JP2023535390A - ラパチニブ粒子およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、少なくとも９５重量％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩の粒子を提供し、粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、０．７～８μｍの体積分布による平均粒子径を有する。ラパチニブ粒子を作製するための方法であって、（ａ）（ｉ）アセトンおよびＤＣＭまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ラパチニブを含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、容器の入口に導入するステップと、（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、音波エネルギー源から２～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０～１２５μｍの直径を有する、ステップと、（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させるステップとを含み、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、方法。【選択図】図５

Description

相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／０５５７８８号の優先権を主張する。
溶解速度は、薬物の吸収および生物学的利用能の速度および程度の決定において鍵となるパラメータである。乏しい水溶性および乏しいインビボ溶解は、多くの薬物のインビボ生物学的利用能の制限因子である。したがって、インビトロ溶解速度は、創薬において重要な要素として認識され、難溶性薬物の溶解速度を増大させるための方法および組成物が必要とされている。
一態様では、本開示は、少なくとも９５重量％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む粒子を含む、組成物を提供し、粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する。様々な実施形態では、粒子は、少なくとも１５ｍ２／ｇまたは少なくとも１８ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。他の実施形態では、粒子は、１０ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇ、または１８ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。別の実施形態では、粒子は、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する。一実施形態では、粒子は、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む。別の実施形態では、粒子は、コーティングされておらず、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシ化ヒマシ油、ならびにモノ－、ジ－、およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ－およびジエステルとで構成されるポリエチレングリコールグリセリドを排除する。一実施形態では、組成物は、医薬的に許容される液体担体をさらに含む懸濁液を含む。別の実施形態では、組成物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む。さらなる実施形態では、
（ａ）粒子は、タッピングありもしくはタッピングなしで、約０．００５ｇ／ｃｍ３～約０．１００ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０７５ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０５０ｇ／ｃｍ３、もしくは約０．０１５ｇ／ｃｍ３～約０．０４０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度を有し、かつ／または
（ｂ）粒子は、タッピングありもしくはタッピングなしで、約０．１００ｇ／ｃｍ３、０．０９０ｇ／ｃｍ３、０．０８０ｇ／ｃｍ３、０．０７０ｇ／ｃｍ３、０．０６０ｇ／ｃｍ３、０．０５０ｇ／ｃｍ３、０．０４０ｇ／ｃｍ３、もしくは０．０３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度を有する。
一実施形態では、ラパチニブの医薬的に許容される塩は、ラパチニブ二トシル酸塩一水和物を含む。
別の態様では、本開示は、腫瘍を有する対象に、腫瘍を処置するのに有効な量の本開示の実施形態の組成物を投与することを含む、腫瘍を処置するための方法を提供する。様々な実施形態では、腫瘍は、乳腺腫瘍、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、胃腸腫瘍、または腎細胞腫瘍である。他の実施形態では、腫瘍は、乳腺腫瘍であり、乳腺腫瘍は、ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）を過剰発現させる進行性もしくは転移性乳腺腫瘍、またはＨＥＲ２受容体を過剰発現させるホルモン受容体陽性転移性乳腺腫瘍である。さらなる実施形態では、方法は、対象にカペシタビンおよび／またはレトロゾールを投与することをさらに含む。他の実施形態では、対象は、女性ヒト対象を含むがこれに限定されず、閉経後女性ヒト対象を含むがこれに限定されない、ヒト対象である。一実施形態では、組成物は、腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、腹腔内注射によって投与されるか、または乳腺脂肪体内に投与される。
別の態様では、本開示は、ラパチニブ粒子を作製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）アセトンおよびＤＣＭまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、少なくとも９５％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む化合物粒子を生成するステップであって、粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、ステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
一実施形態では、方法は、
（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された化合物粒子を貧溶媒と接触させて、化合物粒子から溶媒をさらに枯渇させるステップであって、ステップ（ｄ）は、貧溶媒の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、ステップ
をさらに含む。
