JP2023541379A - 神経系の疾患及び障害を改善するための組成物及び方法 - Google Patents

神経系の疾患及び障害を改善するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

様々な態様及び実施形態では、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要とする患者を特定するための、並びにそのような患者を治療するための、組成物並びに方法が提供される。より具体的には、いくつかの実施形態における本開示は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を、その必要がある患者に投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／２１２，０７７号及び２０２０年９月１日に出願された同第６３／０７３，３５３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、全体として、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療のための組成物並びに方法に関する。
発明の背景
米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号（特許文献１）には、「神経変性障害による学習若しくは記憶、又はその両方の障害を有する哺乳動物において、学習若しくは記憶、又はその両方を強化するための方法であって、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、若しくは受容体リガンドである少なくとも１つの化合物又はその塩を、当該哺乳動物の学習若しくは記憶、又はその両方を改善するのに有効な量で投与するステップを伴う、方法」が開示されている。
米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号（特許文献２）には、「ダウン症候群を有する患者における認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２アドレナリン受容体アゴニストを、文脈学習試験により測定される患者の認知を改善するのに有効な量及び頻度で患者に投与することを伴う、方法」が開示されている。
米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号（特許文献３）には、「ダウン症候群患者における認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２－ＡＲアゴニスト又は薬学的に許容される塩のうちのいずれか若しくはその両方を、測定された文脈学習試験として患者の認知を改善するのに有効な量及び頻度で患者に鼻腔内投与することを伴う、方法」が開示されている。
ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ２０１７／１１５８７３（特許文献４）には、「アルツハイマー病（ＡＤ）の予防又は治療薬であり、化合物番号１～１３０で表される化合物からなる群より選択される２つ以上の化合物の組み合わせ」が開示されており、「前述の目的を達成するために、本発明者らは、ＡＤ患者由来のｉＰＳ細胞から分化するように誘導された神経細胞を使用することによって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された１２８０種類の薬学的化合物からなる既存の薬物ライブラリをスクリーニングし、ＡＤの治療薬候補として神経細胞におけるＡβ病態を改善する１２９種類の化合物（１つの併用薬物を含む）を抽出した」と述べられている。
ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ２００６／１０８４２４（特許文献５）には、「本発明は、更に、皮膚感作性を有さず、かつβ２アドレナリン受容体アゴニストの鏡像異性体的に純粋な鏡像異性体を含有する、皮膚学的組成物に関する」と述べられている。
ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ２０１８／１９５４７３（特許文献６）は、「シヌクレイン症（例えば、パーキンソン病）を有する対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量のβ２アドレナリン受容体アゴニスト及び少なくとも１つの治療薬を投与することを含む、方法」を提供する。
ＰＣＴ出願ＷＯ２０１９／２４１７３６（特許文献７）（Ｆｏｒｄ）は、「患者の認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療のための組成物及び方法」、並びに、多くの方法は、「・・・認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としている又は望んでいる患者を特定することと、βアゴニスト及び任意に末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することと、を含む」ことを開示している。Ｆｏｒｄは更に、「本明細書に開示される方法のある特定の実施形態において使用され得る選択的末梢作用ｂ遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の例としては、ナドロール、アテノロール、ソタロール、及びラベタロールが挙げられる」ことを開示している。
ＰＣＴ出願ＷＯ２０１８／１９５４７３（特許文献６）（Ｓｈｅｒｚｅｒ）は、「シヌクレイン症を有する対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、並びにシヌクレイン症治療薬、β２アドレナリン受容体アンタゴニスト及び健康補助食品からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬を投与することを含み、・・・それによって対象におけるパーキンソン病を治療し、・・・β２アドレナリン受容体アンタゴニストは、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、オクスプレノロール及びブタキサミンからなる群から選択される、方法」を開示している。
米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号 米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号 米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号 ＷＯ２０１７／１１５８７３ ＷＯ２００６／１０８４２４ ＷＯ２０１８／１９５４７３ ＷＯ２０１９／２４１７３６
一態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。一実施形態では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。一実施形態では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。
本明細書で使用される「β作用物質」という用語は、本明細書で提供される式（Ｉ）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、若しくは式（ＸＸＶ’）の構造を有する化合物、又はそれらの光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを意味する。様々な実施形態において、β作用物質は、本明細書の表１に提供される化合物である。いくつかの実施形態では、β作用物質は、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるβ作用物質は、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト又はアンタゴニストであり、いくつかの実施形態では、β作用物質は、β－ＡＲアゴニストであり、いくつかの実施形態では、β作用物質は、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニスト又は非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストであり、いくつかの実施形態では、β作用物質は、β１－アドレナリン受容体アゴニストであり、いくつかの実施形態では、β作用物質は、β２－アドレナリン受容体アゴニストであり、いくつかの実施形態では、β作用物質は、非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである。
いくつかの実施形態では、β作用物質は、式（Ｉ）の化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグである。
Figure 2023541379000002
いくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、及びＸは、独立して、窒素又は炭素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、及び非置換若しくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000003
からなる群から選択されるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり、Ｚは、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換又は置換アミノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、及び非置換又は置換アミノからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（ＩＩ）の化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであるβ作用物質も開示される。
Figure 2023541379000004
いくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、及びＸは、独立して、窒素又は炭素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、及び非置換若しくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000005
からなる群から選択されるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり、Ｚは、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換又は置換アミノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、及び非置換又は置換アミノからなる群から選択される。
更なる実施形態では、β作用物質は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
Figure 2023541379000006
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、及び非置換若しくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される。ｍは、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000007
からなる群から選択されるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり、Ｙは、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換又は置換アミノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルコキシ、及び非置換又は置換アミノからなる群から選択される。
本明細書では更に、式（Ｉ’）：
Figure 2023541379000008
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’は、各々独立して、窒素又は炭素であり、
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
ｍ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 2023541379000009
であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成し、
Ｌ’は、任意に置換されたＣ１～５アルキレンであり、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、各々独立して、共有結合、水素、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環であり、
Ｚ’は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ５’及びＲ６’は、各々独立して、水素若しくは任意に置換されたアルキルである、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ７’は、独立して、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、又は－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリール環であり、
各Ｒ９’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１０’及びＲ１１は、各々独立して、水素又は任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。
本明細書では更に、式（Ｉ’’）：
Figure 2023541379000010
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’は、各々独立して、窒素又は炭素であり、
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、又は－ＣＯ２Ｒ’あり、
各Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
ｍ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 2023541379000011
であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成し、
Ｌ’は、任意に置換されたＣ１～５アルキレンであり、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、各々独立して、共有結合、水素、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環であり、
Ｚ’は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ５’及びＲ６’は、各々独立して、水素若しくは任意に置換されたアルキルである、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ７’は、独立して、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、又は－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリール環であり、
各Ｒ９’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１０’及びＲ１１’は、各々独立して、水素又は任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。
いくつかの実施形態では、β作用物質は、以下の構造：
Figure 2023541379000012
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、β作用物質は、以下の構造：
Figure 2023541379000013
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、β作用物質は、以下の構造：
Figure 2023541379000014
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量の化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。一実施形態では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量の化合物０３－５、及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。一実施形態では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量の化合物０３－５、及び治療量以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、「対象」と互換的に使用され得、本明細書で開示される組成物又は治療を受けるか、又は本開示の方法を受ける個体を指す。ある特定の実施形態では、患者又は対象は、状態、疾患若しくは障害と診断されていてもよく、本開示の組成物又は方法は、状態、疾患若しくは障害を治療することを意図して投与／適用される。いくつかの実施形態では、患者又は対象は、本開示の組成物又は方法を受け、必ずしも特定の状態、疾患、又は障害と診断されていない任意の個体である。いくつかの実施形態では、患者又は対象は、認知又は認知機能の改善を望む任意の個体である。様々な実施形態において、患者又は対象は、ヒト又は任意の他の動物（イヌ、ネコなど）であってもよい。
本明細書に提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態では、ＰＡＢＲＡの目的は、特定の疾患適応症又は状態を直接治療することではなく、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の望ましくない末梢副作用を相殺することである（例えば、ＰＡＢＲＡは、心臓効果又はパフォーマンス向上効果などのβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の任意の副作用を低減、制限、又は対抗するために投与され得、したがって、濫用の可能性を低減させる）。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＡＢＲＡ用量は、ＰＡＢＲＡが特定の疾患を直接治療することが意図されている、以前に承認された治療状況及び適応症において一般的に使用されるものよりも低い場合がある。本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量」という用語は、特定の疾患適応症を治療するために独立して有効である最低用量未満である作用物質の用量を意味する。いくつかの実施形態では、治療量以下の用量は、作用物質が規制当局によって任意の特定の疾患適応症を治療するために独立して承認されている最低用量未満である。いくつかの実施形態では、治療量以下の用量は、作用物質が米国ＦＤＡによって任意の特定の疾患適応症を治療するために承認されている最低用量未満である。いくつかの実施形態では、治療量以下の用量は、作用物質が規制当局（ＵＳ ＦＤＡなど）によって任意の特定の疾患適応症を治療するために承認されている最低用量未満である。ある特定の実施形態では、ＰＡＢＲＡの治療量以下の用量は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の１つ以上の望ましくない副作用を相殺又は対抗するのに十分であるが、用量は、疾患又は障害を独立して治療するために一般に投与されるものよりも少ない。例えば、いくつかの実施形態では、治療量以下の用量は、当該作用物質が特定の疾患適応症の治療に有効である用量又はその治療に承認されている用量と比較して、９０％以下、又は８５％以下、又は８０％以下、又は７５％以下、又は７０％以下、又は６５％以下、又は６０％以下、又は５５％以下、又は５０％以下、又は４５％以下、又は４０％以下、又は３５％以下、又は３０％以下、又は２５％以下、又は２０％以下、又は１５％以下、又は１０％以下、又は５％以下、又は４％以下、又は３％以下、又は２．５％以下、又は２％以下、又は１．５％以下、又は１％以下、又は０．５％以下である。ある特定の実施形態では、ＰＡＢＲＡの治療量以下の用量は、当該剤が特定の疾患適応症の治療に有効である用量又はその治療に承認されている用量と比較して、約９０％、又は約８５％、又は約８０％、又は約７５％、又は約７０％、又は６約５％、又は約６０％、又は約５５％、又は約５０％、又は約４５％、又は約４０％、又は約３５％、又は約３０％、又は２５％、又は約２０％、又は約１５％、又は約１０％以下、又は約５％、又は約４％、又は約３％、又は約２．５％、又は約２％、又は約１．５％以下、又は約１％、又は約０．５％であり得る。例えば、１日１回４０ｍｇの用量のＰＡＢＲＡナドロールが高血圧及び狭心症の治療のために米国で承認されており、したがって、ある特定の実施形態では、ナドロールの治療量以下の用量は、１日４０ｍｇ未満の用量であり、例えば、ナドロールの治療量以下の用量は、４０ｍｇの１日用量と比較して、９０％以下、若しくは８５％以下、若しくは８０％以下、若しくは７５％以下、若しくは７０％以下、若しくは６５％以下、若しくは６０％以下、若しくは５５％以下、若しくは５０％以下、若しくは４５％以下、若しくは４０％以下、若しくは３５％以下、若しくは３０％以下、若しくは２５％以下、若しくは２０％以下、若しくは１５％以下、若しくは１０％以下、若しくは５％以下、若しくは４％以下、若しくは３％以下、若しくは２．５％以下、若しくは２％以下、若しくは１．５％以下、若しくは１％以下、若しくは０．５％以下であるか、又はいくつかの実施形態では、ナドロールの治療量以下の用量は、４０ｍｇの１日用量の約９０％、若しくは約８５％、若しくは約８０％、若しくは約７５％、若しくは約７０％、若しくは６約５％、若しくは約６０％、若しくは約５５％、若しくは約５０％、若しくは約４５％、若しくは約４０％、若しくは約３５％、若しくは約３０％、若しくは２５％、若しくは約２０％、若しくは約１５％、若しくは約１０％以下、若しくは約５％、若しくは約４％、若しくは約３％、若しくは約２．５％、若しくは約２％、若しくは約１．５％以下、若しくは約１％、若しくは約０．５％であり得る。いくつかの実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、ナドロールであり、約０．０１～１５ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．２３～０．２７ｍｇ；０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ；約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇの１日当たりの総用量で投与される。いくつかの実施形態では、前述のナドロールの用量は、週用量であるか、又は週２回用量である。本明細書に記載の方法に使用され得るＰＡＢＲＡの別の例は、アテノロールである。アテノロールは、高血圧、狭心症の予防、狭心症、及び心筋梗塞を含む様々な適応症に対して、１日１回２５～２００ｍｇの範囲の用量で承認されている。したがって、ある特定の実施形態では、アテノロールの治療量以下の用量は、１日２５ｍｇ未満の用量であり、例えば、アテノロールの治療量以下の用量は、２５ｍｇの１日用量と比較して、９０％以下、若しくは８５％以下、若しくは８０％以下、若しくは７５％以下、若しくは７０％以下、若しくは６５％以下、若しくは６０％以下、若しくは５５％以下、若しくは５０％以下、若しくは４５％以下、若しくは４０％以下、若しくは３５％以下、若しくは３０％以下、若しくは２５％以下、若しくは２０％以下、若しくは１５％以下、若しくは１０％以下、若しくは５％以下、若しくは４％以下、若しくは３％以下、若しくは２．５％以下、若しくは２％以下、若しくは１．５％以下、若しくは１％以下、若しくは０．５％以下であるか、又はいくつかの実施形態では、アテノロールの治療量以下の用量は、２５ｍｇの１日用量の約９０％、若しくは約８５％、若しくは約８０％、若しくは約７５％、若しくは約７０％、若しくは６約５％、若しくは約６０％、若しくは約５５％、若しくは約５０％、若しくは約４５％、若しくは約４０％、若しくは約３５％、若しくは約３０％、若しくは２５％、若しくは約２０％、若しくは約１５％、若しくは約１０％以下、若しくは約５％、若しくは約４％、若しくは約３％、若しくは約２．５％、若しくは約２％、若しくは約１．５％以下、若しくは約１％、若しくは約０．５％であり得る。いくつかの実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、アテノロールであり、約０．０１～１５ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．２３～０．２７ｍｇ；０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ；約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前述のアテノロールの用量は、週用量であるか、又は週２回用量である。
ある特定の実施形態では、本明細書で使用されるＰＡＢＲＡは、比較的限定されたＣＮＳ（血液脳関門）浸透を有し得、ひいては末梢において優先的に活性であり得る。
本明細書に開示される方法及び組成物のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療に治療上有効である用量で投与される。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約０．０１～１００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約３０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約５０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約１～３００μｇ、５～２００μｇ、１０～１８０μｇ、１０～４０μｇ、２０～５０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、１５０～１７０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、又は約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ又は２００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、１５０μｇ～１ｍｇ、又は２００μｇ～５００μｇ、又は約２５０μｇ、又は約３００μｇ、又は約４００μｇ、又は約５００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で投与することができる。本明細書に提供される態様又は実施形態のいくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前述の用量は、１日用量、１日２回用量、週用量、又は週２回用量である。
本明細書に提供される方法又は組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、朝に投与される。本明細書で使用される場合、「朝」という用語は、午後１時より前、又は正午前、又は午前１１時３０分より前、又は午前１１時より前、又は午前１０時３０分より前、又は午前１０時より前、又は午前９時３０分より前、又は午前９時より前、又は午前８時３０分より前、又は午前８時より前、又は対象が目覚めたときから３０分以内、又は対象が目覚めたときから４５分以内、又は対象が目覚めたときから６０分以内、又は対象が目覚めたときから９０分以内、又は対象が目覚めたときから２時間以内、又は対象が目覚めたときから２．５時間以内、又は対象が目覚めたときから３時間以内、又は対象が目覚めたときから３．５時間以内、又は対象が目覚めたときから４時間以内、又は対象が目覚めたときから５時間以内、又は対象が目覚めたときから６時間以内、又は対象が目覚めたときから３０分以内、又は対象が目覚めたときから４５分以内、又は対象が目覚めたときから６０分以内、又は対象が目覚めたときから９０分以内、又は対象が目覚めたときから２時間以内、又は対象が目覚めたときから２．５時間以内、又は対象が目覚めたときから３時間以内、又は対象が目覚めたときから３．５時間以内、又は対象が目覚めたときから４時間以内、又は対象が目覚めたときから５時間以内、又は対象が目覚めたときから６時間以内、又は対象が目覚めた後に食べる前に、又は対象が目覚めた後に食べる少なくとも１５分前、又は対象が目覚めた後に食べる少なくとも３０分前、又は対象が目覚めた後に食べる少なくとも４５分前、又は対象が目覚めた後に食べる少なくとも１時間前を意味する。
本明細書に開示される方法及び組成物のある特定の実施形態では、β作用物質は、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療に治療上有効である用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物０３－５は、約０．０１～１００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物０３－５は、約３０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物０３－５は、約５０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物０３－５は、約１～３００μｇ、５～２００μｇ、１０～１８０μｇ、１０～４０μｇ、２０～５０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、１５０～１７０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、又は約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ又は２００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物０３－５は、１５０μｇ～１ｍｇ、又は２００μｇ～５００μｇ、又は約２５０μｇ、又は約３００μｇ、又は約４００μｇ、又は約５００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物０３－０５は、０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は３～２０、又は１～２０、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１１、又は約１２、又は約１３、又は約１４、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で投与することができる。本明細書に提供される態様又は実施形態のいくつかの実施形態では、化合物０３－５は、０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前述の用量は、１日用量、１日２回用量、週用量、又は週２回用量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される任意の作用物質の用量は、１日当たりの総用量であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される１日当たりの総用量は、１日１回投与することによって達成され、いくつかの実施形態では、１日当たりの総用量は、１日２回投与することによって達成され、更に他の実施形態では、１日当たりの総用量は、１日３回以上投与することによって達成される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される任意の作用物質の用量は、毎週又は週２回投与される用量であり得る。いくつかの実施形態において、治療有効量のβ作用物質及び治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、数週間以上、又は３週間以上、又は５週間以上、又は１０週間以上、又は２０週間以上、又は１年以上の期間にわたって投与される。
一態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む。いくつかの実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ；例えば、ナドロール又はアテノロール）は、約０．０１～１５ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．２３～０．２７ｍｇ；０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ；約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。差異的に示されていないいくつかの実施形態において、上述の用量は、１日当たりの総用量である。いくつかにおいて、上述の用量は、週当たりの総用量である。いくつかの実施形態において、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、数週間以上の期間にわたって投与される。
