JP2023535715A

JP2023535715A - 脳の状態を記録する流体カテーテル器具

Info

Publication number: JP2023535715A
Application number: JP2023504482A
Authority: JP
Inventors: ダニエルジェイエイブラムス; マティアスマトゥラーナ
Original assignee: セレブラルセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 2020-07-20
Filing date: 2021-07-20
Publication date: 2023-08-21
Also published as: EP4181780A1; WO2022020314A1; IL299904A; US20220016404A1; AU2021311469A1

Abstract

脳のＣＳＦ含有腔に流体を送達しまたは脳のＣＳＦ含有腔から流体を除去し、そして脳内の白質または灰白質から電気活性を記録する器具またはシステムがカテーテルを含み、このカテーテルは、近位端、遠位端部分、近位端から遠位端部分まで延びる第１のルーメン、およびカテーテルの遠位端からある距離を置いてカテーテルに対して位置決めされた１つ以上の電極を有し、１つ以上の電極は、カテーテルの遠位端がＣＳＦ含有腔内に位置決めされた場合には脳の白質または灰白質と接触関係をなして配置される。カテーテルが電極を備えてもよく、あるいは、カテーテルに隣接して位置するリードが電極を備えてもよい。

Description

〔関連出願の相互参照〕
本願は、２０２０年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６３／０５３，８６４号の権益主張出願であり、この米国特許仮出願を参照により引用し、本開示内容が本明細書において提供される開示内容と矛盾しない程度まで、その開示内容全体を本明細書の一部とする。

本開示は、とりわけ、流体を脳脊髄液収容脳コンパートメントに運び、または流体をこの脳脊髄液収容脳コンパートメントから運び出すとともにこの脳からの電気信号を記録する器具およびシステムに関する。

カテーテルおよび関連器具が治療薬を脳脊髄液（ＣＳＦ）の入った脳のコンパートメントに送り出し、またはＣＳＦを脳から抜き取るために採用されている。カテーテルは、例えば脳室腹腔シャントまたは外部脳室ドレインにより脳からＣＳＦを排出し、治療薬を例えばOmmayaリザーバまたはRickmanリザーバによりＣＳＦ収容腔に経皮的に送り出し、またはＣＳＦをこのＣＳＦ収容腔から経皮的に抜き取り、または治療薬を例えば埋め込み型注入器具によりＣＳＦ収容腔に注入するために使用される場合がある。カテーテルおよび関連器具を植え込む外科的処置（手技）は、侵襲的である。例えば、カテーテルだけを外科的に配置するには、穿頭孔を頭蓋骨に開けてカテーテルを脳組織中に通して前進させて、ＣＳＦ収容コンポーネントに到達させる必要がある。

幾つかの場合、例えば、カテーテルおよび関連器具は、患者の健康または治療進行状況をモニタするために使用される場合がある。例えば、器具がカテーテルによりＣＳＦを抜き取る接近ポートを有する場合、抜き取られたＣＳＦを評価すると、例えば、患者が細菌、真菌、またはウイルス感染をしているかどうかを判定し、または送り出された治療薬がＣＳＦ内に有効濃度で存在しているかどうかを判定することができる。しかながら、かかる器具では、治療、治療中の病態、または脳の状態をモニタする上で重要な脳内電気信号のモニタリング（監視）は、可能ではない。

別個のシステムを用いて頭皮から脳活動を記録することによって、かかる患者の脳活動をモニタすることができる。かかる脳電図（ＥＥＧ）記録は、患者の脳活動の定期的なモニタリングにとって有用な場合があるが、医療施設に収容されてはいない患者の長期間連続モニタリングには適切ではない。加うるに、かかるＥＥＧ記録により提供される信号は、雑音（ノイズ）が多く、しかも頭蓋骨および頭皮を通る際の信号減衰に起因して品質が低下しがちである。

本開示は、とりわけ、治療薬を脳に送り出しまたは脳からＣＳＦを抜き取るカテーテルを含み、しかも脳の白質または脳の灰白質内またはこの近くに位置決めされるよう構成された電極を含む器具およびシステムに関する。電極は、脳内からの電気信号を記録することができる。

電極を脳組織、例えば白質または灰白質内にまたはこれに近接して配置することによって、頭皮を利用したＥＥＧ記録よりも「雑音」の少ない信号を得ることができる。かかる高品質の信号は、電極経由で記録されるデータの解釈を容易にすることができる。

電極は、カテーテルの遠位端をＣＳＦ収容腔内に植え込むことにより電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようにカテーテルの遠位端に対して固定されるのがよい。カテーテルは、電極を有するのがよい。別個のリードが電極を有してもよい。リードは、カテーテルに隣接して配置されるのがよい。別個のリードが電極を有する場合、リードは、カテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされたときに電極が白質または灰白質と接触関係をなして位置決めされるようにするために電極がカテーテルの遠位端から適当な距離を置いたところに位置するよう、カテーテルに対して固定されるのがよい。したがって、単一の植え込み手技を実施すると、カテーテルと電極の両方を植え込むことができる。有利には、外科的植え込み手技は、カテーテルおよびリードが別々に植え込まれて位置決めされる手技よりも手間がかからず、しかも侵襲性が低い。

好ましくは、カテーテルは、多数のルーメンを有する。第１のルーメンは、例えば、脳からＣＳＦを抜き取るために使用されるのがよく、第２のルーメンは、例えば、治療用流体を脳に送り出すために使用できる。抜き取られたＣＳＦは、疾患または治療進行状態をモニタするとともに脳の状態をモニタするために使用でき、このやり方を利用すると、例えば、治療薬の送り出し速度を調整することができる。

追加的にまたは代替的に、電極経由で記録されるデータを用いると、疾患または治療進行状態をモニタするとともに、現在の脳の状態をモニタしまたは、将来の脳の状態を予測することができる。治療用流体の送り出し速度は、電極経由で記録されたデータに基づいて調節できる。

抜き取られたＣＳＦの分析と電極によって記録されたデータの組み合わせの結果として、これらのうちのいずれか一方だけの分析の場合よりも実質的に向上した治療および治療成果が得られる。

本開示の一観点によれば、流体を脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔に送り出し、または流体をこのＣＳＦ収容腔から抜き出し、そして脳内からの電気活動を記録する器具またはシステムは、近位端、遠位端部分、および近位端から遠位端部分まで延びる第１のルーメンを備えたカテーテルを含む。本器具またはシステムは、カテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置決めされる電極を含み、電極は、カテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされた場合には脳の白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになっている。カテーテルの遠位端が脳室内に位置決めされるよう構成されている場合、電極は、例えば、遠位端から約０．５センチメートル～約６センチメートルのところに配置されるのがよい。

カテーテルは、電極を有するのがよい。リードが電極を有してもよい。リードは、カテーテルを植え込むことにより、リードが植え込まれてカテーテルの遠位端が被検者の脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔内に位置決めされたときにリードの電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようカテーテルに対して固定されるのがよい。

本器具またはシステムは、接近ポートを含むのがよい。接近ポートは、被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されているのがよい。接近ポートは、開口部、第１のカテーテルコネクタ、および開口部から第１のカテーテルコネクタまでの第１の流体流路を有するのがよい。カテーテルの近位端は、第１のルーメンが第１の流体流路と連通関係をなすよう、第１のカテーテルコネクタに結合されるのがよい。開口部は、被検者の皮膚に通して、例えば被検者の頭皮を通して挿入された針によって接近可能であるのがよく、それにより、ＣＳＦ収容腔への流体の送り出しまたは第１の流体流路および第１のルーメンを通るＣＳＦの抜き取りが可能である。

カテーテルは、近位端から遠位端部分まで延びる第２のルーメンを有するのがよい。接近ポートは、第２のカテーテルコネクタから第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路を有するのがよい。器具、例えば植え込み型注入器具、ＣＳＦドレナージカテーテルなどを第２のカテーテルコネクタに作動的に結合することができ、それにより治療用流体を第２の流体流路および第２ルーメンから注入することができ、またはＣＳＦがＣＳＦ収容腔から第２ルーメンおよび第２流体流路を通って排出することができるようにするのがよい。かかる形態により、ＣＳＦを分析のために第１の流体流路から吸引することができ、他方、治療用流体の流れまたはＣＳＦの排出（ドレナージ）が第２の流体流路を通って継続する。

第２の流体流路は、フィルタ、例えば微生物フィルタを備えるのがよい。第１の流体流路は、好ましくは、微生物フィルタを備えない。

本器具またはシステムは、１つ以上の電極に作動的に結合される信号機器を含むのがよい。信号機器は、被検者の体内に植え込まれるのがよく、しかも電極によって記録される電気信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理・伝送するよう構成されているのがよい。

本器具またはシステムは、信号機器によって伝送された電気信号に関するデータを受け取るよう構成された外部機器を含むのがよい。外部機器は、信号機器にワイヤレスで電力供給するよう構成されているのがよい。

本器具またはシステムは、電極によって記録される電気信号に関するデータに基づいて、治療用流体の送り出し速度を変更するよう構成されているのがよい。

本開示の一観点によれば、器具またはシステムは、接近ポートを含む。接近ポートは、被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されているのがよい。接近ポートは、（ｉ）接近ポートが植え込まれると、被検者の皮膚、例えば被検者の頭皮中に差し込まれた針で接近可能な開口部と、（ｉｉ）第１のカテーテルコネクタと、（ｉｉｉ）第２のカテーテルコネクタと、（ｉｖ）開口部から第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路と、（ｖ）第２のカテーテルコネクタから第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路とを有する。本器具またはシステムは、第１のカテーテルコネクタに結合されたまたは作動的に結合可能なＣＳＦカテーテルをさらに含む。ＣＳＦカテーテルは、近位端、遠位端部分、およびＣＳＦカテーテルの近位端から遠位端部分まで延びる第１と第２のルーメンを有する。第１のルーメンは、ＣＳＦカテーテルの近位端が第１のカテーテルコネクタに結合されると、第１のルーメンが第１の流体流路と連通状態にあり、第２のルーメンが第２の流体流路と連通状態にある。ＣＳＦカテーテルは、接近ポートが植え込まれると遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔まで延びるよう構成されるような長さを有する。本器具またはシステムは、電極をさらに含み、電極は、接近ポートが植え込まれるとともにＣＳＦカテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされると、電極が被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるようＣＳＦカテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置する。

カテーテルは、電極を有するのがよい。リードが電極を有してもよい。リードは、カテーテルが植え込まれることによりリードが植え込まれ、そしてカテーテルの遠位端が被検者の脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔内に位置決めされたときにリードの電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるように、カテーテルに対して固定されるのがよい。

本器具またはシステムは、電極に電気的に結合されまたは電極に電気的に結合されるよう構成された信号機器を含むのがよい。信号機器は、被検者の体内に植え込まれるのがよく、しかも１つ以上の電極によって記録される電気信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理・伝送するよう構成されているのがよい。

本開示の一観点によれば、方法であって、被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップと、記録した電気信号に基づいて被検者の脳の状態を判定しまたは被検者の将来の脳の状態を予測するステップとを含む方法が提供される。

被検者の脳の白質または灰白質から電気信号を記録するステップは、白質または灰白質内に位置決めされた電極からの信号を記録するステップを含むのがよい。カテーテルが、電極を有するのがよい。カテーテルは、流体を被検者のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体をこのＣＳＦ収容腔から抜き取るよう構成されている。カテーテルは、流体を被検者のＣＳＦ収容腔、例えば脳室に送り出し、または流体を脳室から抜き取るよう位置決めされるのがよい。

リードが電極を有してもよい。リードは、流体を被検者のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体をＣＳＦ収容腔から抜き取るよう構成されたカテーテルに固定されるのがよく、その結果、カテーテルが流体をＣＳＦ収容腔に送り出しまたは流体をこれから抜き取るよう位置決めされた場合、リードの電極は、白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになる。

本方法は、電気信号を白質または灰白質に印加するステップをさらに含むのがよい。被検者の脳の白質からの電気信号を記録するステップは、印加した電気信号により誘発されまたは引き起こされる電気的応答を記録するステップを含むのがよい。電気信号を白質または灰白質に印加するステップは、白質または灰白質内に位置決めされた刺激電極により信号を印加するステップを含むのがよい。刺激電極は、記録電極と同一であってもよくまたは異なっていてもよい。

本方法は、被検者を刺激するステップを含むのがよい。被検者の脳の白質からの電気信号を記録するステップは、誘発された電気的応答を記録するステップを含むのがよい。

本開示の一観点によれば、流体を被検者脳のＣＳＦ収容腔、例えば脳室に送り出し、または流体をこれから抜き取るステップを含む方法が提供される。流体は、カテーテルの第１のルーメンを通って送り出されまたは抜き取られる。本方法は、白質または灰白質からの電気信号を電極経由で記録するステップをさらに含む。電極は、カテーテルが流体をＣＳＦ収容腔に送り出すことができ、または流体をＣＳＦ収容腔から抜き取るようにカテーテルを植え込むことにより、電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようカテーテルに対して位置決めされるとともに固定される。

カテーテルは、電極を有するのがよい。リードが電極を有してもよい。リードは、流体を被検者のＣＳＦ収容腔に送り出しまたは流体をこれから抜き取るよう構成されたカテーテルに固定されるのがよく、その結果、カテーテルが流体をＣＳＦ収容腔に送り出しまたは流体をこれから抜き取るよう位置決めされると、リードの電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになっている。

本方法は、記録した電気信号に関するデータを被検者の外部に位置する機器に伝送するステップを含むのがよい。

本方法は、記録した電気信号に基づいて被検者の脳の状態を判定しまたは被検者の将来の脳状態を予測するステップを含むのがよい。

本方法は、電気信号を白質または灰白質に印加するステップを含むのがよい。被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップは、印加した電気信号により誘発される電気的応答を記録するステップを含むのがよい。信号は、脳の白質または灰白質内に位置決めされた電極により印加されるのがよい。

本開示の一観点によれば、接近ポート、カテーテル、および電極を含む器具またはシステムを用意する方法が提供される。接近ポートは、被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されているのがよい。接近ポートは、（ｉ）接近ポートが植え込まれると、被検者の皮膚、例えば被検者の頭皮中に差し込まれた針で接近可能な開口部と、（ｉｉ）第１のカテーテルコネクタと、（ｉｉｉ）第２のカテーテルコネクタと、（ｉｖ）開口部から第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路と、（ｖ）第２のカテーテルコネクタから第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路とを有する。カテーテルは、第１のカテーテルコネクタに結合されまたはこれに作動的に結合可能である。ＣＳＦカテーテルは、近位端、遠位端部分、およびＣＳＦカテーテルの近位端から遠位端部分まで延びる第１と第２のルーメンを有する。第１のルーメンは、ＣＳＦカテーテルの近位端が第１のカテーテルコネクタに結合されると、第１のルーメンが第１の流体流路と連通状態にあり、第２のルーメンが第２の流体流路と連通状態にある。ＣＳＦカテーテルは、接近ポートが植え込まれると遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔まで延びるよう構成されるような長さを有する。電極は、接近ポートが植え込まれるとともにＣＳＦカテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされると、電極が被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるようＣＳＦカテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置する。本方法は、カテーテルの近位端が第１のカテーテルコネクタに結合され、カテーテルの第１のルーメンが接近ポートの第１の流体流路と連通関係をなし、カテーテルの第２のルーメンが接近ポートの第２の流体流路と連通関係をなし、カテーテルの遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔内に位置決めされ、電極が被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるよう器具またはシステムを植え込むステップをさらに含む。本方法は、白質または灰白質からの電気信号を電極経由で記録するステップをさらに含む。

第２の流体流路は、フィルタ、例えば微生物フィルタを有する。好ましくは、第１の流体流路には微生物フィルタが設けられない。

カテーテルは、電極を有するのがよい。リードが電極を有してもよい。リードは、カテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされると、リードの電極が白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようカテーテルに固定されるのがよい。

本方法は、記録した電気信号に関するデータを被検者の外部に位置する機器に伝送するステップを含むのがよい。本方法は、記録した電気信号に基づいて被検者の脳の状態を判定しまたは被検者の将来の脳状態を予測するステップを含むのがよい。本方法は、電気信号を白質または灰白質に印加するステップを含むのがよく、被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップは、印加した電気信号により誘発される電気的応答を記録するステップを含むのがよい。信号は、脳の白質または灰白質内に位置決めされた１つ以上の電極により印加されるのがよい。

本方法は、治療用流体を接近ポートの第２の流体流路に通し、そしてカテーテルの第２のルーメンに通して注入するステップを含むのがよい。第２のルーメンは、ＣＳＦ収容腔、例えば脳室と連通状態にあるのがよい。本方法は、治療用流体を記録した電気信号に関するデータに基づいて注入する速度を変更するステップを含むのがよい。

本開示の一観点によれば、カテーテルをその遠位端が被検者の脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔内に位置決めされるよう植え込むステップを含む方法が提供される。カテーテルを植え込むことにより、電極を脳の白質または灰白質と接触関係をなして配置する。本方法は、カテーテルのルーメン経由で治療用流体をＣＳＦ収容腔中に注入し、またはＣＳＦ収容腔からＣＳＦを抜き取るステップを含む。本方法は、電極経由で白質または灰白質からの電気信号を記録するステップをさらに含む。

カテーテルは、遠位端部分から近位端部分まで延びる多数のルーメンを有するのがよい。第１のルーメンが、ＣＳＦをカテーテルの遠位端が植え込まれているＣＳＦ収容腔から抜き取るよう構成可能である。第２のルーメンが、流体をカテーテルの遠位端が植え込まれているＣＳＦ収容腔中に導入するよう構成可能である。

カテーテルは、接近ポートを含むシステムの一部であるのがよい。接近ポートは、カテーテルの第１のルーメンと流体連通状態にある第１の流体経路、およびカテーテルの第２のルーメンと流体連通状態にある第２の流体経路を有するのがよい。第２の流体経路は、フィルタ、例えば微生物フィルタを有するのがよい。好ましくは、第１の流体経路は、微生物フィルタを備えない。

本明細書において説明する器具、システム、および方法は、脳疾患のリスクがありまたは脳疾患に罹患している被検者を治療する目的を含む任意適当な目的のために使用できる。

本開示の１つ以上の観点の細部が添付の図面および以下の説明に記載されている。本開示において説明する技術の他の特徴、他の目的、および他の利点は、以下の説明、図面、および特許請求の範囲の記載から明らかになろう。

カテーテルの一実施形態の概略側面図である。カテーテルの一実施形態の概略側面図である。カテーテルの一実施形態の概略斜視図である。カテーテルの一部分の実施形態の概略切除斜視図である。接着剤によりカテーテルに結合されたリードの実施形態の概略側面図である。接着剤によりカテーテルに結合されたリードの実施形態の概略側面図である。リード、カテーテル、およびリードとカテーテル周りに設けられるよう構成されたスリーブの一実施形態を示す概略側面図である。リード、カテーテル、およびリードとカテーテル周りに設けられるよう構成されたスリーブの一実施形態を示す概略側面図である。リードを受け入れるよう構成された溝を有するカテーテルの一実施形態を示す概略側面図である。リードをカテーテルに対して保持するよう構成されたコネクタの一実施形態の概略平面図である。リード、カテーテル、およびリードをカテーテルに対して固定するコネクタを示す一実施形態の概略側面図である。リード、カテーテル、およびリードをカテーテルに対して固定するコネクタを示す一実施形態の概略側面図である。植え込み型注入器具、信号機器、電極を備えたカテーテル、および外部機器の一実施形態の略図である。被検者の耳の周りに装用される外部機器の一実施形態の略図である。植え込み型注入器具、電極および信号機器を備えたカテーテル、および外部機器の一実施形態の略図である。信号機器を備えた植え込み型注入器具、電極を備えたカテーテル、および外部機器の一実施形態の略図である。接近ポートの一実施形態の概略側面図である。図１５に記載された接近ポートの実施形態の概略底面図である。図１５および図１６に記載された接近ポートの実施形態の概略平面図である。接近ポートの一実施形態の底部を示す概略斜視図である。カテーテルコネクタおよびインターコネクト部の一実施形態の概略断面図である。インターコネクト部を備えた接近ポートの一実施形態の概略底面図である。インターコネクト部を備えた接近ポートの一実施形態の概略側面図である。インターコネクト部を備えた接近ポートの一実施形態の概略平面図である。通路を備えた接近ポートの一実施形態の概略側面図である。通路を備えた接近ポートの一実施形態の概略底面図である。被検者の体内に植え込まれた接近ポートおよびカテーテルの一実施形態を示す概略断面図である。被検者に植え込まれた外部脳室ドレナージカテーテルおよび実質内カテーテルの実施形態を示す概略断面図である。脳内に誘発された応答を示すグラフ図であり、誘発応答を１２０Ｈｚおよび２．５Ｖのパラメータならびに３００マイクロ秒の持続時間で視床前核内への高周波刺激の付与前（赤色）および付与後（青色）の３０秒間にわたって平均して得られた結果を示すグラフ図である。脳内に誘発された応答を示すグラフ図であり、誘発応答がパーキンソン病患者の脳内のＤＢＳリードの正確な配置場所を検出するために用いられ、そして図２７Ｂに見られる誘発応答が視床下核（ＳＴＮ）内でのみ観察され、電極が周囲領域に配置されたときには消えることを示すグラフ図である。側脳室内の遠位先端部および白質内の電極を有するカテーテルの冠状図および軸方向図であり、急性ＥＥＧ記録が、記録が右側に示され、電極に付与された番号が記録に付与された番号に対応している状態を示す図である。電極および差動モードにある信号の略図である。電極および参照モードにある信号の略図である。評価された接地電極の配置場所の略図である。

