JP2023534009A

JP2023534009A - 異常な細胞成長を処置するための併用療法

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Publication number: JP2023534009A
Application number: JP2023501802A
Authority: JP
Inventors: シルビアコマ，; ジョナサンエー．パクター，
Original assignee: Verastem Inc
Current assignee: Verastem Inc
Priority date: 2020-07-13
Filing date: 2021-07-13
Publication date: 2023-08-07
Also published as: BR112023000675A2; WO2022015736A9; AU2021307410A1; IL299789A; CN116056699A; MX2023000589A; EP4178573A1; KR20230039684A; CA3189383A1; US20230330088A1; WO2022015736A1

Abstract

本発明は、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置するために抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤の方法、組成物および経口剤形に関する。本開示は、異常な細胞成長（例えば、がん）の処置を必要とする被験体においてそれを処置する方法を部分的に提供する。それらの方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、ＶＳ－６７６６）または薬学的に許容され得るその塩を本明細書中に記載される追加の薬剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と組み合わせて投与することによって、処置を必要とする被験体を処置する工程を含む。それらの方法は、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ））または薬学的に許容され得るその塩を被験体に投与する工程をさらに含み得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年７月１３日出願の米国仮特許出願第６３／０５１，３２０号の利益を主張する。この仮出願の全内容が、参照により本明細書中に援用される。

背景
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の構成要素は、異常な細胞成長、例えば、がんを処置する好機となる。ＲＡＳおよびＲＡＦは、ヒトのがんにおいて変異していることが多い。これらの変異体は、構成的に活性なＭＡＰＫキナーゼカスケードを生じさせ、腫瘍細胞の増殖、分化、生存および遊走をもたらす。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路のある特定の構成要素（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫ）の選択的阻害剤は、哺乳動物における異常な細胞成長、特にがんの処置において有用である。

免疫チェックポイントとは、付随的な組織損傷を最小限に抑えるために、自己寛容の維持ならびに末梢組織における生理学的免疫応答の持続時間および大きさの調節を助ける多数の阻害性経路のことを指す。腫瘍は、免疫抵抗性、特に腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対する免疫抵抗性の機構として、ある特定の免疫チェックポイント経路を利用する。例えば、プログラム死１レセプター（ＰＤ－１）を標的とするかまたはそれに対する、チェックポイント遮断抗体、例えば阻害性レセプターの開発により、異常な細胞成長の処置が容易になり得る。ＰＤ－１は、負の制御因子として機能することができ、免疫応答の調節において非冗長な役割を担うことができる。それらは、腫瘍特異的Ｔ細胞上に発現され、活性化を損なうことがあり、エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカイン分泌および腫瘍細胞溶解を抑制することがある。ＰＤ－１は、例えば、そのリガンド、すなわち、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を介して、例えば末梢組織におけるＴ細胞活性の調節に関与している。免疫チェックポイント経路の遮断剤は、抗腫瘍免疫を強化することができ、異常な細胞成長を処置する機会を提供し、がんに罹患している被験体に対してより有効な治療を提供することができる。

異常な細胞成長に関連する疾患および障害、例えばがんの重篤度および幅から、処置のために有効な治療手段および方法が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、化合物の組み合わせ、組成物および方法は、この目的に向けられたものである。

要旨
本開示は、異常な細胞成長（例えば、がん）の処置を必要とする被験体においてそれを処置する方法を部分的に提供する。それらの方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、ＶＳ－６７６６）または薬学的に許容され得るその塩を本明細書中に記載される追加の薬剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と組み合わせて投与することによって、処置を必要とする被験体を処置する工程を含む。それらの方法は、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ））または薬学的に許容され得るその塩を被験体に投与する工程をさらに含み得る。

したがって、ある態様において、がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－１抗体と組み合わせてその被験体に投与し、それにより、その被験体を処置する工程を含む。

別の態様において、がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせてその被験体に投与し、それにより、その被験体を処置する工程を含む。

別の態様において、がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－１抗体およびＦＡＫ阻害剤と組み合わせてその被験体に投与し、それにより、その被験体を処置する工程を含む。

別の態様において、がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびＦＡＫ阻害剤と組み合わせてその被験体に投与し、それにより、その被験体を処置する工程を含む。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、ＶＳ－６７６６または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。いくつかの実施形態において、そのサイクルは、少なくとも１回繰り返される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約３．２ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約４ｍｇで投薬される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、バルスチリマブ（ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ）、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、ゲプタノリマブ（ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ）、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ペンプリマブ（ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、プロルゴリマブ（ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ）、レチファンリマブ（ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）、ササンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、セルプルリマブ（ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ）、セルプルリマブ、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、スリツズマブ（ｓｕｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、テボテリマブ（ｔｅｂｏｔｅｌｉｍａｂ）、テリパリマブ（ｔｅｒｉｐａｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、トリパリマブ、ジンベレリマブ（ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＴ－１６２０１（ＡＩＭＭＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＢＶ）、ＡＶＩ－１０２（ＡｂＶｉｓｉｏｎＩｎｃ）、ＢＡＴ－１３０８（Ｂｉｏ－ＴｈｅｒａＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ）、ＢＨ－２９５０（ＢｅｉｊｉｎｇＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＢＳＩ－０５０Ｋ０１（ＢｉｏｓｉｏｎＩｎｃ）、ＣＢ－２０１（ＣｒｅｓｃｅｎｄｏＢｉｏｌｏｇｉｃｓＬｔｄ）、ＣＹＴＯ－１０１（ＣｙｔｏｃｏｍＩｎｃ）、ＤＢ－００４（ＤｏｔＢｉｏＰｔｅＬｔｄ）、ＥＸ－１０５（ＥｘｃｅｌｍａｂＩｎｃ）、ＥＸ－１０８（ＥｘｃｅｌｍａｂＩｎｃ）、ＧＮＲ－０５１（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ）、ＨＡＢ－２１（ＳｕｚｈｏｕＳｔａｉｎｗｅｉＢｉｏｔｅｃｈＩｎｃ）、ＩＢＩ－３１９（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＢＩ－３２１（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＫＴ－２０２（ＩｃｅｌｌＫｅａｌｅｘＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＵ－２０１（ＩｍｕｇｅｎｅＬｔｄ）、ＪＳ－２０１（ＳｈａｎｇｈａｉＪｕｎｓｈｉＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏＬｔｄ）、ＬＢＬ－００６（ＬｅａｄｓＢｉｏｌａｂｓＩｎｃ）、ＬＢＬ－０２４（ＬｅａｄｓＢｉｏｌａｂｓＩｎｃ）、ＬＤ－０１（ＬｅｉｄｏｓＨｅａｌｔｈＨｏｌｄｉｎｇｓＬＬＣ）、ＬＱ－００５（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００８（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＭＤ－４０２（ＭＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＧｍｂＨ）、ＯＴ－２（ＯｎｃｏＴｒａｐＩｎｃ）、ＰＥ－０１０５（ＳｈａｎｇｈａｉＹｕｎｙｉＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏＬｔｄ）、ＰＦ－０７２０９９６０（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＨ－７６２（ＰｈｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＲＥＧＮ－ＰＤ－１／ＸＸ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＲＯ７１２１６６１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＡＵＧ－１（ＪｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅＵＫＬｔｄ）、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ（Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＳＧ－００１（ＣＳＰＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＬｔｄ）、ＳＩ－Ｂ００３（ＳｙｓｔＩｍｍｕｎｅ）、ＳＬ－２７９１３７（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓ）、ＳＳＩ－３６１（ＬｙｖｇｅｎＢｉｏｐｈａｒｍａＬｔｄ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＴＭ－４１８（ＳｔｃｕｂｅＩｎｃ）、Ｓｙｍ－０２１（ＳｙｍｐｈｏｇｅｎＡ／Ｓ）、ＴＳＲ－０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＰｌｃ）、ＴＹ１０１（ＴａｙｕＨｕａｘｉａＢｉｏｔｅｃｈ）、Ｔｗｉｓｔ－ＰＤ－１（ＴｗｉｓｔＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＸｍＡｂ－ＴＧＦβＲ２（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ－ＹＹＣＤ２８（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（ＹＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＹＢＬ－０１９（ＹＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）およびｍＤＸ－４００（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＡＭＰ－２２４およびＡＭＰ－５１４からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ（ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ）、ソカゾリマブ（ｓｏｃａｚｏｌｉｍａｂ）、スゲマリマブ（ｓｕｇｅｍａｌｉｍａｂ）、ＡＢＭ－１０１（ＡｂｅｏｍｅＣｏｒｐ）、ＡＰ－５０５（ＡＰＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＡＰＬ－８０１（ＡｐｏｌｌｏｍｉｃｓＩｎｃ）、ＡＴＧ－１０１（ＡｎｔｅｎｇｅｎｅＣｏｒｐＬｔｄ）、ＡＶＡ－０２７（ＡｖａｃｔａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓＬｔｄ）、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、Ｂ－１９６１（ＡＰＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＢＨ－３１２０（ＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＢＭＳ－９８６１８９（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＢＰＩ－９２２０（ＢｅｔａＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＢＰＩ－９３２０（ＢｅｔａＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＣＡ－１７０（ＣｕｒｉｓＩｎｃ）、ＣＣＸ－５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘＩｎｃ）、ＣＫ－３０１（コシベリマブ（ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ））、ＣＳ－１７９３８（ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｈｉｐｓｃｒｅｅｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｏＬｔｄ）、ＣＴＸ－８３７１（ＣｏｍｐａｓｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＣＹＴＣＤＲ－２（ＣｙｔＩｍｍｕｎｅＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＤＢ－００３（ＤｏｔＢｉｏＰｔｅＬｔｄ）、ＤＦ－００２（ＳｕｚｈｏｕＤｉｎｇｆｕＴａｒｇｅｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏＬｔｄ）、ＤＰＤＬ－１Ｅ（ＳｈａｎｇｈａｉＨｙｃｈａｒｍＩｎｃ）、ＤＲ－３０２０７（ＺｈｅｊｉａｎｇＤｏｅｒＢｉｏｌｏｇｉｃｓＣｏｒｐ）、ＤＳＰ－１０５（ＫＡＨＲｍｅｄｉｃａｌＬｔｄ）、ＤＳＰ－５０２（ＫＡＨＲｍｅｄｉｃａｌＬｔｄ）、ＥＩ－０１１（ＥｌｉｘｉｒｏｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＩ－０１４（ＥｌｉｘｉｒｏｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＭＢ－０８（ＥｐｉｍＡｂＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＮＮ－１０１（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＮＮ－１０２（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＧＢ－７００３（ＳｈａｎｇｈａｉＧｅｎｅＣｈｅｍＣｏＬｔｄ）、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００２５（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００２８（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００３６（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢＭ－７０１５（ＨａｒｂｏｕｒＢｉｏＭｅｄ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ）ＣｏＬｔｄ）、ＩＢＩ－３２７（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＩＫＴ－２０１（ＩｃｅｌｌＫｅａｌｅｘＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＧＳ－００２（ＩｍｍｕｎｏｇｅｎｅｓｉｓＩｎｃ）、ＩＭＭ－２５１０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（ＥｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＬｔｄ）、ＪＢＩ－４２６（ＪｕｂｉｌａｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＪＮＢ－８０９（ＪＮＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＬＬＣ）、ＪＮＢ－８１３（ＪＮＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＬＬＣ）、ＫＮ－０５２（ＡｌｐｈａｍａｂＯｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ－１０４３（ＫｙｍａｂＬｔｄ）、ＬＰ－００８（ＬｅｐｕＢｉｏｐｈａｒｍａＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００２（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００４（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＶＧＮ－１６７３（ＬｙｖｇｅｎＢｉｏｐｈａｒｍａＬｔｄ）、ＬＹ－３４３４１７２（ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏ）、ＬＹＮ－１０２（ＬｙｎｋＣｅｌｌＩｎｃ）、ＭＣＬＡ－１４５（ＭｅｒｕｓＮＶ）、ＭＥＤＩ－７５２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＰｌｃ）、ＰＨ－７９０（ＰｈｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＰＭ－１００３（ＢｉｏｔｈｅｕｓＩｎｃ）、ＰＲＳ－３４４（ＰｉｅｒｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、Ｑ－１８０２（ＱｕｒｅＢｉｏ）、ＱＬ－３０１（ＱＬＳＦＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＱＬＳ３１９０１（ＱｉｌｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＣ９８（ＲｅｍｅＧｅｎ）、ＳＨＲ－１３１６（ＪｉａｎｇｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏＬｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（ＪｉａｎｇｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏＬｔｄ）、ＳＩＭ－２３６（ＪｉａｎｇｓｕＳｉｍｃｅｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＳＬ－２７９２５２（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓＩｎｃ）、ＳＬ－２７９２５８（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓＩｎｃ）、ＳＬＳＰ－０３（ＳａｌｓｐｅｒａＬＬＣ）、ＳＮＡ－０２（ＯｎｅｎｅｓｓＢｉｏｔｅｃｈＣｏＬｔｄ）、ＳＴＴ－０１（ＳｔｃｕｂｅＩｎｃ）、ＴＩ－１００７（ＴｉｍｍｕｎｅＢｉｏｔｅｃｈ）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｄ５（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｈ３（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｉ７（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１４Ｂ（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＳ１９０５（ＬｕｙｅＰｈａｒｍａＧｒｏｕｐ）、ＴＳＴ－００５（ＴｒａｎｓｃｅｎｔａＨｏｌｄｉｎｇＬｔｄ）、ＴＴＸｓｉＰＤＬ－１（ＴｒａｎｓｃｏｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＴＸＢ－４ＢＣ３（ＯｓｓｉａｎｉｘＩｎｃ）、ＶＸＭ－１０（ＶａｘｉｍｍＡＧ）、ＹＢＬ－００７（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－００８（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－００９（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－０１３（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－０１６（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－０２０（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０およびＢＭＳ－９８６１８９からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブである。

いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＢＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんである。

いくつかの実施形態において、がんは、肺腺癌、直腸結腸がん、ブドウ膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頸管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍である。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項の考慮すべき事柄から当業者に明らかになるだろう。

図１は、ＶＳ－６７６６が、抗原提示に関連するマーカーをアップレギュレートすることを示している。

図２Ａは、ＶＳ－６７６６および／または抗ＰＤ－１抗体で処置された後のＣＴ２６異種移植片における例示的な腫瘍体積変化を示している。

図２Ｂは、ＶＳ－６７６６および／または抗ＰＤ－１抗体で処置されたＣＴ２６マウスにおける例示的な腫瘍体積変化を示している。

図２Ｃは、ＶＳ－６７６６および／または抗ＰＤ－１抗体で処置されたＣＴ２６マウスの例示的なカプラン・マイヤー生存曲線を示している。

図３Ａは、例示的なＣＴ２６直腸結腸がんモデルにおける免疫記憶を示している。

図３Ｂは、ＣＤ４またはＣＤ８細胞における例示的なエフェクターメモリーを示している。

図４Ａは、ＦＡＫ阻害剤と組み合わせたときのＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１の例示的な抗腫瘍効果を示している。

図４Ｂは、抗ＰＤ－１と組み合わせたときのＶＳ－６７６６＋ＦＡＫ阻害剤の例示的な抗腫瘍効果を示している。

詳細な説明
本明細書中に概して説明されるように、本開示は、異常な細胞成長（例えば、がん）の処置を必要とする被験体におけるその処置に有用な方法および化合物の組み合わせを提供する。

定義
「約」および「およそ」は、一般に、測定値の性質または精度を鑑みて、計測された量に対する許容され得る誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、通常は１０％以内、より通常は５％以内である。

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得る塩」とは、適正な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩であって、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において薬学的に許容され得る塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られる塩が含まれる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、あるいはイオン交換などの当該分野において用いられる他の方法を用いることによって得られる塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切であるとき、対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオンの塩が挙げられる。

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」とは、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性のキャリア、佐剤またはビヒクルのことを指す。本明細書中に記載される組成物において使用され得る薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用されるとき、投与が企図される「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児科被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または老年成人））ならびに／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／もしくはイヌが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。

疾患、障害および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。

本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、被験体が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に行われる行為であって、その疾患、障害もしくは状態の重症度を低下させるか、またはその疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅くする行為を企図する（「治療的な処置」とも）。

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。この分野の当業者が認識するように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の齢、体重、健康状態および状態のような因子に応じて変化し得る。

本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害もしくは状態の処置において治療的利点を提供するのに十分な、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれを超える症状を遅らせるもしくは最小限に抑えるのに十分な、量である。化合物の治療有効量は、その疾患、障害または状態の処置において治療的利点を提供する、単独でのまたは他の治療と組み合わされるときの、治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性を向上させる、量を包含し得る。

本明細書中で使用されるとき、「予防的処置」は、被験体が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に行われる行為を企図する。

本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれを超える症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、その疾患、障害または状態の予防において予防的利点を提供する、単独でのまたは他の薬剤と組み合わされるときの、治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するかまたは別の予防薬の予防有効性を向上させる量を包含し得る。

本明細書中で使用される用語「経口剤形」とは、薬剤を被験体に投与するために使用される組成物または媒体のことを指す。通常、経口剤形は、口を介して投与されるが、しかしながら、「経口剤形」は、被験体に投与され、例えば、口、食道、胃、小腸、大腸および結腸をはじめとした消化管の膜、例えば粘膜を越えて吸収される、任意の物質を網羅すると意図される。例えば、「経口剤形」は、栄養管を通じて胃に投与される溶液を網羅する。

「ＫＲＡＳ変異」は、Ｋｒａｓタンパク質の活性なＧＴＰ結合状態に好都合であることによって、増大した活性および／または構成的な活性に関連する異常なＫｒａｓタンパク質機能をもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子の変異（すなわち、核酸変異）またはＫｒａｓタンパク質の変異（すなわち、アミノ酸変異）である。その変異は、ＧＴＰ結合および構成的に活性なＫｒａｓタンパク質に好都合な、保存された部位における変異であり得る。いくつかの場合において、変異は、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２、１３および１６のうちの１つまたはそれを超えるコドンにおける変異である。例えば、ＫＲＡＳ変異は、例えば、コドン１２における単一点置換変異（すなわち、ＫＲＡＳＧ１２Ｘ変異）としての、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２における変異であり得る（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異は、単一ヌクレオチド変化（ｃ．３５Ｇ＞Ｔ）から生じ、１２位におけるグリシン（Ｇ）からバリン（Ｖ）へのアミノ酸置換をもたらす）。例示的なＫＲＡＳＧ１２Ｘ変異としては、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ａ、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ、ＫＲＡＳＧ１２ＳまたはＫＲＡＳＧ１２Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。

処置方法
本明細書中に記載される化合物の組み合わせ（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わされるＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤）およびそれらの薬学的組成物は、一般に、がんなどの異常な細胞成長を処置する方法において有用である。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、免疫記憶を誘導する。

ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤
本明細書中に記載される例示的なＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、以下の構造：
を有するＶＳ－６７６６（ＣＫＩ２７、ＣＨ５１２６７６６またはＲＯ５１２６７６６とも称される）または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＶＳ－６７６６の薬学的に許容され得る塩は、ＶＳ－６７６６のカリウム塩である。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも１週間に１回（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回または１週間に６回）投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投薬される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇまたは約８０ｍｇ～約１００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約４ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約３．２ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、経口的に投与される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）で投薬される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で、１週間に２回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。いくつかの実施形態において、そのサイクル（例えば、３週間投薬および１週間休薬）は、少なくとも１回繰り返される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で、１週間に３回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。いくつかの実施形態において、そのサイクル（例えば、３週間投薬および１週間休薬）は、少なくとも１回繰り返される。

代替の実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、継続的に投薬される（すなわち、３週間投薬、次いで１週間休薬のサイクルを用いない）。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）で投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも４週間投薬される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、４週間投薬される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で１週間に２回、患者に投与され、次いで、３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬され、そのサイクルは、少なくとも１回繰り返される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で、１週間に２回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。

いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で１週間に３回、患者に投与され、次いで、３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬され、そのサイクルは、少なくとも１回繰り返される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、１投与あたり約４ｍｇまたは約３．２ｍｇ）の用量で、１週間に３回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される。

抗ＰＤ－１抗体／抗ＰＤ－Ｌ１抗体
抗体療法は、免疫系によって産生される抗体タンパク質であって、細胞の表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、通常、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントによってコードされる。正常な生理学において、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって用いられる。各抗体は、１つまたはいくつかのタンパク質に特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの処置に使用される。抗体は、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる（ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）。特異的結合は、タンパク質および他の生物学（ｂｉｏｌｏｇｙ）の不均一な集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対して起きる。抗体の特異的結合は、抗体が、無関係の抗原への結合よりも実質的に高い親和性でその標的抗原またはエピトープに結合することを示す。親和性の相対的な差は、少なくとも２５％高いことが多く、少なくとも５０％高いことがより多く、少なくとも１００％高いことが最も多い。相対的な差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍または少なくとも１０００倍であり得る。

抗体の例示的なタイプとしては、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、一本鎖、抗体結合フラグメントおよびダイアボディが挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、がん抗原に結合したら、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘導できるか、補体系を活性化できるか、リガンドと相互作用するレセプターを妨げることができるか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達でき、これらのすべてが細胞死をもたらすことができる。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、バルスチリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ペンプリマブ、ピジリズマブ、プロルゴリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、ジンベレリマブ、ＡＭＰ－２２４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＴ－１６２０１（ＡＩＭＭＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＢＶ）、ＡＶＩ－１０２（ＡｂＶｉｓｉｏｎＩｎｃ）、ＢＡＴ－１３０８（Ｂｉｏ－ＴｈｅｒａＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ）、ＢＨ－２９５０（ＢｅｉｊｉｎｇＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＢＳＩ－０５０Ｋ０１（ＢｉｏｓｉｏｎＩｎｃ）、ＣＢ－２０１（ＣｒｅｓｃｅｎｄｏＢｉｏｌｏｇｉｃｓＬｔｄ）、ＣＹＴＯ－１０１（ＣｙｔｏｃｏｍＩｎｃ）、ＤＢ－００４（ＤｏｔＢｉｏＰｔｅＬｔｄ）、ＥＸ－１０５（ＥｘｃｅｌｍａｂＩｎｃ）、ＥＸ－１０８（ＥｘｃｅｌｍａｂＩｎｃ）、ＧＮＲ－０５１（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ）、ＨＡＢ－２１（ＳｕｚｈｏｕＳｔａｉｎｗｅｉＢｉｏｔｅｃｈＩｎｃ）、ＩＢＩ－３１９（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＢＩ－３２１（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＫＴ－２０２（ＩｃｅｌｌＫｅａｌｅｘＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＵ－２０１（ＩｍｕｇｅｎｅＬｔｄ）、ＪＳ－２０１（ＳｈａｎｇｈａｉＪｕｎｓｈｉＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏＬｔｄ）、ＬＢＬ－００６（ＬｅａｄｓＢｉｏｌａｂｓＩｎｃ）、ＬＢＬ－０２４（ＬｅａｄｓＢｉｏｌａｂｓＩｎｃ）、ＬＤ－０１（ＬｅｉｄｏｓＨｅａｌｔｈＨｏｌｄｉｎｇｓＬＬＣ）、ＬＱ－００５（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００８（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＭＤ－４０２（ＭＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＧｍｂＨ）、ＯＴ－２（ＯｎｃｏＴｒａｐＩｎｃ）、ＰＥ－０１０５（ＳｈａｎｇｈａｉＹｕｎｙｉＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏＬｔｄ）、ＰＦ－０７２０９９６０（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＨ－７６２（ＰｈｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＲＥＧＮ－ＰＤ－１／ＸＸ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＲＯ７１２１６６１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＡＵＧ－１（ＪｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅＵＫＬｔｄ）、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ（Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＳＧ－００１（ＣＳＰＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＬｔｄ）、ＳＩ－Ｂ００３（ＳｙｓｔＩｍｍｕｎｅ）、ＳＬ－２７９１３７（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓ）、ＳＳＩ－３６１（ＬｙｖｇｅｎＢｉｏｐｈａｒｍａＬｔｄ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＴＭ－４１８（ＳｔｃｕｂｅＩｎｃ）、Ｓｙｍ－０２１（ＳｙｍｐｈｏｇｅｎＡ／Ｓ）、ＴＳＲ－０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＰｌｃ）、ＴＹ１０１（ＴａｙｕＨｕａｘｉａＢｉｏｔｅｃｈ）、Ｔｗｉｓｔ－ＰＤ－１（ＴｗｉｓｔＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＸｍＡｂ－ＴＧＦβＲ２（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ－ＹＹＣＤ２８（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（ＹＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＹＢＬ－０１９（ＹＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）およびｍＤＸ－４００（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＡＭＰ－２２４（ＮＣＩ）およびＡＭＰ－５１４からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、１週間に２回投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、２週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、３週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、４週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、５週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、６週間毎に投薬される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、１投与あたり約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは約４８０ｍｇ）で投薬される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、非経口的に投与される（例えば、静脈内注入）。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ソカゾリマブ、スゲマリマブ、ＡＢＭ－１０１（ＡｂｅｏｍｅＣｏｒｐ）、ＡＰ－５０５（ＡＰＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＡＰＬ－８０１（ＡｐｏｌｌｏｍｉｃｓＩｎｃ）、ＡＴＧ－１０１（ＡｎｔｅｎｇｅｎｅＣｏｒｐＬｔｄ）、ＡＶＡ－０２７（ＡｖａｃｔａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓＬｔｄ）、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、Ｂ－１９６１（ＡＰＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＢＨ－３１２０（ＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＢＭＳ－９８６１８９（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＢＰＩ－９２２０（ＢｅｔａＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＢＰＩ－９３２０（ＢｅｔａＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＣＡ－１７０（ＣｕｒｉｓＩｎｃ）、ＣＣＸ－５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘＩｎｃ）、ＣＫ－３０１（コシベリマブ）、ＣＳ－１７９３８（ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｈｉｐｓｃｒｅｅｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｏＬｔｄ）、ＣＴＸ－８３７１（ＣｏｍｐａｓｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＣＹＴＣＤＲ－２（ＣｙｔＩｍｍｕｎｅＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＤＢ－００３（ＤｏｔＢｉｏＰｔｅＬｔｄ）、ＤＦ－００２（ＳｕｚｈｏｕＤｉｎｇｆｕＴａｒｇｅｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏＬｔｄ）、ＤＰＤＬ－１Ｅ（ＳｈａｎｇｈａｉＨｙｃｈａｒｍＩｎｃ）、ＤＲ－３０２０７（ＺｈｅｊｉａｎｇＤｏｅｒＢｉｏｌｏｇｉｃｓＣｏｒｐ）、ＤＳＰ－１０５（ＫＡＨＲｍｅｄｉｃａｌＬｔｄ）、ＤＳＰ－５０２（ＫＡＨＲｍｅｄｉｃａｌＬｔｄ）、ＥＩ－０１１（ＥｌｉｘｉｒｏｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＩ－０１４（ＥｌｉｘｉｒｏｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＭＢ－０８（ＥｐｉｍＡｂＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＥＮＮ－１０１（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＮＮ－１０２（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＧＢ－７００３（ＳｈａｎｇｈａｉＧｅｎｅＣｈｅｍＣｏＬｔｄ）、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００２５（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００２８（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢ－００３６（ＨｕａｂｏＢｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＨＢＭ－７０１５（ＨａｒｂｏｕｒＢｉｏＭｅｄ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ）ＣｏＬｔｄ）、ＩＢＩ－３２７（ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、ＩＫＴ－２０１（ＩｃｅｌｌＫｅａｌｅｘＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬＬＣ）、ＩＭＧＳ－００２（ＩｍｍｕｎｏｇｅｎｅｓｉｓＩｎｃ）、ＩＭＭ－２５１０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＣｏＬｔｄ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（ＥｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＬｔｄ）、ＪＢＩ－４２６（ＪｕｂｉｌａｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＪＮＢ－８０９（ＪＮＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＬＬＣ）、ＪＮＢ－８１３（ＪＮＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＬＬＣ）、ＫＮ－０５２（ＡｌｐｈａｍａｂＯｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ－１０４３（ＫｙｍａｂＬｔｄ）、ＬＰ－００８（ＬｅｐｕＢｉｏｐｈａｒｍａＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００２（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＱ－００４（ＳｈａｎｇｈａｉＮｏｖａｍａｂＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏＬｔｄ）、ＬＶＧＮ－１６７３（ＬｙｖｇｅｎＢｉｏｐｈａｒｍａＬｔｄ）、ＬＹ－３４３４１７２（ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏ）、ＬＹＮ－１０２（ＬｙｎｋＣｅｌｌＩｎｃ）、ＭＣＬＡ－１４５（ＭｅｒｕｓＮＶ）、ＭＥＤＩ－７５２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＰｌｃ）、ＰＨ－７９０（ＰｈｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＰＭ－１００３（ＢｉｏｔｈｅｕｓＩｎｃ）、ＰＲＳ－３４４（ＰｉｅｒｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、Ｑ－１８０２（ＱｕｒｅＢｉｏ）、ＱＬ－３０１（ＱＬＳＦＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＱＬＳ３１９０１（ＱｉｌｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＣ９８（ＲｅｍｅＧｅｎ）、ＳＨＲ－１３１６（ＪｉａｎｇｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏＬｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（ＪｉａｎｇｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏＬｔｄ）、ＳＩＭ－２３６（ＪｉａｎｇｓｕＳｉｍｃｅｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＳＬ－２７９２５２（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓＩｎｃ）、ＳＬ－２７９２５８（ＳｈａｔｔｕｃｋＬａｂｓＩｎｃ）、ＳＬＳＰ－０３（ＳａｌｓｐｅｒａＬＬＣ）、ＳＮＡ－０２（ＯｎｅｎｅｓｓＢｉｏｔｅｃｈＣｏＬｔｄ）、ＳＴＴ－０１（ＳｔｃｕｂｅＩｎｃ）、ＴＩ－１００７（ＴｉｍｍｕｎｅＢｉｏｔｅｃｈ）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｄ５（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｈ３（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪ－Ｌ１Ｉ７（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１４Ｂ（Ｉ－ＭａｂＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＳ１９０５（ＬｕｙｅＰｈａｒｍａＧｒｏｕｐ）、ＴＳＴ－００５（ＴｒａｎｓｃｅｎｔａＨｏｌｄｉｎｇＬｔｄ）、ＴＴＸｓｉＰＤＬ－１（ＴｒａｎｓｃｏｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＴＸＢ－４ＢＣ３（ＯｓｓｉａｎｉｘＩｎｃ）、ＶＸＭ－１０（ＶａｘｉｍｍＡＧ）、ＹＢＬ－００７（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－００８（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－００９（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－０１３（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）、ＹＢＬ－０１６（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）およびＹＢＬ－０２０（Ｙ－ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＩｎｃ）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０およびＢＭＳ－９８６１８９からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１週間に１回投薬される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１週間に２回投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、５週間毎に投薬される。他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週間毎に投薬される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１投与あたり約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１５００ｍｇで投薬される。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１投与あたり約４００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇで投薬され得る。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非経口的に投与される（例えば、静脈内注入）。

