JP2023542345A - リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

水性リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール製剤が開示される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／０８１，１６４号の利益を主張するものである。

本発明は、概して、ヒドロコルチゾン及びヒドロコルチゾンプロドラッグ、並びにその薬学的に許容可能な塩、並びに関連する製剤に関する。

ヒドロコルチゾンは、医薬として供給されたときのコルチゾールホルモンの名称である。経口投与、静脈内注射、又は局所適用に使用される。アナフィラキシーや血管性浮腫などの重度のアレルギー反応の治療において、注射により投与される免疫抑制剤として使用される。アレルギー性発疹、湿疹、乾癬、痒み、及び他の炎症性皮膚疾患のために局所的に使用され得る。
治療用ヒドロコルチゾンは、副腎によって産生される天然ヒドロコルチゾンホルモンの合成又は半合成類似体であり、主要なグルココルチコイド作用及び軽度のミネラルコルチコイド作用を有する、グルココルチコイド受容体アゴニストとして、ヒドロコルチゾンは、タンパク質異化、糖新生、毛細管壁安定性、カルシウムの腎排泄を促進し、免疫及び炎症反応を抑制する。

本開示は、約５０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む水性医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０～約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約７０～約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約６０～約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約６５～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１２０～約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１４０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１３０～約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約５５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１００ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１０５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム水性医薬製剤を提供し、当製剤は約２．５～約３．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約３．５～約４．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約４．５～約５．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約５．５～約６．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約６．５～約７．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約７．５～約８．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約８．５～約９．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約９．５～約１０．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、約１０．５～約１１．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロール、又は約１１．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬモノチオグリセロールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約４～約４．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．２５～約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．５～約４．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．７５～約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５～約５．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．２５～約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．５～約５．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約５．７５～約６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約９～約９．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．２５～約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．５～約９．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．７５～約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０～約１０．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．２５～約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．５～約１０．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１０．７５～約１１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、製剤が、約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、製剤が、約５～約２５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、製剤は、約０．１～約１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、医薬製剤は、約７．５～約９．５のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、医薬製剤は、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、又は約９のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、製剤は、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０５％未満、又は０．０５％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、製剤は、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、２５℃で約３カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、０．０１％未満、若しくは０．０１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０２％未満、若しくは０．０２％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０３％未満、若しくは０．０３％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０４％未満、若しくは０．０４％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０５％未満、若しくは０．０５％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０６％未満、若しくは０．０６％を超えない不純物を含む；又は不純物を含まないか、０．０７％未満、若しくは０．０７％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、製剤は、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．２０％未満、又は０．２０％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、２５℃で約６カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、０．１％未満、若しくは０．１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１１％未満、若しくは０．１１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１２％未満、若しくは０．１２％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１３％未満、若しくは０．１３％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１４％未満、若しくは０．１４％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１５％未満、若しくは０．１５％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１６％未満、若しくは０．１６％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１７％未満、若しくは０．１７％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１８％未満、若しくは０．１８％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１９％未満、若しくは０．１９％を超えない不純物を含む；又は不純物を含まないか、０．２％未満、若しくは０．２％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、４０℃で約１カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、０．３５％未満、又は０．３５％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、４０℃で約２カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、０．７％未満、又は０．７％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、４０℃で約３カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、１．５％未満、又は１．５％を超えない不純物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びモノチオグリセロール水性医薬製剤を提供し、４０℃で約６カ月間保存した場合に、製剤は、不純物を含まないか、２％未満、又は２％を超えない不純物を含む。

一実施形態では、本開示は、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、及び／又はそれらのうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩、並びに１つ以上の不活性成分を含む医薬製剤である。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンプロドラッグは、ヒドロコルチゾンエステルである。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムである。いくつかの実施形態では、医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、医薬品製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性成分は、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、及び溶媒から選択される。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、無水一塩基性リン酸ナトリウム及び無水二塩基性リン酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、モノチオグリセロールである。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム及びＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。

前述の要約、並びに本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面及び図を併せて読むと、よりよく理解されるであろう。

３つの主な製剤の安定性を示す。 本明細書で記載の開発された分析方法を使用した、ＨＣＰの典型的なクロマトグラムを示す。 ０．１ＮのＨＣｌを使用したＨＣＰの酸加水分解を示す。 ０．１Ｎ ＮａＯＨを使用したＨＣＰのアルカリ加水分解を示す。 乾熱を使用したＨＣＰの熱分解を示す。 ６カ月間にわたる２つの製剤（＃３及び＃７）の安定性を示す。 ６カ月間にわたる２つの製剤（＃３及び＃１０）の安定性を示す。 本発明の例示的な実施形態によるインジェクタの斜視図である。 図６のインジェクタの断面図である。 ニードルガードが後退位置にある、図６のインジェクタの断面図である。 薬剤容器が注射位置にある図６のインジェクタの断面図である。 薬剤が注射された後の図６のインジェクタの断面図である。 ニードルガードが伸長位置にある注射後の図６のインジェクタの断面図である。

上記で明らかにした図面は、本開示の実施形態を記載しているが、議論で述べたように、他の実施形態も意図されている。本開示は、例示の実施形態を表現するものであり、限定するものではない。本開示の実施形態の原理の範囲及び趣旨の範囲に入る、数多くの他の修正及び実施形態は、当業者によって考案することができる。

本発明は、ヒドロコルチゾン、例えばヒドロコルチゾンエステルなどの１つ以上のヒドロコルチゾンプロドラッグ、及び／又はそれらの任意の塩を含む医薬製剤を対象とし、限定するものではないが、有効成分としてリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを使用する安定な液体製剤が含まれる。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許及び刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。

本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与」、又は「投与すること」は、（１）本開示に従って、医療従事者若しくはその権限のある代理人のいずれかによって、若しくはそれらの指示の下で、提供する、投与する、投薬する及び／若しくは処方すること、並びに／又は（２）本開示に従って、例えばヒトを含む哺乳動物などの対象に、入れる、摂取させる、又は消費させること、を指す。

本明細書で使用される場合、用語「同時投与」、「同時投与する」、「と組み合わせて投与される」、「と組み合わせて投与する」、「同時」及び「併用」は、医薬品有効成分及び／又はその代謝物の両方が対象に同時に存在するように、対象への２つ以上の医薬品有効成分の投与を包含する。同時投与は、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時点での投与、又は２つ以上の医薬品有効成分が存在する組成物における投与を含む。いくつかの実施形態では、別個の組成物における同時投与、及び両方の薬剤が含有される組成物における投与が好ましい。

用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書に記載される化合物又は化合物の組み合わせのその量であって、疾患治療を含むがこれに限定されない、意図される適用を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロ又はインビボで）、又は治療される対象及び疾患状態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて変化し得、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答を誘発する用量（例えば、血小板の接着及び／又は細胞遊走の減少）にも適用される。特定の用量は、用量が投与される対象、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及び化合物が輸送される物理的送達システムに応じて変化する。

本明細書で使用される用語としての「治療効果」は、治療的利益及び／又は予防的利益を包含する。予防効果には、疾患若しくは状態の出現を遅らせる若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅らせる若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を遅延させる、停止させる若しくは逆転させること、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」、及び／又は「治療すること」は、疾患、障害、病理学的状態、又はその症状を治癒、改善、安定化、及び／又は制御することを意図して、その疾患、障害、若しくは病理学的状態、又は症状の管理を指す場合がある。疾患、障害、又は病理学的状態の制御について、より具体的には、本明細書に列挙された方法に対する応答によって評価される、状態進行の欠如を「制御」に含めることができ、そのような応答は、完全（例えば、疾患を寛解状態にする）又は部分的（例えば、状態に関連する任意の症状の軽減又は改善する）であり得る。本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」、及び／又は「予防」は、疾患、障害、又は病理学的状態を発症するリスクの低減すること指し得る。

用語「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で既知の様々な有機及び無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。塩が誘導され得る好ましい無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩が誘導され得る好ましい有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基で形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。具体的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。用語「共結晶」は、当該技術分野で公知の多くの共結晶形成体に由来する分子複合体を指す。塩とは異なり、共結晶は通常、共結晶と薬剤との間の水素移動を伴わないが、代わりに、結晶構造中の共結晶形成体と薬物との間の、水素結合、芳香環の積層、又は分散力などの分子間相互作用を伴う。

「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」又は「生理学に適合する」担体又は担体媒体は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに不活性成分を含むことが意図されている。医薬品有効成分に対するこのような薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の薬学的に許容可能な担体又は薬学的に許容可能な賦形剤が医薬品有効成分に不適合な場合を除いて、本発明の治療用組成物におけるそれらの使用が企図される。他の薬物などの追加の医薬品有効成分も、記載される組成物及び方法に組み込まれ得る。