一実施形態では、ノズルを通る溶液の流量は、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する。別の実施形態では、音波エネルギー源は、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートの１つを含む。さらなる実施形態では、音波エネルギー源は、約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚの周波数、または約２０ｋＨｚの周波数を有する。一実施形態では、方法は、
（ｅ）加圧可能チャンバの出口を通る複数の粒子を受け取るステップと、
（ｆ）複数の粒子を収集装置に収集するステップと
をさらに含む。
別の実施形態では、圧縮流体は、超臨界二酸化炭素である。さらなる実施形態では、貧溶媒は、超臨界二酸化炭素である。様々な実施形態では、溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。一実施形態では、溶媒は、アセトンを含む。別の実施形態では、方法は、３１．１℃～約６０℃、および約１０７１ｐｓｉ～約１８００ｐｓｉで行われる。さらなる実施形態では、粒子は、少なくとも１５ｍ２／ｇまたは少なくとも１８ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。別の実施形態では、本開示は、本開示のいずれかの実施形態の方法によって調製される化合物粒子を提供する。
走査型電子顕微鏡写真（Ａ）原料ラパチニブ２５００Ｘ、（Ｂ）原料ラパチニブ５０００Ｘ、（Ｃ）アセトンを溶媒として使用して処理したラパチニブ１０，０００Ｘ、（Ｄ）アセトンを溶媒として使用して処理したラパチニブ２０，０００Ｘ。 走査型電子顕微鏡写真（Ａ）ＤＣＭを溶媒として使用して処理したラパチニブ２５００Ｘ、（Ｂ）ＤＣＭを溶媒として使用して処理したラパチニブ２０，０００Ｘ。 ラパチニブ原料と比較したアセトンおよびＤＣＭからの粉末Ｘ線回折パターン。 ＳＣＰラパチニブの非晶質形態から結晶形態への変換を示す、１４日間の室温安定性研究からの粉末Ｘ線回折パターン。 ＳＣＰラパチニブの表面積の増大による溶解の大きな差を示す、５０ｒｐｍおよび３７℃でのｐＨ＝７の５０％ＥｔＯＨ－水へのラパチニブの溶解。
すべての引用文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数形を含む。文脈が特に明確に指示しない限り、本開示のいずれかの態様のすべての実施形態を、組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、記載された値の±５％を意味する。
一態様では、本開示は、少なくとも９５重量％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む粒子を含む、組成物を提供し、粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する。
本明細書で使用される場合、「ラパチニブ」は、塩基性、酸性、および中性状態を含む、ラパチニブの任意のイオン化状態を含む。
Figure 2023535390000002
 ラパチニブの化学名：
Ｎ－（３－クロロ－４－｛［（３－フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）－６－［５－（｛［２－（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン
「ラパチニブ粒子」は、添加賦形剤を含まないラパチニブの粒子を指す。ラパチニブ粒子は、ラパチニブおよび少なくとも１つの添加賦形剤を含有する粒子である「ラパチニブを含有する粒子」と異なる。本開示のラパチニブ粒子は、ポリマー、ワックス、またはタンパク質賦形剤を排除し、固体賦形剤の中に埋め込み、含有、封入、またはカプセル化されていない。しかしながら、本開示のラパチニブ粒子は、典型的にはラパチニブの調製中に見られる不純物および副生成物を含有し得る。それでも、ラパチニブ粒子は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含み、ラパチニブ粒子が、実質的に純粋なラパチニブまたはラパチニブの医薬的に許容される塩からなるかまたは本質的になることを意味する。
本明細書で使用される場合、「比表面積」は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（「ＢＥＴ」）等温式により測定される単位ラパチニブ質量当たりのラパチニブ粒子の全表面積である（ずなわち、ＢＥＴ ＳＳＡ）。当業者なら理解するように、ＳＳＡは、１グラム当たりで決定され、組成物中の凝集および非凝集ラパチニブ粒子の両方を考慮する。ＢＥＴ比表面積試験手順は、米国薬局方および欧州薬局方の両方に含まれる公定法である。ラパチニブ粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。様々なさらなる実施形態では、ラパチニブ粒子は、少なくとも１１ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、１４ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ、１６ｍ２／ｇ、１７ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ、または１９ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態では、ラパチニブ粒子は、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１７．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１７．５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１７．５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１７．５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１７．５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、または約１７．５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、または約１９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
様々な実施形態では、粒子は、タッピングありまたはタッピングなしで、約０．００５ｇ／ｃｍ３～約０．１００ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０７５ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０５０ｇ／ｃｍ３、または約０．０１５ｇ／ｃｍ３～約０．０４０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度を有する。様々な他の実施形態では、粒子は、タッピングありまたはタッピングなしで、約０．１００ｇ／ｃｍ３、０．０９０ｇ／ｃｍ３、０．０８０ｇ／ｃｍ３、０．０７０ｇ／ｃｍ３、０．０６０ｇ／ｃｍ３、０．０５０ｇ／ｃｍ３、０．０４０ｇ／ｃｍ３、または０．０３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度を有する。
