JP2023536636A - 腫瘍の分類及び応答性の予測 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、がん療法に対する対象の応答の予測、特に自動化された予測のためのシステム及び方法が提示される。また、本明細書では、予測される対象の応答に基づいてがん療法を選択するための方法、及び／または適切な対象にがん療法を投与するための技術も提示される。【選択図】なし

Description

がんは米国における死因の第２位である。免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を用いる療法などの免疫調節療法は、多くのがんに対する有望な潜在的療法としてますます研究されている。
本開示は、本明細書で定義するように、ある特定の療法に対する患者の応答性の尤度を決定するため（例えば、患者集団を層別化するため）、ならびに応答性患者及び／または集団にそのような療法を投与すること（及び／または、非応答性患者及び／または集団に対するそのような療法を保留すること及び／または代替療法を投与すること）によるがんの処置のための技術を提供する。特に、本開示は、免疫調節療法に対する患者の応答性の尤度を決定するための技術を提供する。
いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、関連する療法（例えば、免疫調節療法、特にＩＣＩ療法）に対する応答性についての有効なバイオマーカーは、腫瘍が増殖性状態から転移性状態に転換する際の免疫監視、免疫抑制、及び免疫回避の態様を捉えるものであり得るという知見を提供する。あるいは、またはさらに、本開示は、免疫調節療法に対する応答性についての有効なバイオマーカーは、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の免疫学的状態の１以上の特徴を評価し得るという知見を提供する。
本開示は、とりわけ、間葉系（Ｍ）遺伝子発現シグネチャー、間葉系幹様（ＭＳＬ）遺伝子発現シグネチャー、及び免疫調節性（ＩＭ）遺伝子発現シグネチャーの評価が、併せて、ある特定の療法（例えば免疫調節療法、特にＩＣＩ療法）に対する応答性についての有効なバイオマーカーである免疫腫瘍学スコア（ＩＯスコア）を提供し得ることを示す。いくつかの実施形態では、間葉系（Ｍ）遺伝子発現シグネチャー、間葉系幹様（ＭＳＬ）遺伝子発現シグネチャー、及び免疫調節性（ＩＭ）遺伝子発現シグネチャーは、本明細書で提供される遺伝子のセットの検査を通じて評価される。いくつかの実施形態では、間葉系（Ｍ）遺伝子発現シグネチャー、間葉系幹様（ＭＳＬ）遺伝子発現シグネチャー、及び免疫調節性（ＩＭ）遺伝子発現シグネチャーは、遺伝子発現アルゴリズムの使用によって決定される遺伝子の検査を通じて評価される。
いくつかの実施形態では、本開示は、経時的なＩＯスコアの評価を通じて、がん患者に投与される療法をモニタリングするための技術を提供する。あるいは、またはさらに、本開示は、複数の時点でのＩＯスコアの評価を通じて、がん患者に投与される療法を選択及び／または調整する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ある特定の閾値を満たすＩＯスコアを有すると決定されたがん患者に１以上の療法を選択的に投与する方法を提供する。
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、ＩＯスコアの評価により、悪性腫瘍または潜在的な悪性腫瘍を有する患者に投与するための特定の療法（例えば免疫調節療法、特にＩＣＩ療法）の選択に関する情報を得ることができるという知見を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＩＯスコアの評価により、並行したまたは順次の（例えば１以上の免疫調節療法を含む）１以上の療法の組み合わせの選択に関する情報を得ることができるという知見を提供する。
本開示は、とりわけ、免疫調節療法に対する応答性と非応答性とを区別するのに有効な腫瘍分類子の開発を示す。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍分類子を複数の異なる腫瘍タイプで使用するために訓練することができるという知見を提供する。
あるいは、またはさらに、本開示は、分類されたＩＭ、Ｍ、及び／またはＭＳＬ特徴との関連性（例えば、相関性）の評価を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示は、関連性に関する他のパラメータ（例えば、ＲＮＡレベル、遺伝子発現、遺伝子突然変異、タンパク質発現、タンパク質修飾、後成的修飾など）の同定及び／または特徴付けを可能にする。いくつかの実施形態では、そのような関連する特徴は、検出（例えば、存在及び／またはレベルの測定）が可能なバイオマーカーを含み得る。いくつかの実施形態では、そのような関連する特徴は、１以上の遺伝子または遺伝子産物の特定の形態（例えば、バリアント形態（例えば、特定の対立遺伝子または突然変異の存在）、修飾形態（例えば、遺伝子もしくは遺伝子関連配列の後成的修飾、タンパク質のリン酸化またはグリコシル化など）、既知の形態（例えば、スプライシング形態、対立遺伝子形態など）のうちの特定の１つなど）を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される技術は、免疫調節療法への追加または代替として特定の療法を使用することを推奨する生物学的事象（複数可）の存在及び／または発生を明らかにし得る、ＩＭ、Ｍ、及び／またはＭＳＬ特徴との関連性の評価を可能にする。
いくつかの実施形態では、本開示は、潜在的ながん療法がＩＭ、Ｍ、及び／またはＭＳＬ特徴と直接的または間接的に相関することを決定することにより、前記療法を特徴付ける方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、特定の療法を受ける候補である対象において、療法に対する応答性または非応答性と相関するように確立されたバイオマーカーを検出するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、バイオマーカーが検出された対象を処置する方法であって、療法がＩＭステータスと相関付けられている場合には、免疫調節療法または免疫調節療法に感作する療法を投与するステップと、バイオマーカーがＭまたはＭＳＬサブタイプと相関付けられている場合には、代替療法を投与するステップとを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、バイオマーカーが検出された対象を処置する方法であって、ＩＭステータスと相関付けられている療法を、バイオマーカーも同様に相関付けられている場合に投与するステップと、ＭまたはＭＳＬサブタイプと相関付けられている療法を、療法も同様に相関付けられている場合に投与するステップとを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで提供される間葉系（Ｍ）遺伝子発現シグネチャー、間葉系幹様（ＭＳＬ）遺伝子発現シグネチャー及び／または免疫調節性（ＩＭ）遺伝子発現シグネチャー、及び／または腫瘍サブタイプ及び／またはのモデルもしくは表現は、例えば、提供された遺伝子発現シグネチャー及び／または組織分析へのその適用の結果（例えば、ヒートマップ）との相関性を示すことにより、腫瘍サブタイプもしくはステータスの（すなわち、ＩＭ、Ｍ、またはＭＳＬ性状の）、及び／または特定の療法に対する応答性のバイオマーカーを確立する及び／または特徴付ける（例えば、検証する）ために使用される。
またさらに、腫瘍サブタイプ、ステータス及び／または応答性の分類における提供される技術の有効性を示すことにより、本開示は、１以上の特定の療法（例えば、ＩＣＩ療法）に対する抵抗性の発生及び／または療法の追加の標的の出現に関するものを含む臨床データ及び／または細胞株データなどのデータの調査及び／または解釈を可能にする技術を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、治療レジメンを選択、投与及び／または調整するために（例えば、特定の対象または対象のセットにおける抵抗性の発生及び／または標的（複数可）の出現に対処する、またはそれらを予想するように）、治療標的を同定する及び／または特徴付けるための技術を提供する。
提供される技術のある特定の実施形態の利点には、そのような評価が、種々のプラットフォームのいずれからのデータ入力の評価であってもよいことが含まれる。本明細書に記述されるように、本開示によって提供されるストラテジーは、データ入力源とは無関係に有効なＩＯスコアバイオマーカーを提供することができる。
一般的な免疫チェックポイント経路及びＦＤＡ承認済みＩＣＩ。参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２１８，２０１９から借用した図。アートワークはＮｅｉｌ Ｓｍｉｔｈ（ｎｅｌ＠ｎｅｉｌｓｍｉｔｈｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ．ｃｏ．ｕｋ）による。 参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｆｅｉｎｓ ｅｔ ａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ”，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．９４，２０１９から借用した、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）構造の模式図。 参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ ｖａｃｃｉｎｅ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１８，２０１９から借用した、ネオ抗原ワクチンの主要なタイプ。 参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｇｒｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＡＲ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３６，２０１９から借用した、チェックポイント遮断によるＣＡＲ Ｔ細胞疲弊のレスキューのメカニズム。 参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌａｎｇｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕａｌ ｍＴＯＲＣ１／２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ”，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，２０１８から借用した、ＰＤ－１シグナル伝達に干渉する経路。 ２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを構築するための遺伝子選択プロセス。遺伝子セットは、データセット正規化、バッチ補正、遺伝子セット濃縮度分析、及びエラスティックネットモデリングから得られた。 ＴＭＥ状態の尺度としてのＩＯスコアの概要。 膀胱癌データの遺伝子シグネチャーに対するＩＯスコアのマッピング。 ＩＯスコアリングと遺伝子シグネチャー分類との関連性。 ＴＭＥに対する２７ ＩＯスコアの配置、及びある特定のメタ遺伝子に関連する経路の同定。 ＩＯスコアリング閾値の精度の確認。 膀胱癌ＩＣＩ療法試験に関する全生存率の予測因子としてのＩＯスコアリング。
定義
約：「約」という用語は、本明細書において値に関連して使用される場合、文脈において参照値に類似するような値を意味する。一般に、文脈に精通している当業者は、その文脈において「約」に包含される妥当な差異の度合いを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、「約」という用語は、参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下の範囲内にある値の範囲を包含し得る。
投与：本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系（例えば、細胞、臓器、組織、生物、またはそれらの関連成分もしくは成分のセット）への組成物の投与を指す。当業者は、投与経路が、例えば、組成物が投与される対象または系、組成物の性質、投与の目的などに応じて様々であり得ることを理解するであろう。例えば、ある特定の実施形態において、動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、鞘内、静脈内、心室内、粘膜、経鼻、経口、腸、皮下、舌下、局部、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣及び／または硝子体への投与であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、間欠的投薬を含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも選択された期間にわたる持続的投薬（例えば、灌流）を含み得る。
作用因子：概して、本明細書で使用される「作用因子」という用語は、実体（例えば、脂質、金属、核酸、ポリペプチド、多糖、小分子など、またはそれらの複合体、組み合わせ、混合物もしくは系［例えば、細胞、組織、生物］）、または現象（例えば、熱、電流または電界、磁力または磁界など）を意味するように使用される。適切な状況下では、当業者には文脈から明らかになるように、この用語は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物、もしくは成分である、またはそれを含む実体を意味するように用いられ得る。あるいは、またはさらに、文脈から明らかになるように、この用語は、天然に見出される及び／または天然から得られるという意味で天然産物を意味するように使用される場合がある。場合によっては、やはり文脈から明らかになるように、この用語は、人間の手の働きによって設計、工学操作、及び／または生成される及び／または天然に見出されないという意味で人工である１以上の実体を意味するように使用される場合がある。いくつかの実施形態では、作用因子は、単離形態または純粋形態で利用されてもよく、いくつかの実施形態では、作用因子は、粗製形態で利用されてもよい。いくつかの実施形態では、潜在的な作用因子は、集合物またはライブラリ、例えば中に含まれる活性作用因子を同定または解析するためにスクリーニングされ得るものとして提供される場合がある。場合により、「作用因子」という用語は、高分子である、または高分子を含む化合物または実体を意味し得る。場合により、この用語は、１以上の高分子部分を含む化合物または実体を意味し得る。いくつかの実施形態では、「作用因子」という用語は、高分子ではない化合物または実体、及び／またはいかなる高分子も実質的に含まない化合物または実体、及び／または１以上の特定の高分子部分を実質的に含まない化合物または実体を意味し得る。いくつかの実施形態では、この用語は、いかなる高分子部分も欠いている、または実質的に含まない、化合物または実体を意味し得る。
アゴニスト：「アゴニスト」という用語は、作用因子、状態、または事象であって、その存在、レベル、程度、タイプ、または形態が、別の作用因子（すなわち、刺激される作用因子または標的作用因子）のレベルまたは活性の上昇と相関する、作用因子、状態、または事象を意味するように使用され得ることを、当業者は理解するであろう。一般に、アゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、及び／または関連する活性化活性を示す任意の他の実体を含む、任意の化学的クラスの作用因子であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、アゴニストは、直接的であり得る（その場合、アゴニストは、その標的に直接的に影響を及ぼす）。いくつかの実施形態では、アゴニストは、間接的であり得る（その場合、アゴニストは、標的への結合以外により、例えば、標的のレベルまたは活性が変化するように標的の制御因子と相互作用することにより、影響を及ぼす）。
アゴニスト療法：本明細書で使用される場合、「アゴニスト療法」という用語は、特定の目的の標的を刺激して所望の治療効果を達成するアゴニストの投与を意味する。いくつかの実施形態では、アゴニスト療法は、単一用量のアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、アゴニスト療法は、複数用量のアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、アゴニスト療法には、例えば、関連する集団への投与などにより、指定された統計的信頼度まで治療効果が確立されていることから、そのような結果を達成することが知られているまたは期待される投薬レジメンに従って、アゴニストを投与することが含まれる。
抗体：本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特定の標的抗原への特異的結合をもたらすのに十分であるカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを意味する。当該技術分野において公知であるように、天然に産生されるようなインタクト抗体は、互いと会合して「Ｙ字型」構造と一般的に称されるものになる、２つの同一の重鎖ポリペプチド（各々約５０ｋＤ）及び２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各々約２５ｋＤ）から構成された、およそ１５０ｋＤの四量体作用因子である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（各々約１１０アミノ酸長）から構成されている。すなわち、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）の後に、３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、及びカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの基部の先端に位置する）が続いている。「スイッチ」として知られている短い領域が、重鎖可変領域及び定常領域を接続する。「ヒンジ」は、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを抗体の残りに接続する。このヒンジ領域中の２箇所のジスルフィド結合は、インタクト抗体中で２個の重鎖ポリペプチドを互いに接続する。各軽鎖は２つのドメインから構成されている。すなわち、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメインの後にカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインが続き、これらは、別の「スイッチ」によって互いから分離している。インタクト抗体四量体は、２つの重鎖－軽鎖二量体から構成されている。これらの二量体において、重鎖及び軽鎖が１つのジスルフィド結合によって互いに結合し、２つの他のジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続することにより、二量体同士が接続され、四量体が形成される。また、天然に産生された抗体は、典型的にはＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。自然抗体の各ドメインは、２つのベータシート（例えば、３本鎖、４本鎖、または５本鎖のシート）同士がまとまって固まった逆平行ベータバレルになることから形成された「免疫グロブリンフォールド」によって特徴付けられる構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）、及び４つの若干不変な「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）を含む。自然抗体がフォールドするとき、ＦＲ領域がベータシートを形成してドメインの構造フレームワークとなり、重鎖と軽鎖の両方のＣＤＲループ領域が三次元空間で結合する結果、Ｙ構造の先端に位置する１つの超可変抗原結合部位を作出する。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に結合し、例えば細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞などのエフェクター細胞の受容体にも結合する。当該技術分野において公知であるように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性及び／または他の結合特性は、グリコシル化または他の修飾を介して調節することができる。いくつかの実施形態では、本発明に従い生成及び／または利用される抗体は、グリコシル化されたＦｃドメイン、例えばグリコシル化などの修飾または工学操作を受けたＦｃドメインを含む。本発明では、特定の実施形態において、自然抗体に見出されるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むポリペプチドまたはポリペプチドの複合体はいずれも、かかるポリペプチドが天然に生成されている（例えば、抗原に反応する生物によって生成されている）か、または組換え工学操作、化学合成、もしくは他の人工システムもしくは方法論によって生成されているかにかかわらず、「抗体」と称される及び／または「抗体」として使用される場合がある。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体、ウサギ抗体、霊長類抗体、またはヒト抗体に特有の定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列要素は、当該技術分野において公知であるように、ヒト化されたもの、霊長類化されたもの、キメラなどである。さらに、本明細書で使用される「抗体」という用語は、適切な実施形態（別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り）において、代替的な提示における抗体の構造的特徴及び機能的特徴を利用するための、当該技術分野において公知である、または開発されている、構築物またはフォーマットのいずれかを意味し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明に従い利用される抗体は、限定されるものではないが、インタクトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、抗体断片、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそれらのセット、一本鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合物、単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片などのサメ単一ドメイン抗体）、ラクダ科抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）、一本鎖ダイアボディまたはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）、ならびにＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるフォーマットである。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生された場合には有しているはずの共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いている場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療的な部分、触媒部分など］、または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］を含むことができる。
抗体剤：本明細書で使用される場合、「抗体剤」という用語は、特定の抗原に特異的に結合する作用因子を指す。いくつかの実施形態では、用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造的要素を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を包含する。例示的な抗体剤には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体剤は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特有の１つ以上の定常領域配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体剤は、当該技術分野で公知であるように、ヒト化されたもの、霊長類化されたもの、キメラなどである１つ以上の抗体配列要素を含み得る。多くの実施形態において、「抗体剤」という用語は、代替的な提示における抗体の構造的特徴及び機能的特徴を利用するための、当該技術分野において公知である、または開発されている、構築物またはフォーマットのうちの１つ以上を意味するように使用される。例えば、諸実施形態において、本発明に従い利用される抗体剤は、限定されるものではないが、インタクトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、抗体断片、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそれらのセット、一本鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合物、単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片などのサメ単一ドメイン抗体）、ラクダ科抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）、一本鎖ダイアボディまたはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）、ならびにＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるフォーマットである。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生された場合には有しているはずの共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いている場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカンの結合、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療的な部分、触媒部分など］、または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］を含むことができる。多くの実施形態において、抗体剤は、当業者によって相補性決定領域（ＣＤＲ）として認識される１以上の構造的要素がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドであるか、または該ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、抗体剤は、参照抗体に見出されるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ及び／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドであるか、または該ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、配列が同一であるか、または参照ＣＤＲと比較した場合１～５のアミノ酸置換を含むかのいずれかであるという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、参照ＣＤＲとの少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、参照ＣＤＲとの少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、含まれたＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲと比較した場合欠失、付加、または置換されるが、含まれたＣＤＲが参照ＣＤＲのものと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、含まれたＣＤＲ内の１～５のアミノ酸が参照ＣＤＲと比較した場合欠失、付加、または置換されるが、含まれたＣＤＲが参照ＣＤＲと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、含まれたＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲと比較した場合置換されるが、含まれたＣＤＲが参照ＣＤＲのものと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、含まれたＣＤＲは、含まれたＣＤＲ内の１～５のアミノ酸が参照ＣＤＲと比較した場合欠失、付加、または置換されるが、含まれたＣＤＲが参照ＣＤＲと他の点では同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲに実質的に同一である。いくつかの実施形態では、抗体剤は、当業者によって免疫グロブリン可変ドメインとして認識される構造的要素がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドであるか、または該ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、抗体剤は、免疫グロブリン結合ドメインと相同である結合ドメインまたは免疫グロブリン結合ドメインと大部分が相同である結合ドメインを有する、ポリペプチドタンパク質である。
抗体成分：本明細書で使用される場合、抗体または抗体剤の一部を表すポリペプチド要素（完全なポリペプチド、または例えば本明細書に記載される融合ポリペプチドなどのより大きなポリペプチドの一部であり得る）を意味する。いくつかの実施形態では、抗体成分は、１つ以上の免疫グロブリンの構造的特徴を含む。いくつかの実施形態では、抗体成分は、抗原に特異的に結合する。典型的には、抗体成分は、抗体結合領域（例えば、抗体軽鎖可変領域またはその１以上の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）、あるいは抗体重鎖またはその可変領域もしくはもう１つのＣＤＲ、任意選択で１以上のフレームワーク領域の存在下にある）に特有の要素がアミノ酸配列に含まれるポリペプチドである。いくつかの実施形態では、抗体成分は、完全長抗体であるか、または完全長抗体を含む。いくつかの実施形態では、「抗体成分」という用語には、免疫グロブリン結合ドメインと相同である結合ドメインまたは免疫グロブリン結合ドメインと大部分が相同である結合ドメインを有する、あらゆるタンパク質が包含される。特定の実施形態では、含まれる「抗体成分」は、免疫グロブリン結合ドメインとの少なくとも９９％の同一性を示す結合ドメインを有するポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、含まれる「抗体成分」は、免疫グロブリン結合ドメイン、例えば参照免疫グロブリン結合ドメインとの、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％の同一性を示す結合ドメインを有する任意のポリペプチドである。含まれる「抗体成分」は、天然源に見出される抗体（またはその一部、例えば、その抗原結合部分）のものと同一のアミノ酸配列を有し得る。抗体成分は、単特異性、二重特異性、または多特異性であり得る。抗体成分は、ヒトクラス：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥのいずれかを含む、任意の免疫グロブリンクラスに特有の構造的要素を含み得る。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われ得ることが示されている。そのような抗体の実施形態は、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する二重特異性、デュアル特異性、または多特異性フォーマットであってもよい。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、すなわち、ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１及びＣＬドメインからなる一価の断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわち、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の一本のアームのＶＨ及びＶＬドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＨ及びＶＬは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え法を使用して合成リンカーによって接合することができ、合成リンカーは、ＶＨ及びＶＬ領域を対にして一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）を形成する単一のタンパク質鎖にすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される「抗体成分」は、そのような一本鎖抗体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、「抗体成分」はダイアボディであるか、またはダイアボディを含む。ダイアボディは、二価の二重特異性抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖で発現するが、同じ鎖で２つのドメインを対合させるには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインを強制的に別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を形成したものである（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８、Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２（１２）：１１２１－１１２３を参照のこと）。そのような抗体結合部分は、当該技術分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．７９０ ｐｐ．（ＩＳＢＮ ３－５４０－４１３５４－５）。いくつかの実施形態では、抗体成分は、相補的な軽鎖ポリペプチドと共に一対の抗原結合領域を形成する（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２、及び米国特許第５，６４１，８７０号）、一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖「線状抗体」であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体成分は、キメラ抗体またはヒト化抗体に特有の構造的要素を有し得る。一般に、ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギのような非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体成分は、ヒト抗体に特有の構造的要素を有し得る。
