JP2023535811A - ＨＥＲ２陽性乳癌を患う患者の予後診断を行うｉｎ ｖｉｔｒｏ方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行い、及び／又はＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関する。
Description
本発明は、医療分野に関する。特に、本発明は、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳癌を患う患者の予後診断を行い、及び／又はＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関する。
ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳癌は、全浸潤性乳癌の２０％を占め、かなりの割合の死亡の原因となっている。初期段階では、（ネオ）アジュバント化学療法及び抗ＨＥＲ２療法（ホルモン受容体陽性疾患では内分泌療法を追加）が、無病生存期間（ＤＦＳ）及び全生存期間の点で大きな長期的臨床効果を一貫して示している（非特許文献１）。しかしながら、ＨＥＲ２＋疾患には腫瘍生物学、患者の予後及び治療効果に関して相当な不均一性が存在する。
早期ＨＥＲ２＋疾患における全身療法を段階的に拡大又は縮小する戦略、例えばトラスツズマブベースのネオアジュバント化学療法後に病理学的完全奏功（ｐＣＲ）が達成されなかった患者において、化学療法の量及びトラスツズマブの期間を減らすか、又はペルツズマブ、ネラチニブによるＨＥＲ２遮断を増大させるか、又は抗ＨＥＲ２療法のタイプをＴ－ＤＭ１に切り替えることが検討されてきた。生存転帰を改善するためのこれら全ての努力にもかかわらず、早期ＨＥＲ２＋疾患の患者の大部分が化学療法及びトラスツズマブで治癒するというのが現状である（非特許文献２）。
早期ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性疾患では、幾つかの予後診断ツールが全身治療のより良好な個別化を可能とし、広く利用可能である。例えば、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ又はＭａｍｍａｐｒｉｎｔ等の遺伝子発現ベースのアッセイは、（ネオ）アジュバント化学療法を必要としない低リスク患者を同定するのに役立つ。腫瘍サイズ及び結節状態等の臨床パラメーターを最終リスク評価に含めるＰＡＭ５０／Ｐｒｏｓｉｇｎａ等の次世代ゲノム検査は、化学療法を必要としない可能性がある患者と、利益を得る可能性がある患者とをより良好に区別し得る。
これまで、腫瘍－結節病期分類（すなわちＴＮＭ）以外の幾つかの変数が、早期ＨＥＲ２＋乳癌における予後診断と関連付けられている。例は間質腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）及びＰＡＭ５０サブタイプである。同様に、これらのバイオマーカー及びＰＩＫ３ＣＡ突然変異は、ｐＣＲを達成する確率と関連付けられており、これは長期転帰とも関連している。
しかしながら、今日、全身療法の段階的拡大又は段階的縮小に関する決定は、結節状態、ホルモン受容体状態及び療法反応性に基づいている。
Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Planned Joint Analysis of Overall Survival From NSABP B-31 and NCCTG N9831. Journal of Clinical Oncology 2014; 32(33): 3744-52
Conte PF, Griguolo G, Dieci MV, et al. PAM50 HER2-enriched subtype as an independent prognostic factor in early-stage HER2+ breast cancer following adjuvant chemotherapy plus trastuzumab in the ShortHER trial. Journal of Clinical Oncology 2019; 37(15_suppl): 544-
したがって、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断及びこのタイプの患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性の予測に焦点を合わせた新たなツールを発見するという満たされていない医学的必要性が存在する。これに関連して、本発明では、この問題を解決することに重点を置き、臨床医が早期ＨＥＲ２＋乳癌におけるガイド全身療法を設計するのに役立つ新たなツールが本明細書で提供される。
上で説明したように、全身療法の段階的拡大又は段階的縮小は、早期ＨＥＲ２＋乳癌において論議を呼んでいる話題である。したがって、特に新たに診断されたＨＥＲ２＋乳癌患者において生存転帰を予測する予後診断アッセイを、治療決定を補助するものとして本明細書に提示し、これは以下の１７個の変数の組合せに基づく：ＭＭＰ１１遺伝子、結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）、ＰＡＭ５０サブタイプ、ＣＤＣ６遺伝子、ＣＤＨ３遺伝子、ＴＭＥＭ４５Ｂ遺伝子、ＥＸＯ１遺伝子、ＦＧＦＲ４遺伝子、ＲＲＭ２遺伝子、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＭＬＰＨ遺伝子、ＫＲＴ５遺伝子、ＫＲＴ１４遺伝子、ＭＹＣ遺伝子、ＰＨＧＤＨ遺伝子及び／又はＢＡＧ１遺伝子。
本発明者らの知る限り、本発明が、第ＩＩＩ相臨床試験からの腫瘍サンプルを用いて、早期ＨＥＲ２＋乳癌における１７個の臨床病理学的なゲノム変数に基づく複合予後診断スコア（ＨＥＲ２ＤＸと呼ばれる）の構築を試みた最初の研究である。加えて、抗ＨＥＲ２ベースの療法を受けた、新たに診断されたＨＥＲ２＋乳癌の患者の複合ネオアジュバントデータセットにおいて予後診断スコアを評価し、ネオアジュバント状況での療法に対する反応性と長期生存転帰との間の関係についての洞察を得た。ＨＥＲ２ＤＸにより、化学療法及びトラスツズマブ（ホルモン受容体陽性の場合は内分泌療法を追加）による優れた生存転帰からペルツズマブ、ネラチニブ又はＴ－ＤＭ１等の付加療法を必要としない可能性がある早期ＨＥＲ２＋乳癌の患者のかなりの割合が同定されることが証拠から示唆される。更なる研究により、この状況でのＨＥＲ２ＤＸの臨床有用性を確立し、トラスツズマブの期間及び／又は化学療法の量等の全身治療を更に段階的に縮小するのに役立つその価値を検討する必要がある。最後に、マルチパラメーター予後診断モデルを、トリプルネガティブ疾患等の他の乳癌サブタイプだけでなく、他の癌型においても検討する必要がある。
特に、臨床病理学的データ、間質腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＰＡＭ５０サブタイプ、及び５５個の遺伝子の発現を、患者を３ヶ月又は１２ヶ月のトラスツズマブを伴うアントラサイクリン／タキサンベースのアジュバント化学療法に無作為に割り付けたＳｈｏｒｔ－ＨＥＲ第３相試験に参加した４３５人の患者から得た。無遠隔転移生存期間（ＤＭＦＳ）と関連する変数を用いて複合予後診断モデルを構築し、試験した。同じモデルを、２つの試験（ＣＨＥＲ－ＬＯＢ及びＰＡＭＥＬＡ）を含む４つのコホート（病院クリニック（Hospital Clinic）コホート及びパドヴァ大学コホート）にわたって、抗ＨＥＲ２ベースのネオアジュバント療法で治療された早期ＨＥＲ２＋乳癌の患者２６７人の独立した複合データセットにおいて評価した。