本明細書で使用される場合、粒子のかさ密度（タッピングなし）は、タッピングされていない粉末試料の（粒子間の空隙の体積を含む）体積に対する質量の比率である。
本明細書で使用される場合、粒子のタップ密度は、試料を含有するメスシリンダーを、さらなる体積変化がほとんど観察されなくなるまで機械的にタッピングすることによって得られる。
ラパチニブ粒子は、直径約０．７ミクロン～約８ミクロンの体積分布による平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、ラパチニブ粒子は、直径約１ミクロン～約８ミクロン、または直径約１．５ミクロン～約７ミクロンの体積分布による平均粒子径を有する。ラパチニブ粒子は、体循環によって腫瘍から運ばれる可能性が低いが、薬物の可溶化および放出の強化を提供する高い比表面積から利益を得る、サイズ範囲である。
これらの様々な実施形態のいずれかでは、ラパチニブ粒子は、例えば、ラパチニブ粒子１つ当たり少なくとも５×１０－１５グラムのラパチニブもしくはその医薬的に許容される塩、またはラパチニブ粒子１つ当たり約１×１０－８～約５×１０－１５グラムのラパチニブもしくはその医薬的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、粒子は、コーティングされておらず、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシ化ヒマシ油、ならびにモノ－、ジ－、およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ－およびジエステルとで構成されるポリエチレングリコールグリセリドを排除する。
さらなる実施形態では、組成物は、医薬的に許容される液体担体をさらに含む懸濁液を含む。本開示の懸濁液は、ラパチニブ粒子および液体担体を含む。液体担体は、水性または非水性であり得る。ラパチニブ粒子は、添加賦形剤を含まないが、懸濁液の液体担体は、水、ならびに任意選択で、緩衝液、浸透圧調節剤、保存剤、粘滑剤、粘度調整剤、浸透圧剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、消泡剤、および着色剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。例えば、懸濁液は、ラパチニブ粒子、水、緩衝液、および塩を含み得る。これは、任意選択で界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、水、水中に懸濁したラパチニブ粒子、および緩衝液から本質的になるかまたはなる。懸濁液は、浸透圧塩をさらに含有し得る。
一実施形態では、組成物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む。
懸濁液は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、およびポロクサマーが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、１つ以上の浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、１つ以上の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ならびにアルカリ土類金属無機塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、マンニトール、ブドウ糖、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにそれらの混合物が例として挙げられるが、これらに限定されない。
腹腔内（ＩＰ）投与に特に適した一実施形態では、懸濁液は、ＩＰ空洞の流体（単数もしくは複数）に対して高浸透圧（高張）、低浸透圧（低張）、または等浸透圧（等張）であるように配合され得る。いくつかの実施形態では、懸濁液は、ＩＰ空洞中の流体に対して等張であり得る。そのような実施形態では、懸濁液のオスモル濃度は、約２００～約３８０、約２４０～約３４０、約２８０～約３００、または約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり得る。
懸濁液は、１つ以上の緩衝剤を含み得る。好適な緩衝剤としては、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム塩酸、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス－（ヒドロキシメチル）メタン、および炭酸水素ナトリウム、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。緩衝液は、ｐＨを腹腔内用に望ましい範囲に調節するのに一般に使用される。通常、およそ５～９、５～８、６～７．４、６．５～７．５、または６．９～７．４のｐＨが望ましい。
懸濁液は、１つ以上の粘滑剤を含み得る。粘滑剤は、腹膜およびその中の臓器を覆う膜などの、粘膜上の鎮痛フィルムを形成する薬剤である。粘滑剤は、小さな痛みおよび炎症を緩和し得、しばしば粘膜保護剤と呼ばれる。好適な粘滑剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどの約０．２～約２．５％の範囲のセルロース誘導体、約０．０１％のゼラチン、約０．０５～約１％のグリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコールなども含む約０．０５～約１％のポリオール、約０．１～約４％のポリビニルアルコール、約０．１～約２％のポビドン、ならびに本明細書に記載の別のポリマー粘滑剤とともに使用される場合に約０．１％のデキストラン７０が挙げられる。
懸濁液は、ｐＨを調節するための１つ以上のアルカリ化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「アルカリ化剤」という用語は、アルカリ媒体を提供するのに使用される化合物を意味するように意図される。そのような化合物としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウム、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、ｐＨを調節するための１つ以上の酸性化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「酸性化剤」という用語は、酸性媒体を提供するのに使用される化合物を意味するように意図される。そのような化合物としては、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸、および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、および硝酸、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、１つ以上の消泡剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「消泡剤」という用語は、充填組成物の表面上に生じる発泡の量を防止または低減する化合物（単数もしくは複数）を意味するように意図される。好適な消泡剤としては、ジメチコン、ＳＩＭＥＴＨＩＣＯＮＥ（登録商標）、オクトキシノール、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、懸濁液の粘度を増加または減少させる１つ以上の粘度調整剤を含み得る。好適な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