一態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、方法は、治療有効量の化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む。いくつかの実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ；例えば、ナドロール又はアテノロール）は、約０．０１～１５ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．２３～０．２７ｍｇ；０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ；約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。差異的に示されていないいくつかの実施形態において、上述の用量は、１日当たりの総用量である。いくつかにおいて、上述の用量は、週当たりの総用量である。いくつかの実施形態において、治療有効量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、数週間以上の期間にわたって投与される。
本明細書に提供される方法は、大脳皮質、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化及び／若しくは脳灌流を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又は磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）、若しくは磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）であるか、又はこれらを含むことができる。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、例えば、海馬又は視床への脳血流を含む脳血流を監視するために使用されるＭＲＩ－ＡＳＬを含み得る。本明細書に開示される態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、患者において「認知を改善すること及び／又は神経変性疾患を治療すること」は、患者において、認知機能及び実行機能を改善すること、脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒａｌ）液若しくは脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ）液（ＣＳＦ）試料における炎症状態を改善すること、タンパク質負荷を減衰すること（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態を改善（低代謝を逆転）若しくは灌流を改善することを含み得る。本明細書に開示される方法及び組成物のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療に治療上有効である用量で投与される。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定すること」は、認知機能及び実行機能の改善、脳脊髄液若しくはＣＳＦ試料における炎症状態の改善、タンパク質負荷の減衰（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝／灌流状態の改善（低代謝若しくは低灌流の逆転）を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含み得る。別の態様では、方法が提供され、この方法は、大脳皮質、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化若しくは灌流を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。同様の態様では、方法が提供され、この方法は、大脳皮質、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝若しくは灌流活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。
前記方法は、続いて、大脳皮質、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化、認知機能における任意の改善を判定するため、並びに／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。
更に別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することと、を含む。関連する態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することと、を含む。方法は、続いて、大脳皮質、辺縁系、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝又は灌流活性化、認知機能における任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、例えば、海馬への脳血流を含む脳血流を監視するために使用されるＭＲＩ－ＡＳＬを含み得、後続のＭＲＩ－ＡＳＬにおける脳血流（例えば、海馬への脳血流）の改善は、患者におけるβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の効果的な作用及び／又は改善された認知を示す。
いくつかの実施形態では、脳画像診断結果の空間パターンを生成することができる、検出可能な標識が提供される。いくつかの実施形態では、２－［１８Ｆ］フルオロ－２－デオキシ－Ｄ－グルコース（１８ＦＤＧ）をＦＤＧ－ＰＥＴに使用することができ、これは、脳代謝の特徴的な空間パターンを提供することができ、かつ、臨床医が、適切な管理又は予測のために、合理的に正確かつ早期の診断をするのを助けることができる。
いくつかの実施形態では、血中水分子上で検出可能な標識は、頚部の血液の磁気ＲＦ治療によって生成され、これは、脳画像診断結果として脳灌流の空間パターンを生成することができる。いくつかのそのような実施形態では、ＭＲＩ－ＡＳＬが使用され、これは、脳灌流の特徴的な空間パターンを提供することができ、かつ、臨床医が、適切な管理又は予測のために、合理的に正確かつ早期の診断をするのを助けることができる。
いくつかの態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む。いくつかの関連する態様では、認知機能を改善及び／又は神経変性疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又は磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、患者において「認知を改善すること及び／又は神経変性疾患を治療すること」は、患者において、認知機能及び実行機能を改善すること、脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒａｌ）液若しくは脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ）液（ＣＳＦ）試料における炎症状態を改善すること、タンパク質負荷を減衰すること（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態を改善（低代謝を逆転）することを含み得る。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定すること」は、認知機能及び実行機能の改善、脳脊髄液若しくはＣＳＦ試料における炎症状態の改善、タンパク質負荷の減衰（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態の改善（低代謝の逆転）を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含み得る。別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。関連する態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。いくつかの実施形態において、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を投与して、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の任意の有害効果、例えば、パフォーマンス向上効果を低減、制限、又は対抗することができ、したがって、濫用の可能性を低減させる。類似の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。いくつかの実施形態において、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を投与して、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の任意の有害効果、例えば、パフォーマンス向上効果を低減、制限、又は対抗することができ、したがって、濫用の可能性を低減させる。
前記方法は、続いて、大脳皮質、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝若しくは灌流活性化、認知機能における任意の改善を判定するため、並びに／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。更に別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することと、続いて、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化、認知機能における任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、ダウン症候群を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、パーキンソン病を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、レビー小体型認知症を有しない。
本明細書における態様及び実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約０．０１～１００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約３０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約５０～１６０μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、約１～３００μｇ、５～２００μｇ、１０～１８０μｇ、１０～４０μｇ、２０～５０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、１５０～１７０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、又は約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ又は２００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、１５０μｇ～１ｍｇ、又は２００μｇ～５００μｇ、又は約２５０μｇ、又は約３００μｇ、又は約４００μｇ、又は約５００μｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１１ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１３ｍｇ、又は約１４ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で投与することができる。本明細書に提供される態様又は実施形態のいくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１１ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１３ｍｇ、又は約１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前述の用量は、１日用量、１日２回用量、週用量、又は週２回用量である。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、投与されるか、又は数週間以上の期間にわたって毎週投与される。
いくつかの実施形態において、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。いくつかの実施形態において、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又は磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、患者において「認知を改善すること及び／又は神経変性疾患を治療すること」は、患者において、認知機能及び実行機能を改善すること、脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒａｌ）液若しくは脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ）液（ＣＳＦ）試料における炎症状態を改善すること、タンパク質負荷を減衰すること（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態を改善（低代謝を逆転）することを含み得る。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定すること」は、認知機能及び実行機能の改善、脳脊髄液若しくはＣＳＦ試料における炎症状態の改善、タンパク質負荷の減衰（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態の改善（低代謝の逆転）を必要としているか又は望んでいる患者を特定することを含み得る。
いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又は磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、患者において「認知を改善すること及び／又は神経変性疾患を治療すること」は、患者において、認知機能及び実行機能を改善すること、脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒａｌ）液若しくは脳脊髄（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ）液（ＣＳＦ）試料における炎症状態を改善すること、タンパク質負荷を減衰すること（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態を改善（低代謝を逆転）することを含み得る。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定すること」は、認知機能及び実行機能の改善、脳脊髄液若しくはＣＳＦ試料における炎症状態の改善、タンパク質負荷の減衰（例えば、画像診断若しくはＣＳＦサンプリングに基づいて）、並びに／又は局所的脳代謝状態の改善（低代謝の逆転）を必要としているか又は望んでいる患者を特定することを含み得る。別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、クレンブテロール又はツロブテロール及びナドロールを当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、ナドロールが、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。関連する態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、クレンブテロール又はツロブテロール及びナドロールを当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、ナドロールが、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、を含む。
前記方法は、続いて、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化、認知機能における任意の改善を判定するため、並びに／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。更に別の態様では、方法が提供され、この方法は、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、クレンブテロール又はツロブテロール及びナドロールを当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患の治療することであって、ナドロールが、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することと、続いて、前脳、中脳、及び脳幹領域における局所的代謝活性化、認知機能における任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、又はＭＲＩ及びＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、ＦＤＧ－ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ－ＡＳＬ若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤであるか、又はこれらを含むことができる。
いくつかの態様では、認知機能が低下していると特定された対象、並びに／又は認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいると特定された対象に、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって、この対象を治療することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、治療の有効性を評価することを更に含む。いくつかの実施形態では、治療は、改善された認知機能又は神経変性疾患の寛解を評価するために、対象に試験を受けさせることによって、評価される。いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の投与量及び／又は投与時期を調整することによって、医薬組成物の投与を調整することを更に含む。
本明細書に提供される態様又は実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法又は組成物は、β作用物質及びＰＡＢＲＡを含む。本明細書に提供される態様又は実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、方法又は組成物は、β作用物質及びＰＡＢＲＡを含む。
本明細書で使用される場合、「βアゴニスト」又は「β－ＡＲアゴニスト」という用語は、β－アドレナリン受容体（β－ＡＲ）のアゴニストとして作用する作用物質を意味するように互換的に使用される。βアゴニストは、β１アゴニスト、β１アゴニスト、又は非選択的βアゴニストであってもよい。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニストは、β作用物質である。
本明細書で使用される場合、「β１アゴニスト」という用語は、β１アドレナリン受容体アゴニスト又はβ１－ＡＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β１アゴニストという用語は、主にβ１アゴニストであるが、β２－アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対しても何らかの末梢受容体活性化作用を呈し得る化合物を含むものとして理解される。本出願では、「β１－アドレナリン受容体アゴニスト」、「β１－ＡＲアゴニスト」、「β１ＡＲアゴニスト」及び「β１アゴニスト」という用語は、互換的に使用され得る。ある特定の実施形態では、β１－ＡＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方、並びにバイアスをかけたアゴニストとバイアスをかけていないアゴニストを明示的に含む。β１アドレナリンアゴニストの例としては、例えば、キサモテロール、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドーパミン及びドブタミン、並びに上述のいずれかの薬理学的に許容される塩が挙げられる。β１－ＡＲの部分的アゴニスト及びリガンドは既知である。更に、Ｋｏｌｂらの方法論を使用して、但し代わりにβ１－ＡＲについて、当業者は、構造に基づく発見によって新しいリガンドを判定することができる。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６，６８４３－６４８を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「β２アゴニスト」という用語は、β２－アドレナリン受容体アゴニスト又はβ２－ＡＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β２アゴニストという用語は、主にβ２アゴニストであるが、β１－アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対しても何らかの末梢受容体活性化作用を呈し得る化合物を含むものとして理解される。本出願では、「β２－アドレナリン受容体アゴニスト」、「β２－ＡＲアゴニスト」、「β２ＡＲアゴニスト」及び「β２アゴニスト」という用語は、互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では、β２－ＡＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方を明示的に含む。本開示の様々な態様及び実施形態により使用され得るβ２アゴニストは、短時間作用型、長時間作用型又は超長時間作用型であってよい。使用され得る短時間作用型β２アゴニストの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、メシル酸ビトルテロール、オリトドリン、イソプレナリン、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、及びイソエタリンである。使用され得る長時間作用型β２アゴニストの例は、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール、及びクレンブテロールである。超長時間作用型β２アゴニストの例としては、インダカテロール、ビランテロール、及びオロダテロールが挙げられる。β２アゴニストの他の例としては、ツロブテロール、マブテロール、及びリトドリンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）」という用語は、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、又は単にβ１、β２、若しくは非選択的β遮断薬を意味する。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態において使用され得る選択的末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の例としては、ナドロール、アテノロール、ソタロール、及びラベタロールが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書の方法で使用することができるβ遮断薬は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、及びネビボロールからなる群から選択される１つ以上であり、他の実施形態では、本方法は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、又はネビボロールをβ遮断薬として使用しない。末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を使用して、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト及び／又はβ２－ＡＲアゴニストの任意の有害効果、例えば、パフォーマンス向上効果を低減、制限、又は対抗することができ、したがって、濫用のリスクを低減させる。例えば、ナドロールを使用して、β作用物質の任意の末梢βアゴニスト効果を低減、制限、又は対抗することができる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、定量的用語でプラス又はマイナス１０％を意味する。例えば、「約３％」は、２．７～３．３％を包含し、「約１０％」は、９～１１％を包含する。更に、「約」が定量的用語と併せて本明細書で使用される場合、プラス又はマイナス１０％の値に加えて、定量的用語の正確な値も企図され、説明されることを理解されたい。例えば、「約３％」という用語は、正確な３％を、明示的に企図し、説明し、含む。
ある特定の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の投与の前に患者に投与される。他の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の投与と同時に患者に投与される。他の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、単回投与製剤で、単一錠剤で、及び／又は単一カプセル剤で患者に同時投与される。
本明細書に提供される組成物及び方法のある特定の実施形態では、１つ以上の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の前に、又はそれと同時に、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）による末梢β１及び／若しくはβ２アドレナリン受容体の受容体活性化作用を阻害又は排除するために投与される。様々な実施形態では、治療されるヒトに対する任意の有害作用、例えば、末梢心臓作用を排除するか、又は少なくとも最小限に抑えるために、本開示の組成物及び方法に従って末梢β１及び／又はβ２アドレナリン受容体を遮断することが好ましい。
ある特定の実施形態では、例えばβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）が受容体にアクセスする前に末梢β－ＡＲを占有するように、ＰＡＢＲＡがβ－ＡＲアゴニストの前に投与されることが望ましい場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＡＢＲＡ及びβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、本明細書で指定される用量で１日１回（例えば、１日１回朝に）投与され、ＰＡＢＲＡは、β－ＡＲアゴニストの前（すなわち、１５分～６時間、又は１５分～３時間、又は１～６時間、又は１～５時間、又は１～４時間、又は１～３時間、又は１．５～２．５時間、又は２～３時間、又は２～４時間、又は２～５時間、又は１．５～３時間、又は１．５～３．５時間、又は１．５～４時間、又は約３０分、又は約１時間、又は約１．５時間、又は約２時間、又は約２．５時間、又は約３時間、又は約３．５時間、又は約４時間、又は約５時間、１２時間、１日前）に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＢＲＡ及びβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、本明細書で指定される用量で１日１回（例えば、１日１回朝に）投与され、１日目に（β－ＡＲアゴニストを含まない）ＰＡＢＲＡのみが、例えば本明細書で指定される用量で投与され、１日目の後は毎日、ＰＡＢＲＡ及びβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質、及び本明細書で指定される用量で）の両方が、同時に（例えば、本明細書に記載されるような単一又は複合製剤で）投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＢＲＡ及びβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、本明細書で指定される用量で１日１回（例えば、１日１回朝に）投与され、１日目及び２日目に（β－ＡＲアゴニストを含まない）ＰＡＢＲＡのみが、例えば、本明細書で指定される用量で投与され、２日目の後は毎日、ＰＡＢＲＡ及びβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質、及び本明細書で指定される用量で）の両方が、同時に（例えば、本明細書に記載されるような単一又は複合製剤で）投与される。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、経口、静脈内、筋肉内、経皮、吸入によって、又は鼻腔内投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、経口投与される。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、経口、静脈内、筋肉内、吸入によって、又は鼻腔内投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、経口投与される。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、患者に単一製剤で投与される。いくつかの実施形態では、単一製剤は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、両方の作用物質（β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及びＰＡＢＲＡ）は、錠剤中に存在する。いくつかの実施形態において、錠剤は、３０～１６０μｇのβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）、及び／又は０．１ｍｇ～１０ｍｇのβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）、並びに約０．１～１５ｍｇの末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、０．０１～１５ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．２～０．３ｍｇ、０．２３～０．２７ｍｇ；０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ；約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇである量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、５ｍｇを１日２回（又は１日当たり合計で１０ｍｇ）と比較して、約９０％以下、若しくは８５％以下、若しくは８０％以下、若しくは７５％以下、若しくは７０％以下、若しくは６５％以下、若しくは６０％以下、若しくは５５％以下、若しくは５０％以下、若しくは４５％以下、若しくは４０％以下、若しくは３５％以下、若しくは３０％以下、若しくは２５％以下、若しくは２０％以下、若しくは１５％以下、若しくは１０％以下、若しくは５％以下、若しくは４％以下、若しくは３％以下、若しくは２．５％以下、若しくは２％以下、若しくは１．５％以下、若しくは１％以下、若しくは０．５％以下の用量をもたらす量で末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ、例えば、ナドロール又はアテノロール）を含むか、又はいくつかの実施形態では、錠剤中のＰＡＢＲＡの治療量以下の用量は、当該作用物質が特定の疾患適応症の治療に有効である用量若しくはその治療に承認されている用量と比較して、約９０％、若しくは約８５％、若しくは約８０％、若しくは約７５％、若しくは約７０％、若しくは６約５％、若しくは約６０％、若しくは約５５％、若しくは約５０％、若しくは約４５％、若しくは約４０％、若しくは約３５％、若しくは約３０％、若しくは２５％、若しくは約２０％、若しくは約１５％、若しくは約１０％以下、若しくは約５％、若しくは約４％、若しくは約３％、若しくは約２．５％、若しくは約２％、若しくは約１．５％以下、若しくは約１％、若しくは約０．５％であり得る。いくつかの実施形態において、前述の用量を有する錠剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、前述の用量を有する錠剤は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５～１０ｍｇの量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、錠剤中に約０．０１～１００ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、錠剤中に約３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、又は１６０μｇ存在する。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、錠剤中に０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１１ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１３ｍｇ、又は約１４ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、上述の用量は、１日当たりの総用量である。いくつかの実施形態において、上述の用量は、週用量である。いくつかの実施形態において、錠剤中のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、数週間以上の期間にわたって投与される。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、患者に複合製剤で投与される。いくつかの実施形態において、複合製剤は、約３０～１６０μｇのβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び１５ｍｇ以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態において、複合製剤は、約０．５～２０ｍｇのβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び１５ｍｇ以下の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、複合製剤は、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、複合製剤は、約５～１０ｍｇの量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、複合製剤中に約０．０１～１００ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、複合製剤中に約３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、又は１６０μｇ存在する。いくつかの実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）は、複合製剤中に約０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、上述の用量は、１日当たりの総用量である。いくつかの実施形態において、複合製剤の用量は、毎週投与され、用量は、週当たりの総用量である。いくつかの実施形態において、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、数週間以上の期間にわたって毎日又は毎週投与される。
