不全、筋ジストロフィー、疼痛、神経炎症状態、異常な血管恒常性、ループス、コロナウイルス、皮膚/皮膚科学的状態、ざそう、炎症性皮膚状態、レイノー病、ヘルペス後病変、帯状疱疹、皮膚感染症、創傷、熱傷、下肢潰瘍、鎌状赤血球、糖尿病性、爪真菌症、末梢血管疾患、感染および/または炎症粘膜組織、勃起不全、女性性機能不全、腟感染症/炎症、カテーテル関連尿路感染症、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、肺炎、肺感染症、肺高血圧症、ならびに熱傷および他の開放創、内耳感染症、外耳感染症、胃腸疾患、ならびに急性血管炎症状態からなる群より選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
疾患または状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および外傷性脳損傷または脳出血の神経変性結果からなる群より選択される神経変性疾患である、本発明1032の方法。
[本発明1035]
疾患または状態が、鎌状赤血球症、サラセミア、糖尿病性網膜症、緑内障、ドライアイ症候群、および手術によって引き起こされる炎症からなる群より選択され、
経皮製剤を疾患または状態についての追加の療法の前に投与する、
本発明1032の方法。
[本発明1036]
追加の療法が、経口または静脈内投与される薬である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
疾患または状態が、COVID-19感染症、ロングコビッドの臨床症状、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)である、本発明1025の方法。
[本発明1038]
疾患または状態が内皮機能不全に関連する、本発明1025の方法。
[本発明1039]
疾患または状態が、加齢、慢性および急性炎症状態、化学的に誘発された血管炎症、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、高血圧、冠動脈疾患、心不全、脳卒中、末梢動脈疾患、心筋梗塞、糖尿病、慢性腎不全、異常な血管平滑筋細胞増殖、2型糖尿病、インスリン抵抗性、ループス、HIV、放射線および薬物治療に起因する炎症、異常ヘモグロビン症、ウイルス性疾患によって誘発されるサイトカインストーム関連状態、勃起不全、下肢潰瘍、加齢に伴って生じる老化細胞の集団の増加に関連する炎症、睡眠時無呼吸、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患より選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
疾患または状態が、心血管疾患、腎不全、高血圧、脳卒中および微小塞栓、開放創、性機能不全、膀胱機能不全、神経因性疼痛、ならびに認知低下からなる群より選択される、本発明1038の方法。
[本発明1041]
対象が、正常よりも高い血糖値を有するかまたは発症するリスクがある、本発明1025～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
対象が、2型糖尿病を有する、本発明1025～1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
NOブースターおよび／またはNO前駆体ならびにそれらの量が、1つまたは複数の炎症マーカーを少なくとも約10%減少させるように選択され、
1つまたは複数の炎症マーカーが、TNF-α、TGFβ、MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、MIF、TNF-β、MMP9、HIF-1、GLUT1、Hemox、PDK1、VEGF、CD11、およびEMR1からなる群より選択される、
本発明1025～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
対象が、高血圧を有すると診断されているか、または高血圧を発症するリスクがある、本発明1025～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
製剤の投薬量が、対象の収縮期血圧および／または拡張期血圧が少なくとも10mm低下するように選択される、本発明1025～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
経皮製剤を予防的に投与する、本発明1025～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
経皮製剤中のNOブースターおよび／またはNO前駆体、ポリオール、ならびに任意選択の脂肪酸の量が、対象の全身NOレベルまたは血漿亜硝酸レベルが少なくとも10%増加するように選択される、本発明1025～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
細胞と本発明1001～1016のいずれかの製剤とを接触させる工程を含む、細胞中へNOブースターおよび／またはNO前駆体を取り入れる方法。
[本発明1049]
細胞が、赤血球である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
輸血される細胞または細胞含有液と本発明1001～1016のいずれかの製剤とを接触させる工程を含む、輸血の安全性および有効性を改善する方法。
[本発明1051]
細胞または細胞含有液が、赤血球を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
細胞または細胞含有液と製剤とを接触させる工程が、輸血の前に行われる、本発明1050～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
以下を含む、全身一酸化窒素(NO)を増強するための経皮製剤：
(a)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体であって、
NOブースターが、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含み、かつ
NO前駆体が、S-ニトロソチオール含有分子、またはチオール含有分子および亜硝酸源を含む、
有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体；
(b)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体を溶解するために十分な量の約200～約600の範囲の分子量を有するPEGであって、