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ（トレーニングコホート）では、腫瘍病期（Ｔ１対他）、結節病期（Ｎ０対他）、ＴＩＬ（連続変数）、サブタイプ（ＨＥＲ２過剰発現及び基底細胞様対他）及び１３個の遺伝子が最終モデル（ＨＥＲ２ＤＸ）を構成していた。ＨＥＲ２ＤＸは、連続変数としてＤＭＦＳと有意に関連していた（ｐ＜０．００１）。２つのカットオフにより、低リスク（５０％）、中リスク（２５％）及び高リスク（２５％）の集団が定義された。低リスク、中リスク及び高リスクの集団の５年ＤＭＦＳは、それぞれ９８．１％（９５％ＣＩ ９６．３～９９．９）、８８．９％（８３．２～９５．０）及び７３．９％（６６．０～８２．７）であった（低リスク対高リスクのハザード比（ＨＲ）＝０．０４、０．０～０．１、ｐ＜０．００１）。評価コホートでは、ＨＥＲ２ＤＸは、連続変数（ＨＲ＝２．７７、１．４～５．６、ｐ＝０．００４）及び集団カテゴリー（低リスク対高リスクのＨＲ＝０．２７、０．１～０．７、ｐ＝０．００５）として無病生存期間（ＤＦＳ）と有意に関連していた。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群の５年ＤＦＳ及び８年ＤＦＳは、それぞれ９３．５％（８９．０％～９８．３％）及び９１．７％（８６．２％～９７．６％）であった。このモデルについて得られた統計結果を表１にまとめる。
１７個の変数を含むモデルが本発明のより具体的な実施の形態であることに留意されたい。しかしながら、１７個未満の変数を含む幾つかの組合せも本発明の文脈において使用され得ることを実証するために、本発明の発明者らは、ＭＭＰ１１遺伝子、結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）、ＰＡＭ５０サブタイプ、ＣＤＣ６遺伝子、ＣＤＨ３遺伝子、ＴＭＥＭ４５Ｂ遺伝子、ＥＸＯ１遺伝子、ＦＧＦＲ４遺伝子、ＲＲＭ２遺伝子、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＭＬＰＨ遺伝子、ＫＲＴ５遺伝子、ＫＲＴ１４遺伝子、ＭＹＣ遺伝子、ＰＨＧＤＨ遺伝子及び／又はＢＡＧ１遺伝子を含む群から選択される最大１６個の変数を含むバイオマーカーの組合せも分析した。これらの組合せも、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断及び／又はＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性の予測のための本発明に含まれる。
例として、表２に１６個のバイオマーカーの異なる組合せを用いて得られた統計結果を示す（ここで、最初の列に挙げるバイオマーカーをシグネチャーから除外した）。
さらに、表３に１５個のバイオマーカーの組合せのより多くの例を示す（ここで、最初の列に挙げるバイオマーカーをバイオシグネチャーから除外した）。
最後に、モデルに含まれる各変数の個々の性能を分析し、モデルに含まれる１３個の遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ又はＢＡＧ１）のいずれかが、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断及び／又はＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性の予測に個別に使用され得ることを確認した。遺伝子を別個に分析した後、高いＡＵＣ値を示す幾つかのシグネチャーに存在するＭＭＰ１１を出発点として選んだ。いずれの場合にも、他の１２個の遺伝子（ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ又はＢＡＧ１）のいずれも本発明に記載の目的のために使用することができた（表４を参照されたい）。
そのため、本発明の第１の実施の形態は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、患者から得られた生体サンプル中の遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルを測定することを含み、同じ患者において測定された、予め確立された参照発現レベル（ハウスキーピング遺伝子（ＡＣＴＢ、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＲＰＬＰ０及びＳＦ３Ａ１）のｇｅｏｍｅａｎ）に対して、より高い遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルが予後不良を示し、又は対照患者において測定された、上記予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルが予後良好を示す、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関する。
本発明の第２の実施の形態は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、患者から得られた生体サンプル中の遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルを測定することを含み、上記予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルが、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は上記予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子ＭＭＰ１１の発現レベルが、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関する。
好ましい実施の形態においては、上記の方法は、結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）若しくはＰＡＭ５０サブタイプを同定するか、又は以下の遺伝子：ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及び／又はＲＲＭ２のいずれかの発現レベルを測定することを更に含み、ここで、結節状態Ｎ１～３、腫瘍状態Ｔ２～４、非管腔ＰＡＭ５０（ＨＥＲ２－Ｅ及び基底細胞様）の同定、若しくは上記予め確立された参照発現レベルに対してより高い遺伝子ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及び／又はＲＲＭ２の発現レベルが、予後不良若しくは患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は結節状態Ｎ０、腫瘍状態Ｔ１、管腔ＰＡＭ５０（非ＨＥＲ２－Ｅ及び非基底細胞様）の同定、若しくは上記予め確立された参照発現レベルに対してより低い遺伝子ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及び／又はＲＲＭ２の発現レベルが、予後良好若しくは患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す。
好ましい実施の形態においては、上記の方法は、ＴＩＬを同定するか、又は以下の遺伝子：ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１のいずれかの発現レベルを測定することを更に含み、ここで、上記予め確立された参照発現レベルに対して、より低いＴＩＬの割合若しくはより低い遺伝子ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１の発現レベルが、予後不良若しくは患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は上記予め確立された参照発現レベルに対して、より高いＴＩＬの割合若しくはより高い遺伝子ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１の発現レベルが、予後良好若しくは患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す。
好ましい実施の形態においては、患者は早期ＨＥＲ２＋乳癌を患う。