抗原：本明細書で使用される「抗原」という用語は、免疫応答を誘発する作用因子、及び／または（ｉｉ）Ｔ細胞受容体（例えば、ＭＨＣ分子によって提示された場合）もしくは抗体に結合する作用因子を意味する。いくつかの実施形態では、抗原は、液性応答（例えば、抗原特異的抗体の産生を含む）を誘発する。いくつかの実施形態では、抗原は、細胞性応答（例えば、受容体が抗原と特異的に相互作用するＴ細胞の関与）を誘発する。いくつかの実施形態では、抗原は、抗体に結合し、生物における特定の生理学的応答を誘導する場合もしない場合もある。一般に、抗原は、例えば小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、高分子（いくつかの実施形態では、生体高分子以外［例えば、核酸またはアミノ酸高分子以外］）などのような任意の化学的実体であるか、またはそれを含んでもよい。いくつかの実施形態では、抗原は、ポリペプチドであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗原は、グリカンであるか、またはグリカンを含む。当業者は、一般に、抗原が、単離されたまたは純粋な形態で提供され得るか、代替的に粗製形態で（例えば、他の材料、例えば細胞抽出物または抗原含有供給源の他の比較的粗雑な調製物と一緒に）提供され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本発明に従い利用される抗原は、粗製形態で提供される。いくつかの実施形態では、抗原は、組換え抗原である。
抗原提示細胞：本明細書で使用される「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」という語句は、抗原をプロセシングし、Ｔ細胞に提示する細胞を指す、当該技術分野で理解される意味を有する。例示的な抗原細胞には、樹状細胞、マクロファージ、及びある特定の活性化上皮細胞が含まれる。
およそ：本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、１つ以上の目的の値に適用される場合、記載された参照値と同様の値を意味する。ある特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または異なる意味が文脈から明らかでない限り、記載された参照値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）で、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以内に収まる値の範囲を意味する（ただし、そのような値が、取り得る値の１００％を超える場合を除く）。
関連する：２つの事象または実体が互いに「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」のは、この用語が本明細書で使用される場合、一方の存在、レベル及び／または形態が他方のそれと相関している場合である。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャー、代謝物など）は、その存在、レベル及び／または形態が、疾患、障害、または状態の（例えば、関連する集団における）発生率及び／または感受性と相関するならば、特定の疾患、障害、または状態に関連するとみなされる。いくつかの実施形態では、２つ以上の実体は、互いに物理的に近接する及び／または近接状態を保つように直接的または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「関連している」。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性に連結している。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性に連結していないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、及びそれらの組み合わせによって、非共有結合性に関連している。
生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載される目的の生物学的源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られた、またはそれに由来する試料を意味する。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、動物またはヒトのような生物を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、細胞学的組織もしくは流体であるか、または細胞学的組織もしくは流体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、骨髄、血液、血液細胞、腹水（ａｓｃｉｔｅ）、組織または細針生検試料、細胞含有体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｌｕｉｄ）、胸水、糞便、リンパ、婦人科体液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液のような洗液もしくは洗浄液、吸引液、擦過物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物、及び／またはそこからの細胞などであり得るか、またはこれらを含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、試料の取得元となる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって、目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引液または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明らかになるように、「試料」という用語は、一次試料の加工によって（例えば、１以上の成分を除去すること及び／または１以上の作用因子を加えることによって）得られる調製物を意味する。例えば、半透膜を使用する濾過。かかる「加工試料」は、例えば、試料から抽出された、またはｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある特定の成分の単離及び／または精製などのような技術に一次試料を供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含み得る。
結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２以上の実体における非共有結合的関連を意味するものと理解される。「直接的」結合は、実体または部分同士の間の物理的接触を伴い、間接的結合は、１以上の中間的実体との物理的接触による物理的相互作用を伴う。２以上の実体同士の間の結合は、典型的には、相互作用する実体または部分が単独で、またはより複雑な系との関連で（例えば、担体実体と共有結合的もしくは別様に関連した状態、及び／または生物学的系もしくは細胞で）研究される場合を含め、種々の状況のうちのいずれかにおいて評価され得る。
生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載される目的の生物学的源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られた、またはそれに由来する試料を意味する。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、動物またはヒトのような生物を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、細胞学的組織もしくは流体であるか、または細胞学的組織もしくは流体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、骨髄、血液、血液細胞、腹水（ａｓｃｉｔｅ）、組織または細針生検試料、細胞含有体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｌｕｉｄ）、胸水、糞便、リンパ、婦人科体液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液のような洗液もしくは洗浄液、吸引液、擦過物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物、及び／またはそこからの細胞などであり得るか、またはこれらを含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、試料の取得元となる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって、目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引液または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明らかになるように、「試料」という用語は、一次試料の加工によって（例えば、１以上の成分を除去すること及び／または１以上の作用因子を加えることによって）得られる調製物を意味する。例えば、半透膜を使用する濾過。かかる「加工試料」は、例えば、試料から抽出された、またはｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある特定の成分の単離及び／または精製などのような技術に一次試料を供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含み得る。
バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、当該技術分野での使用と一致して、存在、レベル、または形態が、特定の目的の生物学的事象または状態と相関するため、その事象または状態の「マーカー」であるとみなされる実体を意味するように本明細書で使用される。幾つかの例を挙げると、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患状態、または特定の疾患、障害もしくは状態が発生し得る尤度についてのマーカーであるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療転帰、またはそれらの尤度についてのマーカーであるか、またはそれを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーには、関連する目的の生物学的事象または状態の、予測能があり、いくつかの実施形態では、バイオマーカーには、予後判定能があり、いくつかの実施形態では、バイオマーカーには、診断能がある。バイオマーカーは、任意の化学的クラスの実体であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機作用因子（例えば、金属またはイオン）、もしくはそれらの組み合わせであるか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、特定の細胞型に関連する遺伝子である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは細胞内にある。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、細胞の外側に見出される（例えば、細胞の外側に、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などのような体液中に、分泌される、または別様に生成される、もしくは存在する）。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、１以上の遺伝子または遺伝子産物の特定の形態（例えば、バリアント形態（例えば、特定の対立遺伝子または突然変異の存在）、修飾形態（例えば、遺伝子もしくは遺伝子関連配列の後成的修飾、タンパク質のリン酸化またはグリコシル化など）、既知の形態（例えば、スプライシング形態、対立遺伝子形態など）のうちの特定の１つなど）である。
がん：「がん」、「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、及び「癌腫」という用語は、本明細書では同義に使用され、比較的異常な、コントロールされない、及び／または自律的な成長を呈し、したがって細胞増殖のコントロールの著しい喪失によって特徴付けられる異常成長表現型を呈する細胞を意味する。概して、本願における検出または処置のための目的の細胞は、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性の細胞を含む。本開示の教示は、ありとあらゆるがんに関連し得る。幾つかの非限定的な例を挙げると、いくつかの実施形態では、本開示の教示は、例えば、白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、骨髄腫及び骨髄増殖性障害を含む造血癌；肉腫、黒色腫、腺腫、固形組織の癌腫、口、咽喉、喉頭、及び肺の扁平上皮癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌、及び子宮体癌ならびに腎細胞癌などの泌尿生殖器癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、頭頸部癌、乳癌、胃腸癌及び神経系癌、乳頭腫などの良性病変などのような、１以上のがんに適用される。
細胞溶解物：本明細書で使用される場合、「細胞溶解物」（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｙｓａｔｅまたはｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）という用語は、１以上の破壊細胞（すなわち、膜が破壊された細胞）の内容物を含む流体を意味する。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は、親水性及び疎水性の両方の細胞成分を含む。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は主に親水性成分を含む。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は主に疎水性成分を含む。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は、植物細胞、微生物（例えば、細菌または真菌）細胞、動物細胞（例えば、哺乳動物細胞）、ヒト細胞、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の細胞の溶解物である。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は、がん細胞などの１以上の異常細胞の溶解物である。いくつかの実施形態では、細胞溶解物は、細胞の破壊後に精製がほとんどまたはまったく行われないという点で粗溶解物である。いくつかの実施形態では、そのような溶解物は「一次」溶解物と呼ばれる。いくつかの実施形態では、１以上の単離または精製ステップが一次溶解物に対して行われる。しかし、「溶解物」という用語は、複数の細胞成分を含む調製物を意味し、個々の成分の純粋な調製物を意味するものではない。
特徴的な配列：「特徴的な配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全メンバーに見出される配列であり、したがって当業者がファミリーのメンバーを定義するために使用されることがある。
特徴的な配列要素：本明細書で使用される場合、「特徴的な配列要素」という語句は、高分子（例えば、ポリペプチドまたは核酸）に見出される、その高分子の特徴的部分を表す配列要素を意味する。いくつかの実施形態では、特徴的な配列要素の存在は、高分子の特定の活性または性質の存在またはレベルと相関する。いくつかの実施形態では、特徴的な配列要素の存在（または非存在）は、特定の高分子を、そのような高分子の特定のファミリーまたは群のメンバー（またはメンバーではない）として定義する。特徴的な配列要素は、典型的には、少なくとも２つの単量体（例えば、アミノ酸またはヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、特徴的な配列要素は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、またはそれ以上の単量体（例えば、連続的に連結された単量体）を含む。いくつかの実施形態では、特徴的な配列要素は、配列要素を共有する高分子間で長さが変化してもしなくてもよい１以上のスペーサー領域によって離隔された連続的単量体の少なくとも第１及び第２の区間を含む。
併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療用作用因子）に同時に曝露される状況を意味する。いくつかの実施形態では、２つ以上のレジメンは、同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、これらのレジメンは、順次投与されてもよい（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」が、第２のレジメンのあらゆる用量の投与前に投与される）。いくつかの実施形態では、これらの作用因子は、重複する投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、合わせて他の作用因子（複数可）またはモダリティ（複数可）を受けている対象に１以上の作用因子（複数可）またはモダリティ（複数可）を投与することを含み得る。明確にするために記すと、併用療法は、個々の作用因子が単一の組成物で一緒に（または更には必ず同時に）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つ以上の作用因子またはそれらの活性部分が、複合組成物または更には複合化合物において（例えば、単一の化学的複合体または共有結合体の一部として）一緒に投与されてもよい。
比較可能：本明細書で使用される場合、「比較可能」という用語は、２つ以上の作用因子、実体、状況、条件のセットなどであって、互いに同一でなくてもよいが、観察される差または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得るようなそれらの間の比較を可能にするほど十分に類似している、２つ以上の作用因子、実体、状況、条件のセットなどを意味する。いくつかの実施形態では、条件、状況、個体、または集団の比較可能なセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の様々な特徴によって特徴付けられる。当業者は、文脈に応じて、任意の所与の状況において、２つ以上のかかる作用因子、実体、状況、条件のセットなどが比較可能とみなされるために、どの程度の同一性が必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、状況、個体、または集団のセットは、異なる状況、個体、または集団のセットの下でまたはそれらを用いて得られた結果または観察された現象における差が、これらの様々な特徴における差異に起因するまたはこの差異を示すという合理的な結論を保証するために十分な数及びタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、互いに比較可能であることを理解するであろう。
組成物：本発明による「組成物」または「医薬組成物」は、共投与または同じレジメンの一部としての投与のための、本明細書に記載される２つ以上の作用因子の組み合わせを意味する。すべての実施形態において作用因子の組み合わせが物理的混和をもたらす必要はなく、つまり、組成物の成分の各々を別々の共作用因子として投与することが可能である。しかし、多くの患者または当分野の医師は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤中の成分の２つ以上の混和物である組成物を調製して、組み合わせの構成成分を同時に投与することを可能にすることが有利であると考える場合がある。
含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）：名前を挙げた要素またはステップを１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として本明細書に記載される組成物または方法は、オープンエンドであり、名前を挙げた要素またはステップは必須であるが、他の要素またはステップが組成物または方法の範囲内に追加されてもよいことを意味する。冗長さを避けるために、名前を挙げた要素またはステップを１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」）と記載される任意の組成物または方法は、名前を挙げた同じ要素またはステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または「ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」）対応する、より限定された組成物または方法も表し、これは、組成物または方法が、名前を挙げた必須の要素またはステップを含み、組成物または方法の基本的特性及び新規特性（複数可）に実質的に影響を与えない追加の要素またはステップを含んでもよいことを意味することも理解されたい。また、名前を挙げた要素またはステップを１以上「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」またはそれら「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」として本明細書に記載される任意の組成物または方法は、名前を挙げていない他のあらゆる要素またはステップを除外する、名前を挙げた要素またはステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（または「ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ」）対応する、より限定された、クローズエンドの組成物または方法も表すことを理解されたい。本明細書で開示されるあらゆる組成物または方法において、名前を挙げた必須の要素またはステップのいずれかの公知のまたは開示された均等物が、その要素またはステップの代わりに使用されてもよい。
決定する：本明細書に記載されるある特定の方法論は、「決定する」ステップを含む。当業者は、本明細書を読めば、そのような「決定」が、例えば本明細書で明示的に言及される特定の技術を含む、当業者にとって利用可能な種々の技術のいずれかを利用し得る、またはその使用によって達成され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、決定は、物理的試料の操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定は、例えば、関連する分析を実行するように適合されたコンピュータまたは他の処理ユニットを利用した、データまたは情報の考慮及び／または操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定は、関連する情報及び／または材料を供給源から受け取ることを伴う。いくつかの実施形態では、決定は、試料または実体の１以上の特徴を比較可能な参照と比較することを伴う。
剤形：本明細書で使用される場合、「剤形」という用語は、対象に投与される活性作用因子（例えば、治療用または診断用の作用因子）の物理的に独立した単位を意味する。各単位は既定量の活性作用因子を含む。いくつかの実施形態では、かかる量は、関連性のある集団に投与した場合に所望のまたは有益な転帰と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従って投与するのに適切な単位投与量（またはその全部）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または作用因子の総量が、１名以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。
診断情報：本明細書で使用される場合、「診断情報」または「診断に使用するための情報」は、患者が疾患、障害もしくは状態を有するかどうかを決定する際、及び／または、疾患、障害もしくは状態の予後、または疾患、障害もしくは状態の処置（処置全般または任意の特定の処置）に対する確からしい応答について意義のある表現型カテゴリまたは任意のカテゴリへと疾患、障害もしくは状態を分類する際に有用な情報である。同様に、「診断」は、対象が疾患、障害もしくは状態を有するもしくは発生させることが確からしいかどうか、対象において顕在化した疾患、障害もしくは状態の様相、ステージもしくは特性、腫瘍の性質もしくは分類に関する情報、予後に関する情報、及び／または適切な処置を選択する際に有用な情報を含むがこれらに限定されない、あらゆるタイプの診断情報を提供することを意味する。処置の選択は、特定の治療用作用因子または手術、放射線などのような他の処置モダリティについての選択肢、療法を保留するか送達するかどうかについての選択肢、投薬レジメン（例えば、特定の治療用作用因子または治療用作用因子の組み合わせの１以上の用量の頻度またはレベル）に関する選択肢などを含み得る。
ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクションまたは一部分を意味する。いくつかの実施形態では、「ドメイン」は、ドメインがその親実体の残部から物理的に分離したとき、特定の構造的特徴及び／または機能的特徴を実質的または完全に保持するように、実体の特定の構造的特徴及び／または機能的特徴に関連している。あるいは、またはさらに、ドメインは、その（親）実体から分離し、異なる（レシピエント）実体と結合したとき、親実体を特徴付ける１以上の構造的特徴及び／または機能的特徴を実質的に保持する、及び／またはそれをレシピエント実体に付与する実体の一部分であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、またはポリペプチド）のセクションまたは一部分である。いくつかの実施形態では、ドメインは、ポリペプチドのセクションである。いくつかのかかる実施形態では、ドメインは、特定の構造的要素（例えば、特定のアミノ酸配列もしくは配列モチーフ、αヘリックスの性状、βシートの性状、コイルドコイルの性状、ランダムコイルの性状など）、及び／または特定の機能的特徴（例えば、結合活性、酵素活性、フォールディング活性、シグナル伝達活性など）によって特徴付けられる。
投薬レジメン：本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」という用語は、典型的には一定期間を空けて対象に個々に投与される、単位用量（典型的には２つ以上）のセットを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用作用因子には、１以上の用量を含み得る、推奨される投薬レジメンがある。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、各々が同じ長さの期間で互いに区切られた複数の用量を含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量、及び個々の用量を区切る少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位投薬量のものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量のものである。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投薬量での第１の投薬と、それに続く第１の投薬量とは異なる第２の投薬量での１回以上の追加の投薬とを含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第１の投薬量での第１の投薬と、それに続く第１の投薬量と同じ第２の投薬量での１回以上の追加の投薬とを含む。いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、関連する集団全体に投与されたとき、所望のまたは有益な転帰と相関する（すなわち、治療的投薬レジメンである）。
エフェクター機能：本明細書で使用される場合、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を指す。エフェクター機能は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、及び補体媒介性細胞傷害（ＣＭＣ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、抗原の結合後に作動するもの、抗原結合とは無関係に作動するもの、またはその両方である。
エフェクター細胞：本明細書で使用される場合、１つ以上のＦｃ受容体を発現し、１つ以上のエフェクター機能を媒介する免疫系の細胞を指す。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球のうちの１つ以上を含み得るが、これらに限定されるとは限らず、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むがこれらに限定されない任意の生物に由来し得る。
工学操作された（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）：当業者は、本開示を読めば、本明細書で使用される「工学操作された」という用語が、人間の手によって操作され変更されたという態様を意味することを理解するであろう。特に、「工学操作された細胞」という用語は、操作に供されたことによって、その遺伝的、後成的、及び／または表現型の同一性が、適切な参照細胞、例えばそのように操作されていないことを除けば同一の細胞と比べて変化している細胞を意味する。いくつかの実施形態では、操作は遺伝子操作であるか、または遺伝子操作を含む。いくつかの実施形態では、工学操作された細胞は、かかる適切な参照細胞と比べて変化した量で及び／または変化したタイミングに従って、特定の目的の作用因子（例えば、タンパク質、核酸、及び／またはそれらの特定の形態）を含む及び／または発現するように操作されているものである。
エピトープ：本明細書で使用される場合、免疫グロブリン（例えば、抗体または受容体）結合成分によって特異的に認識される任意の部分を含む。いくつかの実施形態では、エピトープは、抗原上の複数の化学原子または基から構成される。いくつかの実施形態では、そのような化学原子または基は、抗原が適切な三次元コンフォメーションをとると表面に露出される。いくつかの実施形態では、そのような化学原子または基は、抗原がそのようなコンフォメーションをとるとき、空間内で互いに物理的に近接している。いくつかの実施形態では、少なくともいくつかのそのような化学原子または基は、抗原が代替のコンフォメーションをとる（例えば、線状化される）とき、互いから物理的に分離される。
賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度もしくは安定化効果をもたらすため、またはそれに寄与するために、医薬組成物に含まれ得る非治療用作用因子を意味する。好適な薬学的賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、次の事象のうちの１以上を意味する：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成による）、（３）ポリペプチドもしくはタンパク質へのＲＮＡの翻訳、及び／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾。
遺伝子：本明細書で使用される場合、「遺伝子」という用語は、産物（例えば、ＲＮＡ産物及び／またはポリペプチド産物）をコードする染色体中のＤＮＡ配列を意味する。いくつかの実施形態では、遺伝子は、コード配列（すなわち、特定の産物をコードする配列）を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子は、非コード配列を含む。いくつかの特定の実施形態では、遺伝子は、コード（例えば、エキソン）配列と非コード（例えば、イントロン）配列との両方を含み得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、例えば、１以上の態様の遺伝子発現（例えば、細胞型特異的発現、誘導性発現など）をコントロールし得る、またはそれに影響を与え得る、１以上の制御性要素を含み得る。
遺伝子産物または発現産物：本明細書で使用される場合、「遺伝子産物」または「発現産物」という用語は、概して、遺伝子から転写されたＲＮＡ（プロセシング前及び／または後）、または遺伝子から転写されたＲＮＡによってコードされるポリペプチド（修飾前及び／または後）を意味する。
ゲノム：本明細書で使用される場合、「ゲノム」という用語は、個々の生物または細胞に含まれ、その染色体の完全なＤＮＡ配列によって表される全遺伝情報を意味する。
ゲノムプロファイル：本明細書で使用される場合、「ゲノムプロファイル」という用語は、ゲノム内に含まれる全情報の代表的なサブセットを意味する。通常、ゲノムプロファイルには、特定の多型遺伝子座のセットにおける遺伝子型が含まれる。いくつかの実施形態では、ゲノムプロファイルは、例えば、特定の動物、系統、品種、または交雑種集団に特有の特定の特徴、形質、またはそれらのセットと相関し得る。
宿主：「宿主」という用語は、本明細書では、目的のポリペプチドが存在する系（例えば、細胞、生物など）を意味するように使用される。いくつかの実施形態では、宿主は、特定の感染作用因子による感染に感受性がある系である。いくつかの実施形態では、宿主は、特定の目的のポリペプチドを発現する系である。
宿主細胞：本明細書で使用される場合、外因性ＤＮＡ（組換えまたはその他）が導入された細胞を意味する。当業者は、本開示を読めば、そのような用語が特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も意味することを理解するであろう。突然変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続の世代においてある特定の修飾が起こる場合があるため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞には、外因性ＤＮＡ（例えば、組換え核酸配列）を発現するのに好適な生命界のいずれかから選択される原核細胞及び真核細胞が含まれる。例示的な細胞としては、原核生物及び真核生物のもの（単細胞または多細胞）、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．などの株）、マイコバクテリア細胞、真菌細胞、酵母細胞（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｐｏｍｂｅ、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐ．ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａなど）、植物細胞、昆虫細胞（例えば、ＳＦ－９、ＳＦ－２１、バキュロウイルス感染昆虫細胞、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉなど）、非ヒト動物細胞、ヒト細胞、または例えばハイブリドーマもしくはクアドローマなどの細胞融合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト、サル、類人猿、ハムスター、ラット、またはマウスの細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、真核細胞であり、次の細胞から選択される：ＣＨＯ（例えば、ＣＨＯ Ｋｌ、ＤＸＢ－１ １ ＣＨＯ、Ｖｅｇｇｉｅ－ＣＨＯ）、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ－７）、網膜細胞、Ｖｅｒｏ、ＣＶ１、腎臓（例えば、ＨＥＫ２９３、２９３ ＥＢＮＡ、ＭＳＲ ２９３、ＭＤＣＫ、ＨａＫ、ＢＨＫ）、ＨｅＬａ、ＨｅｐＧ２、ＷＩ３８、ＭＲＣ ５、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＢ ８０６５、ＨＬ－６０、（例えば、ＢＨＫ２１）、Ｊｕｒｋａｔ、Ｄａｕｄｉ、Ａ４３１（表皮）、ＣＶ－１、Ｕ９３７、３Ｔ３、Ｌ細胞、Ｃ１２７細胞、ＳＰ２／０、ＮＳ－０、ＭＭＴ ０６０５６２、セルトリ細胞、ＢＲＬ ３ Ａ細胞、ＨＴ１０８０細胞、骨髄腫細胞、腫瘍細胞、及び前述の細胞に由来する細胞株。いくつかの実施形態では、細胞は、１つ以上のウイルス遺伝子を含む。
「向上する」、「増加する」、「阻害する」または「低下する」：本明細書で使用される場合、「向上する」、「増加する」、「阻害する」、「低下する」という用語、またはそれらの文法的均等物は、ベースラインまたは他の参照測定値に対して相対的な値を示す。いくつかの実施形態では、適切な参照測定値は、特定の作用因子もしくは処置が存在しない（例えば、その前及び／または後の）さもなければ比較可能な条件下での、または適切な比較可能な参照作用因子の存在下での、特定の系における（例えば、単一の個体における）測定値であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、適切な参照測定値は、関連性のある作用因子または処置の存在下での、特定の様式で応答することが既知であるまたは期待される比較可能な系における測定値であるか、またはそれを含み得る。
誘導性エフェクター細胞表面マーカー：本明細書で使用される場合、「誘導性エフェクター細胞表面マーカー」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むがこれに限定されない免疫エフェクター細胞の表面に発現する、典型的には少なくとも１つのポリペプチドであるかまたはそれを含む実体であって、その発現がエフェクター細胞の活性化中に誘導されるまたは著しく上方制御される実体を意味する。いくつかの実施形態では、表面発現の増加は、細胞表面上の（例えば、細胞質中または分泌型などと比較した）マーカーの局在化の増加を伴う。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、表面発現の増加は、細胞によるマーカーの産生の増加を伴う。いくつかの実施形態では、特定の誘導性エフェクター細胞表面マーカーの表面発現の増加は、エフェクター細胞による活性の増加（例えば、抗体媒介性細胞傷害［ＡＤＣＣ］の増加）と相関し、及び／またはそれに関与する。いくつかの実施形態では、誘導性エフェクター細胞表面マーカーは、ＴＮＦＲファミリーのメンバー、ＣＤ２８ファミリーのメンバー、細胞接着分子、血管接着分子、Ｇタンパク質制御因子、免疫細胞活性化タンパク質、動員性ケモカイン／サイトカイン、動員性ケモカイン／サイトカインの受容体、外酵素、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー、リソソーム関連膜タンパク質からなる群から選択される。ある特定の例示的な誘導性細胞表面マーカーは、限定されるものではないが、ＣＤ３８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳなどを含む。いくつかの特定の実施形態において、この用語は、ＣＤ３８以外の前述の誘導性細胞表面マーカーのいずれかを意味する。
阻害性作用因子：本明細書で使用される場合、「阻害性作用因子」という用語は、存在、レベル、または度合いが、標的のレベルまたは活性の低下と相関する実体、条件、または事象を意味する。いくつかの実施形態では、阻害性作用因子は、直接的に作用し得る（その場合、阻害性作用因子は、例えば、標的に結合することにより、その標的に直接的に影響を及ぼす）。いくつかの実施形態では、阻害性作用因子は、間接的に作用し得る（その場合、阻害性作用因子は、標的の制御因子と相互作用する及び／または別様にそれを変化させることによって、標的のレベル及び／または活性が低下するように影響を及ぼす）。いくつかの実施形態では、阻害性作用因子は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、適切な参照条件下、例えば既知の阻害性作用因子の存在下、または問題の阻害性作用因子の非存在下などで観察されるもの）と比べて低下している標的のレベルまたは活性と相関するものである。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ：本明細書で使用される「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境において、例えば、試験管または反応容器内、細胞培養下などで起こる事象を意味する。
Ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒト動物のような多細胞生物内で起こる事象を意味する。細胞に基づく系の文脈では、この用語は生きている細胞内で（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系ではなく）起こる事象を意味するように使用されることもある。
単離された：本明細書で使用される場合、（１）最初に生成されたときに（天然において及び／または実験環境においてかを問わず）関連していた成分の少なくとも一部から分離している、及び／または（２）人間の手によって設計、生成、調製、及び／または製造されている物質及び／または実体を意味する。単離された物質及び／または実体は、それらが最初に関連していた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超から分離していてもよい。いくつかの実施形態では、単離された作用因子は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超純粋である。本明細書で使用される場合、物質が「純粋」であるのは、それが他の成分を実質的に含まない場合である。いくつかの実施形態では、当業者には理解されるように、物質は、例えば１以上の担体または賦形剤（例えば、バッファー、溶媒、水など）のような、ある特定の他の成分と合わされた後でも、「単離されている」または更には「純粋」であるとみなされ得る。そのような実施形態では、物質の単離率または純度は、かかる担体または賦形剤を含めずに計算される。ほんの一例を挙げると、いくつかの実施形態では、天然に生じるポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどの生体高分子は、ａ）その起源または由来源を理由として、自然界においてその天然状態ではそれに付随する成分のうち、一部または全部に関連していない場合、ｂ）自然界でそれを産生する種と同じ種の他のポリペプチドまたは核酸を実質的に含まない場合、ｃ）自然界でそれを産生する種のものではない細胞または他の発現系の成分によって発現された場合、または別様にその成分に関連している場合に、「単離された」とみなされる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、化学合成された、または自然界でそれを産生するものとは異なる細胞系で合成されたポリペプチドは、「単離された」ポリペプチドであるとみなされる。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、１以上の精製技術に供されたポリペプチドは、ａ）それが自然界で関連している他の成分、及び／またはｂ）それが最初に生成されたときに関連していた他の成分から分離されている限り、「単離された」ポリペプチドであるとみなされ得る。
マーカー：マーカーは、本明細書で使用される場合、その存在またはレベルが特定の状態または事象に特有である実体または部分を意味する。いくつかの実施形態では、特定のマーカーの存在またはレベルは、疾患、障害、または状態の存在またはステージに特有であり得る。ほんの一例を挙げると、いくつかの実施形態では、この用語は、特定の腫瘍、腫瘍サブクラス、腫瘍のステージなどに特有の遺伝子発現産物を意味する。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、特定のマーカーの存在またはレベルは、例えば特定のクラスの腫瘍に特有であり得る、特定のシグナル伝達経路の活性（または活性レベル）と相関する。マーカーの存在または非存在の統計的有意性は、特定のマーカーに依存して変化し得る。いくつかの実施形態では、マーカーの検出は、それが腫瘍が特定のサブクラスである高い確率を反映している点で、非常に特異的である。かかる特異性は、感度を犠牲にして生じ得る（すなわち、腫瘍がマーカーを発現することが期待される腫瘍である場合でも、負の結果が起こり得る）。逆に、感度の高いマーカーは、より特異的でなくより低い感度を有するものであり得る。本発明によると、有用なマーカーは、１００％の精度で特定のサブクラスの腫瘍を区別する必要がない。
核酸：本明細書で使用される場合、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込むことができる、任意の化合物及び／または物質を意味する。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込むことができる化合物及び／または物質である。文脈から明らかなように、いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を意味する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を意味する。いくつかの実施形態では、「核酸」はＲＮＡであるか、またはＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、「核酸」はＤＮＡであるか、またはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上の天然核酸残基であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上の核酸類似体であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、核酸類似体は、ホスホジエステル骨格を利用しないという点で核酸とは異なる。例えば、いくつかの実施形態では、核酸は、１以上の「ペプチド核酸」であるか、それを含むか、またはそれからなり、ペプチド核酸は、当該技術分野において公知であり、ホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を骨格に有し、本発明の範囲内にあるとみなされる。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく、１以上のホスホロチオエート及び／または５’－Ｎ－ホスホラミダイト結合を有する。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上のヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インターカレート塩基、及びそれらの組み合わせ）であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、天然核酸のものと比較して、１以上の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡまたはタンパク質などの機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、核酸は、１以上のイントロンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、天然源からの単離、相補的鋳型に基づく重合による酵素合成（ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ）、組換え細胞または系における複製、及び化学合成のうちの１以上によって調製される。いくつかの実施形態では、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００またはそれ以上の残基長である。いくつかの実施形態では、核酸は部分的または全体的に一本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は部分的または全体的に二本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は、ポリペプチドをコードする、またはポリペプチドをコードする配列の相補体である、少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、核酸は酵素活性を有する。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／または治療の目的で投与されるまたは投与され得る任意の生物を意味する。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。ヒトは、出生前及び出生後の形態を含む。いくつかの実施形態では、患者は、１以上の障害もしくは状態に罹患しているか、またはそれらに感受性がある。いくつかの実施形態では、患者は、障害または状態の１以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、患者は、１以上の障害または状態と診断されている。
薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、本明細書で開示される組成物を製剤するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤に適用される「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、または賦形剤が組成物中の他の成分に適合しなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１以上の薬学的に許容される担体と共に製剤されている活性作用因子を意味する。いくつかの実施形態では、活性作用因子は、適切な集団に投与された場合に既定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適切な単位投薬量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び体内吸収を標的とするもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは持続放出製剤としてのもの；局部適用、例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるクリーム、軟膏、もしくは徐放性パッチもしくはスプレーとしてのもの；膣内投与もしくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは泡状物としてのもの；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または経鼻投与、肺内投与、及び他の粘膜表面への投与に適したものを含め、固体または液体形態で投与するために特別に製剤されていてもよい。
ポリペプチド：本明細書で使用される場合、アミノ酸のあらゆる高分子鎖を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、人間の手の作用によって設計及び／または生成されるように操作されたアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはその両方を含むか、またはそれらからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸のみまたは非天然アミノ酸のみを含むか、またはそれらからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ－アミノ酸、Ｌ－アミノ酸、または両方を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ－アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ－アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドのＮ末端、ポリペプチドのＣ末端、またはそれらの任意の組み合わせで、１つ以上のペンダント基または他の修飾、例えば、１つ以上のアミノ酸側鎖の修飾またはそれへの結合を含み得る。いくつかの実施形態では、そのようなペンダント基または修飾は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化など、例えばそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状であってもよく、及び／または環状部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状ではなく、及び／または環状部分を含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは直鎖状である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ステープルポリペプチドであるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、「ポリペプチド」という用語は、参照ポリペプチド、活性、または構造の名称に付加され得、そのような場合、これは、関連する活性または構造を共有し、したがってポリペプチドの同じクラスまたはファミリーのメンバーであると考えることができるポリペプチドを指すために本明細書で使用される。そのようなクラスごとに、アミノ酸配列及び／または機能が知られているクラス内の例示的なポリペプチドを本明細書が提供し、及び／または当業者はそれに気付くであろう。いくつかの実施形態では、そのような例示的なポリペプチドは、ポリペプチドのクラスまたはファミリーの参照ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドクラスまたはファミリーのメンバーは、クラスの参照ポリペプチドと、いくつかの実施形態では、クラス内のすべてのポリペプチドと）、有意な配列相同性または同一性を示し、共通の配列モチーフ（例えば、特徴的な配列要素）を共有し、及び／または共通の活性を共有する（いくつかの実施形態では、同等のレベルで、または指定範囲内で）。例えば、いくつかの実施形態では、メンバーポリペプチドは、少なくとも約３０～４０％であり、多くの場合、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上を超える参照ポリペプチドとの全体的な程度の配列相同性または同一性を示し、及び／または、多くの場合９０％、またはさらに９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える非常に高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、いくつかの実施形態では、特徴的な配列要素であるか、またはそれを含み得る保存領域）を含む。このような保存領域は、通常、少なくとも３～４個、多くの場合最大２０個またはそれ以上のアミノ酸を包含し、いくつかの実施形態では、保存領域は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれ以上の連続アミノ酸の区間を少なくとも１つ包含する。いくつかの実施形態では、関連するポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含むか、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、有用なポリペプチドは、複数の断片を含むか、または複数の断片からなり得、その各々は、目的のポリペプチドに見られるものとは互いに対し異なる空間配置で、同じ親ポリペプチドに見られ（例えば、親に直接連結された断片は、目的のポリペプチドでは空間的に分離されているか、またはその逆である場合があり、及び／または断片は、親とは異なる順序で目的のポリペプチドに存在する場合がある）、したがって、目的のポリペプチドは、その親ポリペプチドの誘導体である。
防止するまたは防止：本明細書で使用される場合、疾患、障害、及び／または状態の発生との関連で使用されるとき、疾患、障害及び／または状態の発生リスクの低下、及び／または疾患、障害もしくは状態の１以上の特性もしくは症状の発生遅延を意味する。いくつかの実施形態では、防止の評価は、特定の疾患、障害または状態の１以上の症状の発生、頻度、及び／または強度における統計的に有意な減少が、その疾患、障害、または状態に感受性がある集団で観察された場合、作用因子がその疾患、障害または状態を「防止する」とみなされるように、集団を基準として行われる。防止は、疾患、障害、または状態の発生が所定の期間にわたって遅延されたとき、完了とみなされ得る。
予後情報及び予測情報：本明細書で使用される場合、「予後情報」及び「予測情報」という用語は、処置の非存在下または存在下のいずれかにおいて、疾患または状態の経過のいずれかの態様を示すために使用され得るあらゆる情報を意味するように使用される。このような情報は、患者の平均余命、患者が所与の期間（例えば、６か月、１年、５年など）にわたって生存する尤度、患者の疾患が治癒する尤度、患者の疾患が特定の療法に応答する尤度（応答は種々の方法のうちのいずれかにおいて定義され得る）を含み得るが、これらに限定されない。予後情報及び予測情報は、診断情報の広いカテゴリに含まれる。
タンパク質：本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によって互いに連結された一連の少なくとも２つのアミノ酸）を意味する。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含むことができる（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカンなどであり得る）、及び／または別途加工もしくは修飾され得る。当業者は、「タンパク質」が、細胞によって産生される完全なポリペプチド鎖（シグナル配列有りまたは無し）であっても、またはその特徴的部分であってもよいことを理解するであろう。当業者は、タンパク質が、例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって連結されるか、または他の手段によって会合される２つ以上のポリペプチド鎖を含み得る場合があることを理解するであろう。ポリペプチドは、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、または両方を含有する場合があり、かつ当該技術分野で公知の種々のアミノ酸修飾または類似体のいずれかを含有する場合がある。有用な修飾は、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びそれらの組み合わせを含み得る。「ペプチド」という用語は、一般的に、約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、２０アミノ酸未満、または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指すように使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、それらの生物学的に活性な部分、及び／またはそれらの特有の部分である。
受容体チロシンキナーゼ：「受容体チロシンキナーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のタンパク質ファミリーのいずれかのメンバーを意味し、これは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（ＥｒｂＢ１／ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３／ＨＥＲ３、及びＥｒｂＢ４／ＨＥＲ４を含む）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ１８、及びＦＧＦ２１を含む）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）（ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及びＰＩＧＦを含む）、ＲＥＴ受容体及びＥｐｈ受容体ファミリー（ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ９、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２．ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、及びＥｐｈＢ６を含む）などのサブファミリーを含むが、これらに限定されない。
参照：本明細書で使用される場合、比較を行う対象に対する標準または対照を表す。例えば、いくつかの実施形態では、目的の作用因子、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照の作用因子、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験及び／または決定される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、任意選択で有形媒体に具現化された歴史的参照または対照である。典型的には、当業者に理解されるように、参照または対照は、評価対象と比較可能な条件または状況下で決定または解析される。当業者は、考えられる特定の参照または対照への依存及び／または比較を正当化するのに十分な類似性が存在する場合を理解するであろう。
不応性：本明細書で使用される「不応性」という用語は、提供された組成物の投与後に、医療従事者によって通常観察されるような期待される臨床的効力で応答しない任意の対象または状態を意味する。
応答：本明細書で使用される場合、処置への応答は、対象の状態において処置の結果起こる、または処置と相関する、任意の有益な変化を意味し得る。かかる変化は、状態の安定化（例えば、処置しなければ起こったであろう悪化の防止）、状態の症状の改善、及び／または状態の治癒の見込みの向上などを含み得る。対象の応答または腫瘍の応答を意味する場合もある。腫瘍または対象の応答は、臨床的基準及び客観的基準を含む広範な基準に従って測定され得る。応答を評価する技術は、臨床検査、陽電子放射断層撮影、胸部Ｘ線ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、対象から得られた試料中の腫瘍マーカーの存在もしくはレベル、細胞診断、及び／または組織診断を含むが、これらに限定されない。これらの技術の多くは、腫瘍のサイズの決定か、さもなければ総腫瘍量の決定を試みる。処置への応答を評価するための方法及びガイドラインについては、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ．ａｌ．，“Ｎｅｗ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００，９２（３）：２０５－２１６に記述されている。的確な応答基準は、任意の適切な様式で選択され得るが、ただし、腫瘍群及び／または患者群を比較する場合、比較される群が、応答率の決定に関する同じまたは比較可能な基準に基づいて評価されることを条件とする。当業者であれば、適切な基準を選択することができよう。
試料：本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載される目的の供給源から得られた、またはそれに由来する生物学的試料を意味する。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、動物またはヒトのような生物を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、細胞学的組織もしくは流体であるか、または細胞学的組織もしくは流体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、骨髄、血液、血液細胞、腹水（ａｓｃｉｔｅ）、組織または細針生検試料、細胞含有体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｌｕｉｄ）、胸水、糞便、リンパ、婦人科体液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液のような洗液もしくは洗浄液、吸引液、擦過物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物、及び／またはそこからの細胞などであり得るか、またはこれらを含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、試料の取得元となる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって、目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引液または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明らかになるように、「試料」という用語は、一次試料の加工によって（例えば、１以上の成分を除去すること及び／または１以上の作用因子を加えることによって）得られる調製物を意味する。例えば、半透膜を使用する濾過。かかる「加工試料」は、例えば、試料から抽出された、またはｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある特定の成分の単離及び／または精製などのような技術に一次試料を供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含み得る。