懸濁液は、腹膜透析に使用されるものなどの１つ以上の浸透圧剤を含み得る。好適な浸透圧剤としては、イコデキストリン（グルコースポリマー）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および緩衝剤としても使用される塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ラパチニブの「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、それらの意図した用途に有効であり、可能であればラパチニブの双性イオン形態である。「塩」という用語は、比較的無毒な、ラパチニブの無機および有機酸付加塩を指す。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるBerge S.M.ら、“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19を参照。）一実施形態では、ラパチニブの医薬的に許容される塩は、ラパチニブリンゴ酸塩を含む。
一実施形態では、組成物は、主治医により意図した用途に適していると見なされた投与量の、懸濁状ラパチニブの剤形を含む（すなわち、医薬的に許容される担体および任意の他の成分を含む）。任意の好適な剤形が使用されてよく、様々な非限定的な実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。様々なさらなる実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。懸濁液は、そのまま投与され得るか、または希釈剤、例えば、任意選択で緩衝剤および１つ以上の他の賦形剤を含む注射用生理食塩水で投与前に希釈され得る。例えば、懸濁液対希釈剤の体積比は、１：１～１：１００（ｖ／ｖ）の範囲、または他の好適な比率であり得る。
別の態様では、本開示は、腫瘍を有する対象に、腫瘍を処置するのに有効な量の本開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの組成物または懸濁液を投与することを含む、腫瘍を処置するための方法を提供する。本開示のラパチニブ粒子の増大した比表面積は、現在利用可能なラパチニブと比較して、粒子の溶解速度の著しい増大をもたらす。これは、例えば腫瘍の処置における本開示の粒子の使用に著しい改善を提供する。さらに、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ラパチニブの投与頻度および副作用を低減することができる。非限定的な例として、経口投与と比較して、腫瘍への直接注射によって投与されるラパチニブの用量は、実質的に少なくなり、投与頻度は少なくなり、全身濃度が大幅に低下することになるため、副作用もより低くなると予想される。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、良性腫瘍、前悪性腫瘍、転移していない悪性腫瘍、および転移した悪性腫瘍を含む。
本開示の方法は、乳腺腫瘍、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、胃腸腫瘍、または腎細胞腫瘍が挙げられるが、これらに限定されないラパチニブ処置に感受性の腫瘍を処置するのに使用され得る。一実施形態では、腫瘍は、乳腺腫瘍であり、乳腺腫瘍は、ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）を過剰発現させる進行性もしくは転移性乳腺腫瘍、またはＨＥＲ２受容体を過剰発現させるホルモン受容体陽性転移性乳腺腫瘍である。別の実施形態では、方法は、対象にカペシタビンおよび／またはレトロゾールを投与することをさらに含む。
対象は、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどが挙げられるがこれらに限定されない、腫瘍を有する任意の好適な対象であり得る。一実施形態では、対象は、女性ヒト対象を含むがこれに限定されず、閉経後女性ヒト対象を含むがこれに限定されない、ヒト対象である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」は、以下：（ａ）障害の重症度を低減すること、（ｂ）処置されている障害（単数もしくは複数）に特有の症状の発現を制限または防止すること、（ｃ）処置されている障害（単数もしくは複数）に特有の症状の悪化を阻止すること、（ｄ）以前に障害（単数もしくは複数）を有していた患者の障害（単数もしくは複数）の再発を制限または防止すること、および（ｅ）以前に障害（単数もしくは複数）の症状を示していた患者の症状の再発を制限または防止すること、の１つ以上を達成することを意味する。
これらの用途に有効な量は、ラパチニブの性質（比活性など）、投与経路、障害のステージおよび重症度、対象の体重および全身健康状態、ならびに処方医の判断が挙げられるが、これらに限定されない要因に依存する。実際に投与される本開示の懸濁液の組成物の量は、上記の関連する状況を考慮して医師により決定されることが理解されるであろう。１つの非限定的な実施形態では、有効な量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供する量である。
組成物は、経口、経肺、腹腔内、腫瘍内、腫瘍周囲、皮下注射、筋肉内注射、乳腺脂肪体内への投与、または主治医である医療従事者により所与の対象のすべての要因を考慮して最適と見なされた任意の他の形態の注射が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な経路を介して投与され得る。
投与期間は、組成物または懸濁液中のラパチニブ粒子の用量が投与される期間である。投与期間は、全用量が投与される単一の期間であり得るか、またはそれぞれの間に用量の一部が投与される２つ以上の期間に分割され得る。
投与後期間は、前の投与期間の終了後に始まり、後続の投与期間の開始後に終わる期間である。投与後期間の持続時間は、ラパチニブへの対象の臨床反応に応じて変動し得る。懸濁液は、投与後期間中に投与されない。投与後期間は、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、少なくとも３５日間、少なくとも６０日間、または少なくとも９０日間以上続き得る。投与後期間は、対象について一定に保たれ得るか、または２つ以上の異なる投与後期間が、対象について使用され得る。
投与サイクルは、投与期間および投与後期間を含む。したがって、投与サイクルの持続時間は、投与期間および投与後期間の合計となる。投与サイクルは、対象について一定に保たれ得るか、または２つ以上の異なる投与サイクルが、対象について使用され得る。