好ましい実施の形態においては、生体サンプルは組織、血液、血清又は血漿から選択される。
好ましい実施の形態においては、抗ＨＥＲ２療法はトラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ＤＳ－８２０１ａ、ＳＹＤ９８５又はａｄｏ－トラスツズマブエムタンシンから選択される薬物である。
本発明の第３の実施の形態は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するためのＭＭＰ１１のｉｎ ｖｉｔｒｏ使用に関する。
好ましい実施の形態においては、本発明は、以下の変数：ｐＮ１、ｐＴ２～４、ＰＡＭ５０サブタイプ、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＴＩＬ、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１のいずれかと組み合わせた、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するためのＭＭＰ１１のｉｎ ｖｉｔｒｏ使用に関する。
本発明の第４の実施の形態は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するためのＭＭＰ１１の発現レベルを測定するツール又は試薬を含むキットの使用に関する。
好ましい実施の形態においては、本発明は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するためのＭＭＰ１１の発現レベルを測定するツール又は試薬を含み、結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）、ＰＡＭ５０サブタイプ若しくはＴＩＬを同定するか、又は以下の遺伝子：ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１のいずれかの発現レベルを測定するツール又は試薬を更に含むキットの使用に関する。
本発明の第５の実施の形態は、ＴＩＬを同定及び定量化するか、又は以下の遺伝子：ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及び／又はＢＡＧ１のいずれかの発現レベルを測定するための組織、血液、血清又は血漿から選択される患者に由来する生体サンプルを得るツール又は試薬と、結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）又はＰＡＭ５０サブタイプを同定するツール又は試薬とを含む、上述の方法のいずれかを行うキットに関する。
本発明の第６の実施の形態は、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、抗ＨＥＲ２療法又はそれを含む任意の医薬組成物であって、患者が上記の方法のいずれかに従ってレスポンダー患者として分類されている、抗ＨＥＲ２療法又はそれを含む任意の医薬組成物に関する。好ましい実施の形態においては、抗ＨＥＲ２療法はトラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ＤＳ－８２０１ａ、ＳＹＤ９８５又はａｄｏ－トラスツズマブエムタンシンから選択される。この意味で、本発明は、上記の方法のいずれかに従って患者が先にレスポンダー患者として分類されてから治療上有効な用量又は量の抗ＨＥＲ２化合物を投与することを含む、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者を治療する方法にも関する。
本発明は、下記に挙げられる以下の主題にも関する。
ＨＥＲ２＋乳癌を患うヒト被験体に由来する試験サンプル中のバイオマーカーを検出する方法であって、
ａ）試験サンプルと遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）に特異的なプライマーとを接触させることと、
ｂ）増幅し、試験サンプル中に増幅産物を生成することと、
ｃ）試験サンプル中の増幅産物のレベルを決定することによって発現レベルを測定することと、
を含む、方法。
ａ）試験サンプルと遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）に特異的なプライマーとを接触させることと、
ｂ）増幅し、試験サンプル中に増幅産物を生成することと、
ｃ）試験サンプル中の増幅産物のレベルを決定することによって発現レベルを測定することと、
を含む、方法。
好ましい実施の形態においては、本発明は、処理ユニット（ハードウェア）及びソフトウェアが、
ａ）遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベル値を受信し、
ｂ）受信した発現レベル値を処理し、実質的な変動又は偏差を見つけ、かつ、
ｃ）患者の予後が良好であるか又は不良であるかを示す発現レベルの変動又は偏差を、端末表示を通して出力するように構成される、コンピュータに実装される発明である。特に、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、予後不良を示し、又は予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ）の発現レベルは、予後良好を示す。一方、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す。
ａ）遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベル値を受信し、
ｂ）受信した発現レベル値を処理し、実質的な変動又は偏差を見つけ、かつ、
ｃ）患者の予後が良好であるか又は不良であるかを示す発現レベルの変動又は偏差を、端末表示を通して出力するように構成される、コンピュータに実装される発明である。特に、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、予後不良を示し、又は予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ）の発現レベルは、予後良好を示す。一方、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルは、患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す。
最後に、本発明は、上で定義された方法を実行する手段を含むコンピュータプログラム又はコンピュータ可読媒体にも関する。
本発明の目的上、以下の用語を定義する：
「測定された参照発現レベル」という用語は、本発明に記載されるバイオマーカーのレベルに言及する場合、患者において観察された５つのハウスキーピング遺伝子、すなわちＡＣＴＢ、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＲＰＬＰ０及びＳＦ３Ａ１の幾何平均レベルを指す。「参照」値は、閾値又はカットオフ値であり得る。通例、「閾値」又は「カットオフ値」は実験的、経験的又は理論的に決定することができる。閾値は、当業者には認識されるように、既存の実験条件及び／又は臨床条件に基づいて任意に選択することもできる。試験の機能及びベネフィット／リスクバランス（偽陽性及び偽陰性の臨床的帰結）に応じて最適な感度及び特異度を得るために閾値を決定する必要がある。通例、最適な感度及び特異度（ひいては閾値）は、実験データに基づく受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を用いて決定することができる。
「含む」という用語は、「含む」という単語の前の任意のものを限定せずに含むことを意味する。このため、「含む」という用語の使用は、列挙される要素が必要又は必須であるが、他の要素が任意であり、存在しても又は存在しなくてもよいことを示す。