固形腫瘍：本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、通常は嚢胞または液状領域を含まない組織の異常な塊を意味する。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、リンパ腫、中皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などである。
特異的：「特異的」という用語は、活性を有する作用因子に関して本明細書で使用される場合、当業者には、作用因子が潜在的な標的実体同士または様相同士を差別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態では、作用因子は、１以上の競合する代替的標的の存在下で標的に優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対である必要がないことを理解されたい。いくつかの実施形態では、特異性は、１以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合作用因子の特異性と比較して評価され得る。いくつかの実施形態では、特異性は、参照の特異的結合作用因子の特異性と比較して評価される。いくつかの実施形態では、特異性は、参照の非特異的結合作用因子の特異性と比較して評価される。いくつかの実施形態では、作用因子または実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替的標的に検出可能に結合しない。いくつかの実施形態では、結合作用因子は、競合する代替的標的（複数可）と比較した場合、その標的実体に、より高いオンレート（ｏｎ－ｒａｔｅ）、より低いオフレート（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）、増加した親和性、減少した解離、及び／または増加した安定性で結合する。
がんのステージ：本明細書で使用される場合、「がんのステージ」という用語は、がんの進行のレベルの定性的または定量的評価を意味する。いくつかの実施形態では、がんのステージを決定するために使用される基準は、がんが体内で位置する場所、腫瘍サイズ、がんがリンパ節に広がっているかどうか、がんが身体の１以上の異なる部分に広がっているかどうかなどのうちの１以上を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、いわゆるＴＮＭシステムを使用してステージ分けされる場合があり、このシステムによれば、Ｔは、通常は原発腫瘍と呼ばれる主要な腫瘍のサイズ及び範囲を指し、Ｎは、がんを有する近くのリンパ節の数を指し、Ｍは、がんが転移したかどうかを指す。いくつかの実施形態では、がんは、ステージ０（異常細胞は存在するが、近くの組織まで広がっておらず、上皮内癌、またはＣＩＳとも呼ばれる；ＣＩＳはがんではないが、がんになり得る）、ステージＩ～ＩＩＩ（がんが存在する；数字が大きいほど腫瘍が大きく、近くの組織に広がっている）、またはステージＩＶ（がんが身体の遠位部まで広がっている）と呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、がんは、上皮内（異常細胞は存在するが、近くの組織まで広がっていない）；限局性（がんは発生した場所に限定されており、広がっている徴候はない）；局所性（がんが近くのリンパ節、組織、または臓器に広がっている）：遠隔（がんが身体の遠位部まで広がっている）；及び不明（ステージを把握するのに十分な情報がない）からなる群から選択されるステージに割り当てられ得る。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」または「試験対象」という用語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本開示に従って投与される、任意の生物を指す。典型的な対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物、昆虫、蠕虫など）及び植物を含む。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、及び／またはそれらに感受性がある場合がある。いくつかの実施形態では、「個体」または「患者」という用語が使用され、「対象」と同義であることが意図される。
罹患している：疾患、障害、及び／または状態に「罹患している」個体は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状を示す、及び／または、疾患、障害、もしくは状態と診断されている。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特性または性質の全体またはほぼ全体の程度または度合いを示す定性的な状態を意味する。生物学分野の当業者は、生物学的現象及び化学的現象が完了すること、及び／または完全な状態まで進むこと、または絶対的な結果を達成もしくは回避することは、あったとしてもまれであることを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的現象及び化学的現象に本質的に備わる完全性の潜在的欠如を捉えるために使用される。
サロゲートマーカー：「サロゲートマーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、その存在、レベル、または形態が、別の目的の実体（例えば、バイオマーカー）の存在、レベル、または形態の代理として機能し得る実体を意味する。典型的に、サロゲートマーカーは、目的の実体よりも検出または分析（例えば、数量化）が容易であり得る。ほんの一例を挙げると、目的の実体がタンパク質であるいくつかの実施形態では、タンパク質をコードする発現された核酸（例えば、ｍＲＮＡ）が、タンパク質（またはそのレベル）のサロゲートマーカーとして利用されることがある。別の例を挙げると、目的の実体が酵素であるいくつかの実施形態では、酵素の活性の産物が、酵素（またはその活性レベル）のサロゲートマーカーとして利用されることがある。もう１つの例を挙げると、目的の実体が小分子であるいくつかの実施形態では、小分子の代謝物が、小分子のサロゲートマーカーとして使用されることがある。
に感受性がある：疾患、障害、または状態「に感受性がある」個体は、疾患、障害、または状態の発生リスクがある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態に感受性がある個体は、疾患、障害、または状態のいかなる症状も示さない。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態に感受性がある個体は、疾患、障害、及び／または状態と診断されていない。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態に感受性がある個体は、疾患、障害、または状態の発生に関連する条件に曝露された個体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態の発生リスクは、集団に基づくリスクである（例えば、疾患、障害、または状態に罹患している個体の家族）。
症状が低下する：本発明によれば、特定の疾患、障害または状態の１以上の症状が重大さ（例えば、強度、重症度など）及び／または頻度において低下した場合、「症状が低下する」。明確にする目的で記すと、特定の症状の発生の遅延は、その症状の頻度を低下させる１つの形態とみなされる。
全身：「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」、及び「末梢投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、化合物または組成物がレシピエントの体に入るような投与を指す、当該技術分野で理解されている意味を有する。
治療用作用因子：本明細書で使用される場合、「治療用作用因子」という用語は、概して、生物に投与されると所望の薬理学的効果を誘発するあらゆる作用因子を意味する。いくつかの実施形態では、作用因子は、適切な集団において統計的に有意な効果を示す場合、治療用作用因子であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態では、適切な集団は、ある特定の年齢群、性別、遺伝的バックグラウンド、既存の臨床状態などといった様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療用作用因子は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴を緩和する、改善する、軽減する、阻害する、防止する、発生を遅延させる、重症度を低下させる、及び／または発生率を低下させるために使用され得る物質である。いくつかの実施形態では、「治療用作用因子」は、ヒトへの投与のために販売可能となる前に、政府機関によって承認された、または承認される必要がある作用因子である。いくつかの実施形態では、「治療用作用因子」は、ヒトへの投与のために医学的処方が必要とされる作用因子である。
治療用作用因子：本明細書で使用される場合、「治療用作用因子」という用語は、概して、生物に投与されると所望の薬理学的効果を誘発するあらゆる作用因子を意味する。いくつかの実施形態では、作用因子は、適切な集団において統計的に有意な効果を示す場合、治療用作用因子であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態では、適切な集団は、ある特定の年齢群、性別、遺伝的バックグラウンド、既存の臨床状態などといった様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療用作用因子は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴を緩和する、改善する、軽減する、阻害する、防止する、発生を遅延させる、重症度を低下させる、及び／または発生率を低下させるために使用され得る物質である。いくつかの実施形態では、「治療用作用因子」は、ヒトへの投与のために販売可能となる前に、政府機関によって承認された、または承認される必要がある作用因子である。いくつかの実施形態では、「治療用作用因子」は、ヒトへの投与のために医学的処方が必要とされる作用因子である。
治療レジメン：「治療レジメン」は、この用語が本明細書で使用される場合、関連集団全体への投与が、所望のまたは有益な治療転帰と相関する投薬レジメンを意味する。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、またはそれらに感受性がある集団に、治療投薬レジメンに従って投与したとき、疾患、障害、及び／または状態を処置するのに十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状の発生率及び／または重症度を低下させる、その１以上の特性を安定化する、及び／またはその発生を遅延させるものである。当業者は、「治療有効量」という用語が、特定の個体において処置の成功が達成されることを実際には必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療有効量は、かかる処置を必要とする患者に投与された場合に、かなりの数の対象において特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、「治療有効量」という用語は、本発明の療法の文脈においてそれを必要とする個体に投与された場合に、前記個体においてがんを助長するプロセスの発生を阻止する、安定化する、減弱させる、もしくは逆転させる、または前記個体においてがんを抑制するプロセスを強化もしくは増加させる量を意味する。がんの処置の文脈では、「治療有効量」は、がんと診断された個体に投与すると、個体におけるがんのさらなる発達を防止する、安定化する、阻害する、または低下させる量である。本明細書に記載される組成物の特に好ましい「治療有効量」は、膵癌などの悪性腫瘍の発達を逆転させる（治療的処置において）、または悪性腫瘍の寛解を達成もしくは延長するのに役立つ。個体のがんを処置するためにその個体に投与される治療有効量は、寛解を促進するまたは転移を阻害するために投与される治療有効量と同じであっても異なっていてもよい。ほとんどのがん療法と同様に、本明細書に記載される治療方法は、がんの「治癒」として解釈されるべきでも、制限されるべきでも、または別様に限定されるべきでもない。むしろ、処置の方法は、がんを「処置する」ための、すなわち、がんを有する個体の健康に望ましいまたは有益な変化をもたらすための、記載される組成物の使用を対象とする。そのような利益は、腫瘍学分野における熟練した医療提供者に認識されており、患者の状態の安定化、腫瘍サイズの減少（腫瘍退縮）、生命機能の向上（例えば、癌性組織または臓器の機能向上）、さらなる転移の減少または阻害、日和見感染の減少、生存率の増加、疼痛の減少、運動機能の向上、認知機能の向上、エネルギー感の向上（活力、倦怠感減少）、幸福感の向上、正常な食欲の回復、健康的な体重増加の回復、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。さらに、個体における特定の腫瘍の退縮（例えば、本明細書に記載される処置の結果としての）は、がん細胞の試料を膵臓腺癌などの腫瘍の部位から（例えば、処置の過程にわたって）採取し、代謝マーカー及びシグナル伝達マーカーのレベルについてがん細胞を試験してがん細胞のステータスをモニタリングし、悪性度の低い表現型へのがん細胞の退縮を分子レベルで検証することによって評価することもできる。例えば、本発明の方法を用いることによって誘導される腫瘍退縮は、上述の血管新生促進性マーカーのいずれかの減少、本明細書に記載される抗血管新生マーカーの増加、がんと診断された個体において異常な活性を呈する代謝経路、細胞間シグナル伝達経路、または細胞内シグナル伝達経路の正常化（すなわち、がんに罹患していない正常な個体に見られる状態への変化）を見出すことによって示される。当業者には、いくつかの実施形態では、治療有効量が単一用量で製剤及び／または投与され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、治療有効量は、複数の用量で、例えば、投薬レジメンの一部として製剤及び／または投与され得る、
処置：本明細書で使用される場合、「処置」（また「処置する」または「処置すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状、特徴、及び／または原因を部分的または完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、その発生を遅延させる、その重症度を低下させる、及び／またはその発生率を低下させる療法の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の徴候を呈さない対象、及び／または、疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象の処置であり得る。あるいは、またはさらに、そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の１以上の確立された徴候を呈する対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発生リスクの増加と統計的に相関している１以上の感受性因子を有することが分かっている対象の処置であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、処置は予防的であり得る。いくつかの実施形態では、処置は治療的であり得る。
腫瘍：本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、細胞または組織の異常な成長を意味する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び／または非転移性の細胞を含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍は、がんに関連しているか、またはがんの兆候である。いくつかの実施形態では、腫瘍は分散性腫瘍または液状腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍であり得る。
対象：「対象」とは、哺乳動物（例えば、いくつかの実施形態では出生前のヒトの形態を含むヒト）を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、関連する疾患、障害または状態に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態に感受性がある。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または状態の１以上の症状または特性を示す。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特性も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態への感受性またはそのリスクに特徴的な１以上の特徴を有する者である。いくつかの実施形態では、対象は患者である。いくつかの実施形態では、対象は、診断及び／または療法が施される及び／または施された個体である。
処置：本明細書で使用される場合、「処置」（また「処置する」または「処置すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または状態（例えば、がん）の１以上の症状、特徴、及び／または原因を部分的または完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、その発生を遅延させる、その重症度を低下させる、及び／またはその発生率を低下させる物質（例えば、抗受容体チロシンキナーゼ抗体または受容体チロシンキナーゼアンタゴニスト）のあらゆる投与を意味する。そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の徴候を呈さない対象、及び／または、疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象の処置であり得る。あるいは、またはさらに、そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の１以上の確立された徴候を呈する対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発生リスクの増加と統計的に相関している１以上の感受性因子を有することが分かっている対象の処置であり得る。
バリアント：本明細書で使用される場合、「バリアント」という用語は、参照実体との顕著な構造的同一性を示すが、参照実体と比較して１以上の化学部分の存在またはレベルにおいて参照実体と構造的に異なる実体を意味する。多くの実施形態において、バリアントは、その参照実体と機能的にも異なる。一般に、特定の物質が適切に参照物質の「バリアント」であるとみなされるかどうかは、当該参照物質との構造的同一性の程度に基づく。当業者によって理解されるように、任意の生物学的または化学的な参照物質は、ある特定の特徴的な構造要素を有する。定義上、バリアントは、１つ以上のかかる特徴的な構造要素を共有する異なる化学物質である。幾つかの例を挙げると、小分子は、特有のコア構造的要素（例えば、大員環コア）及び／または１以上の特有のペンダント部分を有していてもよく、そのため、小分子のバリアントは、コア構造的要素及び特有のペンダント部分を共有するが、他のペンダント部分及び／またはコア内に存在する結合のタイプ（単結合対二重結合、Ｅ対Ｚなど）が異なるものであり、ポリペプチドは、線状もしくは三次元空間において互いに対して指定された位置を有する、及び／または特定の生物学的機能に寄与する、複数のアミノ酸から構成された特徴的な配列要素を有していてもよく、核酸は、線状または三次元空間において互いに対して指定された位置を有する複数のヌクレオチド残基から構成された特徴的な配列要素を有していてもよい。例えば、バリアントポリペプチドは、アミノ酸配列における１以上の差及び／またはポリペプチド骨格に共有結合した化学部分（例えば、炭水化物、脂質など）における１以上の差の結果として、参照ポリペプチドと異なり得る。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、または９９％である参照ポリペプチドとの全体的な配列同一性を示す。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドと少なくとも１つの特徴的な配列要素を共有しない。いくつかの実施形態では、参照ポリペプチドは、１以上の生物学的活性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性のうちの１以上を共有する。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性のうちの１以上を欠いている。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、参照ポリペプチドと比較して、１以上の生物学的活性の低下したレベルを示す。多くの実施形態において、目的のポリペプチドが、特定の位置における少数の配列変化を除いては親のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する場合、目的のポリペプチドは、親または参照ポリペプチドの「バリアント」であるとみなされる。典型的には、親と比較して、バリアントの残基の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満が置換されている。いくつかの実施形態では、バリアントは、親と比較して１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個の置換された残基を有する。多くの場合、バリアントは、ごく少数（例えば、５、４、３、２、または１未満）の数の置換された機能的残基（すなわち、特定の生物学的活性に関与する残基）を有する。さらに、バリアントは、親と比較して、典型的には５、４、３、２、または１個以下の付加または欠失を有し、多くの場合、付加または欠失を有しない。さらに、付加または欠失は、典型的には約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１０、約９、約８、約７、約６残基未満であり、通常は約５、約４、約３、または約２残基未満である。いくつかの実施形態では、親または参照ポリペプチドは、天然に見出されるものである。当業者には理解されるように、目的のポリペプチドが感染性作用因子ポリペプチドである場合は特に、特定の目的のポリペプチドの複数のバリアントが通常天然に見出され得る。
ある特定の実施形態の詳細な説明
がんサブタイプ分類
がんサブタイプの分子分類は、腫瘍の発生及び進行の理解と、特定の腫瘍及び／または腫瘍サブタイプのための処置計画の設計との両方のための、ますます重要なツールとなっている。実際、潜在的な新しい療法は、例えばバスケット試験によって評価され得るような、関連する療法に対する応答性と相関するように確立された特定の分子シグネチャーの存在（及び／またはかかる応答性と負の相関を示すように確立された分子シグネチャーの非存在）に基づいて、及び／または、例えばアンブレラ試験によって評価され得るような、関連する疾患、障害もしくは状態の分子サブタイピングに基づいて、評価及び／または承認されるのが現在一般的である。例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．“Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂａｓｋｅｔ ａｎｄ Ｕｍｂｒｅｌｌａ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ”ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ７０：１２５，Ｍａｒｃｈ／Ａｐｒｉｌ ２０２０を参照のこと。
Ｌｅｈｍａｎｎらによる研究（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２１（７），２０１１を参照のこと）は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍が遺伝子発現シグネチャーの分析によってサブタイプに分類され得ることを示している。Ｌｅｈｍａｎｎらは、公開されているＴＮＢＣ試料中のアノテートされた遺伝子に関する遺伝子発現プロファイルを決定し、試料の少なくとも５０％における最高及び最低の発現レベルを持つ遺伝子の２０％（合計２１８８個の遺伝子）に基づいて、重心に基づくクラスター分析を行った。示差的に発現する遺伝子の特徴に基づいてクラスターがカテゴリ分けされ、６つの異なるサブタイプ、具体的には基底様１（ＢＬ１）、基底様２（ＢＬ２）、免疫調節性（ＩＭ）、間葉系（Ｍ）、間葉系幹様ＭＳＬ）、及び管腔アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）が同定された。ＴＮＢＣ腫瘍には著しい不均一性があることが見出された。さらに、Ｌｅｈｍａｎｎらは、異なるサブタイプを代表するある特定の細胞株が、ある特定の療法に対して示差的な応答を示すことを報告した。下記の表１に、Ｌｅｈｍａｎｎらが報告した特定の所見をまとめる。
Figure 2023536636000001
Ｌｅｈｍａｎｎらは、遺伝子発現分析がＴＮＢＣの異なるサブタイプを定義するために有用である可能性があると結論付け、さらに、そのような分析が「ＴＮＢＣのための臨床試験の設計における患者の選択のために及び／または処置に対する応答の潜在的なマーカーとして使用することのできるバイオマーカーを提供し得る」と提唱した。また、Ｌｅｈｍａｎｎらは、「ＴＮＢＣのための将来の創薬の取り組みにおける標的となり得る、これらのサブタイプの各々における「ドライバー」シグナル伝達経路の新たな成分を同定する」ために、さらなるかかる分析をＲＮＡｉ機能喪失スクリーンと共に行うことを推奨した。Ｌｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２１（７），２０１１の「Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」セクションの最後の段落を参照のこと。
Ｒｉｎｇら（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｉｎｉｍａｌ ｇｅｎｅ ｓｅｔｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｓｕｂｔｙｐｅ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ”ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，１６，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１６を参照のこと）は、Ｌｅｈｍａｎらが利用したものと同じ遺伝子発現データセットを独自に分析して、異なるＴＮＢＣサブタイプで濃縮された遺伝子を同定し、その後さらに、収縮重心分析及びエラスティックネット正則化線形モデリングを行って、発現の分析によりＴＮＢＣ試料を規定のサブタイプに分類できる遺伝子のセットを定義した。具体的には、Ｒｉｎｇらは、線形回帰、標的最尤推定、ランダムフォレスト、及びエラスティックネット正則化線形モデルを使用して、各サブクラス（サブタイプ）が個々のモデルにより定義される下位分類モデルを作成した（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，ＰＮＡＳ，１０２，２０１５を参照のこと；また、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｓ ｖｉａ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ Ｄｅｓｃｅｎｔ”，Ｊ Ｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗ，３３，２０１０を参照のこと；また、Ｈａｊｉａｎ－Ｔｉｌａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）Ｃｕｒｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，４，２０１３を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。個々のサブタイプモデルに寄与することが見出された遺伝子を組み合わせて、ＴＮＢＣサブタイプ分類のための１０１遺伝子重心モデルが作成された。このＲｉｎｇらのモデルは、２１８８個の遺伝子の発現情報に依拠したＬｅｈｍａｎｎらのモデルと比べて大幅に簡略化されたものであった。
さらに、Ｒｉｎｇらは、ＬｅｈｍａｎｎらがＩＭ腫瘍サブタイプと関連付けた遺伝子発現が実際には腫瘍細胞発現をまったく反映せず、関連する腫瘍試料中の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在を反映していた可能性が高いと述べた。ＩＭ遺伝子シグネチャーの除外により試料の情報が喪失したため、ＩＭサブタイプが削除され、この分類に最初に割り当てられたケースが別々に分析された。結果として、Ｒｉｎｇらは、ＴＮＢＣクラスを５つのサブタイプ：ＢＬ１、ＢＬ２、ＬＡＲ、Ｍ、及びＭＳＬに減らした。これらは各々、縮小された１０１遺伝子パネルの使用により、確実に同定することができた。
また、Ｒｉｎｇらは、１０１遺伝子モデルを使用したサブタイプ分類が、ある特定の療法に対する患者の転帰を予測するために有用であり得るという、予備的証拠を報告した。例えば、Ｒｉｎｇらは、１０１遺伝子モデルを使用して定義されたＢＬ１及びＢＬ２のＴＮＢＣサブタイプが、有糸分裂阻害剤に対する病理学的応答において異なることを報告した。ＢＬ１サブタイプの腫瘍は、より良好な応答率を有する傾向にあった。他の分類手法（Ｌｅｈｍａｎｎらの２１８８遺伝子モデルと従来の病理学的評価との両方を含む）により、ＢＬ２サブタイプと比べてＢＬ１サブタイプ腫瘍による化学療法の予後が良好であることが同様に指摘されていたため、この所見は、Ｒｉｎｇらの１０１遺伝子モデルが予測評価ツールの開発に向けた重要な進歩を表すという最初の確証を提供すると考えられた。しかし、Ｒｉｎｇら自身が、医学的に有用なツールを確立するには予測成功のさらなる臨床的検証が必要であり、さらに、依然として「各サブタイプを個別に分類する」ことができる縮小された遺伝子セットを開発する必要があることを指摘している。
注目すべきことに、その後の研究において、Ｌｅｈｍａｎｎらは、２１８８遺伝子モデルによって一次Ｍ分類に割り当てられた腫瘍には、同じくこのモデルによって定義されたＩＭサブタイプとの二次相関性がないことを観察した。参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｉｐｌｅ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”，１１，Ｊｕｎｅ ２０１６を参照のこと。実際、Ｍサブタイプ腫瘍は、ＩＭサブタイプの遺伝子発現特徴との強い負の相関性を示した。上記のように、Ｒｉｎｇらはその後、Ｌｅｈｍａｎｎらによって観察されたＩＭシグネチャーが実際には腫瘍サブタイプではなく、むしろ試料中のＴＩＬの存在を表していたことを確立した。ＩＭシグネチャーがＴＩＬによる遺伝子発現を表すというこの観察はＧｒｉｇｏｒｉａｄｉｓらによって確認され、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓらはさらに、５つの実際の腫瘍サブタイプの各々が正または負のＩＭ遺伝子シグネチャーのいずれかによってさらに分類され得ることを指摘した。参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｕｂｔｙｐｅ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ”，２０１６ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１６）を参照のこと。
本開示は、向上したがんサブタイプ分類のための技術を提供し、さらに、特定の免疫療法に対する（例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法に対する）腫瘍応答性を予測するための技術を提供する。
