JP2023531090A - 腫瘍を治療するための薬物 - Google Patents

Abstract

バイオ医薬品分野に属し、腫瘍を治療するための薬物に関し、子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の使用を提供する。さらに、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の使用を提供する。さらに、子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ若しくはその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせ又は医薬組成物の使用を提供する。

Description

本願は、バイオ医薬品の分野に属し、具体的に言えば、腫瘍を治療するための薬物に関する。

子宮内膜がん（Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ、ＥＣ）は、子宮体がんとも呼ばれ、子宮内膜に発生する一連の上皮性悪性腫瘍であり、女性の生殖管でよく見られる３つの悪性腫瘍の一つである。閉経周辺期及び閉経後の女性に多発している。人口の平均寿命が増加し生活習慣が変わるのにつれて、子宮内膜がんの発生率は、過去２０年間で上昇し続け、若年化する傾向にある。欧米諸国では、子宮内膜がんは女性生殖器系悪性腫瘍で発生率が１位になっており、我が国では、子宮頸がんに次ぐ２番目の婦人科悪性腫瘍として、婦人科悪性腫瘍の約２０～３０％を占めている。一部の先進都市では、子宮内膜がんの発生率は婦人科悪性腫瘍で１位となっている。ステージＩ及びＩＩ患者の術後再発率は約１５％であり、そのうち再発の５０～７０％は症状を有している。再発は殆ど治療後の３年以内に発生している。膣又は骨盤腔局在性再発は、治療後に良好な効果がある。孤立性膣再発は、放射線療法後の５年生存率が５０～７０％に達している。

子宮内膜がんの治療は、原則として手術を基本とし、放射線療法、薬物治療、ホルモンなどの総合治療を併用する。エストロゲン依存性で妊娠歴のない早期子宮内膜がん患者には、妊孕性を維持するためにプロゲステロンによる保守的な治療が一般的に行われる。進行期の子宮内膜がん患者には、手術前に適切な化学療法を用いて腫瘍の体積を縮小させる必要があり、合理的な化学療法薬の選択は手術の切除率を顕著に高めることができる。転移性子宮内膜がん及び術後に再発した子宮内膜がんには、現在よく用いられるのはプロゲステロン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤などのホルモン薬と、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）などの化学療法薬である。化学療法抵抗性の出現により、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブなどによる標的薬物治療は、子宮内膜がんの有効性と予後を改善する上で大きな意味を有している。

マイクロサテライト（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ、ＭＳ）とは、細胞ゲノムにおける数ヌクレオチド（たいていは１～６個）単位でタンデムに反復されるＤＮＡ配列を指し、ショート・タンデム・リピート（ｓｈｏｒｔ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ、ＳＴＲ）とも呼ばれる。ＤＮＡミスマッチ修復（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ、ＭＭＲ）機構に異常が生じる場合に、マイクロサテライトに出現する複製エラーは修正されずに蓄積し続けることで、マイクロサテライトの長さ又は塩基構成が変化することは、マイクロサテライト不安定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ、ＭＳＩ）と呼ばれ、ゲノムの超変異表現型につながる。ＭＳＩは、その度合いによって、マイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ－ｈｉｇｈ、ＭＳＩ－Ｈ）、マイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ－ｌｏｗ、ＭＳＩ－Ｌ）、マイクロサテライト安定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ、ＭＳＳ）の３つのカテゴリーに分けられる。

プログラム細胞死タンパク質１とそのリガンド（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）は、１対の免疫共刺激因子である。通常、ＰＤ－１はそのリガンドＰＤ－Ｌ１によって免疫調節作用を発揮する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路の活性化は、腫瘍細胞が生体の免疫監視と殺傷から逃れる免疫抑制性腫瘍微小環境の形成につながるが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路をブロックすると腫瘍免疫微小環境を逆転させ、内因性抗腫瘍免疫効果
を高めることができる。

本願の一態様において、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。

本願の別の態様において、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用を提供する。

本願の別の態様において、さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。

本願の別の態様において、さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物のＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

本願の一態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含む、子宮内膜がんを治療するための治療上の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含む、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための治療上の組み合わせを提供する。

本願の別の態様において、子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせの使用を提供する。いくつかの実施形態において、子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせの使用を提供する。いくつかの実施形態において、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせの使用を提供する。いくつかの実施形態において、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせの使用を提供する。

本願の別の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせの子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせの子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせの非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせの非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するための使用を提供する。

いくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせは、薬学的に許容される担体をさらに含む。

本願の一態様において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための薬物の製
造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供する。

本願の別の態様において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用を提供する。

本願の別の態様において、さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するための使用を提供する。

本願の別の態様において、さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍を治療するための使用を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するための使用を提供する。

本願のさらなる態様において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんの治療方法を提供する。

本願のさらなる態様において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんの治療方法を提供する。

本願のさらなる態様において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、子宮内膜がんの治療方法を提供する。本願のいくつかの実施形態において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を同時に、非同時又は順番に投与することができる。本願のいくつかの実施形態において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、子宮内膜がんの治療方法を提供する。

本願のいくつかの実施形態において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、非ｄＭＭＲ及び／又は非ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を同時に、非同時又は順番に投与することができる。本願のいくつかの実施形態において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、非ｄＭＭＲ及び／又は非ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がんの治療方法を提供する。

本願のさらなる態様において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍の治療方法を提供する。

本願のさらなる態様において、さらに、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍の治療方法を提供する。

本願のさらに別の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、当該キットは、子宮内膜がんの治療に関する説明をさらに含む。

本願のさらなる態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含むＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、当該キットは、子宮内膜がんの治療に関する説明をさらに含む。

本願のさらに別の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含む子宮内膜がんを治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は第１エリアに含まれており、且つ、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は第２エリアに含まれており、必要とする患者に同時に、非同時又は順番に投与することができる。いくつかの実施形態において、当該キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の併用による子宮内膜がんの治療に関する説明をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。

本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含む非ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療するためのキットを提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は第１エリアに含まれており、且つ、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は第２エリアに含まれており、必要とする患者に同時に、非同時又は順番に投与することができる。当該キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の併用による非ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がん及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんの治療に関する説明をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又はその
薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。

本願のさらに別の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。

本願のさらなる態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するためのキットを提供し、いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。本願のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含むＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍を治療するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍の治療に関する説明をさらに含む。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与量、投与計画は、疾患の重症度、疾患の応答、治療関連の毒性、患者の年齢及び健康状態に基づいて決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の１日用量は６００～２４００ｍｇであってもよく、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の１日用量は６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ、２４００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を非経口投与の方式で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内投与の方式で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１０～６０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体に関しては、１週、２週、３週、又は４週を１治療サイクルとする。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を各治療サイクルで１回投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に１回投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体に関しては、３週を１治療サイクルとする。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を３週毎、又は４週毎に１回投与する。