一実施形態では、投与は、２回以上行われ、各投与は、少なくとも２１日間、時間的に隔てられる。
別の態様では、本開示は、化合物粒子を作製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）アセトンおよびＤＣＭまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、少なくとも９５％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む化合物粒子を生成するステップであって、粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、ステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
方法は、溶媒中に溶解した溶質の出力ストリームの中に直接位置する音波エネルギー源を利用する。本開示の方法に適合する任意の好適な音波エネルギーの供給源が使用され得、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、ノズル開口部は、音波エネルギー源から約２ｍｍ～約２０ｍｍ、約２ｍｍ～約１８ｍｍ、約２ｍｍ～約１６ｍｍ、約２ｍｍ～約１４ｍｍ、約２ｍｍ～約１２ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約２ｍｍ～約６ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約２０ｍｍ、約４ｍｍ～約１８ｍｍ、約４ｍｍ～約１６ｍｍ、約４ｍｍ～約１４ｍｍ、約４ｍｍ～約１２ｍｍ、約４ｍｍ～約１０ｍｍ、約４ｍｍ～約８ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約２０ｍｍ、約６ｍｍ～約１８ｍｍ、約６ｍｍ～約１６ｍｍ、約６ｍｍ～約１４ｍｍ、約６ｍｍ～約１２ｍｍ、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、約６ｍｍ～約８ｍｍ、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、約８ｍｍ～約１８ｍｍ、約８ｍｍ～約１６ｍｍ、約８ｍｍ～約１４ｍｍ、約８ｍｍ～約１２ｍｍ、約８ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１８ｍｍ、約１０ｍｍ～約１６ｍｍ、約１０ｍｍ～約１４ｍｍ、約１０ｍｍ～約１２ｍｍ、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、約１４ｍｍ～約２０ｍｍ、約１４ｍｍ～約１８ｍｍ、約１４ｍｍ～約１６ｍｍ、約１６ｍｍ～約２０ｍｍ、約１６ｍｍ～約１８ｍｍ、および約１８ｍｍ～約２０ｍｍに位置する。さらなる実施形態では、ＷＯ２０１６／１９７０９１のいずれかの実施形態のノズルアセンブリが使用され得る。
本開示の方法に適合する任意の好適な音波エネルギーの供給源が使用され得、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートが挙げられるが、これらに限定されない。様々なさらなる実施形態では、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して発生させることができる全パワーの約１０％～約１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成する。本明細書の教示を考慮して、当業者は、使用される特定の全パワー出力を有する適切な音波エネルギー源を決定することができる。一実施形態では、音波エネルギー源は、約５００～約９００ワット、様々なさらなる実施形態では、約６００～約８００ワット、約６５０～７５０ワット、または約７００ワットの全パワー出力を有する。
様々なさらなる実施形態では、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して発生させることができる全パワーの約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約６０％～約７０％、約１０％～約６０％、約２０％～約６０％、約３０％～約６０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約１０％～約５０％、約２０％～約５０％、約３０％～約５０％、約４０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％、約２０％～約３０％、約１０％～約２０％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約１００％のパワー出力を有する音波エネルギーを生成する。本明細書の教示を考慮して、当業者は、音波エネルギー源で利用される適切な周波数を決定することができる。一実施形態では、音波エネルギー源上で約１８～約２２ｋＨｚの周波数が利用される。様々な他の実施形態では、音波エネルギー源上で約１９～約２１ｋＨｚ、約１９．５～約２０．５ｋＨｚの周波数、または約２０ｋＨｚの周波数が利用される。
様々なさらなる実施形態では、ノズル開口部は、約２０ｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ～約１１５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約３０μｍ～約１２５μｍ、約３０μｍ～約１１５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約１２５μｍ、約４０μｍ～約１１５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１２５μｍ、約５０μｍ～約１１５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約１２５μｍ、約６０μｍ～約１１５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約１２５μｍ、約７０μｍ～約１１５μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、約８０μｍ～約１２５μｍ、約８０μｍ～約１１５μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約９０μｍ、約９０μｍ～約１２５μｍ、約９０μｍ～約１１５μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約１２５μｍ、約１００μｍ～約１１５μｍ、約１１５μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１５μｍ、または約１２０μｍの直径を有する。ノズルは、方法で使用される溶媒および圧縮流体の両方に不活性である。
溶媒は、アセトン、ＤＣＭ、またはそれらの組み合わせを含む。溶媒は、溶液全体の少なくとも約８０重量％、８５重量％、または９０重量％を構成するべきである。