ＦＡＫ阻害剤
ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤が、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、抗がん）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止または予防する）としての治療上の使用に適合され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、本明細書中に記載されるＦＡＫ阻害剤を被験体に投与することをさらに企図する。ＦＡＫ阻害剤は、非血液悪性疾患、種々のヒト過剰増殖性障害、例えば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、直腸結腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部の悪性および良性の腫瘍、ならびに他の過形成状態、例えば、皮膚の良性の過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性の過形成（例えば、ＢＰＨ）の予防および処置において、ならびに中皮腫などの障害の予防および処置において有用であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物、例えば、ＦＡＫ阻害剤は、タンパク質チロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）を阻害する。

例示的なＦＡＫ阻害剤としては、以下の構造：
を有するデファクチニブまたは薬学的に許容され得るその塩が挙げられるが、これらに限定されない。デファクチニブは、ＶＳ－６０６３（例えば、ＶＳ－６０６３遊離塩基）またはＰＦ－０４５５４８７８としても知られる。ＶＳ－６０６３および関連化合物は、例えば、米国特許第７，９２８，１０９号（その内容が参照により本明細書中に援用される）にも開示されている。いくつかの実施形態において、ＶＳ－６０６３は、薬学的に許容され得る塩（例えば、ＶＳ－６０６３塩酸塩）を形成し得る。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＶＳ－４７１８または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＴＡＥ２２６または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＧＳＫ２２５６０９８または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＰＦ－０３８１４７３５または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＢＩ－４４６４または薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、ＢＩ－８５３５２０（ＩＮ１００１８；ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）である。他のいくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、ＡＰＧ－２４４９（ＡｓｃｅｎｔａｇｅＰｈａｒｍａＧｒｏｕｐ）である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブ、ＴＡＥ２２６、ＢＩ－８５３５２０、ＧＳＫ２２５６０９８、ＰＦ－０３８１４７３５、ＢＩ－４４６４、ＶＳ－４７１８およびＡＰＧ－２４４９または薬学的に許容され得るその塩からなる群より選択される。例えば、ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブまたは薬学的に許容され得るその塩である。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、少なくとも１日１回投薬される。例えば、いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１日２回投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１日１回投薬される。

いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約６００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約２００ｍｇ～約４００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約１００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約２００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約３００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約４００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約５００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、１投与あたり約６００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブ）は、経口的に投与される。

疾患および障害
異常な細胞成長
異常な細胞成長は、本明細書中で使用されるとき、別段示されない限り、正常な制御機構と無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）のことを指す。これには、（１）、例えば、変異したチロシンキナーゼの発現またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）の異常な成長；（２）例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な成長；（３）例えば、レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍の異常な成長；（４）例えば、異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍の異常な成長；ならびに（５）例えば、異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な成長が含まれる。異常な細胞成長とは、上皮（例えば、癌腫、腺癌）：間葉系（例えば、肉腫（例えば、平滑筋肉腫．ユーイング肉腫））；造血系（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄形成異常（例えば、前悪性））；またはその他（例えば、黒色腫、中皮腫、および起源不明の他の腫瘍）の細胞における細胞の成長のことを指し得る。

新生物形成障害
異常な細胞成長とは、新生物形成障害のことを指し得る。「新生物形成障害」は、自律的な成長または複製の能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害、例えば、増殖性の細胞成長を特徴とする異常な状況または状態である。異常な細胞成長または細胞分裂の結果としての異常な組織塊、すなわち「新生物」は、良性、前悪性（上皮内癌）または悪性（がん）であり得る。

例示的な新生物形成障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓起源から生じる腫瘍）、造血性新生物形成障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。上記化合物による処置は、新生物形成障害の少なくとも１つの症状の改善、例えば、細胞増殖の低減、腫瘍量の減少などに有効な量での処置であり得る。

がん
本発明の進歩性のある方法は、例えば固形腫瘍、軟部組織腫瘍およびそれらの転移を含むがんの予防および処置において有用であり得る。開示される方法は、非固形がんの処置にも有用である。例示的な固形腫瘍としては、様々な器官系の悪性疾患（例えば、肉腫、腺癌および癌腫）、例えば、肺、乳房、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍）、咽頭、前立腺および卵巣の悪性疾患が挙げられる。例示的な腺癌としては、直腸結腸がん、腎細胞癌、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、非小細胞肺癌、膵臓（例えば、転移性膵臓腺癌）および小腸のがんが挙げられる。

がんには、中皮腫；神経線維腫症；例えば、２型神経線維腫症、１型神経線維腫症；腎がん；肺がん、非小細胞肺がん；肝臓がん；甲状腺がん；卵巣；乳がん；神経系腫瘍；シュワン腫；髄膜腫；神経鞘腫症；聴神経腫；腺様嚢胞癌；上衣腫；上衣腫瘍、あるいはマーリン（ｍｅｒｌｉｎ）の低発現および／もしくは変異、ならびに／またはＮＦ－２遺伝子の欠失および／もしくはプロモーター過剰メチル化を示す他の任意の腫瘍が含まれ得る。いくつかの実施形態において、がんは、腎がんである。

がんには、がん幹細胞、がん関連間葉系細胞または腫瘍始原がん細胞を含むと特徴付けられるがんが含まれ得る。がんには、がん幹細胞、がん関連間葉系細胞または腫瘍始原がん細胞に富むと特徴付けられたがん（例えば、上皮間葉転換を起こした細胞に富む腫瘍または転移性腫瘍）が含まれ得る。

がんは、原発腫瘍、すなわち、腫瘍成長開始の解剖学的部位に位置する腫瘍であり得る。がんは、転移性、すなわち、腫瘍成長開始の解剖学的部位以外の少なくとも第２の解剖学的部位に見られるものでもあり得る。がんは、再発がん、すなわち、処置後およびがんが検出不可能になった期間の後に戻るがんであり得る。再発がんは、元の腫瘍に対して局所、例えば、元の腫瘍の解剖学的に近い解剖学的位置に位置し得るか；元の腫瘍に対して領域性、例えば、元の腫瘍の近くに位置するリンパ節に位置し得るか；または元の腫瘍に対して遠位、例えば、元の腫瘍から離れた解剖学的領域に位置し得る。

がんは、例えば、上皮がん、乳房、肺、膵臓、直腸結腸（例えば、転移性直腸結腸、例えば、転移性ＫＲＡＳ変異型）、前立腺、頭頸部、黒色腫（例えば、ＮＲＡＳ変異型で局所進行性または転移性の悪性皮膚黒色腫）、急性骨髄性白血病および神経膠芽腫も含み得るが、これらに限定されない。例示的な乳がんとしては、トリプルネガティブ乳がん、基底細胞様（ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ）乳がん、低クローディン（ｃｌａｕｄｉｎ）乳がん、治療に対して抵抗性の、侵襲性、炎症性、化生および進行型のＨＥＲ－２陽性またはＥＲ陽性がんが挙げられる。

いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんを含む。がんは、ＫＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんも含み得る。がんは、ＮＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんも含み得る。がんは、ＨＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんも含み得る。

いくつかの実施形態において、がんは、ＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんも含み得る。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんも含み得る。

がんには、肺腺癌、直腸結腸がん（ＣＲＣ）、ブドウ膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頸管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍も含まれ得る。