「プロドラッグ」は、本明細書に記載の化合物の誘導体を指し、その薬理学的作用は、インビボでの化学的又は代謝的プロセスによる活性化合物への変換に起因する。プロドラッグには、限定されないが、アミノ酸残基、又は２つ以上の（例えば、２、３、又は４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、ヒドロコルチゾンの遊離アミノ基、ヒドロキシル基、又はカルボン酸基にアミド結合又はエステル結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基は、１文字又は３文字の記号によって一般的に指定される２０個の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、例えば、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、ベータ－アラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステル（例えば、メチルエステル及びアセトキシメチルエステル）として誘導体化され得る。本明細書で用いられるプロドラッグエステルは、当業者に公知の手順を使用して、本発明の方法の化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、又はアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ホスフェート、スクシネート、ブチレート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを生成することによって形成されるエステル及びカーボネートを含む。更なる例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、遊離ヒドロキシル基は、限定されるものではないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化されてもよい。ヒドロキシル基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシル基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートプロドラッグ、スルホネートエステル、及びスルフェートエステルも含まれる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドに誘導体化されてもよい。記載のプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。更に、インビボで変換されて生物活性剤（例えば、ヒドロコルチゾン）を提供し得る任意の化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知である。プロドラッグ及びプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、以下に記載されている：（ａ）Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、（ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、（ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．，（Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）。一般的にプロドラッグは、改善された薬物吸収を得るために、薬物の作用の持続時間を延長する（プロドラッグからの親薬物の徐放、薬剤の初回通過代謝の減少）ために、薬物作用を標的にする（例えば、臓器又は腫瘍の標的化、リンパ球標的化）ために、薬物の水溶性を改変又は改善するために（例えば、静脈内調製物及び点眼薬）、局所薬物送達を改善するために（例えば、皮膚及び眼への薬物送達）、薬物の化学的／酵素的安定性を改善するために、又はオフターゲット薬物効果を低減するために、より一般的には、本発明で利用される化合物の治療有効性を改善するために、生物膜を通過する薬物の浸透を改善するように設計されてもよい。

別段の記載がない限り、本明細書に描写される化学構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１つ以上の水素原子が重水素若しくはトリチウムで置換されている化合物、又は１つ以上の炭素原子が^１３Ｃに富む炭素又は^１４Ｃに富む炭素で置換されている化合物は、本発明の範囲内である。

例えば、分子量又は化学式などの物理的又は化学的な特性を記述するために範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。数値又は数値範囲を指す場合の用語「約」の使用は、言及される数又は数値範囲が、実験的変動内（又は統計的実験誤差内）内の近似であり、したがって、数又は数値範囲が変化する場合があることを意味する。変動は、典型的には、記載された数又は数値範囲の０％～１５％、０％～１０％、０％～５％などである。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、量、サイズ、配合、パラメーター、形状、及び他の量及び特性が正確ではなく、正確である必要はないが、所望に応じて、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に公知の他の要因を反映して、近似及び／又は大きい若しくは小さいとし得ることを意味する。概して、量、サイズ、製剤、パラメーター、形状、又は他の量又は特性は、明示的にそのように記載されているか否かにかかわらず、「約」又は「およそ」である。用語「約」は一般に、当業者によって決定される許容可能な誤差範囲内にある特定の数値を指し、これは、数値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、所与の数値の±２０％、±１０％、又は±５％の範囲を意味することができる。

移行用語である「含む」、「から本質的になる」、及び「からなる」は、元の形式及び修正された形式で、添付の特許請求の範囲において使用される場合、未列挙の追加の特許請求の要素又はステップがあれば、それが特許請求の範囲から除外されるかに関して特許請求の範囲を定義する。用語「含む」は、包括的又は制限のないことを意図しており、任意の追加の未列挙の要素、方法、ステップ又は材料を除外するものではない。用語「からなる」は、特許請求の範囲に指定されるもの以外の任意の要素、ステップ又は材料を除外し、後者の場合では、指定された材料に通常関連する不純物を除外する。「から本質的になる」という用語は、特許請求の範囲を、特定の要素、ステップ、又は材料、及び特許請求の範囲に記載された発明の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。本発明を具体化する本明細書に記載される全ての化合物、組成物、製剤、及び方法は、代替的な実施形態において、移行用語「含む」、「から本質的になる」、及び「からなる」のうちのいずれかによってより具体的に定義され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「有する（ｈａｖｉｎｇ）」若しくは「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」物質、方法、又はプロセスの任意の組成の実施形態などを含む。

「アルキル」は、不飽和を含まない、１～１０個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、（Ｃ_１～_１０）アルキル又はＣ_１～_１０アルキル）。本明細書で現れる場合は常に、例えば、１～１０などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、１～１０個の炭素原子は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子から構成され得ることを意味するが、定義はまた、数値範囲が具体的に指定されていない場合、用語「アルキル」の出現をカバーすることも意図する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（Ｐｒ）、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、及び３－メチルヘキシルなどの単結合によって分子の残りの部分に結合されてもよい。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は、以下の置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換されており、置換基は独立して、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１又は２である）、又はＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２であり、式中、各Ｒ^ａは、独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。アルキル部分は、飽和又は不飽和にかかわらず、分岐、直鎖、又は環状であってもよい。

「アルケン」又は「アルケニル」部分は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる基を指す。

「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２～１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖のラジカル基を指す（すなわち、（Ｃ_２～_１０）アルケニル又はＣ_２～_１０アルケニル）。本明細書で現れる場合は常に、「２～１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「２～１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子から構成され得ることを意味する。アルケニル部分は、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、及びペンタ－１，４－ジエニルなどの単結合によって、分子の残りの部分に結合されてもよい。本明細書に別段の記載がない限り、アルケニル基は、１つ以上の以下の置換基によって任意選択的に置換されており、置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１又は２である）、又はＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２であり、式中、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

「アルケニル－シクロアルキル」は、－（アルケニル）シクロアルキルラジカルを指し、アルケニル及びシクロアルキルは、本明細書に開示されるとおりであり、アルケニル及びシクロアルキルそれぞれに好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換される。

「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有し、飽和、又は部分不飽和であり得る単環式又は多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基には、３～１０個の環原子を有する基が含まれる（すなわち、（Ｃ_３～_１０）シクロアルキル又はＣ_３～_１０シクロアルキル）。本明細書で現れる場合は常に、「３～１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「３～１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子から構成され得ることを意味する。シクロアルキル基の具体例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、１つ以上の以下の置換基によって任意選択的に置換されており、置換基は独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１又は２である）、又はＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２であり、式中、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

「シクロアルキル－アルケニル」は、－（シクロアルキル）アルケニルラジカルを指し、シクロアルキル及びアルケニルは、本明細書に開示されるとおりであり、シクロアルキル及びアルケニルそれぞれに好適な置換基として記載される置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換される。

「アシル」は、基（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び（ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－を指し、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合される。Ｒラジカルが、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書に別段の記載がない限り、アシル基のアルキル、アリール、ヘテロアリール部分は、１つ以上の以下の置換基によって任意選択的に置換されており、置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１又は２である）、又はＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２であり、式中、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

「エステル」は、限定されるものではないが、式－ＣＯＯＲの化学ラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。エステルを作製するための手順及び特定の群は、当業者に公知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの影響力の大きい情報源において容易に見出すことができる。本明細書に別段の記載がない限り、エステル基は、以下の置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換されており、置換基は独立して：アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ－（式中、ｔは１又は２）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１又は２）、－Ｓ（Ｏ）_ｔ又は^ａ（式中、ｔは１又は２）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１又は２）であり、又はＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２、式中、各Ｒ^ａは独立して水素であり、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを含む。

また、「エステル」は、限定されるものではないが、ホスフェートを指す。

「フルオロアルキル」は、上記で定義されるアルキルラジカルであって、上記で定義される１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどにより置換されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に対して上記に定義されるように任意選択的に置換されてもよい。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる、すなわち、異なる立体化学的配置を有している、異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、“ラセミ”混合物である。用語「（±）」は、必要に応じて、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかによって指定することができる。絶対配置が不明である分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と指定することができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有するため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の観点から（Ｒ）又は（Ｓ）として定義され得る他の立体異性体を生じさせることができる。本発明の化学物質、医薬組成物及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含む、全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されてもよく、又は従来的な技術を使用して分割できる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物がＥ及びＺの幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。

「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子内に埋め込まれるか、又は分子に付加される化学物質と認識される。

「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学のサブセットとみなされる、プロトトロピック又はプロトンシフト互変異性体化を含む。「プロトトロピック互変異性化」又は「プロトンシフト互変異性化」は、結合順序の変化を伴うプロトンの移動を伴い、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換を伴う。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例としては、ケト－エノール互変異性化が挙げられる。ケト－エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール－ケト互変異性化である。フェノール－ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン－４－オール及びピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互転換である。

「置換された」とは、言及された基が、例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサマート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホナミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、並びに一置換アミノ基及び二置換アミノ基を含むアミノ及びそれらの保護された誘導体から、個別かつ独立して選択される１つ以上の追加の基、ラジカル又は部分を結合していてもよいことを意味する。置換基自体が置換されてもよく、例えば、シクロアルキル置換基自体が、その環炭素のうちの１つ以上でハライド置換基を有してもよい。用語「任意選択的に置換される」は、指定された基、ラジカル、又は部分による任意選択的な置換を意味する。

詳細な説明
製剤
一実施形態では、本発明は、ヒドロコルチゾン、１つ以上のヒドロコルチゾンプロドラッグ、例えばヒドロコルチゾンエステル、及び／又はそれらの任意の塩を含む医薬製剤に関する。

ヒドロコルチゾンは、医薬として供給されたときのコルチゾールホルモンの名称である。経口投与、静脈内注射、又は局所適用に使用される。アナフィラキシーや血管性浮腫などの重度のアレルギー反応の治療において、注射により投与される免疫抑制剤として使用される。アレルギー性発疹、湿疹、乾癬、痒み、及び他の炎症性皮膚疾患のために局所的に使用され得る。

治療用ヒドロコルチゾンは、副腎によって産生される天然ヒドロコルチゾンホルモンの合成又は半合成類似体であり、主要なグルココルチコイド作用及び軽度のミネラルコルチコイド作用を有する、グルココルチコイド受容体アゴニストとして、ヒドロコルチゾンは、タンパク質異化、糖新生、毛細管壁安定性、カルシウムの腎排泄を促進し、免疫及び炎症反応を抑制する。