PEGおよびNOブースターまたはNO前駆体が、約8:1～約12:1の範囲の比率である、
PEG；ならびに任意で
(c)PEGおよびミリスチン酸が、重量で約10:1～約50:1の範囲の比率である、ミリスチン酸。

Claims (53)

  1. 全身一酸化窒素(NO)を増強するための経皮製剤であって、以下：
    (a)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体であって、
    NOブースターが、NOの全身産生を増加させ、かつ
    NO前駆体が、NO放出剤を含むかまたはNO放出剤を誘導する、
    有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体；
    (b)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体を溶解するために十分な量のポリオール溶媒；ならびに任意で
    (c)脂肪酸
    を含み、
    投与されると、有効量のNOブースターおよび／またはNO放出剤から放出されたNOが、経皮送達される、経皮製剤。
  2. NOブースターが、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベノイド、セコステロイド、およびNOの形成を促進する他の天然物のうちの少なくとも1つを含む、請求項1記載の経皮製剤。
  3. NOブースターが、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDのうちの少なくとも1つを含む、請求項1～2のいずれか一項記載の経皮製剤。
  4. NO前駆体が、NO放出剤としてS-ニトロソチオール含有分子を含む、請求項1記載の経皮製剤。
  5. NO前駆体が、チオール含有分子と、亜硝酸源と、任意で亜硝酸源から物理的に分離されている酸源とを含み、
    酸源と亜硝酸源との接触が、チオール含有分子のチオール基をニトロソ化する、
    請求項1記載の経皮製剤。
  6. 亜硝酸源が、亜硝酸塩をロードしたナノ粒子である、請求項5記載の経皮製剤。
  7. NO前駆体が、N-アセチルシステインアミド、N-アセチルシステインC1～30アルキルエステル、およびN-アセチルシステインアミド誘導体からなる群より選択されるチオール含有分子を含む、請求項4～6のいずれか一項記載の経皮製剤。
  8. 脂肪酸が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の経皮製剤。
  9. ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択される、請求項1～8のいずれか一項記載の経皮製剤。
  10. ポリオールが、200～約600の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項1～9のいずれか一項記載の経皮製剤。
  11. クルクミンを含む、請求項1～10のいずれか一項記載の経皮製剤。
  12. 約3重量%～約10重量%の範囲のクルクミノイドを含む、請求項1～11のいずれか一項記載の経皮製剤。
  13. 約15時間の期間にわたってNOブースターまたはS-ニトロソチオール含有分子の継続放出を提供する、請求項1～12のいずれか一項記載の経皮製剤。
  14. 経皮製剤を半固体または固体形態に維持する増粘剤をさらに含む、請求項1～13のいずれか一項記載の経皮製剤。
  15. 増粘剤が、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、キサンタンガム、ジェランガム、キシログルカン、パラフィン、シリコーン、ワセリン、カカオ脂、および2kDaを超えるポリアルキレングリコールからなる群より選択される、請求項14記載の経皮製剤。
  16. 透過性またはフランジブルパウチ中に封入されている、請求項1～15のいずれか一項記載の経皮製剤。
  17. 請求項1記載の経皮製剤を含む、経皮送達システム。
  18. 製剤をロードするためのパッチまたはスポンジを含む、請求項17記載の経皮送達システム。
  19. ネブライザーである、請求項17記載の経皮送達システム。
  20. 請求項1～16のいずれか一項記載の経皮製剤を対象へ投与する工程を含む、対象における全身NOレベルを少なくとも5%増加させる方法。
  21. 経皮製剤が、対象における全身NOレベルを増加させるために有効量のNOブースターを含む、請求項20記載の方法。
  22. 経皮製剤が、有効量のNO前駆体を含み、
    前記方法が、NO前駆体をS-ニトロソチオール含有分子へ変換し、これがNOを対象へ放出する、
    請求項20記載の方法。
  23. 経皮製剤が、半固体形態または固体形態であり、対象の皮膚または粘膜表面上に擦り込むかまたは塗り伸ばす、請求項20～22のいずれか一項記載の方法。
  24. 経皮製剤を対象の皮膚または粘膜表面へスプレーする、請求項20～22のいずれか一項記載の方法。
  25. 請求項1～16のいずれか一項記載の経皮製剤を対象へ投与する工程を含む、対象における疾患または状態を処置する方法。
  26. 疾患または状態が、高血圧、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、内皮機能不全、皮膚科学的状態、眼科学的状態、細菌感染症、ウイルス感染症、虚血再灌流障害、低酸素再酸素化障害、サイトカインストーム現象、脳マラリア、シャーガス病、異常ヘモグロビン症、2型糖尿病、アルツハイマー病、ループスからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
  27. 疾患または状態が、感染性疾患によって引き起こされるサイトカインストーム現象である、請求項25記載の方法。
  28. 感染性疾患が、コロナウイルス、エボラ、デング熱、出血性ショック、内毒素性ショック、リフトバレー熱、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱(CCHF)、南米出血熱、デング、黄熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、またはラッサ熱ウイルスからなる群より選択される、請求項27記載の方法。
  29. 疾患が、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、結核を含む肺感染症、および肺高血圧症からなる群より選択される肺炎症疾患である、請求項25記載の方法。