本発明は、種々の改造例および変形形態で実施できるが、本発明の特定の実施形態が図面に例示的に示されており、本明細書においてかかる実施形態について詳細に説明する。図面は、縮尺通りではない場合がある。しかしながら、理解されるべきこととして、図面およびその詳細な説明は、本発明を開示する特定の形態に限定することを意図しておらず、これとは逆に、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の精神および範囲に属する全ての改造例、均等例および変形例を含むものである。

図で用いられる同一の符号は、同一のコンポーネントおよびステップを指している。しかしながら、理解されるように、ある符号が所与の図中のあるコンポーネントを指すよう使用されているからといって、このことが、同一の符号のある別の図中のコンポーネントを限定するものではない。加うるに、互いに異なる符号が互いに異なる図中のコンポーネントを指すよう用いられていても、このことが、符号が異なるコンポーネントが他の符号が付与されたコンポーネントと同一または類似しないということを意味するものではない。

本開示は、とりわけ、治療薬を被検者の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔に送り出しまたはＣＳＦをＣＳＦ収容腔から抜き取るカテーテルを含み、しかも脳の白質または灰白質内に位置決めされるよう構成された電極を含む器具およびシステムに関する。電極は、白質または灰白質からの電気信号を記録することができる。好ましくは、電極は、白質からの電気信号を記録する。

電極は、カテーテルが流体をＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体をこのＣＳＦ収容腔から抜き出すことができるようカテーテルを植え込むことにより、電極が被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるようカテーテルに対して位置決めされるのがよい。カテーテルが電極を有してもよく、あるいはリードが電極を有してもよい。リードは、カテーテルの植え込みの結果として電極が白質または灰白質内に位置決めされるようカテーテルに対して固定されるのがよい。

脳の活動に関連した高品質の電気信号を、頭皮の外面上に位置決めされた電極とは異なり、白質または灰白質内に位置決めされた電極によって得ることができる。脳の白質は、主として長距離有髄軸索で構成され、そして脳の全体的な電気活動をモニタするための好ましい標的としての役目を果たす。白質内の電極は、脳の狭い領域に局在する信号を単に捕捉するのではなく、脳の全体的な状態と関連した電気活動を捕捉することができる。白質内の電極経由で記録される高品質の脳活動信号は、任意の適当な理由で使用できる信号の解釈、処理、および分析を容易にすることができる。脳の灰白質は、主として神経細胞体で構成されている。灰白質内の電極は、主として、局所集合電位、または脳の局所領域と関連した電気活動を捕捉することができる。局限された脳領域内の活動、または２つ以上の灰白質領域間の相互作用を記録することにより、人適当な理由で使用できる信号の解釈、処理、および分析を容易にすることができる。

記録した電気信号を単純に捕捉することにより、治療用流体を脳に直接送り出しまたは脳からＣＳＦを抜き取る現行の治療法と比較して相当な利点が得られるが、かかる現行の治療法は、かかる電気信号を捕捉する仕組みを提供していないからである。記録した電気信号は、脳の疾患に罹患していて治療用流体またはＣＳＦドレナージにより治療を受けている被検者の脳の状態に有意義な見通しを提供することができる。かかる脳の状態は、あまりよく理解されていない。追加の相当な外科的な複雑さまたは侵襲性をもたらさないで、脳内に配置されたカテーテルによる治療を受けている被検者の記録対象の電気信号を捕捉することにより、脳の状態全般の、特に脳疾患に罹患している患者の脳の状態についての理解を有意義に深めることができる。

記録した電気信号を用いると、現在の脳の状態を理解しまたは将来の脳の状態を予測することができる。好ましくは、電気信号は、治療用流体送り出し治療またはＣＳＦドレナージ治療に改良を加えてこれを改善することができる。例えば、治療用流体の注入速度は、記録した電気信号に関するデータに基づいて調節できる。

本明細書において説明する器具、システム、および方法は、脳疾患に罹患した任意適当な被検者に採用できる。カテーテルを脳内に配置する対象としての疾患の非限定的な例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、リソソーム蓄積症、心的外傷後ストレス障害、不安症、うつ病、脳腫瘍、自閉症、自閉症スペクトラム障害、外傷性脳損傷、閉鎖性頭部外傷、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症、不安神経症、およびてんかんが挙げられる。

流体を被検者のＣＳＦ収容腔に送り出しまたは流体を被検者のＣＳＦ収容腔から抜き取るために、被検者のＣＳＦ収容腔中に配置できるカテーテルであればどのようなものであっても本明細書に提供される教示に従って使用しまたは設計変更することができる。かかるカテーテルの例としては、植え込み型注入器具と関連したカテーテル、ＣＳＦシャントまたはドレナージカテーテル、OmmayaリザーバまたはRickmanリザーバと関連したカテーテル、任意適当な接近ポートと関連したカテーテルなどが挙げられる。

本明細書において説明するカテーテルは、近位端、遠位端、遠位端を含みかつこの近くに位置する遠位端部分、および近位端から遠位端部分まで延びる少なくとも１つのルーメンを有する。好ましくは、遠位端は、ＣＳＦ収容腔内に配置される。本明細書において説明する場合のある他のカテーテルと区別する目的で、遠位端をＣＳＦ収容腔に位置決めするよう構成されたカテーテルを本明細書ではＣＳＦカテーテルと称する。

ＣＳＦは、マジャンディー孔およびルシュカ孔を出て、脳幹および小脳周りに流れる。ＣＳＦは、クモ膜下腔内を流れる。ＣＳＦは、脳の脳室系内で作られて、マジャンディー孔およびルシュカ孔を経てクモ膜下腔と自由に連通する。カテーテルの遠位端は、ＣＳＦが接近可能な場所であればどのようなところでも配置できる。例えば、カテーテルの遠位端は、大槽、クモ膜下腔、髄腔、または脳室と連通関係をなして配置できる。好ましくは、遠位端は、脳室内に配置される。好ましくは、脳室は、側脳室である。

ＣＳＦカテーテルは、本明細書において説明する１つ以上の記録用電極を含むよう設計変更されまたは改造されるのがよい。１つ以上の電極は、遠位端からある距離を置いたところでＣＳＦカテーテル上に位置決めされるのがよく、その結果、１つ以上の電極は、ＣＳＦカテーテルの遠位端が治療用流体送り出しまたはＣＳＦ抜き取りのための脳の適切な標的場所（例えば、ＣＳＦ収容腔）のところに位置している場合、脳の白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになっている。

ＣＳＦカテーテルとは別体のリードが、１つ以上の電極を有してもよい。リードは、リードの少なくとも一部分がＣＳＦカテーテルに対して固定されるよう、ＣＳＦカテーテルに結合されるのがよい。リードは、リードの１つ以上の電極をＣＳＦカテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置決めすることができるようＣＳＦカテーテルに対して固定されるのがよく、その結果、電極は、ＣＳＦカテーテルの遠位端が治療用流体送り出しまたはＣＳＦ抜き取りのための脳の適切な標的場所（例えば、ＣＳＦ収容腔）のところに位置している場合、脳の白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになる。本明細書において説明する場合のある他のリードと区別する目的で、被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるよう構成された電極を有するリードを本明細書では脳リードと称する。

脳リードは、カテーテルに任意適当な仕方で結合されるのがよい。幾つかの実施形態では、脳リードは、ＣＳＦカテーテルに対してＣＳＦカテーテルの遠位端部分のところで、ＣＳＦカテーテルの中間部分のところで、かつ／あるいはＣＳＦカテーテルの近位端の近くのところで結合される。好ましくは、脳リードは、ＣＳＦカテーテルに対してＣＳＦカテーテルの遠位端部分のところで結合される。好ましくは、脳リードの遠位部分は、ＣＳＦカテーテルの遠位端部分に結合される。脳リードの遠位部分をＣＳＦカテーテルの遠位端部分に結合することによって、脳リードの遠位部分を、ＣＳＦカテーテルの遠位端部分が被検者のＣＳＦ収容腔内に植え込まれて位置決めされているときに脳組織を通って引くのがよい。変形例として、単一のインプラント手技、例えば、ＣＳＦカテーテルの植え込みの結果として、ＣＳＦカテーテルと脳リードの両方が植え込まれる。

幾つかの実施形態では、脳リードは、ＣＳＦカテーテルに対してＣＳＦカテーテルのかなりの長さに沿ってまたはＣＳＦカテーテルの多数の場所で固定される。例えば、脳リードは、カテーテルに対してカテーテルの長さの５０パーセント以上、カテーテルの長さの６０パーセント以上、カテーテルの長さの７０パーセント以上、カテーテルの長さの８０パーセント以上、またはカテーテルの長さの９０パーセント以上にわたって固定されるのがよい。

脳リードは、接着剤により、結合により、機械的固定により、これらの組み合わせにより、または任意他の適当な仕方で、カテーテルに対して固定できる。幾つかの実施形態では、脳リードは、スリーブによりＣＳＦカテーテルに対して固定される。スリーブは、脳リードおよびＣＳＦカテーテルに嵌められるのがよい。スリーブは、ゴム弾性（エラストマー）であるのがよい。スリーブは、スリーブがＣＳＦカテーテルに嵌められると、脳リードをＣＳＦカテーテルに押し付けるよう構成されているのがよい。スリーブは、電極上に位置決めされるよう構成され、または電極上に位置決めされるのがよい窓を有するのがよい。

幾つかの実施形態では、ＣＳＦカテーテルの本体は、脳リードを受け入れるよう構成された外部溝を備えている。溝は、スナップ嵌めにより脳リードを受け入れるよう構成されているのがよい。幾つかの実施形態では、ＣＳＦカテーテルは、溝およびスリーブを有し、かかるエラストマースリーブは、脳リードをＣＳＦカテーテルの溝内に保持するよう脳リードおよびＣＳＦカテーテル周りに配置される。

本明細書において説明するシステムまたは器具は、スナップ嵌め式コネクタを含むのがよい。スナップ嵌め式コネクタは、スナップ嵌め係合により脳リードとＣＳＦカテーテルの一方または両方に係合するのがよい。

幾つかの実施形態では、脳リードは、現在入手可できる深部脳刺激リードであってもよく、あるいは深部脳刺激リードの改造型であってもよい。現在入手できる深部脳刺激リードは、メドトロニック・インコーポレーテッド（Medtronic，Inc）、ボストン・サイエンティフィック・インコーポレーテッド（Boston Scientific，Inc）および他の製造業者から入手できる。

好ましくは、脳リードは、製造業者によってＣＳＦカテーテルに結合されている。しかしながら、脳リードは、植え込みに先立って、ヘルスケア提供者、例えば外科医によってＣＳＦカテーテルに結合されてもよい。かかる実施形態では、ＣＳＦカテーテル、脳リード、またはＣＳＦカテーテルと脳リードの両方は、ＣＳＦカテーテルに対する脳リードの適正な位置合わせを容易にするための印を有するのがよく、それにより、ＣＳＦカテーテルの遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされるときに脳リードの電極が白質または灰白質内に位置決めされるのを保証することができる。

１つ以上の電極が、ＣＳＦカテーテルに設けられるにせよ、ＣＳＦカテーテルに対して固定された脳リードに設けられるにせよいずれにせよ、かかる電極は、遠位端がＣＳＦ収容腔内に位置決めされるのに応じて、ＣＳＦカテーテルの遠位端から任意適当な距離を置いたところに位置決めされるのがよい。例えば、１つ以上の電極のうちの少なくとも１つは、ＣＳＦカテーテルの遠位端から約０．５センチメートル～約６センチメートル、例えばＣＳＦカテーテルの遠位端から約１センチメートル～約５センチメートル、または約２センチメートル～約６センチメートルのところに位置決めされるのがよい。

ＣＳＦカテーテルまたはＣＳＦカテーテルに対して固定されるのがよい脳リードは、人適当な数の電極、例えば、約１～約６４個の電極を有することができる。例えば、ＣＳＦカテーテルまたは脳リードは、２～３２個の電極、例えば２～１６個の電極、または２～１０個の電極を含むことができる。

電極は、任意適当な距離または間隔を置いてＣＳＦカテーテルに対して長手方向に離隔して配置されるのがよい。電極は、等間隔にまたは不揃いな間隔を置いて配置できる。好ましくは、電極のうちの少なくとも幾つかは、等間隔に配置される。すなわち、ＣＳＦカテーテルの長さに対する電極相互間の離隔距離は、好ましくは、同一または実質的に同一である。本明細書を用いる「実質的に」という表現は、電極離隔距離に関して、距離が１０％を超えるばらつき、好ましくは５％間隔の文脈における「実質的に同じ」は、距離が１０％を超えるばらつきがなく、好ましくは距離のばらつきが５％以下であることを意味している。

電極相互間の離隔距離は、電極の幅、電極の個数、および電極の広がる所望の距離に応じて様々であってよい。電極は、ＣＳＦカテーテルの長さに対して任意適当な離隔距離を置いて位置することができる。例えば、電極の離隔距離は、約５センチメートルの距離、例えば約４センチメートルであるのがよい。

電極は、任意適当な幅を有することができる。電極は、同一または異なる幅を有することができる。好ましくは、電極の幅は、同一である。一例として、電極の幅は、約０．５ミリメートル～約２ミリメートル、例えば約０．７ミリメートル～約１．５ミリメートルであるのがよい。

幾つかの実施形態では、電極は全て、これらが植え込み時に脳の白質または灰白質内に配置されるよう位置決めされる。しかしながら、全ての電極が白質または灰白質内に配置されることが必要であるというわけではない。電極が白質または灰白質内に配置されない場合、当該電極からの記録は、捕捉され続ける場合があり、そして最終的には無視される可能性がある。変形例として、当該電極からの記録は、非アクティブ状態にされてもよい。

好ましくは、電極のうちの大多数は、カテーテルが植え込まれたときに白質または灰白質内に配置されるよう構成されている。好ましくは、電極のうちの少なくとも７０％は、カテーテルが植え込まれたときに白質または灰白質内に配置される。

好ましくは、少なくとも２つの電極は、カテーテルが植え込まれたときに白質または灰白質内に配置されるよう構成されている。多数の電極が白質または灰白質からの信号を記録するときに、電極相互間の首尾一貫して分かりやすい活性変化がよりグローバルな変化を追跡する強力なやり方であると言ってよい。幾つかの実施形態では、神経網の興奮状態は、小神経集団をモニタすることによって判定される。小神経集団が興奮状態であればあるほど、活性が神経網全体にわたって伝搬する蓋然性がそれだけ一層高くなり、それにより、活性の「アバランシェ（雪崩現象）」が生じる。かかるモニタリングは、全体的な脳状態のモニタリングにとって有益であるといえ、また、発作を予測するために脳状態をモニタする上で特に有益であるといえる。

電極および関連する信号処理装置は、任意適当な仕方で構成できる。例えば、電極および関連信号機器は、差動モードまたは参照モードで構成できる。

差動モードでは、システムは、活性電極、参照電極、および接地電極（アース）を含む。活性電極と参照電極との信号差を増幅するのがよい。参照電極は、２つ以上の活性電極のための共通の参照となることができる。参照電極は、好ましくは、活性電極および接地電極から相当な距離をおいたところに位置決めされる。カテーテルまたは脳リードは、活性電極を有する。カテーテルまたは脳リードが参照電極を有してもよい。参照電極は、カテーテルまたは脳リードとは別体であってもよい。差動モードでは、システムは、電極対相互間のわずかな差を検出するよう構成されているのがよく、また、接地電極の近くに由来する大きなアーチファクトの影響を受ける可能性が低いのがよい。しかしながら、このシステムは、大きな共通の信号の検出する上では特に有効ではない場合がある。

好ましくは、システムは、比較的大きな共通信号を検出するよう構成されている。比較的大きな共通信号は、全体的な脳の状態または発作と関連しているのがよい。

比較的大きな共通信号を検出するため、システムは、参照モードで構成されるのがよく、この参照モードは、シングルエンディッド（回路の一方が接地してある）モードとも呼ばれる場合がある。参照モードは、増幅器１基当たり単一の活性電極を使用する場合がある。２つ以上の活性電極が設けられる場合がある。参照モードでは、活性電極の出力は、差動モードの参照電極とは対照的に、接地電極に対して増幅される。接地電極は、好ましくは、活性電極から相当な距離を置いたところに配置され、その結果、信号が増幅される場合があり、これは、脳の比較的大きな部分に影響を及ぼす。比較的大きな共通信号を検出する上では効果的であるが、参照モードは、アーチファクトの影響を受けやすい場合がある。接地電極を適切に配置することにより、アーチファクトと関連した幾分かの問題を軽減することができる。

参照モードでは、カテーテルまたはカテーテルと関連した脳リードは、活性電極を有する。カテーテルまたはカテーテルと関連した脳リードは、接地電極を有してもよい。接地電極は、カテーテルまたは脳リードとは別体であるのがよい。カテーテルまたは関連の脳リードが接地電極を有する場合、接地電極は、カテーテルの遠位端の近くに、カテーテルの中間部分の近くに、またはカテーテルの近位端の近くに位置決めされるのがよい。好ましくは、接地電極は、カテーテルの近位端の近くに配置される。

電極は、カテーテル上またはカテーテルと関連した脳リード上に任意適当な仕方で位置決めされるのがよい。例えば、電極は、カテーテルまたは脳リードの周囲に沿ってぐるりと延びてもよく、あるいは、カテーテルまたは脳リードの周りに全体にわたって延びなくてもよい。例えば、電極は、カテーテルまたは脳リード周りに半径方向に、約９０゜～約２７０゜、例えば約１２０゜～約２４０゜、約１５０゜～約２１０゜、または約１８０゜にわたって延びるのがよい。各電極は、カテーテルまたは脳リード周りに同じまたは異なる長さにわたって延びてもよい。好ましくは、各電極は、カテーテルまたは脳リード周りに同一の長さにわたって延びる。好ましくは、各電極は、カテーテルまたは脳リード周りに半径方向に約１８０゜、またはカテーテルまたは脳リードの周囲に沿って約半分にわたって延びる。幾つかの実施形態では、カテーテルまたは脳リードの長さに沿って位置する１つおきの電極は、実質的に同一の方向に向く。その次の各電極は、隣の電極とは実質的に逆の方向に向くのがよい。

電極は、任意適当な材料で構成できる。植え込み型電極に適した材料は、当業者には周知である。深部脳刺激電極に適した材料は、本明細書において説明するカテーテルの電極に適した材料である。幾つかの実施形態では、電極は、プラチナまたはプラチナイリジウム合金で作られる。

電極は、任意適当な厚さを有することができる。例えば、電極の厚さは、約１００ミクロン～約０．３ミリメートル、例えば約２００ミクロン～約０．２ミリメートルであるのがよい。電極は、箔で作られてもよい。

各電極は、１つ以上の電気接点に別々に電気的に結合されるのがよい。電気的インターコネクト部は、接点から成るのがよい。本明細書において説明する他の電気インターコネクト部とは区別する目的で、被検者の脳の白質または灰白質内に配置されるよう構成された電極に電気的に結合される接点から成る電気的インターコネクト部を本明細書においては脳信号電気インターコネクト部という。

脳信号電気的インターコネクト部は、別のデバイスまたは別のデバイスへの接続可能なケーブルとの電気的接続を可能にする。幾つかの実施形態では、カテーテルの近位端部分は、電気的インターコネクト部を形成し、接点は、カテーテルの外面上に設けられ、またはこれを貫通して露出される。幾つかの実施形態では、電気的インターコネクト部は、カテーテルとは物理的に別体である。幾つかの実施形態では、脳リードの近位端部分は、電気的インターコネクト部を形成し、接点は、脳リードの外面上にまたはこれを貫通して露出される。

脳信号電気的インターコネクト部の配設場所とは無関係に、導体が電極を接点に電気的に結合するのがよい。各電極は、導体によって別個の接点に電気的に結合されるのがよい。カテーテルの近位端部分が電気的インターコネクト部としての役目を果たす場合、導体は、カテーテルの本体内を、カテーテルのルーメン内を、またはカテーテルの外面に沿って延びるのがよい。脳リードの近位端部分が電気的インターコネクト部としての役目を果たす場合、導体は、好ましくは、脳リードの本体内を延びる。

電気的インターコネクト部がカテーテルとは物理的に別体である場合（しかもカテーテルが電極を有する場合）、導体は、ある距離にわたってカテーテルの長さに沿って延び、そして、導体が電気的インターコネクト部まで延びるよう導体を挿通させるケーブルとしてカテーテルから枝分かれするのがよい。導体は、カテーテルの本体内を、カテーテルのルーメン内を、またはカテーテルから枝分かれする前にカテーテルの外面に沿って延びるのがよい。ワイヤは、柔軟性、強度、または柔軟性と強度の両方を向上させるようケーブル内で編組または縒り合されるのがよい。

今、図１～図４を参照すると、ＣＳＦカテーテル１００の諸実施形態が示されている。ＣＳＦカテーテル１００は、近位端１２０、遠位端部分１１０のところの遠位端１１１、および近位端１２０から遠位端１１１まで延びるルーメン１７２を有する。幾つかの実施形態（図示せず）では、ルーメン１７２は遠位端１１１まで延びず、これとは異なり、遠位端部分１１０まで延び、そしてこの遠位端部分１１０は、ルーメン１７２，１７４と連通状態にあって流体を流通させることができる開口部（図示せず）を有する。図示のＣＳＦカテーテル１００は、壁１８０によって隔てられた２つのルーメン１７２，１７４を有し、壁１８０は、ＣＳＦカテーテル１００の長さにわたって延びている。しかしながら、カテーテル１００は、任意適当な数のルーメンを有することができる。

ＣＳＦカテーテル１００は、遠位先端部１１１から距離Ｄ１、例えば、約０．５センチメートル～約２センチメートルのところで始まるカテーテルの長さに沿って位置決めされた電極１３０を有する。電極１３０は、カテーテル１００の長さに沿って距離Ｄ２、例えば約３センチメートル～約５センチメートルにわたって延びるのがよい。