本明細書に提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態において、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及びナドロールの両方は、患者に経口投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態において、化合物０３－５及びナドロールは、患者に経口投与され、両方の作用物質は、錠剤中に存在する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約０．０１～１００ｍｇの化合物０３－５及び約０．１～１５ｍｇのナドロールを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５～１０ｍｇの量のナドロールを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの量のナドロールを含む。いくつかの実施形態において、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。いくつかの実施形態において、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態において、化合物０３－５及びナドロールは、患者に経口投与され、両方の作用物質は、カプセル中に存在する。いくつかの実施形態において、カプセルは、約０．０１～１００ｍｇの化合物０３－５及び約０．１～１５ｍｇのナドロールを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約５～１０ｍｇの量のナドロールを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの量のナドロールを含む。いくつかの実施形態において、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。いくつかの実施形態において、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
いくつかの実施形態では、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、錠剤中に約０．０１～１００ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、化合物０３－５は、錠剤中に約３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、又は１６０μｇ存在する。いくつかの実施形態において、化合物０３－５は、錠剤中に約０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇ存在する。いくつかの実施形態において、錠剤は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与されることが想定されている。いくつかの実施形態において、錠剤は、週当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎週投与されることが想定されている。
いくつかの実施形態において、ナドロールは、化合物０３－５の任意の有害効果、例えば、潜在的なパフォーマンス向上効果を低減、制限、又は対抗することができ、これにより濫用の可能性を低減させる。
クレンブテロール、及びある特定の他のβ－アゴニストは、筋肉の構築、運動能力の向上、及び／又は体重減少を望むアスリート及び個人による不正な濫用をもたらしている肥大特性及び脂肪分解特性の副作用を有する。これらの副作用及び濫用傾向は、規制当局の承認（ＦＤＡ承認など）のハードルとなっており、一定レベルの公衆衛生リスクを生み出している。しかしながら、肥大作用及び脂肪分解作用は、大部分が末梢β受容体の活性化によって引き起こされており、したがって、本明細書に開示されるようなＰＡＢＲＡをβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）と組み合わせて同時投与することにより、肥大性及び脂肪分解性の副作用並びに濫用傾向を低減、軽減、又は排除することができる。特に、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及びＰＡＢＲＡが、本明細書に記載されるような両方の作用物質を有する単一製剤のみで作製及び販売される場合、当該作用物質を不正使用又は濫用しようとする者が、当該作用物質を分離して筋肉の構築、運動能力の向上、又は体重減少に有効な製品を製造することは非常に困難又は不可能になるであろう。したがって、いくつかの態様及び実施形態では、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及びＰＡＢＲＡを有する単一製剤（例えば、経口錠剤又は経口カプセルなど）に関与する組成物及び方法が提供され、この単一製剤は、認知の改善（ＣＮＳ作用）に有効であるが、ＰＡＢＲＡを有しないβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）のみを有する製剤と比較して不正使用／濫用のリスクが低減されている。多くの実施形態では、治療量以下の用量のＰＡＢＲＡは、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の副作用に対抗するのに十分であり、したがって、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及びＰＡＢＲＡを有する本明細書に記載されるような単一製剤（例えば、経口錠剤）は、治療活性用量のβ－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び治療量以下の用量のＰＡＢＲＡを有し得る。
本明細書に提供される態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期ＡＤ、並びにダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患を有すると特定される。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症、ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群、アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、並びにＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、神経変性疾患を有すると特定される。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、ダウン症候群を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、パーキンソン病を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、レビー小体型認知症を有しない。
いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の後に認知試験又はモデルを受ける。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の後に認知試験又はモデルを受け、この認知試験又はモデルは、記憶試験；精神状態（ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｕｓ）、脳機能、精神状態（ｍｅｎｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の診断指標；文脈学習試験及び／又は脳画像診断である。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の前に認知試験又はモデルを受ける。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の前に認知試験又はモデルを受け、この認知試験又はモデルは、記憶試験；精神状態、脳機能、精神状態の診断指標；文脈学習試験及び／又は脳画像診断である。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の前に記憶試験；精神状態、脳機能、精神状態の診断指標；文脈学習試験及び／若しくは脳画像診断などの認知試験又はモデルを受け、この認知試験又はモデルを使用して、本明細書に提供される方法及び組成物に従って、認知機能の改善及び／又は神経変性疾患の治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定する。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の前後に認知試験又はモデルを受ける。いくつかの実施形態では、患者は、当該投与の前後に認知試験又はモデルを受け、この認知試験又はモデルは、記憶試験；精神状態、脳機能、精神状態の診断指標；文脈学習試験及び／又は脳画像診断である。
ある特定の実施形態では、患者は、当該投与の後に改善された認知を実証する。いくつかの実施形態では、患者は、患者の認知試験又はモデル；記憶試験；精神状態、脳機能、精神状態の診断指標；文脈学習試験；脳画像診断などにおける改善によって実証されるように、改善された認知を実証する。
「認知の改善」、「改善された認知」若しくは「認知における改善」とは、個人の認知能力、又は記憶などの改善を意味する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、患者における認知試験、記憶試験、脳画像診断及び／又は文脈学習試験の改善によって実証されるように、認知の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者における文脈学習試験における改善をもたらし、当該文脈学習試験は、空間的文脈学習試験又はアリゾナ認知試験バッテリー（Ａｒｉｚｏｎａ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ Ｂａｔｔｅｒｙ、ＡＣＴＢ）である。
いくつかの実施形態では、患者は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、小児のヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、成人のヒトである。本明細書で使用される場合、小児は、約５～２０歳のヒトを意味する。本明細書で使用される場合、成人は、約２１歳以上のヒトを意味する。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の様々な実施形態を例示し、説明とともに本開示の原理を説明及び例示する役割を果たす。図面は、例示的な実施形態の主要な特徴を図式的な方式で例示することのみを意図している。
患者のベースラインと比較した、単回用量のクレンブテロール及び／又はナドロールを投与された後の患者における脳血流のグラフを示す。 患者のベースラインと比較した、単回用量のクレンブテロール及び／又はナドロールを投与された後の患者における脳血流のグラフを示す。 患者のベースラインと比較した、単回用量のクレンブテロールを投与された後の患者及び単回用量のピンドロールを投与された後の患者における脳血流のグラフを示す。 患者のベースラインと比較した、様々な量の単回用量のクレンブテロールを投与された後の患者における脳血流のグラフを示す。 患者のベースラインと比較した、様々な量の単回用量のクレンブテロールを投与された後の患者並びに単回用量のクレンブテロール及び／又はナドロールを投与された後の患者における脳血流のグラフを示す。 単回用量の１６０μｇのクレンブテロールを投与した後に、脳灌流の全体的増加があることを示す。右側の凡例は、異なる関心領域（ＲＯＩ）を示す。データは、脳の異なる領域における脳血流のベースラインからの変化としてプロットされている。 関心領域（ＲＯＩ）としての海馬の灌流ＭＲＩ－ＡＳＬ画像を示す。４４～５２歳の６人の健康な対象を、単回用量の８０μｇのクレンブテロールを用いて治療した。ベースライン対用量後の対応ｔ検定結果：ｐ＝０．０１９。カラースケールを中央に示し、脳血流の低い値を赤で、高い値を黄色で示す。 研究のコホート５では、クレンブテロールの「推定用量」は、１日目に対象に投与された単回用量の８０μｇのクレンブテロールの２４時間後（推定用量５０μｇ）及び４８時間後（推定用量３０μｇ）での曝露のＰＫモデリングから計算された用量当量に基づいたことを示す。 クレンブテロールに応答して改善された適応追跡を示す。 視覚言語学習試験（ＶＶＬＴ）に対するクレンブテロール及びβ２－ＡＲアンタゴニスト／β１－ＡＲ部分アゴニストの効果を示す。 化合物０３－５単剤療法（６ｍｇ）（図１１Ａ）、及びナドロール（１～４０ｍｇ）の２時間後に投与された化合物０３－５（図１１Ｂ）の心拍数に対する効果を示す。心拍数は、３回のＥＣＧ記録によって測定された。データは、試験薬の最初の投与の前日（－１日目）に記録された時間一致測定値からの平均変化として提示される。 低用量のナドロールが血中カリウムレベルに対する化合物０３－５の末梢効果を阻害すること、コホートＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５における化合物０３－５単剤療法（０．３ｍｇ～６ｍｇ）を受ける低カリウム血症の用量依存的増加、並びにコホートＤ１及びＤ２におけるナドロール（１～４０ｍｇ）を投薬された対象における低カリウム血症の減衰を示す。データは、利用可能な全ての対象の個々の観察として提示される。 ナドロールの低いＣＮＳ取り込みを示すチャートである。コホートＤ１の対象からの血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中の化合物０３－５及びナドロールの時間一致濃度を、２日目（Ｎ＝３～４対象）及び６日目（Ｎ＝４対象）に、ナドロール及び化合物０３－５を投与した後に採取した試料中で判定した。データは、用量レベル当たりＮ＝３～４人の対象からの平均±ＳＥＭ観察値として提示される。 ナドロールの存在下での化合物０３－５による認知の改善を示す。１日目、２日目、及び３日目に１日１回３ｍｇのナドロール及び化合物０３－５（１、３、及び１０ｍｇ）を投与された５５～７５歳の健常成人（Ｎ＝４）からのＣＡＮＴＡＢデータ。データは、ＣＡＮＴＡＢバッテリーにおけるテストの２つに関するコホートＤ２（２０２１年４月２２日のＮ＝４）の全ての利用可能なデータを示している。データは、１日以内の投与前評価からの平均変化として提示される。
発明の詳細な説明
本開示のある特定の態様及び実施形態では、組成物及び方法は、患者における認知の改善、脳代謝活性の上昇、及び／又は炎症制御の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、患者における認知試験又はモデル；記憶試験；精神状態、脳機能、精神条件の診断指標；文脈学習試験；又は同等物の改善によって実証されるような認知の改善をもたらす。そのような認知試験、診断、及びモデルは、当該技術分野で周知である。様々な態様及び実施形態では、動物又はヒトのための多くの許容される文脈学習試験のいずれかが、ベースライン認知機能を評価するため、及び／又は認知機能の改善を測定若しくは定量化するために、使用されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、以下のような１つ以上の試験、診断、及びモデルの改善をもたらし得る。同様に、上昇した脳代謝活性及び改善された炎症制御について、ある特定の実施形態では、これらは、ＦＤＧ－ＰＥＴを介して、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプリングを介して画像化されることがあり、炎症性サイトカイン並びにグリア細胞活性化のマーカーの測定を可能にする。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）を神経画像診断に使用することができる。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）を神経画像診断に使用することができる。様々な実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、単独で、あるいはＣＴ並びに／又はＭＲＩ－ＡＳＬ及び／若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用され得る。例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＢＯＬＤが使用され得るか、又はＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＦＤＧ－ＰＥＴ、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ、及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ及びＭＲＩ－ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独で、又は組み合わせて、及び任意選択的にＣＴとともに、使用され得る。
β作用物質
アルキル基は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基を指し、これには、１～１２個の炭素原子、及び典型的には、１～約１０個の炭素、又はいくつかの実施形態では、１～約６個の炭素原子、又は他の実施形態では、１、２、３、又は４個の炭素原子を有する直鎖並びに分岐鎖が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換アルキル基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、アルキルという用語は、環状基及び非環状基の両方を示す。
「環状アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導される一価の基を指す。シクロアルキル基は、３～１４個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、３～１２個、又は３～１０個、又は３～８個、又は３個、４個、５個、６個、又は７個の炭素原子を有する、単離、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む単環又は複数環を有する飽和若しくは部分飽和非芳香族構造である。シクロアルキル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換シクロアルキル基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。多環式環系の例としては、二環式［４．４．０］デカン、二環式［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．２］ペンタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。（シクロアルキル）オキシは、－Ｏ－シクロアルキルを指す。（シクロアルキル）チオは、－Ｓ－シクロアルキルを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－シクロアルキル、又は－－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキルなどの硫黄の酸化形態を包含する。
アルケニル基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有する、上で定義される直鎖並びに分岐鎖及びシクロアルキル基を指す。アルケニル基は、２～約１２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素、又は他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、又は他の実施形態では、１、２、３、又は４個の炭素原子を有し得る。アルケニル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。アルケニル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキニル基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の三重結合を有する、上で定義される直鎖並びに分岐鎖及びシクロアルキル基を指す。アルキニル基は、２～約１２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素、又は他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、又は他の実施形態では、１、２、３、又は４個の炭素原子を有し得る。アルキニル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換アルキニル基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。例示的なアルキニル基としては、とりわけ、エチニル、プロパルギル、及び－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
アリール基は、別個の及び／又は縮合アリール基を含有する複数の環化合物を含む、単環及び複数環化合物を含む環状芳香族炭化水素である。アリール基は、６～約１８個の環炭素を含有してもよく、又はいくつかの実施形態では、６～１４個の環炭素、又は他の実施形態では、更には６～１０個の環炭素を含有してもよい。アリール基にはまた、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であるヘテロアリール基が含まれ、これらの１個以上の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどのヘテロ原子で置き換えられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換アリール基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。アリール基としては、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、アントリル、及びピレニル基が挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシは、－Ｏ－アリールを指す。アリールチオは、－Ｓ－アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－アリール、又は－Ｓ（Ｏ）２－アリールなどの硫黄の酸化形態を包含する。ヘテロアリールオキシは、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールチオは、－Ｓ－ヘテロアリールを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールなどの硫黄の酸化形態を包含する。
好適なヘテロシクリル基は、少なくとも２つの異なる元素の原子をその環員として有する環式基を含み、その１つ以上は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子であるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環員、又はいくつかの実施形態では、３～１８個の環員、又は約３～１５個、３～１２個、３～１０個、又は３～６個の環員を含み得る。ヘテロシクリル基における環系は、不飽和、部分飽和、及び／又は飽和であってもよい。ヘテロシクリル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定されないが、単置換、二置換、又は三置換などのように、単置換又は複数回置換されてもよい。例示的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、インドロリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、及びベンゾチアゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルオキシは、－Ｏ－ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリルチオは、－Ｓ－ヘテロシクリルを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクリル、又は－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクリルなどの硫黄の酸化形態を包含する。
多環式基又はポリシクリル基は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環が「縮合環」である２つ以上の環を指し、環が１つの共通の炭素原子によって連結される場合、これらは「スピロ」環系である。非隣接原子を介して連結される環は、「架橋」環である。多環式基は、置換されても又は非置換であってもよい。代表的な多環式基は、１回以上置換されてもよい。
ハロゲン基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが含まれ、ニトロ基は、－ＮＯ２を指し、シアノ基は、－ＣＮを指し、イソシアノ基は、－Ｎ≡Ｃを指し、エポキシ基は、酸素原子が、本質的に環状エーテル構造である、炭素鎖又は環系の２つの隣接又は非隣接炭素原子に直接結合している構造を包含する。エポキシドは、３原子環を有する環状エーテルである。
アルコキシ基は、上に定義される置換又は非置換アルキル基であり、酸素に単結合している。アルコキシ基は、置換されても又は非置換であってもよい。代表的な置換アルコキシ基は、１回以上置換されてもよい。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、本開示のβ作用物質化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が前に付されるか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択的に置換された」基は、基の各々の置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであっても異なってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。「安定」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、及びある特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供されるときに実質的に変化しない化合物を示す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ，－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ°で置換されてもよく）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ°で置換されてもよく）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°で置換されてもよく）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ°で置換されてもよく）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲｏ；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；又は－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であるか、又は上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環式若しくは二環式環を形成し、以下に定義されるように置換されてもよい。
Ｒ°（又はＲ°の２つの独立する出現とそれらの介在する原子が一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）；－（ＣＨ２）０～２ＯＨ；－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＳＨ；－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２；－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２；－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３；－ＯＳｉＲ● ３；－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●；－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；又は－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が挙げられ、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近位の置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であるか、又は上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環式若しくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
チオールは、－ＳＨを指す。チオカルボニルは、（＝Ｓ）を指す。スルホニルは、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－ヘテロシクリル、及び－ＳＯ２－置換ヘテロシクリルを指す。スルホニルアミノは、－ＮＲａＳＯ２アルキル、－ＮＲａＳＯ２－置換アルキル、－ＮＲａＳＯ２シクロアルキル、－－ＮＲａＳＯ２置換シクロアルキル、－ＮＲａＳＯ２アリール、－ＮＲａＳＯ２置換アリール、－－ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２ヘテロシクリル、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロシクリルを指し、式中、各Ｒａは独立して、本明細書で定義されるとおりである。