ヒドロコルチゾンの実験式は、Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_５である。分子量は、３６２．４６ｇ／ｍｏｌである。構造式は、以下である：

ヒドロコルチゾンは、結晶性白色粉末として入手可能であり、苦味を有する。その融点は２２０℃である。水に不溶性で、水への溶解度は約０．３２ｍｇ／ｍＬと報告されている。報告されているプロピレングリコールへの溶解度は、１２．７ｍｇ／ｍＬである。ヒドロコルチゾンのオクタノール／水分配係数値は、１．６１である。光に感受性であり、強酸及びアルカリ中で不安定である。

リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムは、有機塩である。その分子式は、Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎａ_２Ｏ_８Ｐであり、その分子量は４８６．４ｇ／ｍｏｌであり、以下の構造を有する：

非経口投与に適した任意の抗酸化剤を、本発明の製剤に使用することができる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸ナトリウムのうちの１つ以上である。

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、例えば、本明細書に記載の医薬製剤の、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで、１００％未満、若しくは１００％を超えない、９０％未満、若しくは９０％を超えない、８０％未満、若しくは８０％を超えない、７０％未満、若しくは７０％を超えない、６０％未満、若しくは６０％を超えない、５０％未満、若しくは５０％を超えない、４０％未満、若しくは４０％を超えない、３０％未満、若しくは３０％を超えない、２０％未満、若しくは２０％を超えない、１９％未満、若しくは１９％を超えない、１８％未満、若しくは１８％を超えない、１７％未満、若しくは１７％を超えない、１６％未満、若しくは１６％を超えない、１５％未満、若しくは１５％を超えない、１４％未満、若しくは１４％を超えない、１３％未満、若しくは１３％を超えない、１２％未満、若しくは１２％を超えない、１１％未満、若しくは１１％を超えない、１０％未満、若しくは１０％を超えない、９％未満、若しくは９％を超えない、８％未満、若しくは８％を超えない、７％未満、若しくは７％を超えない、６％未満、若しくは６％を超えない、５％未満、若しくは５％を超えない、４％未満、若しくは４％を超えない、３％未満、若しくは３％を超えない、２％未満、若しくは２％を超えない、１％未満、若しくは１％を超えない、０．５％未満、若しくは０．５％を超えない、０．４％未満、若しくは０．４％を超えない、０．３％未満、若しくは０．３％を超えない、０．２％未満、若しくは０．２％を超えない、０．１％未満、若しくは０．１％を超えない、０．０９％未満、若しくは０．０９％を超えない、０．０８％未満、若しくは０．０８％を超えない、０．０７％未満、若しくは０．０７％を超えない、０．０６％未満、若しくは０．０６％を超えない、０．０５％未満、若しくは０．０５％を超えない、０．０４％未満、若しくは０．０４％を超えない、０．０３％未満、若しくは０．０３％を超えない、０．０２％未満、若しくは０．０２％を超えない、０．０１％未満、若しくは０．０１％を超えない、０．００９％未満、若しくは０．００９％を超えない、０．００８％未満、若しくは０．００８％を超えない、０．００７％未満、若しくは０．００７％を超えない、０．００６％未満、若しくは０．００６％を超えない、０．００５％未満、若しくは０．００５％を超えない、０．００４％未満、若しくは０．００４％を超えない、０．００３％未満、若しくは０．００３％を超えない、０．００２％未満、若しくは０．００２％を超えない、０．００１％未満、若しくは０．００１％を超えない、０．０００９％未満、若しくは０．０００９％を超えない、０．０００８％未満、若しくは０．０００８％を超えない、０．０００７％未満、若しくは０．０００７％を超えない、０．０００６％未満、若しくは０．０００６％を超えない、０．０００５％未満、若しくは０．０００５％を超えない、０．０００４％未満、若しくは０．０００４％を超えない、０．０００３％未満、若しくは０．０００３％を超えない、０．０００２％未満、若しくは０．０００２％を超えない、又は０．０００１％未満、若しくは０．０００１％を超えない。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超 １９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超 １８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超 １７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超 １６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超 １５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超 １４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超 １３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超 １２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超 １１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％超 １０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超 ９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超 ８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超 ７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超 ６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超 ５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、又は０．０００１％超である。

いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％又は約１％～約１０％の範囲内である。

いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％の範囲内である。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される医薬品有効成分及び／又は医薬品不活性成分、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩及び／又は抗酸化物質の各々の量は、本明細書に記載される医薬製剤中、１０ｇに等しいかそれ未満、若しくは１０ｇを超えない、９．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは９．５ｇを超えない、９．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは９．０ｇを超えない、８．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは８．５ｇを超えない、８．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは８．０ｇを超えない、７．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは７．５ｇを超えない、７．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは７．０ｇを超えない、６．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは６．５ｇを超えない、６．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは６．０ｇを超えない、５．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは５．５ｇを超えない、５．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは５．０ｇを超えない、４．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは４．５ｇを超えない、４．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは４．０ｇを超えない、３．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは３．５ｇを超えない、３．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは３．０ｇを超えない、２．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは２．５ｇを超えない、２．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは２．０ｇを超えない、１．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは１．５ｇを超えない、１．０ｇに等しいかそれ未満、若しくは１．０ｇを超えない、０．９５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．９５ｇを超えない、０．９ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．９ｇを超えない、０．８５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．８５ｇを超えない、０．８ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．８ｇを超えない、０．７５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．７５ｇを超えない、０．７ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．７ｇを超えない、０．６５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．６５ｇを超えない、０．６ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．６ｇを超えない、０．５５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．５５ｇを超えない、０．５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．５ｇを超えない、０．４５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．４５ｇを超えない、０．４ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．４ｇを超えない、０．３５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．３５ｇを超えない、０．３ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．３ｇを超えない、０．２５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．２５ｇを超えない、０．２ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．２ｇを超えない、０．１５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．１５ｇを超えない、０．１ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．１ｇを超えない、０．０９ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０９ｇを超えない、０．０８ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０８ｇを超えない、０．０７ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０７ｇを超えない、０．０６ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０６ｇを超えない、０．０５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０５ｇを超えない、０．０４ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０４ｇを超えない、０．０３ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０３ｇを超えない、０．０２ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０２ｇを超えない、０．０１ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０１ｇを超えない、０．００９ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００９ｇを超えない、０．００８ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００８ｇを超えない、０．００７ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００７ｇを超えない、０．００６ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００６ｇを超えない、０．００５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００５ｇを超えない、０．００４ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００４ｇを超えない、０．００３ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００３ｇを超えない、０．００２ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００２ｇを超えない、０．００１ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．００１ｇを超えない、０．０００９ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００９ｇを超えない、０．０００８ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００８ｇを超えない、０．０００７ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００７ｇを超えない、０．０００６ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００６ｇを超えない、０．０００５ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００５ｇを超えない、０．０００４ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００４ｇを超えない、０．０００３ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００３ｇを超えない、０．０００２ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００２ｇを超えない、又は０．０００１ｇに等しいかそれ未満、若しくは０．０００１ｇを超えない。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される医薬品有効成分及び／又は医薬品不活性成分、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩及び／又は抗酸化物質の各々の量は、本明細書に記載される医薬製剤中、０．０００１ｇ超、０．０００２ｇ超、０．０００３ｇ超、０．０００４ｇ超、０．０００５ｇ超、０．０００６ｇ超、０．０００７ｇ超、０．０００８ｇ超、０．０００９ｇ超、０．００１ｇ超、０．００１５ｇ超、０．００２ｇ超、０．００２５ｇ超、０．００３ｇ超、０．００３５ｇ超、０．００４ｇ超、０．００４５ｇ超、０．００５ｇ超、０．００５５ｇ超、０．００６ｇ超、０．００６５ｇ超、０．００７ｇ超、０．００７５ｇ超、０．００８ｇ超、０．００８５ｇ超、０．００９ｇ超、０．００９５ｇ超、０．０１ｇ超、０．０１５ｇ超、０．０２ｇ超、０．０２５ｇ超、０．０３ｇ超、０．０３５ｇ超、０．０４ｇ超、０．０４５ｇ超、０．０５ｇ超、０．０５５ｇ超、０．０６ｇ超、０．０６５ｇ超、０．０７ｇ超、０．０７５ｇ超、０．０８ｇ超、０．０８５ｇ超、０．０９ｇ超、０．０９５ｇ超、０．１ｇ超、０．１５ｇ超、０．２ｇ超、０．２５ｇ超、０．３ｇ超、０．３５ｇ超、０．４ｇ超、０．４５ｇ超、０．５ｇ超、０．５５ｇ超、０．６ｇ超、０．６５ｇ超、０．７ｇ超、０．７５ｇ超、０．８ｇ超、０．８５ｇ超、０．９ｇ超、０．９５ｇ超、１ｇ超、１．５ｇ超、２ｇ超、２．５超、３ｇ超、３．５超、４ｇ超、４．５ｇ超、５ｇ超、５．５ｇ超、６ｇ超、６．５ｇ超、７ｇ超、７．５ｇ超、８ｇ超、８．５ｇ超、９ｇ超、９．５ｇ超、又は１０ｇ超である。

本発明による医薬品有効成分の各々は、幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、投与量は独立して、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１日当たり１～５０ｍｇ、及び１日当たり５～４０ｍｇの範囲であり、使用され得る投与量の例である。１週間当たり５０～２００ｍｇの有効投与量も、使用され得る投与量の例である。一実施形態では、有効な週毎の投与量は約５０ｍｇである。一実施形態では、有効な週毎の投与量は約１００ｍｇである。一実施形態では、有効な週毎の投与量は約１５０ｍｇである。一実施形態では、有効な週毎の投与量は約２００ｍｇである。一実施形態では、有効な週毎の投与量は約２５０ｍｇである。