図１に示す実施形態では、接点１４０は、近位端１２０の近くでＣＳＦカテーテル１００の周囲に沿ってぐるりと位置決めされていて、それにより電気インターコネクト部１５０が形成されている。

図２に示す実施形態では、インターコネクト部１５０は、ＣＳＦカテーテル１００とは物理的に別体である。導体１９０（図４に示す）を含むケーブル１６０がインターコネクト部１５０まで延びている。

導体１９０が、電極１３０をインターコネクト部１５０のところで接点１４０に電気的に結合している。図４では、導体１９０は、ルーメンを隔てる壁１８０に沿って延びるとともに、ケーブル１６０としてＣＳＦカテーテルから枝分かれした状態で示されている。しかしながら、導体１９０は、ＣＳＦカテーテルに沿って任意適当な場所で、例えば外面に沿って延びていてもよい。

次に図５～図１０Ｂを参照すると、ＣＳＦカテーテル１００、脳リード６００、および／または固定要素または手段を含む諸実施形態が示されている。脳リード６００は、ＣＳＦカテーテル１００に隣接して配置されるのがよい。脳リード６００は、ＣＳＦカテーテル１００の遠位端１１１が被検者のＣＳＦ収容腔内に位置決めされたときに、脳リード６００の１つ以上の電極１３０が被検者の脳の白質または灰白質と接触関係をなすようにＣＳＦカテーテル１００に結合されるのがよい。

電極１３０は、脳リード６００の遠位端部分６１０のところに位置決めされている。脳リード６００の遠位端６１１は、ＣＳＦカテーテル１００の遠位端１１１に隣接して位置決めされてもよく（図５に示すように）、あるいは、ＣＳＦカテーテル１００の遠位端１１１の近くに位置決めされてもよい（図６に示すように）。

脳リード６００は、図５および図６に示すように、接着剤７１０によりＣＳＦカテーテル１００にくっつけられるのがよい。接着剤７１０は、ＣＳＦカテーテル１００に沿って多数の場所に設けられてもよく、あるいは、図５および図６に示すようにＣＳＦカテーテル１００のかなりの部分に沿って設けられてもよい。好ましくは、ＣＳＦカテーテル１００の近位端１２０は、カテーテルコネクタへの接続を容易にするよう脳リード６００にはくっつけられていない。これにより、接点１４０と信号機器との電気的接続を可能にするようインターコネクト部へのリードの近位端部分（近位端６２０に近接して位置している）の接続もまた容易に行うことができる。脳リード６００の接点１４０および本体は、信号機器のインターコネクト部または他の適当なインターコネクト部への電気的結合が可能である電気的インターコネクト部１５０を形成することができる。

図７Ａおよび図７Ｂは、ＣＳＦカテーテル１００、脳リード６００、およびスリーブ７２０を示している。スリーブ７２０は、脳リード６００およびＣＳＦカテーテル１００周りに設けられるのがよく、そして脳リード６００をＣＳＦカテーテル１００に押しつけるよう構成されているのがよい。好ましくは、スリーブ７２０は、ゴム弾性（エラストマー）である。スリーブ７２０は、電極１３０上でこれらに重なって配置されるよう構成された窓を備えるのがよい。窓７２５（これらには材料がなくてあいている）により、電極１３０がこれら電極を植え込んだ白質または灰白質と電気的に結合し、または電気的に接触することができる。すなわち、電極１３０は、窓７２５越しに組織に対して露出されるのがよい。

図７Ａおよび図７Ｂにはスリーブ７２０が１つしか示されていないが、２つ以上のスリーブを採用することができる。スリーブ７２０は、脳リード６００およびＣＳＦカテーテル１００のうちの任意適当な部分または実質的にこれら全てにはめて設けられるのがよい。

図８は、本体１９８を備えたＣＳＦカテーテル１００を示しており、本体１９８は、脳リード（図８には示さず）を受け入れるよう構成された溝１９９を備えた外面を有する。溝は、ＣＳＦカテーテル１００の長さにわたって（近位端１２０から遠位端１１１まで）延び、またはＣＳＦカテーテル１００の長さの任意適当な部分にわたって延びるのがよい。溝１９９またはその１つ以上の部分は、スナップ嵌め係合方式により脳リードに係合するよう構成されてもよい。幾つかの実施形態では、脳リードは、溝１９９によって受け入れられ、スリーブ（図８には示さず）が、脳リードを溝１９９内に保持するよう脳リードおよびＣＳＦカテーテル１００周りに設けられている。

図９は、ＣＳＦカテーテルおよび脳リードをスナップ嵌め係合方式に受け入れるよう構成されたスナップ嵌めコネクタ７３０の一実施形態を示している。コネクタ７３０は、ＣＳＦカテーテルと係合するように構成された開口部７３５および脳リードを係合するよう構成された開口部７３９を有する。コネクタ７３０は、ＣＳＦカテーテルまたは脳リードが開口部７３５，７３９中に挿入されているときに弾性的に撓み、かくして、スナップ嵌め係合方式によりＣＳＦカテーテルおよび脳リードに係合するよう構成された撓むことができる要素７３２，７３６を有する。

図１０Ａおよび図１０Ｂは、図９に示すようにスナップ嵌めコネクタであるのがよいスナップ嵌めコネクタ７３０Ａ～７３０Ｃが、脳リード６００をＣＳＦカテーテル１００に対して固定するよう用いられている実施形態を示している。１つ以上のスナップ嵌めコネクタ７３０Ａ～７３０Ｃ（３つが図示されている）がＣＳＦカテーテル１００と脳リード６００を互いに係合させるために使用されるのがよい。スナップ嵌めコネクタ７３０を任意適当な材料で作ることができる。好ましくは、スナップ嵌めコネクタ７３０は、生体適合性硬質プラスチック材料から成る。適当な生体適合性硬質プラスチック材料の例としては、ポリエーテルエーテルケトン、ポリカーボネート、ポリプロピレンなどが挙げられる。

他の適当なコネクタを生体適合性硬質プラスチックまたは生体適合性金属材料で作ることができる。

本明細書において説明する器具、システム、または器具とシステムの両方は、電極に電気的に結合された信号機器を含むのがよい。例えば、信号機器は、例えば、カテーテルの近位端部分のところ、またはＣＳＦカテーテルと関連した脳リードの近位端部分のところでＣＳＦカテーテルから延びるケーブルの電気的インターコネクト部により電極に電気的に結合されるのがよい。信号機器は、電極によって記録された信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理するとともに伝送するのがよい。信号機器は、任意適当なコンポーネント、例えば電極によって記録された電気信号に関するデータの増幅、デジタル化、フィルタ処理、および伝送のうちの１つ以上を行うよう構成されたコンポーネントを含むのがよい。例えば、信号機器は、増幅器、アナログ‐デジタル変換器、帯域幅フィルタ、アンテナ、および伝送コイルのうちの１つ以上を含むのがよい。

信号機器は、電極からの信号を任意適当な周波数でサンプリングするよう構成されているのがよい。例えば、信号機器は、信号を約１００ヘルツ以上、例えば、１，０００ヘルツ以上の周波数でサンプリングするよう構成されているのがよい。好ましくは、信号機器は、信号を約１０，０００ヘルツまたはそれ以上の周波数でサンプリングするよう構成されている。信号機器は、信号を任意適当なビット深度で、４ビット、８ビット、１６ビット以上の深度で処理するのがよい。

信号機器は、患者の体内の任意適当な場所に植え込まれるのがよい。信号機器は、電源を有してもよく、あるいはワイヤレスで電力供給されてもよい。信号機器がワイヤレスで電力供給される場合、信号機器は、好ましくは、外部機器によってワイヤレスで電力供給され、そして電極によって記録された信号に関するデータを外部機器に伝送するための誘導コイル、ソレノイド、または他の適当なコンポーネントを含む。信号機器は、好ましくは、これが外部機器と誘導結合可能である場所に植え込まれる。例えば、信号機器は、被検者の耳の近くで被検者の頭皮の下に位置決めされるのがよい。かかる位置決めにより、外部機器を被検者の耳上にまたはこの周りに快適に装用することができ、それにより、信号機器に電力供給するための適当な誘導結合を可能にするとともに、電極によって記録された信号に関するデータを信号機器から外部機器にワイヤレスで伝送することができる。次に、外部機器は、このデータをクラウドまたは別のデバイス、例えば、スマートフォン、パーソナルコンピュータなどに転送することができ、これらのクラウドまたはデバイスは、次に、データをサーバなどに転送するのがよい。

幾つかの実施形態では、ＣＳＦカテーテルまたはＣＳＦカテーテルと関連した脳リードは、信号機器を有してもよい。

幾つかの実施形態では、植え込み型注入器具が信号機器を有する。

次に図１１～図１４を参照すると、植え込み型注入器具４００に操作可能に結合されたＣＳＦカテーテル１００の種々の実施形態が示されている。図示の実施形態では、ＣＳＦカテーテル１００は、白質内の電気信号を記録するための電極１３０を有する。電極１３０は、電極１３０によって記録された電気信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理するとともに伝送するよう構成された信号機器３００に電気的に結合されている。外部機器５００が、データを信号機器３００から外部機器５００にワイヤレスで伝送することができるよう信号機器３００に対して位置決めされるのがよい。外部機器５００は、幾つかの実施形態では信号機器３００にワイヤレスで電力供給するよう構成されているのがよい。

例えば、図１１を参照すると、信号機器３００がケーブル１６０を通り、そしてＣＳＦカテーテル１００の一部分を通りまたはこれに沿って延びる導体によって電極１３０に結合されており、この信号機器３００は、外部機器５００が信号機器３００にワイヤレスで電力供給することができ、そしてこれからデータを受け取ることができるよう皮膚の下に植え込まれている。例えば図１２を参照すると、信号機器は、耳の近くで被検者の頭皮の下に植え込まれるのがよい。外部機器５００は、信号機器を覆って位置決めされるのがよい誘導結合コンポーネント５１０を有し、そしてまた、誘導結合コンポーネント５１０に操作可能に結合された処理コンポーネント５２０を有する。処理コンポーネント５２０は、とりわけ、充電式バッテリおよびプロセッサを含むのがよい。外部機器５００は、信号機器３００から受け取ったデータまたはその処理済みデータを適当な二次デバイス、例えば、マートフォン、パーソナルコンピュータ、タブレット、モデムなどに任意適当なプラットフォーム、例えば低電力型ブルートゥース（登録商標）（Bluetooth （商標））により伝送することができる。二次デバイスは、データをインターネットに伝送することができ、このインターネットを介してデータを、適宜、他のコンピュータ処理デバイスによって記憶しまたは取得することができる。

図１３に示す実施形態では、植え込み型注入器具４００から接近ポート２００まで延びる注入カテーテル４１０が、信号機器３００を有している。信号機器３００を有する注入カテーテル４１０の部分は、好ましくは、皮膚の下のある場所に位置決めされ、この場所を介して、電極１３０によって記録された信号に関するデータを外部機器５００に伝送することができる。

図１４に示す実施形態では、植え込み型注入器具４００は、信号機器（図示せず）を有する。

上述したように、本明細書において説明するＣＳＦカテーテルは、任意適当なカテーテルであってよく、例えば、植え込み型注入器具のカテーテル、ＣＳＦシャントのカテーテル、ドレナージカテーテル、OmmayaまたはRickmanリザーバと関連したカテーテル、または接近ポートと関連したカテーテルである。例示目的で、ＣＳＦカテーテルと接近ポートとの関係性について本明細書において詳細に説明する。

本明細書において説明する器具、システム、または器具とシステムの両方は、任意適当な接近ポートを含むのがよい。接近ポートは、被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されているのがよい。接近ポートは、被検者の頭皮を横切って挿入された針を受け入れるよう構成された開口部を有するのがよい。接近ポートは、第１のカテーテルコネクタ、および開口部から第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路を有するのがよい。カテーテルの近位端は、カテーテルのルーメンが第１の流体流路と流体連通状態となるよう第１のカテーテルコネクタに結合されるのがよい。カテーテルの遠位先端部は、１つ以上の電極が白質内に位置するよう、被検者の脳のＣＳＦ収容腔内に植え込まれるのがよい。

頭皮の下に植え込まれた接近ポートに結合するよう構成されているＣＳＦカテーテルは、任意適当な長さを有することができる。好ましくは、この長さは、ＣＳＦ収容腔、例えば脳室に至るのに十分である。幾つかの実施形態では、ＣＳＦカテーテルは、約４５ミリメートル～約８０ミリメートルの長さを有する。好ましくは、カテーテルの長さは、頭蓋内において約６０ミリメートル～約７０ミリメートル、より好ましくは約６２ミリメートル～約６８ミリメートルである。

針は、流体を接近ポートの第１の流体流路に通し、そしてカテーテルのルーメンに通して導入してもよく、あるいは、カテーテルのルーメンおよび第１の流体流路を通して流体を脳のＣＳＦ収容腔から吸引してもよい。

接近ポートの少なくとも一部分は、一部分が頭蓋骨の上方に植え込まれた状態で被検者の頭蓋骨に設けられている穿頭孔内に植え込まれるよう構成されているのがよい。

接近ポートは、第２のカテーテルコネクタ、および第２のカテーテルコネクタから第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路を有するのがよい。かかる実施形態では、ＣＳＦカテーテルは、カテーテルの近位端から遠位端部分まで延びる第２のルーメンを有するのがよい。ＣＳＦカテーテルの近位端が第１のカテーテルコネクタに結合されると、第２のルーメンは、接近ポートの第２の流体流路と流体連通状態になるのがよい。

植え込み型注入器具、ＣＳＦドレナージカテーテルなどは、第２のカテーテルコネクタにより接近ポートの第２の流体流路に操作可能に結合されるのがよい。任意適当な植え込み型注入器具を第２のカテーテルコネクタに結合することができる。例えば、注入器具に手動で動力供給し、電気機械的に動力供給し、化学的に動力供給し、または違ったやり方で動力供給することができる。幾つかの実施例では、注入器具は、ピストンポンプ、蠕動ポンプ、浸透圧ポンプ、プランジャなどを含むのがよい。任意適当なＣＳＦドレナージカテーテルを第２のカテーテルコネクタに結合することができる。例えば、ＣＳＦドレナージカテーテルの遠位部分を膀胱または腹膜腔内に配置してもよく、あるいは、かかる遠位部分は、被検者の外部まで延びてもよい。

上述したように２つの互いに隔離された流体流路を備えた接近ポートにより、有利には、治療用流体を例えば植え込み型注入器具によって、第２の流体流路に通して連続的に送り出すことができ、その間、ＣＳＦは、吸引され、または別の治療用流体が第１の流体流路を通って送り出される。同様に、第２の流体流路がＣＳＦドレナージのために用いられる場合、第２の流体流路を通る連続的なＣＳＦドレナージを中断させることなく、第１の流体流路を通ってＣＳＦを吸引することができ、あるいは治療用流体を送り出すことができる。

第２の流体流路は、フィルタ、例えば微生物フィルタを有するのがよい。微生物フィルタは、０．４５ミクロン以下、例えば０．２２ミクロン以下または０．２ミクロン以下の細孔径を有するのがよい。第１の流体流路は、好ましくは、微生物フィルタを備えない。第２の流体流路は、ＣＳＦを被検者のＣＳＦ収容腔からサンプリングするよう使用できる。ＣＳＦをサンプリングする一目的は、感染が起こっているかどうかを判定することにある。第１の流体流路が微生物フィルタを備えている場合、感染性微生物が濾過処理により除去される場合があり（そして、集められない場合があり）、かくして、感染性微生物の存在を検出することができない。加うるに、経時的に、ＣＳＦ中の細胞またはＣＳＦ中のタンパクは、微生物フィルタ上に蓄積する場合があり、そしてフィルタを詰まらせる場合がある。したがって、第１の流体流路は、好ましくは、微生物フィルタを備えない。

電極をインターコネクト部の接点に電気的に結合する導体を備えたケーブルがＣＳＦカテーテルから枝分かれし、インターコネクト部がＣＳＦカテーテルとは物理的に別体であり、またはＣＳＦカテーテルとは別体の脳リードが電極を有している実施形態では、接近ポートは、ケーブルまたはリードを受け入れるよう構成された通路を備えるのがよい。通路は、接近ポートの底面から頂面または側面まで延びるのがよい。幾つかの実施形態では、通路は、ケーブルのインターコネクト部を挿通させることができ、またはリードを通路に通して送ることができるのに十分な大きさの内寸（例えば、幅または直径）のものである。幾つかの実施形態では、通路は、接近ポートの外面に設けられたスロットを有するのがよい。スロットは、ケーブルまたはリードを受け入れるよう構成されているのがよい。

幾つかの実施形態では、接近ポートは、電気的インターコネクト部を有する。例えば、電気的インターコネクト部は、信号機器または信号機器まで延びるリードとの接続を容易にするよう、接近ポートの頂面または側面のところに位置決めされるのがよい。かかる実施形態では、ＣＳＦカテーテル、およびもし設けられていれば脳リードは、好ましくは、製造業者によって接近ポートに結合され、カテーテル、もし設けられていればリード、および接近ポートは、ケーブルまたはリードの一部分が接近ポートを通って電気的インターコネクト部まで延びるよう構成されている。

幾つかの実施形態では、接近ポートは、電気的インターコネクト部（例えば、ケーブル、カテーテルの近位端部分、またはリードの近位端部分）に電気的に結合するよう構成された第１のポートインターコネクト部を有する。第１のポートインターコネクト部は、接近ポートの任意適当な場所、例えば、接近ポートの底面のところに位置決めできる。接近ポートは、第１のポートインターコネクト部に電気的に結合された第２のポートインターコネクト部を有するのがよい。第２のポートインターコネクト部は、接近ポートの任意適当な場所に位置決めできる。例えば、第２のポートインターコネクト部は、ポートの頂面または側面のところに位置決めされてもよく、あるいはポートの頂面または側面から延び、またはこれに繋がれてもよい。

信号機器は、第２のポートインターコネクト部に電気的に結合されるのがよい。例えば、リードインターコネクト部を備えた信号機器リードは、信号機器まで延びるのがよい。信号機器リードインターコネクト部は、第２のポートインターコネクト部と電気的に結合するよう構成されているのがよい。

本明細書において使用可能に構成できる適当な接近ポート（植え込み型頭蓋医療器具）およびカテーテルに関するそれ以上の詳細は、２０２０年７月１５日に出願された米国特許仮出願第６３／０５２，２８４号（出願人：セレブラル・セラピューティクス・インコーポレーテッド（Cerrebral Therapeutics, Inc.）、発明の名称：IMPLANTABLE CRANIAL MEDICAL DEVICE、代理人事件番号：０６２４．０００００８ＵＳ６０）に記載されており、かかる米国特許仮出願を参照により引用し、その記載内容全体が本明細書において提供される開示内容と矛盾しない限りにおいてその開示内容全体を本明細書の一部とする。

次に、図１５～図１７を参照すると、これらの図は、接近ポート２００の一実施形態の一例を示している。接近ポート２００は、上側フランジ部分２１０および下側部分２２０を有する。上側フランジ部分は、全体として凸状の頂面２１２および全体として平坦な底面２１４を有する。上側フランジ部分２１０は、植え込み時に被検者の頭蓋骨と頭皮との間に位置決めされるよう構成されており、上側フランジ部分２１０の底面２１４は、被検者の頭蓋骨上に載るよう構成されている。上側フランジ部分２１０は、高さＨ＿ｕおよび幅Ｗ＿ｕを有する。上側フランジ部分２１４の高さＨ＿ｕは、植え込み時に皮膚びらんおよび被検者に対する相当な不快さを回避するほど十分に小さい。上側フランジ部分２１４の幅Ｗ＿ｕは、穿頭孔周りで頭蓋骨上に載るのに十分に大きい。

下側部分２２０は、底面２２４、高さＨ＿ｌ、および幅Ｗ＿ｌを有する。下側部分２２０の高さＨ＿ｌは、被検者の体内への植え込み時に下側部分２２０の主要な底面２２４が実質的に穿頭孔の下に延びることがないよう十分に小さい。好ましくは、下側部分２２０の主要な底面２２４は、被検者の体内への植え込み時に穿頭孔の下に延びない。下側部分２２０の幅Ｗ＿ｌは、下側部分２２０が植え込み時に穿頭孔内に嵌まり込むのに十分に小さい。

上側フランジ部分２１０は、針を通すことができる第１の開口部２１６および第２のカテーテルコネクタ２１８を有する。下側部分２２０は、第１の開口部２３２および第２の開口部２３４を備えた第１のカテーテルコネクタを有する。第１の流体流路（図１５～図１７には示さず）がハウジング２０１内で上側フランジ部分２１０の第１の開口部２１６から下側部分２２０の第１の開口部２２６まで延びている。第２の流体流路（図１５～図１７には示さず）がハウジング２０１内で上側フランジ部分２１０の第２のカテーテルコネクタ２１８から下側部分２２０の第２の開口部２２８まで延びている。

次に、図１８を参照すると、第１のカテーテルコネクタ２３０は、デュアルカテーテル中の１つのルーメンを別のルーメンから隔てるカテーテルの一部分を受け入れるよう構成されたスロット２３５を有するのがよい。例えば、図３を参照すると、第１のルーメン１７２を第２のルーメン１７４から隔てるカテーテル１００の壁１８０は、第１のカテーテルコネクタ２３０のスロット２３５中に挿入されるのがよく、その結果、カテーテル１００の第１のルーメン１７２が第１のカテーテルコネクタ２３０の第１のルーメン２３２と流体連通関係をなすとともに、カテーテル１００の第２のルーメン１７４が第１のカテーテルコネクタ２３０の第２のルーメン２３４と流体連通関係をなすようになっている。図１８はまた、第２のカテーテルコネクタ２１８の一実施形態を示している。