「のみからなる」とは、「のみからなる」という表現の前の任意のものを限定して含むことを意味する。このため、「のみからなる」という表現は列挙される要素が必要又は必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。
「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」は、本発明の組成物に任意に含まれることができ、患者に対して重大な有害毒性効果を引き起こさない賦形剤を指す。
組成物の「治療上有効な用量又は量」とは、本明細書に記載のように投与された場合に、ＨＥＲ２＋乳癌を有する被験体において正の治療反応をもたらす量を意図している。必要とされる正確な量は、被験体の年齢及び全身状態、治療される病態の重症度、投与方法等に応じ、被験体によって異なる。当業者は、任意の個々の場合における適切な「有効」量を本明細書に提供される情報に基づき、日常実験を用いて決定することができる。
「測定された参照発現レベル」という用語は、本発明に記載されるバイオマーカーのレベルに言及する場合、患者において観察された５つのハウスキーピング遺伝子、すなわちＡＣＴＢ、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＲＰＬＰ０及びＳＦ３Ａ１の幾何平均レベルを指す。「参照」値は、閾値又はカットオフ値であり得る。通例、「閾値」又は「カットオフ値」は実験的、経験的又は理論的に決定することができる。閾値は、当業者には認識されるように、既存の実験条件及び／又は臨床条件に基づいて任意に選択することもできる。試験の機能及びベネフィット／リスクバランス（偽陽性及び偽陰性の臨床的帰結）に応じて最適な感度及び特異度を得るために閾値を決定する必要がある。通例、最適な感度及び特異度（ひいては閾値）は、実験データに基づく受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を用いて決定することができる。
「含む」という用語は、「含む」という単語の前の任意のものを限定せずに含むことを意味する。このため、「含む」という用語の使用は、列挙される要素が必要又は必須であるが、他の要素が任意であり、存在しても又は存在しなくてもよいことを示す。
「のみからなる」とは、「のみからなる」という表現の前の任意のものを限定して含むことを意味する。このため、「のみからなる」という表現は列挙される要素が必要又は必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。
「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」は、本発明の組成物に任意に含まれることができ、患者に対して重大な有害毒性効果を引き起こさない賦形剤を指す。
組成物の「治療上有効な用量又は量」とは、本明細書に記載のように投与された場合に、ＨＥＲ２＋乳癌を有する被験体において正の治療反応をもたらす量を意図している。必要とされる正確な量は、被験体の年齢及び全身状態、治療される病態の重症度、投与方法等に応じ、被験体によって異なる。当業者は、任意の個々の場合における適切な「有効」量を本明細書に提供される情報に基づき、日常実験を用いて決定することができる。
本発明は、以下の実施例によって具体的に説明されるが、保護範囲を実施例に記載されるものに限定することは意図されない。
実施例１． 方法
実施例１．１． 研究デザイン
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲは、研究者主導の無作為化多施設第３相研究であり、９週間対１年間の化学療法と併用したアジュバントトラスツズマブのＤＦＳに関して非劣性を評定することを目的にした。簡潔に述べると、アジュバント化学療法に適した、ＨＥＲ２＋乳癌を手術で摘出した１８歳～７５歳の女性が対象であった。女性はリンパ節転移陽性である必要があり、又はリンパ節転移陰性の場合は、以下の特徴：２ｃｍを超える腫瘍サイズ、グレード３、リンパ管浸潤の存在、Ｋｉ６７＞２０％、年齢３５歳以下若しくはホルモン受容体陰性の少なくとも１つを有する必要があった。ステージＩＩＩＢ／ＩＶ疾患の患者は対象外であった。２００７年１２月１７日から２０１３年１０月６日まで、パフォーマンスステータスが０又は１の合計１２５４人の患者をアームＡ又はアームＢに無作為に割り付けた。アームＡ（長期）の化学療法は、アドリアマイシン６０ｍｇ／ｍ２＋シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２又はエピルビシン９０ｍｇ／ｍ２＋シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに４コース、続いてパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２又はドセタキセル１００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに４コースからなるものであった。トラスツズマブを最初のタキサン投与から開始して３週間おきに１８回投与した。アームＢ（短期）の化学療法は、ドセタキセル１００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに３コース、続いて５－フルオロウラシル６００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに３コースからなるものであった。トラスツズマブはドセタキセルと同時に開始し、９週間にわたって毎週投与した。適応があれば、放射線療法及びホルモン療法を現地の標準に従って行った。追跡期間中央値は、９１．４ヶ月（ＩＱＲ ７５．１～１０５．６）であった。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲでは、ＤＭＦＳが探索的評価項目であった。
実施例１．１． 研究デザイン
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲは、研究者主導の無作為化多施設第３相研究であり、９週間対１年間の化学療法と併用したアジュバントトラスツズマブのＤＦＳに関して非劣性を評定することを目的にした。簡潔に述べると、アジュバント化学療法に適した、ＨＥＲ２＋乳癌を手術で摘出した１８歳～７５歳の女性が対象であった。女性はリンパ節転移陽性である必要があり、又はリンパ節転移陰性の場合は、以下の特徴：２ｃｍを超える腫瘍サイズ、グレード３、リンパ管浸潤の存在、Ｋｉ６７＞２０％、年齢３５歳以下若しくはホルモン受容体陰性の少なくとも１つを有する必要があった。ステージＩＩＩＢ／ＩＶ疾患の患者は対象外であった。２００７年１２月１７日から２０１３年１０月６日まで、パフォーマンスステータスが０又は１の合計１２５４人の患者をアームＡ又はアームＢに無作為に割り付けた。アームＡ（長期）の化学療法は、アドリアマイシン６０ｍｇ／ｍ２＋シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２又はエピルビシン９０ｍｇ／ｍ２＋シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに４コース、続いてパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２又はドセタキセル１００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに４コースからなるものであった。トラスツズマブを最初のタキサン投与から開始して３週間おきに１８回投与した。アームＢ（短期）の化学療法は、ドセタキセル１００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに３コース、続いて５－フルオロウラシル６００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロフォスファミド６００ｍｇ／ｍ２を３週間おきに３コースからなるものであった。トラスツズマブはドセタキセルと同時に開始し、９週間にわたって毎週投与した。適応があれば、放射線療法及びホルモン療法を現地の標準に従って行った。追跡期間中央値は、９１．４ヶ月（ＩＱＲ ７５．１～１０５．６）であった。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲでは、ＤＭＦＳが探索的評価項目であった。