いくつかの実施形態において、各治療サイクルで、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する。いくつかの実施形態において、各治療サイクルで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与用量は６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ又は２４００ｍｇである。いくつかの特定の実施形態において、各治療サイクルで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与用量は１２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、各治療サイクルの初日に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する。いくつかの特定の実施形態において、３週を１治療サイクルとする。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を３週毎に１回投与し、１回の投与用量は６００～２４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、３週（２１日）を１治
療サイクルとし、各治療サイクルの初日に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を必要とする患者に投与する。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を３週毎に初日に１回投与し、１回の投与用量は６００～２４００ｍｇである。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を３週毎に初日に１回投与し、１回の投与用量は１２００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、本願に記載の治療上の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含む。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含有する。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を含み、ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は単位用量又は複数用量である。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、６～１２ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせは、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を含む。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含み、ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は単位用量又は複数用量である。いくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体が複数用量の形態で提供される医薬組成物と、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。いくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせは、単一の治療サイクル（例えば、２１日である１治療サイクル）内での投与に適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、重量比が（０．３５～２９）：１、（３．５～２９）：１、（３．５～１４．５）：１、又は（７～１４．５）：１である抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む。ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、別々に包装してもよいし又はまとめて包装してもよい。ただし、アンロチニブは複数の等分（例えば、２等分、７等分、１４等分、２８等分、又はそれ以上の等分）で包装することができ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は単一の等分又は複数の等分（例えば、２等分、４等分又はそれ以上の等分）で包装することができる。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせで、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロ
チニブ又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ、医薬組成物の形態であり、同時に、非同時又は順番に投与することができる。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含み、ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１回目の投与時に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単位用量又は複数用量を患者に投与することに適するよう製造され、前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、１４日連続で、毎日６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の単位用量を患者に投与することに適するよう製造される。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度が１０～６０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。

いくつかの実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の治療上の組み合わせは、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体が複数用量の形態で提供される医薬組成物と、単位用量が８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物とを含む。

いくつかの実施形態において、前記キットは、単一の治療サイクル（例えば、２１日である１治療サイクル）内での投与に適するキットであり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物とを含む。

いくつかの実施形態において、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を同時に、非同時、順番に投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に１回投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１回に６００～２４００ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ又は２４００ｍｇの単回投与用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を６～１２ｍｇの１日用量で投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を８～１２ｍｇの１日用量で投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの１日用量で投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回で６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を連続投与２週と休薬１週の投与計画で投与する。いくつかの実施形態において、３週を１治療サイクルとする。いくつかの実施形態において、２１日を１治療サイクルとし、各治療サイクルの初日に患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する。いくつかの実施形態において、３週を１治療サイクルとし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各サイクルの初日に投与し、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は各サイクルの１～１４日目に投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を非経口投与の方式で投与する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の濃度は１０～６０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態にお
いて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与する。

本願のさらなる態様において、（１）患者の生物学的サンプルを取得し又はすでに取得していることと、（２）生物学的サンプルを検出し又は生物学的サンプルに対してすでに検出しており、サンプルはＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲであるかどうかを決定することと、（３）検出結果がＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲである場合に、患者に治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を投与することと、（４）検出結果が非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲである場合に、患者に治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、子宮内膜がんの治療方法を提供する。

本願のさらに別の態様において、（１）患者の生物学的サンプルを取得し又はすでに取得していることと、（２）生物学的サンプルを検出し又は生物学的サンプルに対してすでに検出しており、サンプルはＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲであるかどうかを決定することと、（３）検出結果がＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲである場合に、患者に治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を投与することとを含む、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療方法を提供する。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩：
アンロチニブの化学名は、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、下記の構造式を有する。

前記アンロチニブの薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、及びステアリン酸からなる群から選択される酸とアンロチニブが形成した塩を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、マレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。

本願に係るアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量は、特に説明がない限り、いずれもアンロチニブ遊離塩基の分子量に基づく。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を複数の経路で投与することができ、当該経路は、経口投与及び非経口投与経路を含み、経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、髄腔内を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、経口投与する。アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与量は、疾患の重症度、疾患の応答、治療関連の毒性、患者の年齢及び健康状態に基づいて決定することができる。例えば、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は２～２０ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇであってもよい。アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日に１回又は複数回投与することができる。いくつかの実施形態において、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口固体製剤として１日に１回投与する。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与計画は、薬物の活性、毒性、患者の忍容性などに基づいて総合的に決定することができる。好ましくは、間隔投与の方式でアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する。前記間隔投与では、投与期及び休薬期を含み、投与期内には１日に１回又は複数回でアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することができる。例えば、投与期と休薬期の日数比は、２：（０．５～５）、２：（０．５～３）、２：（０．５～２）、又は２：（０．５～１）である。いくつかの実施形態において、連続投与２週、休薬２週である。いくつかの実施形態において、連続投与２週、休薬１週である。いくつかの実施形態において、連続投与５日、休薬２日である。例えば、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回で６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で経口投与することができ、連続投与２週、休薬１週の投与方式で投与する。

アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物：
本願のいくつかの実施形態において、前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の単位用量は、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇのアンロチニブを含む。

本願のいくつかの実施形態において、投与２週と休薬１週の治療サイクルとし、各サイクルで投与する前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の総用量は８４～１６８ｍｇを含む。一部の実施形態において、前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の総用量は、８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、及び１６８ｍｇからなる群から選択され、又は前記いずれの値から形成された範囲から選択される。一部の実施形態において、前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の総用量は、１１２～１６８ｍｇを含む。

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口、非経口投与に適する製剤を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口に適する製剤である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口に適する固体製剤である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセルを含み、ただしそれらに限定されない。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体：
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクロ
ーナル抗体である。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａ記載の抗体である。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２及び配列番号５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３及び配列番号６からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２領域、並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。

本願のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の分離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。

本明細書に記載の各ＣＤＲ領域及び上記のその様々なバリアントは、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識して結合することにより、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の間のシグナル伝達を効果的にブロックすることができる。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０
％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号１５又は配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖可変領域を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３に示される重鎖可変領域、及び配列番号１５に示される軽鎖可変領域を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１４に示される重鎖可変領域、及び配列番号１６に示される軽鎖可変領域を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１７に示される重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１８に示される軽鎖アミノ酸配列を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１９に示される重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２０に示される軽鎖アミノ酸配列を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号２１に示される重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１８に示される軽鎖アミノ酸配列を含む。

特定の一実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナルは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１からなる群から選択される１つ又は複数の保守的な置換バリアントを含む。前記保守的な置換バリアントを含む抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナルには、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識して結合する能力が保持されている。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体であってもよい。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＩｇＧ１抗体である。一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、グリコシル化ＩｇＧ１抗体である。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１３Ｃ５及び５Ｇ１１抗体からなる群から選択される重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、１３Ｃ５及び５Ｇ１１抗体からなる群から選択される軽鎖相補性決定領域とを含む。一実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、及びｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４キメラ抗体の重鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域と、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、及びｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４キメラ抗体の軽鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域とを含む。一実施形態において、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈ
ｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域とを含む。特許文献ＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａの記載を参照して、１３Ｃ５、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１又はｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列をＳＹＧＭＳ（配列番号４）とし、ＨＣＤＲ２配列をＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号５）とし、ＨＣＤＲ３配列をＧＹＤＳＧＦＡＹ（配列番号６）とし、ＬＣＤＲ１配列をＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨ（配列番号１０）とし、ＬＣＤＲ２配列をＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１１）とし、ＬＣＤＲ３配列をＱＨＳＷＥＩＰＹＴ（配列番号１２）とし、５Ｇ１１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列をＴＹＧＶＨ（配列番号１）とし、ＨＣＤＲ２配列をＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳ（配列番号２）とし、ＨＣＤＲ３配列をＬＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号３）とし、ＬＣＤＲ１配列をＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号７）とし、ＬＣＤＲ２配列をＹＡＡＮＲＹＴ（配列番号８）とし、ＬＣＤＲ３配列をＱＱＤＹＴＳＰＹＴ（配列番号９）としてよい。