次に図１９を参照すると、第１のカテーテルコネクタ２３０の変形実施形態が示されている。図１８に示すカテーテルコネクタ２３０の場合と同様、図１９に示されたカテーテルコネクタ２３０は、第１の開口部２３２および第２の開口部２３４を形成する延長部を互いに隔てるスロット２３５を有する。これら延長部は、カテーテルをコネクタ２３０中への挿入時に保持するよう構成されたバーブ（突刺）特徴部を有する。コネクタ２３０は、受け具内に位置決めされた接点２３９をさらに有し、近位側の接点を有するカテーテルが受け具中に挿入されてカテーテルコネクタ２３０を結合したときに、受け具の接点２３９がカテーテルの近位側の接点に接触するようになっている。

例えば、図１のカテーテル１００の近位端１２０が図１９のカテーテルコネクタ中に挿入された場合、カテーテル１００の接点１４０は、受け具の接点２３９に接触してこれと電気的に結合する。かくして、図１９に示したカテーテルコネクタ２３０は、電気的インターコネクト部としての役目も果たすことができる。かかる実施形態では、カテーテルの近位部分は、カテーテルコネクタ中への挿入を容易にするよう、補剛されるとともに／あるいは補強されるのがよい。理解されるように、図１９に示すカテーテルコネクタ２３９は、体液が電気接点を短絡させまたは違ったやり方で妨害するのを阻止するために、封止要素（図示せず）を有するのがよい。

次に図２０～図２２を参照すると、電気的インターコネクト部を備えた接近ポート２００の諸実施形態が示されている。図２０に示した実施形態は、図１６に示した実施形態に対応している。図２１に示した実施形態は、図１５に示した実施形態に対応している。図２２に示した実施形態は、図１７に示した実施形態に対応している。符号が付けられたコンポーネントが図２０～図２２を参照して説明されていない場合、図１５～図１７に関する上記説明を参照されたい。

図２０に示すように、接近ポート２００は、接近ポート２００の主要な底面２２４のところに位置する第１のポート電気的インターコネクト部２５２を有するのがよい。第１のポート電気的インターコネクト部２５２は、カテーテルとは物理的に別体であるインターコネクト部（例えば、ケーブルまたはリード）と接続可能に構成されるのがよい。例えば、図２のカテーテル１００の近位端１２０は、カテーテル１００の第１のルーメンを接近ポート２００の第１の開口部２３２と流体連通状態にするとともに、カテーテル１００の第２のルーメンを接近ポート２００の第２の開口部２３４と流体連通状態にするようカテーテルコネクタに結合されるのがよい。図２のインターコネクト部１５０は、第１のポートインターコネクト部２５２に接続されるのがよい。

接近ポート２００は、接近ポート２００の側面（図２１）または頂面（図２２）のところに第２のポートインターコネクト部２５４を有するのがよい。第２のポートインターコネクト部２５４は、接近ポートを通って延びる導体（図示せず）により第１のポートインターコネクト部２５２に電気的に結合されるのがよい。第２のポートインターコネクト部２５４は、信号エレクトロニクスをカテーテルの電極と電気的連通状態にするよう、信号機器に操作可能に結合されたリードのリードインターコネクト部に接続されるのがよい。

次に図２３および図２４を参照すると、ケーブル（例えば、図２のケーブル１６０または脳リード）を受け入れる通路２６０を備えた接近ポート２００が示されている。図２３に示す実施形態は、図１５に示す実施形態に対応している。図２４に示す実施形態は、図１６に示す実施形態に対応している。符号が付けられたコンポーネントが図２３～図２４を参照して説明されていない場合、図１５～図１６に関する上記説明を参照されたい。

図２３に示す実施形態では、通路２６０は、接近ポート２００の主要な底面２２４から頂面２１２まで延びて、接近ポート２００の側部に向かって出ている。通路２６０の内寸（例えば、幅または直径）は、インターコネクト部（例えば、図２のインターコネクト部１５０）または脳リードを通路２６０に通して送ることができるのに十分大きいのがよい。変形例として、製造業者は、第１のカテーテルコネクタ（図１７には示さず）に結合されたＣＳＦカテーテル、および、通路２６０を通って送られたケーブルまたはリードを備えた接近ポート２００を高生成してもよく、その結果、インターコネクト部は、通路２６０からポート２００の側部まで延びるようになっている。

図２４に示す実施形態では、通路２６０は、接近ポート２００の外面に形成されたスロットである。このスロットは、ポート２００の下側部分および上側フランジ部分を貫通して延びるのがよい。ケーブルおよびインターコネクト部またはリードは、接近ポート２００およびカテーテルが植え込まれているときに、スロット２６０内に受け入れられるよう案内されるのがよい。

図２３および図２４に示す実施形態では、接近ポート２００により、ケーブルおよびインターコネクト部またはリードを頭蓋骨の上および頭皮の下に位置決めすることができ、その結果、信号機器を容易に接続することができるようになっている。

幾つかの実施形態（図示せず）では、インターコネクト部（例えば、図２に示すインターコネクト部１５０または脳リードの近位端部分）は、接近ポートの頂面または側面に組み込まれる。

次に図２５を参照すると、カテーテル１００および接近ポート２００が患者の体内に植え込まれた状態で示されている。接近ポート２００は、頭皮の下に植え込まれている。接近ポート２００の一部分は、頭蓋骨の上方に位置し、一部分が穿頭孔内に位置している。カテーテル１００は、接近ポート２００から側脳室９１０まで延びている。カテーテル１００の電極（またはカテーテルに結合された図示していないリードの電極）は、脳９２０の白質または灰白質内に位置決めされている。好ましくは、電極は、白質内に位置決めされる。

次に図２６を参照すると、外部の脳室ドレナージ頭蓋カテーテル１００Ａが示されており、その遠位端が側脳室９１０内に植え込まれる。カテーテル１００Ａ（または、カテーテルに結合された図示していないリード）の電極（図示せず）は、脳の白質または灰白質に位置決めされる。好ましくは、電極は、白質内に位置決めされる。ＣＳＦドレナージカテーテルは、脳室腹膜シャントまたは他の適当なＣＳＦシャントであるのがよい。

当業者であれば、本明細書において説明する器具およびシステムに採用することができる方法を容易に理解するであろう。本明細書において想定される方法の幾つかの簡潔な説明を以下に記載する。

幾つかの実施形態では、この方法は、被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップ、および記録された電気信号に基づいて被検者の脳の状態を判定しまたは被検者の将来の脳の状態を予測するステップを含む。被検者の脳の白質または灰白質から電気信号を記録するステップは、白質または灰白質内に位置決めされた１つ以上の記録電極からの信号を記録するステップを含むのがよい。記録電極は、流体を被検者の脳に送り出し、または流体を脳から抜き取るよう構成されたカテーテルに設けられるのがよく、あるいは、カテーテルに結合されたリードに設けられるのがよい。カテーテルは、流体を被検者の脳に送り出し、または被検者の脳から抜き取るよう構成されているのがよい。カテーテルは、流体を被検者のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体をＣＳＦ収容腔から抜き取るよう位置決めされるのがよい。カテーテルは、流体を被検者の脳室に送り出し、または流体を脳室から抜き取るよう位置決めされるのがよい。

本方法は、電気信号を白質または灰白質に印加するステップを含むのがよい。被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップは、印加した電気信号により誘発される電気的応答を記録するステップを含むのがよい。誘発応答をモニタすることにより、有利には、受動的にモニタしている際に存在する場合のある比較的高い固有雑音（ノイズ）を減少させることができ、この雑音は、所望の信号を遮蔽する場合がある。アクティブなモニタリング（すなわち、誘発応答の記録）により、受動的モニタリングに対して信号対雑音比を改善することができる。電気信号を一定間隔で印加するのがよく、そして誘発応答の変更を記録するのがよい。

図２７Ａおよび図２７Ｂは、脳の状態を判定するために誘発応答の使用法を示すために提供する。アクティブな脳応答を得るには、一定間隔で脳に刺激を与えて、誘発脳応答の変化を記録するのがよい。誘発応答の形態学的特徴を用いると、刺激を受けている神経網に関する特性を求めることができる。図２７Ａは、てんかん患者の前核に加えられた高周波（１２０Ｈｚ）刺激に先立って（事前）およびかかる刺激後（事後）に２Ｈｚ電気的刺激が３０秒間海馬に加えられた模式的実施例を示している。誘発応答の形態学的特徴は、２つの明確なこぶ状突起（バンプ）を有しており、これらは正弦波状の形を形成している。高周波電気的刺激後、応答は、平坦になる。これは、高周波刺激が脳の応答を妨害してその興奮性を変更したことを指示している。

図２７Ｂは、パーキンソン病のための植え込み中に電極が正確に配置されたかどうかを判定するよう誘発応答が用いられる別の実施例を示している。脳を１３０Ｈｚで刺激したとき、振幅が増大し、次に、刺激の終わりに共振する誘発応答が観察される。この応答は、電極が周りの領域ではなく、視床下核内に配置された場合のみ観察される。

本方法は、被検者に誘発を加える（「被検者を誘発する」）ステップ、および誘発に対する応答を測定するステップを含むのがよい。本開示の目的上、誘発に対する応答を測定することを「誘発応答」を測定するという。誘発は、被検者の脳に与えられる電気的刺激以外の刺激であるのがよい。誘発は、例えば、被検者の危険な状態を引き起こしまたは被検者が罹患している疾患と関連した心理的または感覚刺激を含むのがよい。例えば、刺激は、疾患の症状を治療しまたは引き起こすよう設計されているのがよい。誘発の例としては、記憶の想起、聴覚刺激、視覚刺激、または触覚刺激が挙げられる。

一例として、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に罹患している患者は、外傷となる記憶を賦活するように要求されたり、外傷となるイベントと関連した画像を見せられたりする場合などがある。電気信号を脳の白質または灰白質内の１つ以上の電極によって記録するのがよく、そして誘発応答をモニタするのがよい。誘発応答を用いると、誘発と関連した脳の状態の変化または脳の活動を良好に理解することができる。幾つかの実施形態では、モニタした誘発応答に基づいてカテーテルのルーメンを介する治療用流体の送り出しのやり方を変更するのがよい。

もう１つの例として、ＰＴＳＤに罹患している患者は、眼球運動脱感作再処理療法（ＥＭＤＲ）を受けるのがよい。ＥＭＤＲは、患者が外傷イベントを想起している間に療法士が患者の眼球運動を方向付ける対話式治療である。電気信号を脳の白質または灰白質内の１つ以上の電極によって記録するのがよく、そして誘発応答をモニタするのがよい。誘発応答を用いると、誘発と関連した脳の状態の変化または脳の活動を良好に理解することができる。幾つかの実施形態では、被検者が外傷イベントを想起しているときに随伴眼球運動の有無にかかわらず脳の活動をモニタすることができる。患者が外傷としての衝撃的なイベントの想起に対してＥＭＤＲを受けている間に起こる場合のある脳状態の差に関する洞察を得ることができる。すなわち、ＥＭＤＲは、ＰＴＳＤを治療するための有効な治療である可能性があるが、かかる治療が脳にどのように影響を及ぼしているかは、よく理解されてはいない。本明細書において説明する方法および器具は、かかる治療が本明細書において説明するカテーテルのルーメンを通って提供される治療と直接的に関連しているかどうかとは無関係に、かかる治療に対する有用な洞察を提供することができる。

もう１つの例として、患者に光刺激を与えて発作または躁病の電気生理学的シグネチャ（特性）を誘発させることができる。誘発応答をモニタするのがよく、その結果として、かかる発作や躁病と関連した神経的連関をより良く理解することができる。かかる神経的連関を理解することにより色々な治療法を開発しまたは既知の各種治療法を用いることによって、うつ病になるという予測が高じて実際にうつ病になってしまうという神経的プロセスを修正し、救助療法の実施を助けることができる。

一般に、誘発を用いると、誘発応答と関連した脳内の電気信号を識別することができる。かかる電気的シグネチャを理解することは、治療の改善を促進することができる。電気的シグネチャを理解することによって、かかるシグネチャをもたらす脳活動イベントが突き止められるのでかかるイベントの予測が可能になる。かかるイベントを予測することによって、予防的治療を施すことができる。同様に、シグネチャの電気信号の性質およびかくしてかかるシグネチャを検出する能力を理解することによって、シグネチャの電気信号の検出に続き、回復治療を一層迅速に施すことができる。

幾つかの実施形態では、本方法は、流体を被検者の脳のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体をこれから抜き取るステップを含むのがよく、この場合、流体は、カテーテルの第１のルーメンを通して送り出されまたは抜き取られ、カテーテルは、脳の白質もしくは灰白質内に位置決めされ、または脳の白質もしくは灰白質内に位置決めされた１つ以上の電極を有するリードに結合された１つ以上の電極を有する。本方法はまた、白質または灰白質内からの電気信号を１つ以上の電極を介して記録するステップをさらに含むのがよい。本方法は、記録した電気信号に関するデータを被検者の外部に位置する機器に伝送するステップをさらに含むのがよい。本方法は、記録した電気信号に基づいて、被検者の脳の状態を判定しまたは被検者の将来の脳の状態を予測するステップを含むのがよい。

図２８は、カテーテルの電極によって得られる形式の頭蓋内ＥＥＧ記録の一例を示している。左側の図は、白質（Ｌ６～Ｌ９）および灰白質（Ｌ１～Ｌ５およびＬ１０～Ｌ１５）内の電極アレイの冠状図および軸方向図である。頭蓋内ＥＥＧの記録は、右側の図に示されており、電極に付与された番号は、記録に付与された番号に対応しており、強調表示された領域は、白質記録を示している。これらの信号は、被検者が作業を行っているときの脳応答の変化を表している（作業行為の開始が赤線で示されている）。

幾つかの実施形態では、本方法は、カテーテルにより施される療法または被検者の受けている別の治療の安全性または有効性をモニタするステップを含む。被検者には、脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するよう位置決めされた電極を含むカテーテルが植え込まれているので、記録された電気信号を用いると、被検者が受けている脳治療であればどのような治療であってもモニタすることができる。脳手術を必要とする手技であればどのようなものであってもリスクがある。しかしながら、手技の中には、他のものよりもより高いリスクをもたらすものがある。かかるリスクの高い手技に関しては、安全性をモニタすることが特に重要である。安全性は、脳の白質または灰白質内の１つ以上の電極によって記録される電気信号をモニタすることによってモニタできる。例えば、虚血、壊死、または他の有害イベントと関連したシグネチャを有する記録された電気信号を採用すると、患者またはヘルスケア提供者に介入するよう警告を出すことができる。好ましくは、被検者が一般的に診断可能な徴候、例えば意識レベルの変化または局所的な神経学的障害を示す前に電気的シグネチャを検出することができる。

一例として、循環血液量過多（hypervolemia）の誘発・血液希釈（hemodilution）・高血圧（hypertension）（「トリプルＨ」）療法は、有効であると言えるが、リスクをもたらす場合がある。トリプルＨ療法を用いると、くも膜下出血後における脳血管痙攣を治療することができる。トリプルＨ療法は、幅広く受け入れられているが、その治療の効能および相当大きな罹患率に関する幾つかの疑問が残る。本明細書において説明するように、白質または灰白質に位置決めされた電極を有し、または電極を有するリードに結合されたカテーテルの使用により、トリプルＨ療法を受けている被検者の脳の活動をモニタすることができる。モニタした活動を利用すると、トリプルＨ療法が有効であるかどうかを判定することができるだけでなく、その療法が安全であるかどうかも判定することができる。有害イベントを予測させる脳シグネチャが検出された場合、医療インターベンションを行う場合がある。

幾つかの実施形態では、治療用流体を中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に罹患しまたはそのリスクのある被検者のＣＮＳに送り出すステップ、および、被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップを有する方法が提供される。治療用流体をＣＳＦカテーテルにより送り出すのがよい。ＣＳＦカテーテルの電極から、またはＣＳＦカテーテルに結合された脳リードの電極からの電気信号を記録するのがよい。本方法は、被検者または疾患と関連したディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）を発達させるステップを含むのがよい。

脳波検査（ｉＥＥＧ）からおよび人工知能（ＡＩ）技術から導き出された高品質データを収集することによって、有効な被検者または疾患特異的なＤＮＮを得ることができる。ＤＮＮは、任意適当な目的に利用できる。例えば、ＤＮＮを患者管理のために利用できる。ＤＮＮは、植え込みが行われていない患者のための非侵襲的な症状管理および診断ツールの構築を支援することができる。

ディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）は、多くの非線形関数の構成を利用して入力データを新しい所望の出力ドメイン中にマッピングする機械学習のサブフィールドである。これらの非線形関数のパラメータは、人間によっては直接設計されず、莫大な量のデータから学習される。これにより、より多くの高品質なデータの収集によるＤＮＮ性能の持続的な学習および改良が可能である。ＤＮＮは、多くの領域で広く成功を収めており、特定のタスクに関してはしばしば人間のパフォーマンスと同等あるいはこれを上回る場合のあることが分かった。当初、感情、運動活動、認知活動、発作検出、および畳み込みニューラルネットワークと回帰型ニューラルネットワークを含む睡眠のスコアリングのための覚醒時ＥＥＧ分類と関連したｉＥＥＧ分析のためにディープラーニング戦略を開発することができる。初期の戦略は、教師ありおよび教師なしのトレーニングアプローチのうちの一方または両方を利用する場合がある。睡眠障害の過程は、サポートベクターマシンおよび決定木法などの古典的な方法だけでなく、最新の機械学習技術による現在進行中の分析の対象となる脳深部電極からの局所電界電位による現在進行形中の分析を含むのがよい。

ＤＮＮを確立する適当なＡＩ方法は、２０２０年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／０５４，５２２号（出願人：セレブラル・セラピューティクス・インコーポレーテッド（Cerebral Therapeutics, Inc.）、発明の名称：MONITORING AND TREATMENTBASED ON CONTINUOUS INTRACRANIAL EEG ACTIVITY）に記載されており、この米国特許仮出願を参照により引用し、その記載内容全体が本書において提供される開示内容と矛盾しない限り、開示内容全体を本明細書の一部とする。

使用
任意適当な治療流体を脳の疾患を治療するために本明細書において説明するカテーテルに通して注入するのがよい。治療用流体は、任意適当な治療薬を含むのがよい。好ましくは、治療薬は、脳の疾患を治療するための薬剤である。脳の疾患の例としては、病理学的特徴または機能不全が脳の任意コンポーネント（大脳半球、間脳、脳幹、および小脳を含む）または脊髄内で起こっている任意の疾患が挙げられる。好ましくは、本明細書において説明する器具およびシステムは、全身投与経路、例えば、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、および腹腔内投与による治療に対して治療効果を生じない脳の疾患を治療するために使用される。本明細書において説明する器具およびシステムはまた、治療用流体の直接的な中枢投与が開始されない場合に患者が深刻なリスクの状態にあるときにも使用できる。

治療用流体は、任意適当な速度でＣＳＦまたは他の脳領域中に注入されるのがよい。好ましくは、脳中への流量は、１日当たり２０ミリリットル以下、例えば、１日当たり１０ミリリットル以下、または１日当たり５ミリリットル以下に制限される。例えば、治療用流体は、１日当たり４ミリリットル以下、例えば１日当たり３ミリリットル以下、１日当たり２ミリリットル以下、または１日当たり約１ミリリットルの計量流量で注入されるのがよい。

脳からのＣＳＦの抜き取りは、１日当たり３，５００ミリリットル以下、好ましくは１日当たり２００ミリリットル以下に制限されるべきである。

治療用流体は、任意適当な治療薬を含むのがよい。選択される治療薬は、治療中の疾患で決まる。治療用流体、例えば溶液は、任意適当な濃度の治療薬を含むことができる。治療薬の濃度は、採用する治療薬の種類で決まる。幾つかの実施形態では、治療用流体は、１ミリリットル当たり約１０ミリグラムから１ミリリットル当たり約５００ミリグラムまでの範囲、例えば、１ミリリットル当たり約５０ミリグラムから１ミリリットル当たり約４５０ミリグラムまでの範囲の濃度の治療薬を含む溶液である。

例示目的で、治療用流体、例えば溶液中に含めることができる適当な抗てんかん治療薬のリストは、カルバマゼピン、チアガビン、レベチラセタム（levetiracetam）、ラモトリジン、プレガバリン、フェンフルラミン、ガバペンチン、フェニトイン、トピラマート、オクスカルバゼピン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、エスリカルバゼピンアセテート、ラコサミド、ビガバトリン、ルフィナミド、フォスフェニトイン、エトスキシミド、フェノバルビタール、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、エゾガビン、フェルバマート、プリミドン、アセタゾラミド、ブリバラセタム、クロラゼペート、エトトイン、メフェニトイン、メスキシミド、トリメタジオン、ブメタニド、アデノシン、およびアデノシンａ１受容体アゴニストである。幾つかの実施形態では、治療薬は、バルプロ酸またはその薬学的に許容できる塩である。本開示の目的上、化合物と記載した場合、これは、塩、水和物、溶媒和物、およびこれらの多形態を指す。