  30. 疾患または状態が、血管漏出である、請求項25記載の方法。
  31. 血管漏出が、血管漏出症候群、感染性疾患、炎症性疾患、特に、敗血症、ループス、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、および全身血管系の炎症より選択される疾患によって引き起こされる、請求項30記載の方法。
  32. 疾患または状態が、ダウンレギュレートされたまたは機能不全のNAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1(SIRT1)に関連する、請求項25記載の方法。
  33. 疾患または状態が、神経変性疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病、心血管疾患、内皮機能不全、筋ジストロフィー、疼痛、神経炎症状態、異常な血管恒常性、ループス、コロナウイルス、皮膚/皮膚科学的状態、ざそう、炎症性皮膚状態、レイノー病、ヘルペス後病変、帯状疱疹、皮膚感染症、創傷、熱傷、下肢潰瘍、鎌状赤血球、糖尿病性、爪真菌症、末梢血管疾患、感染および/または炎症粘膜組織、勃起不全、女性性機能不全、腟感染症/炎症、カテーテル関連尿路感染症、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、肺炎、肺感染症、肺高血圧症、ならびに熱傷および他の開放創、内耳感染症、外耳感染症、胃腸疾患、ならびに急性血管炎症状態からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
  34. 疾患または状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および外傷性脳損傷または脳出血の神経変性結果からなる群より選択される神経変性疾患である、請求項32記載の方法。
  35. 疾患または状態が、鎌状赤血球症、サラセミア、糖尿病性網膜症、緑内障、ドライアイ症候群、および手術によって引き起こされる炎症からなる群より選択され、
    経皮製剤を疾患または状態についての追加の療法の前に投与する、
    請求項32記載の方法。
  36. 追加の療法が、経口または静脈内投与される薬である、請求項35記載の方法。
  37. 疾患または状態が、COVID-19感染症、ロングコビッドの臨床症状、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)である、請求項25記載の方法。
  38. 疾患または状態が内皮機能不全に関連する、請求項25記載の方法。
  39. 疾患または状態が、加齢、慢性および急性炎症状態、化学的に誘発された血管炎症、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、高血圧、冠動脈疾患、心不全、脳卒中、末梢動脈疾患、心筋梗塞、糖尿病、慢性腎不全、異常な血管平滑筋細胞増殖、2型糖尿病、インスリン抵抗性、ループス、HIV、放射線および薬物治療に起因する炎症、異常ヘモグロビン症、ウイルス性疾患によって誘発されるサイトカインストーム関連状態、勃起不全、下肢潰瘍、加齢に伴って生じる老化細胞の集団の増加に関連する炎症、睡眠時無呼吸、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患より選択される、請求項38記載の方法。
  40. 疾患または状態が、心血管疾患、腎不全、高血圧、脳卒中および微小塞栓、開放創、性機能不全、膀胱機能不全、神経因性疼痛、ならびに認知低下からなる群より選択される、請求項38記載の方法。
  41. 対象が、正常よりも高い血糖値を有するかまたは発症するリスクがある、請求項25～40のいずれか一項記載の方法。
  42. 対象が、2型糖尿病を有する、請求項25～41のいずれか一項記載の方法。
  43. NOブースターおよび／またはNO前駆体ならびにそれらの量が、1つまたは複数の炎症マーカーを少なくとも約10%減少させるように選択され、
    1つまたは複数の炎症マーカーが、TNF-α、TGFβ、MCP-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、MIF、TNF-β、MMP9、HIF-1、GLUT1、Hemox、PDK1、VEGF、CD11、およびEMR1からなる群より選択される、
    請求項25～42のいずれか一項記載の方法。
  44. 対象が、高血圧を有すると診断されているか、または高血圧を発症するリスクがある、請求項25～43のいずれか一項記載の方法。
  45. 製剤の投薬量が、対象の収縮期血圧および／または拡張期血圧が少なくとも10mm低下するように選択される、請求項25～44のいずれか一項記載の方法。
  46. 経皮製剤を予防的に投与する、請求項25～45のいずれか一項記載の方法。
  47. 経皮製剤中のNOブースターおよび／またはNO前駆体、ポリオール、ならびに任意選択の脂肪酸の量が、対象の全身NOレベルまたは血漿亜硝酸レベルが少なくとも10%増加するように選択される、請求項25～46のいずれか一項記載の方法。
  48. 細胞と請求項1～16のいずれか一項記載の製剤とを接触させる工程を含む、細胞中へNOブースターおよび／またはNO前駆体を取り入れる方法。
  49. 細胞が、赤血球である、請求項48記載の方法。
  50. 輸血される細胞または細胞含有液と請求項1～16のいずれか一項記載の製剤とを接触させる工程を含む、輸血の安全性および有効性を改善する方法。
  51. 細胞または細胞含有液が、赤血球を含む、請求項50記載の方法。
  52. 細胞または細胞含有液と製剤とを接触させる工程が、輸血の前に行われる、請求項50～51のいずれか一項記載の方法。
  53. 以下を含む、全身一酸化窒素(NO)を増強するための経皮製剤：
    (a)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体であって、
    NOブースターが、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ケルセチン、ベルベリン、レスベラトロールおよびビタミンDからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含み、かつ
    NO前駆体が、S-ニトロソチオール含有分子、またはチオール含有分子および亜硝酸源を含む、
    有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体；
