JP2023530178A

JP2023530178A - カンナビノイドを含む肺製剤

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Publication number: JP2023530178A
Application number: JP2022578588A
Authority: JP
Inventors: ベッカーズ，ブラム; ピーターズ，スティーブン
Original assignee: カンノベックスビーブイ
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2021-06-18
Publication date: 2023-07-13
Also published as: CA3187628A1; IL299192A; AU2021291438A1; WO2021255251A1; US20230241082A1; EP4167979A1

Abstract

本発明は、様々な障害の治療に使用されるカンナビノイドを含む特定の種類の医薬製剤及び組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、様々な障害の治療に使用されるカンナビノイドを含む特定の種類の医薬製剤及び組成物に関する。

研究は、過去数年間にわたってカンナビノイドの使用について様々な応用分野を示してきた。したがって、カンナビノイド医薬品の製造はますます注目を集めている。カンナビノイドの治療効果についてはかなりの利用可能な証拠があるが、カンナビノイドを含む安全で効率的な医薬製剤の需要を満たすためには、より多くの研究及び臨床試験が最も重要である。より具体的には、神経変性疾患の領域では、抗酸化作用、抗グルタミン酸作用、及び抗炎症作用は、カンナビノイドを新規な治療戦略を開発する際の潜在的な候補とする特徴の一部にすぎない。さらに、心的外傷後ストレス症候群（PTSS）の領域では、カンナビノイドは恐怖記憶の調節における役割のため、新しい治療戦略を開発する際の潜在的な候補を形成する可能性がある。カンナビノイドが、水疱、水疱に関連する痛み、並びに神経因性疼痛及び頭痛等の急性及び慢性疼痛を含む、他の様々な状態に有益であることを示唆する幾つかの証拠がある。

適切な医薬製剤の選択は、薬物吸収（速度）、代謝及びバイオアベイラビリティ等の要因に大きく依存する。したがって、医薬製剤は、活性物質の特性及び所望の薬物放出を念頭に置いて選択されるべきである。例えば、活性物質の迅速な取り込みが必要とされる場合、肺送達用の製剤が適切な候補となる可能性がある。これらの医薬製剤は、表面積が大きな肺胞領域、薄い血液空気関門及び初回通過効果の回避により、体循環への活性物質の急速な吸収を提供し、全体として、活性物質の全体的なバイオアベイラビリティを高める。肺送達用の製剤は、肝臓によって大幅に不活性化される活性物質（例えば、多くのカンナビノイド）のバイオアベイラビリティを増加させるのに特に有用である。肺送達用の製剤は、カプセル又は錠剤等の従来の経口薬物療法に代わる貴重な手段であることが証明されている。液体製剤、懸濁液、粉末（マイクロサイズ及びナノメートルサイズの粒子を含む）又はエアロゾル等の特定の剤形を使用して、肺を介した活性物質の取り込み（例えば、吸入による送達）を提供することができる。

肺送達用の製剤は、アルツハイマー病（AD）及びその他の認知症、パーキンソン病（PD）及びPD関連障害、本態性振戦、多系統萎縮症、ハンチントン病又は運動ニューロン疾患（MND）等の神経変性障害の治療に使用するのに特に適している。これらの様々な種類の神経変性障害に対して、現在のところ治療法はない。これは、少なくとも症状の改善、痛みの軽減、及び／又は可動性の向上を提供し、最終的に全体的な生活の質を向上させ得る治療の必要性が高い理由の1つである。

PTSSの場合、少なくとも症状の改善を提供し、最終的にはそれに苦しむ対象の全体的な生活の質を改善することができる治療の必要性が高い。かかる改善を達成するため、多くの症状、例えばフラッシュバック、悪夢、回避、身体的及び感情的反応の変化、過去の出来事についての制御不能な思考、及び重度の不安等に取り組むことができる。

本発明は、神経変性障害、水疱、心的外傷後ストレス症候群、及び疼痛等の障害、並びにこれらの障害によって引き起こされる二次症状の治療における使用に適している1つ以上のカンナビノイドを含む新規な肺送達用の製剤を提供することによって、高いバイオアベイラビリティを有するカンナビノイド医薬製剤の必要性を満たす。