正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象の性別及び年齢、治療される対象の体重、並びに担当医の好み及び経験に依存する。ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、すなわち、ヒドロコルチゾンエステル、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、リン酸ヒドロコルチゾンの臨床的に確立された投与量も、必要に応じて使用され得る。

いくつかの実施形態では、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、ＢＨＴの濃度は、０．０１％～０．１％の範囲である。いくつかの実施形態では、モノチオグリセロールの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。

注射用医薬組成物
いくつかの実施形態では、例えばヒドロコルチゾンエステル、例えばリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムなどの医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせ、及び注射に適した医薬賦形剤を含有する、注射のための医薬組成物が提供される。

本発明の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、又はピーナッツ油、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルを含む、水性又は油懸濁液、又はエマルジョンが含まれる。

生理食塩水中の水溶液も、慣習的に注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール（並びにそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油もまた使用され得る。適切な流動性は、例えば、分散液の場合に必要な粒子サイズを維持するために、レシチンなどのコーティングの使用によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールなどの様々な抗菌及び抗真菌保存剤又は防腐剤によってもたらされ得る。

滅菌注射剤は、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせを、必要に応じて、上記で列挙した様々な他の成分と適切な溶媒中に必要な量で組み込み、その後に濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、様々な滅菌有効成分を、基本的な分散媒体及び上記で列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射剤の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、事前に滅菌されたその溶液から、有効成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末が得られる、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせ又はその医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、皮内、血管内、腹腔内、又は注入を含む）、局所的（例えば、経皮投与）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達、又は吸入を介するものが含まれる。医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせはまた、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）又はくも膜下腔内に投与されてもよい。

インジェクタを使用して、本明細書に記載の医薬製剤を注射してもよい。製剤は、皮下又は筋肉内に注射されてもよい。いくつかの実施形態では、インジェクタは、単回投与を行った後に廃棄又は再利用される単回使用デバイスである。他の実施形態では、インジェクタは、複数回投与インジェクタである。本明細書に記載される製剤で使用することが企図されるいくつかのインジェクタは、米国特許第８，０２１，３３５号、同第８，８１４，８３４号、同第８，９４５，０６３号、及び同第１０，３００，２０７号に開示されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。

図５～１１を参照すると、本発明の例示的な実施形態による、一般に３０で示されるインジェクタが示されている。インジェクタ３０は、オートインジェクタであってもよい。インジェクタ３０は、ハウジング３２を含み得る。エンドキャップ３４は、ハウジング３０に結合され得る。インジェクタ３０は、製剤容器７２（例えば、シリンジ）に流体連結されたニードル７４を含み得る。プランジャー７０は、注射中に製剤をニードル７４から押し出すために、製剤容器７２に対して移動可能であり得る。ラム５８は、ラム５８の軸方向の動きがプランジャー７０の動きを引き起こすように、プランジャー７０と動作可能に関連付けられてもよい。エネルギー源６６（例えば、付勢要素、ばね）は、インジェクタ３０がトリガーされると、プランジャー７０を動かすことができる。

ニードルガード７８は、ハウジング３２に移動可能に連結され得る。ニードルガード７８は、伸長位置（図７）と後退位置（図８）との間で移動可能である。ニードルガード７８は、ニードルガード７８の遠位端が注射部位に対して押しつけられた時に移動可能であり得る。ハウジング３２に対するニードルガード７８の移動は、インジェクタ３０をトリガーして注入シーケンスを開始することができる。

製剤容器７２は、保管位置（図７）と注射位置（図９）との間でハウジング３２に対して移動可能であり得る。製剤容器７２は、ニードルガード７８がインジェクタ３０をトリガーさせた後、注射位置に移動することができる。第２のエネルギー源５６（例えば、付勢要素又はばね）は、製剤容器７２を保管位置から注射位置へ移動させ得る。製剤容器７２が注射位置にあると、エネルギー源６６はラム５８を移動し、ニードル７４を通して製剤を分注することができる。製剤が分注されると、ニードルガード７８は伸長位置（図１１）に戻ることができる。

キット
本発明はまた、キットも提供する。キットには、医薬品有効成分、又は医薬品有効成分の組み合わせが、単独又は組み合わせのいずれかで適切な包装に含まれ、使用説明書、臨床試験の説明、及び副作用のリストを含むことができる文書が含まれる。そのようなキットには、組成物の活性及び／若しくは利点を示すか又は確立する、並びに／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、又は医療従事者に有用なその他の情報を記述する、科学文献の参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれら及び類似のものの要約などの情報も含まれ得る。このような情報は、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した研究、及びヒトの臨床試験に基づく研究など、様々な試験の結果に基づいてもよい。キットは更に、別の医薬品有効成分を含有してもよい。選択された実施形態では、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせは、キット内の別個の容器内の別個の組成物として提供される。選択された実施形態では、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせは、キット内の容器内の単一の組成物として提供される。好適な包装及び使用のための追加の物品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイル包装など）は、当技術分野で公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方集関係者などを含む医療従事者に提供、市販及び／又は促進することができる。キットはまた、選択された実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。

いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の医薬品有効成分（例えば、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム）又は医薬品有効成分の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ、を含む組成物を含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には医薬組成物である。キットは、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせを同時又は別々に同時投与するためのものである。

いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを単独で、又は医薬品有効成分と組み合わせて、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグを、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）又はバイアル中、油中で抗酸化剤と組み合わせて含む組成物を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、プレフィルドシリンジ又はバイアルは透明である。キットには、プレフィルドシリンジ又はバイアルを光から保護するための適切な包装が含まれる。いくつかの実施形態では、これはオートインジェクタを含む。他の実施形態では、これは、注射前の薬物を検査することを可能にする表示ウィンドウを備えたオートインジェクタを含む。更に他の実施形態では、オートインジェクタは、薬剤への光のアクセスを防止するためにカートンに入っている。

プレフィルドシリンジ又はバイアルは、１回の用量又は複数回の用量を含み得る。いくつかの実施形態では、複数回の用量を含むプレフィルドシリンジ又はバイアルはより大きく、すなわち、１回の用量のみを含むプレフィルドシリンジ又はバイアルよりも大きな容積を有する。いくつかの実施形態では、プレフィルドシリンジ又はバイアルの体積比に対する表面積は、プレフィルドシリンジ又はバイアルが体積が大きくなるにつれて小さくなる。

こうしたキットには、組成物の活性及び／若しくは利点を示すか、又は確立する、並びに／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、又は医療従事者及び／又は患者に有用なその他の情報を記述する、科学文献の参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれら及び類似のものの要約などの情報が含まれ得る。こうした情報は、医薬品成分を光から保護するために、プレフィルドシリンジ又はプレフィルドシリンジとオートインジェクタをカートンに保管するようにユーザーに指示する場合がある。

いくつかの実施形態では、本発明は、（１）治療有効量の医薬品有効成分（例えば、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム）、又は医薬品有効成分の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグを含む組成物、及び（２）患者がリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの投与を必要とするかどうかを判断するための診断試験を含むキットを提供する。

投与量及び投与レジメン
リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの投与量などの本明細書の方法を使用して投与される医薬組成物の量は、対象、例えば、治療されるヒト又は哺乳動物、障害又は状態の重症度、投与速度、医薬品有効成分の素質及び処方医師の裁量に依存する。ヒトへの投与のための１週間当たり５０～１００ｍｇの範囲の投与量は、有効な治療レベルを達成するのに十分であり得る。時には、望ましい治療レベルを達成するために、１週間当たり５０～１００ｍｇの投与量が数週間にわたって必要とされる場合がある。しかしながら、有効投与量は、単回又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～７ｇ／日、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日となるであろう。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎる場合もあり、一方で別の場合では、例えば、そのようなより大きい用量を、１日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、更により大きい用量が採用されることもある。医薬組成物及び医薬品有効成分の投与量は、体重１ｋｇ当たりｍｇの単位で、又は体表面積１ｍ^２当たりのｍｇで提供され得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物又は医薬品有効成分は、複数回用量で投与される。一実施形態では、医薬組成物は、複数回用量で投与される。投与は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超えてもよい。投与は、月に１回、２週間に１回、週に１回、又は１日置きとすることができる。他の実施形態では、医薬組成物は、１日約１回～約６回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回投与され、一方で他の実施形態では、医薬組成物は１日２回投与され、他の実施形態では、医薬組成物は１日３回投与される。

医薬品有効成分の投与は、必要な限り継続することができる。選択された実施形態では、医薬組成物は、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、１４日超、又は２８日超にわたって投与される。他の実施形態は、医薬組成物が１週間超、２週間超、３週間超、４週間超、５週間超、６週間超、７週間超、１４週間超、又は２８週間超にわたって投与されることを必要とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２８日未満、若しくは２８日を超えず、１４日未満、若しくは１４日を超えず、７日未満、若しくは７日を超えず、６日未満、若しくは６日を超えず、５日未満、若しくは５日を超えず、４日未満、若しくは４日を超えず、３日未満、若しくは３日を超えず、２日未満、若しくは２日を超えず、又は１日未満、若しくは１日を超えずに投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、慢性的効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、約７日未満、又は約７日を超えず継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２カ月、６カ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、連続投与が達成され、必要な限り維持される。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、又は約１９８～約２０２ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約２５ｍｇ未満、若しくは約２５ｍｇを超えない、又は約５０ｍｇ未満、若しくは約５０ｍｇを超えない、約７５ｍｇ未満、若しくは約７５ｍｇを超えない、約１００ｍｇ未満、若しくは約１００ｍｇを超えない、約１２５ｍｇ未満、若しくは約１２５ｍｇを超えない、約１５０ｍｇ未満、若しくは約１５０ｍｇを超えない、約１７５ｍｇ未満、若しくは約１７５ｍｇを超えない、約２００ｍｇ未満、若しくは約２００ｍｇを超えない、約２２５ｍｇ未満、若しくは約２２５ｍｇを超えない、又は約２５０ｍｇ未満、若しくは約２５０ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約２５ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約７５ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、約１７５ｍｇ超、約２００ｍｇ超、約２２５ｍｇ超、又は約２５０ｍｇ超である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、又は２００ｍｇ ＢＩＤが含まれる、１０～２００ｍｇ ＢＩＤの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇのＢＩＤが含まれる、１０～５００ｍｇのＢＩＤの投与量で投与される。