ＣＨＥＲ－ＬＯＢは、ＨＥＲ２＋のステージＩＩ～ＩＩＩＡの手術可能な乳癌を有するパフォーマンスステータスが０又は１の患者における、トラスツズマブ（２６週間）、ラパチニブ（毎日経口で１５００ｍｇを２６週間）、又はトラスツズマブ＋ラパチニブの併用（毎日１０００ｍｇを２６週間）と組み合わせた、パクリタキセル（８０ｍｇ／ｍ２）を１２週間、続いてフルオロウラシル、エピルビシン及びシクロフォスファミドを３週間おきに４コースからなる術前のタキサン－アントラサイクリンの２００６年８月８日から２０１０年１１月２５日までの研究者主導の無作為化非比較第２相研究であった。主要目的は、ｐＣＲのパーセンテージを推定することであった。術後の治療は、担当医の判断に委ねた。追跡期間中央値は、６０．０ヶ月（ＩＱＲ ４６．９～６９．４）であった。ＣＨＥＲ－ＬＯＢでは、ＤＦＳが探索的評価項目であった。
ＰＡＭＥＬＡは、２０１３年１０月２２日から２０１５年１１月３０日までの非盲検単群第２相試験であり、手術時にｐＣＲを予測するＰＡＭ５０ ＨＥＲ２過剰発現サブタイプの能力を目的にした。ステージＩ～ＩＩＩＡのＨＥＲ２＋疾患を有し、パフォーマンスステータスが０又は１の患者にラパチニブ（１日に１０００ｍｇ）及びトラスツズマブを１８週間与え、ホルモン受容体陽性患者には、閉経状況に応じてレトロゾール（１日に２．５ｍｇ）又はタモキシフェン（１日に２０ｍｇ）を付加的に与えた。術後の治療は、担当医の判断に委ねた。追跡期間中央値は、６８．１ヶ月（ＩＱＲ ５７．１～７２．３）であった。ＰＡＭＥＬＡでは、ＤＦＳが探索的評価項目であった。
病院クリニックコホート及びパドヴァ大学コホートは、標準的技法に従って、２００５年６月２８日から２０１８年９月２６日まで（病院クリニック）及び２００９年２月２３日から２０１６年５月２６日まで（パドヴァ大学コホート）、トラスツズマブベースのネオアジュバント多剤化学療法で３ヶ月～６ヶ月治療し、続いて手術を行った早期ＨＥＲ２＋乳癌疾患を有し、パフォーマンスステータスが０又は１の患者の連続シリーズである。アジュバント治療は、最大１年間のトラスツズマブによって遂行し、ホルモン受容体陽性腫瘍を有する患者では最低５年間のホルモン療法によって遂行した。放射線療法は、現地のガイドラインに従って行った。病院クリニックコホート及びパドヴァ大学コホートの追跡期間中央値は、それぞれ３９．３ヶ月（ＩＱＲ ２９．６～５５．８）及び３８．５ヶ月（ＩＱＲ ３０．１～６５．７）であった。どちらのコホートでもＤＦＳが探索的評価項目であった。
研究は、医薬品の臨床試験の実施の基準のガイドライン（Good Clinical Practice guidelines）及び世界医師会ヘルシンキ宣言に準拠して行った。研究の承認は、独立倫理委員会から得られた。
実施例１．２． 手順
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ、ＰＡＭＥＬＡ、パドヴァ大学コホート及びバルセロナ病院クリニックコホートのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍に対するＰＡＭ５０及び単一遺伝子分析は、ＩＤＩＢＡＰＳで行った。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲの分析サンプルは外科標本からのものであり、ネオアジュバントコホートの分析サンプルは、ネオアジュバント療法の開始前のベースラインサンプルからのものであった。最低約１２５ｎｇの全ＲＮＡを用いて、５０個のＰＡＭ５０サブタイプ予測遺伝子、５個の遺伝子（すなわちＣＤ８Ａ、ＰＤＬ１、ＰＤ１、ＣＤ４及びＡＲ）及び５個のハウスキーピング遺伝子の発現を測定した。正規化及びＰＡＭ５０サブタイピングを前述のように行った。ＣＨＥＲ－ＬＯＢのサンプルに関しては、ＰＡＭ５０遺伝子発現及びサブタイピングは、前述のようにＰＡＭ５０ベースのマイクロアレイデータから得られた。ゲノム分析は、臨床データから盲検で行った。結節病期及び腫瘍病期は、症例報告書から得た。最後に、ＴＩＬを単一のヘマトキシリン－エオシン染色スライド上で評定し、間質ＴＩＬを所定の基準に従ってスコアリングした。
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ、ＰＡＭＥＬＡ、パドヴァ大学コホート及びバルセロナ病院クリニックコホートのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍に対するＰＡＭ５０及び単一遺伝子分析は、ＩＤＩＢＡＰＳで行った。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲの分析サンプルは外科標本からのものであり、ネオアジュバントコホートの分析サンプルは、ネオアジュバント療法の開始前のベースラインサンプルからのものであった。最低約１２５ｎｇの全ＲＮＡを用いて、５０個のＰＡＭ５０サブタイプ予測遺伝子、５個の遺伝子（すなわちＣＤ８Ａ、ＰＤＬ１、ＰＤ１、ＣＤ４及びＡＲ）及び５個のハウスキーピング遺伝子の発現を測定した。正規化及びＰＡＭ５０サブタイピングを前述のように行った。ＣＨＥＲ－ＬＯＢのサンプルに関しては、ＰＡＭ５０遺伝子発現及びサブタイピングは、前述のようにＰＡＭ５０ベースのマイクロアレイデータから得られた。ゲノム分析は、臨床データから盲検で行った。結節病期及び腫瘍病期は、症例報告書から得た。最後に、ＴＩＬを単一のヘマトキシリン－エオシン染色スライド上で評定し、間質ＴＩＬを所定の基準に従ってスコアリングした。
実施例１．３． 結果
本研究の主要目的は、ＨＥＲ２ＤＸと名付けた複合予後診断スコアを連続変数として導出し、評価することであった。トレーニングデータセット（すなわちＳｈｏｒｔ－ＨＥＲ）では、選ばれた生存評価項目は、ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌におけるＰＡＭ５０再発リスク等の他の遺伝子発現ベースの予後診断バイオマーカーと同様にＤＭＦＳであった。ＤＭＦＳは、無作為化から遠隔再発又は再発前の死亡までの時間として定義された。評価データセットでは、生存評価項目は、データの利用可能性から無病生存期間（ＤＦＳ）とし、治療開始から以下の事象のいずれか早い方までの時間として算出した：局所再発、部分再発及び遠隔再発；上皮内癌を除く対側乳癌；他の二次浸潤性原発性癌；再発前の死亡又は二次原発性癌。説明を目的として、５年及び８年のＤＭＦＳ及びＤＦＳの推定値を算出した。
本研究の主要目的は、ＨＥＲ２ＤＸと名付けた複合予後診断スコアを連続変数として導出し、評価することであった。トレーニングデータセット（すなわちＳｈｏｒｔ－ＨＥＲ）では、選ばれた生存評価項目は、ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌におけるＰＡＭ５０再発リスク等の他の遺伝子発現ベースの予後診断バイオマーカーと同様にＤＭＦＳであった。ＤＭＦＳは、無作為化から遠隔再発又は再発前の死亡までの時間として定義された。評価データセットでは、生存評価項目は、データの利用可能性から無病生存期間（ＤＦＳ）とし、治療開始から以下の事象のいずれか早い方までの時間として算出した：局所再発、部分再発及び遠隔再発；上皮内癌を除く対側乳癌；他の二次浸潤性原発性癌；再発前の死亡又は二次原発性癌。説明を目的として、５年及び８年のＤＭＦＳ及びＤＦＳの推定値を算出した。
副次的目的は、１）ＨＥＲ２ＤＸリスク群の臨床病理学的特徴及びゲノム特徴を説明すること、２）評価データセットにおいて、病理学的反応のタイプに応じたＨＥＲ２ＤＸスコアとＤＦＳとの関連を検討すること、３）評価データセットにおいて、乳房及び腋窩のＨＥＲ２ＤＸスコア及び他の個々の変数とｐＣＲとの関連を評価することであった。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲにおけるＨＥＲ２ＤＸとＤＦＳとの関連のアドホック分析も行った。