本発明は、疼痛、神経変性障害、水疱、又は心的外傷後ストレス症候群を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、上記組合せが、特に少なくとも1つの賦形剤、より詳細には糖を含む肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とする、組合せに関する。

以下の実施の形態において、本明細書に規定される製剤は、液体製剤、懸濁液、粉末又はエアロゾルを含むリストから選択される。

別の実施の形態において、本発明は、賦形剤の濃度が約5%～10%（重量／重量）である組合せを提供する。

更に別の実施の形態において、本発明は、上記賦形剤が、約1/1～約1/20（重量／重量）、好ましくは約1/12（重量／重量）のCBD/賦形剤、THC/賦形剤又はCBD-THC/賦形剤の比を有する組合せを提供する。

次の実施の形態において、本明細書に規定される製剤は、約0.1 μm～約100 μm、好ましくは約0.1 μm～約10 μm、より好ましくは約0.1 μm～約5 μmの平均粒径を有する粒子を含む粉末製剤である。

更に別の実施の形態において、本発明は、エレクトロスプレーで製造された粒子を含む粉末製剤を提供する。

更に別の実施の形態において、本明細書に規定されるエアロゾルは、噴射剤を含まないエアロゾルである。

以下の実施の形態において、本明細書に規定される製剤は、吸入による投与用に製剤化されている。

次の実施の形態において、製剤は、吸入装置を用いて対象に投与される。

更なる実施の形態において、上記疼痛は、頭痛、片頭痛、生理的疼痛、又は身体的不調を含むリストから選択される。

次の実施の形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される、本明細書に規定される組合せを開示し、上記皮膚水疱は、熱傷若しくは他の関連する外傷、又は皮膚アレルギー、種々の形態の湿疹、水疱性類天疱瘡、水疱性膿痂疹、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、表皮水疱症、落葉状天疱瘡若しくは中毒性表皮壊死症を含むリストから選択される障害によって引き起こされる。

更なる実施の形態において、上記神経変性障害は、アルツハイマー病（AD）及び他の認知症、パーキンソン病（PD）及びPD関連障害、本態性振戦、多系統萎縮症、ハンチントン病、又は運動ニューロン疾患（MND）を含むリストから選択される。

次の実施の形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される本明細書に規定される組合せを提供し、上記使用は、（二次性）疼痛、かゆみ、二次性膿痂疹、腫脹、炎症又は細菌感染を含むリストから選択されるような上記障害によって引き起こされる二次症状の緩和を含む。

別の実施の形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、水疱、又は心的外傷後ストレス症候群を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、上記組合せが、肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とし、上記使用が、上記障害の治療におけるオピオイド消費／依存の減少を含む、組合せに関する。

別の実施の形態において、本明細書に規定される使用のための組合せは、上記障害の治療における使用に適した1つ以上の追加の薬学的活性剤を含み得る。

これより図面を具体的に参照するが、示される詳細は、例として、本発明の種々の実施形態の例示的な説明のみを目的とするものであることが強調される。これらの図面は、本発明の原理及び概念的態様の最も有用で容易な説明であると考えられるものを提供するために提示される。この点に関して、本発明の基礎的理解に必要とされるものよりも詳細に本発明の構造的詳細を示す試みはなされていない。この説明は、図面とともに本発明の幾つかの形態を実際に具体化し得る方法を当業者に明らかとするものである。

CBDを含む製剤の変調示差走査熱量測定を示す図である。純粋なCBD及び選択したSD試料を変調示差走査熱量測定（mDSC）により分析し、噴霧乾燥粉末中のCBDの固体状態を評価した。賦形剤としてラクトース又はランダムメチル-BCDを含む（すなわちロイシンなし）製剤のmDSCグラフ（図1B）には、CBDの融解ピーク（すなわち67℃、図1A）は存在しなかった。同上

本発明は、特定の実施形態に関して、或る特定の図面を参照して記載されるが、本発明は、それらに限定されるものではない。図面は、更に示されているように概略的かつ非限定的なものにすぎない。

さらに、本明細書及び特許請求の範囲における第1の、第2の、更にそれに類する用語は、類似の要素間で区別するために使用され、必ずしも時間的、空間的、順位付けか、又は他の任意の方法で順序を説明するためのものではない。そのように使用されている用語は、適切な状況下で交換可能であり、本明細書に記載の本発明の実施形態は、本明細書に記載又は図示のものとは異なる向きで動作可能であることが理解されよう。