本願のいくつかの実施形態において、前記治療上の組み合わせの抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つ又は複数であってもよい。本願で使用する用語「複数」は、１つ以上であってもよく、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上である。例えば、本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３に示される重鎖可変領域と配列番号１５に示される軽鎖可変領域とを含む抗体からなる群から選ばれ、又は、配列番号１４に示される重鎖可変領域と配列番号１６に示される軽鎖可変領域とを含む抗体からなる群から選ばれ、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。あるいは、例えば、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１７に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８に示される軽鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群から選ばれ、又は、配列番号１９に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０に示される軽鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群から選ばれ、又は、配列番号２１に示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８に示される軽鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群から選ばれ、又は、そのいずれか複数による組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物：
本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇ、２１００ｍｇ、及び２４００ｍｇからなる群から選択される含有量、又は前記いずれの値から形成された範囲から選択される含有量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２１００ｍｇ、又は９００～１５００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有し、ただし、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は複数用量又は単位用量の形態で存在することができる。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、３００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。本願のいくつかの実施形態において、３００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する、単位用量として製造される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、注射用溶液である。いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、注射用水溶液である。本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、緩衝液、等張調節剤、安定剤及び／又は界面活性剤の１つ又は複数を含む。特に、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、１～１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、モノクローナル）、３～５０ｍＭの緩衝液、２～１５０ｍｇ／ｍＬの等張調節剤／安定剤、０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含み、且つ、ｐＨは４．５～６．８である。

本願のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、ｗ／ｖで計算して、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの濃度が５～１５０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、１０～６０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、１０～３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ又は１２０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ又は３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は、１０ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は、３０ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。

本願のいくつかの実施形態において、前記緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液である。前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、５～３０ｍＭであり、いくつかの実施形態において、１０～２５ｍＭであり、いくつかの実施形態において、１０～２０ｍＭであり、いくつかの実施形態において、１０～１５ｍＭである。いくつかの特定の実施形態において、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ又は３０ｍＭである。いくつかの実施形態において、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、１０ｍＭである。また、いくつかの実施形態において、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、１５ｍＭである。また、いくつかの実施形態において、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、２０ｍＭである。ただし、前記ヒスチジン塩緩衝液は、ヒスチジン及び塩酸を含む。

本願のいくつかの実施形態において、ｗ／ｖで計算して、前記等張調節剤／安定剤は、２０～１５０ｍｇ／ｍＬのスクロースであり、いくつかの実施形態において、４０～１００ｍｇ／ｍＬのスクロースであり、いくつかの実施形態において、６０～８０ｍｇ／ｍＬのスクロースである。いくつかの特定の実施形態において、前記スクロースの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、前記スクロースの濃度は、６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、前記スクロースの濃度は、７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、前記スクロースの濃度は、８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、前記スクロースの濃度は、９０ｍｇ／ｍＬである。

本願のいくつかの実施形態において、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、及びポロキサマー１８８からなる群から選択され、いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０及びポリソルベート２０からなる群から選択され、いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ｗ／ｖで計算して、前記界面活性剤の濃度は、０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、０．１～０．４ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において、０．２～０．３ｍｇ／ｍＬである。

本願のいくつかの実施形態において、ｗ／ｖで計算して、前記界面活性剤は、０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０又はポリソルベート２０である。いくつかの特定の実施形態において、前記界面活性剤は、０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態において、０．１～０．４ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態において、０．２～０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態において、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ又は０．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ又は０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ又は０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．３ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．５ｍｇ／ｍＬである。

本願のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物の水溶液のｐＨは、４．０～６．８から選ばれ、いくつかの実施形態において、４．５～６．５であり、いくつかの実施形態において、５．５～６．０であり、いくつかの実施形態において、５．５である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、４．５、４．８、５．０、５．２、５．４、５．５、５．６、５．８又は６．０であり、いくつかの実施形態において、５．０、５．２、５．４、５．５又は５．６であり、いくつかの実施形態において、５．５である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．０である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．２である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．４である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．５である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．６である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、５．８である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の水溶液のｐＨは、６．０である。

本願のいくつかの特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が２０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．１ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．０に調整される。本願の特定の一実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が２０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．１ｍｇ／ｍＬであるポリソ
ルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．０に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が５０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．３ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１００ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が３０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が６０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．４ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の酢酸を含み、組成物のｐＨは６．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適切な量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。

本願の別の特定の実施形態において、医薬組成物は、水溶性注射液である。いくつかの実施形態において、前記水溶性注射液は、凍結乾燥をしていない水溶性製剤又は凍結乾燥粉末から再構成された水溶性製剤を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は凍結乾燥製剤である。前記凍結乾燥製剤とは、凍結乾燥プロセスで水溶液から製造された製剤を指し、当該プロセスでは最初に物質を冷凍し、次に昇
華で溶媒の量を低減させ（一次乾燥プロセス）、その後、脱着作用で溶媒の量を低減させ（二次乾燥プロセス）、溶媒の量は生物活性又は化学反応に対応しない値になるまで継続する。本願の凍結乾燥製剤は、当分野で知られる他の方法で、例えば、噴霧乾燥、バブル乾燥（ｂｕｂｂｌｅ ｄｒｙｉｎｇ）で乾燥することもできる。

子宮内膜がん：
本願で、前記子宮内膜がんは、I型（エストロゲン依存性）子宮内膜がん又はII型（非
エストロゲン依存性）子宮内膜がんを含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、進行性子宮内膜がんである。本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、難治性子宮内膜がんである。

本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、再発性及び／又は転移性の子宮内膜がんである。

本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、再発性及び／又は転移性の進行性子宮内膜がんである。

本願のいくつかの実施形態において、前記非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）子宮内膜がんは、マイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）子宮内膜がん、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）子宮内膜がんを含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記非ミスマッチ修復機構欠損（非ｄＭＭＲ）子宮内膜がんは、ミスマッチ修復機構の欠損のない（ｐＭＭＲ）子宮内膜がんを含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんの患者は、すでに１つ又は２つ以上の薬物治療を受けている。本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、少なくとも１つの薬物治療が失敗した子宮内膜がんである。いくつかの実施形態において、前記治療失敗は、治療中の疾患進行、並びに治療終了後の疾患進行及び／又は再発を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんの患者は、すでに１つ又は２つ以上の化学療法を受けている。本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんは、少なくとも１つの化学療法での治療が失敗した子宮内膜がんである。いくつかの実施形態において、前記治療失敗は、治療中の疾患進行又は客観的奏効なし、並びに治療終了後の疾患進行及び／又は再発を含む。本願のいくつかの実施形態において、前記子宮内膜がんの患者は、以前に第一選択ないし第二選択の標準的な全身化学療法を受けたことがあり、治療失敗であり又は忍容性がない。