ＣＮＳ疾患を治療しまたは診断するための治療用流体に含めることができる他の治療薬の例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のためのエダラボン（例えば、Radicava（登録商標））、遅発性ジスキネジアのためのバルベナジン（例えば、Ingrezza（登録商標））、ハンチントン病のためのドウテラベナジン（例えば、Austedo（登録商標））、多発性硬化症のためのオクレリズマブ（例えば、Ocrevus（登録商標））、パーキンソン病のためのサフィナミド（例えば、Xadago（登録商標））、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）のためのヌシネルセン（例えば、Spinraza（登録商標））、多発性硬化症のためのダクリズマブ（例えば、Zinbryta（登録商標））、精神病に伴う幻覚・妄想のためのピマバンセリン（例えば、Nuplazid（登録商標））、統合失調症のためのアリピプラゾールラウロキシル（例えば、Aristada（登録商標））、統合失調症および双極性障害のためのカリプラジン（例えば、Vraylar（登録商標））、統合失調症のためのブレクスピプラゾール（例えば、Rexulti（登録商標））、多発性硬化症のためのペグインターフェロンベータ１ａ（例えば、Plegridy（登録商標））、発作と関連したてんかんのためのエスリカルバゼピンアセテート（例えば、Aptiom（登録商標））、アルツハイマー病のためのフルテメタモルＦ１８（例えば、Vizamyl（登録商標））放射性診断薬、大うつ病のためのボルチオキセチン（例えば、Brintellix（登録商標））、多発性硬化症のためのフマル酸ジメチル（例えば、Tecfidera（登録商標））、およびＭＲＩベースの脳画像化のためのガドテル酸メグルミン（例えば、Dotarem（登録商標））が挙げられる。

治療用流体に含めることができる治療薬の別の例は、ドミナントネガティブ腫瘍壊死因子（ＤＮ－ＴＮＦ）、例えばＸＰＲＯ（登録商標）１５９５等である。

本明細書において用いる全ての科学的および技術的用語は、別段の指定がなければ、当技術分野において一般的に用いられている意味を有する。本明細書において提供される定義は、本明細書においてしばしば用いられるある特定の用語の理解を容易にするためであって、本発明の範囲を限定するものではない。

原文明細書で用いられている単数形“a”、“an”、および“the”は、文脈上別段の明示の指定がなければ、複数形を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いられている「または」という用語は、一般的に文脈上別段の明示の指定がなければ、「および／または」を含む意味で用いられている。「および／または」という表現は、リストに記載した要素のうちの１つもしくは全て、またはリストに記載した要素のうちの任意の２つ以上の組み合わせを意味している。

「好ましい」および「好ましくは」という用語は、ある特定の条件下においてある特定の利点をもたらすことができる本発明の実施形態を指している。しかしながら、同一または他の状況下において他の実施形態もまた好ましい場合がある。さらに、１つ以上の好ましい実施形態を記載している場合、このことは、他の実施形態が有用ではないことを示唆しているわけではなく、しかも本発明の技術の範囲から他の実施形態を排除することを意図するものではない。

本明細書において言及される任意の方向、例えば「頂」、「底」、「側」、「上」、「下」、および他の方向または向きが明確にするとともに簡潔にするために本明細書において記載されているが、実際の器具またはシステムを限定することを意図するものではない。本明細書において説明した器具およびシステムは、多くの方向および向きで利用できる。

本明細書で用いられる、器具もしくはシステムを「用意する」という表現は、器具もしくはシステムを製造すること、器具もしくはシステムを組み立てること、器具もしくはシステムを購入すること、または器具もしくはシステムを違ったやり方で入手することを意味している。

別段の明示の指定がなければ、本明細書において記載した任意の方法をそのステップが特定の順序で実施されることを必要とするものとして解されることはなんら意図されない。したがって、方法クレームがその各ステップがたどる順序を実際に記載していない場合、または特許請求の範囲またはステップが特定の順序に限定されるという説明に違ったやり方で具体的に記載されていない場合、任意特定の順序を推定することは何ら意図されていない。任意の１つの請求項に記載された任意の単数または複数の特徴または観点を、任意の１つまたは複数の他の請求項に記載された任意他の特徴または観点と組み合わせることができまたは並べ替えることができる。

本明細書において用いられる見出しは、文章構成の目的のためだけであって、本発明の範囲を限定するよう使用されることを意図していない。本願原文明細書全体を通じて用いられている“may”（訳文では、「～してもよい」としている場合がある）は、必須の意味（すなわち、“must”の意味）ではなく、許容的な意味（すなわち、「～の可能性を有する」という意味）で用いられている。

原文明細書で用いられている“include”（訳文では、「～を含む」としている場合がある）、“including”、および“includes”は、非限定的関係を指しており、したがって、“including”（これには限定されない）を意味している。同様に、原文明細書で用いられている“have”（訳文では、「～を備えている」としている場合がある）、“having”、および“has”もまた、非限定的関係を指しており、かくして、“having”（これには限定されない）を意味している。同様に、原文明細書で用いられている“comprise”（訳文では、「～を有する」としている場合がある）、および“comprising”は、非限定的関係を指しており、かくして、“comprising”（これには限定されない）を意味している。原文明細書で用いられている“consisting essentially of”（訳文では、「本質的に～から成る」としている場合がある）、および“consisting of”（訳文では、「～から成る」としている場合がある）は、“comprising”に包摂される。例えば、管を含むカテーテルは、管から成るカテーテルであってもよい。「本質的に～から成る」という表現は、物品、キット、システム、または方法に属する１つ以上のアイテムの記載されたリストおよび、物品、キット、システム、または方法の特性にそれほど影響を及ぼさない他のリストに挙げられていないアイテムを意味している。

本明細書で用いられる「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、これらに後続する名詞の記号として用いられており、かかる順序について別段の明示の指定がなければ、任意の形式の順序（例えば、空間的、時間的、論理的などの面で）を意味しているわけではない。例えば、「第２」の特徴は、別段の指定がなければ、「第１」の特徴が「第２」の特徴に先立って具体化されることを要件としていない。

種々のコンポーネントは、１つまたは複数のタスクまたは仕事を実行するよう「構成された」と記載されている場合がある。かかる前後関係において、「～するよう構成された」という表現は、一般的に、作業中の１つまたは複数のタスクを実行する「構造を有する」ということを意味している広義の記載である。したがって、コンポーネントは、このコンポーネントがそのタスクを現在において実行していないときであっても、タスクを実行するよう構成されているといえる（例えば、カテーテルコネクタは、カテーテルがカテーテルコネクタに連結されていない場合であっても、カテーテルのルーメンを流路と流体連通状態にするよう構成されている場合がある）。

種々のコンポーネントは、説明の便宜上、１つまたは複数のタスクを実行するものとして記載されている場合がある。かかる記載は、「～するよう構成されている」という語句を含むものとして解されるべきである。１つ以上のタスクを実行するよう構成されたコンポーネントを記載することは、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２パラグラフ（ｆ）の規定、すなわち、そのコンポーネントに関する解釈を行使するものとは明示的に意図されていない。そのコンポーネントに関する
当業者には明らかなように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の技術に対して種々の改造および変更を行うことができる。本発明の技術の精神および実体を含む開示した実施形態の改造、コンビネーション、サブコンビネーションおよび変形が当業者に想到できるので、本発明の技術は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲およびその均等範囲に含まれるあらゆる構成を含むものと解されるべきである。

本発明は、特許請求の範囲に記載されている。しかしながら、非限定的な実施態様の非排他的なリストが以下に提供されている。これらの実施態様の特徴のうちの任意の１つ以上を本明細書において記載した別の実施態様（実施例）、実施形態、または観点の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
〔実施態様項１〕流体を脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から取り出し、そして上記脳内の白質または灰白質からの電気活動を記録する器具またはシステムであって、上記器具またはシステムは、（ｉ）近位端、遠位端部分、および上記近位端から上記遠位端部分まで延びる第１のルーメンを備えたＣＳＦカテーテルと、（ｉｉ）上記ＣＳＦカテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置決めされる電極とを含み、上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端が上記ＣＳＦ収容腔内に位置決めされた場合には上記脳の上記白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになっていることを特徴とする器具またはシステム。
〔実施態様項２〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約０．５センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする実施態様項１記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約１センチメートル～約５センチメートルの距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする実施態様項２記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約２センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする実施態様項１記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５〕流体を被検者の脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から取り出し、そして上記脳内の白質または灰白質からの電気活動を記録する器具またはシステムであって、上記器具またはシステムは、（ｉ）近位端、遠位端部分、および上記近位端から上記遠位端部分まで延びる第１のルーメンを備えたＣＳＦカテーテルと、（ｉｉ）上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約０．５センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされる電極とを含むことを特徴とする器具またはシステム。
〔実施態様項６〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約１センチメートル～約５センチメートルの距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする実施態様項５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項７〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端に対して約２センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする実施態様項５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記電極を有することを特徴とする実施態様項１～７のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項９〕脳リードをさらに含み、上記脳リードは、上記電極を有し、上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルに結合される、実施態様項１～７のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１０〕上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルに対して上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端部分のところに結合される、実施態様項９記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１１〕上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルの中間部分の近くで上記ＣＳＦカテーテルに結合されていることを特徴とする実施態様項９または１０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１２〕上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルの近位端の近くで上記ＣＳＦカテーテルに結合されていることを特徴とする実施態様項９～１１のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１３〕上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルのかなりの長さに沿って上記ＣＳＦカテーテルに固定される、実施態様項９～１２のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１４〕上記脳リードは、接着剤で上記ＣＳＦカテーテルに固定されていることを特徴とする実施態様項９～１３のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１５〕上記脳リードは、上記ＣＳＦカテーテルに対して機械的に固定されていることを特徴とする実施態様項９～１４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１６〕上記脳リードおよび上記ＣＳＦカテーテルに被せられたスリーブを含むことを特徴とする実施態様項９～１５のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１７〕スリーブを含み、上記スリーブは、上記脳リードおよび上記ＣＳＦカテーテルに被せられるよう構成されていることを特徴とする実施態様項９～１６のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項１８〕上記スリーブは、ゴム弾性（エラストマー）であり、上記スリーブは、上記スリーブが上記脳リードおよび上記カテーテルに被せられたときに上記脳リードを上記ＣＳＦカテーテルに押し付けるよう構成されていることを特徴とする実施態様項１６または１７の器具またはシステム。
〔実施態様項１９〕上記スリーブは、上記電極上に位置決めされまたは上記電極上に位置決めされるよう構成された窓を有することを特徴とする実施態様項１６～１８のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２０〕上記ＣＳＦカテーテルは、溝を備え、上記脳リードは、上記溝内に受け入れられ、または上記溝内に受け入れられるよう構成されていることを特徴とする実施態様～１９のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２１〕上記溝は、スナップ嵌めにより上記脳リードと嵌合しまたは上記脳リードと嵌合するよう構成されていることを特徴とする実施態様項２０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２２〕スナップ嵌めコネクタをさらに含み、上記ＣＳＦカテーテルと上記脳リードは、上記スナップ嵌めコネクタにより互いに係合し、または上記スナップ嵌めコネクタに互いに係合するよう構成されていることを特徴とする実施態様項９～２１のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２３〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端が側脳室内に位置決めされた場合に、上記脳の上記白質または灰白質と接触状態になることを特徴とする実施態様項１～２２のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２４〕１個～６３個の追加の電極を含むことを特徴とする実施態様項１～２３のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２５〕相互に接続された脳信号電気的インターコネクト部を含み、上記脳信号電気的インターコネクト部は、上記電極に電気的に結合された接点を有し、上記脳信号電気的インターコネクト部は、もし設けられていれば上記１個～６３個の追加の電極の各々が別々に電気的に結合された１個～６３個の追加の接点を有することを特徴とする実施態様項１～２４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２６〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記脳信号電気的インターコネクト部を有することを特徴とする実施態様項２５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２７〕実施態様項９記載の上記脳リードを含み、上記脳リードは、上記脳信号電気的インターコネクト部を有することを特徴とする実施態様項２５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２８〕上記脳信号電気的インターコネクト部は、上記脳リードの近位端の近くに位置していることを特徴とする実施態様項２７記載の器具またはシステム。
〔実施態様項２９〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記電極を有し、上記脳信号電気的インターコネクト部は、上記ＣＳＦカテーテルとは物理的に別体であることを特徴とする実施態様項２５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３０〕上記ＣＳＦカテーテルから上記脳信号電気的インターコネクト部まで延びるケーブルをさらに含み、上記ケーブルは、上記電極を上記接点に電気的に接続する導体を有することを特徴とする実施態様項２９記載の器具またはシステム。

〔実施態様項３１〕上記ＣＳＦカテーテルの上記第１のルーメンと連通状態にある第１の流体流路を有し、または上記第１のルーメンが上記第１の流体流路と連通関係をなすよう上記ＣＳＦカテーテルを固定するよう構成されたコネクタを有する接近ポートをさらに含むことを特徴とする実施態様項１～３０のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３２〕上記接近ポートは、頭皮の下に植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項３１記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３３〕上記接近ポートの少なくとも一部分は、穿頭孔を覆って植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項３２記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３４〕上記接近ポートの少なくとも一部分は、上記穿頭孔内に植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項３２または３３記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３５〕上記接近ポートは、実施態様項３０記載の器具またはシステムのケーブルを受け入れるよう構成された通路を備えていることを特徴とする実施態様項３１～３４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３６〕上記脳リードを含み、上記接近ポートは、上記脳リードを受け入れるよう構成された通路を備えていることを特徴とする実施態様項３１～３４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３７〕上記通路は、上記接近ポートを通って底面から頂面または側面まで延びることを特徴とする実施態様項３５または３６記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３８〕上記通路は、上記電気的インターコネクト部を上記通路に通して送るのに十分に大きな内径を有することを特徴とする実施態様項３５～３７のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項３９〕上記通路は、上記接近ポートの外面に設けられたスロットを含むことを特徴とする実施態様項３８記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４０〕上記接近ポートは、実施態様項２６～３０のうちいずれか一に記載の上記脳信号電気的インターコネクト部に電気的に結合するよう構成された第１ポートインターコネクト部を有することを特徴とする実施態様項３１～３９のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４１〕上記接近ポートは、第２のポートインターコネクト部を有し、上記第２のポートインターコネクト部は、上記第１のポートインターコネクト部に電気的に結合されることを特徴とする実施態様項４０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４２〕上記電極によって記録された上記信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理するとともに伝送する信号機器をさらに含むことを特徴とする実施態様項１～４１のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４３〕上記信号機器は、患者の体内に植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項４２記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４４〕植え込み型注入器具をさらに含み、上記植え込み型注入器具は、上記信号機器を含むことを特徴とする実施態様項４２または４３記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４５〕上記信号機器からの伝送データを受け取るよう構成された外部機器をさらに含むことを特徴とする実施態様項４２～４４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４６〕上記信号機器は、実施態様項４１記載の上記第２のポートインターコネクト部または実施態様項２６～３０のうちいずれか一に記載の上記脳信号インターコネクト部に電気的に結合され、または電気的に結合されるよう構成されていることを特徴とする実施態様項４２～４５のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４７〕信号機器リードインターコネクト部を有する信号機器リードをさらに含み、上記信号機器リードは、上記信号機器に電気的に結合されていることを特徴とする実施態様項４６記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４８〕上記信号機器リードインターコネクト部は、上記電気インターコネクト部もしくは上記第２のポートインターコネクト部または実施態様項２３～２９のうちいずれか一に記載の脳信号インターコネクト部と電気的に結合するように構成されていることを特徴とする実施態様項４７記載の器具またはシステム。
〔実施態様項４９〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記近位端から上記遠位端部分まで延びる第２のルーメンを有することを特徴とする実施態様項１～４８のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５０〕実施態様項３１～４１のうちいずれか一に記載の接近ポートを含み、上記接近ポートは、上記ＣＳＦカテーテルの上記第２のルーメンと流体連通状態にある第２の流体流路を備え、または上記ＣＳＦカテーテルの上記第２のルーメンと流体連通状態になるよう構成されていることを特徴とする実施態様項４５記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５１〕上記接近ポートは、植え込み型注入器具と操作可能に結合されるよう構成され、上記植え込み型注入器具からの治療用流体を上記第２の流体流路および上記ＣＳＦカテーテルの上記第２のルーメンに通して注入することができるようになっていることを特徴とする実施態様項５０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５２〕上記第２の流体流路は、微生物フィルタを備えていることを特徴とする実施態様項５１記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５３〕上記第１の流体流路には微生物フィルタが設けられていないことを特徴とする実施態様項５２記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５４〕上記接近ポートは、ドレナージカテーテルに結合するよう構成され、上記ＣＳＦ収容腔からのＣＳＦを上記ＣＳＦカテーテルの上記第２のルーメン、上記接近ポートの上記第２の流体経路、および上記ドレナージカテーテルのドレナージルーメンを通して排出することができるようになっていることを特徴とする実施態様項５０～５３のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５５〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記頭蓋内に約４５ミリメートルから約８０ミリメートルまでの長さを有することを特徴とする実施態様項１～５４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５６〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記頭蓋内に約６０ミリメートルから約７０ミリメートルまでの長さを有することを特徴とする実施態様項１～５４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５７〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記頭蓋内に約６２ミリメートルから約６８ミリメートルまでの長さを有することを特徴とする実施態様項１～５４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項５８〕方法であって、（ｉ）被検者の脳の白質または灰白質からの電気信号を記録するステップ、および（ｉｉ）上記記録した電気信号に基づいて、上記被検者の脳の状態を判定しまたは上記被検者の将来の脳の状態を予測するステップを含むことを特徴とする方法。
〔実施態様項５９〕上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記ステップは、上記白質または灰白質内に位置決めされた電極からの上記信号を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項５８記載の方法。
〔実施態様項６０〕上記電極は、流体を上記被検者の脳に送り出し、または流体を該脳から抜き取るよう位置決めされたカテーテルに設けられていることを特徴とする実施態様項５９記載の方法。

〔実施態様項６１〕上記カテーテルは、流体を上記患者のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項５９記載の方法。
〔実施態様項６２〕上記カテーテルは、流体を上記被検者の脳室に送り出し、または流体を該脳室から抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項６１記載の方法。
〔実施態様項６３〕上記電極は、リードに設けられ、上記リードは、カテーテルに結合されることを特徴とする実施態様項５９記載の方法。
〔実施態様項６４〕上記カテーテルは、流体を上記被検者の脳に送り出し、または流体を該脳から抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項６３記載の方法。
〔実施態様項６５〕上記カテーテルは、流体を上記被検者のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項６３記載の方法。
〔実施態様項６６〕上記カテーテルは、流体を上記被検者の脳室に送り出し、または流体を該脳室から抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項６４記載の方法。
〔実施態様項６７〕上記被検者を誘発するステップをさらに含み、上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記ステップは、誘発電気応答を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項５８～６６のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項６８〕上記被検者を誘発する上記ステップは、電気信号を上記被検者の上記白質または灰白質に印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項６３記載の方法。
〔実施態様項６９〕方法であって、（ｉ）流体を被検者の脳のＣＳＦ収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から抜き取るステップを含み、上記流体は、ＣＳＦカテーテルの第１のルーメンを通って送り出されまたは抜き取られ、（ｉｉ）上記白質または灰白質からの電気信号を電極経由で記録するステップを含むことを特徴とする方法。
〔実施態様項７０〕上記電極は、上記ＣＳＦカテーテルの遠位端に対してある位置に固定されていることを特徴とする実施態様項６９記載の方法。
〔実施態様項７１〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記電極を有することを特徴とする実施態様項６９または７０記載の方法。
〔実施態様項７２〕リードが上記電極を有し、上記リードは、上記ＣＳＦカテーテルに対して固定されていることを特徴とする実施態様項６９または７０記載の方法。
〔実施態様項７３〕上記カテーテルは、流体を上記第１のルーメンに通して脳室に送り出し、または流体を該脳室から上記第１のルーメンに通して抜き取るよう位置決めされることを特徴とする実施態様項６９～７２のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項７４〕上記記録した電気信号に関するデータを上記被検者の外部に位置する機器に伝送するステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項６９～７３のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項７５〕上記記録した電気信号に基づいて、上記被検者の脳の状態を判定しまたは上記被検者の将来の脳の状態を予測するステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項６９～７４のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項７６〕上記被検者を誘発するステップをさらに含み、上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記ステップは、誘発電気応答を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項６９～７５のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項７７〕上記被検者を誘発する上記ステップは、電気信号を上記被検者の上記脳に印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項７６記載の方法。
〔実施態様項７８〕上記信号は、上記脳の白質または灰白質内に位置決めされた上記電極によって印加されることを特徴とする実施態様項７７記載の方法。
〔実施態様項７９〕装置またはシステムであって、（Ａ）植え込み型接近ポートを含み、上記接近ポートは、（ｉｉ）上記接近ポートが植え込まれたときに針によって接近可能な開口部、（ｉｉｉ）第１のカテーテルコネクタ、（ｉｖ）第２のカテーテルコネクタ、（ｖ）上記開口部から上記第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路、および（ｖｉ）上記第２のカテーテルコネクタから上記第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路を有し、（Ｂ）上記第１のカテーテルコネクタに結合され、または操作可能に結合されたＣＳＦカテーテルを含み、上記ＣＳＦカテーテルは、近位端、遠位端部分、および上記ＣＳＦカテーテルの上記近位端から上記遠位端部分まで延びる第１と第２のルーメンを有し、（Ｃ）電極を含み、上記ＣＳＦカテーテルの上記近位端が上記第１のカテーテルコネクタに結合されるとき、上記第１のルーメンは、上記第１の流体流路と連通状態にあり、上記第２のルーメンは、上記第２の流体流路と連通状態にあり、上記ＣＳＦカテーテルは、上記接近ポートが植え込まれると、遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔まで延びるよう構成されるような長さを有し、上記電極は、上記接近ポートが植え込まれるとともに上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端が上記DSF 収容腔内に位置決めされると、上記電極が上記被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるよう上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端から距離を置いたところに位置決めされることを特徴とする器具またはシステム。
〔実施態様項８０〕上記第２の流体流路は、微生物フィルタを備えていることを特徴とする実施態様項７９記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８１〕上記第１の流体流路には、微生物フィルタが設けられていないことを特徴とする実施態様項７９または８０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８２〕上記接近ポートは、被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項７９～８１のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８３〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記電極を有することを特徴とする実施態様項７９～８２のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８４〕リードを含み、上記リードは、上記電極を有することを特徴とする実施態様項７９～８２のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８５〕上記リードは、上記ＣＳＦカテーテルに対して固定されていることを特徴とする実施態様項８４記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８６〕上記電極に電気的に結合され、または上記電極に電気的に結合するよう構成された信号機器を含むことを特徴とする実施態様項７９～８５のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８７〕上記信号機器は、上記被検者の頭皮の下に耳に近接して植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項８６記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８８〕上記ＣＳＦカテーテルは、上記信号機器を有することを特徴とする実施態様項８６記載の器具またはシステム。
〔実施態様項８９〕上記第２の流体流路に操作可能に結合された植え込み型注入器具をさらに含み、上記植え込み型注入器具は、上記信号機器を有することを特徴とする実施態様項８６記載の器具またはシステム。
〔実施態様項９０〕上記信号機器は、上記電極によって記録された電気信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理するとともに伝送するよう構成されていることを特徴とする実施態様項８６～８９のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。