カルボキシルは、－ＣＯＯＨ又はその塩を指す。カルボキシエステルは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。（カルボキシエステル）アミノは、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指し、式中、Ｒａは、本明細書で列挙されている。（カルボキシエステル）オキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。オキソは、（＝Ｏ）を指す。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、アンモニアの誘導体を指し、１つ以上の水素原子は、アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない置換基に置き換えられている。いくつかの実施形態では、置換アミノは、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒを含むことができる。カルバメート基は、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、脂肪族基、アリール基、又はヘテロシクリル基である。
アミノカルボニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、式中、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは、任意で、それに結合する窒素と連結して、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、但し、両方のＲｂが両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアルキルは、－アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、式中、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは、任意で、それに結合する窒素と連結して、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、但し、両方のＲｂが両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、式中、Ｒａ及び各Ｒｂは、本明細書で定義されるとおりである。アミノジカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、式中、Ｒａ及び各Ｒｂは、本明細書で定義されるとおりである。アミノカルボニルオキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、式中、各Ｒｂは独立して、本明細書で定義されるとおりである。アミノスルホニルは、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２を指し、各Ｒｂは独立して、本明細書で定義されるとおりである。
イミノは、－Ｎ＝Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、水素、アミノカルボニルアルキルオキシ、置換アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルアミノ、及び置換アミノカルボニルアルキルアミノから選択され得る。
追加的に、特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素（例えば、Ｄ若しくはＨ２）若しくはトリチウム（例えば、Ｔ若しくはＨ３）による水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物が含まれ、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機又は無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。他の場合では、記載の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は同様に、投与ビヒクル又は剤形製造プロセスにおいて、又はその遊離酸形態の精製化合物を、好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩を、アンモニア、又は薬学的に許容される有機一級、二級若しくは三級アミンと別々に反応させることによって、その場で調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
「プロドラッグ」は、活性物質を放出するために体内での変換を必要とする活性物質の誘導体を指す。ある特定の実施形態では、変換反応は、酵素変換反応である。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、活性物質に変換されるまで、薬理学的に不活性であることが多い。「プロモエティー（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、活性物質内の官能基をマスクするために使用されるとき、活性物質をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。いくつかの場合、プロモエティーは、インビボで酵素的又は非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に結合する。本発明の化合物の任意の好都合なプロドラッグ形態は、例えば、Ｒａｕｔｉｏら（”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，２５５－２７０（２００８年２月））によって記載された戦略及び方法に従って調製することができる。
本明細書では、式（Ｉ）によるβ作用物質化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが開示される。
Figure 2023541379000015
各Ａ、Ｂ、及びＸは、独立して、窒素又は炭素であり得る。各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり得る。ｍは、０～４から選択される整数であり得る。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000016
であり得るか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル又は複素環を形成し得る。
Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり得、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり得、Ｚは、Ｏ又はＳであり得る。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルであり得、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
ｎは、０～４から選択される整数であり得、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールであり得、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、又は非置換若しくは置換アミノからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（ＩＩ）によるβ作用物質化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグも開示される。
Figure 2023541379000017
各Ａ、Ｂ、及びＸは、独立して、窒素又は炭素であり得る。各Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり得る。ｍは、０～４から選択される整数であり得る。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000018
であり得るか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル又は複素環を形成し得る。
Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり得、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり得、Ｚは、Ｏ又はＳであり得る。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルであり得、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し得、各Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり得る。
ｎは、０～４から選択される整数であり得、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールであり得、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、又は非置換若しくは置換アミノからなる群から選択される。
本明細書では更に、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが開示される。
Figure 2023541379000019
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換若しくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり得る。ｍは、０～４から選択される整数であり得る。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、
Figure 2023541379000020
であり得るか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、炭素と一緒になって非置換若しくは置換３～７員シクロアルキル又は複素環を形成し得る。
Ｌは、任意に置換されたＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり得、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、共有結合、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、非置換若しくは置換アルキル、又は非置換若しくは置換シクロアルキルであり得、Ｙは、Ｏ又はＳであり得る。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、非置換若しくは置換アルキルであり得、又はＲ５及びＲ６は、環状連結され、Ｙ２と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル若しくは複素環を形成し得、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換若しくは置換アミノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり得る。
ｎは、０～４から選択される整数であり得、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換又は置換アルキル、及び非置換又は置換アリールであり得、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、又は非置換若しくは置換アミノからなる群から選択される。
本明細書では更に、式（Ｉ’）：
Figure 2023541379000021
のβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’は、各々独立して、窒素又は炭素であり、
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
ｍ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 2023541379000022
であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成し、
Ｌ’は、任意に置換されたＣ１～５アルキレンであり、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、各々独立して、共有結合、水素、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環であり、
Ｚ’は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ５’及びＲ６’は、各々独立して、水素若しくは任意に置換されたアルキルである、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ７’は、独立して、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、又は－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリール環であり、
各Ｒ９’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１０’及びＲ１１は、各々独立して、水素又は任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。
本明細書では更に、式（Ｉ’’）：
Figure 2023541379000023
のβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’は、各々独立して、窒素又は炭素であり、
各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、又は－ＣＯ２Ｒ’あり、
各Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基であり、
ｍ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 2023541379000024
であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成し、
Ｌ’は、任意に置換されたＣ１～５アルキレンであり、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、各々独立して、共有結合、水素、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環であり、
Ｚ’は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ５’及びＲ６’は、各々独立して、水素若しくは任意に置換されたアルキルである、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ７’は、独立して、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、又は－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリール環であり、
各Ｒ９’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１０’及びＲ１１’は、各々独立して、水素又は任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ａ’は、窒素又は炭素である。いくつかの実施形態では、Ａ’は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ａ’は、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ａ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｂ’は、窒素又は炭素である。いくつかの実施形態では、Ｂ’は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ｂ’は、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｂ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｘ’は、窒素又は炭素である。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、又は－ＣＯ２Ｒ’ある。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＲｘである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲｘ ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＲｘである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｒ’である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｎ（ＣＤ３）ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＰｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000025
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000026
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000027
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000028
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000029
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000030
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000031
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000032
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000033
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000034
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000035
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000036
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000037
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000038
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000039
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000040
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000041
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000042
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000043
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000044
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000045
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000046
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000047
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000048
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000049
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000050
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000051
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 2023541379000052
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、各Ｒ’は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、又は－ＣＦＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換された３～８員飽和単環式炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換された３～８員部分不飽和単環式炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換された８～１０員二環式部分不飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～８員飽和単環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～８員部分不飽和単環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員二環式部分不飽和環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、各Ｒｘは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、又は独立して窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和若しくは芳香族複素環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、又は－ＣＦＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１～６アルキルである。
上で定義されたように、ｍ’は、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｍ’は、０である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、２である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、３である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、４である。
上で定義されたように、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＮＨＲ’、－ＮＨ２、
Figure 2023541379000053
であるか、又はＲ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000054
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000055
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000056
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000057
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000058
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000059
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000060
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000061
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000062
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000063
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000064
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 2023541379000065
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000066
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000067
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000068
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000069
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000070
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000071
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000072
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000073
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000074
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000075
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000076
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 2023541379000077
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、
Figure 2023541379000078
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、
Figure 2023541379000079
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、
Figure 2023541379000080
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、
Figure 2023541379000081
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000082
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000083
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000084
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000085
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000086
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000087
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000088
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000089
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000090
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000091
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000092
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 2023541379000093
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、Ｌ’は、任意に置換されたＣ１～５アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、各々独立して、共有結合、水素、水素で任意に置換された炭素、酸素、若しくは窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ１’は、炭素である。いくつかの実施形態では、Ｙ１’は、酸素である。いくつかの実施形態では、Ｙ１’は、任意に水素で置換された窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ２’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ２’は、炭素である。いくつかの実施形態では、Ｙ２’は、酸素である。いくつかの実施形態では、Ｙ２’は、任意に水素で置換された窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、炭素である。いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、酸素である。いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、任意に水素で置換された窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ３’は、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、炭素である。いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、酸素である。いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、任意に水素で置換された窒素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は任意に置換された３～７員飽和炭素環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ４’は、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、Ｚ’は、Ｏ又はＳである。
いくつかの実施形態では、Ｚ’は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ’は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｚ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、Ｒ５’及びＲ６’は、各々独立して、水素又は任意に置換されたアルキルであるか、あるいは、Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、任意に置換された３～７員飽和炭素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、環状連結され、Ｙ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、各々、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、各Ｒ７’は、独立して、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＲ’２、－ＮＨＲ’、－ＮＨ２、又は－ＯＲ’である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、－ＯＲ’である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７’は、独立して、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、ｎ’は、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ’は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、４である。