本願で、前記薬物治療は、化学療法、標的薬物療法、ホルモン治療を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記化学療法は、タキサン系、ビンブラスチン系抗腫瘍薬、白金錯体、フルオロウラシル及びその誘導体、カンプトテシン及びその誘導体、アントラサイクリン系化合物、ポドフィルム系化合物の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。そのうち、前記タキサン系は、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル及びタキソイド系（ドセタキセル）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記ビンブラスチン系抗腫瘍薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、及びビノレルビン塩基
の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記白金錯体は、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン（Ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンから選ばれる１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記フルオロウラシル及びその誘導体は、シタラビン、アザシチジン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガディフール、ドキシフルリジン、トリフルリジン、テガフール、カルモフール、及びテガフール・ウラシルから選ばれる１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記カンプトテシン及びその誘導体は、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカンの１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記アントラサイクリン系化合物は、エピルビシン（ＥＰＩ）、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン、ＴＨＰ－ＡＤＭ、ドキソルビシンリポソームの１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されず、前記ポドフィルム系化合物は、エトポシド（ラステット）、テニポシド、ＶＰ－１６の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記標的薬物は、ＥＧＦＲ拮抗剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＦＧＦＲ阻害剤の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ拮抗剤は、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、モテサニブ（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、セディラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、又はスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、又はルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、又はリダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、又はペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ阻害剤は、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、又はＮＶＰ－ＢＧＪ３９８を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記ホルモン治療薬は、プロゲステロン系、抗エストロゲン系、アロマターゼ阻害剤の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記プロゲステロン系薬物は、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、クロルマジノン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸シプロテロン、ジドロゲステロン、デメゲストン、プロメゲストン、リネストレノール、ノルエチステロン、レボノ
ルゲストレル、デソゲストレル、ジエノゲスト、又はドロスピレノンの１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記抗エストロゲン系薬物は、クロミフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、トリプトレリン、リュープロレリン、又はゴセレリンの１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。本願のいくつかの実施形態において、前記アロマターゼ阻害剤は、ＤＬ－アミノグルテチミド、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ログレチミド（Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、又はファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍：
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、固形腫瘍であり、いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、悪性腫瘍であり、いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、悪性固形腫瘍である。

本願に記載のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、バイオマーカーの検出結果では、例えば、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲと表示されるものであり、ただし、腫瘍の種類は限定されない。

本願で、前記固形腫瘍は、血液学的／血液系（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ／Ｂｌｏｏｄ）腫瘍を含まない。

いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、乳がん（例えば、ホルモン受容体陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性又は陰性乳がん）、消化器系／消化管腫瘍（例えば、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド、結腸・直腸がん、胃がん、食道がん、胆嚢がん、胆管がん、肝がん、膵臓がん、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍）、内分泌器系腫瘍及び神経内分泌がん（例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん、皮膚の神経内分泌系腫瘍、副甲状腺がん）、眼がん、泌尿生殖器系がん（例えば、膀胱がん、腎がん、前立腺がん、精巣がん、尿道がん、尿路上皮がん）、婦人科がん（例えば、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、原発性腹膜がん、膣がん、外陰がん）、頭頸部がん（例えば、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔及び鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、咽頭がん）、呼吸器系がん（例えば、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、悪性中皮腫、胸腺がん）、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、黒色腫）、神経系腫瘍（例えば、脳がん、神経膠腫、神経芽腫、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫）、骨がん、軟部肉腫、血液学的／血液系（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ／Ｂｌｏｏｄ）腫瘍（例えば、白血病（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ腫（Ｌｙｍｐｈｏｍａ））の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

いくつかの実施形態において、前記悪性腫瘍は、乳がん（例えば、ホルモン受容体陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性又はＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性乳がん）、消化器系がん／消化管がん（例えば、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド、結腸・直腸がん、胃がん、食道がん、胆嚢がん、胆管がん、肝がん、膵臓がん）、内分泌器系がん及び神経内分泌がん（例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん、皮膚の神経内分泌系腫瘍、副甲状腺がん）、眼がん、泌尿生殖器系がん（例えば、膀胱がん、腎がん、前立腺がん、精巣がん、尿道がん、尿路上皮がん）、婦人科がん（例えば、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、原発性腹膜がん、膣がん、外陰がん）、頭頸部がん（例えば、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔がん及び鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、咽頭がん）、呼吸器系がん（例えば、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、悪性中皮腫、胸腺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん、皮膚の扁
平上皮がん、黒色腫）、神経系悪性腫瘍（例えば、脳がん、神経膠腫、神経芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、骨がん、軟部肉腫、血液学的／血液系悪性腫瘍（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ／Ｂｌｏｏｄ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、白血病（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ腫（Ｌｙｍｐｈｏｍａ））の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、子宮頸がんである（子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がんを含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、肝・胆道系がんである（肝がん、胆嚢がん、胆管がんを含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、肝がんである（肝細胞がん、肝内胆管がん、肝外胆管がんを含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、尿路上皮がんである（膀胱がん、尿道がんを含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、肺がんである（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（肺扁平上皮がん、肺腺がんを含み、ただしそれらに限定されない））。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、白血病である（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、リンパ腫である（ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含み、ただしそれらに限定されない）。本願のいくつかの実施例において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、結腸・直腸がんである。

本願のいくつかの実施形態において、前記腫瘍は、進行性及び／又は転移性の腫瘍である。本願のいくつかの実施形態において、前記腫瘍は、難治性及び／又は再発性の腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍は、進行性ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍である。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍は、難治性のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍は、再発性及び／又は転移性のＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍は、再発性及び／又は転移性の進行性ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍は、乳がん（例えば、ホルモン受容体陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性又は陰性乳がん）、消化器系／消化管腫瘍（例えば、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド、結腸・直腸がん、胃がん、食道がん、胆嚢がん、胆管がん、肝がん、膵臓がん、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍）、内分泌器系腫瘍及び神経内分泌がん（例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん、皮膚の神経内分泌系腫瘍、副甲状腺がん）、眼がん、泌尿生殖器系がん（例えば、膀胱がん、腎がん、前立腺がん、精巣がん、尿道がん、尿路上皮がん）、婦人科がん（例えば、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、原発性腹膜がん、膣がん、外陰がん）、頭頸部がん（例えば、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔及び鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、咽頭がん）、呼吸器系がん（例えば、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がんを含み、ただしそれらに限定されない）、悪性中皮腫、胸腺がん）、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、黒色腫）、神経系腫瘍（例え
ば、脳がん、神経膠腫、神経芽腫、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫）、骨がん、軟部肉腫の１つ又は複数を含み、ただしそれらに限定されない。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ固形腫瘍は、悪性固形腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍は、進行性悪性固形腫瘍である。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍は、難治性の悪性固形腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍は、再発性及び／又は転移性の悪性固形腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍は、再発性及び／又は転移性の進行性悪性固形腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の患者は、すでに１つ又はそれ以上の前治療を受けている。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、前治療を受けた後、疾患が進行し且つ／又は満足できる代替治療のないＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍である。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の患者は、すでに１つ又は２つ以上の薬物治療を受けている。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、少なくとも１つの薬物治療が失敗したＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記治療失敗は、治療中の疾患進行、並びに治療終了後の疾患進行及び／又は再発を含む。

本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の患者は、すでに１つ又は２つ以上の化学療法を受けている。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、少なくとも１つの化学療法治療が失敗したＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記治療失敗は、治療中の疾患進行、並びに治療終了後の疾患進行及び／又は再発を含む。本願のいくつかの実施形態において、前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の患者は、以前に第一選択ないし第二選択の標準的な全身化学療法を受けたことがあり、治療失敗であり又は忍容性がない。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の投与計画：
本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、毎週（ｑ１ｗ）、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）、又は４週毎（ｑ４ｗ）に１回投与することができる。特定の一実施形態において、３週毎に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与する。いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回６００～２４００ｍｇの用量で投与する。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、２１日を１治療サイクルとし、各サイクルの初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与する。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、０．０１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１５ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１５ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１５ｍｇ／ｋｇ、３～２０ｍｇ／
ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～２０ｍｇ／ｋｇ、又は１５～２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で対象に投与し、又は、６０～２４００ｍｇ、９０～約１８００ｍｇ、１２０～１５００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、６００～９００ｍｇ、３００～１２００ｍｇ、６００～１２００ｍｇ、又は９００～１２００ｍｇの用量で対象に投与することができる。