実施例１．４． 統計分析
予後診断モデルは、Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ試験に登録された４３５人の患者（３４．７％）のトレーニングデータセットを用いて開発した。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲにおいて評定可能な患者を定義する規則は、遺伝子発現、臨床病理学的データ及びＴＩＬデータの利用可能性であった。患者をトレーニングセット（ｎ＝２９０（６７．０％）のサンプル及び４２事象（１４．５％））と試験セット（ｎ＝１４５（３３．０％）の患者及び２１事象（１４．５％））とに分け、無遠隔転移生存期間（ＤＭＦＳ）事象及び治療アームについてバランスを取った。トレーニングセットをモンテカルロ交差検証（ＭＣＣＶ）の１００回の反復に更に層化した。エラスティックネット（ｇｌｍｎｅｔパッケージ）を用いて、コックス比例ハザードモデルをＭＣＣＶトレーニング症例に当てはめた。最大９２個の特徴を評価した。エラスティックネットパラメーター（α及びλ）は、ＭＣＣＶ試験セットで評価される部分尤度逸脱度を低減し、ハレルのＣ指標を増加させるように選択した。次いで、選択された値を用い、本発明者らの最終モデルを完全トレーニングセットに対して適合させた。以下の生存係数により合計１７個の変数が選択された：結節病期１（０．６８０）、腫瘍病期２～４（０．３３９）、ＭＭＰ１１（０．２００）、ＰＡＭ５０ ＨＥＲ２過剰発現又は基底細胞様（０．１５６）、ＣＤＣ６（０．０８７）、ＣＤＨ３（０．０７６）、ＴＭＥＭ４５Ｂ（０．０４８）、ＥＸＯ１（０．０２４）、ＦＧＦＲ４（０．０２１）、ＲＲＭ２（０．００８）、ＴＩＬ（－０．００９）、ＭＬＰＨ（－０．０２２）、ＫＲＴ５（－０．０２４）、ＫＲＴ１４（－０．０４０）、ＭＹＣ（－０．０５０）、ＰＨＧＤＨ（－０．０５０）及びＢＡＧ１（－０．１６８）。
予後診断モデルは、Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ試験に登録された４３５人の患者（３４．７％）のトレーニングデータセットを用いて開発した。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲにおいて評定可能な患者を定義する規則は、遺伝子発現、臨床病理学的データ及びＴＩＬデータの利用可能性であった。患者をトレーニングセット（ｎ＝２９０（６７．０％）のサンプル及び４２事象（１４．５％））と試験セット（ｎ＝１４５（３３．０％）の患者及び２１事象（１４．５％））とに分け、無遠隔転移生存期間（ＤＭＦＳ）事象及び治療アームについてバランスを取った。トレーニングセットをモンテカルロ交差検証（ＭＣＣＶ）の１００回の反復に更に層化した。エラスティックネット（ｇｌｍｎｅｔパッケージ）を用いて、コックス比例ハザードモデルをＭＣＣＶトレーニング症例に当てはめた。最大９２個の特徴を評価した。エラスティックネットパラメーター（α及びλ）は、ＭＣＣＶ試験セットで評価される部分尤度逸脱度を低減し、ハレルのＣ指標を増加させるように選択した。次いで、選択された値を用い、本発明者らの最終モデルを完全トレーニングセットに対して適合させた。以下の生存係数により合計１７個の変数が選択された：結節病期１（０．６８０）、腫瘍病期２～４（０．３３９）、ＭＭＰ１１（０．２００）、ＰＡＭ５０ ＨＥＲ２過剰発現又は基底細胞様（０．１５６）、ＣＤＣ６（０．０８７）、ＣＤＨ３（０．０７６）、ＴＭＥＭ４５Ｂ（０．０４８）、ＥＸＯ１（０．０２４）、ＦＧＦＲ４（０．０２１）、ＲＲＭ２（０．００８）、ＴＩＬ（－０．００９）、ＭＬＰＨ（－０．０２２）、ＫＲＴ５（－０．０２４）、ＫＲＴ１４（－０．０４０）、ＭＹＣ（－０．０５０）、ＰＨＧＤＨ（－０．０５０）及びＢＡＧ１（－０．１６８）。
患者を低リスク群（第１四分位数及び第２四分位数）、中リスク群（第３四分位数）及び高リスク群（第４四分位数）に分けるために四分位数に基づく２つのカットオフを定義した。最終モデルは、評価データセットの２６７人の患者において、予め指定したカットオフを用いて連続変数として試験した。評価データセットは、ＣＨＥＲ－ＬＯＢ（１２１中ｎ＝７４（６１．２％））、ＰＡＭＥＬＡ（１５１中ｎ＝８８（５８．３％））、パドヴァコホート（ｎ＝３７）及び病院クリニックコホート（ｎ＝６８）の患者から構成された。欠測データは、本発明者らの分析には含めなかった。本研究は、どのレジストリにも予め指定されていなかった。
コックス比例ハザード回帰分析を用いて、各変数と生存転帰との関連を調査した。ＨＥＲ２ＤＸリスク群と関連する遺伝子は、マイクロアレイの多クラス有意性分析及び５％未満の偽発見率を用いて同定した。カテゴリー変数は数（％）で表し、χ２検定又はフィッシャーの正確確率検定によって比較した。ロジスティック回帰分析を行い、各変数とｐＣＲとの関連を調査した。有意水準は０．０５の両側αに設定した。使用したソフトウェアは、Ｒ ｃｏｄｅ ｖ３．６．２であった。
実施例１．５． 資金提供者の役割
研究は、パドヴァ大学及び病院クリニックの研究者により設計された。資金提供者は、本研究の設計及び実施、並びにデータの分析及び解釈において、いかなる役割も果たさなかった。著者全員が全データに完全にアクセスでき、出版に向けた投稿の決定に最終責任を負っていた。
研究は、パドヴァ大学及び病院クリニックの研究者により設計された。資金提供者は、本研究の設計及び実施、並びにデータの分析及び解釈において、いかなる役割も果たさなかった。著者全員が全データに完全にアクセスでき、出版に向けた投稿の決定に最終責任を負っていた。
実施例２． 結果
予後診断モデルを構築するために、Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ試験の４３５人の患者から臨床病理学的データ及び分子データが利用可能であった（追跡期間中央値９１．４ヶ月及び６３事象（１４．５％））（図１及び表５）。
予後診断モデルを構築するために、Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ試験の４３５人の患者から臨床病理学的データ及び分子データが利用可能であった（追跡期間中央値９１．４ヶ月及び６３事象（１４．５％））（図１及び表５）。
簡潔に述べると、平均年齢は５５．４歳であり（２５歳～７８歳）、殆どの腫瘍は２．０ｃｍ以下（５４．０％）、リンパ節転移陰性（６０．７％）、ホルモン受容体陽性（７１．０％）、組織学的グレード３（７１．９％）であり、１０％以下のＴＩＬを有していた（７２．６％）。以前の研究４、２７と一致して、殆どの腫瘍（５２．９％）がＰＡＭ５０ ＨＥＲ２過剰発現（ＨＥＲ２－Ｅ）であり、ＨＥＲ２－Ｅ疾患の割合は、ホルモン受容体陽性疾患（４６．０％）と比較してホルモン受容体陰性疾患（６９．８％）でより高かった。予想の通り、殆どの管腔Ａ／Ｂ及び基底細胞様サブタイプが、それぞれホルモン受容体陽性（９９．２％）及びホルモン受容体陰性（７０％）であった。