上で定義されたように、Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、任意に置換されたアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、各Ｒ９’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、又は任意に置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、－ＯＲｘである。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されたように、Ｒ１０’及びＲ１１’は、各々独立して、水素又は任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’及びＲ１１’は、各々独立して、水素、メチル、又はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、任意に置換されたＣ１脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、任意に置換されたＣ２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、任意に置換されたＣ１脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、任意に置換されたＣ２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、以下の表１に示されるものから選択される。
本明細書では更に、式（ＩＩ’）：
Figure 2023541379000094
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＩＩＩ’）：
Figure 2023541379000095
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＩＶ’）：
Figure 2023541379000096
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピル基である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、テトラゾールである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、フェニルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。
本明細書では更に、式（Ｖ’）：
Figure 2023541379000097
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＶＩ’）：
Figure 2023541379000098
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＶＩＩ’）：
Figure 2023541379000099
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＶＩＩＩ’）：
Figure 2023541379000100
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＩＸ’）：
Figure 2023541379000101
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（Ｘ’）：
Figure 2023541379000102
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒｘ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピル基である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、テトラゾールである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、フェニルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。
本明細書では更に、式（ＸＩ’）：
Figure 2023541379000103
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＩＩ’）：
Figure 2023541379000104
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＩＩＩ’）：
Figure 2023541379000105
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＩＶ’）：
Figure 2023541379000106
によるβ作用物質化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、
Ｒ’は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＶ’）：
Figure 2023541379000107
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、
Ｒ’は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＶＩ’）：
Figure 2023541379000108
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ’は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書では更に、式（ＸＶＩＩ’）：
Figure 2023541379000109
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
各Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
本明細書では更に、式（ＸＶＩＩＩ’）：
Figure 2023541379000110
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
各Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
本明細書では更に、式（ＸＩＸ’）：
Figure 2023541379000111
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。
本明細書では更に、式（ＸＸ’）：
Figure 2023541379000112
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。
本明細書では更に、式（ＸＸＩ’）：
Figure 2023541379000113
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
各Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
本明細書では更に、式（ＸＸＩＩ’）：
Figure 2023541379000114
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
各Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、若しくは－ＮＲ’２であるか、又は
Ｒ２’及びＲ３’は、炭素と一緒になって、任意に置換された３～７員シクロアルキル若しくは複素環を形成する。
本明細書では更に、式（ＸＸＩＩＩ’）：
Figure 2023541379000115
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。
本明細書では更に、式（ＸＸＩＶ’）：
Figure 2023541379000116
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であり、
Ｒ’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。
本明細書では更に、式（ＸＸＶ’）：
Figure 2023541379000117
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びｍ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
以下の表１は、本開示の例示的なβ作用物質化合物を示す。
Figure 2023541379000118
Figure 2023541379000119
Figure 2023541379000120
Figure 2023541379000121
Figure 2023541379000122
Figure 2023541379000123
Figure 2023541379000124
Figure 2023541379000125
Figure 2023541379000126
Figure 2023541379000127
Figure 2023541379000128
Figure 2023541379000129
Figure 2023541379000130
Figure 2023541379000131
Figure 2023541379000132
Figure 2023541379000133
Figure 2023541379000134
Figure 2023541379000135
Figure 2023541379000136
Figure 2023541379000137
Figure 2023541379000138
Figure 2023541379000139
Figure 2023541379000140
Figure 2023541379000141
Figure 2023541379000142
Figure 2023541379000143
Figure 2023541379000144
Figure 2023541379000145
Figure 2023541379000146
Figure 2023541379000147
Figure 2023541379000148
Figure 2023541379000149
Figure 2023541379000150
Figure 2023541379000151
Figure 2023541379000152
Figure 2023541379000153
Figure 2023541379000154
Figure 2023541379000155
Figure 2023541379000156
Figure 2023541379000157
Figure 2023541379000158
Figure 2023541379000159
Figure 2023541379000160
Figure 2023541379000161
Figure 2023541379000162
Figure 2023541379000163
Figure 2023541379000164
Figure 2023541379000165
Figure 2023541379000166
Figure 2023541379000167
Figure 2023541379000168
Figure 2023541379000169
Figure 2023541379000170
いくつかの実施形態では、β作用物質は、表１の化合物の光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
ヒトモデル／試験
様々な実施形態では、ベースライン認知機能を評価するため、及び／又はヒト対象において認知機能の改善を測定若しくは定量化するために、本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る、当該技術分野で認識並びに／若しくは許容されている多くの文脈学習試験が存在する。例えば、使用される文脈学習試験は、シングルタスク学習、マルチタスク学習、又は空間的文脈記憶に基づいてもよい。空間的文脈記憶に基づく文脈学習試験評価は、例えば、個人が、ショッピングモール、個人の近所、又は市内交通機関若しくは地下鉄システムをどの程度良好にナビゲートできるかを評価する際に、並びに本明細書に記載の治療方法から生じるこれらのタスクを実行する能力の任意の改善を評価する際に有利であり得る。
単純な空間的文脈学習試験の一例は、文脈手がかりであり、この場合、ヒトは、繰り返しの空間構成を使用して、標的探索を容易にすることを学習する。高次空間的文脈学習試験は、系列学習であり、この場合ヒトは、微妙な配列規則性を使用して一連の事象により迅速かつ正確に応答することを学習する。例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８（１），Ｊａｎｕａｒｙ ２００４，１２４－１３４を参照されたい。
いくつかの実施形態では、認知は、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ、ＭＭＳＥ）及び／又はモントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ＭＯＣＡ）を使用して評価され得る。
アリゾナ認知試験バッテリー（ＡＣＴＢ）。様々な実施形態で使用され得る試験プロトコルは、アリゾナ認知試験バッテリー（ＡＣＴＢ）である。Ｅｄｇｉｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１０）２：１４９－１６４を参照されたい。ＡＣＴＢは、ＤＳにおける認知表現型を評価するために特に開発されており、様々なタスク要求と脳機能との関連を伴う様々な試験が含まれている。より詳細には、試験は、１）ＫＢＩＴ ＩＩ言語サブスケール及びＫＢＩＴ ＩＩ非言語サブスケールＩＱ試験などのベンチマーク、２）海馬機能、３）前頭前野機能、４）小脳機能、５）手指連続対立課題タスク、６）ＮＥＰＳＹ視覚運動精度、及び７）単純反応時間について含まれる。
いくつかの実施形態では、認知は、ケンブリッジ神経心理学的試験自動バッテリー（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｔｔｅｒｙ、ＣＡＮＴＡＢ）評価を使用して評価され得る（例えば、Ｓａｈａｋｉａｎ，ｅｔ ａｌ（１９８８）．Ｂｒａｉｎ．１１１（３）：６９５－７１８を参照されたい）。注意、視空間作業記憶、エピソード記憶、処理速度、及び実行機能などの認知ドメインは、以下を含むＣＡＮＴＡＢバッテリー試験を使用して評価することができる：
●反応時間（ＲＴＩ）、
●対連合学習（ＰＡＬ）、
●言語認識記憶（ＶＲＭ）即時自由想起、
●迅速な視覚情報処理（ＲＶＰ）、
●空間作業記憶（ＳＷＭ）、
●適応追跡、及び
●ＶＲＭ遅延自由想起及び強制選択認識。
ＡＣＴＢに従って評価されるドメイン／試験、試験の説明、及び特定の主要能力の相関を以下に提供する。
Figure 2023541379000171
いくつかの実施形態では、時間的制約の下、試験の実用的な必要性によってバランスされた全ての主要な認知プロセスを評価するために、上述の試験バッテリーを全て行うことができる。本明細書の認知試験は、ある特定の実施形態では、本明細書の治療を受けている患者において使用されて、患者の認知状態及び進行を監視し得る。
いくつかの実施形態では、試験バッテリーは、本明細書に記載される組成物及び方法の様々な態様及び実施形態の有効性を実証するために、試験群の個人、並びに対照群の個人で行うことができる。試験群は、本明細書に記載の治療レジメンのうちのいずれかを用いて治療され得、対照群は、鼻腔内投与による５％デキストロース生理食塩水溶液などのプラセボを用いて治療される。
本明細書に定義される認知機能の改善は、例えば、ＡＴＣＢに列挙される試験のうちの少なくとも１つ、好ましくは２つ以上において、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％のスコア改善である。上述のＡＴＣＢのために列挙されたドメイン／試験のいずれかは、改善があったかどうかの評価に含まれもよい。試験は、治療後又は治療中に実施して、投与量又は治療頻度の変更が必要かどうかを確認することができる。
脳画像診断。一般的に、脳病理のベースライン（存在する又は存在しない）を確立し、そこから治療プロトコルのベースラインも両方確立するために、任意の非侵襲的処置を使用できる。しかしながら、いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）は、脳構造、特に海馬及び関連領域の三次元（３Ｄ）量の正確な測定を可能にすることから、神経画像診断に好ましい場合がある。そのような技術は、米国特許第６，４９０，４７２号に記載されるように周知であり、この特許は、全体が本明細書に組み込まれる。
更に、非侵襲性光学的画像診断システムを、神経病理学的事象を監視するためにも使用することができる。例えば、全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１１／０２８６９３２号を参照されたい。本明細書に記載される技術は、Ａβペプチドを染色するための蛍光マーカーをヒトに投与し、光学的画像診断システムでＤＳヒトの網膜を撮像し、染色されたＡβペプチドについての画像を検査して、脳病理学（ＡＤ脳病理学など）の発症が生じたかどうかを判定することを伴う。
ある特定の実施形態では、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）は、本明細書に記載の組成物及び方法に従って、認知機能を判定するために、並びに／又は神経変性疾患を特定するために神経画像診断に使用され得る。認知機能を監視するため、及び／又は認知障害若しくは神経変性疾患を診断するため、及び／又は認知機能を改善するために治療を必要としているか又は望んでいる患者を特定するためのＦＤＧ－ＰＥＴの使用に関しては、例えば、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ，（２０１４）３４：６８４－７０１及びＳｈｉｖａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，ＡＪＲ，（２０１５）２０４：Ｗ７６－Ｗ８５に記載され、両方とも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。様々な実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、単独で、あるいはＣＴ並びに／又はＭＲＩ－ＡＳＬ及び／若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用され得る。例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＢＯＬＤが使用され得るか、又はＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＦＤＧ－ＰＥＴ、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ、及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ及びＭＲＩ－ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独で、又は組み合わせて、及び任意選択的にＣＴとともに、使用され得る。
アルツハイマー病
ＡＤ脳病理は、近接脳の領域に病変を引き起こす高分解耐性アミロイド線維の蓄積を指す。神経毒性レベルにこれらのアミロイド線維が蓄積することにより、神経線維が破壊され、更にアルツハイマー型認知症に関連した行動が観察されるようになる。疾患の進行とともに段階的に重症化する観察された行動症状には、語彙の喪失、誤った単語置換（錯語症）、読み書きスキルの喪失、転倒、徘徊、言葉の喪失、無気力、更には筋肉量の喪失のリスクの増加が含まれることが多い。
ダウン症候群
数種のトリソミーマウスモデルの作製によって、ＤＳにおける認知機能障害の神経生物学的根拠の解明が大いに容易になった。マウスモデルの中で、Ｔｓ６５Ｄｎマウスが最も特徴的である。これは、ヒト２１番染色体（ＨＳＡ２１）上の遺伝子とオーソロガスである、１６番染色体上の約１４０マウス遺伝子の追加コピーを有する。神経系異常に潜在的な役割を有するＨＳＡ２１のほぼ全ての遺伝子は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスにも見出される。ＤＳと同様に、Ｔｓ６５Ｄｎマウスにおいて、海馬の構造及び機能の変化、並びに長期増強（ＬＴＰ）が誘導されないことが広く報告されている。Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、ＤＳ研究において最も広く使用され、ヒトのＤＳに関する調査のための当技術分野で許容されるモデルであると考えられる。Ｏｌｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２００４ Ｊｕｌｙ；２３０（３）：５８１－９。
ＤＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）における複数のニューロン集団の変性及び機能障害を特徴とする。その中で、海馬体（すなわち文脈学習過程のための主要部位）は、ＤＳの問題となる異常を示す。結果として、文脈学習の不全が、ＤＳを有するヒトには多く認められる。ＤＳにおいて文脈学習の不全の神経生物学的根拠を明らかにするために、海馬体に広く投射される皮質下領域の完全性が調べられている。広範な神経支配を通じて、これらの皮質下領域は、海馬ニューロンに強い修飾的影響を与える。これらの皮質下領域の中で、ＬＣは特に重要である。脳幹内のＬＣニューロンは、海馬にとって大量のノルエピネフリン（ＮＥ）作動性神経終末の唯一の供給源であり、覚醒性、注意、及びナビゲーション記憶において重要な役割を果たす。Ｔｓ６５ＤｎマウスにおいてＬＣのＮＥ作動性ニューロンの問題となる加齢変性が認められた。興味深いことに、Ｔｓ６５ＤｎマウスにおけるＬＣ神経終末の欠損により、これらのマウスにおいて認知機能障害の更なる悪化をもたらす。同様に、ＬＣニューロンは、ＤＳにおいて広範な加齢変性を受ける。Ｔｓ６５Ｄｎの認知機能障害におけるＮＥ作動性系機能障害の重要な役割は、Ｌ－スレオ－３，４－ジヒドロキシフェニルセリン（Ｌ－ＤＯＰＳ）、すなわちＮＥプロドラッグを用いて、脳でＮＥレベルが増加すると、Ｔｓ６５Ｄｎの文脈学習が回復したという事実によって裏付けられている。Ｌ－ＤＯＰＳは、パーキンソン病に関連する原発性自律神経機能不全の治療に対する第ＩＩＩ相臨床試験中であるが、ＦＤＡによりまだ承認されておらず、特に小児への長期的な効果についてはまだ検討されていない。
本明細書に記載の作用物質に関して、「調節する」及び「調節」という用語は、応答の上方調節（すなわち、活性化若しくは刺激）又は下方調節（すなわち、阻害若しくは抑制）を指す。「調節因子」は、調節する作用物質、化合物、又は分子であって、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、活性剤、刺激剤、抑制剤、又は阻害剤であり得る、作用物質、化合物、又は分子である。本明細書で使用される場合の「阻害する」、「低減する」、「除去する」という用語は、発現、活性、又は症状における任意の阻害、低減、減少、抑制、下方調節、又は予防を示し、活性又は症状の部分的又は完全な阻害を含む。部分的阻害は、例えば、阻害されていない発現、活性、又は症状の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、若しくは５％未満である、発現、活性、又は症状のレベルを示唆し得る。「排除する」又は「根絶する」という用語は、活性又は症状の完全な低減を示す。
本明細書で使用される場合、「障害」又は「疾患」という用語は、機能の任意の乱れ又は異常、すなわち、病的な身体的又は精神的状態を示す。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．２７ｔｈ ｅｄ．１９８８）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、一実施形態では、任意の疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を回復させること（すなわち、疾患若しくはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせる、停止させる又は減少させること）を示す。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、患者によって識別可能ではない場合があるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は寛解することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害を、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害の発病、発症、又は進行を予防すること、若しくは遅延させることを指す。
いくつかの実施形態では、光学的に純粋な（Ｓ）－βアゴニストは、β２アゴニストが（Ｒ）－βアゴニストを実質的に含まない立体中心を有する範囲で使用される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な（Ｒ）－βアゴニストが使用され、これは（Ｓ）－βアゴニストを実質的に含まない。「純粋」という用語は、本明細書で使用される場合、それらが本質的に会合しているか、又は最初に生成されたとき若しくは精製前に会合したときに、少なくとも一部又は大部分の成分から分離された物質を示す。一般的に、そのような精製は、ヒトの手を介した動作を必要とする。純粋な作用物質は、部分的に精製される、実質的に精製される、又は純粋であってよい。そのような作用物質は、例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超純粋でもよい。いくつかの実施形態では、核酸、ポリペプチド、若しくは小分子は、調製物に存在する全核酸、ポリペプチド若しくは小分子材料のそれぞれの少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上を構成するように精製される。いくつかの実施形態では、有機物質、例えば、核酸、ポリペプチド、若しくは小分子は、調製物中に存在する全有機物質の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上を構成するように精製される。純度は、例えば、乾燥重量、クロマトグラフィートレーシング上のピークのサイズ（ＧＣ、ＨＰＬＣなど）、分子存在量、電気泳動法、ゲル上のバンドの強度、分光データ（例えば、ＮＭＲ）、元素分析、ハイスループットシーケンシング、質量分析、又は任意の技術分野で許容される定量法に基づいてもよい。いくつかの実施形態では、水、緩衝剤、イオン、及び／又は小分子（例えば、ヌクレオチド若しくはアミノ酸などの合成前駆体）は、任意選択的に、精製調製物中に存在することができる。精製剤は、他の物質（例えば、他の気泡材料）から精製剤を分離することによって、又は所望の純度を達成するような方法で生成することによって調製されてよい。
いくつかの実施形態では、企図される方法は、例えば、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、又はその医薬組成物を投与することを含んでもよい。「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物、又は化合物の薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を得るためにインビボで形質転換される化合物を指す。形質転換は、様々な場所（例えば、腸管腔内、又は腸、血液、若しくは肝臓の輸送時など）における様々な機構によって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的及び／又は還元的代謝などによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５を参照されたい）。いくつかの実施形態では、プロドラッグ構造は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，８４９，１３４号の開示に従って構築される。
例えば、本開示の化合物、又は化合物の薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１～８）アルキル、（Ｃ２～１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルキルカルボニルオキシ）－エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－－（Ｃ１～２）アルキルアミノ－（Ｃ２～３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル及びピペリジノ－、ピロリジノ－又はモルホリノ（Ｃ２～３）アルキルなどの基を有する酸性基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシメチル、１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ－－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、α－アミノ（Ｃ１～４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル及びα－アミノアルキルカルボニル、又はα－アミノアルキルカルボニルα－アミノアルキルカルボニルなどの基を有するアルコール基の水素原子の置換によって形成され得、各α－アミノアルキルカルボニル基は、独立して、天然型Ｌ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型ヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミド若しくはカルバメート、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、イミン又はエナミンの作成によって形成されることができる。加えて、二級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミンを生成することができるか、又は三級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミン若しくは二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，５１９及びその中の参照文献を参照されたい。
本明細書で使用される場合の「治療有効量」とは、細胞、細胞集団、組織、個体、患者、又は同等物に少なくとも１つの望ましい変化を引き起こす、化合物又は組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の治療有効量とは、疾患若しくは状態又は本明細書に記載の疾患若しくは状態の１つ以上の特徴を予防する、又はそれに臨床的に有意な変化を提供する（例えば、少なくとも３０パーセント、少なくとも５０パーセント、又は少なくとも９０パーセント低減させる）、化合物又は組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。いくつかの実施形態では、「治療有効量」という用語は、患者における認知を改善する及び／又は神経変性疾患を治療するのに有効若しくは十分な、本明細書に記載されるような化合物若しくは組成物の量を意味する。それに関連する「頻度」という用語は、患者における認知の改善及び／又は神経変性疾患の治療の結果を得るために、患者に処置が行われる回数を意味する。
診断、及び治療の評価
様々な態様では、本開示の方法は、診断すること、又は他の方法で患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定することを含む。本明細書で示すように、これは、本明細書で示されるような及び当該技術分野で周知の様々な方法で行われてもよい。例えば、患者の診断は、脳画像診断によって行われてよい。様々な実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、単独で、あるいはＣＴ並びに／又はＭＲＩ－ＡＳＬ及び／若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用され得る。例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＢＯＬＤが使用され得るか、又はＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＦＤＧ－ＰＥＴ、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ、及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ及びＭＲＩ－ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独で、又は組み合わせて、及び任意選択的にＣＴとともに、使用され得る。
治療に好適な患者を特定するとともに、投与されるべき治療の種類及びモードの様々な態様に関して、診断によって更なる決定が可能になる。例えば、診断に応じて、投与されるべき薬学的活性剤、そのような活性剤の投与量、並びに投与のタイミングスケジュールに関して決定されてもよい。