特許請求の範囲において用いられる「備える、含む（comprising）」という用語は、その前に（thereafter）挙げる手段に制限されるものとして解釈すべきではないことに留意されたい。これは、他の要素又は工程を排除しない。したがって、言及されたとおりに記載の特徴、完全体、工程、又は構成要素の存在を明示するものとして解釈すべきであり、1つ以上の他の特徴、完全体、工程、若しくは構成要素、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。したがって、「A及びBを備える生成物」という表現の範囲は、構成要素A及びBのみからなる生成物に限定されないものとする。これは、本発明に関して、生成物の関連する要素がA及びBであること、並びにCのような更なる構成物が存在していてもよいことを意味する。

本明細書を通した「1つの実施形態」又は「一実施形態」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は性質が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の様々な箇所における「1つの実施形態において」又は「一実施形態において」という表現の使用は、必ずしも全て同じ実施形態を参照するわけではない。さらに、特定の特徴、構造、又は性質は、1つ以上の実施形態において、当業者には本開示から明らかとなる任意の好適な方法で組み合わせることができる。

同様に、本発明の例示的な実施形態の記載において、本開示を効率化し、種々の発明的態様のうちの1つ以上の理解を補助する目的で、本発明の種々の特徴が、本発明の単一の実施形態、図、又は説明にまとめられる場合があることを理解すべきである。しかしながら、この開示方法は、特許請求される本発明が、各請求項に明記されているよりも多くの特徴を必要とするという意図を反映するものとして解釈すべきではない。むしろ、添付の特許請求の範囲を反映すると、発明的態様は、単一の上述した開示の実施形態の全ての特徴よりも少ない。したがって、詳細な説明に続く特許請求の範囲は、ここではこの詳細な説明に明示的に援用され、各請求項は、本発明の別個の実施形態として自立する。

さらに、本明細書に記載の幾つかの実施形態が幾つかの特徴を含むが、他の実施形態に含まれる他の特徴を含まない一方で、当業者によって理解されるように、異なる実施形態の特徴の組合せが、本発明の範囲内にあり、異なる実施形態を形成することが意図される。例えば、添付の特許請求の範囲において、特許請求される実施形態のうちの任意のものを、任意の組合せで使用することができる。

本明細書に提供される説明において、数多くの特定の詳細が記載される。しかしながら、本発明の実施形態は、これらの特定の詳細を伴わずに実施することができることが理解される。他の例では、よく知られた方法、構造、及び技法は、本明細書の理解を不明瞭にしないように、詳細には示していない。

本明細書において既に詳述したように、第1の態様において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、上記組合せが、肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とする、組合せを提供する。

なおも更に特定の実施形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、上記組合せが、肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とする、組合せを提供する。

或いは、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される1つ以上のカンナビノイド又はその誘導体の組合せであって、上記組合せが、肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とする、組合せに関する。

幾つかの実施形態において、本発明は、THCを含む肺送達用の製剤に関する。

幾つかの実施形態において、本発明は、CBDを含む肺送達用の製剤に関する。

幾つかの実施形態において、CBDとTHCの組合せは、障害のうちの少なくとも1つの治療に対して（例えば、抗炎症活性の観点から）相乗効果を有し得る。

幾つかの実施形態において、CBDは、THCによって引き起こされる潜在的な副作用の少なくとも1つを低減させることができ、逆もまた同様である。CBDは、例えば、THCによって引き起こされる頻脈及び鎮静等の副作用に拮抗することができる。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドのうちの少なくとも1つは、免疫調節効果若しくは免疫調整効果を有してもよく、又はそうでなければ、上記障害のうちの1つの治療を支持するために免疫系に影響を及ぼし得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「カンナビノイド」という用語は、エンドカンナビノイド系を含む活性を生じる化合物として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「エンドカンナビノイド系」という用語は、エンドカンナビノイド、例えばカンナビノイド受容体（CB₁及びCB₂）の内因性リガンド、並びに脊椎動物の中枢神経系及び末梢神経系の高さで発現されるカンナビノイド受容体タンパク質で構成される細胞シグナル伝達系として理解される。