圧縮流体は、使用される条件下で超臨界流体を形成することができ、粒子を形成する溶質は、圧縮流体に難溶または不溶である。当業者に知られているように、超臨界流体は、その臨界点を超える温度および圧力の任意の物質であり、そこでは別個の液相および気相は存在しない。本開示の方法のステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われ、したがって、圧縮流体は、これらの処理ステップ中、超臨界流体として存在する。
圧縮流体は、粒子の溶媒として機能することができ、粒子中の不要な成分の除去に使用することができる。任意の好適な圧縮流体が、本開示の方法で使用され得、例示的なそのような圧縮流体は、米国特許第５８３３８９１号および第５８７４０２９号に開示されている。１つの非限定的な実施形態では、好適な超臨界流体形成圧縮流体および／または貧溶媒は、二酸化炭素、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、キセノン、六フッ化硫黄、およびトリフルオロメタンを含み得る。溶媒をさらに枯渇させるステップ（ｄ）に記載された貧溶媒は、上に定義されたような圧縮流体であり、ステップ（ａ～ｃ）で使用される圧縮流体と同じであってもよく、または異なっていてもよい。一実施形態では、ステップ（ｄ）で使用される貧溶媒は、ステップ（ａ～ｃ）で使用される圧縮流体と同じである。好ましい実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素である。
すべての場合において、圧縮流体および貧溶媒は、溶媒と実質的に混和するべきである一方で、沈殿する化合物は、圧縮流体に実質的に不溶であるべきであり、すなわち、化合物は、選択された溶媒／圧縮流体と接触する条件で、圧縮流体または貧溶媒に約５重量％未満可溶であるべきであり、好ましくは、本質的に完全に不溶である。
本開示の方法で使用される超臨界条件は、典型的には、超臨界流体の臨界温度の１Ｘ～約１．４Ｘ、または１Ｘ～約１．２Ｘ、および圧縮流体の超臨界圧力の１Ｘ～約７Ｘ、または１Ｘ～約２Ｘの範囲である。
所与の圧縮流体または貧溶媒の臨界温度および臨界圧力を決定することは、十分に当業者の範囲内である。一実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３１．１℃、最大約６０℃であり、臨界圧力は、少なくとも１０７１ｐｓｉ、最大約１８００ｐｓｉである。別の実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３５℃、最大約５５℃であり、臨界圧力は、少なくとも１０７０ｐｓｉ、最大約１５００ｐｓｉである。特定の臨界温度および臨界圧力は、処理中の異なるステップにおいて異なっていてもよいことを当業者なら理解するであろう。
ＷＯ２０１６／１９７０９１または米国特許第５，８３３，８９１号および第５，８７４，０２９号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な加圧可能チャンバが使用され得る。同様に、化合物の粒子を生成するための、噴霧液滴を圧縮流体と接触させて液滴から溶媒を枯渇させるステップ、および液滴を貧溶媒と接触させて液滴から溶媒をさらに枯渇させるステップは、米国特許第５，８３３，８９１号および第５，８７４，０２９号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な条件下で行われ得る。
流量は、出力を最適化するためにできるだけ高いが、ノズル開口部を含む設備の圧力限界未満に調節され得る。一実施形態では、ノズルを通る溶液の流量は、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する。様々なさらなる実施形態では、流量は、約０．５ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、１ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、または約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分である。流量を付与される薬物の溶液は、約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌなどの任意の好適な濃度であり得る。
一実施形態では、方法は、加圧可能チャンバの出口を通る複数の粒子を受け取るステップと、複数の粒子を、ＷＯ２０１６／１９７０９１に開示されているような収集装置に収集するステップとをさらに含む。
別の態様では、本開示は、本開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの方法によって調製される化合物粒子を提供する。
実施例
ラパチニブ遊離塩基（ＦＢ）を、Ａｃｃｅｌ ＰｈａｒｍｔｅｃｈまたはＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。材料を、温度および湿度が監視されたキャビネットに光から保護して貯蔵した。
１つの特定の例示的方法では、１２ｍｇ／ｍｌのラパチニブの溶液をアセトン中で調製した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したラパチニブナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時の流量で約１２００ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ラパチニブを含有するアセトン溶液を、２ｍＬ／分の流量で約２５分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したラパチニブ粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ラパチニブのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
別の特定の例示的方法では、６ｍｇ／ｍｌのラパチニブの溶液をジクロロメタンに溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したラパチニブ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、約３７℃および４～１２ｋｇ／時の流量で約１２００ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ラパチニブを含有するジクロロメタン溶液を、２ｍＬ／分の流量で約５０分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したラパチニブ粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ラパチニブのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
実現可能性研究
ラパチニブ遊離塩基を、超臨界流体二酸化炭素（ｓｃＣＯ２）および様々な有機溶媒への溶解性について評価した。３回の沈殿実行（約６００～７００ｍｇ）を、上に提供された実施例に従って、ＲＣ６１２Ｂ沈殿ユニットで行った。溶媒は、３回の沈殿の各群間で変更された単一の変数であった。沈殿物を、ＰＳＤを決定するためのレーザー回折、ＳＳＡを決定するためのＢＥＴ吸着測定法（ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ）、晶癖を決定し、ＰＳＤおよびＳＳＡデータを支援するためのＳＥＭ、ならびに結晶／非晶質形態を決定するためのＰＸＲＤによって分析した。