本開示は、とりわけ、（１）発現パターンが腫瘍試料を正確にサブタイピングする小遺伝子セット（すなわち、約１０～約５０、または好ましくは約１０～約３０個の遺伝子を含む）を確立するための技術を提供し、（２）間葉系（Ｍ）サブタイプシグネチャー及び免疫調節性（ＩＭ）ステータスを含めて、またある特定の実施形態では（ａ）Ｍサブタイプ、（ｂ）間葉系－幹様（ＭＳＬ）サブタイプ、及び（ｃ）ＩＭステータスの各々を含めて考慮することで、免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫療法に対する確からしい応答性の有効な評価が可能になるという知見を提供し、（３）提供される小遺伝子セットを使用したＩＭステータス（応答性の正の予測因子としての）対Ｍ及び／またはＭＳＬステータス（応答性の負の予測因子としての）の評価が、免疫チェックポイント阻害剤療法に対する腫瘍応答性の尤度を効果的に決定するという知見を提供する。
本開示は、提供される技術をトリプルネガティブ乳癌及び非小細胞肺癌の両方の文脈で例示し、複数のがん（例えば、複数の固形腫瘍）におけるその適用可能性を教示する。
本開示は、とりわけ、腫瘍サブタイピング及び／またはかかる応答性の予測に関連する、ある特定の問題を解決する。例えば、肺癌における腫瘍炎症及び上皮間葉転換に関連する遺伝子シグネチャーの研究において、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらは、「間葉系表現型に対する炎症性遺伝子の関係についての文献には意見の相違が存在する」と記載している。参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｃｃｕｒａｃｙ”，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，１３９，２０２０を参照のこと。具体的には、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらは、他の研究者ら（Ｃｈａｅ ｅｔ ａｌ，“Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｓ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＮＳＣＬＣ）”，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，８，２０１８）が「間葉系寄りのシグネチャーがＮＳＣＬＣにおけるＴ細胞遺伝子発現の低下と関連することを見出した」ことを指摘し、これを、「炎症スコアの高い腫瘍がより高い（間葉系寄りの）ＥＭＴスコアを有していたことを示している」と説明した自身らのデータと対比し、このデータは、さらに他者からの報告（Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ，“Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２２，２０１６、及びＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｖｉａ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２００／ＺＥＢ１ ａｘｉｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ＰＤ－Ｌ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５，２０１４、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれている）と「同様」であると述べた。
本開示は、免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫調節療法に対する腫瘍応答性を決定するためにＩＭ（正）とＭ及び／またはＭＳＬ（負）との両方の特徴を考慮する複合的な「正」／「負」評価手法の利益を確立するとともに、腫瘍サブタイプ分類に有効であり、さらに「Ｍ」及び／または「ＭＳＬ」対「ＩＭ」ステータスの比較に有効である小遺伝子セットを定義する技術を提供する。
本開示は、とりわけ、小遺伝子セット（例えば、約１０～約５０、または好ましくは約１０～約３０）の遺伝子発現分析を通じて、Ｍサブタイプの負の予測特徴とＩＭステータスの正の予測特徴との両方を評価することにより、腫瘍試料に免疫腫瘍学（ＩＯ）スコアを割り当てるための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、小遺伝子セット（例えば、約１０～約５０、または好ましくは約１０～約３０）の遺伝子発現分析を通じて、ＭＳＬサブタイプの負の予測特徴とＩＭステータスの正の予測特徴との両方を評価することにより、腫瘍試料にＩＯスコアを割り当てるための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、小遺伝子セット（例えば、約１０～約５０、または好ましくは約１０～約３０）の遺伝子発現分析を通じて、Ｍ及びＭＳＬサブタイプの負の予測特徴とＩＭステータスの正の予測特徴との両方を評価することにより、腫瘍試料にＩＯスコアを割り当てるための技術を提供する。本開示は、本明細書に記載されるような、腫瘍サブタイプ分類及び確からしい応答性（または抵抗性）の特徴付けに有効であることが確立された２７遺伝子パネルの開発によるものを含め、提供されるストラテジーの有効性を例示する。
重要なことに、本開示は、これまでのがんサブタイピング及びスコアリング方法とは異なり、提供される技術が、腫瘍サブタイプを分類するために、さらには様々ながんにおける腫瘍応答性を予測するために有効な小遺伝子セット（例えば、約１０～約５０、または更には約１０～約３０個の遺伝子を含む）を開発できることを示す。実際、文献報告では、「幅広いバイオマーカーのセットを使用せずに広範な臨床利益を予測する見込みはない」と言明されている。参照により本明細書に組み込まれている、Ｆａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ”，ＡＣＳＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ，３９，２０１９を参照のこと。本開示は、認知されている課題のあるこの分野における驚くべき成功を示す。
いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、腫瘍微小環境の状態を考慮することが、本明細書に記載されるような予測モデルの開発の成功に寄与し得るという知見を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような腫瘍サブタイプ及び／または免疫調節療法に対する（例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法に対する）応答性の評価に利用される遺伝子セットから、複数の細胞機能に広く関与する、タンパク質のＴＧＦ－βファミリーをコードする遺伝子（例えばＴＧＦＢ１）などの遺伝子を場合により除外することを教示する。いくつかの実施形態では、本開示は、より下流の遺伝子及び／または腫瘍微小環境の特徴に関与する遺伝子に焦点を当てることを教示する。
したがって本開示は、とりわけ、腫瘍試料を分類するための医学的に有用なツール、及び／または、特定の治療モダリティ及び／または処置レジメンに対する、特に、適切な場合には免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫調節療法処置に対する、もしくは腫瘍微小環境に作用して免疫原性を強化させ、かつ適切な場合には免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫調節療法処置に対する応答性を向上させる療法に対する、腫瘍（複数可）の確からしい予後を予測する及び／または確からしい応答性を予測するための医学的に有用なツールを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍試料中または腫瘍試料由来の遺伝子発現シグネチャーの発現を検出するためのキット、ならびに投与される療法を選択、モニタリング、及び／または調整するための技術を提供する。
あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、本開示は、小遺伝子セット（例えば、約１０～約５０、または更には約１０～約３０個の遺伝子を含む）を開発するための技術、及び／または、腫瘍試料の分類における、及び／または、特定の治療モダリティ及び／または処置レジメンに対する、特に免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫調節療法処置に対する、確からしい予後及び／または応答性の予測におけるそれらの有効性を確立するための技術を提供する。
免疫調節療法
本明細書で述べるように、本開示は、特定の療法に対する、特に免疫調節療法に対する、特定の腫瘍（すなわち、患者）の応答性に関する知見を提供する。いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、特定のマーカー（例えば、間葉系及び／または間葉系様状態を反映するもの、及び／または腫瘍微小環境内の免疫学的活性を反映するもの）を併せて考慮することで、（ａ）免疫学的に「コールド」の状態にあり、免疫調節療法に応答する可能性が低い腫瘍；（ｂ）免疫学的に「ホット」の状態にあり、免疫調節療法に応答する可能性が高い腫瘍；及び（ｃ）免疫学的に「態勢が整った（ｐｏｉｓｅｄ）」状態にあり、「ホット」の状態への転換（例えば、いくつかの実施形態では、免疫調節療法であるかもしくはそれを含み得る特定の処置もしくは療法、または、例えば免疫調節療法による後続処置のために免疫原性を強化させ得る他の療法であるかもしくはそれを含み得る特定の処置もしくは療法への曝露による）に感受性がある腫瘍を区別できることを教示する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ある特定の療法、例えば、ＩＣＩ療法などの免疫調節性療法を投与する（及び／またはモニタリングする、及び／または投与を差し控える）ための技術を提供する。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、本開示は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法）及び／またはワクチン療法（例えば、ネオ抗原ワクチン接種）などの免疫調節性療法を投与する（及び／またはモニタリングする、及び／または投与を差し控える）ための技術を提供する。なおもさらに代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、本開示は、例えば非免疫調節性療法（例えば、化学療法、放射線療法、手術など）と免疫調節療法（例えば、ＩＣＩ療法、Ｔ細胞療法、ワクチン接種など）との組み合わせを含む１以上の併用療法を投与する（及び／またはモニタリングする、及び／または投与を差し控える）ための技術を提供する。実際、いくつかの実施形態では、別の療法と合わせた処置は、例えば、いくつかの実施形態では例えば本明細書に記載されるように評価され得るような、腫瘍の免疫原性状態を強化させることにより、免疫調節療法に対する腫瘍の応答性を感作するか、または別様に強化させることができる。
免疫チェックポイント阻害療法
最近の研究では、悪性細胞が、免疫応答を抑制し得る免疫チェックポイント経路の活性化を含め、異なるメカニズムを通じて免疫監視を逃れられることが示されている。Ｔ細胞は通常、１）Ｔ細胞受容体により媒介される抗原特異的シグナル、または２）共シグナル伝達受容体（図１参照）を介した抗原非特異的シグナルという２つの主なメカニズムを通じて腫瘍細胞を標的とする。共シグナル伝達受容体の細胞での発現は、Ｔ細胞応答を活性化するか（共刺激性受容体）、またはＴ細胞応答を低下させることができる（共阻害性受容体）。例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ． “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３，２０１３を参照のこと。
共阻害性受容体を発現する腫瘍細胞は、免疫認識及び攻撃を避けるために機能的な宿主組織として「隠れる」ことができる。共阻害性免疫チェックポイントに結合する阻害性因子、例えば抗体は、これらの経路を遮断し、腫瘍細胞を標的とする免疫応答を促進することができる。これらの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、例えば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、ＣＤ４７、及びＴＩＧＩＴを含む様々な免疫チェックポイント、ならびにそれらのそれぞれの結合パートナーを標的とすることができる。ＩＣＩは、例えば、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、及びＧＩＴＲを含む様々な共刺激性分子を標的とすることもできる。例えば、Ａｄｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ４７ Ｂｌｏｃｋａｇｅ ｂｙ Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４ ａｎｄ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３７９，２０１８、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｉｍ－３ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１８，２００７、Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ． “ＣＤ８（＋）Ｔ ｃｅｌｌｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｎｄｅｒｅｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｙ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＢＴＬＡ ａｎｄ ＰＤ－１”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７２，２０１２、Ｇｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ． “Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ＣＤ１３４（ＯＸ４０）ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌｏｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｏｒ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｍｉｃｅ”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３３，２０１０、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｃｈａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＣＤ１３７／４－１ＢＢ ｐａｔｈｗａｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３４，２０１１、Ｌｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ． “ＶＩＳＴＡ ｉｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７４，２０１４、Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ． “Ａｎｔｉ－ＴＩＭ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ Ｔ ｃｅｌｌ ＩＦＮ－ｇａｍｍａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｔｕｍｏｒｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７１，２０１１、Ｓｃｈａｅｒ ｅｔ ａｌ． “Ａｎｔｉ－ＧＩＴＲ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ，１１，２０１０、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． “ＶＩＳＴＡ，ａ ｎｏｖｅｌ ｍｏｕｓｅ Ｉｇ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｌｉｇａｎｄ ｔｈａｔ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”Ｊ．Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．，２０８，２０１１、Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ． “ＢＴＬＡ ｉｓ ａ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ＣＴＬＡ－４ ａｎｄ ＰＤ－１”Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４，２００３、Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ． “Ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ＬＡＧ－３ ａｎｄ ＰＤ－１ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７２，２０１２、Ｖａｄｄｅｐａｌｌｙ ｅｔ ａｌ． “Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＦＤＡ－Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｒ ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｃａｎｃｅｒｓ，１２，２０２０を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている。
免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を使用する免疫療法は、様々ながん、特に固形腫瘍によって特徴付けられるがんなどの処置における大きな見込みを示している。実際、ＩＣＩ療法は、肺癌、乳癌、及びある特定の他の固形腫瘍型の標準治療である（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｌａｎｄｓｃａｐｅ”，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２９，２０１８を参照のこと；また、Ｖａｄｄｅｐａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＦＤＡ－Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｒ ＮＣＮＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ”，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１２，２０２０を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。ＩＣＩは種々の固形腫瘍患者の臨床転帰を向上させることができるが、ごく一部の患者しか応答しない（Ｈａｖｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１９，２０１９を参照のこと；また、Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”，Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ，８，２０１８を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。さらに、ＩＣＩは免疫関連有害事象を引き起こす可能性があり、そのうちのいくつかは臨床的に深刻で生命を脅かす可能性がある（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ，３７８，２０１８を参照のこと；また、Ｐｕｚａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｎａｇｉｎｇ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＳＩＴＣ）Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ”，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ，５，２０１７を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。本開示は、ごくわずかな毒性でＩＣＩ療法の利益を受ける可能性が比較的高い患者を同定する必要性に対処する。
現在、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、及びＣＴＬＡ－４免疫チェックポイントを標的とするＦＤＡ承認済みＩＣＩは、いくつかが市販されている（下記の表２を参照のこと）。これらのＩＣＩを用いた免疫調節療法による処置は、種々の適応のために承認及び試験されており、公開されているＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）のスコアリングガイドラインに基づくスコアリングガイドラインも利用可能である（下記の表３～９を参照のこと）。各薬物の投与量及び使用に関する情報も、対応する公開されているＦＤＡ処方情報において入手可能である。
Figure 2023536636000002
Figure 2023536636000003
Figure 2023536636000004
Figure 2023536636000005
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Figure 2023536636000007
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Figure 2023536636000010
腫瘍微小環境に作用する小分子免疫調節剤（例えばコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）及び接着斑キナーゼ（ＦＡＫ））及び抗血管新生（例えばＶＥＧＦ）阻害剤などの標的治療薬とＩＣＩ療法の組み合わせが、持続的応答率を向上させるために調査されている。例えば、Ｏｓｉｐｏｖ ｅｔ ａｌ．“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ，７：２２４，２０１９、Ｃｉｃｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ－Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．，９（３）：６７５，２０２０を参照のこと。
Figure 2023536636000011
Figure 2023536636000012
Ｔ細胞療法
ある特定のがんを処置するために開発及び／または利用されている免疫調節療法の中には、ｅｘ ｖｉｖｏで増大させた細胞（典型的にはＴ細胞）の集団の投与を伴う療法がある。ＣＡＲ－Ｔ療法を含む養子Ｔ細胞療法は、ある特定の状況において大きな見込みを示している。例えば、Ｈｉｎｒｉｃｈｓ ＆ Ｒｅｓｔｉｆｏ Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３１：９９９，２０１３、Ｎｅｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ ２０１６、Ｚｈａｎｇ ＆ Ｗａｎｇ ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／１５３３０３３８１９８３１０６８，２０１９を参照のこと。本開示は、腫瘍特徴付け技術を提供し、免疫調節に対する腫瘍応答性を示すパラメータ（例えば、相関性）を確立することにより、Ｔ細胞療法の有効性を向上させ得る技術を提供する。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法は、がん細胞の表面に露出した抗原を認識できる特定のタンパク質成分を発現するようにＴ細胞を再利用する免疫調節療法の一形態である。標的に結合すると、再プログラムされたＴ細胞が活性化し、例えば、細胞増大の刺激及びサイトカイン産生の強化を含む様々なメカニズムを通じて腫瘍細胞を破壊し始める（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＣＡＲ－Ｔ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｏｓｏｍｅｓ：ａ ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，６，２０１５を参照のこと）。Ｔ細胞を白血球搬出によって患者から採取し、例えば、エラトリエーション、ｅｘ ｖｉｖｏ増大を含む、様々な正の選択及び負の選択の方法によって濃縮することができる。単離されたＴ細胞集団をｅｘ ｖｉｖｏで工学操作して、例えば、がん特異的表面抗原を標的とするように最適化されることが多い腫瘍結合領域を含む、必要なＣＡＲ機構を発現させることができる。これらの再プログラムされたＴ細胞をさらに濃縮して、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリー法により、所望のＣＡＲ活性化及び結合ドメインを発現する生存細胞を選択することができる。
工学操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞は、典型的には、抗原認識のための細胞外ドメインを含み、これは、Ｔ細胞活性化をコントロールするための１以上の細胞内シグナル伝達ドメインに接続されている。抗原認識ドメインは、ペプチドスペーサーを介して融合した、１以上の抗体成分、例えば抗体の可変重鎖及び可変軽鎖からなり得る。ペプチドスペーサーが、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）タンパク質などの細胞内シグナル伝達ドメインにさらに連結されていてもよい。最近の研究により、１以上の共刺激性ドメインを含めると、とりわけＴ細胞活性化が向上し得ることが示されている（図２参照）。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、患者から採取されて自己に使用される場合もあれば、健康な同種異系ドナーから収集されて患者に使用される場合もある。参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｆｅｉｎｓ ｅｔ ａｌ． “Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ”，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．９４，２０１９を参照のこと。
現在、ある特定のＢ細胞リンパ腫の処置に利用可能なＦＤＡ承認済みＣＡＲ－Ｔ療法が幾つかある。これらの療法には、チサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））、及びブレクスカブタゲンオートルユーセル（Ｔｅｃａｒｔｕｓ（商標））が含まれる。各療法の投与量及び使用に関する情報は、対応する公開されているＦＤＡ処方情報において入手可能である。
ネオ抗原ワクチン療法
ネオ抗原は、腫瘍細胞内のユニークな突然変異の結果として生じるがん特異的エピトープである。患者の腫瘍で発生するネオ抗原に対する患者の免疫応答を誘起または強化するために、種々の治療モダリティが開発されている。例えば、ロバストな患者免疫応答をサポートする可能性が最も高いネオ抗原を同定するために、種々の予測アルゴリズム及び／または特徴付けレジームが開発されており、ネオ抗原を含むペプチド、それらをコードする核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、それらを提示する樹状細胞、それらを標的とするＴ細胞などを投与するワクチン技術が、多くの研究の対象となっている（例えば、下記の図３及びＰｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ ｖａｃｃｉｎｅ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１８，２０１９を参照のこと；また、Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ８：４２３８，２０１８を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。
併用療法
いくつかの実施形態では、本開示は、典型的には少なくとも１つの免疫調節療法を含む、１以上の併用療法の投与（及び／またはモニタリング、及び／または保留）に関する。
例えば、本開示によれば、いくつかの実施形態では、１つの療法の投与は、別の療法に対する（例えば、免疫調節療法に対する）応答性を増加させ得る。
さらに、当業者は、免疫調節性療法の組み合わせを含む併用療法が、がん療法に推奨されることが多いことを認識している。
例えば、ＩＣＩとＣＡＲ－Ｔ療法の併用が、とりわけ、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に対する腫瘍の抵抗性と相関することが示されているある特定の免疫チェックポイントの上方制御に対処するために提唱されている（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｂｅａｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３，２０１４を参照のこと）。あるいは、またはさらに、Ｔ細胞とＩＣＩ療法との併用は、初期活性化及び腫瘍細胞の溶解後に、ある特定の養子Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法）で報告されている、Ｔ細胞の疲弊に対処し得る（図４参照）。ＣＡＲ－Ｔ療法の初期投与に続けてＩＣＩ処置を行うことが、ＣＡＲ－Ｔ機能の再活性化を誘導して機能的な治療持続性をもたらすストラテジーとして提唱されている（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｇｒｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＡＲ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３６，２０１９を参照のこと）。
さらに、前臨床研究により、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び腫瘍抗原特異的ワクチンを含む併用療法が、腫瘍細胞モデルにおける生存率の増加をもたらしたことが示されている（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌｉｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ＯＸ４０ ａｇｏｎｉｓｔ／ＣＴＬＡ－ｂｌｏｃｋａｄｅ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｖｅｒｓｅｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｎｅｒｇｙ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇ ｍｉｃｅ”，ＰＮＡＳ，２０１６を参照のこと）。ＩＣＩ療法とネオ抗原療法の併用を推奨する様々な報告も記述されている。例えば、Ｆｏｔｉｎ－Ｍｌｅｃｚｅｋ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．１４（６）：４２８－３９を参照のこと；また、ＷＯ２０１４／１２７９１７を参照のこと。
いくつかの実施形態では、提供される技術は、少なくとも１つの免疫調節療法及び少なくとも１つの他の療法（例えば、化学療法、放射線療法、外科療法など）の併用療法に適用される。
例えば、ある特定のキナーゼ阻害剤は、ＩＣＩ療法の効果を強化させることが示されている（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｌａｎｇｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕａｌ ｍＴＯＲＣ１／２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ”，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，２０１８を参照のこと）。様々な経路が、例えばＰＤ－１シグナル伝達と相互作用することが知られており、様々な治療薬をＩＣＩと共投与することで標的にできる可能性がある（図５参照）。