〔実施態様項９１〕上記信号機器によって伝送されたデータを受け取るよう構成された外部機器をさらに含むことを特徴とする実施態様項９０記載の器具またはシステム。
〔実施態様項９２〕上記外部機器は、上記信号機器にワイヤレスで電力供給するよう構成されていることを特徴とする実施態様項９１記載の器具またはシステム。
〔実施態様項９３〕方法であって、（Ａ）器具またはシステムを用意するステップを含み、上記器具またはシステムは、（ｉ）植え込み型接近ポートを含み、上記植え込み型接近ポートは、上記接近ポートが植え込まれると針によって接近可能な開口部、第１のカテーテルコネクタ、第２のカテーテルコネクタ、上記開口部から上記第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路、および上記第２のカテーテルコネクタから上記第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路を有し、（ｉｉ）上記第１のカテーテルコネクタに結合され、または上記第１のカテーテルコネクタに操作可能に結合可能なＣＳＦカテーテルを含み、上記ＣＳＦカテーテルは、近位端、遠位端部分、上記ＣＳＦカテーテルの上記近位端から上記遠位端部分まで延びる第１および第２のルーメンを有し、上記カテーテルの上記近位端が上記第１のカテーテルコネクタに結合されているときに、上記第１のルーメンは、上記第１の流体流路と連通状態にあり、上記第２のルーメンは、上記第２の流体流路と連通状態にあり、上記ＣＳＦカテーテルは、上記接近ポートが植え込まれると、遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔まで延びるよう構成されるような長さを有し、（ｉｉｉ）上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端から距離を置いたところに位置決めされた電極を含み、上記接近ポートが植え込まれるとともに、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端が上記ＣＳＦ収容腔内に位置決めされると、上記電極が上記被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるようになっており、（Ｂ）上記ＣＳＦカテーテルの上記近位端が上記第１のカテーテルコネクタに結合されるよう上記器具またはシステムを植え込むステップを含み、上記ＣＳＦカテーテルの上記第１のルーメンは、上記接近ポートの上記第１の流体流路と連通状態にあり、上記ＣＳＦカテーテルの上記第２のルーメンは、上記接近ポートの上記第２の流体流路と連通状態にあり、上記ＣＳＦカテーテルの上記遠位端は、上記被検者の上記ＣＳＦ収容腔内に位置決めされ、上記電極は、上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質内に位置決めされ、（Ｃ）上記白質または灰白質からの電気信号を上記１つ以上の電極経由で記録するステップを含むことを特徴とする方法
〔実施態様項９４〕上記接近ポートは、上記被検者の頭皮の下に植え込まれるよう構成されていることを特徴とする実施態様項９３記載の方法。
〔実施態様項９５〕上記ＣＳＦカテーテルは、電極を有することを特徴とする実施態様項９３または９４記載の方法。
〔実施態様項９６〕リードが上記電極を有し、上記リードは、上記ＣＳＦカテーテルに対して固定されていることを特徴とする実施態様項９３または９４記載の方法。
〔実施態様項９７〕上記カテーテルの上記遠位端は、脳室内に位置決めされることを特徴とする実施態様項９３～９６のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項９８〕上記記録した電気信号に関するデータを、上記被検者の外部に位置する機器に伝送するステップを含むことを特徴とする実施態様項９３～９７のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項９９〕上記記録した電気信号に基づいて、被検者の脳の状態を判定しまたは上記被検者の将来の脳の状態を予測するステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項９３～９８のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１００〕上記被検者を誘発するステップをさらに含み、上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記ステップは、誘発電気応答を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項９３～９９のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１０１〕上記被検者を誘発する上記ステップは、電気信号を上記被検者の上記脳に印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項１００記載の方法。
〔実施態様項１０２〕上記信号は、上記脳の白質または灰白質内に位置決めされた上記電極によって印加されることを特徴とする実施態様項１０１記載の方法。
〔実施態様項１０３〕治療用流体を上記接近ポートの上記第２の流体流路に通しかつ上記カテーテルの上記第２のルーメンに通して注入するステップを含むことを特徴とする実施態様項９３～１０２のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１０４〕上記第２のルーメンは、脳室と連通状態にあることを特徴とする実施態様項１０３記載の方法。
〔実施態様項１０５〕上記治療用流体の注入速度は、上記記録した電気信号に関するデータに基づいて変更されることを特徴とする実施態様項１０３または１０４記載の方法。
〔実施態様項１０６〕上記被検者は、てんかん、頭部外傷、脳卒中、くも膜下出血、脳水腫、または脳感染症のリスクがあり、またはてんかん、頭部外傷、脳卒中、くも膜下出血、脳水腫、または脳感染症に罹患していることを特徴とする実施態様項９３～１０５のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１０７〕上記１０３～１０５のうちいずれか一の記載に従って注入される上記治療用流体は、抗てんかん薬を含むことを特徴とする実施態様項１０６記載の方法。
〔実施態様項１０８〕上記抗てんかん薬は、バルプロ酸またはその薬学的に許容できる塩を含むことを特徴とする実施態様項１０７記載の方法。
〔実施態様項１０９〕方法であって、（ｉ）遠位端が被検者の脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔内に位置決めされるようカテーテルを植え込むステップを含み、上記カテーテルを植え込むことにより、電極が上記脳の白質または灰白質と接触状態に配置され、（ｉｉ）上記カテーテルのルーメンを経由して治療用流体を上記ＣＳＦ収容腔中に注入し、またはＣＳＦを上記ＣＳＦ収容腔から抜き取るステップを含み、（ｉｉｉ）上記白質または灰白質からの電気信号を上記電極経由で記録するステップを含むことを特徴とする方法。
〔実施態様項１１０〕上記カテーテルは、上記電極を有することを特徴とする実施態様項１０９記載の方法。
〔実施態様項１１１〕リードが上記電極を有することを特徴とする実施態様項１０９記載の方法。
〔実施態様項１１２〕上記リードの一部分を上記カテーテルに固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１記載の方法。
〔実施態様項１１３〕上記リードの遠位部分を上記カテーテルに固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１または１１２記載の方法。
〔実施態様項１１４〕上記リードの中間部分を上記カテーテルに固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１３のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１１５〕上記リードの近位部分を上記カテーテルに固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１４のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１１６〕上記リードを上記カテーテルの実質的な長さに沿って上記カテーテルに固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１５のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１１７〕上記リードを上記カテーテルに固定する上記ステップは、上記リードを上記カテーテルにくっつけるステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１６のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１１８〕上記リードを上記カテーテルに固定する上記ステップは、上記リードを上記カテーテルに機械的に固定するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１７のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１１９〕上記リードを上記カテーテルに固定する上記ステップは、スリーブを上記リードおよび上記カテーテルに嵌めるステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１１７のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２０〕上記スリーブは、ゴム弾性（エラストマー）であり、上記スリーブは、上記スリーブが上記リードおよび上記カテーテルに嵌められると、上記リードを上記カテーテルに押し付けるよう構成されることを特徴とする実施態様項１１９記載の方法。

〔実施態様項１２１〕上記スリーブは、窓を有し、上記方法は、上記窓を上記電極上に位置決めするステップを含むことを特徴とする実施態様項１１９または１２０記載の方法。
〔実施態様項１２２〕上記カテーテルは、上記リードを受け入れるよう構成された溝を備え、上記方法は、上記リードを上記溝内に配置するステップを含むことを特徴とする実施態様項１１１～１２１のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２３〕上記溝は、上記リードにスナップ嵌めを介して係合するよう構成され、上記方法は、上記リードを上記溝内にスナップ嵌めするステップを含むことを特徴とする実施態様項１２２記載の方法。
〔実施態様項１２４〕上記リードおよび上記カテーテルをスナップ嵌めコネクタ中にスナップ嵌めするステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項１１１～１２３のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２５〕上記電気信号を記録する上記ステップは、上記脳の上記白質からの電気信号を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１２４のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２６〕上記記録した電気信号に基づいて、上記被検者の脳の状態を判定しまたは上記被検者の将来の脳の状態を予測するステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項１０９～１２５のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２７〕上記被検者を誘発するステップをさらに含み、上記被検者の上記脳の上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記ステップは、誘発電気応答を記録するステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１２６のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１２８〕上記被検者を誘発する上記ステップは、電気信号を上記白質または灰白質に印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項１２７記載の方法。
〔実施態様項１２９〕上記電気信号を印加する上記ステップは、上記電気信号を上記電極経由で印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項１２８記載の方法。
〔実施態様項１３０〕上記電気信号を印加する上記ステップは、電気信号を上記白質または灰白質からの上記電気信号を記録する上記電極とは異なる刺激電極経由で印加するステップを含むことを特徴とする実施態様項１２８記載の方法。
〔実施態様項１３１〕上記カテーテルの上記遠位端を脳室内に位置決めするステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１３０のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１３２〕上記脳室は、側脳室であることを特徴とする実施態様項１３１記載の方法。
〔実施態様項１３３〕流体を上記カテーテルの第１のルーメンに通して上記ＣＳＦ収容腔中に注入するステップ、およびＣＳＦを上記ＣＳＦ収容腔から上記カテーテルの第２のルーメンを通して抜き取るステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１３２のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１３４〕流体を上記ＣＳＦ収容腔中に注入する上記ステップは、上記流体をフィルタに通すステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１３３のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１３５〕上記フィルタは、微生物フィルタであることを特徴とする実施態様項１３４記載の方法。
〔実施態様項１３６〕上記流体を上記ＣＳＦ収容腔から抜き取る上記ステップは、上記流体をフィルタに通さないで抜き取るステップを含むことを特徴とする実施態様項１０９～１３５のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１３７〕上記記録した電気信号に関するデータを、上記被検者の外部に位置する機器に伝送するステップをさらに含むことを特徴とする実施態様項１０９～１３６のうちいずれか一に記載の方法。
〔実施態様項１３８〕上記カテーテル（例えば、上記頭蓋カテーテル）は、外部脳室ドレナージカテーテルまたは脳室腹膜シャントであることを特徴とする実施態様項１～１３７のうちいずれか一に記載の器具、システム、または方法。

実施例
本発明の幾つかの観点を示す非限定的な実施例が以下に提供されている。
実施例１‐電極の配置および構成
電極の配置および構成を評価して信号強度および信号対雑音比を求めた。差動形態および参照形態を評価した。
差動モードでは、システムは、活性電極、参照電極、およびアース（接地電極）を含む。活性電極と参照電極の間の信号差を増幅させるのがよい。参照電極は、２つ以上の活性電極の共通の参照または基準となるのがよい。参照電極は、好ましくは、活性電極および接地電極から相当な距離を置いたところに位置決めされる。

本明細書において説明するシステムに関し、差動モードによる記録を４つの電極（増幅器１基当たり２つの電極）および追加の接地電極の使用により達成することができる。

信号を差動モードで示す略図が、図２９に示されている。差動モードでは、システムは、電極対相互間のわずかな差を検出するよう構成されているのがよく、かかるシステムは、接地電極の近くに由来する大きなアーチファクトによって影響を受ける恐れが低いといえる（図２９‐Ａ）。しかしながら、システムは、比較的大きな共通信号を検出する上で特に有効というわけではない場合がある（図２９‐Ｂ）。

比較的大きな共通信号を検出するため、システムは、参照モードで構成されるのがよく、参照モードはシングルエンド（single-ended）モードとも言う場合がある。参照モードは、増幅器１基当たり単一の活性電極を用いるのがよい。参照モードでは、活性電極の出力は、差動モードにおける参照電極とは対照的に、接地電極に対して増幅される。接地電極は、好ましくは、活性電極から相当な距離を置いたところに配置され、その結果、信号の増幅が脳の比較的多くの部分に影響を及ぼす場合がある。

信号を参照モードで示す略図が図３０に示されている。例えば比較的大きな共通信号、例えば発作の信号を検出するのに有効ではあるが（図３０‐Ａ）、参照モードは、アーチファクトの影響を受けやすいといえる（図３０‐Ｂ）。接地電極の適正な配置により、アーチファクトと関連した幾つかの問題を軽減することができる。

脳の状態を一層示す場合のある比較的大きなスケールの共通信号を検出するため、電極配置について注意深く検討することによって接地信号雑音の影響を軽減しながら、参照モードによる記録を用いることが推奨される。

図３１は、検討した接地電極の配置の略図である。６つの場所は、（１）遠位端のところのＣＳＦカテーテル上、（２）接近ポートの近くのＣＳＦカテーテル上、（３）接近ポートの下面上、（４）接近ポートの近くの外部、（５）コネクタの近くの信号機器リードに沿って、および（６）耳の後ろの信号機器上に対応している。

表１は、接地電極の取りうる配置場所を比較しており、この表は、筋アーチファクトおよび動きの排除、静電および電磁干渉（ＥＳＤおよびＥＭＣ）、記録エリア、信号レベル（振幅）、信号対雑音比、および大きな信号クリッッピングの恐れ（過負荷）に関する場所の各々についてスコア（比較的高いスコアは、良好であるとみなされる）を割り当てている。差動モードが比較のために示されている。

表１. 接地電極の配置に関するスコア‐差動モードおよび参照モード

モード：Ｄｉｆｆ（差動）、Ｒｅｆ（参照）、ＥＥＧ：ＥＥＧ電極の数、Ｇｎ：接地電極の数、Ｇｌｏｃ：接地電極の場所（図３１および上記テキスト参照）、Ｍｓｃ：筋アーチファクト抵抗性、Ｍｖｔ：電極移動抵抗性、ＥＳＤ：ＥＳＤ抵抗性、ＥＭＣ：ＥＭＣ抵抗性、Ｒｅｇ：記録領域、Ｓｉｇ：信号レベル、Ｓ／Ｎ：信号対雑音比、Ｏｖｅｒ：過負荷抵抗性、Ｓｃｏｒｅ：総合スコア。

上述の情報に基づいて、接地電極が接近ポートの近く（図３０の場所２）でＣＳＦカテーテル上に（または、ＣＳＦカテーテルに関連した脳リード上に）配置された状他の参照モードが比較的大きなスケール変化、例えば脳の状態を検出する上で推奨される。

実施例２‐心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
本明細書において開示した器具およびシステムを用いると、任意適当な疾患を治療しまたはモニタすることができる。説明の目的で、ＰＴＳＤの治療および電気信号のモニタリングについて詳細に説明する。ＰＴＳＤに罹患している患者を、ＤＳＭ‐５（アメリカ精神医学会（２０１３）「ダイアグノスティック・アンド・スタティスティカル・マニュアル・オブ・メンタル・ディスオーダーズ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders）」（第５版）https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596）に提供された基準に従って診断するのがよい。ＤＳＭ‐５を参照により引用し、その記載内容が本明細書によって提供された開示内容と矛盾しない限りにおいてその記載内容を本明細書の一部とする。

ＰＴＳＤの治療および関しならびにＰＴＳＤＤＮＮの開発に関する追加の情報が、２０２１年３月２６日に出願された米国特許仮出願第６３／１６６，７０５号および２０２１年４月８日に出願された米国特許仮出願第６３／１７２，３１３号に記載されており、これら米国特許仮出願を参照により引用し、それぞれの記載内容全体が本明細書において提供される開示内容と矛盾しない限りにおいてかかる記載内容全体を本明細書の一部とする。

高品質の頭蓋内脳電図（ｉＥＥＧ）データをＰＴＳＤ患者が本明細書において説明したシステムおよび器具を採用することによって得ることができる。データを用いると、ＰＴＳＤを良好に理解することができる。データを用いると、疾患の状態（例えば、重症度）、患者の状態などをモニタすることができる。データを用いると、ＰＴＳＤ治療を指図し、促進し、または指図するとともに促進することができる。ＰＴＳＤ治療は、認知療法、心理療法、および薬物療法のうちの１つ以上を含むのがよい。

ＰＴＳＤの治療は、本明細書において説明した器具およびシステムを採用している患者のＣＳＦへの治療薬の直接的な投与を含むのがよい。例えば、治療薬は、脳室に投与されるのがよい。脳室に投与することにより、重度の外傷性記憶想起の一因となる脳の特定の１つまたは複数の領域に隣接したところに治療薬を送ることができる。かかる治療は、海馬／扁桃体基底外側核既往神経からのＰＴＳＤ侵入性記憶想起の頻度、重症度、または頻度と重症度を減少させることができる。

任意適当な治療薬を用いると、ＰＴＳＤを治療することができる。例えば、治療薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、血圧降下剤、または抗てんかん薬であるのがよい。適当な抗てんかん薬の一例は、バルプロエートまたはバルプロ酸である。バルプロエートの適当な形態の一例は、バルプロ酸ナトリウムである。

本明細書において説明した器具およびシステムは、治療薬をＣＳＦに送り出し、または治療薬をＣＳＦに送り出したりＣＳＦを脳から抜き取ったりするためのカテーテルを含む。カテーテルは、脳の白質、脳の灰白質、または脳の白質と灰白質内またはその近くに位置決めされるよう構成された１つ以上の電極を有するのがよい。追加的にまたは代替的に、カテーテルとは別体の医療用リードが、脳の白質、脳の灰白質、または脳の白質と灰白質内またはその近くに位置決めされるよう構成された１つ以上の電極を有してもよい。好ましくは、医療用リードは、カテーテルに結合されるよう構成され、またはカテーテルに結合されていて、その結果、カテーテルが脳内に植え込まれた場合にはカテーテルの植え込みの結果としてリードの植え込みが行われるようになる。すなわち、１度の外科的処置のみでリードおよびカテーテルを配置することが好ましい。電極は、脳内からの電気信号を記録することができる。

電極を脳組織内、例えば白質または灰白質、またはこれに近接して配置することによって、頭皮ベースのＥＥＧ記録よりも「雑音」の少ない信号を得ることができる。かかる比較的高品質の信号は、電極により記録されたデータの解釈を容易にすることができる。

好ましくは、カテーテルは、多数のルーメンを有する。第１のルーメンが例えば、脳からＣＳＦを抜き取るのに使用でき、第２のルーメンが例えば、脳に治療用流体を送り出すために使用できる。抜き取られたＣＳＦを用いると、疾患または治療の進捗状況をモニタすることができるとともに、脳の状態をモニタすることができ、その結果を用いると、例えば、治療薬の送り出し速度を調節することができる。

追加的にまたは代替的に、電極によって記録したデータを用いると、疾患または治療の進捗状況をモニタするとともに、現在の脳の状態をモニタし、または将来の脳の状態を予測することができる。治療用流体の送り出し速度を電極によって記録されたデータに基づいて調節することができる。

抜き取られたＣＳＦの分析と電極により記録されたデータの分析の組み合わせの結果として、いずれか一方だけの分析よりも実質的に改善された治療および治療成果を得ることができる。
次に、実施できる研究の例を提供する。

可能性のあるパイロット研究の概要
植え込み型中枢神経系（ＣＮＳ）薬物投与システムおよびｉＥＥＧモニタリング装置を、重度のＰＴＳＤに罹患した１５人の被検者の体内に植え込む。目的１に関し、これらの被検者は、部位特異的な治療を受けることができ、そしてこれら被検者は、第２の目的における非侵襲的ＰＴＳＤ診断の開発に利用できる症状管理に関する新規なｉＥＥＧによるＰＴＳＤに焦点を絞ったデータベースの開発に組み込まれるのがよい。

目的１では、低侵襲中枢神経系（ＣＮＳ）薬物投与システムおよびｉＥＥＧモニタリング装置による治療薬の送り出しを用いると、初期の臨床上の効能（ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ‐５）Ｂ基準、標準化ＰＴＳＤ臨床質問紙法における改善）を実証するとともにＰＴＳＤ特有の植え込み型ｉＥＥＧデータを収集することができる。

目的２では、パイロット臨床研究から植え込み型ｉＥＥＧデータについて学習済みのＰＴＳＤＤＮＮを植え込みが行われなかった重傷ＰＴＳＤ被検者から成るコホートに適用することができる。人工知能（ＡＩ）は、感情、運動活動、認知活動、発作検出、および現在進行中のてんかんトライアルと関連した睡眠スコアリングのための覚醒時ＥＥＧ分類に最も有用であることが当初において分かったディープラーニング戦略を強調するｉＥＥＧ分析のための土台づくりをすることができる。ＰＴＳＤの主要な症状である睡眠障害の経過は、サポートベクターマシンおよび決定木法などの古典的な方法だけでなく、最新の機械学習技術による現在進行中の分析の対象となる脳深部電極からの局所電界電位による現在進行形中の分析を含むのがよい。深部白質と皮質記録の両方を利用できることにより、睡眠状態中における脳状態の不均質性の制御を容易に行うことができる。

提案する技術開発の重要性およびまたは独自性
提案した作業の一次的な重要性は、新規な治療および独自の脳データ収集方法、ならびに被検者における分析方式および重症の治療抵抗性ＰＴＳＤを含む集団の新規な治療の開発および利用にある。この分野において４つの大きな重要性をもつ分野が存在する。