幾つかの実施形態において、THC及びCBDを含むカンナビノイドは、合成的に生産され得る、及び／又は植物由来であり得る。

幾つかの実施形態において、カンナビノイドは、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）L.種に属する大麻植物に由来し得る。その亜種は、カンナビス・サティバ亜種サティバ（Sativa）及び亜種インディカ（Indica）を含み得る。

幾つかの実施形態において、組合せは、特にカンナビノイド、テルペン、テルペノイド、トリグリセリド、ステロール、アルカン、スクアレン、トコフェロール、アルカロイド又はカロテノイドを含む少なくとも1つの大麻植物代謝産物を含み得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「大麻植物」という用語は、アサ科の開花植物の属として理解される。3つの主な種：カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（Cannabis indica）、及びカンナビス・ルデラリス（Cannabis ruderalis）を認識することができる。

幾つかの実施形態において、THCとCBDとを含む組合せは、THC:CBDの比率で約1:1000、1:500、1:250～約1000:1、500:1、250:1、好ましくは約1:100、1:50、1:25～約100:1、50:1、25:1、より好ましくは約1:10～約10:1のTHC及びCBDを含み得る。

幾つかの実施形態において、THCとCBDとを含む組合せは、THC:CBDの比率で約2:1～約1:2のTHC及びCBDを含み得る。

幾つかの実施形態において、THCとCBDとを含む組合せは、THC:CBDの比率で約1:1～約1:1のTHC及びCBDを含み得る。

幾つかの実施形態において、THCとCBDとを含む組合せは、約0.0625 mg、0.125 mg、0.25 mg、0.50 mg、0.75 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mgのTHCから最大約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mgのTHCのTHC量、好ましくは約0.0625 mg～100 mgのTHCのTHC量を含み得る。

幾つかの実施形態において、THCとCBDとを含む組合せは、約0.0625 mg、0.125 mg、0.25 mg、0.50 mg、0.75 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mgのCBDから最大約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mgのCBDのCBD量を含み得る。

幾つかの実施形態において、組合せは、THC CBD又は他のカンナビノイドを含むリストのうちの少なくとも1つを含み得る。

幾つかの実施形態において、これらの「他のカンナビノイド」は、以下のタイプのカンナビノイドを含むリストから選択され得る：デルタ-9-トランス-テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹-THC）タイプ、デルタ-8-トランス-テトラヒドロカンナビノール（Δ⁸-THC）タイプ、カンナビゲロール（CBG）タイプ、カンナビクロメン（CBC）タイプ、カンナビジオール（CBD）タイプ、カンナビノジオール（CBND）タイプ、カンナビエルソイン（CBE）タイプ、カンナビシクロール（CBL）タイプ、カンナビノール（CBN）タイプ、カンナビトリオール（CBT）タイプ又はその他のタイプのカンナビノイド。

デルタ-9-トランス-テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹-THC）タイプとしては、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール酸A（THCA-A）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール酸B（THCA-B）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビバリン（THCV）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビバリン酸（THCVA）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビオルコール（THCO：Delta-9-tetrahydrocannabiorcol）、デルタ-9-トランス-テトラヒドロカンナビオルコール酸（THCOA：Delta-9-trans-tetrahydrocannabiorcolic acid）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール-C4（THC-C4）、デルタ-9-トランス-テトラヒドロカンナビノール酸-C4（THCA-C4）、β-フェンチル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、α-フェンチル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、エピ-ボルニル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、ボルニル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、α-テルペニル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、4-テルペニル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、α-カジニル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート、γ-オイデスミル-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノレート又はカンナビゾールを含むリストからの分子が挙げられる。