いくつかの実施形態において、がんは、切除不能なもしくは転移性の黒色腫、完全切除を受けた、リンパ節併発もしくは転移性疾患を伴う黒色腫、白金ベースの化学療法を受けている間もしくはその後の転移性の非小細胞肺がんおよび進行、白金ベースの化学療法および少なくとも１つの他の治療ラインの後の進行を伴う転移性小細胞肺がん、以前の抗血管新生療法を受けた進行腎細胞癌、進行腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、白金ベースの治療を受けている間もしくはその後の疾患進行を伴う再発性もしくは転移性の頭頸部の扁平上皮癌、局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌、高マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）もしくはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の転移性直腸結腸がん、または肝細胞癌である。

いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、尿路上皮癌、高マイクロサテライト不安定性がん、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌または子宮内膜癌である。

他のがんとしては、ブドウ膜黒色腫、脳、腹部、食道、胃腸管、神経膠腫、肝臓、舌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚、リンパ腫、血液がんおよび骨髄がん（例えば、進行血液悪性疾患、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（例えば、原発性または続発性）、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞白血病、血液悪性疾患、進行骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、再発性または難治性の多発性骨髄腫、進行骨髄増殖性障害）、網膜、膀胱、子宮頸部、腎臓、子宮内膜、髄膜腫、リンパ腫、皮膚、子宮、肺、非小細胞肺、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、固形腫瘍、血液悪性疾患、扁平上皮癌、精巣、甲状腺、中皮腫、脳外陰部、肉腫、腸、口腔、内分泌、唾液、精母細胞セミノーマ、散発性甲状腺髄様癌（ｓｐｏｒａｄｉｃｍｅｄｕｌａｌｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）、非増殖性精巣細胞、悪性マスト細胞に関係するがん、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性または転移性であり、いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、標準的治療後の難治性（例えば、抵抗性）である。

本明細書中に記載される方法は、障害および／もしくはその関連症状を低減するか、改善するかまたは完全に排除して、その障害および／もしくはその関連症状が悪化しないようにするか、進行速度を遅くするか、または障害が初期に排除されたら、その障害の再発率を最小限に抑える（すなわち、再発を回避する）ことができる。好適な用量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物、組み合わせおよび／または薬学的組成物ならびにそれらの化合物、組み合わせおよび／または薬学的組成物の送達様式に応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、その方法は、統計学的に有意な様式で、本明細書中に記載される組み合わせで処置された被験体の平均生存時間を伸ばし、平均無増悪生存期間を伸ばし、かつ／または再発率を低下させる。

いくつかの実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんＣＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣ；転移性がん）、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん（例えば、切除不能な低悪性度の卵巣がん、進行性または転移性の卵巣がん）、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｉｐｔｏｒ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕに対する遺伝子を発現していない乳がん））、子宮がん、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば、手術で切除可能な悪性胸膜中皮腫）または前述のがんの１つもしくはそれを超えるがんの組み合わせである。いくつかの実施形態において、がんは、転移性である。いくつかの実施形態において、異常な細胞成長は、局所再発性である（例えば、被験体は、局所再発性疾患、例えば、がんを有する）。

追加の治療
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法および組成物は、追加の治療（例えば、がん処置）と一緒に投与される。１つの実施形態において、１つまたはそれを超える化合物または薬学的組成物の混合物は、それを必要とする被験体に本明細書中に記載される組み合わせとともに投与され得る。なおも別の実施形態において、１つまたはそれを超える化合物または組成物（例えば、薬学的組成物）は、例えば、がん、糖尿病、神経変性疾患、循環器疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満症、加齢、ストレスなどを含む、様々な疾患を処置または回避するために、本明細書中に記載される組み合わせとともに投与され得る。様々な実施形態において、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物を含む併用療法とは、（１）１つまたはそれを超える化合物を本明細書中に記載される組み合わせと組み合わせて含む薬学的組成物；および（２）本明細書中に記載される１つまたはそれを超える化合物または薬学的組成物と本明細書中に記載される組み合わせとの同時投与（ここで、その本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物は、同じ組成物として製剤化されていない）のことを指し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせは、追加の処置（例えば、追加のがん処置）とともに投与される。いくつかの実施形態において、追加の処置（例えば、追加のがん処置）は、同じもしくは別個の組成物として同時に（例えば、同じ時点において）、または逐次的に投与され得る。逐次投与とは、追加の処置、例えば、第２の処置（例えば、化合物または治療）を投与する前（例えば、直前、５、１０、１５、３０、４５、６０分未満前；１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、４８、７２、９６時間前またはそれより前；４、５、６、７、８、９日前またはそれより前；１、２、３、４、５、６、７、８週間前またはそれより前）の１つの処置の投与のことを指す。第１および第２の化合物または治療の投与の順序は、逆であってもよい。

例示的ながん処置としては、例えば、化学療法、標的化療法、例えば、抗体療法、免疫療法およびホルモン療法が挙げられる。これらの各処置の例は、下記に提供される。

化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせは、化学療法とともに投与される。化学療法は、がん細胞を破壊できる薬物によるがんの処置である。「化学療法」とは、通常、標的化治療とは対照的に、一般に、迅速に分裂する細胞に影響する細胞傷害性薬物のことを指す。化学療法薬は、考えられる様々な方法で、例えば、ＤＮＡの重複または新しく形成された染色体の分離によって、細胞分裂を干渉する。化学療法のほとんどの形態が、急速に分裂しているすべての細胞を標的とし、がん細胞に特異的でないが、ある程度の特異性が、多くのがん細胞がＤＮＡ損傷を修復できないが、一般に正常細胞は修復できることから生じ得る。

がん治療において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリンおよびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金、アルキルスルホネート類、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害剤、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｍｅｒａｓｅ）阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン（Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ベキサロテン、エンダムスチン（ｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｎｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール（Ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル（Ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン（Ｐｉｘａｎｌｒｏｎｅ）、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン（Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン（Ｔａｌａｐｏｒｆｍ）、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、テストラクトン、テトラニトレート（Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクォン（Ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）、トレチノイン、トレオスルファン、トロフォスファミド（Ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシンおよび本明細書中に記載される他の細胞分裂抑制剤または細胞傷害剤が挙げられる。

一部の薬物は、単独より併用のほうがうまく機能するので、２つまたはそれを超える薬物が、同時にまたは逐次的に投与されることが多い。しばしば、２つまたはそれを超える化学療法剤が、併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）は、本明細書中に記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。

標的化治療
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせは、標的化治療とともに投与される。標的化治療は、がん細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用である。小分子標的化治療薬は、一般に、がん細胞内の変異した、過剰発現したまたはその他の点で重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブおよびバンデタニブ）、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）およびセリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ））である。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別のストラテジーである。例としては、通常、乳がんにおいて使用される、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに通常、種々のＢ細胞悪性疾患において使用される、抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ（Ｃｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブおよびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化治療は、本明細書中に記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。

標的化治療は、細胞表面レセプターまたは腫瘍周辺の影響を受けた細胞外マトリックスに結合し得る「ホーミングデバイス」としての小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種が、当該細胞の近くで崩壊する場合、最終的にその核種ががん細胞を殺滅する。そのような治療の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。

免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせは、免疫療法とともに投与される。がん免疫療法とは、腫瘍と戦うように患者自身の免疫系を誘導するようにデザインされた多様なセットの治療的ストラテジーのことを指す。

腫瘍に対する免疫応答をもたらすための最近の方法としては、表在性膀胱がんに対する小胞内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫を有する被験体において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。同種異系造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃することが多いので、免疫療法の一形態と考えることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書中に記載されるような組み合わせと組み合わせて使用され得る。

ホルモン療法
いくつかの実施形態において、記載される組み合わせは、ホルモン療法とともに投与される。一部のがんの成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある特定のタイプの乳がんおよび前立腺がんが挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加の処置であることが多い。ある特定のがんにおいて、プロゲストーゲンなどのホルモンアゴニストの投与が、治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書中に記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。

放射線療法
本明細書中に記載される組み合わせは、増殖性疾患、例えば、がん、例えば、がん幹細胞に関連するがんを処置するための、指向性エネルギーもしくは指向性粒子または放射性同位体処置、例えば、放射線療法、例えば、放射線腫瘍学と組み合わせて使用され得る。本明細書中に記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは指向性粒子または放射性同位体処置とともに同時にまたは逐次的に被験体に投与され得る。例えば、本明細書中に記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは指向性粒子または放射性同位体処置あるいはそれらの組み合わせの前、最中または後に投与され得る。指向性エネルギー療法または指向性粒子療法は、全身照射、局所照射または点照射を含み得る。指向性エネルギーまたは指向性粒子は、加速器、シンクロトロン、核反応、真空管、レーザーまたは放射性同位体を起源とし得る。この治療は、外照射療法、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線療法、全身放射性同位体療法または非密封線源放射線療法を含み得る。この治療は、放射性同位体、例えば、放射性ヨウ素、コバルト、セシウム、カリウム、臭素、フッ素、炭素の摂取、または放射性同位体に近接した配置を含み得る。外照射は、指向性アルファ粒子、電子（例えば、ベータ粒子）、プロトン、中性子、陽電子または光子（例えば、ラジオ波、ミリ波、マイクロ波、赤外線、可視線、紫外線、Ｘ線またはガンマ線の光子）への曝露を含み得る。放射線は、処置を必要とする被験体の任意の部分に向けられ得る。