特定の療法に束縛されることを望むものではないが、本開示は、様々な併用療法に適用可能な腫瘍応答性に関する知見を提供する。いくつかの実施形態では、１以上の免疫療法及び／または抗腫瘍療法の組み合わせが、本明細書に記載されるように同定された特定の患者に投与した場合、及び／または特定の順序で投与した場合に有効であることが予測され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、かかる併用療法を受ける（もしくは受けない）患者を選択するための技術、及び／またはかかる併用療法をモニタリングするため（例えば、確からしい持続的有効性を経時的に評価するため）の技術を提供する。いくつかの実施形態では、有効性は、比較される特定の療法（例えば、単剤療法）に対して評価または事前予測される。
免疫チェックポイント阻害剤療法のＩＯスコア
ＩＣＩ療法の重要性を所与として、ＩＣＩ療法のための患者選択をサポートできる（すなわち、ＩＣＩ療法で処置された場合に応答することが確からしい患者とそうでない患者を差別できる）予測バイオマーカーの決定に多大な努力が払われている。
例えば、幾つかの研究では、腫瘍細胞上のプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現が、ＰＤ－１及び／またはＰＤ－Ｌ１を標的とする療法に対する応答性の潜在的な予測バイオマーカーとして調査されている。残念ながら、文献によると、ＰＤ－Ｌ１検査では免疫調節療法による患者の利益の一貫性のある予測がなされないことが報告されている（Ｇｉｂｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１７，２０１６を参照のこと；また、Ｍｅｈｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｖａｌｕａｂｌｅ Ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ”，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２３，２０１７を参照のこと；また、Ｗｏｊａｓ－Ｋｒａｗｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｅｙｏｎｄ ＰＤ－Ｌ１ Ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０，２０１９を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。
本開示は、患者集団の処置に有用となるＩＣＩ療法の十分に有効な予測バイオマーカーを同定するための多くのこうした取り組みに関する問題の原因を特定する。例えば、いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を特徴付ける腫瘍－免疫系相互作用の複雑さが、そのような十分に有効なバイオマーカーを開発する取り組みを複雑にし得ると提唱する。ＴＭＥ内には非悪性細胞の複雑かつ動的な環境があり、非悪性細胞が互いに、そして腫瘍細胞と相互作用し、腫瘍の成長、浸潤、及び転移に影響を与えている（Ｂｉｎｎｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＴＩＭＥ）ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２４，２０１８を参照のこと；また、Ｂｕｔｔｕｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ Ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｏｘｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，２０，２０１９を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。本開示は、ＴＭＥの複雑な相互作用及びシグナルを捕捉することができるバイオマーカーが、複数の特質を評価するため、ＩＣＩ療法の利益を受ける可能性が比較的高い患者を選択する際により有用であり得ると提唱する。複数のバイオマーカーの特質の評価により、感度を増加させ、サンプリング誤差に適応して、限られた試料サイズ、例えば限られた量の腫瘍組織試料で作業する際により正確な結果をもたらすことができる。
ＩＣＩ療法に対する応答性のバイオマーカーとして有用であり得る正または負の免疫調節性シグネチャーを開発するための１つの手法は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者の臨床的サブタイピングを含んでいた（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｉｎｉｍａｌ ｇｅｎｅ ｓｅｔｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｓｕｂｔｙｐｅ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ”，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，１６，２０１６を参照のこと）。特に、２つの基底様（ＢＬ１及びＢＬ２）、管腔アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）、間葉系（Ｍ）、及び間葉系幹様（ＭＳＬ）を含む５つの分子サブタイプにＴＮＢＣを分類した１０１遺伝子モデルが開発された。これらのサブタイプの各々は、正または負の免疫調節性（ＩＭ）シグネチャーによってさらに分類された。
本開示の報告は、ＭサブタイプのＴＮＢＣ腫瘍が正のＩＭシグネチャーを有することは全くなかったという知見を提供し、これは、Ｍ及びＩＭサブタイプが逆相関することを示す研究と一致することが現在理解され得る観察である（Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｉｐｌｅ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１，２０１６を参照のこと；また、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｓｕｂｔｙｐｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ”，２０１６を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。
いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、Ｍ及びＭＳＬサブタイプがＩＭサブタイプと相反すると考えられ、前者のサブタイプはより不活発な免疫学的状態を示し、後者は免疫学的に活発な状態を示すと提唱する。さらに、本開示は、Ｍ、ＭＳＬ、及びＩＭサブタイプの分子基盤が、このプロファイルを推進するＴＭＥの特徴に基づいて他の固形腫瘍タイプに翻訳できるという知見を提供する。本開示は、本開示によって示されるように、Ｍ、ＭＳＬ、及びＩＭサブタイプとの関連性が最も高いものを含むように遺伝子セットを最適化することにより、ＴＭＥを測定する遺伝子発現アルゴリズムを開発するのに有効である技術について説明する。本開示は、とりわけ、本明細書で提供されるストラテジーが、免疫学的に活発（例えば、「ホット」）な状態にある腫瘍を、１）より不活発な状態にあり、免疫調節療法に応答する可能性が低い（例えば、「コールド」な）腫瘍（例えば、Ｍ及びＭＳＬサブタイプに関連するシグネチャーの発現増加のため）；及び／または２）より不活発な状態にあるが、免疫学的に活発な状態を生じるもしくは免疫学的に活発な状態に入る（例えば、免疫学的に「ホット」になる）態勢が整っており、したがって免疫調節療法に応答する可能性が高い腫瘍（例えば、ＩＭサブタイプに関連するシグネチャーの発現増加のため）から区別し得るという知見を提供する。これらの所見は、複数の腫瘍（例えば、特に複数の固形腫瘍）で良好に一般化できる可能性があり、したがって複数のがんタイプにわたる拡張された有用性がある可能性がある。
本開示は、ＴＭＥを測定し、関連するＩＯスコアを生成して免疫調節療法処置に対する応答を予測する、新たな２７遺伝子の免疫腫瘍学アルゴリズムの開発及び検証を通じて、提供される技術の有効性を例示する。このアルゴリズムは、不活発な腫瘍と免疫学的に活発な腫瘍との両方で発現する遺伝子を使用して最適化されており、免疫療法に対する応答を予測するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、提供されるアルゴリズムで評価される遺伝子は、正のＩＭシグネチャーならびにＭ及び／またはＭＳＬサブタイプと関連付けられる。特定の実施形態では、正のＩＭシグネチャーを有する遺伝子は、増加した自然免疫（例えば、上昇した腫瘍浸潤リンパ球及び／またはナチュラルキラー細胞のレベル）及び／または適応免疫（例えば上昇したＣＤ４、ＣＤ８のレベル）ならびに減少した炎症特性（例えば、低下した好中球及び／または制御性Ｔ細胞のレベル）に関連するものとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｍサブタイプを有する遺伝子は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）のマーカーのうちの１以上の発現が増加しているものとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＭＳＬサブタイプを有する遺伝子は、参照と比較して、１）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）のマーカー、及び２）間葉系幹細胞（ＭＳＣ）のマーカーを発現するものとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、独立したＩＭ、ＥＭＴ、ＣＡＦ、及びＭＳＣシグネチャーを含めることにより、免疫調節療法に対する応答の予後判定または予測を行う際に正確なアルゴリズムのスコアリングが確実になる。
本開示は、とりわけ、例示される小遺伝子セット（すなわち、２７遺伝子）の免疫腫瘍学アルゴリズムを含む、本明細書に記載される技術によって提供される種々の利点を記述する。
例えば、本明細書に記載されるようなサブタイプ分類及び／または応答性予測を達成するのに有効な小さい（例えば、約１０～約５０、または更には約１０～約３０の）遺伝子セットを定義することができれば、商業的実現可能性が劇的に向上する。さらに、複数のがんへの適用は、異例かつ予想外の多用性をもたらす。
本開示は、臨床設定におけるＩＣＩ免疫調節療法の使用を最適化するための向上したバイオマーカーに関する、これまで満たされていない必要性に対処する。提供される小遺伝子セットアルゴリズム（例えば、例示される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズム）は、ＩＣＩなどの処置の利益を受けることが確からしい患者を区別することができる。既報のバイオマーカーモデルとは異なり、提供される技術は、患者の免疫系と腫瘍の免疫回避との相互関係を捉えるための手段として、ＴＭＥの免疫学的状態を測定する。腫瘍は、免疫監視を含む創傷治癒応答、ならびに腫瘍の維持及び成長の構成要素であると思われる創傷治癒の様々な態様を協働させるため、「腫瘍は治癒しない創傷である」という概念が、この相互関係を説明するために使用されてきた（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｄｖｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒｓ：ｗｏｕｎｄｓ ｔｈａｔ ｄｏ ｎｏｔ ｈｅａｌ－ｒｅｄｕｘ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，３，２０１５を参照のこと）。いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、我々は、提供されるストラテジーが、腫瘍が増殖性状態から転移性状態に転換する際の免疫監視、免疫抑制、及び免疫回避の態様をユニークに捉えることにより、有効かつ正確な予測を可能にすると提唱する。
いくつかの実施形態では、提供される遺伝子セット及び／またはアルゴリズムは、任意選択で、多くの異なる細胞機能を制御してスコアリングに交絡効果を与え得る他のマーカー（例えば様々な成長因子）に優先して、または更にはそれらを除外して、ＩＭ、ＥＭＴ、ＣＡＦ、及びＭＳＣシグネチャーに関連する遺伝子を含む及び／またはそれらに焦点を当てることができる。
提供される技術の別の利点には、種々のプラットフォームのうちの任意のものから得られたデータを利用できることが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される技術は、単一のマーカー群ではなく、ＩＭ、Ｍ、及びＭＳＬシグネチャーの各々の測定を通じて予測力を向上させた。
いくつかの実施形態では、本明細書における技術は、ＩＭ、Ｍ、及びＭＳＬシグネチャーの各々を、参照閾値に対して（例えば、代替の遺伝子セットの発現などに対して）測定する。いくつかの実施形態では、参照閾値は、患者データの（例えば、既定の臨床標準と比較した遺伝子発現のパターンと比べた）分析によって決定され得る。
いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、我々は、ＴＭＥ全体の免疫学的状態を測定することにより、本明細書に記載される技術（例えば、例示される２７遺伝子アルゴリズムを含む）が、臨床における現在の判断基準であるバイオマーカーに優る独立した漸増的な予測値を提示し得ると提唱する。
他の特徴または特性
いくつかの実施形態では、本開示に従って（例えば、特定の療法を受ける［または受けない］ように）評価または選択される患者は、特定のＩＯスコア以外の（例えば、それに加えて）１以上の特徴及び／または特性によって特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態では、本開示に従って評価される特徴及び特性は、がんタイプ（例えば腫瘍の組織型及び／または組織像）、過去に受けた処置、年齢、及び／または循環腫瘍細胞量のうちの１以上を含み得る。
経時的なモニタリング
いくつかの実施形態では、１以上の特定の特徴及び／または特性（例えば、ＩＯスコア及び／または他の特性もしくは特徴）の評価が、同じ患者に関して、複数の異なる時点で行われる。いくつかの実施形態では、１以上の特定の特徴及び／または特性の評価が、特定の患者に関して、特定の治療レジメンの開始前及び／またはそのような治療レジメンに従う療法の特定の用量の投与前に行われる。
例えば、いくつかの実施形態では、特徴及び／または特性の評価（複数可）は、免疫調節療法（例えば、ＩＣＩによる）を受けている、受けたことがある、または受ける候補である、単数の対象または複数の対象に関して行われる。いくつかの実施形態では、１以上の特徴及び／または特性は、かかる免疫調節療法の投与前に評価される。いくつかの実施形態では、１以上の特徴及び／または特性は、かかる免疫調節療法の１以上の用量の投与後に評価される。いくつかの実施形態では、１以上の特徴及び／または特性が、免疫調節療法の投与前に評価され、１以上の特徴及び／または特性が、免疫調節療法の１以上の用量の投与後に評価される。
いくつかの実施形態では、異なる特徴及び／または特性が、異なる時点で評価されてもよい。いくつかの実施形態では、複数の特徴及び／または特性が同時に評価されてもよく、任意選択で、その他が異なる時点で評価されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上の特徴及び／または特性は、複数の時点で評価され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの特徴及び／または特性が１回だけ評価されてもよく、１以上の他の特徴（複数可）及び／または特性（複数可）が複数の時点で評価されてもよい。
いくつかの実施形態では、提供される技術は、免疫調節療法（例えばＩＣＩ療法）が投与される対象（複数可）を同定及び／または選択する。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、提供される技術は、かかる免疫調節療法の１以上の用量（いくつかの実施形態では、同じ用量でもよく、または異なる用量でもよい）の投与のタイミングを決定する。いくつかの特定の実施形態において、提供される技術は、かかる免疫調節療法の１以上の用量の投与のタイミングを、別の療法（例えば化学療法）の１以上の用量に比して決定する。
いくつかの実施形態では、このように特徴及び／または特性を経時的にモニタリングすることで、特定の療法を継続もしくは修正する決断、かかる療法を中断もしくは終了する決断、及び／または代替療法を開始する決断に関する情報がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、１以上の特定の特徴及び／または特性（例えば、ＩＯスコア及び／または他の特性もしくは特徴）の評価は、間質由来のシグナルを介して免疫応答を改変または刺激する作用因子が有益であり得ることを不活発なＴＭＥ（コールド）が示し得ることを肯定する。そのような作用因子は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤、抗ＴＧＦベータ薬、抗血管新生薬（例えばＶＥＧＦ、または他のマルチターゲット受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、及び他の血管正常化作用因子）、ＣＤ７３－アデノシン軸を標的とする療法（例えばＣＤ７３阻害剤）、他の小分子免疫調節療法（例えばＣＳＦ１受容体阻害剤）、従来の化学療法及びＭＴＯＲ阻害剤、二重特異性分子及び抗体、代謝分離作用因子、ならびに抗ＴＩＧＩＴ療法を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、低いＩＯスコアは、患者がＩＣＩ療法に応答する可能性が低いこと、及び／または患者がＮＣＣＮガイドラインなどの標準化されたコンセンサスガイドラインによって指導される代替療法を考慮すべきであること、及びまたは進行中の臨床試験との関連で提供される処置を考慮すべきであることを意味する。
アルゴリズムの開発
エラスティックネット正則化線形モデルを用いて、サブタイプが多項変数として扱われるＢＬ１、ＢＬ２、ＬＡＲ、ＭＳＬ、Ｍ、及びＩＭサブタイプについての個々の下位分類モデルを作成した。次に、このモデルでＭ及びＩＭサブタイプ分類に利用される遺伝子を使用して、分析間でプローブが再割り当てされた３つの遺伝子を差し引いた新たなデータセットでのロジスティックエラスティックネットモデルを導出した。誤分類エラーの１０分割交差検証を使用して、分類変数との関連性の強さを評価した。免疫腫瘍学スコア（ＩＯスコア）を決定するためのモデル閾値は、Ｒｉｎｇらにより既報である閾値決定のための相関性の有意性の方法とは異なり、最大曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して決定した。
いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、このシグネチャーが開発された様式が差別化される１つの特徴は、これがまずロバストな分類子であり、３つの特徴（Ｍ、ＩＭ、ＭＳＬ）の関連性及びそれらのＩＣＩ（及び他の免疫療法）との関連性が後に発見されたということを我々は指摘する。クラスの生物学的意義を知ることなしに分類するロバストな能力により、組織の起源が異なる腫瘍間の円滑な翻訳が可能になる。例えば、分類子は、目的のがん（例えば固形腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮体癌、腎臓癌、口唇癌、肝臓癌、肺癌（小細胞または非小細胞）、黒色腫、中皮腫、口腔癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、甲状腺癌など）に関する任意の遺伝子発現データセットで訓練でき、次に、関連するがんのサブタイプを定義、検出、及び／または区別するその能力が確立された後、特定の療法（例えば、ＩＣＩ療法）に対する応答性との相関性を評価することができる。
いくつかの実施形態では、１以上の遺伝子（例えば、目的の分類子に含まれない遺伝子、または他の目的の遺伝子）が、３つの特徴（Ｍ、ＩＭ、ＭＳＬ）のうちの１つとの関連性を決定するために、確立された分類子によって評価され得る。例えば、いくつかの実施形態では、これらの追加の目的の遺伝子を既存の分類子遺伝子セット（例えば、本明細書に記載される２７遺伝子セット、実施例９に記載される９３９遺伝子セット）に追加することができ、３つの特徴（Ｍ、ＩＭ、ＭＳＬ）との関連性をクラスター分析によって評価することができる。
本明細書に記載されるように、本開示は、とりわけ、Ｍ、ＩＭ、及びＭＳＬ特徴の有効な分類を提供する。したがって、当業者は、本開示を読めば、これらの分類された特徴との関連性（例えば、相関性）の評価が可能になることを理解するであろう。したがって、本開示は、そのように関連する他のパラメータ（例えば、遺伝子発現、遺伝子突然変異、タンパク質発現、タンパク質修飾、後成的修飾など）の同定及び／または特徴付けを可能にする。いくつかの実施形態では、そのような関連する特徴は、例えば、免疫調節療法の投与前の対象（複数可）を特徴付けるために（例えば、応答性の尤度を評価するために、及び／または、免疫調節療法及び／または代替療法を受けるように選択するために）、及び／または免疫調節療法を受けている対象（複数可）を（例えば、持続的応答性及び／または抵抗性の発生について）モニタリングするために検出され得るバイオマーカー（例えば、Ｍ、ＩＭ及び／またはＭＳＬ特徴の代理として機能し得、したがって、いくつかの実施形態では、免疫調節療法に対する応答性の尤度の代理として機能し得るもの）であるか、またはそれを含み得る。さらに、当業者は、本開示を読めば、いくつかの実施形態では、本開示によって提供される技術が、Ｍ、ＩＭ、及び／またはＭＳＬ特徴との関連性の評価を可能にすることにより、免疫調節療法への追加または代替として特定の療法（例えば、特定の発現遺伝子または突然変異遺伝子を標的とする）を利用することを推奨する生物学的事象（複数可）（例えば、特定の遺伝子または複数の遺伝子の発現及び／または突然変異）の存在及び／または発生を明らかにし得ることを理解するであろう。
本開示は、教師なしクラスター分析の使用により、あらゆる個々の腫瘍標本における分類に各々が寄与し得る異なる生物学的表現型の同定が容易になり得ることを示す。いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、我々は、このストラテジーが、いくつかの試料における療法に対する（例えば、ＩＯ療法に対する）応答の生物学的予測を強化させ得ると提唱する。あるいは、またはさらに、この手法は、例えば、免疫ステータスを検出する際にいくらかの冗長性を許容することにより、感度を増加させ得る。例えば、上記のように、非外科的生検は非常にまばらなことがあり、確率的サンプリング誤差によって関連する生物学（例えばＴＩＬＳ）が欠測するリスクがある。複数の区画から表現型を測定することの冗長性は、サンプリング誤差に適応し、よりまばらな標本で正確な結果をもたらし得る。
少なくともこれらの理由により、当業者は、本明細書に記載されるアルゴリズム開発の特徴が、複数のがんタイプ（例えば、複数の固形腫瘍癌）に適用可能である可能性が高いことを理解するであろう。
使用
本明細書で提供される技術は、腫瘍試料の評価、及び／または、腫瘍サブタイプ分類子及び／または療法に対する応答性の予測因子の開発及び／または検証に有用である。
腫瘍試料の評価
例えば、腫瘍試料の評価に関して、目的の腫瘍試料（例えば、固形腫瘍、例えば、皮膚、乳房、肺、頭頸部、胃、腎臓、膀胱、尿路上皮、骨、前立腺、甲状腺、または膵臓腫瘍などの試料）が取得されることがあり、及び／または、かかる試料からの遺伝子発現データが分析のために取得される。
当業者は、腫瘍試料を取得及び調製するための適切な技術、ならびにかかる試料から遺伝子発現データを取得するための適切な技術を認識している。例えば、遺伝子発現評価技術は、マイクロアレイ分析、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ノーザンブロット、レポーター遺伝子、リアルタイムＰＣＲ、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーション検出、ＲＮＡシーケンシング、及び遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、療法開始前の患者からのものである（すなわち、試料は、腫瘍を処置するための療法を受けていない患者からのものである）。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、切除された腫瘍（例えば、手術によって除去された腫瘍）からのものである。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、腫瘍生検である。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、液体である（例えば、ＣＮＳ液、血液、血漿、胸水、血清、汗、涙、尿など；最も典型的には血液、血漿、及び／または血清のうちの１以上であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、療法（例えば、いくつかの実施形態では、ＩＣＩ療法を含まず、及び／または含んだことがなく、他の実施形態では、ＩＣＩ療法である、もしくはＩＣＩ療法を含む、抗がん療法）を受けている患者からのものである。
いくつかの実施形態では、上述のように、複数の腫瘍試料が、例えば、療法の有効性を評価するため、及び／または療法に対する持続的な確からしい応答性を評価するために、患者から（及び／または患者の特定の腫瘍から）経時的に取得され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような確からしい応答性を示すＩＯスコアを有すると決定された患者に対して、１以上の療法（例えば、ＩＣＩ療法）が投与される（または継続される）。いくつかの実施形態では、確からしい非応答性または確からしい応答性の経時的な減少を示すＩＯスコアを有すると決定された患者に対して、１以上の療法（例えば、ＩＣＩ療法）が保留されるか、または追加もしくは代替の療法が投与される。いくつかの実施形態では、追加または代替の療法は、低下したＩＯスコアに関連する（例えば、ＭまたはＭＳＬ分類子に関連する）ことが（例えば、本明細書に記載されるように、または別様に）同定された１以上の遺伝子、遺伝子突然変異及び／または遺伝子経路に関連する療法を含み得る。いくつかの実施形態では、ＩＯスコアは、追加または代替の療法の投与後に再評価される。いくつかの実施形態では、ＩＯスコアは、例えば、１以上の療法（例えば、ＩＣＩ療法）に対する確からしい応答性が変化し得るかどうかを決定するために、経時的にモニタリングされる。
アルゴリズムの開発及び／または評価
本明細書で記述するように、本明細書は、アルゴリズムの開発及び／または評価のための技術を提供する。提供されるかかる技術には、腫瘍サブタイプ分類子及び／または療法に対する応答性の予測因子を、例えば本明細書に記載されるものと比較することによって検証する及び／または別様に特徴付けるためのシステムが含まれる。
本明細書に記載されるように、本開示は、腫瘍（例えば、固形腫瘍、例えば、ＴＮＢＣ腫瘍）サブタイプの有効な分類について記述する。提供される分類技術（例えば、本明細書に記載される小遺伝子セットモデル）は、代替的な実施形態またはストラテジーを比較することができる参照を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、そのような比較を伴う方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される技術は、遺伝子発現のパターンの決定（例えば、発現の量的変動が複数の大きな試料セットで同様に変化し得る、本明細書ではメタ遺伝子とも呼ばれる遺伝子の同定）に有用である。いくつかの実施形態では、メタ遺伝子は、生理学的に重要な試料のサブセットを同定する（例えば、処置の選択を含む臨床的決断をサポートするための診断薬として機能する）ことにより、試料の生理機能を測定するための分類子として使用され得る。いくつかの実施形態では、メタ遺伝子群内の１以上の遺伝子が、生理機能を測定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、メタ遺伝子群内の２以上の遺伝子が、生理機能を測定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、メタ遺伝子群内の３以上の遺伝子が、生理機能を測定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、メタ遺伝子群内の、群全体を代表する選択された数の遺伝子が、生理機能を測定するために使用され得る。
同様に、本開示は、療法に対する確からしい腫瘍応答性の有効な予測について記述する。これらの技術はまた、代替的な実施形態またはストラテジーを比較することができる参照を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、そのような比較を伴う方法を提供する。
実施例１：材料及び方法
データ分析
すべての分析は、別段の記載がない限り、Ｒバージョン３．６を利用するＲＳｔｕｄｉｏバージョン１．２で行った（ＲＳｔｕｄｉｏ Ｔｅａｍ，“Ｒｓｔｕｄｉｏ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｒ”，２０１９を参照のこと；また、Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，Ｒ：“Ａ ｌａｎｇｕａｇｅ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ”，２０２０を参照のこと）。
アルゴリズムの開発
エラスティックネット正則化線形ネットモデルを用いて、独立した各サブタイプが多項変数として扱われるＢＬ１、ＢＬ２、ＬＡＲ、ＭＳＬ、Ｍ、及びＩＭサブタイプについての個々の下位分類モデルを作成することができる。次に、このモデルにおいてＭ及びＩＭサブタイプ分類に利用される遺伝子を使用して、分析間でプローブが再割り当てされた遺伝子を除去した新たなデータセットでのロジスティックエラスティックネットモデルを導出することができる。次に、誤分類エラーの１０分割交差検証を使用して、分類変数との関連性の強さを評価することができる。免疫腫瘍学（ＩＯ）スコアを決定するためのモデル閾値は、最大曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して決定することができる。
遺伝子発現データセットの処理
３つのマイクロアレイプラットフォームを表す２５の遺伝子発現プロファイルデータセットを、公開されているＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｏ／）からダウンロードした。ロバストマルチアレイ平均（ＲＭＡ）によって集合的に正規化された生のマイクロアレイ発現（ＣＥＬ）ファイルからデータを統合し、対数変換した。このデータセットからの試料を、ＥＳＲ１、ＥＲＢＢ２、及びＰＧＲ遺伝子の二峰性分布を使用してトリプルネガティブステータスに切り詰め、１２８４のユニークなＴＮＢＣ試料を得た。これらのうち、９９４のユニークなＴＮＢＣ試料を使用してモデルを訓練し、残り３３５のユニークなＴＮＢＣ試料をモデル検証のために使用した。
複数のプローブで表される遺伝子については、四分位範囲が最も高いプローブを選択して、発現のダイナミックレンジが大きい遺伝子を優先した。バッチ補正は、経験的ベイズ法のＣｏｍＢａｔを使用して行った（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｂａｔｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｕｓｉｎｇ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ Ｂａｙｅｓ ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，８，２００７を参照のこと）。患者データセットは、米国立衛生研究所のＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＭＯ）データベースの倫理方針の下で過去に公開されていた。これらのデータセットのｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ分析のために追加の倫理審査は必要なかった。
Figure 2023536636000013
モデル構築
２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムのモデル構築は、Ｒバージョン３．５．２を使用して行った（図６）。１０１遺伝子シグネチャーを使用して、カノニカルな経路のＣ２精選遺伝子セットを使用した遺伝子セット濃縮度分析（ＧＳＥＡ）によってクラスを区別する遺伝子セットを同定した（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，ＰＮＡＳ，１０２，２００５を参照のこと）。エラスティックネット正則化線形モデルを用いて、サブタイプが多項変数として扱われるＢＬ１、ＢＬ２、ＬＡＲ、ＭＳＬ、Ｍ、及びＩＭサブタイプについての個々の下位分類モデルを作成した（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｓ ｖｉａ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ Ｄｅｓｃｅｎｔ”，Ｊ Ｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗ，３３，２０１０を参照のこと）。次に、このモデルでＭ及びＩＭサブタイプ分類に利用される３０個の遺伝子を使用して、分析間でプローブが再割り当てされた３つの遺伝子を差し引いた新たなデータセットでのロジスティックエラスティックネットモデルを導出した。誤分類エラーの１０分割交差検証を使用して、分類変数との関連性の強さを評価した。免疫腫瘍学スコア（ＩＯスコア）を決定するためのモデル閾値は、Ｒｉｎｇらにより既報である閾値決定のための相関性の有意性の方法とは異なり、最大曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して決定した（Ｈａｊｉａｎ－Ｔｉｌａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）Ｃｕｒｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，４，２０１３を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。