場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで、十分すぎる場合もあり、一方で別の場合では、例えば、そのようなより大きい用量を、１日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、更により大きい用量が採用されることもある。当業者であれば理解するであろうように、実際に投与される投与量は、治療される状態、レシピエントの年齢、健康及び体重、もしある場合は同時治療の種類、並びに治療の頻度に依存するであろう。更に、有効投与量は、バイオアッセイにおける化合物の生物活性を測定するために、日常的な経験的活性試験に基づいて当業者によって決定されてもよく、したがって投与される適切な投与量が確立されてもよい。

有効量の医薬品有効成分の組み合わせは、直腸、口腔、鼻腔内、経皮経路を含む類似の有用性を有する薬剤の許容可能な投与様式のいずれかによって、動脈内注射、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経口的に、局所的により、又は吸入剤として、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される化合物の投与のための制御放出、徐放、又は持続放出治療剤形を更に含み、これは特定の組成物の形成において化合物を適切な送達システムに組み込むことを含む。この剤形は、血流中の化合物の有効濃度が、長期間にわたって維持され、血液中の濃度は比較的一定であり続けるように化合物の放出を制御して、治療結果を改善し、及び／又は副作用を最小限にする。更に、制御放出システムは、化合物の血漿レベルの最小限のピークからトラフまでの変動を提供する。

以下の条項は、特定の実施形態を説明するものである。

条項１．ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロドラッグ、及び／又はそれらのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩、並びに１つ以上の不活性成分を含む医薬製剤。

条項２．ヒドロコルチゾンプロドラッグが、ヒドロコルチゾンエステルである、条項１に記載の医薬製剤。

条項３．ヒドロコルチゾンプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンから選択される、条項１又は２に記載の医薬製剤。

条項４．ヒドロコルチゾンプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムである、条項１又は２に記載の医薬製剤。

条項５．医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの間である、条項４に記載の医薬製剤。

条項６．医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの間である、条項４に記載の医薬製剤。

条項７．医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度が、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬの間である、条項４に記載の医薬製剤。

条項８．医薬製剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬである、条項４に記載の医薬製剤。

条項９．１つ以上の不活性成分が、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、及び溶媒から選択される、条項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

条項１０．緩衝剤が、無水一塩基性リン酸ナトリウム及び無水二塩基性リン酸ナトリウムから選択される、条項９に記載の医薬製剤。

条項１１．キレート剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウムである、条項９に記載の医薬製剤。

条項１２．抗酸化剤が、モノチオグリセロールである、条項９に記載の医薬製剤。

条項１３．ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム及びＨＣｌから選択される、条項９に記載の医薬製剤。

条項１４．溶媒が水である、条項９に記載の医薬製剤。

条項１０１．約５０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項１０２．約６０～約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約５～約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項２０１．約５０～約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約７０～約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、条項１０１又は１０２に記載の水性医薬製剤。

条項３０１．約６０～約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約６５～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、条項１０１又は１０２に記載の水性医薬製剤。

条項４０１．約１２０～約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１４０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、条項１０１又は１０２に記載の水性医薬製剤。

条項５０１．約１３０～約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、条項１０１又は１０２に記載の水性医薬製剤。

条項６０１．約５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約５５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１００ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１０５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、条項１０１又は１０２に記載の水性医薬製剤。

条項７０１．約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０２．約６１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０３．約６２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０４．約６３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０５．約６４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０６．約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０７．約６６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０８．約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７０９．約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７１０．約６９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項７１１．約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０１．約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０２．約６７．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０３．約６７．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０４．約６７．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０５．約６７．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０６．約６７．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０７．約６７．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０８．約６７．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８０９．約６７．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８１０．約６７．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項８１１．約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０１．約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０２．約１３１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０３．約１３２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０４．約１３３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０５．約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０６．約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０７．約１３６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０８．約１３７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９０９．約１３８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９１０．約１３９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項９１１．約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項１００１．約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む水性医薬製剤、約１３４．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。

条項１１０１．約２．５～約３．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約３．５～約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．５～約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．５～約６．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約６．５～約７．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約７．５～約８．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約８．５～約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．５～約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．５～約１１．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１１．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１２０１．約４～約４．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．２５～約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．５～約４．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．７５～約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５～約５．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．２５～約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．５～約５．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約５．７５～約６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１３０１．約９～約９．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．２５～約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．５～約９．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．７５～約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０～約１０．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．２５～約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．５～約１０．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１０．７５～約１１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０１．約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０２．約４．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０３．約４．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０４．約４．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０５．約４．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０６．約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０７．約５．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０８．約５．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４０９．約５．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４１０．約５．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１４１１．約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０１．約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０２．約９．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０３．約９．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０４．約９．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０５．約９．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１５０６．約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１６０１．約１０．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１６０２．約１０．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１６０３．約１０．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１６０４．約１０．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１６０５．約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、条項１０１～１００１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０１．約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０２．約０．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０３．約０．６ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０４．約０．７ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０５．約０．８ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０６．約０．９ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０７．約１ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０８．約１．１ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７０９．約１．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１０．約１．３ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１１．約１．４ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１２．約１．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１３．約１．６ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１４．約１．７ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１５．約１．８ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１６．約１．９ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１７．約２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１８．約２．１ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７１９．約２．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７２０．約２．３ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７２１．約２．４ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１７２２．約２．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１６０６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０１．約５～約２５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０２．約５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０３．約６ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０４．約７ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０５．約８ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０６．約９ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０７．約１０ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０８．約１１ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８０９．約１２ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１０．約１３ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１１．約１４ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１２．約１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１３．約１６ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１４．約１７ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１５．約１８ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１６．約１９ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１７．約２０ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１８．約２１ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８１９．約２２ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８２０．約２３ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８２１．約２４ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１８２２．約２５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、条項１０１～１７２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０１．約０．１～約１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０２．約０．１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０３．約０．２ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０４．約０．３ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０５．約０．４ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０６．約０．５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０７．約０．６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０８．約０．７ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９０９．約０．８ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９１０．約０．９ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項１９１１．約１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、条項１０１～１８２２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２００１．医薬製剤が、約７．５～約９．５のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２００２．医薬製剤が、約７．５～約８のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２００３．医薬製剤が、約８～約８．５のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２００４．医薬製剤が、約８．５～約９のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０１．医薬製剤が、約７．５のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０２．医薬製剤が、約７．６のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０３．医薬製剤が、約７．７のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０４．医薬製剤が、約７．８のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０５．医薬製剤が、約７．９のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０６．医薬製剤が、約８のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０７．医薬製剤が、約８．１のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０８．医薬製剤が、約８．２のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１０９．医薬製剤が、約８．３のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１０．医薬製剤が、約８．４のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１１．医薬製剤が、約８．５のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１２．医薬製剤が、約８．６のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１３．医薬製剤が、約８．７のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１４．医薬製剤が、約８．８のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１５．医薬製剤が、約８．９のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２１１６．医薬製剤が、約９のｐＨを有する、条項１０１～１９１１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０１．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０５％未満、又は０．０５％を超えない不純物を含む、条項１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０２．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０４％未満、又は０．０４％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０３．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０３％未満、又は０．０３％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０４．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０２％未満、又は０．０２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０５．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０１％未満、又は０．０１％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０６．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．１％未満、又は０．１％を超えない不純物を含む、条項１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０７．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０９％未満、又は０．０９％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０８．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０８％未満、又は０．０８％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２０９．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１０．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０６％未満、又は０．０６％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１１．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．５％未満、又は０．５％を超えない不純物を含む、条項１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１２．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．４５％未満、又は０．４５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１３．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．４％未満、又は０．４％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１４．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．３５％未満、又は０．３５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１５．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．３％未満、又は０．３％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１６．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．２５％未満、又は０．２５％を超えない不純物を含む、条項１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１７．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．２％未満、又は０．２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１８．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．１５％未満、又は０．１５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２１９．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．１４％未満、又は０．１４％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２２２０．製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．１３％未満、０．１２％未満、若しくは０．１１％未満、又は０．１３％を超えない、０．１２％を超えない、若しくは０．１１％を超えない不純物を含む、条項１０１～２１１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０１．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０２．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０６％未満、又は０．０６％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０３．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０５％未満、又は０．０５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０４．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０４％未満、又は０．０４％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０５．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０３％未満、又は０．０３％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０６．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０２％未満、又は０．０２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０７．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０１％未満、又は０．０１％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０８．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３０９．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０６％未満、又は０．０６％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１０．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０５％未満、又は０．０５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１１．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０４％未満、又は０．０４％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１２．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０３％未満、又は０．０３％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１３．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０２％未満、又は０．０２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１４．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１％未満、又は０．１％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１５．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１５％未満、又は０．１５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１６．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．２％未満、又は０．２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１７．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．２５％未満、又は０．２５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１８．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．３％未満、又は０．３％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２３１９．製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．３５％未満、０．４％未満、若しくは０．５％未満、又は０．３５％を超えない、０．４％を超えない、若しくは０．５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２２０５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０１．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．２０％未満、又は０．２０％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０２．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１９％未満、又は０．１９％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０３．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１８％未満、又は０．１８％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０４．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１７％未満、又は０．１７％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０５．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１６％未満、又は０．１６％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０６．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１５％未満、又は０．１５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０７．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１４％未満、又は０．１４％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０８．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１３％未満、又は０．１３％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４０９．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１２％未満、又は０．１２％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１０．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１１％未満、又は０．１１％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１１．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．１０％未満、又は０．１０％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１２．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０９％未満、又は０．０９％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１３．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０８％未満、又は０．０８％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１４．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１５．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．２０％未満、又は０．２０％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１６．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１９％未満、又は０．１９％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１７．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１８％未満、又は０．１８％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１８．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１７％未満、又は０．１７％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４１９．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１６％未満、又は０．１６％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２０．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１５％未満、又は０．１５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２１．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１４％未満、又は０．１４％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２２．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１３％未満、又は０．１３％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２３．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１２％未満、又は０．１２％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２４．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１１％未満、又は０．１１％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２５．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．１０％未満、又は０．１０％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２６．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０９％未満、又は０．０９％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２７．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０８％未満、又は０．０８％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２８．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４２９．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．２５％未満、又は０．２５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４３０．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．３％未満、又は０．３％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４３１．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．３５％未満、又は０．３５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４３２．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．４％未満、又は０．４％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４３３．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．４５％未満、又は０．４５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２４３４．製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、０．０１％の不純物～０．５％未満、又は０．５％を超えない不純物を含む、請求項１０１～２３０７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２５０１．４０℃で約１カ月間保存した場合に、製剤が、不純物を含まないか、０．３５％未満、又は０．３５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２４２８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２６０１．４０℃で約２カ月間保存した場合に、製剤が、不純物を含まないか、０．７％未満、又は０．７％を超えない不純物を含む、条項１０１～２４２８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２７０１．４０℃で約３カ月間保存した場合に、製剤が、不純物を含まないか、１．５％未満、又は１．５％を超えない不純物を含む、条項１０１～２４２８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２８０１．４０℃で約６カ月間保存した場合に、製剤が、不純物を含まないか、２％未満、又は２％を超えない不純物を含む、条項１０１～２４２８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項２９０１．不純物濃度が、ストッパー表面、ニードル表面、ニードルチップキャップ表面、ニードルシールド表面、セプタム表面、シリンジプランジャー表面、ガラスシリンジ表面、プラスチックシリンジ表面（例えば、ネオプレン、ポリイソプレン、シリコーン）、インジェクタ表面、ゴム表面などから選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な表面に対して保存時に測定される、条項２３０１～２８０１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。任意の表面は、当技術分野で公知の任意の材料、例えば、ネオプレン、ポリイソプレン、シリコーンなどを含むことができるが、これらに限定されない。