前記使用又は治療方法のいくつかの実施形態において、２１日を１治療サイクルとし、各サイクルの初日に１２００ｍｇのＰＤ－Ｌ１抗体を投与する。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の投与方式：
下記の内容は、本願に係る抗体又はその医薬組成物の投与方式を限定するためのものではない。

本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びその医薬組成物は、経口又は非経口（例えば、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路）を含み、ただしそれらに限定されない適切な経路で投与することができる。いくつかの実施形態において、注射投与（例えば、静脈内注射又は腹腔内注射）することができる。

本願の医薬組成物は、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与のための徐放性製剤である剤形を含み、ただしそれらに限定されない。

本願の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含有してもよい。

治療上の組み合わせの投与計画：
本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ、医薬組成物の形態であり、同時に、非同時又は順番に投与することができる。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブを、それぞれ、間隔投与の方式で投与する。いくつかの実施形態において、前記抗体及びアンロチニブを、それぞれ、同じ又は異なる投与計画で投与する。いくつかの実施形態において、それぞれ、異なる投与計画で投与する。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、毎週（ｑ１ｗ）、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）、又は４週毎（ｑ４ｗ）に１回投与することができる。特定の一実施形態において、３週毎に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与する。いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回６００～２４００ｍｇの用量で投与する。

前記アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日１回で６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で、連続投与２週と休薬１週の投与計画で投与することができる。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ、同じ又は異なる治療サイクルを有する。いくつかの特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブは治療サイクルが同じであり、例えば
、１週、２週、３週又は４週は１治療サイクルである。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、２１日を１治療サイクルとし、各治療サイクルの初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各サイクルの１～１４日目に毎日アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する。特定の一実施形態において、各治療サイクルの初日にＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与し、各サイクルの１～１４日目に１日１回でアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する。

本願のいくつかの実施形態において、前記使用又は治療方法では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、０．０１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１５ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１５ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１５ｍｇ／ｋｇ、３～２０ｍｇ／ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～２０ｍｇ／ｋｇ、又は１５～２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で対象に投与し、又は、６０～２４００ｍｇ、９０～１８００ｍｇ、１２０～１５００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、６００～９００ｍｇ、３００～１２００ｍｇ、６００～１２００ｍｇ、又は９００～１２００ｍｇの用量で対象に投与することができる。

前記使用又は治療方法のいくつかの実施形態において、２１日を１治療サイクルとし、各治療サイクルの初日に１２００ｍｇのＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各サイクルの１～１４日目に、毎日６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する。

本願のいくつかの実施形態において、３週を１治療サイクルとし、（０．３５～２９）：１、（３．５～２９）：１、（３．５～１４．５）：１、又は（７～１４．５）：１の重量比で対象に抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与し、ただし、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を、それぞれ、単位用量及び複数用量で投与する。

治療上の組み合わせの投与方式：
下記の内容は、本願の治療上の組み合わせの投与方式を限定するためのものではない。

本願の治療上の組み合わせの成分を、それぞれ、独立して、又はそのいくつか若しくは全体として、経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路）を含み、ただしそれらに限定されない適切な様々な経路で投与することができる。本願のいくつかの実施形態において、治療上の組み合わせの成分を、それぞれ、独立して、又はそのいくつか若しくは全体として、経口投与又は注射投与（例えば、静脈内注射又は腹腔内注射）することができる。

本願の治療上の組み合わせの成分は、それぞれ、独立して、又はそのいくつか若しくは全体として、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与のための徐放性製剤である剤形を含み、ただしそれらに限定されない適切な剤形であってもよい。

本願の治療上の組み合わせの成分は、それぞれ、独立して、又はそのいくつか若しくは全体として、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有してもよい。

本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、子宮内膜がんを安全で、効果的に治療することができる。

いくつかの実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がんに高い感受性を示し、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がん患者は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を受けた後、患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）は１５％をはるかに超えており、特定の実施形態において、ＯＲＲは３０％に達しており又は超えている。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を受けた後、患者の疾患制御率（ＤＣＲ）は５０％に達しており又は超えている。特定の実施形態において、ＤＣＲは８０％に達しており又は超えている。

特定の一実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体でＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療する場合に、治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）の発生率及び重症度を顕著に低減させることができ、治療関連有害事象の発生率は８０％未満であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は２０％未満である。いくつかの実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体でＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療する場合に、治療関連有害事象の発生率は７０％未満であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は１６％を超えない。

本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性腫瘍）に高い感受性を示し、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を安全で、効果的に治療することができ、患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）は１５％をはるかに超えている。いくつかの特定の実施形態において、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がん）の場合に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を受けた後、患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）は１５％をはるかに超えている。いくつかの特定の実施形態において、ＯＲＲは３０％に達しており又は超えている。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体で治療した後、患者の疾患制御率（ＤＣＲ）は５０％に達しており又は超えている。いくつかの特定の実施形態において、ＤＣＲは８０％に達しており又は超えている。

いくつかの実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体でＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ腫瘍を治療する場合に、治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）の発生率及び重症度を顕著に低減させることができ、治療関連有害事象の発生率は８０％未満であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は２０％未満である。いくつかの実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体でＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ悪性腫瘍を治療する場合に、治療関連有害事象の発生率は７０％未満であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は１６％を超えない。

いくつかの実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、子宮内膜がんを安全で、効果的に治療することができる。

いくつかの実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを安全で、効果的に治療することができる。いくつかの実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせは、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がん患者におけるＯＲＲ（客観的奏効率）が１５％を超える。特定の実施形態において、ＯＲＲは、２５％に達しており又は超えている。特定の実施形態において、ＯＲＲは、３０％に達しており又は超えている。疾患制御率（ＤＣＲ）は、８０％に達しており又は超えている。いくつかの特定の実施形態において、ＤＣＲは、９０％に達しており又は超えている。

いくつかの実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩で子宮内膜がんを治療する場合に相乗効果がある。いくつかの特定の実施形態において、本願の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩で非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療する場合に顕著な相乗効果がある。

いくつかの実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩で子宮内膜がん、特に、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療する場合に、治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）の発生率及び重症度を顕著に低減させることができ、治療関連有害事象の発生率は８０％未満であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は１０％未満である。いくつかの実施形態において、本願に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩で非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを治療する場合に、治療関連有害事象の発生率は７５％を超えず、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は７％を超えない。

いくつかの実施形態において、ＩＲＣを計算して判定される客観的奏効数（ＰＲ＋ＣＲ）の全例数に占める割合及び９５％ＣＩから、ＯＲＲを計算する。

本願のいくつかの実施形態において、患者の免疫原性を研究し、前記免疫原性研究は抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（Ｎａｂ）に関する研究を含み、患者の抗薬物抗体（ＡＤＡ）が陽性であると検出した場合に、中和抗体（Ｎａｂ）検出を追加する。いくつかの実施形態において、免疫原性を監視するタイミングは、抗体注射液の投与時間を基準とし、抗体の投与を遅延させる場合に、免疫原性採血はそれに対応して遅延される。