本開示の方法とともに用いられる診断方法は、認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいる患者を診断するため、又は他の方法で特定するために検出可能な標識を用いられてもよい。「標識」（「検出可能な標識」とも称される）という用語は、それを構成しているか、又はそれに結合される実体の検出及び、任意選択的に定量化を容易にするいずれかの部分を示す。標識は、生物学的又は他の方法を問わず、様々な実体にコンジュゲートされるか、又は他の方法で結合されることができる。一般に、標識は、例えば、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、化学的、又は他の手段によって検出可能であり得る。いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、光学的に検出可能なシグナル（例えば、光の放出／若しくは吸収）を生成し、これは、例えば、視覚的に、又は光顕微鏡、分光光度計、蛍光顕微鏡、蛍光試料リーダー、蛍光活性化細胞選別機、カメラ、若しくは光検出器を含む任意の装置などの好適な計装を使用して、検出され得る。様々な実施形態に使用され得る標識としては、例えば、有機材料（有機低分子フルオロフォア（「色素」と称される場合がある）、クエンチャ（例えば、ダーククエンチャ）、ポリマー、蛍光タンパク質を含む）；酵素；金属キレート、金属粒子、コロイド金属、金属及び半導体ナノ結晶などの無機材料（例えば、量子ドット）；天然型又は合成ルシフェリンなどの酵素触媒酸化時に発光を示す化合物（例えば、ホタルルシフェリン又はセレンテラジン、及び構造的関連化合物）；ハプテン（例えば、ビオチン、ジニトロフェニル、ジゴキシゲニン）；放射性原子（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉなどの放射性同位体）、安定同位体（例えば、１３Ｃ、２Ｈ）；磁性若しくは常磁性分子又は粒子などが挙げられる。蛍光色素としては、例えば、アクリジン色素、ＢＯＤＩＰＹ、クマリン、シアニン色素、ナフタレン（例えば、塩化ダンシル、ダンシルアミド）、キサンテン色素（例えば、フルオレセイン、ローダミン）、及び前述のいずれかの誘導体が挙げられる。蛍光染料の例としては、少数を挙げれば、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ａｌｅｘａ（登録商標）Ｆｌｕｏｒ染料、ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）Ｆｌｕｏｒ染料、ＦＩＴＣ、ＴＡＭＲＡ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ染料、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄが挙げられる。蛍光タンパク質としては、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質、サファイア蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、オレンジ蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、並びに増強ＧＦＰ（ｅＧＦＰ）などの蛍光変異形、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙなどのｍＦｒｕｉｔｓ；Ｒ－フィコエリトリンなどが挙げられる。標識として有用な酵素としては、例えば、着色、蛍光、又は発光物質を産生するために基質上に作用する酵素が挙げられる。例としては、ルシフェラーゼ、β－ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが挙げられる。ルシフェラーゼとしては、様々な昆虫（例えば、ホタル、カブトムシ）及び海洋生物（例えば、レニラなどのクニダリア（例えば、レニラ・レニホルミス）、ガウシア（例えば、ガウシア・プリンセプス）又はメトリジア（例えば、メトリジア・ロンガ、メトリジア・パシフィカ）などのコペポッド）由来のもの、並びに天然型タンパク質の修飾バージョンが挙げられる。標識又は標識された実体を標識する及び／又は検出するための多種多様なシステムが当該技術分野で既知である。多数の検出可能な標識、並びにそれらの使用、検出、修飾、及び／又は核酸若しくはタンパク質などの生体分子への組み込み若しくはコンジュゲーション（例えば、共有結合若しくは非共有結合）のための方法は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのウェブサイト（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－Ｐｒｏｂｅｓ－Ｔｈｅ－Ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｈｔｍｌ）でオンライン入手可能なＩａｉｎ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉ．，ａｎｄ Ｓｐｅｎｃｅ，Ｍ．Ｔ．Ｚ．（Ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）Ｈａｎｄｂｏｏｋ－－Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．１１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（２００８）に記載されている。多くの標識は、標識が、好都合に、適切な第２の官能基を含む生体分子若しくは他の目的の実体にコンジュゲートされ得るように、反応性官能基に結合又は組み込まれる誘導体として利用可能である（この第２の官能基は、生体分子内で天然に存在し得るか、又は合成中若しくは合成後に導入され得る）。例えば、活性エステル（例えば、スクシンイミジルエステル）、カルボキシレート、イソチオシアネート、又はヒドラジン基は、アミノ基と反応させることができ、カルボジイミドは、カルボキシル基と反応させることができ、マレイミド、ヨードアセトアミド、又は臭化アルキル（例えば、臭化メチル）は、チオール（スルフヒドリル）と反応させることができ、アルキンは、アジドと反応させることができる（銅触媒又は銅フリーアジドアルキン環状付加などのクリック化学反応を介して）。したがって、例えば、フルオロフォア又はハプテン（ビオチンなど）のＮ－ヒドロキシコハクシニド（ＮＨＳ）官能化誘導体は、合成中に核酸に組み込まれるタンパク質中のリジン側鎖又はアミノアリル修飾ヌクレオチド中に存在するものなどの一級アミンと反応することができる。標識は、様々な実施形態では、実体に直接結合され得るか、又は例えば、アルキル、アルキレン、アミノアリル、アミノアルキニル、若しくはオリゴエチレングリコールスペーサー若しくは連結基を介して実体に結合され得るもので、それは、例えば、１個と４個、４～８個、８～１２個、１２～２０個の原子若しくはそれ以上の長さを有し得る。標識又は標識された実体は、様々な実施形態では、直接検出可能又は間接的に検出可能であり得る。標識又は標識部分は、直接的に検出可能であってもよい（すなわち、検出可能であるために更なる反応若しくは試薬を必要とせず、例えば、フルオロフォアは直接的に検出可能である）、又は間接的に検出可能であってもよい（例えば、検出可能である別の実体との反応若しくは結合を通じて検出可能にされ、例えば、ハプテンは、フルオロフォア又は酵素などのレポーターを含む適切な抗体との反応後に免疫染色によって検出可能であり、酵素は、基質上に作用して直接的に検出可能なシグナルを生成する）。標識又は標識された実体の検出に加えて、又はその代わりに、様々な目的のために、標識は使用され得る。例えば、標識を含むか、若しくは標識が結合している物質を分離又は精製するために、標識は使用され得る。
「標識された」という用語は、本明細書では、実体が検出され得るように、実体（例えば、生物学的若しくは小分子、有機化合物、プローブ、細胞、組織などの分子）が標識を含むか、又はそれと物理的に会合する（例えば、共有結合若しくは非共有結合を介して）ことを示すために使用される。いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、測定可能であり、その強度が標識の量に関連する（例えば、標識の量に比例する）シグナルを生成するように選択される。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる標識若しくは標識された実体が、組成物中で使用又は存在する。いくつかの実施形態では、標識は互いに区別可能であるように選択されてよい。例えば、それらは、異なる波長の光を吸収又は放射してもよい。いくつかの実施形態では、標識は互いに相互作用するように選択されてよい。例えば、第１の標識は、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、例えば、フェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ、一般に蛍光共鳴エネルギー移動とも呼ばれる）におけるように、非放射性双極子－カップリングを介してアクセプター分子として機能する、第２の標識にエネルギーを伝達するドナー分子であり得る。
核画像法は、米国だけで毎年推定１２００万～１４００万の核医学処置が行われる診断医療の最も重要なツールの１つである。したがって、静的構造的外観に基づいて疾患の存在を判定する放射線学的研究とは対照的に、臓器機能に基づいて医学的問題の原因を判定する研究にとって診断的核画像法は重要である。
診断用放射性医薬品及び放射性トレーサは、しばしば、抗体、特異的阻害剤、若しくは他の標的特異的リガンドなどの結合部分によって、特異的受容体に選択的に結合することができるように設計又は選択される。したがって、これらの標的マーカーは、炎症を起こした組織、腫瘍、機能不全の臓器、又はある特定のタンパク質の発現増加を受ける臓器などの関心領域により迅速に濃縮し得る。したがって、血液循環放射性医薬品は、他の若しくは非病理組織とは異なる程度で、特定の臓器又は病理組織でピックアップされる。例えば、高度血管組織（例えば、増殖している腫瘍の）は、放射性医薬品がより濃縮され得る一方、虚血性組織は、周囲の組織よりも放射性医薬品が濃縮され得ない。核画像法は、異なる組織及び異なる病理に応じた放射性医薬品の分布が変化するこれらの一般的な現象に依存する。結果として、特定の組織種（例えば、腫瘍組織）は、放射性放出画像法では、他の組織と区別することができる。
病理の鑑別診断の過程で使用され得る放射性医薬品は、標的化（認識結合）部分にコンジュゲートされてもよく、後述のように、広範囲の放射性同位体を含む。したがって、そのような放射性医薬品としては、例えば、モノクローナル抗体（高度に特異的な所定の標的に結合する）、フィブリノゲン（血液凝固中にフィブリンに変換される）、グルコース、並びに他の化学部分及び作用物質などの認識部分が挙げられる。一般的に使用される診断コンジュゲート放射性医薬品としては、例えば、２－［１８Ｆ］フルオロ－２－デオキシ－Ｄ－グルコース（１８ＦＤＧ）、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド（［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１］－オクトレオチド）、Ｌ－３－［１２３Ｉ］－ヨード－α－メチル－チロシン（ＩＭＴ）、Ｏ－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－Ｌ－チロシン（Ｌ－［１８Ｆ］ＦＥＴ）、１１１Ｉｎ－カプロマブペンデチド（ＣＹＴ－３５６、Ｐｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ）、及び１１１Ｉｎ－サツモマブペンデチド（Ｏｎｃｏｓｃｉｎｔ）が挙げられる。
核画像法には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の２つの基本的な技術が広く使用されている。ＰＥＴは、撮像される対象、例えば、患者に配置された診断用放射性医薬品トレーサからの陽電子消滅を通して生成された光子を検出し、並びに光子エネルギー及び軌道を分析して患者の断層撮影画像を生成する。ＳＰＥＣＴは、ガンマ放射性同位体を有する診断用放射性医薬品トレーサからの光子放射事象のコンピュータ分析によって画像を生成する。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴの両方は、背景放射線と比較して低信号対ノイズ比及び希少性を特徴とする単一光子事象の検出並びに分析を必要とする。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ画像品質に対する他の制約としては、データ取得プローブ装置（例えば、光電子増倍管など）の感度、時間及び空間分解能、ダイナミックレンジ、応答時間、並びに計数率特性が挙げられる。
高エネルギーγ及び／又は低エネルギーγ、β及び／又は陽電子放射線の両方を放射し、それ自体で、若しくは放射性医薬品としての化合物の一部として使用することができる放射性同位体としては、テクネチウム－９９ｍ（９９ｍＴｃ）、ガリウム－６７（６７Ｇａ）、タリウム－２０１（２０１Ｔｌ）、１１１インジウム－（１１１Ｉｎ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）、キセノン－１３３（１３３Ｘｅ）、及びフッ素－１８（１８Ｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。９９ｍＴｃ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅを除く、これら全ての同位体は、粒子加速器で生成される。
一般的に使用される放射線トレーサの非限定的な例としては、結腸直腸がんに罹患している大腸組織を撮像するためのモノクローナル抗体である９９ｍＴｃ－アルチツモマブ（ＣＥＡ－Ｓｃａｎ（商標））、心筋灌流について対象の心臓を撮像するための９９ｍＴｃ－セスタミビ（Ｃａｒｄｉｏｌｉｔｅ（商標））及び９９ｍＴｃ－テトロホスミン（Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標））、前立腺がんに罹患している前立腺組織を撮像するためのモノクローナル抗体である１１１Ｉｎ－カプロマブペンデチド（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（商標））、炎症性及び感染性組織を撮像するためのモノクローナル抗体である９９ｍＴｃ－ファノレソマブ（ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ（商標））、並びに正常及び悪性Ｂリンパ球の表面上に存在するＣＤ２０抗原に対するモノクローナル抗体である９０Ｙ／１１１Ｉｎ－ゼバリン（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。
本実施形態のキットでは、任意の診断用放射性医薬品を用いることができる。本発明のこの文脈において用いることができる例示的な放射性医薬品としては、３Ｈ－水、３Ｈ－イヌリン、１１Ｃ－一酸化炭素、１３Ｎ－アンモニア、１４Ｃ－イヌリン、１５Ｏ－－Ｈ２Ｏ、１５Ｏ－－Ｏ２、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース、１８Ｆ－フッ化ナトリウム、５１Ｃｒ－赤血球（ＲＢＣ）、５７Ｃｏ－ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、５８Ｃｏ－ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、５９Ｆｅ－シトレート、６０Ｃｏ－ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、６７Ｇａ－シトレート、６８Ｇａ－シトレート、７５Ｓｅ－セレノメチオニン、８１ｍＫｒ－クリプトン（吸入、経口投与、又は注射用）、８２Ｒｂ、８５Ｓｒ－ニトレート、９０Ｙ／１１１Ｉｎ－イブリツモマブチウキセタン（９０Ｙ／１１１Ｉｎ－ゼバリン）、９９ｍＴｃ－アルブミンミクロスフェア、９９ｍ Ｔｃ－ジソフェニン、リドフェニン、及びメブロフェニン、９９ｍＴｃ－ＤＭＳＡ、９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡ（注射）、９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡ（エアロゾル）、９９ｍＴｃ－ＥＣＤ（エチレンシステート二量体）、９９ｍＴｃ－エキサメタジム（ＨＭＰＡＯ）、９９ｍＴｃ－グルコヘプトネート、９９ｍＴｃ－ＨＥＤＰ、９９ｍＴｃ－ＨＭＤＰ、９９ｍＴｃ－ＨＳＡ、９９ｍＴｃ－ＭＡＡ、９９ｍＴｃ－ＭＡＧ．ｓｕｂ．３、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ、９９ｍＴｃ－テトロホスミン（Ｍｙｏｖｉｅｗ）、９９ｍＴｃ－セスタミビ（Ｃａｒｄｉｏｌｉｔｅ）、９９ｍＴｃ－経口投与剤、９９ｍＴｃ－ペルテクネテート、９９ｍＴｃ－ピロホスフェート、９９ｍＴｃ－ＲＢＣインビトロ及びインビボ標識、９９ｍＴｃ－硫黄コロイド、９９ｍＴｃ－テボロキシム、９９ｍＴｃ－白血球、１１１Ｉｎ－イブリツモマブチウキセタン（１１１Ｉｎ－ゼバリン）、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ、１１１Ｉｎ－血小板、１１１Ｉｎ－ＲＢＣ、１１１Ｉｎ－白血球、１２３Ｉ－ヒプラン、１２３Ｉ－ＩＭＰ、１２３Ｉ－ｍＩＢＧ、１２３Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１２４Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１２５Ｉ－フィブリノゲン、１２５Ｉ－ＩＭＰ、１２５Ｉ－ｍＩＢＧ、１２５Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１２６Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１３０Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１３１Ｉ－ヒプラン、１３１Ｉ－ＨＳＡ、１３１Ｉ－ＭＡＡ、１３１Ｉ－ｍＩＢＧ、１３１Ｉ－ローズベンガル、１３１Ｉ－ヨウ化ナトリウム、１２７Ｘｅ－吸入及び注射、１３３Ｘｅ－吸入及び注射、１９７Ｈｇ－クロルメロドリン、１９８Ａｕ－コロイド、及び２０１Ｔｌ－クロリドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の診断方法はまた、特定の治療レジメンの有効性を評価するために用いられてもよい。例えば、認知機能及び／又は神経変性疾患の治療の改善を必要としているか又は望んでいると特定されたことがあり、治療されている、患者は、治療レジメンの有効性を判定するために診断され得るか又は他の方法で評価され得る。診断又は評価は、当該技術分野で周知の任意の方法で行われてよいが、認知機能の改善若しくは疾患の寛解を判定するために、認知試験又は脳画像診断が使用されてもよい。実施形態では、認知検査若しくは脳画像診断は、単独で又は組み合わせて使用されてもよい。脳画像診断が用いられる実施形態では、ＦＤＧ－ＰＥＴは、単独で、あるいはＣＴ並びに／又はＭＲＩ－ＡＳＬ及び／若しくはＭＲＩ－ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用され得る。例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＢＯＬＤが使用され得るか、又はＦＤＧ－ＰＥＴ及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＦＤＧ－ＰＥＴ、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ、及びＭＲＩ－ＡＳＬが使用され得る。代替的に、ＭＲＩ－ＢＯＬＤ及びＭＲＩ－ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独で、又は組み合わせて、及び任意選択的にＣＴとともに、使用され得る。
治療有効性の評価を用いて、患者の治療レジメンを変更することができる。例えば、評価は、投薬、投与時期、及び／又は医薬組成物の活性を変更するために用いることができる。実施形態では、患者に投与される特定の医薬品の投薬量は、異なる薬剤と組み合わせて投与することよって低減することができる。このようにして、治療は、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の異なる組み合わせを含むように医薬組成物を変更することで最適化できる。また、投与時期に応じて投与量も変更され得る。例えば、医薬組成物の各投与間の期間が短いほど、活性剤の投与量を少なくする必要があり得るが、一方で医薬組成物の各投与間の期間が長いほど、活性剤の投与量を高くする必要があるが、これらのいずれかは、患者の診断又は評価によって判定された場合に治療レジメンを改善してもよい。
一実施形態では、患者は、治療期間中に単回評価されて、治療レジメンを最適化されてもよい。代替的に、患者は、医療専門家の指示に従って治療レジメンを継続的に最適化するために、治療期間中に複数回評価されてもよい。
投与量、投与、及び医薬製剤
「薬学的に許容される塩」という用語は、ヒト又は獣医学で一般的に使用され、使用上安全であると考えられる酸付加塩を意味する。本開示の例として、例えば、以下の酸：酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、イセチオン酸、乳酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩の任意の水和物もまた、この定義に含まれる。したがって、例えば、フマル酸塩及びヘミフマル酸塩は両方とも、それらの水和物とともに、具体的に企図される。例えば、フマル酸塩二水和物が、具体的に挙げられ得る。
いくつかの実施形態における医薬製剤は、単位剤形であってもよい。そのような剤形では、製剤は、適切量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、包装製剤であり得、包装は、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの離散量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤そのものであってもよく、又はこれらのいずれかの適切数が包装された剤形であってもよい。好ましくは、単位剤形は、錠剤である。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療薬も含有することができる。好ましい医薬製剤は、徐放性製剤で本開示の化合物を送達することができる。
本開示による結合物質、組成物、又は化合物について、剤形は、任意選択的に液体剤形であってもよい。溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤又はポリソルベートなどの乳化剤と好適に混合した水で調製されることができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールの有無を問わずそれらの混合物で、並びに油で調製されることができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３－２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に発行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。製剤は、限定されないが、緩衝剤、抗酸化剤、安定剤、担体、希釈剤、及びｐＨ調整用剤を含む、賦形剤を任意選択的に含有する。注射液の使用に好適な医薬品形態としては、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、採用される投与量及び濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清、アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖塁、二糖塁、及び他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖、ナトリウムなどの塩形成性対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、及び／又はＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性物質を含む。
様々な実施形態では、作用物質の用量は、ヒト患者の体重によって決定され得る。例えば、作用物質の絶対用量は、約０～約５ｋｇ（例えば、約０、又は約１、又は約２、又は約３、又は約４、又は約５ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ；又は約６～約８ｋｇ（例えば、約６、又は約７、又は約８ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ；又は約９～約１３ｋｇ（例えば、９、又は約１０、又は約１１、又は約１２、又は約１３ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ；又は約１４～約２０ｋｇ（例えば、約１４、又は約１６、又は約１８、又は約２０ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ、又は約２１～約３０ｋｇ（例えば、約２１、又は約２３、又は約２５、又は約２７、又は約３０ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ、又は約３１～約３３ｋｇ（例えば、約３１、又は約３２、又は約３３ｋｇ）の小児のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ、又は約３４～約５０ｋｇ（例えば、約３４、又は約３６、又は約３８、又は約４０、又は約４２、又は約４４、又は約４６、又は約４８、又は約５０ｋｇ）の成人のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ、又は約５１～約７５ｋｇ（例えば、約５１、又は約５５、又は約６０、又は約６５、又は約７０、又は約７５ｋｇ）の成人のヒト患者に対して約３０～１６０μｇ、又は約１１４ｋｇ超（例えば、約１１４、又は約１２０、又は約１３０、又は約１４０、又は約１５０ｋｇ）の成人のヒト患者に対して約３０～１６０μｇである。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法による作用物質は、経口、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、鼻腔内、又は局所的に投与される。本明細書に記載の作用物質の投与は、独立して、１日１～４回、又は週１回若しくは２回、又は１か月に１～４回、又は１年に１～６回、又は２、３、４、若しくは５年毎に１回であり得る。投与は、１日又は１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年の期間にわたる場合があり、ヒト患者の寿命にわたる場合さえある。投与量は、単回用量として投与され得るか、又は複数回用量に分割され得る。いくつかの実施形態では、作用物質は、約１～約３回（例えば、１、２又は３回）投与される。
本開示の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に既知の合成及び／又は半合成方法によって、並びに本明細書の実施例に詳細に記載される方法によって、調製又は単離され得る。一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＡに例示される方法によって調製された。
スキームＡ．
Figure 2023541379000172
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＢに例示される方法によって調製された。
スキームＢ．
Figure 2023541379000173
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、
スキームＣに例示される方法によって調製された。
スキームＣ．
Figure 2023541379000174
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＤに例示される方法によって調製された。
スキームＤ．
Figure 2023541379000175
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＥに例示される方法によって調製された。
スキームＥ．
Figure 2023541379000176
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＦに例示される方法によって調製された。
スキームＦ．
Figure 2023541379000177
一実施形態では、表１に示されるそれらの化合物から選択される化合物は、スキームＧに例示される方法によって調製された。
スキームＧ．
Figure 2023541379000178
本開示は、本開示の範囲を限定するものではない以下の実施例において更に記載される。
実施例１：クレンブテロールによるヒト患者の治療
患者を、ＦＤＧ－ＰＥＴ脳画像診断を使用してスクリーニングする。ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、又はＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）のうちの１つ以上を有すると診断されたものとして特定する。
単回用量のクレンブテロールを、３０～１６０μｇの範囲の量で患者に提供した。また、クレンブテロールの任意の有害効果に対抗するために、単回用量のナドロールも一部の患者に５ｍｇの量で投与した。クレンブテロール及び／又はナドロールの単回用量後３日間にわたって、患者を追跡する。患者は、クレンブテロール及び／又はナドロールを用いた治療の後、脳血流のベースラインからの堅調な全体的増加を実証した。
図１に示すように、第１の患者群に、１６０μｇの量のクレンブテロールの単回用量を投与し、第２の患者群には、１６０μｇの量のクレンブテロール及び５ｍｇの量のナノドロールの単回用量を投与した。単回用量の治療の前のベースラインと比較して、クレンブテロールは、これらの患者のベースラインと比較して、脳血流（ＣＢＦ）の堅調な全体的増加をもたらす。クレンブテロールの任意の有害効果に対抗するために、クレンブテロールとともにナドロールも投与した、第２の患者群もまた、これらの患者のベースラインと比較して、脳血流（ＣＢＦ）の堅調な全体的増加を実証した。
図３に示すように、第１の患者群に、１６０μｇの量のクレンブテロールの単回用量を投与し、第２の患者群には、６０ｍｇの量のピンドロールの単回用量を投与した。クレンブテロールを用いた治療は、ベースラインと比較して、脳血流の良好な増加を示した。ピンドロールを用いた治療は、ベースラインと比較して、脳血流の減少を示した。
図４及び５に示すように、ある患者群に、３０～１６０μｇの範囲の様々な量のクレンブテロールの単回用量を投与し、別の患者群には、クレンブテロールの任意の有害効果に対抗するために、１６０μｇの量のクレンブテロール及び５ｍｇの量のナドロールの単回用量を投与した。患者を３日間の過程にわたって追跡した。単回用量の治療の前のベースラインと比較して、３０～１６０μｇの範囲の量のクレンブテロールは、これらの患者のベースラインと比較して、脳血流（ＣＢＦ）の堅調な全体的増加をもたらす。１６０μｇの量のクレンブテロール及び５ｍｇの量のナドロールの単回用量を投与した患者はまた、ベースラインと比較して、脳血流（ＣＢＦ）の堅調な全体的増加を示した。
いくつかの実施形態では、認知試験及び／又はＦＤＧ－ＰＥＴ画像診断を使用することができる。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）を神経画像診断に使用することができる。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）を神経画像診断に使用することができる。
実施例２：化合物０３－５及び０３－４８の合成
以下のスキームは、化合物０３－５及び０３－４８の合成を示す。
Figure 2023541379000179
ステップ１：２－シアノ－６－ビニルピリジンの合成
無水トルエン（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－シアノピリジン（８．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、１－ビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（２１．９７ｇ、６９．２９ｍｍｏｌ、２０．３４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２で５分間泡立てた後、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＫＦの水溶液（２００ｍＬ中４０ｇ）に注ぎ、３０分間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、９５／５～９０／１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－シアノ－６－ビニルピリジンを淡黄色の液体（６．５ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリルの合成
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２－シアノ－６－ビニルピリジン（６．５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（６１．５６ｇ、２４９．７２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって０℃でゆっくりと部分的に加え、室温で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を５℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、９０／１０～８０／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリルを無色の液体（３．８５ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル及び（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリルの合成