ＰＳＤ分析を、製造業者の指示に従って、Ａｅｒｏ Ｓ（商標）分散ユニットを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００で行った。
ＳＳＡ決定分析を、製造業者の指示に従って、Ｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＢＥＴ Ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｅｒ ＢＥＴ－２０２Ａで行った。
ＰＸＲＤ分析を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ ５０００ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで行った。ＰＸＲＤを、製造業者の指示に従って、０．０２ ２θ度／秒の速度および１秒／ステップで、５ ２θ度から３５ ２θ度まで走査した。データを図３および図４に示す。
ＳＥＭを、Ｈｉｔａｃｈｉ ８１３０ ＳＥＭで行った。ＳＥＭ顕微鏡写真を、図１および図２に見ることができる。
ラパチニブを、アセトン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）の３つの溶媒から沈殿させた。ＳＣ１９０９－１およびＳＣ１９０９－３（アセトンおよびＤＣＭ）の実行は、＞７８％の収率をもたらしたが、ＳＣ１９０９－２（ＨＦＩＰ）の実行は、～３１％の収率をもたらした。この低い収率は、ｓｃＣＯ２との２成分の溶解性の影響をもたらす、ＨＦＩＰへのラパチニブの高い溶解性に起因し得る。沈殿後、生成された材料を、分析試験セクションで概説された技術を使用して分析した。
初期の実現可能性研究を行った後、ラパチニブを、スケールアップした７ｇの実行で、９．９ｍｇ／ｍＬでアセトンから沈殿させた。スケールアップされた実行からの沈殿物を、ＰＳＤを決定するためのレーザー回折、ＰＳＤデータを支援し、晶癖を決定するためのＳＥＭ、結晶／非晶質形態を決定するためのＰＸＲＤ、およびかさ／タップＢ／Ｔ密度によって分析した。これらの材料をまた、未処理材料／原料との比較のための溶解に使用した。さらに、試料を採取し、３つの時点（Ｔ０を除く）：Ｔ１ｄ、Ｔ７ｄ、およびＴ１４ｄのために、開放容器および密閉容器で短期間の安定性研究（１４日間）に置いた。ＰＸＲＤおよび外観試験を、各時点で行った。
２つの異なる粉末パターンが、ラパチニブのＰＸＲＤによる分析中に観察された（図３）。１つ目は、結晶性である原料のものであり、２つ目は、同じ非晶質相を示すすべての溶媒からの処理された材料のものであった。非晶質粉末は、多くの場合不安定であり、結晶形態に変換する。ＰＳＲＤによって監視された１４日間安定性研究は、室温で行われ、７日後に非晶質粉末から結晶形態への変換を示した。結果を図４に示す。変換時間が短く、後続の特性評価試験は、粒子が沈殿してから８日以上後に行われたため、溶解試験は、ＳＣＰラパチニブの結晶形態で行われた。
粒子径分布結果を、表１に示す。
Figure 2023535390000003
研究は、アセトンおよびＤＣＭを溶媒として使用して生成されたラパチニブ粒子が、著しく増大した比表面積を有することを示す。
溶解性研究
ＦＤＡ溶解方法の評価
溶解方法が、ラパチニブの固体経口剤形について、ＦＤＡに認可された方法を使用して評価され、異なる比表面積を有する材料間で識別を示さなかった。これらの方法を、ラパチニブの溶解性が比較的高い酸性媒体中で行った。酸性ｐＨ媒体へのより高い溶解性のため、原料とＳＣＰラパチニブとを比較して、差はほとんど観察されなかった（データは示されていない）。
ラパチニブは腫瘍間（ｉｎｔｅｒｔｕｍｏｒａｌ）送達を介して投与され得るため、中性ｐＨでの溶解方法の識別の発現が望まれた。中性ｐＨ（６．８～７．４）での溶解方法の識別の発現が、薬物の潜在的な腫瘍内送達に関連するため、追求された。有機溶媒の添加を、中性ｐＨでの化合物の溶解性を増大させるために使用した。溶解性研究を、以下の条件で行った：
・２５／７５、５０／５０、および７５／２５（ｖ／ｖ）のメタノール／水比
・２５／７５、５０／５０、および７５／２５（ｖ／ｖ）のエタノール／水比
溶解性を、フラスコ振盪法を使用して決定した。薬物を、複製して調製された各溶液に過剰に添加した。バイアルを、２４時間、２０～２５℃で、機械式振盪機に置いた。振盪後、溶液を除去し、０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタを通して濾過し、ＵＶ／可視分光光度法によって分析した。
ラパチニブの溶解性を調整する有機溶媒の結果を、表２に示す。両方の溶媒で、ラパチニブは、濃度に依存した溶解性を示した。全体的な溶解性は、より低濃度のエタノールでわずかに高かった。
Figure 2023535390000004
溶解試験のために選択された媒体は、５０ｒｐｍのパドルスピード、３７℃、ｐＨ＝７の、５００ｍＬの５０％エタノール－水であった。シンク条件を満たすために、２５ｍｇの薬物を、各容器に直接添加した。２つの容器は、４２．６７ｍ２／ｇの比表面積測定値を有する処理された材料を含有し、２つの容器は、１．６０ｍ２／ｇの比表面積測定値を有する未処理材料を含有していた。時点を、５、１０、２０、３０、４５、６０、および９０分に取った。各時点で、５ｍＬのアリコートを取り出し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタで直ちに濾過し、最初の１ｍＬの濾液を捨てた。次いで、溶液を、ＵＶ／可視分光光度法によって、２６０ｎｍの波長で分析した。溶解プロファイルは、図５に示され、本開示のラパチニブ粒子が、未処理のラパチニブと比較して大幅に改善された溶解性を示すことを示す。

Claims (28)

  1. 少なくとも９５重量％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む粒子を含む、組成物であって、前記粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、組成物。
  2. 前記粒子が、少なくとも１５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記粒子が、少なくとも１８ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記粒子が、１０ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇ、または１８ｍ２／ｇ～５０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記粒子が、約１μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記粒子が、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記粒子が、コーティングされておらず、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシ化ヒマシ油、ならびにモノ－、ジ－、およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ－およびジエステルとで構成されるポリエチレングリコールグリセリドを排除する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、医薬的に許容される液体担体をさらに含む懸濁液を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. （ａ）前記粒子が、タッピングありもしくはタッピングなしで、約０．００５ｇ／ｃｍ３～約０．１００ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０７５ｇ／ｃｍ３、約０．０１０ｇ／ｃｍ３～約０．０５０ｇ／ｃｍ３、もしくは約０．０１５ｇ／ｃｍ３～約０．０４０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度を有し、かつ／または