    (b)有効量のNOブースターおよび／またはNO前駆体を溶解するために十分な量の約200～約600の範囲の分子量を有するPEGであって、
    PEGおよびNOブースターまたはNO前駆体が、約8:1～約12:1の範囲の比率である、
    PEG；ならびに任意で
    (c)PEGおよびミリスチン酸が、重量で約10:1～約50:1の範囲の比率である、ミリスチン酸。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021188651A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Friedman Joel M Novel approach to sustained production and delivery of nitric oxide and s-nitrosothiols
AU2021373070B2 (en) * 2020-11-09 2023-08-24 Albert Einstein College Of Medicine Transdermal delivery formulations
US11676726B2 (en) * 2021-06-22 2023-06-13 David Haase Apparatus and method for generating a treatment plan for salutogenesis
US11786712B2 (en) 2021-08-30 2023-10-17 Albert Einstein College Of Medicine Nitric oxide-releasing device

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1237561B2 (en) 1999-12-09 2009-04-22 Comvita Limited Medical dressings comprising gelled honey
US20050244522A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Carrara Dario Norberto R Permeation enhancer comprising genus Curcuma or germacrone for transdermal and topical administration of active agents
US8333997B2 (en) 2006-06-21 2012-12-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
US8435547B2 (en) 2006-08-30 2013-05-07 John P. Blass Cream for stimulating mitochondrial activity in the skin
JP2011518222A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 酸化窒素放出組成物、デバイス、及び方法
US20120003293A1 (en) 2008-10-30 2012-01-05 Chris Miller Nitric oxide-releasing dressings
AU2009329035A1 (en) * 2008-12-01 2011-06-23 Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Topical formulation(s) for the treatment of inflammation, skin and mucosal disorders and other diseases thereof
EP2681286B1 (en) 2011-02-28 2018-08-15 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
EP2729131B1 (en) 2011-07-05 2020-04-15 Novan, Inc. Topical compositions
US10028918B2 (en) 2012-05-08 2018-07-24 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Nanoparticle delivery vehicle for S-nitroso-N-acetyl cysteine and uses thereof
WO2015195458A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Therapeutic nanoparticles and methods thereof
US20180256509A1 (en) * 2014-12-10 2018-09-13 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Nanoparticle Compositions and Methods Thereof to Restore Vascular Integrity
BR102016020040A2 (pt) 2016-08-30 2018-03-20 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Composição seca de nitrosaçao entérica e uso
BR112021023632A2 (pt) 2019-06-04 2022-04-19 Thirty Respiratory Ltd Métodos e composições para gerar óxido nítrico e usos do mesmo para entregar óxido nítrico através do trato respiratório
WO2021188651A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Friedman Joel M Novel approach to sustained production and delivery of nitric oxide and s-nitrosothiols
AU2021373070B2 (en) 2020-11-09 2023-08-24 Albert Einstein College Of Medicine Transdermal delivery formulations
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