１）ＥＥＧは、ＰＴＳＤ被検者が自宅にいて日常生活をいつものように行っている間に、脳内の幾つかの場所から連続的に記録されるのがよい（ｉＥＥＧ）。これにより、脳データならびに自発的な症状発生を含む行動データの収集を可能にすることにより、それにより先行技術の研究で用いられてきた人工実験室環境をなくすことができる。主要な精神障害を伴う脳状態の変化の生理学的シグネチャを識別するための通常の環境におけるかかる記録は、人工実験室環境の外部では従来決して可能ではなかった。ベースライン記録期間は、睡眠、覚醒および症状発現と関連した変化に関する標準的な値の確立を可能にすることができる。

２）ＰＴＳＤ症状エピソードは、これらエピソードが起こったときに例えば携帯電話アプリを用いて被検者によって自己同定され、かかるＰＴＳＤ症状エピソードを即座に認識することができる。これらＰＴＳＤ症状エピソードを伴うＥＥＧ変化ならびに治療に先行し、治療に伴い、治療に続くデータを隔離するのがよい。この重要なデータを活用すると、最新のディープラーニング技術およびＡＩ戦略を使用してＰＴＳＤＤＮＮを開発することができ、その目標は、ＰＴＳＤ症状エピソードに伴う特定の脳状態変化、ならびに症状エピソードに先行し、最も可能性のある症状エピソードを予測する早期の脳状態の変化を識別する目標を含む。重要な目標は、ＡＩＥＥＧＤＮＮを用いて、特定の神経生理学的に改変されたＰＴＳＤの脳状態を確実に識別することにある。

３）ベースライン記録期間に続き、ＩＣＶバルプロエートによる系統的治療を、症状エピソードがもはや発生しなくなるか、投与量制限の副作用が発生するまで、個別に投与量を増量して開始することができる。このＩＣＶ治療プロトコルは、症状コントロールという目標で、治療に対して以前には無反応であった患者集団においてユニークである。目下進行中の長期にわたるＥＥＧの追跡記録により、以前確認された覚醒および睡眠の異常が、治療と関連した効果的な症状コントロールにより正常値に戻ることによって解決し、継続的な生理学的モニタリングにより投与量の削減が容易になることが確認された。このアプローチは、長期間高品質ｉＥＥＧデータを収集することができなかったために、以前においては決して可能ではなかった。第２の目標は、脳室内薬物送達を開始して海馬からの異常なＰＴＳＤ記憶想起を最小限に抑えることである。

４）上記（３）で説明したＥＥＧシグネチャがいったん得られると、ＰＴＳＤ関連症状を測定するとともに予測することができる非侵襲的生理学的尺度を識別するという目標をもってＡＩ分析戦略を表面ＥＥＧおよび他の生理学的尺度（例えば、活動カウント、心拍数および変動、皮膚コンダクタンス尺度）に利用することができる。かかる尺度は、従来決して識別されずまたは説明されておらず、かかる尺度は、これまた、軍人と民間人の両方にとって主要な問題となる他の行動異常やこれらに付随する脳状態の変調、例えば気分障害や薬物誤用に十分に適用できる主要な科学的進歩となる。

重症ＰＴＳＤのための部位特異的海馬／扁桃体薬物治療は、新規であり、低侵襲性てんかん薬物治療における働きを基礎としている。ｉＥＥＧデータは、ＰＴＳＤのための新規な用途であり、基本的な非侵襲ＥＥＧおよびてんかんに関する研究を拡大することができ、そしてユニークで新規な臨床および商品開発戦略の実現を容易にして有用なＰＴＳＤ電気生理学的バイオマーカーの標的調査を促進することができる。

組み合わせ型ＰＴＳＤアプローチは、重度の非寛解状態のある患者が治療を受け、そして通常の生活活動を再開する可能性を提供する。効果的な治療と診断は、ＰＴＳＤ患者の現在進行中の深刻な苦しみと生活の質の低下を目の当たりにしている家族の方々にも恩恵をもたらすことができる。非侵襲的な診断は、トリアージと迅速な診断を可能にするが、透明性の問題を解決し、より侵襲的な治療法を知らせ、ＰＴＳＤのスティグマおよび有病率を減らし、ＰＴＳＤ患者のフルスペクトルの成果を改善することができる。

信頼性がありしかも効果的な治療戦略の追加の関連性は、多くの生物学的領域で未治療または不適切に治療されたＰＴＳＤと関連した悪影響およびコストの減少に見いだされる。うつ病と薬物乱用は、ＰＴＳＤ症状の継続によって悪化するＰＴＳＤと共通の合併症である。慢性ＰＴＳＤは、インターロイキン６、インターロイキン１β、ＴＮＦα、インターフェロンγレベルを含む炎症マーカーの増加を伴うことがあり、このことは、ＰＴＳＤと加齢の関連を説明する上で、脳体積の減少につながる神経新生の減少、記憶の形成と固定の障害、活性酸素によるテロメア機能不善と細胞老化の悪化による老化の促進など、病態生理学的に悪影響を及ぼす悪性度の低い炎症の存在を裏付けている。ＰＴＳＤはまた、将来の神経変性疾患のリスクの増加と関連したレム行動障害の前兆であるアトニアを伴わないレム睡眠の増加を伴う。

ＰＴＳＤに関連するもう１つの問題は、ストレスに応答した症候性ＰＴＳＤの発症に関するリスク要因に関する。事実、重度のストレスを受けた人のうちＰＴＳＤを発症する人はごく少数であり、約２０～３０％がより悪いケースである。残りの７０～８０％の人は、類似のストレスを経験した後でもＰＴＳＤを発症しない。リスクのある人を事前に識別することは、ＰＴＳＤの発生率および関連の社会的、医療的、および軍事的コストの減少という面で非常に有用である。ストレスに反応するＰＴＳＤの発症の２つの主要なリスク要因は、社会経済的地位（ＳＥＳ）、および幼児期の経験である。近年の退役軍人または戦争帰還兵におけるＰＴＳＤの発症リスクは、大きな外傷性ストレスの後の民間人の発生リスクよりも高く、ＳＥＳは、軍人を民間人から区別する主因である。

強化された治療アプローチは、ＰＴＳＤに罹患した患者の回復率と生活の質を高める可能性を秘めている。

気分障害、不安障害、薬物誤用に関連した問題、ならびに関連の問題などの他の重要な行動障害を伴う脳状態の識別と変調のためのかかる新規な戦略の開発は、障害が慢性化し何もできない状態になる前に早期識別と治療の面で広範な影響を及ぼすことができる。

このＰＴＳＤ研究は、試験薬物および器具が被研究者にとって安全でありかつ有効であるかどうか、そしてｉＥＥＧ記録がＰＴＳＤの中核症状の重要なバイオマーカーを識別したり検出したりする際にＡＩと共に有用であるかどうかを評価することができる。この予備研究の主要な目標は、インターベンションがＰＴＳＤ患者にとって効能の見込みがあることを示すかどうかを評価することにある。肯定的な結果は、外傷性記憶想起と関連した苦痛の減少というエビデンスをもたらすことになる。患者は、侵入性かつ忌避記憶想起の頻度および忌避記憶想起により生じる苦痛の減少または忌避記憶想起のかかるエピソードの持続性の減少を経験することができる。

この予備研究のもう１つの目標は、ＰＴＳＤに関連した睡眠現象に対する介入の影響を吟味することにある。肯定的な結果は、介入が、睡眠の中断頻度の減少、悪夢の頻度および／または深刻度の減少、および日常機能に対する悪夢の影響の減少と関連しているというエビデンスを提供することができる。加うるに、この予備研究は、不安とうつ病の症状を含め、介入の開始後に他の慢性的な合併症の状態の重症度が変わるかどうかを吟味することができる。

この研究はまた、ＡＩＰＴＳＤＤＮＮを用いて、ＰＴＳＤの中核症状（自発的外傷記憶想起、想起の頻度、苦痛レベル、睡眠症状）のＥＥＧバイオマーカーを識別することにある。特に、この目標は、これらＥＥＧバイオマーカーが、介入の治療効果の敏感かつ特定の客観的指標を提供するかどうかを判定することにある。関連の目標は、身体活動および心拍数の変化に関連して、潜在的なＥＥＧバイオマーカーの変化のタイミングを吟味することにある。具体的に説明すると、この目標は、忌避記憶想起の新たなエピソードの開始に関するこれら尺度の予測的価値を検査することにある。この情報は、その後のフラッシュバック／パニックエピソードの発生を防ぎ、そしてＰＴＳＤ全体の重荷を軽減することができる早期介入を工夫する上で有用であることがわかる。

インフォームドコンセントを提供した後、患者は、組入れ／除外基準があるかどうかについてスクリーニングされるのがよく、全ての患者は、処方された経口投与されたＰＴＳＤおよび他の併用薬を試験機関の間継続するのがよい。臨床評価、有害イベント、ＰＴＳＤ日誌、併用薬、血液サンプル、および脳脊髄液は、指定された時点で収集されてレビューされる。ＭＲＩスキャンとＥＣＧもまた、ベースラインおよび研究完了時に実施される。被検者は、入院患者環境において実施される手術や何らかの投与量変更および薬物動態サンプリングを受ける場合がある。

外科的インプラントの完了後、被検者は、４～６ヶ月のベースラインに参加するのがよく、その間、行動、ＥＥＧおよび他の生理学的データの収集に焦点が当てられ、これらは、被検者の気分状態（電気生理学的データおよび被検者の気分の状態のオートキュレート評価）を特徴付けることができ、そして、自発的なＰＴＳＤ記憶想起のエピソードを識別することができ、かかるエピソードとしては、離人症、それら想起に伴う圧倒的な恐怖、および悪夢が挙げられる。

次の１ヶ月にわたり、ＩＣＶバルプロエート投与量は、導入されて忍容性が認められる場合には４週間にわたってエスカレートされる場合があり、あるいは被検者の最大耐量（ＭＴＤ）の確立時に早期に停止される場合がある。患者のＭＴＤの確立後、ＩＣＶバルプロエートの投与は、投与評価期間の間、３ヶ月にわたってＭＴＤで続けるのがよく、そしてこれをベースラインと比較するのがよい。

毎週の投与量エスカレーションの間、一次評価期間および長期間フォローアップの間、患者は、１日２４時間のＥＥＧ記録を持つことができ、かかる記録は、睡眠段階、概日および縮日周期計算を活動監視、心拍および変動と共に含む。心理測定評価は、定期的に行われる。

最先端の人工知能（ＡＩ）を駆使して分析可能なＰＴＳＤ患者に関する高品質なＥＥＧデータベースは、当該技術分野における診断的に発展させるために重要であるといえる。かかるデータベースおよびＡＩモデルに関する長期間ＥＥＧデータは、侵襲的アプローチを介してのみ接近可能であると言え、このことは、このデータの収集が低リスクの治療薬注入と結合された場合には、重症患者に対して実施可能であって潜在的に有益である。

このＰＴＳＤアプローチは、重症てんかん、長期脳ｉＥＥＧてんかんデータセット、および重症精神疾患患者のサブセットにおけるよりアグレッシブな治療の成功の記録のためのセレブラル・セラピューティクス・インコーポレーテッドの有効薬剤（改質ＩＣＶバルプロエート、ＣＴ０１０）およびカテーテル開発（ＩＣＶＲｘ）プログラムに基づいている。重症ＰＴＳＤ患者の部位特異的な薬物治療を提供しながら収集された高品質のｉＥＥＧデータは、非侵襲的なＡＩベースの予測診断の構築に対する基礎となることができる。非侵襲的ＰＴＳＤ診断は、重症ＰＴＳＤ患者から得られる低品質非侵襲的データに対して機能することができ、後で、軽度および中等度のＰＴＳＤ患者の診断のための非侵襲的データセットへの拡張が行われる。

予言プロトコル
以下の予言的な実施例は、本明細書において説明した原理を評価するために採用できる試験プロトコルの概要を提供する。
試験薬剤：セレブラル・セラピューティクス社‐ＩＣＶ用バルプロ酸ナトリウム９０ｍｇ／ｍｌ（ＣＴ０１０）
試験注入ポンプ：トリキュームド（Tricumed）‐ＩＰ２０００Ｖ埋め込み型ポンプ
カテーテル／接近ポート：セレブラル・セラピューティクス‐ICVRx Smart 植え込み型ＩＣＶカテーテル
研究の適応：治療抵抗性ＰＴＳＤ

概要：試験薬剤（ＣＴ０１０）および器具（ＩＰ２０００ＶおよびICVRx Smart）は、研究集団にとって安全でありかつ効果的であるかどうか、および、ICVRx SmartカテーテルがＰＴＳＤの中核症状を識別してこれら中核症状のための重要なバイオマーカーを検出する際に有用となるかどうかを評価する。この研究では、最初にスクリーニングが完了すると登録期間があり、次に器具の植え込みがあり、次にＰＴＳＤ症状モニタリング期間があり、次に治験薬投与量の増量があり、次に主要な評価期間があり、その後、長期間フォローアップが行われる。

患者集団組入れ基準：診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ‐５）により定義されているＰＴＳＤと診断された１８～７０歳の女性または男性患者。治療抵抗性は、ａ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ｂ）認知行動療法、ｃ）薬物および／または心理療法を含む他のクラスを含む３つのモダリティによる適切な治療（投与量、期間およびコンプライアンス）にもかかわらず、少なくとも中等度の臨床症状の持続によって定義される場合がある。患者は、ＰＴＳＤ臨床診面接尺度（ＣＡＰＳ）スコア≧５０によって測定した中等度から重度までの病態を示すことが要件である。ＰＴＳＤは、２年以上の持続期間を持つ慢性的な、非寛解状態ＰＴＳＤであることが必要である。患者は、インフォームドコンセントを提供し、そして全ての評価およびプロトコルに従う能力、ならびに研究の予約に出席する能力を持つ必要がある。患者は、以下に記載する症状のうちの少なくとも１つの組入れ基準を満たす必要がある。登録には全ての症状、すなわち、（ｉ）望ましくない記憶が登録時のベースラインで生じる１ヶ月当たり２０回を超えて生じること、（ｉｉ）解離反応フラッシュバックが登録時のベースラインで１ヶ月当たり３回以上起こる、が全て存在する必要はない。

患者集団の除外基準：（ｉ）過去または現在の精神病または躁病患者、（ｉｉ）統合失調症、統合失調感情障害、精神病性うつ病または双極１型障害の病歴、（ｉｉｉ）多くても軽度の外傷性脳損傷（医師の評価、ＶＡ外傷性脳損傷スクリーニングツール（VAＴＢＩST）１９８）の病歴、（ｉｖ）てんかん、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、他の認知症を含む活動性の神経学的疾病、（ｖ）カフェインとニコチンを除く過去６ヶ月間にアルコールまたは薬物依存または乱用がある、（ｖｉ）過去２年以内に積極的な自殺の意図または自殺未遂がある、（ｖｉｉ）ＣＴまたはＭＲＩに対する禁忌、（ｖｉｉｉ）研究の３年間持続時間に国外への移住または移動の可能性あり、（ｉｘ）外科的処置のリスクを著しく増大させる神経学的または他の医学的病態の存在、（ｘ）現在妊娠中（病歴および血清ＨＣＧによって判断される）または授乳中であること。生殖可能な女性については、スクリーニングの少なくとも１カ月前から有効性の高い避妊法を使用し、試験参加中はその方法に同意していること、（ｘｉ）睡眠時無呼吸症候群（ＡＨＩ＞１０または１５の場合には除外）。

研究目標：（ｉ）その主要な目標は、介入がＰＴＳＤ患者に有効である見込みを示すかどうかを評価ことにある。肯定的な結果は、外傷性記憶の想起に関連した苦痛の減少のエビデンスを提供する。患者は、侵入性のかつ忌避記憶想起の頻度、忌避記憶想起により生じる苦痛、または忌避記憶想起のかかるエピソードの持続性の減少を経験することができる。（ｉｉ）もう１つの目標は、ＰＴＳＤに関連した睡眠現象に対する介入の影響を吟味することである。肯定的な結果は、介入が睡眠の中断の頻度の減少、悪夢の頻度および／または深刻さの軽減、および日常的なに対する悪夢の影響の軽減と関連しているというエビデンスを提供する。加うるに、今回の予備研究は、不安感やうつ病の症状を含む他の慢性的な同伴病態が、介入開始後に変えられるかどうかを吟味する。（ｉｉｉ）加うるに、この研究は、ＰＴＳＤの中核症状（自発的な外傷記憶の想起、想起の頻度、苦痛の程度、睡眠症状など）のＥＥＧバイオマーカーを識別することができる。特に、この目標は、これらＥＥＧバイオマーカーが、介入の治療効果の敏感かつ特定の客観的指標を提供するかどうかを判定することにある。（ｉｖ）関連の目標は、身体活動および心拍数の変化に関連して、潜在的なＥＥＧバイオマーカーの変化のタイミングを連動して吟味することにある。具体的に説明すると、これらの指標における変化が、忌避記憶想起の新たなエピソードの開始に関するこれら尺度の予測的価値を検査することにある。この情報は、その後のフラッシュバック／パニックエピソードの発生を防ぎ、そしてＰＴＳＤ全体の重荷を軽減することができる早期介入を工夫する上で有用であることがわかる。

研究設計：（ｉ）インフォームドコンセントを提供した後、患者は、組入れ／除外基準があるかどうかについてスクリーニングされるのがよく、全ての患者は、処方された経口投与されたＰＴＳＤおよび他の併用薬を試験機関の間継続するのがよい。臨床評価、有害イベント（ＡＥｓ）、ＰＴＳＤ日誌、併用薬、血液サンプル、およびＣＳＦは、指定された時点で収集されてレビューされる。ＭＲＩスキャンとＥＣＧもまた、ベースラインおよび研究完了時に実施される。（ｉｉ）被検者は、入院患者環境において実施される手術や何らかの投与量変更および薬物動態サンプリングを受ける場合がある。（ｉｉｉ）外科的インプラントの完了後、被検者は、４～６ヶ月のベースラインに参加するのがよく、その間、行動、ＥＥＧおよび他の生理学的データの収集に焦点が当てられ、これらは、被検者の気分状態（電気生理学的データおよび被検者の気分の状態のオートキュレート評価）を特徴付けることができ、そして、自発的なＰＴＳＤ記憶想起のエピソードを識別することができ、かかるエピソードとしては、離人症、それら想起に伴う圧倒的な恐怖、および悪夢が挙げられる。（ｉｖ）次の１ヶ月にわたり、ＩＣＶバルプロエート投与量は、導入されて忍容性が認められる場合には４週間にわたってエスカレートされる場合があり（ＩＣＶバルプロエートの５０、１００、１５０および２００ｍｇ／日）、あるいは被検者の最大耐量（ＭＴＤ）の確立時に早期に停止される場合がある。個別の患者のＭＴＤは、投与量制限ＡＥを受けることなく、最も高い耐量に基づいて定められるのがよい。患者のＭＴＤの確立後、ＩＣＶバルプロエートの投与は、投与評価期間の間、３ヶ月にわたってＭＴＤで続けるのがよく、そしてこれをベースラインと比較するのがよい。（ｖ）毎週の投与量エスカレーションの間、ＰＥＰ（一次評価期間）およびＬＴＦＵ（長期間フォローアップ）の間、患者は、１日２４時間のＥＥＧ記録を持つことができ、かかる記録は、睡眠段階、概日および縮日周期計算を活動監視、心拍および変動と共に含む。心理測定評価は、ＣＡＰＳ、ＢＤＩ、ＢＡＩコロンビア‐自殺重症度評価尺度（Ｃ‐ＳＳＲ）（マッコール（McCall））（積極的自殺念慮の尺度）、およびＰＳＱＩ（ピッツバーグ睡眠質問票（Pittsburg Sleep Quality Index））が挙げられる。（ｖｉ）患者は、複数の薬剤および治療に失敗したことがある可能性があるので、患者の重篤な症状の悪化を抑制するために、治験医師および医療モニタによる判断で研究中の患者の薬剤変更が制限されるとともに記録されるのがよい。

目的（エンドポイント）：（ｉ）手技、薬剤および／または器具に関連した治療に関連した重篤な有害事象および予期しない機器の有害作用の評価。（決定されるもの：ＳＡＦＴＥＥ、ＵＫＵ、ＭＡＤＲＳ）。（ｉｉ）有意なＣＡＰＳＰＴＳＤスコアの減少（ＰＴＳＤ３０～５０％）、ＣＡＰＳＢ１（記憶）、Ｂ２（日中のフラッシュバック）、およびＢ３（悪夢）サブスコアが特に改善すること。１ヶ月と３ヶ月を決定する必要がある。（ｉｉｉ）グローバルな副次的エンドポイントおよび合併症：（ａ）認知力の差、（ｂ）患者のグローバルな変化の印象（Patient Global Impression of Change ：ＰＧＩＣ）（１～７、高い方がよい）、（ｃ）臨床上のグローバルな変化の影響（Clinical Global Impact of Change：ＣＧＩＣ）（１～７、低い方がよい）、（ｄ）患者健康アンケート９項目うつ病スケール（Patient Health Questionnaire 9-item Depression scale：ＰＨＱ‐９）、（０～２７）、（ｅ）生活の質の項目表（Quality of Life Inventory ：ＱＯＬＩ）、（－６～６）、（ｆ）ＰＣＬ‐５２０項目の自己申告（ＰＴＳＤに関する２０のＤＳＭ‐５症状）、（ｇ）ベックうつ病および不安神経症調査票（Beck Depression and Anxiety Inventories：ＢＤＩＩ－ＩＩ、ＢＡＩ）２０項目の自己申告、（ｉｖ）睡眠副次的エンドポイント：（ａ）客観的な睡眠マーカーの改善、かかる客観的睡眠マーカーは、（１）Ｎ３徐波デルタ睡眠（定量）、総レム睡眠（定量）、（２）睡眠紡錘波周波数の変化（Wang，２０２０)、睡眠の全睡眠時間（ＴＳＴ）、睡眠効率（ＳＥ）の向上、睡眠潜時（ＳＬ）、全睡眠時間の増加、および睡眠スペクトルの変化（恒常的な睡眠欲の増加を示唆するデルタパワーの増加、過覚醒状態の減少を示唆するベータ／ガンマパワーの減少を含む）（Wang，２０２０＃２）、（３）ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）、（０～２１）、（４）レム睡眠中断の減少（Habakawau）、（ｖ）様々な投与量およびベースラインでのＥＥＧバイオマーカーの比較、かかるレベルは、（ａ）非ＡＩガンマ帯、（ｂ）Ｐ３００、（ｖ）ＡＩ特徴。