デルタ-8-トランス-テトラヒドロカンナビノール（Δ⁸-THC）タイプとしては、デルタ-8-トランス-テトラヒドロカンナビノール（Δ8-THC）又はデルタ-8-トランス-テトラヒドロカンナビノール酸（Δ8-THCA）を含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビゲロール（CBG）タイプとしては、カンナビゲロール（CBG）、カンナビゲロール酸（CBGA）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（CBGM）、カンナビゲロール酸モノメチルエーテル（CBGAM）、カンナビゲバリン（CBGV）、カンナビゲロバリン酸（CBGVA）、カンナビネロール酸（（Z）-CBGA）、γ-オイデスミル-カンナビゲロレート、α-カジニル-カンナビゲロレート、5-アセチル-4-ヒドロキシカンナビゲロール、4-アセトキシ-2-ゲラニル-5-ヒドロキシ-3-n-ペンチルフェノール、（±）-6,7-トランス-エポキシカンナビゲロール酸、（±）-6,7-シス-エポキシカンナビゲロール酸、（±）-6,7-シス-エポキシカンナビゲロール、（±）-6,7-トランスエポキシカンナビゲロール、カルマゲロール-ジヒドロキシ-CBG又はセスキカンナビゲロールを含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビクロメン（CBC）タイプとしては、カンナビクロメン（CBC）、カンナビクロメン酸（CBCA）、カンナビクロメバリン（CBCV）、カンナビクロメバリン酸（CBCVA）、カンナビクロメンC3（CBC-C3）、（±）-4-アセトキシカンナビクロメン、（±）-3''-ヒドロキシ-Δ4''-カンナビクロメン又は（-）-7-ヒドロキシカンナビクロメンを含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビジオール（CBD）タイプとしては、カンナビジオール（CBD）、カンナビジオール酸（CBDA）、カンナビジバリン（CBDV）、カンナビジバリン酸（CBDVA）、カンナビジオールモノメチルエーテル（CBDM）、カンナビジオルコール（CBD-C1）、カンナビジオール-C4（CBD-C4）又はカンナビモボンを含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビノジオール（CBND）タイプとしては、カンナビノジオール（CBND-C5）又はカンナビノジバリン（CBND-C3）を含むリストの分子が挙げられる。

カンナビエルソイン（CBE）タイプとしては、カンナビエルソイン（CBE）、カンナビエルソイン酸A（CBEA-A）、カンナビエルソイン酸B（CBEA-B）、カンナビエルソイン-C3（CBE-C3）、カンナビエルソイン-C3酸B（CBEA-C3 B）、カンナビグレンドール-C3-OH-イソ-HHCV-C3、デヒドロカンナビフラン（DCBF）又はカンナビフラン（CBF）を含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビシクロール（CBL）タイプとしては、カンナビシクロール（CBL）、カンナビシクロール酸（CBLA）又はカンナビシクロバリン-CBLV（CBL-C3）を含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビノール（CBN）タイプとしては、カンナビノール（CBN）、カンナビノール酸（CBNA）、カンナビバリン-CBV（CBN-C3）、カンナビノール-C4（CBN-C4）、カンナビノール-C2（CBN-C2）、カンナビオルコール（CBN-C1）、カンナビノールメチルエーテル（CBNM）、4-テルペニル-カンナビノレート、8-ヒドロキシカンナビジオール（8-OH-CBN）又は8-ヒドロキシカンナビジオール酸（8-OH-CBNA）を含むリストからの分子が挙げられる。

カンナビトリオール（CBT）タイプとしては、（-）-トランス-カンナビトリオール（（-）-トランス-CBT-C5）、（+）-トランス-カンナビトリオール（（+）-トランス-CBT-C5）、シス-カンナビトリオール（（±）-CBT-C5）、（-）-トランス-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ6a（10a）-テトラヒドロカンナビノール（（-）-トランス-CBT-OEt-C5）、トランス-カンナビトリオール-C3（（±）-トランス-CBT-C3）、CBT-C3-ホモログ、トランス-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ6a（10a）-テトラヒドロカンナビバリン-C3（（-）-トランス-CBT-OEt-C3）、8,9-ジヒドロキシ-Δ6a（10a）-テトラヒドロカンナビノール（8,9-ジ-OH-CBT-C5）、カンナビジオール酸Aカンナビトリオールエステル（CBDA-C5 9-OH-CBT-C5エステル）、カンナビトリオールバリン（CBTV）又はエトキシカンナビトリオールバリン（CBTVE）を含むリストからの分子が挙げられる。