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲでは、１）腫瘍サイズ、２）結節状態、３）ＴＩＬ及び４）ＰＡＭ５０サブタイプの４つの変数が独立した予後診断情報を与えることが以前に示されている。ＤＭＦＳの多変数コックスモデル分析により、４３５個のＳｈｏｒｔ－ＨＥＲ患者データセットについてこれらの知見が確認された。次に、交差検証（２／３のトレーニングセット及び１／３の試験セット）エラスティックネットコックスモデルを用いて、追加の予後診断情報を与える３１個の変数の能力を評価した。最終スコア（ＨＥＲ２ＤＸと呼ばれる）には、１７個の変数：腫瘍サイズ（すなわちＴ１対他）、結節状態（Ｎ０対他）、ＴＩＬ（連続変数として）及びＰＡＭ５０サブタイプ（ＨＥＲ２過剰発現及び基底細胞様対他）に加えた１３個の個々の遺伝子が含まれていた。中でも、７個が不良な生存転帰と関連する生存係数を有し、殆どが増殖関連遺伝子（すなわちＣＤＣ６、ＥＸＯ１及びＲＲＭ２）、ＨＥＲ２過剰発現関連生物学（すなわちＴＭＥＭ４５Ｂ及びＦＧＦＲ４）及び基底細胞様関連生物学（すなわちＣＤＨ３）に追従するものであった。他の６個の遺伝子は、より良好な転帰と関連する生存係数を有し、殆どが管腔Ａ関連生物学（すなわちＢＡＧ１）、正常様（すなわちＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＬＰＨ及びＭＹＣ）及び基底細胞様関連生物学（すなわちＰＨＧＤＨ）に追従するものであった。Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲにおけるＨＥＲ２ＤＸの予測性能（Ｃ指標）は、０．８０（全患者）、０．８３（トレーニングセット）及び０．７２（試験セット）であった。
連続変数として測定されたＨＥＲ２ＤＸは、Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲ ４３５患者データセットにおいてＤＭＦＳと有意に（ｐ＜０．００１）関連していることが分かった。四分位数に基づくＨＥＲ２ＤＸスコアリングによると、第１四分位数（Ｑ１）、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４の５年ＤＭＦＳは、それぞれ９７．１％（９５％信頼区間（ＣＩ）９４．０～１００．０）、９９．１％（９５％ＣＩ ９７．３～１００．０）、８８．９％（９５％ＣＩ ８３．２～９５．０）及び７３．９％（９５％ＣＩ ６６．０～８２．７）であった。Ｑ２対Ｑ１では、ＤＭＦＳの統計的有意差は観察されなかった（ハザード比（ＨＲ）＝０．９２、９５％ＣＩ ０．２３～３．７０、ｐ＝０．９１０）。Ｑ３及びＱ４は、Ｑ１と比較してＤＭＦＳが有意に悪化した（Ｑ３：ＨＲ＝４．５７、９５％ＣＩ １．５～１３．６、ｐ＝０．００６；Ｑ４：ＨＲ＝１２．０、９５％ＣＩ ４．３０～３３．５、ｐ＜０．００１）。
これらの知見に基づき、ＨＥＲ２ＤＸ中央値スコア（すなわちＱ１及びＱ２）を、低リスク患者を同定するカットオフとして同定した（図２Ａ）。Ｑ１群及びＱ２群の５年ＤＭＦＳは、９８．１％（９５％ＣＩ ９６．３～９９．９）であった（図２Ｂ）。Ｑ３とＱ４とを区別するＨＥＲ２ＤＸスコアを、中リスク患者と高リスク患者とを区別するカットオフとして同定した。低リスク群（Ｑ１及びＱ２）は、高リスク（Ｑ４）群（ＨＲ＝０．０４、９５％ＣＩ ０．０～０．１、ｐ＜０．００１）及び中／高リスク（Ｑ３及びＱ４）群（ＨＲ＝０．１０、９５％ＣＩ ０．１～０．２、ｐ＜０．００１）と比較して有意により良好なＤＭＦＳを有していた。ＨＥＲ２ＤＸ対ＤＦＳのアドホック分析でも同様の結果が得られた。
Ｓｈｏｒｔ－ＨＥＲにおけるＨＥＲ２ＤＸ低リスク患者の臨床病理学的特徴及び分子特徴を中／高リスク患者と比較した（表５）。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク患者に特有の臨床病理学的特徴又は分子特徴はなく、以前に不良な生存転帰と関連することが同定された特徴もＨＥＲ２ＤＸ低リスク群に示された。特に、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群では、患者の８０．７％が低ＴＩＬ（３０％未満）を有し、２８．０％がＴ２～４腫瘍を有し、１４．２％がＮ１～３疾患を有し、４２．２％がＨＥＲ２過剰発現／基底細胞様であった。同様に、ＨＥＲ２ＤＸ中／高リスク患者の７％～３６％が、高ＴＩＬ（３０％超）、Ｔ１腫瘍又はリンパ節転移陰性疾患等のより良好な生存転帰と関連することが以前に報告された特徴を有していた（表５）。
次に、ＨＥＲ２ＤＸリスク群（低、中及び高）の根底にある生物学を検討した。３つのリスク群間で合計４１個（７５．０％）の遺伝子に差次的発現が見られた（図３）。管腔関連遺伝子（例えばＰＧＲ、ＥＳＲ１及びＢＣＬ２）及び免疫関連遺伝子ＣＤ８Ａは、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群で他のリスク群と比較してより多く発現されることが分かった。対照的に、ＨＥＲ２過剰発現関連遺伝子（例えばＥＲＢＢ２、ＧＲＢ７及びＦＧＦＲ４）及び増殖関連遺伝子（例えばＥＸＯ１、ＣＣＮＥ１及びＵＢＥ２Ｔ）は、高リスク群で他のリスク群と比較してより多く発現された。注目すべきことに、中リスク群は、低リスク群よりも高リスク群に近い中間の遺伝子発現プロファイルを有していた。
４つのネオアジュバント研究の複合コホートから得られた早期ＨＥＲ２＋乳癌の２６７人の患者のデータセット（追跡期間中央値５４．０ヶ月及び３０事象（１１．２％））を、ネオアジュバント療法開始前のベースラインで決定されたＨＥＲ２ＤＸスコアの独立評価に用いた（表２）。
全患者に１年間のトラスツズマブの化学療法を行い、患者の４３．４％（１１６人／２６７人）に４．５ヶ月～６．０ヶ月のラパチニブ及びトラスツズマブによる二重ＨＥＲ２遮断を行い、７．５％（２０人／２６７人）に４サイクルのネオアジュバントペルツズマブを与えた。ＰＡＭＥＬＡでは、術後に化学療法を行った。全身療法における不均一性にもかかわらず、４つのコホート間でＤＦＳの統計的有意差は観察されなかった。加えて、ｐＣＲが３６．７％（９８／２６７）の症例に生じ、統計的有意性には達しなかったが、より良好なＤＦＳと関連していた（ＨＲ＝０．４３、９５％ＣＩ ０．２～１．０、ｐ＝０．０６３）。
評価データセットでは、連続変数としてのＨＥＲ２ＤＸスコアがＤＦＳと有意に関連していた（ＨＲ＝２．７７、９５％ＣＩ １．４～５．６、ｐ＝０．００４）。予め指定したカットオフによると、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群が、高リスク群（ＨＲ＝０．２７、９５％ＣＩ ０．１～０．７、ｐ＝０．００５）及び中／高リスク群（ＨＲ＝０．４０、９５％ＣＩ ０．１～０．９、ｐ＝０．０２７）と比較してより良好なＤＦＳを示した（図４Ａ及び図４Ｂ）。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群、高リスク群及び中／高リスク群の５年ＤＦＳは、それぞれ９３．５％（９５％ＣＩ ８９．０％～９８．３％）、８１．１％（９５％ＣＩ ７１．５％～９２．１％）及び８６．７％（９５％ＣＩ ８１．２％～９２．５％）であった。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群、高リスク群及び中／高リスク群の８年ＤＦＳは、それぞれ９１．７％（９５％ＣＩ ８６．２％～９７．６％）、５４．１％（９５％ＣＩ ２４．１％～１００％）及び７８．７％（９５％ＣＩ ６２．６％～９８．９％）であった。
以前の研究と一致して、連続変数としてのＴＩＬ（オッズ比（ＯＲ）＝１．０４、９５％ＣＩ １．０～１．１、ｐ＜０．０００１）及びＨＥＲ２－Ｅサブタイプ（ＯＲ＝３．２５、９５％ＣＩ １．８～５．７、ｐ＜０．０００１）がｐＣＲと関連していた。これに対し、連続変数としてのＨＥＲ２ＤＸスコアは、ｐＣＲと関連しなかった（ＯＲ＝１．０２、９５％ＣＩ ０．６～１．６、ｐ＝０．９３３）。予め指定したカットオフによると、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群、高リスク群及び中／高リスク群におけるｐＣＲ率は、３５．８％（４２／１１７）、３８．６％（３４／８８）及び３５．５％（２２／６２）であった。残存疾患を有する１６９人の患者のうち、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群、中リスク群及び高リスク群の分布は、それぞれ４４．４％、３２．０％及び２３．７％であった。この状況では、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群は、高リスク群（ＨＲ＝０．３４、９５％ＣＩ ０．１～０．９、ｐ＝０．０３０）と比較してより良好なＤＦＳを示したが、中リスク群（ＨＲ＝０．６３、９５％ＣＩ ０．２～１．７、ｐ＝０．３８３）及び中／高リスク群（ＨＲ＝０．４７、９５％ＣＩ ０．２～１．１、ｐ＝０．１００）に対してはそうではなかった。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群及び高リスク群の５年ＤＦＳは、それぞれ９０．０％（９５％ＣＩ ８３．２％～９７．４％）及び７８．２％（９５％ＣＩ ６５．６％～９３．２％）であった。ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群及び高リスク群の８年ＤＦＳは、それぞれ８７．６％（９５％ＣＩ ７９．７％～９６．３％）及び３９．１％（９５％ＣＩ ０．１％～１００．０％）であった。ｐＣＲを達成した９８人の患者のうち、ＨＥＲ２ＤＸ低リスク群、中リスク群及び高リスク群の分布は、それぞれ４２．９％、３４．７％及び２２．４％であった。この状況では、それぞれ０事象及び６事象が低リスク群及び中／高リスク群に観察された。