本願で、前記ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性、ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）は、ＤＮＡミスマッチ修復（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ，ＭＭＲ）タンパク質の機能欠失によって引き起こされる。本願で、ＭＳＩの状態は当分野で周知される方法で検出することができ、ＭＳＩ状態の検出方法は、免疫組織化学によるＭＭＲタンパク質の検出、多重蛍光ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）によるマイクロサテライトの位置検出、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）プラットフォームに基づくＭＳＩ検出を含み、ただしそれらに限定されない。特定の一実施形態において、多重蛍光ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）を用いてＭＳＩを検出する。例えば、購入可能なキット製品でＭＳＩの状態を検出する。いくつかの実施形態において、多重蛍光ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）でマイクロサテライトの位置を検出し、解釈基準は、キットの遺伝子座数によって変わり、購入可能な合格のキット製品の判定基準に基づいて、ＭＳＩの状態（例えば、ＭＳＩ－Ｈ（マイクロサテライト高不安定性）、ＭＳＩ－Ｌ（マイクロサテライト低不安定性）、ＭＳＳ（マイクロサテライト安定性））を判断する。

本願では、ＭＭＲの状態（例えば、ｄＭＭＲ）は、当分野で周知される方法で検出することができ、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）でＭＭＲタンパク質を検出することができ、例えば、主に患者の腫瘍サンプルから４つのＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６及びＰＭＳ２）を検出し、いずれのＭＭＲタンパク質が欠失していれば、ｄＭＭＲであり、ＭＭＲタンパク質の欠失がなければ、非ｄＭＭＲである。解釈方法としては、米国病理医協会（ｔｈｅ ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ、ＣＡＰ）の基準でＭＭＲタンパク質の発現が欠失しているかどうかを判断することができ、例えば、ＰＣＲ法でマイクロサテライトの位置を検出する。

いくつかの実施形態において、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）及び／又はＩＣＨ（免疫組織化学）での検出により、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ子宮内膜がんであるかどうかを決定し、又は、非ＭＳＩ－Ｈ若しくは非ｄＭＭＲ子宮内膜がんであるかどうかを決定する。

「定義と説明」
特に説明がない限り、本願で使用される下記の用語は以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、当分野の通常の意味で理解される。本願で商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効成分を指す。

本明細書で、特に説明がない限り、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩の量が言及される場合に、いずれも、その有効成分であるアンロチニブ遊離塩基の量を指す。

特に説明がない限り、用語「用量」とは、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）を考慮せず患者に投与する用量を指す。例えば、６０ｋｇのヒト及び１００ｋｇのヒトは、同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を受ける。

用語「ＭＳＩ」とは、マイクロサテライト不安定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を指す。

用語「ＭＳＩ－Ｈ」とは、高頻度マイクロサテライト不安定性又はマイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ－ｈｉｇｈ）を指す。

用語「ＭＳＩ－Ｌ」とは、マイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ－ｌｏｗ）を指す。

用語「ＭＳＳ」とは、マイクロサテライト安定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を指す。

用語「ＭＭＲ」とは、ミスマッチ修復（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ）を指す。

用語「ｄＭＭＲ」とは、ミスマッチ修復機構欠損（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ）を指す。

用語「ｐＭＭＲ」とは、ミスマッチ修復機構の欠損がない（ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ）ことを指す。

本明細書で使用する用語「治療上の組み合わせ」とは、同時に又は順次投与する２つ又は以上の有効成分（各有効成分自体で投与されてもよいし、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルなどの誘導体、プロドラッグ若しくは組成物の形態で投与されてもよい）の組み合わせをいう。前記有効成分は、それぞれ単独の製剤として同時に、又はそれぞれ単独の製剤として任意の順番で順に、対象に投与される。

本明細書で使用する用語「抗体」とは、少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する結合タンパク質を指す。本願の抗体及びそのフラグメントは抗体全体であってもよいし、その任意のフラグメントであってもよい。従って、本願の抗体及びフラグメントは、モノクローナル抗体又はそのフラグメント、抗体バリアント又はそのフラグメント、及びイムノコンジュゲートを含む。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）’_２フラグメント、Ｆｖフラグメント、分離されたＣＤＲ領域、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、Ｆｄフラグメント及び当分野の既知の他の抗体フラグメントを含む。抗体及びそのフラグメントは、さらに、組換えポリペプチド、融合タンパク質、二重特異性抗体を含む。本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。用語「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体種を指す。一実施形態において
、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。本願のＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、マウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ヒトを含み、ただしそれらに限定されない任意の生物種から誘導されてもよい。ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体であってもよい。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、マウスに由来するハイブリドーマ細胞株から産生される抗体である。従って、一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はマウス抗体である。別の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はキメラ抗体である。別の実施形態において、キメラ抗体はマウス－ヒトキメラ抗体である。別の実施形態において、抗体はヒト化抗体である。別の実施形態において、抗体はマウス抗体から誘導され且つヒト化したものである。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体から誘導された相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト抗体から誘導されたフレームワーク領域と、定常領域とを含有する抗体である。例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つ又は複数のマウス抗体から誘導されたＣＤＲと、ヒトフレームワーク領域と、定常領域とを含んでもよい。従って、一実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体と前記抗体のＣＤＲの誘導先であるマウス抗体はＰＤ－Ｌ１の同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト化抗体である。本明細書に係る重鎖ＣＤＲと軽鎖ＣＤＲとを含む他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はそのバリアントは任意のヒトフレームワーク配列を用いて産生することができ、その方も本願に含まれる。一実施形態において、本願での使用に適するフレームワーク配列は構造的に本明細書に係るフレームワーク配列に類似するフレームワーク配列を含む。フレームワーク領域において他の修飾を行って本明細書に係る抗体の特性を改良することができる。そのような他のフレームワーク修飾は、化学的修飾、免疫原性を低減させ又はＴ細胞エピトープを除去する点変異、元の生殖細胞系列配列中の残基への逆変異を含む。いくつかの実施形態において、そのような修飾は本明細書の例示的な変異に対応する修飾を含み、生殖細胞系列配列への逆変異を含む。例えば、一実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体のＶＨ及び／又はＶＬのヒトフレームワーク領域で１つ又は複数のアミノ酸が親のマウス抗体の対応するアミノ酸に逆変異される。例えば、ヒト化５Ｇ１１及びヒト化１３Ｃ５のＶＨとＶＬの場合に、前記テンプレートなるヒト抗体のフレームワークアミノ酸のいくつかの位置がマウス５Ｇ１１及び１３Ｃ５抗体の対応するアミノ酸配列に逆変異される。一実施形態において、軽鎖可変領域の５３位及び／又は６０位及び／又は６７位のアミノ酸は、マウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５軽鎖可変領域の前記位置で見つけた対応するアミノ酸に逆変異される。別の実施形態において、重鎖可変領域の２４位及び／又は２８位及び／又は３０位及び／又は４９位及び／又は７３位及び／又は８３位及び／又は９４位のアミノ酸がマウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５重鎖可変領域の前記位置で見つけた対応するアミノ酸に逆変異される。一実施形態において、ヒト化５Ｇ１１抗体は、６０位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異され、且つ６７位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＴｙｒ（Ｙ）に変異された軽鎖可変領域と、２４位のアミノ酸がＰｈｅ（Ｆ）からＶａｌ（Ｖ）に変異され、４９位のアミノ酸がＡｌａ（Ａ）からＧｌｙ（Ｇ）に変異され、７３位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異され、且つ８３位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異された重鎖可変領域とを含む。一実施形態において、ヒト化１３Ｃ５抗体は、５３位のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＬｙｓ（Ｋ）に変異された軽鎖可変領域と、２８位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＩｌｅ（Ｉ）に変異され、３０位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｒｇ（Ｒ）に変異され、４９位のアミノ酸从Ｓｅｒ（Ｓ）がＡｌａ（Ａ）に変異され、且つ９４位のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異された重鎖可変領域とを含む。本明細書に係るヒト化抗体のフレームワーク領域には、抗体の特性改良のために他の又は任意の逆変異が行われてもよい。本願は、さらに、ＰＤ－Ｌ１に結合し、且つ本明細書に記載のいずれの適切なフレームワーク配列の例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾と、他の方式による抗体の特性改良のための他のフレームワーク修飾を有するヒト化抗体を含む。