条項３００１．不純物が、ヒドロコルチゾンを含む、条項２２０１～２９０１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項３００２．不純物が、ヒドロコルチゾンから本質的になる、条項２２０１～２９０１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項３００３．製剤が、ヒドロコルチゾンを含まないか、０．０１％未満、若しくは０．０１％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．０２５％未満、若しくは０．０２５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．０５％未満、若しくは０．０５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．１％未満、若しくは０．１％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．１５％未満、若しくは０．１５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．２％未満、若しくは０．２％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．２５％未満、若しくは０．２５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．３％未満、若しくは０．３％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．３５％未満、若しくは０．３５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．４％未満、若しくは０．４％を超えないヒドロコルチゾンを含む；ヒドロコルチゾンを含まないか、０．４５％未満、若しくは０．４５％を超えないヒドロコルチゾンを含む；又はヒドロコルチゾンを含まないか、０．５％未満、若しくは０．５％を超えないヒドロコルチゾンを含む、条項２２０１～２９０１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項３１０１．任意の製剤成分濃度が、１ｍｇ／ｍＬ＝０．１％ｗ／ｖの変換係数を使用して、％ｗ／ｖとして表され得る、条項１０１～３００３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。

条項３２０１．ヒドロコルチゾン又はリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを投与することによって緩和される疾患、状態、又は障害の治療を必要としている患者においてそれを行う方法であって、方法が、治療有効量の条項１０１～３１０１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤を患者に投与することを含む、方法。

条項３３０１．疾患、状態、又は障害が、関節及び／若しくは腱の腫れ、関節及び／若しくは腱の痛み、テニス肘、並びに／又はゴルフ肘のうちの１つ以上を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３４０１．疾患、状態、又は障害が、喘息、アレルギー反応、損傷若しくは感染による重度のショック、及び／又は副腎不全のうちの１つ以上を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３５０１．疾患、状態、又は障害が、炎症を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３６０１．疾患、状態、又は障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬剤過敏症反応、通年性若しくは季節性アレルギー性鼻炎、血清病、及び／又は輸血反応を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３７０１．疾患、状態、又は障害が、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉症、天疱瘡、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）から選択される皮膚疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３８０１．疾患、状態、又は障害が、原発性又は続発性副腎皮質不全、先天性副腎過形成、がんに伴う高カルシウム血症、及び／又は非化膿性甲状腺炎から選択される内分泌障害を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項３９０１．疾患、状態、又は障害が、胃腸疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４００１．疾患、状態、又は障害が、限局性腸炎（全身療法）及び潰瘍性大腸炎から選択される胃腸疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４１０１．疾患、状態、又は障害が、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、先天性（赤血球）低形成性貧血（ダイアモンド・ブラックファン貧血）、成人における特発性血小板減少性紫斑病、赤芽球癆、二次性血小板減少症の選択された症例から選択される血液障害を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４２０１．疾患、状態、又は障害が、神経学的又は心筋障害を伴う旋毛虫病、くも膜下ブロック又は切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎のうちの１つ以上を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４３０１．疾患、状態、又は障害が、新生物疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４４０１．疾患、状態、又は障害が、白血病及び／又はリンパ腫の緩和的管理を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４５０１．疾患、状態、又は障害が、多発性硬化症の急性増悪、原発性若しくは転移性脳腫瘍、又は開頭術に関連する脳浮腫から選択される神経系状態を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４６０１．疾患、状態、又は障害が、交感神経性眼炎、ブドウ膜炎、及び眼炎症性状態から選択される眼疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４７０１．疾患、状態、又は障害が、腎疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４８０１．疾患、状態、又は障害が、特発性ネフローゼ症候群における、又はエリテマトーデスによる利尿の誘発又は蛋白尿の寛解を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項４９０１．疾患、状態、又は障害が、ベリリウム症、劇症又は播種性肺結核、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシスから選択される呼吸器疾患を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項５００１．疾患、状態、又は障害が、急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチから選択されるリウマチ性障害を含む、条項３２０１に記載の方法。

条項５１０１．疾患、状態、又は障害が、皮膚筋炎、側頭動脈炎、多発性筋炎、及び全身性エリテマトーデスを含む、条項３２０１に記載の方法。

条項５２０１．疾患、状態、又は障害が、原発性副腎不全、急性副腎不全、及び続発性副腎不全から選択される副腎不全を含む、条項３２０１に記載の方法。

本発明が関連する技術的現状を説明するために、多数の特許及び非特許刊行物が本明細書に引用される。これらの各刊行物の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、決して本発明を限定するものとみなされるべきではない。

実施例１
安定性試験で使用される抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤を以下の表に列挙する。
製剤開発に使用される不活性成分

製剤調製手順：約９０％の水を容器に加え、ミキサーの電源を入れ、無水一塩基性リン酸ナトリウム、無水二塩基性リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、抗酸化剤、又は第３の安定剤を加え、必要に応じて、水の一部を使用してすすぎ、少なくとも１５分間又は溶解するまで混合し、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを秤量し、前のステップの容器に充填し、少なくとも３０分間、溶解するまで混合し、ｐＨを測定し、０．１Ｎ ＨＣｌ又は０．１Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを約８に調整し、水を使用して適量で最終体積（重量）にし、少なくとも１５分間混合する。

ヒドロコルチゾンプロドラッグ及び他の類似製品の文献方法に基づいて、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの加水分解及び他の分解を監視するのに適した、安定性を示すＨＰＬＣ方法が開発された。クロマトグラフィー条件及び試料調製などの情報を含むＨＰＬＣ方法の詳細な説明は、本書の、５．０分析方法の開発に記載されている。

注射用製品で典型的に使用されるレベルで含有されるエデト酸二ナトリウム及びホルムアルデヒドナトリウムを含む、１３．４２％リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムでの製剤Ｆ＃１からＦ＃４について、ｐＨ効果を評価した。安定性に対する薬物濃度の効果を、他の製剤の１３．４２％（１００ｍｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン）と比較して６．７１％（５０ｍｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン）の濃度を有するＦ＃５で調査した。
ｐＨ及び濃度を評価するためのプロトタイプ製剤：

第２の製剤群は、より良い安定化効果を達成できるか（Ｆ＃６～９）、亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、及びメチオニンなどのホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムに対する代替的抗酸化剤を研究するために設計した。
抗酸化剤の効果を評価するためのプロトタイプ製剤：

その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第２，９７０，９４４号によって開示されているように、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む水性ステロイドリン酸エステルの安定性は、少量の窒素含有化合物、例えばナイアシンアミド及びクレアチニンの組み込みによって増加させることができる。ステロイドリン酸エステルの主な不安定性は、貯蔵中の沈殿物の形成であり、これは加水分解により、水溶解度がはるかに低い遊離ヒドロコルチゾンが形成されるためである。ナイアシンアミド及びクレアチニンは、ヒドロコルチゾンの溶解性を増加させ、したがって加水分解による形成後の沈殿を防止する可能性がある。