Claims (15)
- ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、前記患者から得られた生体サンプル中の遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルを測定することを含み、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルが予後不良を示し、又は予め確立された前記参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ）の発現レベルが予後良好を示す、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、前記患者から得られた生体サンプル中の遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルを測定することを含み、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルが、前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は予め確立された参照発現レベルに対して、より低い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベル及びより高い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルが、前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- 結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）又はＰＡＭ５０サブタイプを同定することを更に含み、結節状態Ｎ１～３、腫瘍状態Ｔ２～４、非管腔ＰＡＭ５０（ＨＥＲ２－Ｅ及び／又は基底細胞様）の同定が、予後不良若しくは前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は結節状態Ｎ０、腫瘍状態Ｔ１、ＰＡＭ５０ ＨＥＲ－Ｅの同定が、予後良好若しくは前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す、請求項１又は２に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- ＴＩＬの定量化を更に含み、予め確立された参照発現レベルに対してより低いＴＩＬの割合が、予後不良若しくは前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者であることを示し、又は予め確立された参照発現レベルに対してより高いＴＩＬの割合が、予後良好若しくは前記患者が抗ＨＥＲ２療法に対するノンレスポンダー患者であることを示す、請求項１～３のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- 前記患者が早期ＨＥＲ２＋乳癌を患う、請求項１～４のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- 前記サンプルが組織、血液、血清又は血漿から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- 前記抗ＨＥＲ２療法がトラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ＤＳ－８２０１ａ、ＳＹＤ９８５又はａｄｏ－トラスツズマブエムタンシンから選択される薬物である、請求項１～６のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
- ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するための遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）のｉｎ ｖｉｔｒｏ使用。
- 以下の変数：ｐＮ１、ｐＴ２～４、ＰＡＭ５０サブタイプ又はＴＩＬのいずれかと組み合わせた、請求項８に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ使用。
- ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の予後診断を行うか、ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者における抗ＨＥＲ２療法に対する反応性を予測するか、又は患者を抗ＨＥＲ２療法に対するレスポンダー患者若しくはノンレスポンダー患者に分類するための（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）のみからなる遺伝子群の発現レベルを測定する試薬を含むキットのｉｎ ｖｉｔｒｏ使用。
- 結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）、ＰＡＭ５０サブタイプ又はＴＩＬを同定するツール又は試薬を更に含む、請求項１０に記載のキットのｉｎ ｖｉｔｒｏ使用。
- （ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４、ＲＲＭ２、ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）のみからなる遺伝子の発現レベルを測定する試薬を含むキット。
- 結節状態（ｐＮ１）、腫瘍病期分類（ｐＴ２～４）、ＰＡＭ５０サブタイプ又はＴＩＬを同定するツール又は試薬を更に含む、請求項１２に記載のキット。
- ＨＥＲ２＋乳癌を患う患者の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、抗ＨＥＲ２療法又はそれを含む任意の医薬組成物であって、前記患者が、予め確立された参照発現レベルに対して、より高い遺伝子（ＭＭＰ１１、ＣＤＣ６、ＣＤＨ３、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＥＸＯ１、ＦＧＦＲ４及びＲＲＭ２）の発現レベル及びより低い遺伝子（ＭＬＰＨ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＭＹＣ、ＰＨＧＤＨ及びＢＡＧ１）の発現レベルを示すことによって特徴付けられることから、レスポンダー患者として分類されている、抗ＨＥＲ２療法又はそれを含む任意の医薬組成物。
- トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、ネラチニブ、ＤＳ－８２０１ａ、ＳＹＤ９８５又はａｄｏ－トラスツズマブエムタンシンから選択される、請求項１４に記載の使用のための抗ＨＥＲ２療法。
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