エタノール（２５ｍＬ）中の６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリル（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．６６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングしながら、密封チューブ中で８０℃で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＣＯ２：８０％共溶媒：２０％（溶出剤としてＩＰＡ中の０．２％イソプロピルアミン）を使用する、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０＊２５０）ｍｍ、５μカラムにより分離して、化合物０３－５（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（１．０５ｇ、２６．３％）及び化合物０３－４８（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（０．９８ｇ、２４．５％）を白色の固体として得た。化合物０３－５：１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ ８．０３（ｔ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８０ Ｈｚ，７．６０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝４．４０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。化合物０３－４８：１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
実施例３：脳灌流
近年のいくつかの研究は、脳灌流の臨床的関連性を実証している（Ｄｅ Ｖｉｓ ２０１８，Ｓｔａｆｆａｒｏｎｉ ２０１９）。これらの研究は、脳灌流が年齢とともに減少し、ＡＤの進行と相関しており、脳灌流が高い対象が認知試験においてより良いパフォーマンスを発揮する傾向があるように、認知パフォーマンスと強く相関することを実証する。追加的に、ＡＤ患者における研究は、急性投与後に灌流が増加した対象が、薬物を用いた治療の６か月後に認知機能が改善した対象と同じ対象であるように、薬物の単回用量後に見られる灌流の増加によってドネペジルの臨床効果を予測することができることを実証した（Ｔｅｐｍｏｎｇｋｏｌ ２０１９）。臨床研究では、健康な対象に２０～１６０μｇの範囲のクレンブテロールの用量を投与し、この神経画像診断法が臨床的に関連するＣＮＳシグナルの検出を可能にするかどうかを確認する目的で、投与前後にＡＳＬ ＭＲＩを実施した。ＡＳＬ ＭＲＩを使用した研究からの神経画像データは、単回用量のクレンブテロールの後に脳灌流が増加するという臨床的に関連するシグナルを実証した。具体的には、１６０μｇのクレンブテロールは、特に海馬、視床、及び皮質などの領域において、脳灌流の堅調な全体的増加を引き起こし、これらの全ては、神経変性障害の病因に非常に関連している（図６を参照）。
神経変性障害に罹患することがよく理解されている海馬に焦点を当てた関心領域（ＲＯＩ）分析では、単回用量の８０μｇのクレンブテロールは、灌流の堅調な増加を引き起こす（図７を参照）。単回用量の８０μｇのクレンブテロールを用いて治療した６人の健康な対象のこのコホートでは、全ての対象が海馬灌流の増加を有し、これは平均２５％であった。ＡＳＬ ＭＲＩを使用した研究からの神経画像データは、８０及び１６０μｇのクレンブテロールの用量が、灌流の堅調な全体的増加を刺激することを実証した。特に、神経変性障害の神経病理に関連すると考えられる脳の領域は、２５％の範囲で灌流の有意な改善を実証する（図６及び７）。４４～５２歳の６人の健康な対象における海馬のＲＯＩ分析は、各対象の脳のこの領域の堅調な増加を実証する（図７）。ＡＳＬ ＭＲＩを実施した他のコホートと合わせると、クレンブテロールの用量と脳灌流との間に明確な用量応答関係が見られる（図８）。３０μｇ未満の用量は、ＣＢＦによって測定されるように、脳灌流の有意な増加をもたらさず、４０μｇの用量は、最小限の増加をもたらし、一方、８０及び１６０μｇの用量は、脳灌流の全体的増加をもたらし、特に、海馬及び視床などの神経変性障害に関連する脳の領域において２０％～２５％の堅調な増加をもたらす（図８、Ｂａｒｔｓｃｈ ２０１５，Ｌｅｈ ２０１６）。本出願人らの仮説は、特にＰＤ及びＡＤなどの神経変性疾患に一般的に見られる症状に関連する脳の領域において、脳灌流を改善することによって、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）の投与が、記憶及び認知などの臨床的に関連する症状に良好な効果をもたらすであろうというものである。特に認知に関して、本研究からの予備データは、１６０μｇのクレンブテロールの単回用量が、適応追跡及び単語想起によって測定されるように、健康な対象における認知を改善することを示唆している。
実施例４：β作用物質及びＰＡＢＲＡによるヒト患者の治療
クレンブテロール又は他のβ２－ＡＲアゴニストをβ作用物質（例えば、化合物０３－５など）で置き換えて、実施例１及び３に記載されている手順を繰り返す。β作用物質の開始用量は、前臨床研究によって決定され、臨床用量は最適化される。
実施例５：臨床的有効性
適応追跡は、視覚運動の協調及び覚醒性を測定する。この試験では、対象は、ジョイスティックを使用して小さなドットを移動させ、コンピュータ画面上で連続的に移動する円の中にドットが留まるようにする（Ｂｏｌａｎｄ １９８４）。試験中、対象のドットを円の中に維持する能力に応じて円の速度を調整し、試験が個々の対象に適応していることを確実にする。結果は、１６０μｇのクレンブテロールの単回用量後、対象が小さなドットを移動する円内に維持することができる時間の割合によって測定されるように、適応追跡におけるパフォーマンスが改善することを示唆する（図９を参照）。対象が示す改善は、軽度から中等度のＡＤの治療に臨床的に使用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルを用いて治療した対象で見られる改善と同じ範囲内である（Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ ２０１６）。
視覚言語学習試験（ＶＶＬＴ）は、学習及び記憶についての試験である（ｄｅ Ｈａａｓ ２００９）。対象に、３０語を一度に１語ずつ、１秒間、単語間１秒間隔で、合計１分間にわたって画面上に提示する。これを３つの臨床試験で繰り返す。各臨床試験の後、対象に、できるだけ多くの単語を想起するよう求める。第３の臨床試験の後、２．５時間の遅延があり、次いで、対象を、遅延想起について１回試験する。クレンブテロールは、即時想起（臨床試験１、図示せず）及び遅延想起（図１０を参照）の両方において、ＶＶＬＴにおけるパフォーマンスを改善した。クレンブテロールの効果は、臨床的に意味のある、約１．５～２語の正しく想起される単語における改善である。これはクロスオーバー研究であったため、パートＡを完了した全員に、３つの作用物質及びプラセボを投与した。この研究で試験したβ２－ＡＲアゴニストであるクレンブテロール及びサルブタモールは、ＶＶＬＴに対して良好な効果を有した。対照的に、β２－ＡＲアンタゴニスト／β１－ＡＲ部分アゴニストであるピンドロールは、この学習及び記憶試験に対して有害効果を有した。
実施例４：化合物０３－５及びナドロールによるヒト患者の治療
脳灌流及び瞳孔光反射に対する化合物０３－５の可能な中心的効果を維持しながら、化合物０３－５の末梢効果、例えば、心拍数を緩和する用量／用量の組み合わせを探索するために、化合物０３－５及び／又はナドロールの対象内用量滴定を実施するための研究の２つのコホートに健康なボランティアを登録した。
Ａ．コホートＤ１
コホートＤ１は、８人の健康な対象を登録し、以下の概略図に従って、漸増用量のナドロールの存在下での化合物０３－５の反復投薬後のＥＣＧに対する治療の効果の評価を行った。
Figure 2023541379000180
単回用量のナドロール（最大４０ｍｇ）を予め投与するか、又は投薬日のうちの１つ以上に化合物０３－５と同時投与する。化合物０３－５及び／又はナドロールの用量は、７投薬日にわたって変化し得る。例えば、化合物０３－５の用量は、１日目から６日目まで３ｍｇであってもよく、ＤＬＲＭの方向で７日目に６ｍｇまで増加してもよく、一方、ナドロールの用量は、２日目の１ｍｇから６日目及び７日目の両方での５ｍｇまで毎日増加してもよい。
パートＤは、パートＢの第１のコホートから少なくとも４日目までの安全性及びＰＫ（利用可能な場合）データのＤＬＲＭレビュー後に開始される。パートＤへの登録は、ＤＬＲＭレビュー後に開始される。
‡ 化合物０３－５及びナドロール（該当する場合）の濃度を決定するために、このコホートの各対象から１つのＣＳＦ試料が採取される：４人の対象からは２日目の投薬後約２時間、残りの４人の対象からは６日目の投薬後約２時間。
１８～５０歳の８人の健康な対象をコホートＤ１に登録し、ナドロール（１～４０ｍｇ）の事前投与の２時間後に１日１回投与される化合物０３－５（３～１２ｍｇ）の用量を漸増投薬した。全ての投薬日に、試験薬を、少なくとも８時間の一晩の絶食後に経口投与した。
イベントスケジュール（表１）に従って、薬物動態（ＰＫ）の解析のためのＥＣＧ、バイタルサイン、安全性臨床検査、身体検査、及び血漿試料採取の日常的な測定を実施した。コホートＤ１に登録された８人の対象のうち７人から脳脊髄液（ＣＳＦ）の単一試料を採取し、２日目（Ｎ＝３）又は６日目（Ｎ＝４）のいずれかにおける化合物０３－５及びナドロールの濃度を決定した。
（表２）コホートＤ１のイベントスケジュール
Figure 2023541379000181
Figure 2023541379000182
AE=有害事象、ECG=心電図、HIV=ヒト免疫不全ウイルス、PK=薬物動態、EOS=試験終了。
１対象は－１日目に入院した。
２対象は９日目の午後に退院した。
３試験関連の手順を行う前に、インフォームドコンセントを得た。
４ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２評価には、スクリーニング時の現在の感染についての喉若しくは鼻スワブからの検査、及び／又は体温（＞３７．３℃）、血中酸素（＜９０％）、及び拘束開始時の治験責任医師の判断に基づく進行中の感染症の可能性の評価が含まれた。
５妊娠の可能性のある女性については、スクリーニング時に血清β－ｈＣＧ妊娠検査を行い、－１日目及びＥＯＳ時に尿試験紙検査を行った。閉経後の女性については、スクリーニング時にＦＳＨ検査を行う。
６温度、呼吸、３回の血圧、及び３回の心拍数測定（仰臥位で約１分間間隔で３回行われる）を含むバイタルサインを、－１日目及び以下に特定される時点で対象を仰臥位で少なくとも５分間安静にした後に評価した。
●スクリーニング時及び－１日目
●１日目から７日目：ナドロールの投薬前１時間以内に２回、化合物０３－５の１日用量投薬の１時間前に２回、並びに化合物０３－５の第１の１日用量投薬の後０．２５±０．１、０．５±０．２５、１±０．２５、２±０．２５、４±０．５、８±１、及び１２±１時間。
●８日目、化合物０３－５の最後の投薬の２４±１時間後
●９日目、化合物０３－５の最後の投薬の４８±２時間後
●１５日目（ＥＯＳ）、当該場所来院中の任意の時間
７血液学、臨床化学、尿検査、及び心臓トロポニンを含む安全性臨床検査を、１、２、４、及び７日目の化合物０３－５の投与から２～６時間後、並びに他の全ての予定された評価日の任意の時点で評価した。
８以下に列挙される時点で３回のＥＣＧを得た。特に明記しない限り、対象は、ＥＣＧの記録の前に少なくとも５分間仰臥位で安静にすることが要求される。
●スクリーニング時；
●－１日目、１日目に計画されたのと同じ１日のうちの時間帯（±０．５時間）；
●１日目から７日目：ナドロールの投薬前１時間以内に２回、化合物０３－５の１日用量投薬の前の１時間以内に２回、並びに化合物０３－５の１日用量投薬の後の０．２５±０．１、０．５±０．２５、１±０．２５、２±０．２５、３±０．５、４±０．５、６±０．５、８±１、１２±１、及び１４±１時間；
●８日目：７日目の化合物０３－５の最後の投薬の２４±１及び３６±１時間後；
●９日目：化合物０３－５の最後の投薬の４８±２時間後；
●１５日目（ＥＯＳ）、当該場所来院中の任意の時間。
９化合物０３－５及びナドロール濃度の分析のために、以下の時点で血漿ＰＫ試料を採取した：
●１日目から７日目、ナドロールの第１の投薬（投与される場合）の前の１時間以内から１時間以内、化合物０３－５の第１の投薬の前の０．５時間以内、並びに化合物０３－５の第１の投薬の後の０．２５±０．１、０．５±０．１、１±０．２５、２±０．５（ＣＳＦ試料の３０分以内に採取される）、４±０．５、６±１、及び１２±１時間；
●８日目、化合物０３－５の最後の投薬の２４（±１）及び３６（±１）時間後；
●及び９日目、化合物０３－５の最後の投薬の４８（±２）時間後。
１０化合物０３－５及びナドロールの濃度を決定するために、このコホートに登録された各対象から単一のＣＳＦ試料を採取した。
●４人の対象から試みたが、２日目の投薬後２±０．５時間で３人の対象のみで採取に成功した。
●残りの４人の対象から、６日目に投薬した後の約２±０．５。
時間一致血漿ＰＫ試料を、ＣＳＦ採取から±０．５時間以内に採取した。
１１１日目の投薬後２時間（又はその後４時間の時間枠以内）で、予測Ｃｍａｘの時点で簡易身体検査を行った。
１２試験終了（ＥＯＳ）を１５±３日目に行った。
１３研究概略に提供される用量漸増計画に従って、ナドロール（１～４０ｍｇ）を７投薬日のそれぞれに化合物０３－５（３～１２ｍｇ）の２時間前に事前投与した。
Ａ．コホートＤ２
コホートＤ２では、５５～７５歳の８人の健康なボランティアが－１日目に研究施設で５日間の拘束期間入院した。この拘束の間、対象は、以下の概略に従って、１日目から３日目まで１日１回、３投薬日に対してそれぞれ１回、非盲検ナドロール（３ｍｇ）の事前投与の２時間後に漸増用量の非盲検化合物０３－５（１０ｍｇ）が与えられた。対象は、全ての試験手順が４日目に完了するまで滞在していた。
Figure 2023541379000183
化合物０３－５を、１日目（１ｍｇ）、２日目（３ｍｇ）及び３日目（１０ｍｇ）に漸増用量として投与した。全ての対象において、ＣＡＮＴＡＢを２回、対象をプラットフォームに慣らすために投薬開始の前日（－１日目）に、及び投薬前に、並びに１日目、２日目、及び３日目の化合物０３－５の投与の約３時間後に行った。
（表３）コホートＤ２のイベントスケジュール
Figure 2023541379000184
ＡＥ＝有害事象、ＥＣＧ＝心電図、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＰＫ＝薬物動態、ＥＯＳ＝試験終了。
１対象は－１日目に入院した。
２対象は４日目の午後に退院した。
３試験関連の手順を行う前に、インフォームドコンセントを得た。
４ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２評価には、スクリーニング時の現在の感染についての喉若しくは鼻スワブからの検査、及び／又は体温（＞３７．３℃）、血中酸素（＜９０％）、及び拘束開始時の治験責任医師の判断に基づく進行中の感染症の可能性の評価が含まれた。
５妊娠の可能性のある女性については、スクリーニング時に血清β－ｈＣＧ妊娠検査を行い、－１日目及びＥＯＳ時に尿試験紙検査を行った。閉経後の女性については、スクリーニング時にＦＳＨ検査を行う。
６ナドロール（３ｍｇ）を、化合物０３－５の２時間前に事前投与した。化合物０３－５を、１日目、２日目及び３日目に１、３、１０ｍｇの漸増用量として１日１回投与した。
７ＣＡＮＴＡＢを、－１日目に２回投与し、１回目は対象を試験及び装置に慣らすために、２回目は少なくとも３時間後に（投与前の措置として）投与した。１日目、２日目、及び３日目に、ＣＡＮＴＡＢを、ナドロールの投与前２時間以内に投与し、化合物０３－５の投薬の３±１時間後に開始して繰り返した。
９瞳孔光反射は、いつでも使えて実施可能な場所において以下の時点で各眼に対して２回測定した：
●１日目：投薬前並びに１日目の化合物０３－５の最後の投与の２±０．５時間後、４±２時間後及び６±１時間後；
●２日目：２日目の化合物０３－５の最後の投与の２±０．５時間後、４±２時間後及び６±１時間後；
●３日目：３日目の化合物０３－５の最後の投与の２±０．５時間後、４±２時間後及び６±１時間後。
１０温度、呼吸、３回の血圧、及び３回の心拍数測定（仰臥位で約１分間間隔で３回行われる）を含むバイタルサインを、－１日目及び以下に特定される時点で対象を仰臥位で少なくとも５分間安静にした後に評価した。
●スクリーニング時及び－１日目。
●１日目、２日目及び３日目：ナドロールの投薬前２時間以内に１回、化合物０３－５の１日用量投薬前１時間以内に１回、並びに化合物０３－５の１日用量投薬の後の１±０．２５、２±０．２５、３±０．５、４±０．５、５±１、６±１、７±１、８±１、９±１、及び１０±１時間。
●４日目：３日目の化合物０３－５の最後の投与の２４±１時間後。
●１５日目（ＥＯＳ）、当該場所来院中の任意の時間。
１１１日目、２日目及び３日目の化合物０３－５の第１の投与後２時間で、又はその後４時間の時間枠以内で、簡易身体検査を行った。
１２血液学、臨床化学、尿検査、及び心臓トロポニンについての標準パネルを含む安全性臨床検査を、１、２、及び３日目の化合物０３－５の投与から２～６時間後、並びに１５日目（ＥＯＳ）の任意の時点で評価した。
１３以下に列挙される時点で３回のＥＣＧを得た。対象は、ＥＣＧの記録の前に少なくとも５分間仰臥位であった。
●スクリーニング時；
●－１日目、１日目に計画されたのと同じ１日のうちの時間帯（±０．５時間）；
●１日目、２日目及び３日目：ナドロールの投薬前２時間以内に１回、化合物０３－５の１日用量投薬前２時間以内に１回、並びに化合物０３－５の１日用量投薬の後の０．２５±０．２、０．５±０．２５、１±０．２５、２±０．２５、３±０．５、４±０．５、５±１、６±１、７±１、８±１、９±１、及び１０±１時間；
●４日目：３日目の化合物０３－５の最後の投与の２４±１時間後及び３０±１時間後；
●１５日目（ＥＯＳ）、当該場所来院中の任意の時間。
１４化合物０３－５及びナドロールの分析のために、以下の時点で血漿ＰＫ試料を採取した。
●１日目、２日目及び３日目、ナドロールの投薬前１時間以内、化合物０３－５の投薬前０．５時間以内、並びに化合物０３－５の第１の１日用量投薬の後の１±０．２５、２±０．２５、４±０．５、及び６±１の時点。
●４日目：３日目の化合物０３－５の最後の投与の２４±１時間後及び３０±１時間後。
１５試験終了（ＥＯＳ）時訪問を１５±５日目に行った。
結果
以前のコホートでは、６ｍｇの化合物０３－５を用いた単剤療法後、毎分約３０拍までの心拍数の最大平均増加が観察された。図１１。この効果は、１ｍｇのナドロールの事前投与により、毎分７拍の平均最大増加まで実質的に減衰した。また、血糖及びカリウム、頻脈、振戦及び動悸に対する化合物０３－５の効果の併用減衰も見られた。化合物０３－５のこれらの効果は、サルブタモールなどの市販のβ２－ＡＲアゴニストについて報告された広く報告されている応答と同様である。
コホートＤ１において、他のコホートと同様に、１ｍｇのナドロールの事前投与は、最大６ｍｇの用量で経口投与される化合物０３－５の効果を実質的に減衰させ、高血糖及び低カリウム血症を含む、化合物０３－５の心拍数及び他の末梢効果を増加させた。図１１及び図１２。
コホートＤ１に登録された対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）中の薬物濃度を、化合物０３－５（３ｍｇ［Ｎ＝３］又は１２ｍｇ［Ｎ＝４］）、及びナドロール（２ｍｇ［Ｎ＝３］又は２０ｍｇ（［Ｎ＝４］）を与えた後に測定した。ＣＳＦ中のナドロールの推定濃度は、それが実質的に末梢的に制限され、約２～３％の時間一致血漿濃度が検出されることを実証している。対照的に、ＣＳＦ中の化合物０３－５の濃度は、約５０％の時間一致血漿濃度であった。図１３。
結論
ナドロールは、ヒトにおいて４０ｍｇから３２０ｍｇ／日までの用量でｘｘの治療用に承認されている。
以前のコホートでは、６ｍｇの化合物０３－５を用いた単剤療法後、毎分約２０拍までの心拍数の最大平均増加が観察された。この効果は、１ｍｇのナドロールの事前投与により、毎分７拍の平均最大増加まで実質的に減衰した。
コホートＤ１において、事前投与されたナドロール（１ｍｇ～４０ｍｇ）は、化合物０３－５（３～１２ｍｇ）の心拍数、グルコース、カリウム、並びに頻脈、振戦及び動悸などのβ２－ＡＲアゴニストに関連する他の臨床観察に対する末梢効果を遮断した。この研究のコホートＤ１におけるナドロールのＣＳＦ濃度に関する新たな予備データは、ナドロールが非常に低いＣＮＳ浸透を有するβ－ＡＲアンタゴニストであることを実証している。
コホートＤ２において、事前投与されたナドロール（３ｍｇ）は、同様に、化合物０３－５（１－１０ｍｇ）の心拍数等に対する末梢効果を遮断した。しかしながら、ＣＡＮＴＡＢ認知バッテリーの性能の改善が観察され、化合物０３－５による脳内のβ２－ＡＲの選択的刺激によって媒介されたと推定される。
選択的ｂ２－ＡＲアゴニストの有害な末梢効果を制御するための低用量ナドロール（３ｍｇ）の効果は、中心的な認識促進性の効果を阻害することなく、コホートＤ１で観察されたナドロールの低ＣＮＳ浸透の証拠と相まって、ＣＮＳ疾患の治療を目的としたβ２－ＡＲアゴニストの末梢効果の特異的かつ選択的制御のための低用量ナドロールの使用を支持している。
本開示の態様及び実施形態
一態様では、本開示は、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定して、当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／又は、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／若しくは当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
更に別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
なお別の態様では、本開示は、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／あるいは、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに、続いて、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／あるいは、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、認知機能が低下していると特定された対象、並びに／又は認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいると特定された対象に、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって、この対象を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、治療の有効性を評価することを更に含み、治療は、改善された認知機能又は神経変性疾患の寛解を評価することによって評価するために、対象に試験を受けさせることができる。いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の投与量及び／又は投与時期を調整することによって、医薬組成物の投与を調整することを更に含む。
一態様では、本開示は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定して、当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／又は、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／若しくは当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
更に別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
更に別の態様では、本開示は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／あるいは、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、β－ＡＲアゴニスト（例えば、β作用物質）及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、クレンブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、並びに／あるいは脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに、続いて、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与して、当該患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、改善及び／又は治療することを含む、方法を提供する。方法は、認知機能を判定するため、並びに／又は当該患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、患者に脳画像診断を受けさせること、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること、並びに／あるいは、続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は当該神経変性疾患の治療を決定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、当該患者における認知機能を判定するために、患者に脳画像診断を受けさせることと、脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、ツロブテロール及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を当該患者に投与することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、投与することと、続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、当該患者に脳画像診断を再び受けさせることと、を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、認知機能が低下していると特定された対象、並びに／又は認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいると特定された対象に、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって、この対象を治療することであって、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、治療の有効性を評価することを更に含み、治療は、改善された認知機能又は神経変性疾患の寛解を評価するために、対象に試験を受けさせることによって評価することができる。いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の投与量及び／又は投与時期を調整することによって、医薬組成物の投与を調整することを更に含む。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、脳画像診断は、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）、スキャン磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）、又は磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、約０．０１～１００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、約３０～１６０μｇの用量で投与される。
本明細書に記載の開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、約３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、又は１６０μｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の用量は、β作用物質の１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の用量は、β作用物質の週当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎週投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、化合物０３－５、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、ナドロールである。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、０．１ｍｇ～１５ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の用量は、当該末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、及び／又は末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）はそれぞれ、経口投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、各々経口投与され、両方の作用物質は、錠剤中に存在する。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、ナドロールは、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの量で提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該神経変性疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、並びにダウン症候群から選択される１つ以上である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該神経変性疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、並びにＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）から選択される１つ以上である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該患者は、アルツハイマー病を有しない。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該患者は、ダウン症候群を有しない。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該患者は、パーキンソン病を有しない。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該患者は、レビー小体型認知症を有しない。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、医薬錠剤は、約３０～１６０μｇの量のβ作用物質と、約１５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と、を含んで提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約０．０１～１００ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの量である。