手術
本明細書中に記載される組み合わせは、増殖性疾患、例えば、がん、例えば、がん幹細胞に関連するがんを処置するための手術、例えば、外科的探索、介入、生検と組み合わせて使用され得る。本明細書中に記載される組み合わせは、手術と同時または逐次的に被験体に投与され得る。例えば、本明細書中に記載される組み合わせは、手術前（術前）、手術中もしくは手術後（術後）またはそれらの組み合わせにおいて投与され得る。手術は、さらなる解析のために１つまたはそれを超える細胞を回収する生検であり得る。生検は、例えば、メス、針、カテーテル、内視鏡、スパーテルまたはハサミを用いて、行われ得る。生検は、切除生検、切開生検、コア生検または針生検、例えば、針吸引生検であり得る。手術は、がん性であると疑われるかまたは特定された局所的な組織の除去を含み得る。例えば、手技は、がん性病変、しこり、ポリープまたは母斑の除去を含み得る。手技は、より大きな量の組織（例えば、乳房、骨、皮膚、脂肪または筋肉）の除去を含み得る。手技は、器官または節、例えば、肺、咽頭、舌、膀胱、子宮頸部、卵巣、精巣、リンパ節、肝臓、膵臓、脳、眼、腎臓、胆嚢、胃、結腸、直腸または腸の一部または全体の除去を含み得る。１つの実施形態において、がんは、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんであり、手術は、乳房切除術またはランペクトミーである。

抗炎症剤
本明細書中に記載される組み合わせは、抗炎症剤とともに投与され得る。抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（Ｅｎｏｌｉｃａｃｉｄ）（オキシカム（Ｏｘｉｃａｍ））誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム（Ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸．トルフェナム酸）．選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ（Ｃｅｉｅｃｏｘｉｂ））、スルホンアニリド（ニメスリド）．ステロイド（Ｓｔｅｒｉｏｄｓ）（例えば、ヒドロコルチゾン（コルチゾル）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。

鎮痛剤
鎮痛薬としては、オピエート（例えば、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネ、ペチジン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔｏｍａｌ）および非ステロイド性抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸．トルフェナム酸）．選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ）、スルホンアニリド（ニメスリド）が挙げられ得るがこれらに限定されない。

制吐剤
本明細書中に記載される組み合わせは、制吐剤とともに投与され得る。制吐剤としては、５－ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（ドラセトロン（アンゼメット）、グラニセトロン（カイトリル、サンクソ（Ｓａｎｃｕｓｏ））、オンダンセトロン（ゾフラン）、トロピセトロン（ナボバン）、パロノセトロン（アロキシ）、ミルタザピン（レメロン））、ドーパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド（レグラン（Ｒｅｇｌａｎ））、アリザプリド、プロクロルペラジン（コンパジン、ステムジン（Ｓｔｅｍｚｉｎｅ）、ブッカステム（Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ）、ステメチル（Ｓｔｅｍｅｔｉｌ）、フェノチル（Ｐｈｅｎｏｔｉｌ））、ＮＫｌレセプターアンタゴニスト（アプレピタント（イメンド）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、ジメンヒドリネート（グラボル（Ｇｒａｖｏｌ）、ドラマミン）、メクロジン（ボニン、アンティバート（Ａｎｔｉｖｅｒｔ））、プロメタジン（ペンタジン（Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ）、フェネルガン、プロマコット（Ｐｒｏｍａｃｏｔ））、ヒドロキシジン）、ベンゾジアザピン（ロラゼパム、ミダゾラム）、抗コリン作用薬（ヒヨスチン）、ステロイド（デキサメタゾン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。

組み合わせ
句「～と組み合わせて」および用語「同時投与」、「同時に投与すること」または「同時に提供すること」は、本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載される治療の投与の文脈において本明細書中で使用されるとき、２つの（またはそれを超える）異なる化合物または治療が、疾患または障害（例えば、本明細書中に記載されるような疾患または障害、例えば、がん）による被験体の苦痛の経過中に被験体に送達されること、例えば、２つの（またはそれを超える）異なる化合物または治療が、被験体が疾患または障害（例えば、本明細書中に記載されるような疾患または障害、例えば、がん）と診断された後、およびその疾患または障害が治癒するかもしくは排除される前または処置が他の理由により中止される前に、被験体に送達されることを意味する。

いくつかの実施形態において、１つの化合物または治療の送達は、第２の化合物または治療の送達が開始するときも行われており、投与に関して重複が存在する。これは時折、「同時」または「同時送達」と本明細書中で称される。他の実施形態において、１つの化合物または治療の送達は、他の化合物または治療の送達を開始する前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態において、処置（例えば、化合物、組成物または治療の投与）は、併用投与が理由で、より有効である。例えば、第２の化合物または治療は、より有効であり、例えば、より少ない第２の化合物もしくは治療で等価な効果が見られるか、または第２の化合物もしくは治療は、第２の化合物もしくは治療を第１の化合物もしくは治療の非存在下において投与した場合に見られ得るものより大きな程度まで症状を減少させるか、または第１の化合物もしくは治療と類似の状況が見られる。いくつかの実施形態において、送達は、障害に関係する症状または他のパラメータの減少が、他の化合物または治療の非存在下において送達される１つの化合物または治療で観察され得るものよりも大きいような送達である。２つの化合物または治療の効果は、部分的に相加的であり得るか、完全に相加的であり得るか、または相加的を超えるもの（例えば、相乗的）であり得る。送達は、第２の化合物または治療が送達されるとき、送達された第１の化合物または治療がなおも検出可能であるような送達であり得る。

いくつかの実施形態において、第１の化合物または治療および第２の化合物または治療は、同じもしくは別個の組成物として同時に（例えば、同じ時点において）、または逐次的に投与され得る。逐次投与とは、追加の、例えば第２の、化合物または治療の投与の前（例えば、直前、５、１０、１５、３０、４５、６０分未満前；１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、４８、７２、９６時間前またはそれより前；４、５、６、７、８、９日前またはそれより前；１、２、３、４、５、６、７、８週間前またはそれより前）の１つの化合物または治療の投与のことを指す。第１および第２の化合物または治療の投与の順序は、逆であってもよい。

本明細書中に記載される組み合わせは、異常な細胞成長、例えば、がんに対する第１選択処置（すなわち、そのがんを処置するように意図された別の薬物を以前に投与されたことがない患者において使用される）；がんに対する第２選択処置（すなわち、そのがんを処置するように意図された別の薬物を以前に投与された、それを必要とする被験体において使用される）；がんに対する第３または第４の処置（すなわち、そのがんを処置するように意図された他の２つまたは３つの薬物を以前に投与された被験体において使用される）であり得る。

投与および投与量
本発明の組み合わせは、経口的に、非経口的に、局所性に、直腸に、または植込み型レザバーを介して、好ましくは、経口投与または注射による投与によって、投与され得る。いくつかの場合において、組成物（例えば、薬学的組成物）のｐＨは、その組成物の安定性または有効性を高めるために、薬学的に許容され得る酸、塩基または緩衝液で調整され得る。

いくつかの実施形態において、組成物（例えば、薬学的組成物）が、被験体に経口的に投与される。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、薬学的組成物）は、液体ゲル（ｌｉｑｕｉ－ｇｅｌ）錠剤またはカプセル剤、シロップ剤、エマルジョンおよび水性懸濁剤を含むがこれらに限定されない経口的に許容され得る任意の剤形として、経口的に投与される。液体ゲルは、必要に応じ、好適なコンシステンシーを達成するために、ゼラチン、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｓｅｒ）および／または乳白剤を含み得、使用が認められた腸溶コーティング、例えば、シェラックでコーティングされ得る。経口剤形として使用されるとき、組成物（例えば、薬学的組成物）の所望のコンシステンシーを達成するために、追加の増粘剤、例えば、ガム、例えば、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍｇｕｍ）、デンプン、例えば、コーンスターチ、またはグルテンが、加えられ得る。所望であれば、ある特定の甘味剤および／または矯味矯臭剤および／または着色剤が加えられ得る。

いくつかの実施形態において、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤および懸濁剤での組成物（例えば、薬学的組成物）が被験体に投与される。組成物（例えば、薬学的組成物）は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形で存在し得る。薬学的組成物は、本明細書中に記載されるような化合物に加えて、薬学的に許容され得るキャリアを含み得、必要に応じて、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、安定剤、希釈剤、結合剤および滑沢剤をさらに含み得る。さらに、錠剤は、他の医薬もしくは医薬品、キャリアおよびまたは佐剤を含み得る。例示的な薬学的組成物としては、圧縮錠（例えば、直接圧縮錠）が挙げられる。

活性成分または治療成分（例えば、本明細書中に記載されるような化合物）を含む錠剤も提供される。錠剤は、活性成分または治療成分に加えて、キャリアなどのいくつかの不活性な材料を含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、無菌の液体、例えば、水および油（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、落花生油、ゴマ油などを含む）であり得る。食塩溶液および水性デキストロースは、液体キャリア（ｌｉｑｕｉｄｅａｒｎｅｒ）としても用いることができる。ゆえに、本発明に従って使用するための経口剤形は、活性成分から薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする、賦形剤および補助剤を含む１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアを用いて従来の様式で製剤化され得る。

賦形剤は、圧縮される材料に優れた粉体流動特性および圧縮特性を付与することができる。賦形剤の例は、例えば、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）、ＲａｙｍｏｎｄＣＲｏｗｅ，ＰａｕｌＪ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳｉａｎＣ．Ｏｗｅｎ編；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓに記載されている。

経口投与の場合、活性成分、例えば、本明細書中に記載されるような化合物は、その活性成分を当該分野で周知の薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアは、本発明の活性成分が、被験体による経口摂取用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、散剤または顆粒剤、水または非水性媒体における懸濁剤または液剤などとして製剤化されることを可能にする。経口で使用するための薬理学的調製物は、例えば、錠剤を得るために、固体賦形剤を用いて、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、所望であれば好適な補助剤を加えた後、顆粒剤の混合物を加工して、作製され得る。希釈剤、結合剤または崩壊剤などの好適な賦形剤が望ましい場合がある。