本願は、ＰＤ－Ｌ１に結合する分離された抗体又はそのフラグメントを提供し、前記抗体はハイブリドーマから産生されてもよく、前記ハイブリドーマは、本明細書で１３Ｃ５、及び５Ｇ１１と称されるハイブリドーマからなる群から選択される。本願は、さらに、本明細書に係る抗体及びそのフラグメントをコードする分離されたポリヌクレオチドを提供する。本願は、さらに、分離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び前記発現ベクターを含む宿主細胞を含む。

「分離された抗体」とは、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体である（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する分離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ＰＤ－１に特異的に結合する分離された抗体は、他の抗原（例えば、異なる生物種由来のＰＤ－１分子）との交差反応性を有してもよい。また、分離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。

用語「モノクローナル抗体（ｍＡｂ）」とは、単一の分子からなる抗体分子（即ち、基本配列が実質的に同じで、且つ特定のエピトープに単一の結合特異性及び親和性を示す抗体分子）の自然には存在しない合成物である。ｍＡｂは分離された抗体の一例である。当業者の知っているハイブリドーマ技術、組換え技術、遺伝子組換え技術又は他の技術で、ｍＡｂを生産することができる。

本明細書に記載の抗体及びその抗原結合フラグメントはＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態において、抗体及び／又はそのフラグメントはＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態において、本明細書に記載の抗体及びフラグメントはヒト又は霊長類ＰＤ－Ｌ１に結合するが、他の哺乳類に由来するＰＤ－Ｌ１には結合しない。別の実施形態において、抗体及び／又はそのフラグメントはマウスＰＤ－Ｌ１に結合しない。用語「ヒトＰＤ－Ｌ１」、「ｈＰＤ－Ｌ１」、「ｈｕＰＤ－Ｌ１」などは本明細書で、ヒトＰＤ－Ｌ１及びヒトＰＤ－Ｌ１のバリアント又はアイソタイプを指すよう、入れ替えて使用される。「特異性」とは、抗体及びそのフラグメントが他の標的よりも高い親和性でＰＤ－Ｌ１に結合することを意味する。

用語「治療」とは一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。当該効果は疾患及び／又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することである場合に、治療を目的とする。本明細書で使用する用語「治療」は、患者の疾患に対する任意の治療として、（ａ）疾患の症状の阻害、即ちその進展の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち疾患若しくは症状の解消を含む。

用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状若しくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病状若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を軽減、改善若しくは解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状若しくは障害の１つ又は複数の症状の発作を予防若しくは遅らせる本願の化合物の用量である。「治療有効量」の有効物質（例えば、本願の抗体又は化合物）の量は、個体の病状、年齢、性別、体重、治療剤又は治療剤の組み合わせの個体に所望の応答を引き起こす能力などのいくつかの要因により変わる。有効量は、一般に、当業者がその知識又は本開示の内容に基づいて決定することができる。

用語「投与」は、当業者の知っている様々な方法及び送達システムのいずれかを利用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与経路は非経口投与経路（静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口投与経路（例えば、注射又は注入））を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で使用される用語「非経口投与
」とは、一般に注射で行われる腸内及び局所投与とは別の投与経路を指し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内での注射及び注入、生体内エレクトロポレーションを含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は非経口経路で投与され、いくつかの実施形態において、経口投与される。他の非経口経路は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は、１回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ／又は１つ若しくは複数の延長した期間において行われてもよい。

用語「薬学的に許容される」とは、毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わず、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適する化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。

用語「薬学的に許容される塩」は遊離塩基と酸が形成した塩、酸と遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、いくつかの実施形態において、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩などである。本願において、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記酸と遊離塩基のモル比は、１：０．２～１：５であり、いくつかの実施形態において、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。

本明細書で、用語「対象」又は「患者」は入れ替えて使用される。いくつかの実施形態において、用語「対象」又は「患者」は哺乳類である。一部の実施形態において、前記対象又は患者はマウスである。一部の実施形態において、前記対象又は患者はヒトである。

用語「単位用量」とは、所定量の薬物を含む分割不能の包装単位を指し、例えば、薬箱に７つのカプセルが含まれる場合に、各カプセルは単位用量であり、あるいは１瓶の注射液は単位用量になる。

用語「複数用量」は、複数の単位用量からなる。

用語「医薬組成物」とは、１つ又は複数の本願の有効成分又はその治療上の組み合わせと薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は、対象に本願の化合物又はその治療上の組み合わせを投与しやすくするためのものである。

本明細書では、特に説明がない限り、単数形の用語は、複数の対象の場合をカバーしており、逆の場合も同様である。

本明細書において、特に説明がない限り、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいということを意味する。

本明細書では説明と開示のために、全ての特許、特許出願及び他の刊行物を援用して明確に組み込む。それらの刊行物は本願の出願日前に発表されているため提供できる。それらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記載は出願人の知り得た情報に基づくもの
で、それらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも全ての対象国において、本明細書へのそれらの刊行物の援用で当該刊行物は当分野で周知される常識になると認めるものではない。

次に、実施例を用いて本願を一層説明し、ただし本願の範囲は実施例に限定されない。本願で使用される試薬はいずれも市販品で、精製しなくても使用できる。実施例で抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０に記載の方法で製造し、アフィニティークロマトグラフィーを行った後、通常の抗体精製方法で当該抗体を含む溶出液を得る。

実施例１：子宮内膜がんの第ＩＩ相臨床試験
採用基準に適合する子宮内膜がん対象に対し、最初に免疫組織化学又はＰＣＲ法でＭＭＲ／ＭＳＩの状態を検出し、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲの検出結果に基づいて組み入れ、非ＭＳＩ－Ｈ／非ｄＭＭＲ対象には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び塩酸アンロチニブを投与し（コホート１）、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ対象には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し（コホート２）、疾患制御（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）であり且つ治療関連有害事象に認容できる対象は、投与を継続することができ、臨床的利益が失われ、毒性に認容できず、有効性評価はＰＤ／ｉＣＰＤであり、治験責任医師は投与の継続に不向きであると考える時に研究を終了する。１つ目の治療サイクルの初日から、６週（４２日）±３日毎に１回有効性を評価し、５４週後に、１２週（８４日）±３日毎に１回有効性を評価し、対象には腫瘍画像学上の疾患進行が生じるまでとする。