製剤Ｆ＃１０～Ｆ＃１３を研究する目的は、ナイアシンアミド、クレアチニン、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンなどの可溶化剤がリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射液を安定化させ、安定性試験中に透明な溶液として維持することができるかを評価することであった。

ＰＦＳのニードルシールドは酸素を透過する。いかなる特定の理論にも束ねられるものではないが、ホイルパウチなどのバリア包装の使用は、ＰＦＳにおけるリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射液の安定性を高める可能性を有すると考えられる。評価されるホイルパウチは、フィルム構造ＥＦＳ ４７７－００１を有するＧｌｅｎｒｏｙ製である。製剤Ｆ＃８及びＦ＃１５ ＰＦＳの２セットを、窒素でパージされたホイルパウチに、１パウチにつき１ＰＦＳを包装し、別のセットは、１パウチにつき１ＰＦＳ／２パックの脱酸素剤で、ＳｔａｂｉｌＯｘ脱酸素剤とともにホイルパウチで包装し、バリア包装が安定化効果を提供するかを評価した。

ＳｔａｂｉｌＯｘ、Ｄ１００－Ｈ６０酸素吸収剤パケットの詳細：

全ての製剤を一緒に調製し、ＰＦＳに充填し、安定状態に置いた。製剤には様々なセットがある。各セットの製剤を別の日に調製し、ＰＦＳを充填し、翌日にゼロ時間解析（ｚｅｒｏ ｔｉｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）を実施した。１５のプロトタイプ製剤の実際の組成についての情報が、本明細書に記載される。

安定性作業のための安定性プログラムを以下に定義する。

（Ｘ）これらの試料を分析する決定は、６Ｍの時点で行われる。

リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの効力、並びにリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射液中のヒドロコルチゾン不純物及びその他の未知の不純物の面積％を決定するため、以下のＨＰＬＣ法が開発された。この方法は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムの効力、並びにリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射液中のヒドロコルチゾン不純物の面積％を決定する。

機器及び材料：
ＨＰＬＣ： Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ソフトウェア搭載のデータ処理システム。
試薬：
１）トリフルオロ酢酸
２）蒸留水
３）アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
４）リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム標準（社内）
５）ヒドロコルチゾン不純物標準（社内）
クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の０．２％ｖ／ｖ ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ中の０．２％ｖ／ｖ ＴＦＡ
希釈剤：水：ＡＣＮ（８０：２０）
ポンプ洗浄及びニードル洗浄：希釈剤
流量：１．５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
実行時間：４５分
検出波長：２５４ｎｍ
溶離法：勾配（線形）：

リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム標準溶液の調製：
希釈剤を使用して、０．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム溶液を調製した。清潔で空の乾燥したメスフラスコに、必要な量の標準を秤量した。フラスコに約８０％体積の希釈剤を加えて、標準を溶解した。必要に応じて超音波処理した。希釈剤を使用して、体積をマークまで調整し、よく混合し、分析に使用する。標準試料を２連で調製した。

ヒドロコルチゾン不純物原液の調製：
定性的な目的のために、ＡＣＮを使用してヒドロコルチゾン不純物の原液を調製した。

ピーク同定溶液の調製：
ヒドロコルチゾン不純物ストック溶液を、２つのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム標準溶液のうちの１つに別々に添加して、ピーク同定溶液を調製した。この溶液をＨＰＬＣシーケンスに注入して、クロマトグラム上のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びヒドロコルチゾン不純物のピーク形状、ピーク対称性、及び実際の保持時間を調べる。この溶液は定性的な目的にのみ使用した。

リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射試験溶液の調製：
希釈剤中のリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射液の試験溶液を調製した。清潔で空の乾燥したメスフラスコに、０．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムに相当する必要量の製剤を秤量した。約８０％体積の希釈剤をフラスコに加え、製剤を溶解した。必要に応じて超音波処理した。希釈剤を使用して、体積をマークまで調整し、よく混合し、分析に使用する。ゼロ時間分析用に試験溶液を２連で調製した。

分析のためのシステム適合性基準：
１）２つのＨＣＰ標準の間の応答精度は、９８～１０２％である必要がある。応答精度は、以下の式を使用して計算される：

２）ＨＣＰ標準試料の５回の反復注入のピーク面積の相対標準偏差％は２％未満である必要がある。
３）ブランク（希釈剤）のクロマトグラムには、望ましくないピーク又はハンプがないようにする必要がある。
４）リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム及びヒドロコルチゾン不純物のゼロ時間分析での保持時間に注意する。これらの保持時間は、１分の範囲を超えて変化してはならない（すなわち±０．５分）。

開発された分析方法を使用したＨＣＰの典型的なクロマトグラムは、図２に示されるとおりである。

１５の製剤を、ｐＨ効果、抗酸化剤の組み合わせを６カ月間評価するために、ＰＦＳ中４０℃及び２５℃での安定性試験下で評価した。４０℃及び２５℃での安定性データからの結果：
〇ＵＳＰモノグラフ仕様に一致する、最適ｐＨ範囲７．５～８．５
〇ＥＤＴＡ／モノチオールグリセロール、ＥＤＴＡ／亜硫酸塩の組み合わせは、ＥＤＴＡ／ロンガリット（Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ）の組み合わせよりも良好な安定性を示し、これは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，４５６，３５５号によってカバーされている
〇第３の安定剤であるクレアチンの添加は、ＥＤＴＡ／ロンガリットを含有する製剤の安定性を著しく改善する
〇第３の安定性としてのクレアチニンの追加で、ＥＤＴＡ／モノチオールグリセロール、ＥＤＴＡ／亜硫酸塩の組み合わせに対し、顕著な更なる安定性の改善は見られなかった

３つのリード製剤は、米国特許第１０，４５６，３５５号の製剤よりもはるかに良好な安定性を有し、４０℃で６カ月後の分解が約６０％少なく、及び現在の安定性傾向に基づいて２４カ月で外挿された貯蔵寿命を有する（図１を参照）。５０ｍｇ／ｍＬの製剤は、水に近い粘度を有し、注入時間は２ｍＬの充填に対して約３秒である。ＥＤＴＡ／ＭＴＧ及びＥＤＴＡ／亜硫酸塩の第３の安定剤としてのクレアチニンの追加で、３カ月のデータに基づく顕著な改善は見られなかった。

この方法を開発するため、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムＡＰＩをストレス条件下で維持した。これらのストレス条件には、０．１ＮのＨＣｌ、０．１ＮのＮａＯＨ、及び乾熱による処理が含まれていた。これは、ＡＰＩの性質及びストレス条件の適合性を調査するために実施された。また、開発中のＨＰＬＣ方法の特異性を評価するための分解生成物の生成にも役立った。分解生成物及びそれらを生成するために使用される条件に関する情報は、クロマトグラム上のそのような分解生成物のより良い分離のための方法を最適化するために使用した。図３Ａ～３Ｃは、ストレス条件下でのＨＣＰのクロマトグラムを示す。

３つの異なるストレス条件下でのＨＣＰの強制分解は、他の一般的な分解物であるヒドロコルチゾンの形成をもたらした。分解物が形成された割合は、ストレス条件に依存した。ＡＰＩに対して実施されたストレス研究は、定性的目的のみで実施された。

ＨＣＰプロトタイプ製剤の調製。
以下の表１２～２６は、この研究用に調製されたＨＣＰプロトタイプ製剤の実際の組成を含有する。各表にはまた、調製された各製剤について密度の値も有する。密度は、製剤を調製するために使用したフラスコで重量測定を使用して計算した。

ＨＣＰ製剤＃８のシリンジを、３つサブロットＨＣＰ Ｆ＃８Ａ、ＨＣＰ Ｆ＃８Ｂ、及びＨＣＰ Ｆ＃８Ｃに分割した。

ＨＣＰ Ｆ＃８Ａシリンジは、非パウチのまま保管した。

ＨＣＰ Ｆ＃８Ｂシリンジを窒素パージしてパウチ詰めした。

ＨＣＰ Ｆ＃８Ｃシリンジを、２つの脱酸素剤（窒素パージなし）とともにパウチ詰めした。

ＨＣＰ製剤＃１５のシリンジを、３つのサブロットのＨＣＰ Ｆ＃１５Ａ、ＨＣＰ Ｆ＃１５Ｂ、及びＨＣＰ Ｆ＃１５Ｃに分割した。

ＨＣＰ Ｆ＃１５Ａシリンジは、非パウチのまま保管した。

ＨＣＰ Ｆ＃１５Ｂシリンジを窒素パージしてパウチ詰めした。

ＨＣＰ Ｆ＃１５Ｃシリンジを、２つの脱酸素剤（窒素パージなし）とともにパウチ詰めした。

ＨＣＰプロトタイプ製剤の安定性データ。
以下の表２７～４５には、２５℃及び４０℃で最大６カ月の保存したＨＣＰ製剤１～１５についての安定性プロファイルが含まれる。アッセイ％、ＨＣＰのピーク面積％、既知の不純物であるヒドロコルチゾンの面積％、及びその他の未知の不純物に関するデータを有する。ヒドロコルチゾン不純物の報告閾値は、それが主要分解物であるため、０．０１％として維持されていることに留意されたい。その他の不純物については、クロマトグラムで０．０５％として維持されている。これらの未知の不純物の同定及び認定が完了すると、適切な同定閾値及び認定閾値を今後の研究で使用することができる。