投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変化し得る。正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５，‘ｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”を参照のこと）。上記で列挙した用量より低用量または高用量が必要な場合がある。任意の特定の被験体に対する具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する被験体の性質、ならびに担当医師の判断をはじめとした様々な因子に依存する。治療の経過は、本明細書中に記載されるような化合物の１またはそれを超える別個の投与を含み得る。治療の経過は、本明細書中に記載されるような化合物の１またはそれを超えるサイクルを含み得る。

いくつかの実施形態において、サイクルは、薬物の投与サイクルの文脈において本明細書中で使用されるとき、薬物が患者に投与される期間のことを指す。例えば、薬物が、２１日というサイクルにわたって投与される場合、周期的な投与、例えば、毎日または１日２回の投与が、２１日間行われる。１サイクルより多く、薬物を投与することもできる。サイクル間に、休薬期間（ｒｅｓｔｐｅｒｉｏｄ）が設けられ得る。休薬サイクルは、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、１、２、３、４、５、６、７日間、または１、２、３、４週間もしくはそれを超える長さであり得る。

経口剤形は、所望であれば、活性成分を含む１つまたはそれを超える単位剤形を含み得るＦＤＡ認可キットなどのパックまたはディスペンサーデバイスとして提供されてもよい。そのパックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。そのパックまたはディスペンサーデバイスには、投与についての指示が添付され得る。そのパックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって処方される形式で、その容器に付随した通知も添付され得、この通知は、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的投与に対する行政機関の承認を反映したものである。そのような通知は、例えば、米国食品医薬品局により処方薬として承認されたラベル表示または承認された製品添付文書であり得る。

本明細書中に記載される本発明が十分に理解され得るように、以下の実施例を示す。本願に記載される実施例は、本明細書中に提供される薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。

実施例１．ＶＳ－６７６６と抗ＰＤ－１抗体との併用療法
材料および方法
ＲＮＡ抽出およびｑＲＴ－ＰＣＲ
細胞を６ｃｍディッシュに播種し、一晩（１７～２２時間）インキュベートした後、８０％細胞生存率をもたらす濃度のＶＳ－６７６６（Ａ５４９、ＴＯＶ２１ＧおよびＷＭ１１５の場合は１μＭ、ならびにＳＫＭＥＬ５およびＩＧＲ－１の場合は３００ｎＭ）で細胞を４８時間処置した。ＲＮｅａｓｙＰｌｕｓＭｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＲＮＡを抽出し、Ｈｉｇｈ－ＣａｐａｃｉｔｙｃＤＮＡＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＫｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によるｃＤＮＡを用いてｃＤＮＡに変換した。ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＨＬＡ－Ａ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１およびＴＡＰ－２プローブを用いてＴａｑＭａｎｑＰＣＲを行った。ハウスキーピング遺伝子としてのＶＩＣ－ＧＡＰＤＨプローブ。各ＰＣＲ反応を３つ組のウェルにおいて行う。標的遺伝子のＣＴとＧＡＰＤＨのＣＴとの差（ΔＣＴ）として発現レベルを計算した。

同系腫瘍マウス研究
ＣＴ２６腫瘍細胞をＡＴＣＣから入手し、Ｂａｌｂ／ｃマウスをＳｈａｎｇｈａｉＬｉｎｇｃｈａｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手した。３×１０５個のＣＴ２６腫瘍細胞懸濁物をレシピエントマウスの右側腹部に皮下接種することによって、腫瘍負荷を開始した。腫瘍サイズ（ｍｍ３）を計測し、上に記載したように算出した。腫瘍が、５０～８０ｍｍ３という平均体積に達したら、マウスを４つの群（ｎ＝１０）：ビヒクル（滅菌水中５％ＤＭＳＯ、１０％ＨＰＣＤ、経口投薬（ＰＯ）、１日１回（ＱＤ）、２８日間）＋アイソタイプコントロール（６０ｍｇ／マウス、腹腔内（ＩＰ）、週２回、４用量；ラットＩｇＧ２ａクローン２Ａ３，ＢｉｏＸｃｅｌｌ）、ＶＳ－６７６６（０．５ｍｇ／ｋｇＰＯＱＤ、２８日間）＋アイソタイプコントロール、抗ＰＤ－１（６０μｇ／マウスＩＰ、週２回、４用量；クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ）、およびＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１に分類した。腫瘍および体重を、研究期間中、１週間に３回計測した。慣例的なモニタリング時に、正常な行動に対する腫瘍成長および処置の任意の影響、例えば、移動度、食物および水の消費（目視のみによる）および体重増加／減少、眼／毛のつや消し（ｍａｔｔｉｎｇ）、ならびに他の任意の異常な影響について動物をチェックした。カプラン・マイヤー解析の場合、死亡または２，０００ｍｍ^３を超える腫瘍成長によって事象を定義した。

別の研究では、腫瘍が、５０～８０ｍｍ３という平均体積に達したら、マウスを７つの群（ｎ＝１０）：ビヒクル１（滅菌水中５％ＤＭＳＯ、１０％ＨＰＣＤ、ＰＯＱＤ、２８日間）＋ビヒクル２（滅菌水中０．５％ＣＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ＰＯＢＩＤ、２８日間）＋アイソタイプコントロール（６０ｍｇ／マウスＩＰ、週２回、４用量；ラットＩｇＧ２ａクローン２Ａ３，ＢｉｏＸｃｅｌｌ）；ＶＳ－６７６６（０．５ｍｇ／ｋｇＰＯＱＤ、２８日間）＋ビヒクル２＋アイソタイプコントロール；ビヒクル１＋ビヒクル２＋抗ＰＤ－１（６０μｇ／マウスＩＰ、週２回、４用量；クローンＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）；ビヒクル１＋ＶＳ－４７１８（５０ｍｇ／ｋｇＰＯＢＩＤ、２８日間）＋アイソタイプコントロール；ＶＳ－６７６６＋ビヒクル２＋抗ＰＤ－１；ビヒクル１＋ＶＳ－４７１８＋抗ＰＤ－１；およびＶＳ－６７６６＋ＶＳ－４７１８＋抗ＰＤ－１に分類した。

免疫記憶研究
無腫瘍マウスの反対側の側腹部に６×１０５個のＣＴ２６腫瘍細胞を注射し、さらなる処置は行わなかった。ナイーブマウスを、腫瘍細胞接種のポジティブコントロールとして使用した。腫瘍サイズ（ｍｍ３）を計測し、上に記載したように算出した。腫瘍および体重を、研究期間中、１週間に３回計測した。

腫瘍再負荷の３０日後に、以前にデュベリシブ＋抗ＰＤ－１で処置されたマウスから血液および脾臓を回収し、血液中および脾臓内のＣＤ４＋およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞のパーセンテージを計測した。ナイーブマウスをコントロールとして使用した。

結果
非臨床研究において、ＶＳ－６７６６処置は、複数のＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異体ヒトがん細胞株において、ベータ２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ヒト白血球抗原Ａ（ＨＬＡ－Ａ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ－１）および抗原プロセシング関連トランスポーター２（ＴＡＰ－２）を含む主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（ＭＨＣ－Ｉ）発現のアップレギュレーションを介して腫瘍抗原の提示を増加させると示された（図１）。４８時間にわたるＶＳ－６７６６によるＲＡＦ／ＭＥＫ阻害により、ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異体ヒトがん細胞株においてＴＡＰ１、ＴＡＰ２およびβ２Ｍとともに、ＨＬＡ－Ａが増加した。ＭＨＣ－Ｉは、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞に抗原ペプチドを提示し、これはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞応答に不可欠である。したがって、ＭＨＣ－Ｉ上の腫瘍抗原の細胞表面提示の減少は、有効な免疫療法の重大な妨げである。

ＭＨＣ－Ｉ複合体の種々の構成要素に対するこれらの影響により、ＶＳ－６７６６が、チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１）を含む免疫腫瘍剤との併用療法に相応しい候補となる。実際に、ＣＴ２６ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）変異体直腸結腸がんマウスモデルにおいて、ＶＳ－６７６６およびＰＤ－１抗体（抗ＰＤ－１）は、それぞれ腫瘍成長を遅らせることができるが、ＶＳ－６７６６と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせにより、抗腫瘍有効性が高まり、生存を延長することが示された。図２Ａは、ＶＳ－６７６６（０．５ｍｇ／ｋｇＱＤ×２８日間）、抗ＰＤ－１抗体（３ｍｇ／ｋｇＢＩＷ×４用量）、ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１、またはビヒクルで処置された後のＣＴ２６異種移植片の腫瘍体積変化を示している。図２Ｂは、ＶＳ－６７６６、抗ＰＤ－１抗体、ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１、またはビヒクルで１３日間処置されたＣＴ２６マウスにおける腫瘍体積変化を示している。図２Ｃは、ＶＳ－６７６６、抗ＰＤ－１抗体、ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１、またはビヒクルで処置されたＣＴ２６マウスのカプラン・マイヤー生存曲線を示している。

永続的な抗腫瘍Ｔ細胞応答を誘導するＶＳ－６７６６の能力を決定するために、以前にＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１の組み合わせで処置した後の腫瘍のないＣＴ２６腫瘍担持マウス（ｎ＝３）を、その後、さらなる処置の非存在下においてＣＴ２６細胞で再負荷した。以前にＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１で処置された、腫瘍のないすべてのマウスが、２５日間にわたってＣＴ２６腫瘍細胞による再負荷を退けることができた（図３Ａ）。さらに、無処置のナイーブコントロールマウスと比べて、ＣＤ８メモリーＴ細胞（ＣＤ８＋ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）およびＣＤ４メモリーＴ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）の数の増加（図３Ｂ）が、以前にＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１で処置された、腫瘍のないマウスの脾臓において観察された（図３Ｂは、無処置のナイーブマウスおよび以前にＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１組み合わせ処置で処置されたマウスの脾臓におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞のパーセンテージを示している）。これらの結果は、腫瘍のないマウスにおいてＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１の組み合わせが特異的かつ永続的な抗腫瘍免疫学的記憶応答を誘導することを示している。