    （ｂ）前記粒子が、タッピングありもしくはタッピングなしで、約０．１００ｇ／ｃｍ３、０．０９０ｇ／ｃｍ３、０．０８０ｇ／ｃｍ３、０．０７０ｇ／ｃｍ３、０．０６０ｇ／ｃｍ３、０．０５０ｇ／ｃｍ３、０．０４０ｇ／ｃｍ３、もしくは０．０３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度を有する、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. ラパチニブの前記医薬的に許容される塩が、ラパチニブ二トシル酸塩一水和物を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 腫瘍を有する対象に、前記腫瘍を処置するのに有効な量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、腫瘍を処置するための方法。
  13. 前記腫瘍が、乳腺腫瘍、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、胃腸腫瘍、または腎細胞腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記腫瘍が、乳腺腫瘍であり、前記乳腺腫瘍が、ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）を過剰発現させる進行性もしくは転移性乳腺腫瘍、またはＨＥＲ２受容体を過剰発現させるホルモン受容体陽性転移性乳腺腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記方法が、前記対象にカペシタビンおよび／またはレトロゾールを投与することをさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記対象が、女性ヒト対象を含むがこれに限定されず、閉経後女性ヒト対象を含むがこれに限定されない、ヒト対象である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記組成物が、腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、腹腔内注射によって投与されるか、または乳腺脂肪体内に投与される、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ラパチニブ粒子を作製するための方法であって、
    （ａ）（ｉ）アセトンおよびＤＣＭまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
    （ｂ）前記溶液をノズル開口部から前記加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、前記ノズル開口部は、前記出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、前記音波エネルギー源は、前記通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、前記ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
    （ｃ）前記噴霧液滴を前記圧縮流体と接触させて、前記噴霧液滴から前記溶媒を枯渇させ、少なくとも９５％のラパチニブまたはその医薬的に許容される塩を含む化合物粒子を生成するステップであって、前記粒子は、少なくとも１０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、ステップと
    を含み、
    ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、前記圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
    方法。
  19. （ｄ）ステップ（ｃ）で生成された前記化合物粒子を貧溶媒と接触させて、前記化合物粒子から前記溶媒をさらに枯渇させるステップであって、ステップ（ｄ）は、前記貧溶媒の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、ステップ
    をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ノズルを通る前記溶液の流量が、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する、請求項１８～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記音波エネルギー源が、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートの１つを含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記音波エネルギー源が、約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚの周波数、または約２０ｋＨｚの周波数を有する、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. （ｅ）前記加圧可能チャンバの出口を通る前記複数の粒子を受け取るステップと、
    （ｆ）前記複数の粒子を収集装置に収集するステップと
    をさらに含む、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記圧縮流体が、超臨界二酸化炭素である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記貧溶媒が、超臨界二酸化炭素である、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記方法が、３１．１℃～約６０℃、および約１０７１ｐｓｉ～約１８００ｐｓｉで行われる、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記粒子が、少なくとも１５ｍ２／ｇまたは少なくとも１８ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物粒子。
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