実施例３‐外傷性脳損傷
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、最も生産的な年齢の子供および成人の障害および死亡の主な原因であることに変わりはない。これはまた、軍隊における罹患率および死亡率の主要な原因でもある。米国では毎年、推定１６０万人の頭部外傷が発生している。毎年、アメリカ人の１，０００人に３人がＴＢＩを受け、６万人という多くの死者、および７万人から９万人の慢性神経障害者がでると推定されている。これらの傷害による経済的な影響は、生産性の損失および医療費という面で甚大である。米国におけるＴＢＩの直接および間接コストは、年間４８３億ドルであると推定される。生存者（サバイバー）に対するコストは、３１７億ドルになり、致命的な脳損傷は、別途１６６億ドルに達する。過去２０年間の研究により、二次的な神経損傷をもたらす生理学的および細胞学的イベントに対する理解が深まり、脳血流および頭蓋内圧の変化を特徴付ける方法がわずかに改善されたものの、重症ＴＢＩ患者における治療方針を決定するための客観的なメトリックスを提供する、急性損傷時点で始まってリハビリテーションに至るまでの脳機能測定ツールは、非常に不足したままである。

重症ＴＢＩおよびこれと関連した頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇の管理は、一般的には、外部化された脳室ドレン（ＥＶＤ）の配置を必要とする。このインプラントは、フレキシブルチューブを介して脳室に接近し、脳脊髄液（ＣＳＦ）を排出してＩＣＰを下げる。脳神経外科の診療によくみられるこの手技は、深刻な外傷性閉鎖性頭部外傷を患者に対するエビデンスに基づく治療の要石である。毎年、約２３，０００個のＥＶＤが米国内に配置されており、推定される重度の閉鎖性頭部外傷のために４，０００個（または１７％）が配置されている。

ＥＶＤ患者は、通常、２週間の集中治療を受け、その間、患者は、多くの場合挿管され、積極的なマルチシステムケアが生命と脳機能の維持に集中的に向けられる。このような患者は通常、もう２週間の間、または介護者が長期やリハビリテーション用の施設を見つけようと試みている間、病院内に留まる。やりがいのある行動的なプレゼンテーションは、これらプレゼンテーションを管理するための向精神薬の使用の場合と同様、ほぼどこにでも見られる。通常の経過は、患者が意識レベル、認知レベル、言語レベル、および行動障害のレベルに応じて、少なくとも１年間の看護またはリハビリテーションに移行することである。進行する脳損傷の重要性が明らかであるにもかかわらず、医師は、脳生理学および機能に関する客観的なデータを欠いており、その代わりに、臨床観察と、可能であれば自己申告に頼って治療法の決定を知らせる。障害の急性期から回復の最初の１年まで、臨床的な課題は、頭蓋内圧の上昇で始まり、ＩＣＵでの睡眠障害、抜管後の入院期間における追加の行動や睡眠の課題、さらには認知、衝動制御、行動の課題へと発展し、これらは、作業療法、言語療法、物理療法の妨げになるが、それにもかかわらず最初の１年間にわたる脳の予後の最適化の鍵となる。

今日まで、ＥＶＤは、数千人のＴＢＩ患者に外科的に植え込まれているが、ＩＣＰを軽減するためだけに採用されるとともに設計されてきた。現在のＥＶＤ器具は、脳の状態の進行を示す客観的なバイオマーカーの必要性が大きいにもかかわらず、しかもＥＶＤ器具が既に患者の脳内に物理的に植え込まれた状態で配置されているにもかかわらず、脳の生理学および機能に関する情報を提供してはいない。

脳電気信号のモニタリングは、ＴＢＩ患者からの高品質な頭蓋内脳脳波検査（ｉＥＥＧ）データを取得するのがよい。このデータを用いると、ＴＢＩを良好に理解することができる。データを用いて疾患の状態（例えば、重症度）、患者の状態などをモニタすることができる。データを用いて、ＴＢＩ治療を指示し、強化し、または指示するとともに強化するのがよい。ＴＢＩ治療は、認知療法、心理療法、薬理療法、および脳室ドレナージのうちの１つ以上を含むのがよい。

脳室内に配置された開口部を備えたドレナージカテーテルの使用により、ＣＳＦをＣＳＦ腔の外部、例えば患者の外部に位置する開口部に排出するのがよい。ＣＳＦドレナージは、ＩＣＰを低下させることができる。

ＣＳＦドレナージカテーテルは、患者の脳からの信号を記録するための１つ以上の電極を有するのがよい。ドレナージカテーテルの１つ以上の電極は、脳の白質、脳の灰白質、または脳の白質と灰白質内に、またはこの近くに位置決めされるよう構成されているのがよい。追加的にまたは代替的に、ドレナージカテーテルとは別体の医療用リードは、脳の白質、脳の灰白質、または脳の白質と灰白質内に、またはこの近くに位置決めされるよう構成された１つ以上の電極を有してもよい。好ましくは、医療用リードは、ドレナージカテーテルに結合されるよう構成されまたは結合されているのがよく、その結果、ドレナージカテーテルの植え込みの結果として、ドレナージカテーテルが脳内に植え込まれている場合にはリードの植え込みが行われるようになっている。すなわち、外科的手技を１回だけ行ってリードおよびドレナージカテーテルを配置することが好ましい。電極は、脳内からの電気信号を記録することができる。

電極を脳組織内、例えば白質または灰白質内にまたはこれに近接して配置することによって、頭皮をベースとするＥＥＧ記録よりも「雑音」の少ない信号を得ることができる。かかる比較的高品質の信号は、電極により記録されるデータの解釈を容易にすることができる。

電極により記録されたデータを用いると、疾患または治療の進行状況をモニタするとともに、現在の脳の状態をモニタしまたは将来の脳の状態を予測することができる。電気的バイオマーカーを識別するのがよい。ＴＢＩによる精神障害のある脳機能のかかる客観的なバイオマーカーは、治療介入のターゲットと、現在利用可能な治療戦略の修正と調整の影響を評価する手段としての有効なメトリックの両方を提供することができる。これが特に重要なのは、ＴＢＩの精神神経障害が自己申告の信頼性と妥当性を損なう場合が多いからである。客観的なバイオマーカーにより導かれる治療戦略の結果として、集中治療室、病院、およびリハビリテーション施設において、優れた結果と治療期間の短縮が得られる。

ＴＢＩの治療およびモニタリングならびにＴＢＩＤＮＮの開発に関する追加の情報が、２０２１年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６３／２２３，６２９号に記載されており、この米国特許仮出願を参照により引用し、その記載内容全体が本明細書において提供されている開示内容と矛盾しない限りにおいて、かかる記載内容全体を本明細書の一部とする。

実施できる研究の例を以下に提供する。
可能性のあるパイロット研究の概要
高品質の連続的なｉＥＥＧデータの収集は、ＴＢＩの臨床管理中に発生する場合がある。第１のステップでは、てんかんおよび睡眠段階の検出（これら患者にとって高いリスクおよび頻繁な合併症）に焦点を当てるのがよい。第２のステップは、患者の回復の過程で連続的なｉＥＥＧを用いたラベリング戦略を適用するデータ範囲を拡張して異常な脳の状態を反映するとともに／あるいは行動障害に関連した脳電気活動のパターンを識別することである。

外傷後の初期段階では、ＡＩ手法と組み合わせた従来技術を使用して未診断てんかん状態および睡眠障害の検出を優先するのがよい。てんかんｉＥＥＧパイロットデータセクションで実証されているように、高度なＡＩ‐ＤＮＮ方法を次に適用して、潜在的なバイオマーカーの識別を推進し、睡眠段階およびてんかん活動のＥＥＧ分類に最も役立つことが判明したディープラーニング戦略の適用を強調するとともに構築するのがよい。このアプローチは、睡眠およびてんかん活動から、感情、運動、または認知における特定の障害に関連したｉＥＥＧ‐ＤＮＮまで拡張することができる。閉鎖性頭部損傷と共に進行する場合のある睡眠障害の特性化は、現在の機械学習技術ならびに古典的な方法、例えばサポートベクトルマシンや決定木法を用いて深部脳電極の局所集合電位の縦方向分析を含むのがよい。皮質領域と深部白質領域の両方からの記録を利用することができるので、睡眠段階中における脳状態の非同質性の制御を容易に行うことができる。

次の回復段階中、睡眠およびてんかん障害のｉＥＥＧによる客観的なバイオマーカーを提供することに加えて、ｉＥＥＧ‐ＤＮＮアプローチは、診断、および終局的に行動障害、例えば、興奮、注意障害、または見当識障害の管理に有用な客観的バイオマーカーを提供することができるということが仮定される。ＴＢＩ患者の行動障害は、多くの場合、向精神薬による制御が不完全でありまたは不十分である。ｉＥＥＧを持続的に収集することができるので、しかもｉＥＥＧインプラントが、ＥＶＤを除去した後でも患者の体内に残っているので、ＴＢＩＤＮＮ戦略を次に比較的長い回復の過程にわたって拡張して、睡眠障害、興奮、ＰＴＳＤ、自殺行為、および衝動的な行動を含む種々の神経精神合併症のバイオマーカー識別の可能性を探求することができる。

極めて優れたｉＥＥＧ収集インプラントを用いて、ＥＥＧ睡眠およびてんかん活動パターンを検出すると、これら領域の変化により、より正確かつ臨床的に意味のある評価を行うことができる場合がある。睡眠構造およびてんかん活動の性質に関する知識が与えられていれば、これら領域の障害は、ｉＥＥＧ分析にのみ基づいて分析可能である可能性が高い。しかしながら、ＴＢＩのｉＥＥＧＤＮＮの開発は、脳データと行動顕在化との関連性を必要とする場合のある多くの脳機能不全、例えば、興奮、自殺傾向、または注意機能障害にとって重要な場合がある。タグ付け戦略は、経験豊富なＡＩデータ分析および特定のＰＴＳＤ精神医学チームによるかかる連携に利用できる。

セレブラル・セラピューティクス・インコーポレーテッドは、この種のデータ分析アプローチをまさに用いて、ユニークなてんかんコホートからのパイロットデータセットを以前分析し、そして提案した改造型ｉＥＥＧ脳室造瘻術と同等の睡眠段階およびてんかん性放電を認識することができた。

目的１では、低侵襲性脳室造瘻術カテーテルおよびｉＥＥＧモニタリング装置を２０人の重症ＴＢＩ参加者のパイロット研究で使用して、潜在的な臨床的有用性（頭皮ＥＥＧデータ捕捉と比較して、有効なＣＳＦドレナージおよび質の高い睡眠ならびにＥＥＧ捕捉データ）を実証することができる。目的１では、てんかん活動および睡眠障害に関する特定のｉＥＥＧデータシグネチャが生成される。ｉＥＥＧ装置収集システムは、信号を外部でデジタル化（２５０Ｈｚサンプリングレートにより）約４×ｃｍの頭蓋内深度にわたって分散配置された２×電極から記録することができる。この構成は、患者１人当たり１日当たり約０．０９５ギガバイト（患者１人当たり１ヶ月当たり約３ギガバイト）のデータを生じさせることができる。内部化されたシステムは、脳室造瘻術の日常的な使用と両立可能であり、外部化されたｉＥＥＧ捕捉とデジタル化技術は、クラウドベースのデータ転送をサポートするよう、ウェアラブルであり、しかも人間工学的にかつ目立たないように設計できる。

目的２では、パイロット研究による知見は、興奮、認知障害の領域、および該当する場合にはＰＴＳＤまたは自殺念慮の領域までＴＢＩＤＮＮ戦略の予備的適用を含むよう拡張できる。革新的および高度な分析技術をｉＥＥＧデータに適用できるのと同様に、同時期の行動イベントに「ラベル付け」する際に最先端の方法を適用することができる。行動収集戦略は、ビデオ録画の分析、看護および介護者の日報、薬物およびその投与時間、進行中の生理学（例えば、心拍、呼吸等）の連続記録、ならびに実施可能な場合には、主観的状態および客観的なタスクパフォーマンスの自己報告を含むのがよい。

目的１および目的２を首尾よく達成した後、商業化および完全な規制（例えば、ＦＤＡ）のクリアランスに向けての開発のフォローアップ段階を進めるのがよい。具体的に説明すると、これは、この技術およびｉＥＥＧ分析の臨床的有用性および安全性を実証する適切に実施されて制御された臨床試験の実施を意味する。セレブラル・セラピューティクス・インコーポレーテッドによって行われた現行のフェーズ２ｂてんかん試行の設計および具体化は、提案したＴＢＩ患者調査のアプローチをモデル化する上で有用な場合がある。

提案した研究の主要な意義は、ＴＢＩが深刻である集団においてバイオマーカーを開発するためのユニークな脳データおよび新規な分析戦略の収集および利用にある。この分野においては大きくは重要な４つの領域がある。
１）脳室内睡眠およびてんかん持続性ｉＥＥＧの収集と分析の確かな経験に基づいて構築された高品質の脳データの収集は、深刻な脳損傷患者において急性期にも、患者の脳損傷から回復の過程における長期においても、これまで日常的に行われたことはない。これらの重要なデータを取得することは、当該技術分野において比類のない機会となり、すなわち、脳におけるユニークな高品質、リハビリテーションの介入と処方（すなわち、頻度、強度、タイミング、種類）の最適な実施について調査するとともに、標準治療および新規な介入戦略の比較有効性を調査するための手段としての客観的なデータを提供する。機能的脳データギャップは、脳疾患から重傷ＴＢＩに至るまでユニークというわけではない。しかしながら、他に類を見ないのは、これらのユニークな脳データに、最小限のリスクまたはリスクを追加しないで、かつ患者や当該技術分野のために驚異的な利得の可能性を持って、接近して分析する機会があることである。数千人のかかる患者には、ＩＣＰを減少させるためにＥＶＤが植え込まれている。さらに、これらＥＶＤは、現在、脳の生理学または機能に関する情報を全く提供していない。
２）急性期におけるおよび最初の数週間の治療中、連続的なｉＥＥＧデータを用いて、てんかん活動および睡眠中断があるかどうかをモニタすることができる。ＴＢＩ後の睡眠障害およびてんかん活動は、回復を妨げ、症状の発現および行動の変化に影響を及ぼすことが周知であり、多くの重症ＴＢＩ患者における睡眠障害およびてんかん活動の管理を向上させることができる。上記（１）に記載したＥＥＧシグネチャがいったん得られると、ＡＩＤＮＮ分析戦略を利用し、そして表面ＥＥＧおよび他の生理学的尺度（例えば、活動回数、心拍および変動、皮膚伝導測定など）と比較することができ、それにより睡眠障害およびてんかん活動の指標を検出して予測する際に感度および特異性を最初に検査することができる。極めて質の高いデータに基づき、ｃｉＥＥＧおよびＡＩＤＮＮ検出で識別されたバイオマーカーが頭皮ＥＥＧの場合よりも高い感度および強い特異性を示すことができるということが期待される。
３）最初の４～６週間の段階後、ｉＥＥＧデータを注意すべき課題および不安症状の追加のモニタリングと共に収集し続けるのがよく、これは、経口薬介入をトリガして患者の外傷後の経過を改善することができる。同様なｉＥＥＧおよびＤＮＮＡＩ技術および戦略を目的１の場合と同様に適用することができるが、この時点で、特定の行動状態（例えば、興奮）または主観的状態（ＰＴＳＤ、自殺傾向）に対してタグ付けを行う。
４）異常な脳の状態および行動障害に関するＴＢＩにおける客観的バイオマーカーは、これまで識別されたことがなく、かかる客観的バイオマーカーは、客観的で結果と関連したエンドポイントを提供することによって、臨床管理を根本的に変えることができる。このデータ主導による実証的な戦略は、他の形態の行動障害およびこれらに伴う脳状態の変化、例えば気分障害および薬物乱用に応用できる主要な科学的進歩となり、これはまた、軍人層と民間人層の両方にとって主要な問題である。

Claims

流体を脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）収容腔に送り出し、または流体を該ＣＳＦ収容腔から取り出し、そして前記脳内の白質または灰白質からの電気活動を記録する器具またはシステムであって、前記器具またはシステムは、
近位端、遠位端部分、および前記近位端から前記遠位端部分まで延びる第１のルーメンを備えたＣＳＦカテーテルと、
前記ＣＳＦカテーテルの遠位端から距離を置いたところに位置決めされる電極とを含み、前記電極は、前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端が前記ＣＳＦ収容腔内に位置決めされた場合には前記脳の前記白質または灰白質と接触関係をなして配置されるようになっている、器具またはシステム。
前記ＣＳＦ収容腔は、側脳室である、請求項１記載の器具またはシステム。
前記電極は、前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端に対して約０．５センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされる、請求項２記載の器具またはシステム。
前記電極は、前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端に対して約１センチメートル～約５センチメートルの距離を置いたところに位置決めされる、請求項２記載の器具またはシステム。
前記電極は、前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端に対して約２センチメートル～約６センチメートルの距離を置いたところに位置決めされる、請求項２記載の器具またはシステム。
前記ＣＳＦカテーテルは、前記電極を有している、請求項１～５のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
脳リードをさらに含み、前記脳リードは、前記電極を有し、前記脳リードは、前記ＣＳＦカテーテルに結合される、請求項１～７のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
前記脳リードは、前記ＣＳＦカテーテルに対して前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端部分のところに結合される、請求項７記載の器具またはシステム。
前記脳リードは、前記ＣＳＦカテーテルのかなりの長さに沿って前記ＣＳＦカテーテルに固定される、請求項７または８記載の器具またはシステム。
脳信号電気インターコネクト部をさらに含み、前記脳信号電気インターコネクト部は、前記電極に電気的に結合された接点を有する、請求項１～９のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
前記ＣＳＦカテーテルは、前記脳信号電気インターコネクト部を備える、請求項１０記載の器具またはシステム。
請求項７記載の前記脳リードを含み、前記脳リードは、前記脳信号電気インターコネクト部を有する、請求項１０記載の器具またはシステム。
前記ＣＳＦカテーテルは、前記電極を有し、前記脳信号電気インターコネクト部は、前記ＣＳＦカテーテルとは物理的に別体である、請求項１０記載の器具またはシステム。
前記ＣＳＦカテーテルから前記脳信号電気インターコネクト部まで延びるケーブルをさらに含み、前記ケーブルは、前記電極を前記接点に電気的に接続する導体を含む、請求項１３記載の器具またはシステム。
前記ＣＳＦカテーテルの前記第１のルーメンと連通状態にある第１の流体流路を有し、または前記ＣＳＦカテーテルを固定して前記第１のルーメンが前記第１の流体流路と連通関係をなすようにするよう構成されたコネクタを有する接近ポートをさらに含む、請求項１～１４のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
前記接近ポートは、頭皮の下に植え込まれるよう構成されている、請求項１５記載の器具またはシステム。
前記接近ポートの少なくとも一部分は、穿頭孔を覆って植え込まれるよう構成されている、請求項１６記載の器具またはシステム。
前記接近ポートの少なくとも一部分は、前記穿頭孔内に植え込まれるよう構成されている、請求項１６または１７記載の器具またはシステム。
前記電極によって記録された前記信号に関するデータを処理し、伝送し、または処理するとともに伝送する信号機器をさらに含む、請求項１～１８のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
植え込み型注入器具をさらに含み、該植え込み型注入器具は、前記信号機器を含む、請求項１９記載の器具またはシステム。
頭蓋カテーテルは、外部脳室ドレナージカテーテルまたは脳室腹腔シャントである、請求項１～２０のうちいずれか一に記載の器具またはシステム。
器具またはシステムであって、
植え込み型接近ポートを含み、前記接近ポートは、
前記接近ポートが植え込まれたときに針で接近可能な開口部と、
第１のカテーテルコネクタと、
第２のカテーテルコネクタと、
前記開口部から前記第１のカテーテルコネクタまで延びる第１の流体流路と、
前記第２のカテーテルコネクタから前記第１のカテーテルコネクタまで延びる第２の流体流路とを有し、
前記第１のカテーテルコネクタに結合されたまたは作動的に結合可能なＣＳＦカテーテルを含み、
前記ＣＳＦカテーテルは、近位端、遠位端部分、および前記ＣＳＦカテーテルの前記近位端から前記遠位端部分まで延びる第１と第２のルーメンを有し、
電極を含み、
前記第１のルーメンは、前記ＣＳＦカテーテルの前記近位端が前記第１のカテーテルコネクタに結合されると、前記第１のルーメンが前記第１の流体流路と連通状態にあり、前記第２のルーメンが前記第２の流体流路と連通状態にあり、
前記ＣＳＦカテーテルは、前記接近ポートが植え込まれると遠位端が被検者のＣＳＦ収容腔まで延びるよう構成されるような長さを有し、
前記電極は、前記接近ポートが植え込まれるとともに前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端が前記ＣＳＦ収容腔内に位置決めされると、前記電極が前記被検者の脳の白質または灰白質内に位置決めされるよう前記ＣＳＦカテーテルの前記遠位端から距離を置いたところに位置する、器具またはシステム。