腫瘍が５０～８０ｍｍ３に達したら、ＣＴ２６直腸結腸腫瘍を有するマウスを無作為化し、ＶＳ－６７６６、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－６７６６＋ＶＳ－４７１８、抗ＰＤ－１、ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１またはＶＳ－６７６６＋ＶＳ－４７１８＋抗ＰＤ－１で処置した。腫瘍サイズ（ｍｍ^３）を、研究期間中、１週間に３回計測した。ＦＡＫ阻害剤（ＦＡＫｉ；ＶＳ－４７１８）と組み合わせたときのＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１の抗腫瘍効果をＣＴ２６ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）変異体直腸結腸がんマウスモデルにおいて評価した（図４Ａおよび４Ｂ）。ＦＡＫｉの添加により、ＶＳ－６７６６／抗ＰＤ－１組み合わせの抗腫瘍有効性が増強されることが示された。

均等物および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞は、それとは反対のことが示されていないかまたは文脈から明白でない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。ある群の１つまたはそれを超えるメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、それとは反対のことが示されていないかまたは文脈から明白でない限り、その群の１つのメンバー、１つより多いメンバーまたはすべてのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられているか、またはその他の方法で関連している場合、満たされているとみなされる。本発明は、その群のちょうど１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられているか、またはその他の点で関連している実施形態を含む。本発明は、その群の１つより多いメンバーまたはすべてのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられているか、またはその他の点で関連している実施形態を含む。

さらに、本発明は、列挙される請求項のうちの１つまたはそれを超える請求項からの１つまたはそれを超える限定、エレメント、節および記述用語を別の請求項に導入するすべての変形、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項が、同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項に見られる１つまたはそれを超える限定を含むように修正され得る。エレメントが、リストとして、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群の形式で提示される場合、それらのエレメントの各サブグループも開示され、任意のエレメントをその群から除去することができる。本発明または本発明の態様が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、一般に、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、かかるエレメントおよび／または特徴からなるかまたは本質的になることが理解されるべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書中において、この通りの言葉で明確に示されてはいない。また、用語「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「～を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであると意図されており、追加のエレメントまたは工程を含めることを許可していることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、別段示されないか、または文脈および当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の異なる実施形態において、述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。

本願は、様々な発行済み特許、公開特許出願、学術論文および他の刊行物を参照している。それらのすべてが参照により本明細書中に援用される。援用される参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、従来技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたはそれを超えるものから明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、本明細書中で明示的に除外を定めていない場合でも、除外され得る。本発明の特定の任意の実施形態が、従来技術の存在に関係するか否かを問わず、何らかの理由により、いずれかの請求項から除外され得る。

当業者は、本明細書中に記載された特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験を超えることを行わずに確認できるだろう。本明細書中に記載された本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、添付の請求項に示されているとおりである。当業者は、以下の請求項において定義されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本説明に対する様々な変更および修正がなされ得ることを認識するだろう。

Claims

がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて前記被験体に投与し、それにより、前記被験体を処置する工程を含む、方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、ＶＳ－６７６６または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、少なくとも１週間に１回投薬される、請求項１または２に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１週間に２回投薬される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１週間に２回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される、請求項１または２に記載の方法。
前記サイクルが、少なくとも１回繰り返される、請求項５に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投薬される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約３．２ｍｇで投薬される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約４ｍｇで投薬される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、バルスチリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ペンプリマブ、ピジリズマブ、プロルゴリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、ジンベレリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＡＴ－１６２０１、ＡＶＩ－１０２、ＢＡＴ－１３０８、ＢＨ－２９５０、ＢＳＩ－０５０Ｋ０１、ＣＢ－２０１、ＣＹＴＯ－１０１、ＤＢ－００４、ＥＸ－１０５、ＥＸ－１０８、ＧＮＲ－０５１、ＨＡＢ－２１、ＩＢＩ－３１９、ＩＢＩ－３２１、ＩＫＴ－２０２、ＩＭＵ－２０１、ＪＳ－２０１、ＬＢＬ－００６、ＬＢＬ－０２４、ＬＤ－０１、ＬＱ－００５、ＬＱ－００８、ＭＤ－４０２、ＯＴ－２、ＰＥ－０１０５、ＰＦ－０７２０９９６０、ＰＨ－７６２、ＲＥＧＮ－ＰＤ－１／ＸＸ、ＲＯ７１２１６６１、ＳＡＵＧ－１、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ＳＧ－００１、ＳＧ００１、ＳＩ－Ｂ００３、ＳＬ－２７９１３７、ＳＳＩ－３６１、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＳＴＭ－４１８、Ｓｙｍ－０２１、ＴＳＲ－０７５、ＴＹ１０１、Ｔｗｉｓｔ－ＰＤ－１、ＸｍＡｂ－ＴＧＦβＲ２、ＸｍＡｂ－ＹＹＣＤ２８、ＸｍＡｂ２０７１７、ＸｍＡｂ２３１０４、ＹＢＬ－００６、ＹＢＬ－０１９およびｍＤＸ－４００からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、少なくとも１週間に１回投薬される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、２週間毎に投薬される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、３週間毎に投薬される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、４週間毎に投薬される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、６週間毎に投薬される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、１投与あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇで投薬される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体が、非経口的に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて前記被験体に投与し、それにより、前記被験体を処置する工程を含む、方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、ＶＳ－６７６６または薬学的に許容され得るその塩である、請求項１８に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ソカゾリマブ、スゲマリマブ、ＡＢＭ－１０１、ＡＰ－５０５、ＡＰＬ－８０１、ＡＴＧ－１０１、ＡＶＡ－０２７、ＡＵＮＰ１２、Ｂ－１９６１、ＢＨ－３１２０、ＢＭＳ－９８６１８９、ＢＰＩ－９２２０、ＢＰＩ－９３２０、ＣＡ－１７０、ＣＣＸ－５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１７９３８、ＣＴＸ－８３７１、ＣＹＴＣＤＲ－２、ＤＢ－００３、ＤＰＤＬ－１Ｅ、ＤＲ－３０２０７、ＤＳＰ－１０５、ＤＳＰ－５０２、ＥＩ－０１１、ＥＩ－０１４、ＥＭＢ－０８、ＥＮＮ－１０１、ＥＮＮ－１０２、ＧＢ－７００３、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７、ＨＢ－００２５、ＨＢ－００２８、ＨＢ－００３６、ＨＢＭ－７０１５、ＩＢＩ－３２７、ＩＧＭ－７３５４、ＩＫＴ－２０１、ＩＭＣ－２１０１、ＩＭＣ－２１０２、ＩＭＧＳ－００２、ＩＭＭ－２５１０、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＪＢＩ－４２６、ＪＮＢ－８０９、ＪＮＢ－８０９、ＪＮＢ－８１３、ＪＮＢ－８１３、ＫＮ－０５２、ＫＮ０３５、ＫＹ－１０４３、ＬＰ－００８、ＬＱ－００２、ＬＱ－００４、ＬＶＧＮ－１６７３、ＬＹ－３４３４１７２、ＬＹＮ－１０２、ＭＣＬＡ－１４５、ＭＥＤＩ－７５２６、ＰＨ－７９０、ＰＭ－１００３、ＰＲＳ－３４４、Ｑ－１８０２、ＱＬ－３０１、ＱＬＳ３１９０１、ＲＣ９８、ＳＨＲ－１３１６、ＳＨＲ－１７０１、ＳＩＭ－２３６、ＳＬ－２７９２５２、ＳＬ－２７９２５８、ＳＬＳＰ－０３、ＳＮＡ－０２、ＳＴＴ－０１、ＴＩ－１００７、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４、ＴＪ－Ｌ１Ｄ５、ＴＪ－Ｌ１Ｈ３、ＴＪ－Ｌ１Ｉ７、ＴＪＬ－１４Ｂ、ＴＳ１９０５、ＴＳＴ－００５、ＴＴＸｓｉＰＤＬ－１、ＴＸＢ－４ＢＣ３、ＶＸＭ－１０、ＹＢＬ－００７、ＹＢＬ－００８、ＹＢＬ－００９、ＹＢＬ－０１３、ＹＢＬ－０１６およびＹＢＬ－０２０からなる群より選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、非経口的に投与される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、２週間毎に投与される、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、３週間毎に投与される、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、４週間毎に投与される、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、１投与あたり約１００ｍｇ～約２０００ｍｇで投薬される、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、少なくとも１週間に１回投薬される、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１週間に２回投薬される、請求項１８～２６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１週間に２回で３週間投薬、次いで１週間休薬にて周期的に投薬される、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記サイクルが、少なくとも１回繰り返される、請求項２８に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投薬される、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約３．２ｍｇで投薬される、請求項１８～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、１投与あたり約４ｍｇで投薬される、請求項１８～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記方法が、ＦＡＫ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、デファクチニブである、請求項３３に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１日２回投薬される、請求項３３または３４に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１日１回投薬される、請求項３３または３４に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１投与あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇで投薬される、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１投与あたり約２００ｍｇ～約４００ｍｇで投薬される、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１投与あたり約２００ｍｇで投薬される、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、１投与あたり約４００ｍｇで投薬される、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＦＡＫ阻害剤が、経口的に投与される、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－１抗体およびＦＡＫ阻害剤と組み合わせて前記被験体に投与し、それにより、前記被験体を処置する工程を含む、方法。
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびＦＡＫ阻害剤と組み合わせて前記被験体に投与し、それにより、前記被験体を処置する工程を含む、方法。
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤が、ＶＳ－６７６６または薬学的に許容され得るその塩である、請求項４２または４３に記載の方法。
前記がんが、ＲＡＳ変異を有すると特徴付けられたがんである、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、ＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＢＲＡＦ変異を有すると特徴付けられたがんである、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、肺腺癌、直腸結腸がん、ブドウ膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頸管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。