ＴＮＢＣ腫瘍上皮及び隣接する間質組織のＧＳＥ８１８３８データセット分析
腫瘍切片において悪性上皮細胞が濃縮された領域と、隣接する間質細胞を含む領域とを単離するために、１０個のＴＮＢＣ腫瘍に対してレーザーキャプチャーマイクロダイセクションが行われたＧＳＥ８１８３８から、マイクロアレイデータを取得した（参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． “Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｉｐｌｅ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”，１１，Ｊｕｎｅ ２０１６を参照のこと）。各試料のＩＯスコアを取得し、Ｓｐｅａｒｍａｎ法を使用して、マッチする腫瘍上皮及び隣接する間質組織の間で相関付けた。
ＴＣＧＡ乳癌データセット及び分析
Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）のために収集された乳癌標本からの遺伝子発現プロファイルを、米国立がん研究所のＧｅｎｏｍｉｃ Ｄａｔａ Ｃｏｍｍｏｎｓ Ｄａｔａ Ｐｏｒｔａｌから取得した。ＥＳＲ１、ＰＧＲ、及びＥＲＢＢ２遺伝子発現の二峰性モデリングによってＴＮＢＣステータスを確認し、Ｌｅｈｍａｎｎらが記載したようにマッチする腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在及び強度を有する合計１８０の試料を得た。ＴＣＧＡ研究の研究者が好中球の存在を取得し、ＴＮＢＣ試料と整合させた。強いＴＩＬ染色があった試料及び好中球の存在が３０％以上であった試料のＩＯスコアの有意性をウェルチｔ検定によって評価した。
ＧＥＯ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）データセット及び分析
ＧＳＥ１３５２２２（患者２７名）及びＧＳＥ１２６０４４（患者１６名）のコホートにおけるＮＳＣＬＣ患者の免疫調節療法に対する臨床応答及び発現データをＧＥＯから取得した。固形癌効果判定基準（ＲＥＳＣＩＳＴ）の基準を使用して両コホートで応答を測定し、部分応答または６か月超にわたる安定疾患を呈する患者をレスポンダーと分類した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，“ＲＥＣＩＳＴ １．１－Ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＲＥＣＩＳＴ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ”，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，６２，２０１６を参照のこと；また、Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｌｏｓｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｌｏａｄ”，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，１０，２０１９を参照のこと；また、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｓ ＴＯＸ ａｓ ａ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ａｎｄ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ”，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ，１２，２０２０を参照のこと。これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれている）。両コホートで同じ様式で応答を定義したため、分析の目的のためにデータを統合することができた。統合コホートからの発現データを、２７遺伝子アルゴリズムを使用して処理し、ＩＯスコアによって分析した。ウェルチｔ検定を使用して、ＩＯスコアにおけるレスポンダーと非レスポンダーとの間の差の有意性を評価した。次に、統合コホートからのデータを、ＩＯスコアと客観的応答との相関性について評価した。定義済みの閾値を使用して患者をＩＯスコア正及び負に分け、客観的応答と比較してオッズ比を計算した。
実施例２：不活発な腫瘍微小環境と活発な腫瘍微小環境との区別
本実施例は、ある特定の遺伝子発現パターンまたは特性の評価を通じて、不活発な腫瘍微小環境を活発な腫瘍微小環境から区別するための技術について記載する。特に、本実施例は、ＴＭＥの不活発な状態または免疫学的に活発な状態を反映するものとしての、特定の腫瘍試料のＩＯスコアの決定について記載する。本明細書に記載されるように、いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、我々は、負のＩＯスコアが、腫瘍細胞がより活発に血管新生を促進し、炎症応答を誘導し、集合的に細胞外マトリックスを構築しているがん関連線維芽細胞を刺激している、不活発な状態を示し得ると提唱する。これに対し、正のＩＯスコアは、１）免疫学的に活発なＴＭＥへと（例えばＩＣＩの投与に応じて）転換する態勢が整っている腫瘍、ならびに２）腫瘍細胞浸潤を増加させる自然免疫系及び適応免疫系の増加と組み合わさった炎症特性の低下を伴う免疫学的に活発なＴＭＥのうちの１以上を示し得る。さらに、連続変数としてのＩＯスコアの使用は、応答の強度及び持続性を予測し、客観的応答と相関し得る。バイオマーカー、例えばＰＤ－Ｌ１などの免疫チェックポイント受容体は、両方の状態で存在し得るが、本開示は、不活発なＴＭＥを活発なＴＭＥから区別することができる、本明細書に記載される２７遺伝子アルゴリズムなどの小遺伝子セット（複数可）の開発について記載する。
実施例３：ＩＯスコアとＩＭステータスとの一致率
本実施例は、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを使用して決定されたＩＯスコアが、以前の１０１遺伝子モデルによるＩＭスコアリングステータスと相関することを立証する。以前の１０１遺伝子モデルのＭ及びＩＭ特徴によって定義された、独立した発現ベースの重心モデルを、エラスティックネットモデリングによって取得し、合計２７個の遺伝子を得た。これら２７個の遺伝子を独立したアルゴリズムで組み合わせて、免疫調節療法に対する応答の尤度に対応するＩＯスコアを生成した。３３５のユニークなＴＮＢＣ試料の検証により、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを以前の１０１遺伝子モデルと比較したところ、下記の表１３に示すように、ＩＯ＋／ＩＭ＋及びＩＯ－／ＩＭ－スコアについて８８％の一致率が得られた。
Figure 2023536636000014
実施例４：ＴＮＢＣにおける腫瘍上皮及び隣接する間質組織に対するＩＯスコアの相関性
本実施例は、本開示に従って決定されたＩＯスコアが、腫瘍及び間質領域にわたる腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の尺度として役立ち得ることを示す。
ＧＳＥ８１８３８データセット内のマッチするＴＮＢＣ腫瘍上皮及び隣接する間質組織試料について、ＩＯスコアを計算した。試料サイズが小さいため（患者１０名から試料２０個）、マッチする腫瘍上皮及び隣接する間質組織試料のＩＯスコアは、Ｓｐｅａｒｍａｎ法を使用して計算した。組織型間のＩＯスコアの相関性は、各患者とマッチした場合、９２．７％（ｐ＜０．００１）と計算され、ＩＯスコアが少なくとも腫瘍及び間質領域にわたるＴＭＥの尺度であることが示唆された。
実施例５：ＴＩＬまたは好中球を含むＴＮＢＣ試料のＩＯスコアリング
本実施例は、本開示に従って決定されたＩＯスコアが腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）及び好中球のレベルと相関し得ることを示す。高レベルのＴＩＬは、活発な免疫学的状態、及び免疫調節療法後の転帰の向上を示す可能性があり、好中球のレベル上昇は、不活発な免疫学的状態、及び免疫調節療法に対する応答低下に対応する可能性がある。高いＴＩＬを含むトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）試料、及び好中球負荷が増加した試料を含む、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）から取得した試料について、ＩＯスコアを評価した。ＩＯスコアにおける統計的有意差（図２、ｐ＝０．００９２）が、高いＴＩＬを含むＴＮＢＣ試料（ＩＯスコア＝０．０９）と、好中球負荷が増加した試料（ＩＯスコア＝－０．３０）との間に見られ、これは、負のＩＯスコアが免疫調節療法の応答不良を示し得るのに対し、正のＩＯスコアが免疫調節療法後の良好な転帰に関連する特徴を有し得ることを示している。
実施例６：ＮＳＣＬＣ患者における免疫調節療法への応答に対するＩＯスコアの相関性
本実施例は、本開示に従って決定されたＩＯスコアが、免疫調節療法に対する応答の可能性を示し得ることを示す。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の統合コホートについてＩＯスコアを評価し、ここで、免疫調節療法に対する応答を、部分応答または少なくとも６か月にわたる安定疾患を呈するものとして定義した。平均ＩＯスコアは、レスポンダー（ＩＯスコア＝０．２９）及び非レスポンダー（ＩＯスコア＝－０．０９６）で、有意であることがウェルチｔ検定によって見出された（図３、ｐ＝０．００３５）。
実施例７：ＮＳＣＬＣ異種移植片における接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤の感度に対する間葉系スコアの相関性。
本実施例は、本明細書に記載される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを使用すると、後にＴＭＥの免疫調節のために使用できるＦＡＫ阻害薬に対する感度を予測することが可能であることを示す。腺癌異種移植モデルのデータをＧＳＥ１０９３０２から取得し、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムによって評価した。１０個のＮＳＣＬＣ細胞株のうち、５つは薬物ＢＩ ８５３５２０に対して抵抗性があり、５つは過敏性があった。平均間葉系スコアは抵抗性群で０．０７６、過敏性群で０．３５８であった（ｐ＝０．０２５）。いずれかの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、これらのデータは、単独かＩＣＩ併用かを問わずＴＭＥに作用して免疫調節を向上させる薬物（例えば、本明細書に記載されるように「態勢が整った」腫瘍を「ホット」な状態に変えることによる）から利益を受ける患者を同定することが可能であり得ることを示す。
実施例８Ａ：例示的な遺伝子セット
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、以下の群からの少なくとも１つの遺伝子を含む：
群Ａ：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１。
いくつかの実施形態では、かかる遺伝子セットは、群Ａのすべての遺伝子を含み得る。
実施例８Ｂ：例示的な遺伝子セット
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、以下の群の各々からの少なくとも１つの遺伝子を含む：
群Ｂ１：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
群Ｂ２：ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１；
群Ｂ３：ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１；
いくつかの実施形態では、かかる遺伝子セットは、群Ｂ１及び群Ｂ２の各々からの少なくとも１つの遺伝子、ならびに群Ｂ３からの２つ以上の遺伝子を含み得る。いくつかの実施形態では、かかる遺伝子セットは、群Ｂ２及び群Ｂ３の各々からの少なくとも１つの遺伝子、ならびに群Ｂ１からの２つ以上の遺伝子を含み得る。いくつかの実施形態では、かかる遺伝子セットは、群Ｂ１及び群Ｂ３の各々からの少なくとも１つの遺伝子、ならびに群Ｂ２からの２つ以上の遺伝子を含み得る。
実施例８Ｃ：例示的な遺伝子セット
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、以下の群の各々からの少なくとも１つの遺伝子を含む：
群Ｃ１：ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５；
群Ｃ２：ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
群Ｃ３：ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ；
群Ｃ４：ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３；
群Ｃ５：ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６；
群Ｃ６：ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２；
群Ｃ７：ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１；
群Ｃ８：ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６；
群Ｃ９：ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３；
群Ｃ１０：ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ；
群Ｃ１１：ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１；
群Ｃ１２：Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３；
群Ｃ１３：ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１；
群Ｃ１４：ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２；
群Ｃ１５：ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２；
群Ｃ１６：ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１；
群Ｃ１７：ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１；
群Ｃ１８：ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１；
群Ｃ１９：ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１；
群Ｃ２０：ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９。
いくつかの実施形態では、かかる遺伝子セットは、群Ｃ３、群Ｃ４、群Ｃ５、群Ｃ７、群Ｃ９、群Ｃ１０、群Ｃ１１、群Ｃ１２、群Ｃ１３、群Ｃ１４、群Ｃ１５、群Ｃ１６、群Ｃ１７、及び群Ｃ２０の各々からの少なくとも１つの遺伝子、ならびに群Ｃ１、群Ｃ２、群Ｃ６、群Ｃ８、群Ｃ１８、及び群Ｃ１９からの２つ以上の遺伝子を含み得る。
実施例８Ｄ：例示的な遺伝子セット
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、以下の群からの少なくとも１つの遺伝子を含む：
群Ｄ１：ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４。
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、群Ｄ１の遺伝子のすべてよりも少ない遺伝子を含む。いくつかのそのような実施形態では、本開示に従う使用のための遺伝子セットは、群Ｄ１の遺伝子の１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２９、２８、２７個以下またはそれ未満を含む。
いくつかの実施形態では、実施例８Ａ～Ｃのいずれか１つによる遺伝子セットは、群Ｄ１からの１以上の遺伝子を含む。
実施例９：膀胱癌試料のＩＯスコアリング
本実施例は、本開示に従って決定されたＩＯスコアが、例えば膀胱癌を含む様々な腫瘍タイプに関する、免疫調節療法への応答の可能性を示し得ることを立証する。
１１８８の乳癌試料に関する遺伝子発現データをダウンロードし、確立された分子分類子（Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６）に対して比較し、これにより、ＴＮＢＣのＩＭ、ＭＳＬ、及びＭシグネチャーと相関する上位３０００の遺伝子が選択された。３０００の遺伝子セットは、２つの追加の腫瘍タイプ（肺腺癌及び肺扁平上皮癌）についてのＲｉｎｇらのＩＭ、ＭＳＬ、Ｍシグネチャー（以前にＴＮＢＣで同定された）の評価によって生成された。３つすべての遺伝子発現データセットからの遺伝子リストが比較され、９３９個の遺伝子が、３つすべての遺伝子リストにおけるそれらの存在に基づいて、ＩＭ、ＭＳＬ、Ｍの分類子として選択された。４０６名の膀胱癌患者の遺伝子発現データをダウンロードし、本明細書に記載される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを使用して評価した。次に、これら９３９個の遺伝子の発現を、シグネチャータイプ及び患者群によってクラスター化されたヒートマップにプロットした（図８）。２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムのＩＯバイナリスコアをヒートマップに重ね、免疫学的に「ホット」な分類であるＩＭとの関連性を示した（図９、図１０）。これらのデータは、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムからの正のスコアの結果が、高く潜在的に活発な免疫機能を有することが知られている遺伝子と関連することを立証する。
さらに、階層的な遺伝子のクラスター化は、特定の２７遺伝子セットのバリエーション（例えば、本明細書で提供される例示的な遺伝子セットで表される１以上の変化を含む）が、特に膀胱癌の評価などにおいて、本明細書に記載されるように有用であることを立証する。
得られた遺伝子発現データの階層的クラスター化（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｗａｒｄ，１９６３を参照のこと）を使用して、これらのヒートマップにおいて一緒にクラスター化された遺伝子、またはメタ遺伝子を同定した。特に、免疫腫瘍学アルゴリズムの一部として評価された２７個の遺伝子のうちの１以上を含むメタ遺伝子を評価した。この１３個のメタ遺伝子のサブセットにおいて、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムで使用する代替的な遺伝子として選択できる可能性がある合計１９８個の遺伝子が同定された。さらに、メタ遺伝子の遺伝子セット濃縮度分析（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ２００５を参照のこと）により、腫瘍試料の評価に用いられ得る、ある特定の関連する細胞経路が同定された（図１０）。いくつかの実施形態では、これらの経路は、本明細書で開示される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムに関連する２７遺伝子セットからの１以上の遺伝子に関連し得る（例えば、２７個の遺伝子またはそれらの遺伝子産物のうちの１以上が、これらの経路に関与し得る）。あるいは、またはさらに、いくつかの実施形態では、これらの経路は、特定のＩＯスコア（例えば、正または負のスコア）に関連し得る。したがって、本明細書で提供される教示は、例えば、本明細書に記載されるような有用な腫瘍分類を達成する（例えば、差別するＩＯスコアを定義する）、合理的に比較可能な数の遺伝子（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０など）を含む、本明細書に明示的に記載される２７遺伝子セットに対する代替的な遺伝子セットの選択を可能にし得る。いくつかの実施形態では、そのようなセットは、例示される２７遺伝子セットの２７個の遺伝子のうちの１以上を含むことができ、これらは、任意選択で、例示される２７遺伝子セットにおける他の遺伝子と同じであっても異なっていてもよい、これらの経路に関与する１以上の遺伝子と組み合わせられる。
とりわけ、腫瘍スコアを「正」または「負」に指定するためのカットオフとして使用される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムスコアリング閾値が、他の腫瘍タイプ、例えば、膀胱癌で使用するのに十分正確であったことが、実験により立証された（図１１）。膀胱患者データ（参照により全体が本明細書に組み込まれている、Ｈａｂｉｂｚａｄｅｈ ２０１６）における感度及び特異性の交点に基づいて新たな閾値を計算すると、以前に確立された閾値と比較して同一の精度を有することが見出された。したがって、元の閾値をＩＯスコアリングのために維持した。したがって、本開示は、とりわけ、２７遺伝子セットが種々のがんにおいて有用なＩＯ閾値を定義すること、またさらに、かかる閾値が比較可能な精度を提供すること、及び／またはさもなければ合理的に比較可能であること（例えば、約０．１±０．０２の範囲内であること）を立証する。
本開示の２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムは、ＩＭＶｉｇｏｒ２１０試験において免疫チェックポイント阻害剤（アテゾリズマブ）で処置された膀胱癌患者の臨床コホートのデータにも適用された。とりわけ、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムは、対応するＩＯスコアに基づいて試験中の全生存率の予測を行うことができたことが判明した（図１２）。
実施例１０：腎癌試料のＩＯスコアリング
本実施例は、本開示に従って決定されたＩＯスコアが、例えば腎癌を含む様々な腫瘍タイプに関する、免疫調節療法への応答の可能性を示し得ることを立証する。
４０３名の明細胞腎臓癌患者及び２０３名の乳頭状腎臓癌患者の遺伝子発現データを、本明細書に記載される２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを使用して評価した。結果のＩＯスコアを、上記の実施例９に記載した９３９個の遺伝子に対してプロットし、シグネチャータイプ（ＩＭ、Ｍ、ＭＳＬ）及び患者群によってクラスター化されたヒートマップを生成した。これらのデータは、２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムからの正のスコアの結果が、ある特定の腎臓癌において高く潜在的に活発な免疫機能を有することが知られている遺伝子と関連することを立証する。
さらなる実験では、免疫腫瘍学療法で処置され、１年間の無増悪生存（ＰＦＳ）についてモニタリングされた４３名の腎細胞癌（ＲＣＣ）患者の群からのＲＮＡｓｅｑデータを分析した。２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムを使用して患者データを評価すると、正のＩＯスコアを持つ患者は、負のＩＯスコアを持つ患者と比較して著しく良好な１年ＰＦＳを有することが見出された。これらの結果は、本開示の２７遺伝子免疫腫瘍学アルゴリズムが腎癌におけるＩＣＩ療法に対する応答との強い相関性を有することを立証し、さらに、複数のがんタイプにおけるアルゴリズムの適用可能性を裏付ける。
実施例１１：代替的な生物学的ベクトルからのデータの評価
本実施例は、とりわけ、本明細書で提供される分類が、代替的な生物学的ベクトルからのデータ（例えば、ｍｉＲＮＡ発現、メチル化ステータス、タンパク質発現レベル、タンパク質修飾ステータスなどに関するデータ）と相関し得ることを示し、そのため、様々な実施形態において、１以上の異なるタイプの生物学的データを、対象及び／または対象の免疫ステータス及び／または療法に対する応答性の評価に利用する及び／または含めることができる。
例えば、本明細書に記載されるように、遺伝子発現データが取得されてＩＭ、ＭＳＬ及びＭの重心が本明細書に記載されるように評価される所与の患者試料セットについて、マッチするデータセットが、１以上の代替的な生物学的ベクトル（複数可）と共に収集される。次に、これらのマッチするデータセットを遺伝子発現重心にマッピングすることができ、遺伝子発現重心は、ＩＭ、ＭＳＬ、及びＭ特徴を示すまたは反映する構成要素を明らかにするための参照として機能する。いくつかの実施形態では、マッチするデータセットから得られる情報を使用して、１以上の療法（例えば、ＩＣＩ療法）の選択に関する情報を得ることができる。いくつかの実施形態では、マッチするデータセットから得られる情報を使用して、併用療法（例えば、ＩＣＩ療法と併用される追加の療法）の選択に関する情報を得ることができる。いくつかの実施形態では、マッチするデータセットから得られる情報を使用して、１以上の代替療法（例えば、ＩＣＩ療法以外の療法）の選択に関する情報を得ることができる。したがって、本開示は、療法に対する応答性及び／または免疫ステータスの特定の特性もしくはその変化について患者を選択及び／またはモニタリングするために、ここに記載されるような選択された遺伝子セットの遺伝子発現パターンのほかに、またはそれに加えて、ｍｉＲＮＡ発現を利用できることを示す。
均等物
当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または定型的な実験のみを使用してそれらを確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、以下の特許請求の範囲に記述されるようなものである。

Claims (58)

  1. がんを処置する方法であって、
    以下の両方、すなわち
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    の評価により、免疫調節療法に応答性があると決定された腫瘍を有する対象に、前記免疫調節療法を投与するステップを含み、前記サブタイプマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい非応答性を示すと考えられ、前記ステータスマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい応答性を示すと考えられる、前記方法。
  2. 免疫調節療法に対する腫瘍の確からしい応答性を評価する方法であって、
    （ａ）以下の両方、すなわち
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    を評価することと、
    （ｂ）コンピュータを用いて、前記サブタイプマーカーを、免疫調節療法に対する非応答性を示すことが確からしいとして重み付けし、前記ステータスマーカーを、免疫調節療法に対する応答性を示すことが確からしいとして重み付けすることにより、ＩＯスコアを計算することと
    を含む、前記方法。
  3. 前記免疫調節療法に対する応答性と相関するように確立された閾値を上回るＩＯスコアを有すると決定された腫瘍を有する対象に前記免疫調節療法を投与するステップをさらに含む、請求項０に記載の方法。
  4. ある特定の閾値未満のＩＯスコアを有すると決定された腫瘍を有する対象に代替療法を投与するステップをさらに含む、請求項０に記載の方法。
  5. 前記免疫調節療法は、ある特定の閾値を上回るＩＯスコアを有すると決定された腫瘍を有する対象に選択的に投与される、請求項０に記載の方法。
  6. 前記免疫調節療法は、ＩＣＩ療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ネオ抗原ワクチン療法、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３に記載の方法。
  7. 前記代替療法は、キナーゼ阻害剤または他の腫瘍微小環境調節療法である、請求項４に記載の方法。
  8. がん患者に投与される療法をモニタリングする方法であって、
    （ａ）複数の時点の各々において、
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    の両方を決定するステップであって、前記サブタイプマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい非応答性を示すと考えられ、前記ステータスマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい応答性を示すと考えられ、これにより、前記患者が前記免疫調節療法に応答する尤度を表すＩＯスコアが決定される、前記決定するステップと、
    （ｂ）前記ＩＯスコアの変化を踏まえて療法を調整するステップと
    を含む、前記方法。
  9. 腫瘍を処置する方法であって、
    （ａ）第１の時点において、
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    の両方を決定することによって前記腫瘍を評価するステップであって、前記サブタイプマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい非応答性を示すと考えられ、前記ステータスマーカーは、免疫調節療法に対する確からしい応答性を示すと考えられ、これにより、前記腫瘍が前記免疫調節療法に応答する尤度を表すＩＯスコアが決定される、前記評価するステップと、
    （ｂ）前記ＩＯスコアに従って療法を選択するステップであって、
    （ｉ）前記ＩＯスコアが、前記免疫調節療法に対する応答性と相関すると決定される閾値を満たす場合、免疫調節療法を開始するもしくは継続すること、及び／または
    （ｉｉ）前記ＩＯスコアが、前記免疫調節療法に対する非応答性と相関すると決定される閾値を満たす場合、前記免疫調節療法を低下させるもしくは中止する及び／または代替療法を開始するもしくは継続することを含む、前記選択するステップと
    を含む、前記方法。
  10. ＩＯスコアの増加、または定義済みの閾値を超えるＩＯスコアは、前記免疫調節療法に応答する尤度の増加を示す、請求項０に記載の方法。
  11. ＩＯスコアの減少、または定義済みの閾値未満のＩＯスコアは、前記免疫調節療法に応答する尤度の低下を示す、請求項０に記載の方法。
  12. 前記免疫調節療法は、ＩＣＩ療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ネオ抗原ワクチン療法、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項０に記載の方法。
  13. 前記代替療法はキナーゼ阻害剤療法である、請求項０に記載の方法。
  14. ａ．コンピューティングデバイスのプロセッサによって、
    ｉ． Ｍ、ＭＳＬ、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプ、ならびに
    ｉｉ． ＩＭステータス
    の各々に関する複数のマーカーのレベルに対応するデータを受信するステップと、
    ｂ．前記プロセッサによって、ステップ（ａ）で受信された前記データを使用して数値スコアを生成することにより、第１の療法（例えば免疫調節療法）に対して非応答性として対象の分類を自動的に決定するステップと、任意選択で、
    ｃ．疾患の処置のために前記対象に第２の療法（例えば、前記第１の療法の代替、例えば、免疫調節療法の代替）を処方及び／または投与することにより、前記対象への前記第１の療法の処方及び／または投与を回避するステップと
    を含む、方法。
  15. ａ．コンピューティングデバイスのプロセッサによって、
    ｉ． Ｍ、ＭＳＬ、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプ、ならびに
    ｉｉ． ＩＭステータス
    の各々に関する複数のマーカーのレベルに対応するデータを受信するステップと、
    ｂ．前記プロセッサによって、ステップ（ａ）で受信された前記データを使用して数値スコアを生成することにより、第１の療法（例えば免疫調節療法）に対して応答性として対象の分類を自動的に決定するステップと、任意選択で、
    ｃ．疾患の処置のために前記対象に前記第１の療法を処方及び／または投与するステップと
    を含む、方法。
  16. 免疫調節療法を投与する方法における、
    ａ．応答性の負の予測因子としての間葉系（Ｍ）サブタイプ及び／または間葉系幹様（ＭＳＬ）サブタイプ、ならびに
    ｂ．応答性の正の予測因子としてのＩＭステータス