以下の４つの未知の不純物の安定性データは、それらの形成に従って表に保持されている。ＨＣＰのピーク面積％を計算した際に、より低い量である総その他の未知の不純物の合計を考慮に入れた。以下の式を使用して、不純物を計算することができる。
総不純物の合計＝１００－ＨＣＰのピーク面積％
総未知の不純物の合計＝１００－（ＨＣＰのピーク％＋ヒドロコルチゾン不純物のピーク％）
その他の未知の不純物の合計＝１００－（ＨＣＰ、ヒドロコルチゾン及び不純物１～４のピーク％の合計）

安定性データ表中の不純物１は、クロマトグラム上で５．００分で溶出する分解生成物のピークとして特定されている。この不純物の相対保持時間は０．２６である。この不純物は、方法開発中に０．１Ｎ ＮａＯＨを使用したＨＣＰのアルカリ加水分解中に観察された。この不純物はまた、抗酸化剤としてその組成中にホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを有する製剤において、加速安定性条件（４０℃）の初期段階から多くみられていた。

安定性データ表中の不純物２は、クロマトグラム上で１５．０７分で溶出する分解生成物のピークとして特定されている。この不純物の相対保持時間は０．７９である。この不純物は、方法開発におけるＨＣＰの強制分解中に観察されなかった。

安定性データ表中の不純物３は、クロマトグラム上で１７．２５分で溶出する分解生成物のピークとして特定されている。この不純物の相対保持時間は０．９１である。この不純物は、方法開発中に０．１Ｎ ＮａＯＨを使用したＨＣＰのアルカリ加水分解中に観察された。

安定性データ表中の不純物４は、クロマトグラム上で２３．６４分で溶出する分解生成物のピークとして特定されている。この不純物の相対保持時間は１．２４である。この不純物は、方法開発中に乾熱を使用するＨＣＰの熱分解中に観察された。

これら４つの未知の不純物の量は、他の未知の不純物の量と比較して、製剤中により多くある。将来の製剤におけるそれらの形成のリスクを軽減するために、このような未知の不純物について更なる調査を行う必要がある。

いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、２５℃及び４０℃で６カ月間の保存に対する全てのＨＣＰ製剤の安定性分析の後、ＨＣＰ Ｆ＃７が、最も安定した製剤であると思われる。抗酸化剤として０．５％ｗ／ｖのモノチオグリセロールを含有する。モノチオグリセロールは、液体賦形剤である。

また、図４に示されているように、６カ月にわたる２つの製剤（＃３及び＃７）の安定性を示す。

図５は、６カ月間にわたる２つの製剤（＃３及び＃１０）の安定性を示す。

実施例６：
ヒドロコルチゾン－リン酸生成物中の１つの未知の不純物ピーク（ＲＲＴ－０．９１）を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ及びＮＭＲにより特徴付けた。その構造は、ヒドロコルチゾンリン酸エステルのリン酸移動異性体（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒ）として暫定的に提案された。

本発明の特定の実施形態は上記に説明及び／又は例示されているが、前述の開示から、様々な他の実施形態が当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、記載及び／又は例示される特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲及び趣旨から逸脱することなく、かなりの変形及び改変を行うことができる。

Claims (50)

1. 約５０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約２．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、及び水を含む、水性医薬製剤。
2. 約５０～約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約７０～約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
3. 約６０～約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約６５～約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
4. 約１２０～約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１４０～約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
5. 約１３０～約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５～約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
6. 約５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約５５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約７５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約８５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約９５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１００ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１０５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１１５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１２５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１４５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１５０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
7. 約６０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約７０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
8. 約６７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約６７．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約６８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
9. 約１３０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１４０ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
10. 約１３４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．１ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．２ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．３ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．４ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．６ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．７ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．８ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、約１３４．９ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、又は約１３５ｍｇ／ｍＬのリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
11. 約２．５～約３．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約３．５～約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．５～約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．５～約６．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約６．５～約７．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約７．５～約８．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約８．５～約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．５～約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．５～約１１．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１１．５～約１２．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
12. 約４～約４．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．２５～約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．５～約４．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．７５～約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５～約５．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．２５～約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．５～約５．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約５．７５～約６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
13. 約９～約９．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．２５～約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．５～約９．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．７５～約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０～約１０．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．２５～約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．５～約１０．７５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１０．７５～約１１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
14. 約４．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約４．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約５．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約５．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
15. 約９．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．６ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．７ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．８ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約９．９ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．１ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．２ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．３ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、約１０．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、又は約１０．５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
16. 約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
17. 約５～約２５ｍｇ／ｍＬの二塩基性リン酸ナトリウムを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
18. 約０．１～約１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを更に含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
19. 前記医薬製剤が、約７．５～約９．５のｐＨを有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
20. 前記医薬製剤が、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、又は約９のｐＨを有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
21. 前記製剤が、製剤化時に、不純物を含まないか、０．０５％未満、又は０．０５％を超えない不純物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
22. 前記製剤が、２５℃で約３カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．０７％未満、又は０．０７％を超えない不純物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
23. ２５℃で約３カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、０．０１％未満、若しくは０．０１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０２％未満、若しくは０．０２％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０３％未満、若しくは０．０３％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０４％未満、若しくは０．０４％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０５％未満、若しくは０．０５％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．０６％未満、若しくは０．０６％を超えない不純物を含む；又は不純物を含まないか、０．０７％未満、若しくは０．０７％を超えない不純物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
24. 前記製剤が、２５℃で約６カ月間保存した場合に、不純物を含まないか、０．２０％未満、又は０．２０％を超えない不純物を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
25. ２５℃で約６カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、０．１％未満、若しくは０．１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１１％未満、若しくは０．１１％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１２％未満、若しくは０．１２％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１３％未満、若しくは０．１３％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１４％未満、若しくは０．１４％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１５％未満、若しくは０．１５％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１６％未満、若しくは０．１６％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１７％未満、若しくは０．１７％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１８％未満、若しくは０．１８％を超えない不純物を含む；不純物を含まないか、０．１９％未満、若しくは０．１９％を超えない不純物を含む；又は不純物を含まないか、０．２％未満、若しくは０．２％を超えない不純物を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
26. ４０℃で約１カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、０．３５％未満、又は０．３５％を超えない不純物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
27. ４０℃で約２カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、０．７％未満、又は０．７％を超えない不純物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
28. ４０℃で約３カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、１．５％未満、又は１．５％を超えない不純物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
29. ４０℃で約６カ月間保存した場合に、前記製剤が、不純物を含まないか、２％未満、又は２％を超えない不純物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
30. ヒドロコルチゾン又はリン酸ヒドロコルチゾンナトリウムを投与することによって緩和される疾患、状態、又は障害の治療を必要としている患者においてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤を前記患者に投与することを含む、方法。
31. 前記疾患、状態、又は障害が、関節及び／若しくは腱の腫れ、関節及び／若しくは腱の痛み、テニス肘、並びに／又はゴルフ肘のうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記疾患、状態、又は障害が、喘息、アレルギー反応、損傷若しくは感染による重度のショック、及び／又は副腎不全のうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。
33. 前記疾患、状態、又は障害が、炎症を含む、請求項３０に記載の方法。
34. 前記疾患、状態、又は障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬剤過敏症反応、通年性若しくは季節性アレルギー性鼻炎、血清病、及び／又は輸血反応を含む、請求項３０に記載の方法。
35. 前記疾患、状態、又は障害が、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉症、天疱瘡、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）から選択される皮膚疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
36. 前記疾患、状態、又は障害が、原発性又は続発性副腎皮質不全、先天性副腎過形成、がんに伴う高カルシウム血症、及び／又は非化膿性甲状腺炎から選択される内分泌障害を含む、請求項３０に記載の方法。
37. 前記疾患、状態、又は障害が、胃腸疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
38. 前記疾患、状態、又は障害が、限局性腸炎（全身療法）及び潰瘍性大腸炎から選択される胃腸疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
39. 前記疾患、状態、又は障害が、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、先天性（赤血球）低形成性貧血（ダイアモンド・ブラックファン貧血）、成人における特発性血小板減少性紫斑病、赤芽球癆、二次性血小板減少症の選択された症例から選択される血液障害を含む、請求項３０に記載の方法。
40. 前記疾患、状態、又は障害が、神経学的又は心筋障害を伴う旋毛虫病、くも膜下ブロック又は切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎のうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。
41. 前記疾患、状態、又は障害が、新生物疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
42. 前記疾患、状態、又は障害が、白血病及び／又はリンパ腫の緩和的管理を含む、請求項３０に記載の方法。
43. 前記疾患、状態、又は障害が、多発性硬化症の急性増悪、原発性若しくは転移性脳腫瘍、又は開頭術に関連する脳浮腫から選択される神経系状態を含む、請求項３０に記載の方法。
44. 前記疾患、状態、又は障害が、交感神経性眼炎、ブドウ膜炎、及び眼炎症性状態から選択される眼疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
45. 前記疾患、状態、又は障害が、腎疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
46. 前記疾患、状態、又は障害が、特発性ネフローゼ症候群による、又はエリテマトーデスによる利尿の誘発又は蛋白尿の寛解を含む、請求項３０に記載の方法。
47. 前記疾患、状態、又は障害が、ベリリウム症、劇症又は播種性肺結核、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシスから選択される呼吸器疾患を含む、請求項３０に記載の方法。
48. 前記疾患、状態、又は障害が、急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチから選択されるリウマチ性障害を含む、請求項３０に記載の方法。
49. 前記疾患、状態、又は障害が、皮膚筋炎、側頭動脈炎、多発性筋炎、及び全身性エリテマトーデスを含む、請求項３０に記載の方法。
50. 前記疾患、状態、又は障害が、原発性副腎不全、急性副腎不全、及び続発性副腎不全から選択される副腎不全を含む、請求項３０に記載の方法。