本明細書に記載の開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、当該β作用物質は、約３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、又は１６０μｇの用量で投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質の上述の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述のβ作用物質の用量は、週用量であり、２週間以上の期間にわたって毎週投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～５ｍｇ、１～１５ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０ｍｇ以下、７ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇの量で提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約０．１～１５ｍｇの量で提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、５～１０ｍｇの量で提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、週用量であり、数週間以上の期間にわたって毎週投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、ナドロールである。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、複合製剤は、約３０～１６０μｇの量のβ作用物質と、１５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と、を含んで提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約５０～１６０μｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約８０～１６０μｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約０．５～２０ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約２～８ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質の上述の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述のβ作用物質の用量は、週用量であり、２週間以上の期間にわたって毎週投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約０．１～１５ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約５～１０ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、ナドロールである。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、単一製剤は、約３０～１６０μｇの量のβ作用物質と、１５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と、を含んで提供される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約０．０１～１００ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質は、約０．５～５０ｍｇ、又は１～２５ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇ、又は２５～５０ｍｇ、又はｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、β作用物質の上述の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約０．１～１５ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、約５～１０ｍｇの量である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、上述の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の用量は、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、ナドロールである。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、ナドロールは、４つのジアステレオマーの混合物である。
本明細書に記載の本開示の任意の態様又は実施形態の実施形態では、投与されるナドロールは、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である。
本開示は、特定の実施形態（そのうちのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して特に示され、説明されているが、本明細書に開示されるような本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更がその中で行われ得ることが、当業者によって理解されるべきである。
本開示において参照される全ての参照文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本開示の様々な実施形態は、本段落の後の段落（及び本出願の最後に提供される実際の特許請求の範囲の前）に列挙される潜在的な特許請求の範囲によって特徴付けられ得る。これらの潜在的な特許請求の範囲は、本出願の明細書の一部を形成する。したがって、以下の潜在的な特許請求の範囲の主題は、本出願又は本出願に基づいて優先権を主張する任意の出願にかかわる後続の手続きにおいて、実際の特許請求の範囲として提示され得る。そのような潜在的な特許請求の範囲を包含することは、実際の特許請求の範囲が潜在的な特許請求の範囲の主題を網羅しないことを意味すると解釈されるべきではない。したがって、後続の手続きにおいてこれらの潜在的な特許請求の範囲を提示しないという決定は、主題を公衆に供与するものと解釈されるべきではない。
上記の本開示の実施形態は、単に例示的であることが意図されており、多数の変形例及び修正が当業者には明白であろう。全てのそのような変形例及び修正は、任意の添付の特許請求の範囲に定義されるような本開示の範囲内であることが意図されている。

Claims (130)

  1. β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記投与すること
    を含む、方法。
  2. β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を患者に投与して、前記患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記改善及び／又は治療すること
    を含む、方法。
  3. 認知機能を判定するため、並びに／又は前記患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者に脳画像診断を受けさせること
    を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  4. 脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定すること
    を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. 続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は前記神経変性疾患の治療を決定するために、前記患者に脳画像診断を再び受けさせること
    を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記脳画像診断が、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）、又は磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記β作用物質が約３０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記β作用物質が約５０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記β作用物質の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記β作用物質が約０．１～３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記β作用物質が約３０～２００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約０．１～３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約５～１０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、ナドロール、アテノロール、ソタロール、及びラベタロールからなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）がナドロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. ナドロールが、４つのジアステレオマーの混合物である、請求項２１に記載の方法。
  18. 投与される前記ナドロールが、特定の鏡像異性体的に純粋な異性体である、請求項２２に記載の方法。
  19. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）がアテノロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記β作用物質及び末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が各々経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記β作用物質が約３０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記β作用物質が約５０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記β作用物質が約０．１～３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記β作用物質が約３０～２００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記β作用物質の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記β作用物質の前記用量が、週用量であり、２週間以上の期間にわたって毎週投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約０．１～１５ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約５～１０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の前記用量が、週用量であり、２週間以上の期間にわたって毎週投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、並びにダウン症候群からなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、並びにＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記患者がアルツハイマー病を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者がダウン症候群を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記患者がパーキンソン病を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記患者がレビー小体型認知症を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ツロブテロールが、（Ｒ）－ツロブテロールを実質的に含まない（Ｓ）－ツロブテロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ツロブテロールが、（Ｓ）－ツロブテロールを実質的に含まない（Ｒ）－ツロブテロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  39. 認知機能を判定するため、並びに／又は患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    続いて、β作用物質を含む医薬組成物を前記患者に投与することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、前記投与することと
    を含む、方法。
  40. 認知機能を判定するため、並びに／又は患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    続いて、β作用物質を含む医薬組成物を前記患者に投与することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記投与することと
    を含む、方法。
  41. 認知機能を判定するため、並びに／又は患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    医薬組成物を前記患者に投与して、前記患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、前記医薬組成物が、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含み、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、前記改善及び／又は治療することと、
    続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は前記神経変性疾患の治療を決定するために、前記患者に前記試験を再び受けさせることと
    を含む、方法。
  42. 認知機能を判定するため、並びに／又は患者が認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    医薬組成物を前記患者に投与して、前記患者における認知を改善及び／又は神経変性疾患を治療することであって、前記医薬組成物が、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含み、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記改善及び／又は治療することと、
    続いて、認知機能の任意の改善を判定するため及び／又は前記神経変性疾患の治療を決定するために、前記患者に前記試験を再び受けさせることと
    を含む、方法。
  43. 患者における認知機能を判定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を前記患者に投与することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、前記投与することと、
    続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者に前記試験を再び受けさせることと
    を含む、方法。
  44. 患者における認知機能を判定するために、前記患者に試験を受けさせることと、
    試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の詳細な種類を特定することと、
    β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を前記患者に投与することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記投与することと、
    続いて、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者に前記試験を再び受けさせることと
    を含む、方法。
  45. 認知機能が低下していると特定された対象、並びに／又は認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいると特定された対象に、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって、前記対象を治療することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、約１５ｍｇ以下の用量で投与される、前記治療することを含む、
    方法。
  46. 認知機能が低下していると特定された対象、並びに／又は認知機能の改善及び／若しくは神経変性疾患の治療を必要としているか若しくは望んでいると特定された対象に、β作用物質、β１－ＡＲアゴニスト、β２－ＡＲアゴニスト、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、又はこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって、前記対象を治療することであって、前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、治療量以下の用量で投与される、前記治療することを含む、
    方法。
  47. 前記試験が脳画像診断である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記試験が、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像診断－動脈スピン標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）、又は磁気共鳴画像診断－血中酸素濃度依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ－ＢＯＬＤ）である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記医薬組成物がβ作用物質及びＰＡＢＲＡを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記β作用物質が約３０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記β作用物質が約５０～１６０μｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記β作用物質が約０．１～３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記β作用物質が約３０～２００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記β作用物質の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記医薬組成物の投与量が、前記試験結果に基づいて調整される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、存在する場合、ナドロール、アテノロール、ソタロール、及びラベタロールからなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）がナドロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）がアテノロールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約０．１～３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が約５～１０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の前記用量が、１日当たりの総用量であり、数週間以上の期間にわたって毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の前記用量が、週用量であり、数週間以上の期間にわたって毎週投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記医薬組成物が経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、並びにダウン症候群からなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症及びチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、並びにＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記患者がアルツハイマー病を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記患者がダウン症候群を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記患者がパーキンソン病を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記患者がレビー小体型認知症を有しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  70. 治療有効量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  71. 治療有効量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  72. 約０．０１～１００ｍｇの量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  73. 約０．０１～１００ｍｇの量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  74. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  75. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  76. 治療有効量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  77. 治療有効量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  78. 約０．０１～１００ｍｇの量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  79. 約０．０１～１００ｍｇの量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  80. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  81. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  82. 治療有効量のβ作用物質と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、単一製剤。
  83. 治療有効量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、単一製剤。
  84. 治療有効量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  85. 約０．０１～１００ｍｇの量の化合物０３－５と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  86. 約０．０１～１００ｍｇの量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  87. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量の化合物０３－５と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  88. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、医薬錠剤又はカプセル。
  89. 治療有効量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  90. 治療有効量のβ作用物質と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  91. 約０．０１～１００ｍｇの量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  92. 約０．０１～１００ｍｇの量の化合物０３－５と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  93. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  94. 約０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの量の化合物０３－５と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、複合製剤。
  95. 治療有効量の化合物０３－５と、
    治療量以下の用量を達成する量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、単一製剤。
  96. 治療有効量の化合物０３－５と、
    １５ｍｇ以下の量の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）と
    を含む、単一製剤。
  97. 前記ＰＡＢＲＡが、治療量以下の用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  98. 前記ＰＡＢＲＡの前記用量が、当該剤が特定の疾患適応症の治療に有効である用量又はその治療に承認されている用量と比較して、９０％以下、又は８５％以下、又は８０％以下、又は７５％以下、又は７０％以下、又は６５％以下、又は６０％以下、又は５５％以下、又は５０％以下、又は４５％以下、又は４０％以下、又は３５％以下、又は３０％以下、又は２５％以下、又は２０％以下、又は１５％以下、又は１０％以下、又は５％以下、又は４％以下、又は３％以下、又は２．５％以下、又は２％以下、又は１．５％以下、又は１％以下、又は０．５％以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  99. 前記ＰＡＢＲＡが、治療量以下の用量で投与され、前記治療量以下の用量が、当該剤が特定の疾患適応症の治療に承認されている用量と比較して、９０％以下、又は８５％以下、又は８０％以下、又は７５％以下、又は７０％以下、又は６５％以下、又は６０％以下、又は５５％以下、又は５０％以下、又は４５％以下、又は４０％以下、又は３５％以下、又は３０％以下、又は２５％以下、又は２０％以下、又は１５％以下、又は１０％以下、又は５％以下、又は４％以下、又は３％以下、又は２．５％以下、又は２％以下、又は１．５％以下、又は１％以下、又は０．５％以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  100. 前記β作用物質の前記１日当たりの総用量が、約１～３００μｇ、５～２００μｇ、１０～１８０μｇ、１０～４０μｇ、２０～５０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、３０～１６０μｇ、５０～１６０μｇ、８０～１６０μｇ、１００～１６０μｇ、１２０～１６０μｇ、１４０～１６０μｇ、１５０～１７０μｇ、３０～１４０μｇ、５０～１４０μｇ、８０～１４０μｇ、１００～１４０μｇ、１２０～１４０μｇ、３０～１２０μｇ、５０～１２０μｇ、８０～１２０μｇ、１００～１２０μｇ、３０～１００μｇ、５０～１００μｇ、８０～１００μｇ、３０～８０μｇ、５０～８０μｇ、３０～５０μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、又は約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ又は２００μｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  101. 前記β作用物質が、０．５～２０ｍｇ、又は１～１０ｍｇ、又は２～８ｍｇ、又は１～１５ｍｇ、又は３～１２ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１１ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１３ｍｇ、又は約１５ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  102. 前記β作用物質が、式（Ｉ）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、若しくは式（ＸＸＶ’）の構造を有する化合物、又はそれらの光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  103. 前記β作用物質が、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  104. 前記β作用物質が、式（Ｉ’’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  105. 前記β作用物質が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  106. 前記β作用物質が、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  107. 前記β作用物質が、式（Ｉ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  108. 前記β作用物質が、式（ＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  109. 前記β作用物質が、式（ＩＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  110. 前記β作用物質が、式（ＩＶ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  111. 前記β作用物質が、式（Ｖ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  112. 前記β作用物質が、式（ＶＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  113. 前記β作用物質が、式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  114. 前記β作用物質が、式（ＶＩＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  115. 前記β作用物質が、式（ＩＸ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  116. 前記β作用物質が、式（Ｘ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  117. 前記β作用物質が、式（ＸＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  118. 前記β作用物質が、式（ＸＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  119. 前記β作用物質が、式（ＸＩＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  120. 前記β作用物質が、式（ＸＩＸ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  121. 前記β作用物質が、式（ＸＸ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  122. 前記β作用物質が、式（ＸＸＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  123. 前記β作用物質が、式（ＸＸＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  124. 前記β作用物質が、式（ＸＸＩＩＩ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  125. 前記β作用物質が、式（ＸＸＩＶ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  126. 前記β作用物質が、式（ＸＸＶ’）の構造を有する化合物、又はその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  127. 前記β作用物質が表１の化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  128. 前記β作用物質が、以下の構造：
    Figure 2023541379000185
    を有する化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  129. 前記β作用物質が、以下の構造：
    Figure 2023541379000186
    を有する化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
  130. 前記β作用物質が、以下の構造：
    Figure 2023541379000187
    を有する化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
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