    の各々の評価によって計算された数値ＩＯスコアが割り当てられた対象に選択的に前記療法を投与することを含む、改良。
  17. 前記割り当てられたＩＯスコアは、前記免疫調節療法を受けたことがある、応答性履歴のある対象と非応答性履歴のある対象とを区別するように確立された閾値を超える、請求項０に記載の方法。
  18. 免疫調節療法に対する応答性と非応答性とを区別するのに有効な腫瘍分類子を決定する方法であって、
    ａ．エラスティックネット正則化線形モデルを用いて、サブタイプのセットについての個々の下位分類モデルを作成するステップと、
    ｂ．目的の試料からの遺伝子発現データセットで前記分類子を訓練するステップと、
    ｃ．前記分類子と免疫調節療法に対する応答性との間の相関性を評価するステップと
    を含む、前記方法。
  19. 前記分類子は、７５～１００個の遺伝子のセットを含む、請求項０に記載の方法。
  20. 前記分類子は、５０～７５個の遺伝子のセットを含む、請求項０に記載の方法。
  21. 前記分類子は、２５～５０個の遺伝子のセットを含む、請求項０に記載の方法。
  22. 前記分類子は、２５個未満の遺伝子のセットを含む、請求項０に記載の方法。
  23. 前記サブタイプは、確立済みのモデルに基づいて定義される、請求項０に記載の方法。
  24. 前記分類子は、確立済みのモデルと比較して縮小された遺伝子セットを含む、請求項０に記載の方法。
  25. がんを処置する方法であって、
    （ｉ）ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１．、ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１、ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３、ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６、ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２、ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１、ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３、ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１、Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３、ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１、ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２、ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２、ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１、ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１、ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１、ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１、ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９、ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、及びＺＣＣＨＣ２４からなる群から選択される１以上の遺伝子の発現レベルを評価するステップと、
    （ｉｉ）前記評価された発現を、前記１以上の遺伝子についての参照閾値のセットと比較するステップと、
    （ｉｉｉ）前記比較により、前記評価された発現レベルがそれらの参照閾値に対して有意なパターンを有すると決定された場合、対象にＩＣＩ療法を投与するステップと
    を含む、前記方法。
  26. 免疫調節療法に対する腫瘍の確からしい応答性を評価する方法であって、
    （ａ）以下の両方、すなわち
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    を評価することと、
    （ｂ）コンピュータを用いて、前記サブタイプマーカーを、免疫調節療法に対する非応答性を示すことが確からしいとして重み付けし、前記ステータスマーカーを、免疫調節療法に対する応答性を示すことが確からしいとして重み付けすることにより、ＩＯスコアを計算することと
    を含み、
    前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、
    ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１．、ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１、ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３、ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６、ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２、ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１、ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３、ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１、Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３、ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１、ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２、ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２、ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１、ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１、ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１、ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１、ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９、ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される遺伝子のセットの発現レベルである、前記方法。
  27. 前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、下記の１以上の遺伝子群：
    群Ａ：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１；
    群Ｂ１：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
    群Ｂ２：ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１；
    群Ｂ３：ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１；
    群Ｃ１：ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５；
    群Ｃ２：ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
    群Ｃ３：ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ；
    群Ｃ４：ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３；
    群Ｃ５：ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６；
    群Ｃ６：ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２；
    群Ｃ７：ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１；
    群Ｃ８：ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６；
    群Ｃ９：ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３；
    群Ｃ１０：ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ；
    群Ｃ１１：ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１；
    群Ｃ１２：Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３；
    群Ｃ１３：ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１；
    群Ｃ１４：ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２；
    群Ｃ１５：ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２；
    群Ｃ１６：ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１；
    群Ｃ１７：ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１；
    群Ｃ１８：ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１；
    群Ｃ１９：ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１；
    群Ｃ２０：ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９；及び
    群Ｄ１：ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４
    からの少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、前記遺伝子群のうちの５個以上からの少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、前記遺伝子群のうちの１０個以上からの少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、前記遺伝子群のうちの各々の少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記サブタイプマーカー及び前記ステータスマーカーは、
    （ｉ）群Ａから選択される少なくとも１つの遺伝子、
    （ｉｉ）群Ｂ１、群Ｂ２、または群Ｂ３のいずれか１つから選択される少なくとも１つの遺伝子、
    （ｉｉｉ）群Ｃ１、群Ｃ２、群Ｃ３、群Ｃ４、群Ｃ５、群Ｃ６、群Ｃ７、群Ｃ８、群Ｃ９、群Ｃ１０、群Ｃ１１、群Ｃ１２、群Ｃ１３、群Ｃ１４、群Ｃ１５、群Ｃ１６、群Ｃ１７、群Ｃ１８、群Ｃ１９、群Ｃ２０のいずれか１つから選択される少なくとも１つの遺伝子、及び
    （ｉｖ）群Ｄ１から選択される少なくとも１つの遺伝子
    を含む、請求項２７に記載の方法。
  32. ある特定の閾値未満のＩＯスコアを有すると決定された腫瘍を有する対象に追加の療法を投与するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  33. 前記追加の療法は、負のＩＯスコアに関連する遺伝子経路を標的とするように選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記免疫調節療法はＩＣＩ療法であり、前記追加の療法はＩＣＩ療法ではない、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記免疫調節療法及び前記追加の療法は共投与される、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記免疫調節療法及び前記追加の療法は順次投与される、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記代替療法は、負のＩＯスコアに関連する遺伝子経路を標的とするように選択される、請求項４に記載の方法。
  38. 前記免疫調節療法はＩＣＩ療法であり、前記代替療法はＩＣＩ療法ではない、請求項３７に記載の方法。
  39. （ｉ）前記代替療法が投与され、
    （ｉｉ）前記ＩＯスコアが代替療法の投与後に決定され、
    前記ＩＯスコアが、ある特定の閾値を超えるように変化した場合、前記代替療法は、
    免疫調節療法を優先して中止されるか、または
    免疫調節療法の共投与と共に継続される、
    請求項３７に記載の方法。
  40. 免疫微小環境ステータスを示すバイオマーカーを確立する方法であって、
    候補バイオマーカーと、ＩＭステータスマーカーならびにＭ及びＭＳＬサブタイプマーカーのうちの１以上との間の相関性を決定するステップ、
    前記候補バイオマーカーを、免疫調節療法に対する確からしい応答性の指標と確からしい非応答性の指標との両方を含む完全なバイオマーカーに組み込むステップ
    を含む、前記方法。
  41. 前記ＩＭステータスマーカーならびに前記Ｍ及びＭＳＬサブタイプマーカーは、下記の１以上の遺伝子群：
    群Ａ：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１；
    群Ｂ１：ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
    群Ｂ２：ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１；
    群Ｂ３：ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１；
    群Ｃ１：ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５；
    群Ｃ２：ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０；
    群Ｃ３：ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ；
    群Ｃ４：ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３；
    群Ｃ５：ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６；
    群Ｃ６：ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２；
    群Ｃ７：ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１；
    群Ｃ８：ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６；
    群Ｃ９：ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３；
    群Ｃ１０：ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ；
    群Ｃ１１：ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１；
    群Ｃ１２：Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３；
    群Ｃ１３：ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１；
    群Ｃ１４：ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２；
    群Ｃ１５：ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２；
    群Ｃ１６：ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１；
    群Ｃ１７：ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１；
    群Ｃ１８：ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１；
    群Ｃ１９：ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１；
    群Ｃ２０：ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９；及び
    群Ｄ１：ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４
    からの少なくとも１つの遺伝子を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＩＭステータスマーカーならびに前記Ｍ及びＭＳＬサブタイプマーカーは、遺伝子発現アルゴリズムによって同定される、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記バイオマーカーは、１以上の遺伝子バリアントを含む、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記１以上の遺伝子バリアントは、遺伝子発現における差を示し得る、請求項４３に記載の方法。
  45. がんを処置する方法であって、
    （ｉ）前記がんに罹患している対象からの試料における、
    ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１．、ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１、ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３、ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６、ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２、ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１、ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３、ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１、Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３、ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１、ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２、ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２、ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１、ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１、ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１、ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１、ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９、ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される遺伝子のセットについて発現レベルを評価するステップであって、
    合わせて考慮するとＭ、ＩＭ及びＭＳＬの性状を特徴付けるように、前記セットの参照レベルが確立されている、前記評価するステップと、
    （ｉｉ）前記評価された発現レベルを、前記確立された参照レベルのセットと比較するステップと、
    （ｉｉｉ）前記対象のがんの前記Ｍ、ＩＭ、及びＭＳＬの性状がＩＣＩ療法に対して応答性であることが確からしいことを示すことが前記評価された発現レベルによって示されることが前記比較によって決定された場合、前記対象に前記ＩＣＩ療法を投与するステップと
    を含む、前記方法。
  46. 免疫微小環境ステータスを示すバイオマーカーを確立する方法であって、
    分類システムを用意するステップを含み、前記分類システムは、
    （ｉ）間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びそれらの組み合わせから選択されるサブタイプのサブタイプマーカー、ならびに
    （ｉｉ）免疫調節性（ＩＭ）ステータスのステータスマーカー
    の両方を含み、かつ
    免疫調節療法に対する確からしい非応答性を示すマーカーと、確からしい応答性を示すマーカーとの両方を考慮することにより、前記免疫調節療法に対する応答性を予測するよう確立されている、前記方法。
  47. 前記マーカーは、
    ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１．、ＣＣＬ５、ＣＤ５２、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＤＵＳＰ５、ＧＺＭＢ、ＩＤＯ１、ＩＬ２３Ａ、ＩＴＭ２Ａ、ＫＭＯ、ＫＹＮＵ、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ８、ＳＰＴＬＣ２、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＣＯＬ２Ａ１、ＦＯＸＣ１、ＫＲＴ１６、ＭＩＡ、ＳＦＲＰ１、ＡＰＯＤ、ＡＳＰＮ、ＨＴＲＡ１、ＳＡＭＳＮ１、ＣＤ８０、ＣＬＥＣ７Ａ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７４、Ｓ１００Ａ８、ＫＹＮＵ、ＬＩＮＣ０２１９５、ＩＬ９Ｒ、ＤＵＳＰ５、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＲＡＲＲＥＳ３、ＡＰＯＬ３、ＬＩＮＣ０２４４６、ＺＮＦ６８３、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＣＤ４８、ＣＤ５２、Ｃ１６ｏｒｆ５４、ＴＥＳＰＡ１、ＪＡＭＬ、ＧＭＦＧ、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＴＭＥＭ２７３、ＣＤ３Ｇ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰＧ、ＴＲＡＣ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＴＲＢＶ２８、ＣＤ３Ｄ、ＴＲＢＣ２、ＣＣＲ５、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ５、ＩＬ２ＲＢ、ＣＸＣＲ６、ＫＭＯ、ＳＮＸ１０、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＳＬＣ７Ａ７、ＶＣＡＭ１、ＲＡＳＳＦ４、ＴＦＥＣ、ＨＡＶＣＲ２、ＡＰＯＬ６、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ９、ＧＢＰ５、ＧＢＰ１、ＧＢＰ４、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＬＡＰ３、ＳＴＡＴ１、ＷＡＲＳ１、ＳＡＭＨＤ１、ＺＢＰ１、ＯＡＳＬ、ＥＰＳＴＩ１、ＩＬ１５ＲＡ、ＵＳＰ３０－ＡＳ１、ＢＡＴＦ２、ＥＴＶ７、ＰＳＭＢ１０、ＲＴＰ４、ＣＡＲＤ１６、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹ、ＣＤ８Ｂ、ＣＴＳＷ、ＣＳＴ７、ＮＫＧ７、ＧＺＭＡ、ＰＲＦ１、ＣＤ２４７、ＳＬＡ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ７、ＬＡＧ３、ＨＮＲＮＰＡ１Ｐ２１、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＣＸＣＬ１３、ＡＩＭ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ２１Ｒ、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ１、ＴＡＰ２、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ－Ｆ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、ＨＣＰ５、ＵＢＥ２Ｌ６、ＰＳＭＥ２、ＩＲＦ１、Ｃ１９ｏｒｆ３８、ＩＧＦＬＲ１、ＬＩＮＣ０１９４３、ＲＡＢ３３Ａ、ＳＬＣ２Ａ６、ＩＦＩ３０、ＬＩＬＲＢ３、ＩＬ２３Ａ、ＰＳＭＥ２Ｐ２、ＩＴＧＡＥ、ＳＴＡＣ３、ＦＯＸＣ１、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ２、ＲＧＮ、ＫＬ、ＡＤＡＭＴＳ９－ＡＳ１、ＷＤＦＹ３－ＡＳ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＬＥＫＨＨ２、ＷＳＣＤ１、ＣＡＢＰ１、ＣＥＰ１１２、ＴＭＥＭ４７、ＲＣＡＮ２、ＬＩＮ７Ａ、ＬＥＰＲ、ＰＤＧＦＡ、ＳＥＲＴＡＤ４－ＡＳ１、ＡＤＨ１Ｂ、Ｃ７、ＣＣＬ１４、ＳＥＬＰ、ＡＣＫＲ１、ＭＭＲＮ１、ＩＴＭ２Ａ、ＡＱＰ１、ＡＢＩ３ＢＰ、Ｐ２ＲＹ１２、ＭＰＲＩＰ、ＫＩＦ１３Ｂ、ＦＹＣＯ１、ＳＰＴＬＣ２、ＡＤＧＲＡ３、ＲＢＦＯＸ２、ＩＴＧＢ４、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ５、ＤＳＧ３、ＣＯＬ１７Ａ１、ＴＭＥＭ１１９、ＰＯＤＮ、ＳＶＥＰ１、ＬＡＭＡ２、ＣＯＬ１４Ａ１、ＦＧＦ７、ＯＧＮ、ＰＲＥＬＰ、ＥＬＮ、ＭＦＡＰ４、ＳＳＣ５Ｄ、ＰＴＧＤＳ、ＣＨＲＤＬ１、ＩＴＧＢＬ１、ＡＳＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＨＴＲＡ１、ＨＥＧ１、ＺＣＣＨＣ２４、ＳＧＣＤ、ＳＲＰＸ、ＡＰＯＤ、ＳＨＣ４、ＭＩＡ、ＩＬ１７Ｄ、ＬＲＲＮ４ＣＬ、ＢＯＣ、ＰＤＺＲＮ３、ＳＦＲＰ１、ＴＣＦ７Ｌ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＳＰＥＧ、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＰＩＡＮＰ、ＮＡＣＡＤ、ＥＦＮＢ３、ＰＣＹＴ１Ｂ、ＲＧＭＡ、ＧＬＩ２、ＰＣＤＨ１９、ＡＢＣＡ８、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＰＯＤ、ＡＲＴ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＢＬＶＲＢ、Ｃ７、ＣＣＬ５、ＣＤ３６、ＣＤ５２、ＣＤＣ２０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＲＡＴ、ＣＲＯＴ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＤＢＩ、ＤＥＦＢ１、ＤＨＣＲ２４、ＤＵＳＰ５、ＦＡＢＰ７、ＦＡＳＮ、ＦＧＦＲ４、ＦＧＬ２、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＣ１、ＧＡＢＲＰ、ＧＡＬＮＴ７、ＧＢＰ１、ＧＣＨＦＲ、ＧＰＲ８７、ＧＺＭＢ、ＨＧＤ、ＨＴＲＡ１、ＩＤＯ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＨＭ、ＩＧＪ、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３３、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＴＭ２Ａ、ＪＡＭ２、ＫＣＮＫ５、ＫＩＡＡ１３２４、ＫＭＯ、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＹＮＵ、ＬＢＰ、ＬＨＦＰ、ＩＧＫＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＩＡ、ＭＩＤ１、ＭＹＢＬ１、ＮＥＫ２、ＮＴＮ３、ＯＧＮ、ＰＩ３、ＰＬＥＫＨＢ１、ＰＭＡＩＰ１、ＰＳＭＢ９、ＰＴＧＤＳ、ＲＡＲＲＥＳ３、ＲＴＰ４、Ｓ１００Ａ１、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＣＲＧ１、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＳＥＲＨＬ２、ＳＦＲＰ１、ＳＩＤＴ１、ＳＯＸ１０、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＲＲ１Ｂ、ＳＰＴＬＣ２、ＳＲＰＸ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＨＢＳ４、ＴＮＦＡＩＰ８、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＲＩＭ６８、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＤ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＸＢＰ１、ＺＣＣＨＣ２４、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される遺伝子のセットの発現レベルであるか、または前記発現レベルを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記マーカーは、１以上の遺伝子もしくは遺伝子産物の特定の形態の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを示す、請求項４６に記載の方法。
  49. 候補バイオマーカーは、遺伝子または遺伝子産物の特定の形態の存在及びレベルからなる群から選択される、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
  50. 前記候補バイオマーカーは、１以上のｍｉＲＮＡ種の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記候補バイオマーカーは、１以上の後成的修飾の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを含む、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記候補バイオマーカーは、１以上の遺伝子突然変異の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを含む、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記候補バイオマーカーは、１以上の遺伝子転写物形態の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを含む、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記候補バイオマーカーは、１以上のタンパク質もしくはその形態の存在もしくはレベルであるか、または前記存在もしくはレベルを含む、請求項４９に記載の方法。
  55. 免疫調節性（ＩＭ）ステータス、または間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）から選択されるサブタイプと直接的または間接的に相関することを決定することにより、潜在的ながん療法を特徴付ける方法。
  56. 特定の療法を受ける候補である対象において、前記療法に対する応答性または非応答性と相関するように確立されたバイオマーカーを検出するステップを含む、方法。
  57. バイオマーカーが検出された対象を処置する方法であって、
    療法がＩＭステータスと相関付けられている場合には、免疫調節療法または免疫調節療法に感作する前記療法を投与するステップと、
    前記バイオマーカーがＭまたはＭＳＬサブタイプと相関付けられている場合には、代替療法を投与するステップと
    を含む、前記方法。
  58. バイオマーカーが検出された対象を処置する方法であって、
    ＩＭステータスと相関付けられている療法を、前記バイオマーカーも同様に相関付けられている場合に投与するステップと、
    ＭまたはＭＳＬサブタイプと相関付けられている療法を、前記療法も同様に相関付けられている場合に投与するステップと
    を含む、前記方法。
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