１．１ 主な採用基準：
１）組織学的又は細胞学的に、切除不能な再発性又は転移性の進行性子宮内膜がんと確診する（以前に第一選択ないし第二選択の標準的な全身化学療法を受けたことがあって治療失敗であり又は忍容性がない。以前にネオアジュバント又はアジュバント化学療法が行われてもよい）。

２）固形腫瘍有効性評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）により、測定可能な病変部位が少なくとも１つあることが証明されている。

３）年齢：１８歳以上、ＥＣＯＧ ＰＳスコア：０～１ポイント、予想生存期間：３か月以上。

１．２ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１：１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射液（仕様：６００ｍｇ／２０ｍＬ）を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、注入時間は６０±１０分である（注入時間は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤の注入開始をスタートポイントとし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤の注入が終了し且つ生理食塩水（推奨２０ｍＬ）でのフラッシングが終了することをエンドポイントとする）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤を初日に投与し、２１日毎に１回投与し、即ち、２１日を１治療サイクルとする（ｄ１／ｑ３ｗ）。

塩酸アンロチニブカプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：１日１回（朝食前に空腹経口）で、１回は１カプセル（１２ｍｇ）である。連続経口２週と休薬１週であって、即ち２１日を１治療サイクルとし、各サイクルの１～１４日目に投与する。特段の事情がない限り、毎日決まった時間に服用することを推奨する（即ち、塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／ｑｄ、ｄ１～１４／ｑ３ｗ）。
治験責任医師は、疾患の状況及び安全性などに基づいて、塩酸アンロチニブカプセルの用量を調整し、例えば、１２ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇとすることができる。

１．３ 評価基準
安全性評価基準：ＮＣＩ－ＣＴＣ ＡＥ ５．０基準を採用して有害事象の重症度を判断する。

有効性評価基準：ＲＥＣＩＳＴ １．１、ｉＲＥＣＩＳＴ基準を採用して疾患の状態を判定する。ＲＥＣＩＳＴ １．１基準での評価を主とし、同時にｉＲＥＣＩＳＴ基準で効果を確認する。即ち、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準で疾患進行（ＰＤ）と判定される対象は、ｉＲＥＣＩＳＴ基準でさらに確認し、さらに投与し、観察するかどうかを決定する。

１．４ エンドポイント指標
主要エンドポイント：ＩＲＣで評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）。
副次エンドポイント：（１）治験責任医師によって評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、ＤＯＲ率（６か月以上）など、（２）有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率と重症度、及び異常な臨床検査指標。

１．５ 結果
予備研究では、塩酸アンロチニブ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用は非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんを安全で、効果的に治療することができ、対象に臨床的利益があることが示されている。データ統計日までで、当研究のコホート１（塩酸アンロチニブ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体併用群）では２２名の対象が少なくとも２治療サイクルの治療を完了しており、そのうち、１４名の対象（１４／２２）の最良効果はＳＤ（疾患安定）であり、５名の対象（５／２２）の最良効果はＰＲ（部分寛解）であり、１名の対象（１／２２）の最良効果はＣＲであり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２７．２７％に達しており、疾患制御率（ＤＣＲ）は９０．９１％に達しており、治療関連有害事象の発生率は７５％であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は７％であった。具体的には、表１を参照する。

予備研究では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍、特に、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんを安全で、効果的に治療することができ、対象に臨床的利益があることが示されている。データ統計日までで、当研究のコホート２（抗ＰＤ－Ｌ１抗体群）では６名の対象が少なくとも２治療サイクルの治療を完了しており、そのうち、２名の対象（２／６）の最良効果はＳＤ（疾患安定）であり、１名の対象（１／６）の最良効果はＰＲ（部分寛解）であり、客観的奏効率は１６．６７％に達しており、疾患制御率は５０．００％に達しており、治療関連有害事象の発生率は６７％であり、グレード３以上の治療関連有害事象の発生率は１６％であった。具体的には、表１を参照する。

＊：そのうち１例の対象は当面最良効果がｉＵＰＤ（ｉＲＥＣＩＳＴ基準）であり、さらに効果を評価する必要がある。
＊＊：そのうち３例の対象は当面最良効果がｉＵＰＤ（ｉＲＥＣＩＳＴ基準）であり、さらに効果を評価する必要がある。

Claims (25)

1. ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍を治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の使用であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域；及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、使用。
2. 前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、乳がん、頭頸部がん、皮膚がん、軟部肉腫、呼吸器系がん、神経系悪性腫瘍、消化器系腫瘍、内分泌器系腫瘍、泌尿生殖器系がん、婦人科がん、及び血液系悪性腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ）からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
3. 前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ悪性固形腫瘍である、請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんである、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
5. 子宮内膜がんを治療するための薬物の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む治療上の組み合わせの使用であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域；及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、使用。
6. 子宮内膜がんは、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんである、請求項５に記載の使用。
7. 前記子宮内膜がんは、進行性子宮内膜がん及び／又は難治性及び／又は再発性及び／又は転移性の子宮内膜がんである、請求項４～６のいずれか１項に記載の使用。
8. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物は、非経口投与用の形態又は静脈内投与用の形態である、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
9. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、医薬組成物の形態であり、前記医薬組成物の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度は、１０～６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用。
10. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物は、６００～２４００ｍｇ又は６００ｍｇ、８０
    ０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ若しくは２４００ｍｇの単回投与用量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
11. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物は毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に１回投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用。
12. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、同時に、非同時又は順番に投与される、請求項５又は６に記載の使用。
13. ３週を１治療サイクルとし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各サイクルの初日に投与され、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩は各サイクルの１～１４日目に投与される、請求項５、６及び１２のいずれか１項に記載の使用。
14. 前記治療上の組み合わせは、単一の治療サイクル（例えば、２１日である１治療サイクル）内での投与に適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物とを含む、請求項５、６、１２及び１３のいずれか１項に記載の使用。
15. 各治療サイクルの初日に１２００ｍｇのＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、各サイクルの１～１４日目に、毎日６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１３又は１４に記載の使用。
16. ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍の治療方法であって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物を必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域；及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、治療方法。
17. 前記ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ腫瘍は、ＭＳＩ－Ｈ及び／又はｄＭＭＲ子宮内膜がんである、請求項１６に記載の方法。
18. 子宮内膜がんの治療方法であって、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域；及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、治療方法。
19. 子宮内膜がんは、非ＭＳＩ－Ｈ及び／又は非ｄＭＭＲ子宮内膜がんである請求項１８に記載の方法。
20. 子宮内膜がんの治療に使用するための治療上の組み合わせであって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又はその薬学的に許容される塩とを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２又は配列番号５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７又は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域；及び配列番号９又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、治療上の組み合わせ。
21. 複数用量の形態で提供される６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、単位用量で６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物とを含む、請求項２０に記載の治療上の組み合わせ。
22. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号２及び配列番号５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２領域；配列番号３及び配列番号６からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３領域；配列番号７及び配列番号１０からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８及び配列番号１１からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２領域；並びに配列番号９及び配列番号１２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３領域；を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２０若しくは２１に記載の治療上の組み合わせ。
23. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、及び配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２０若しくは２１に記載の治療上の組み合わせ。
24. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域；及び配列番号１５又は配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２０若しくは２１に記載の治療上の組み合わせ。
25. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２０若しくは
    ２１に記載の治療上の組み合わせ。