その他のタイプのカンナビノイドとしては、カンナビフラン（CBF）、デヒドロカンナビフラン（DCBF）、カンナビテトロール（CBTT）、カンナビリプゾール（CBR）、カンナビシトラン（CBR-C3）、カンナビオキセパン（CBX）、カンナビクマロノン（CBCON）、カンナビクマロン酸、カンナビグレンドール-C3（OH-イソ-HHCV-C3）、10-オキソ-Δ6a（10a）-テトラヒドロカンナビノール（OTHC）、（-）-Δ9-シス-（6aS,10aR）-テトラヒドロカンナビノール（シス-Δ9-THC）、4-アセトキシ-2-ゲラニル-5-ヒドロキシ-3-n-ペンチルフェノール、2-ゲラニル-5-ヒドロキシ-3-n-ペンチル-1,4-ベンゾキノン、5-アセトキシ-6-ゲラニル-3-n-ペンチル-1,4-ベンゾキノン、 8α-ヒドロキシ-Δ9-テトラヒドロカンナビノール、8β-ヒドロキシ-Δ9-テトラヒドロカンナビノール、10α-ヒドロキシ-Δ8-テトラヒドロカンナビノール、10β-ヒドロキシ-Δ8-テトラヒドロカンナビノール、10α-ヒドロキシ-Δ9,11-ヘキサヒドロカンナビノール、9β,10β-エポキシヘキサヒドロカンナビノール又は11-アセトキシ-Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸Aを含むリストからの分子が挙げられる。

肺送達用の製剤の使用は、他の製剤と比較して活性物質の少なくとも1つのバイオアベイラビリティを増加させ得る。例えば、経口薬物送達を使用する場合、薬物は、体循環に達する前に肝薬物代謝（以下、初回通過効果とも呼ばれる）を受ける。特にカンナビノイドは、この初回通過効果を受けると実質的に失活する。したがって、肺送達用の製剤等、この初回通過効果を回避する製剤を使用すると、カンナビノイドの全体的なバイオアベイラビリティを高め、適切な医薬製剤となる。経口送達と比較すると、上記製剤の吸入は、薬理学的作用及びピーク血漿レベルのより迅速な開始を提供する。

肺送達用の製剤は、肺を介した活性物質の取り込みに対応する。薬物送達のこの肺経路は、特に、主な吸収ゾーンである気管支、細気管支及び肺胞を包含し、それを介してこの初回通過効果が迂回される。これは、例えば経口薬物送達と比較される利点である。さらに、肺経路は、肺胞上皮、毛細血管上皮、及びこれら2つの細胞層間のリンパ液を含む間隙を介して、分子（例えば、活性物質）の能動輸送又は受動輸送を提供し得る。一般に、分子が小さいほど、この輸送は速くなると言われている。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤の活性物質の少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%が、肺領域、より具体的には肺胞領域に到達し得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、水性製剤又は非水性製剤であり得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、少なくとも1つの噴射剤を含み得る。かかる噴射剤の例を、フルオロクロロ炭化水素、圧縮ガス、プロパン、n-ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン（HFA）、及び二酸化炭素を含むリストから選択することができる。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、無機溶媒及び有機溶媒を含むリストから選択されるような溶媒を含み得る。

溶媒の量は、肺送達用の製剤の少なくとも一部に含まれる液滴サイズに影響を与える可能性がある。

溶媒としては、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びサブミクロンリポソーム分散液（マイクロエマルジョン及びミセル溶液）を含むリストからの分子が挙げられる。幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤内のカンナビノイドの少なくとも一部が、上記溶媒中に溶解され得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、デンプン等の水溶性複合炭化水素、ポリオール又は糖アルコール、マルトデキストリン、（2-ヒドロキシプロピル）-ベータ-シクロデキストリン（HPBCD）若しくはランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン（RMBCD）、セルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カルシウム、アカシアガム、キサンタムガム、グアーガム、又はそれらの組合せを含むリストから選択されるようなオリゴ糖又は多糖を含み得る。

幾つかの実施形態において、多糖は、セルロース又はセルロース誘導体を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、例えば、レシチン、Acconon混合物、Capmul MCG、プロピレングリコールエステル、Caprolポリグリセロールエステル、Captex中鎖エステル、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、ポロキサマー、ポリソルベート、及びTween 80等を含むリストから選択される乳化剤を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、グルコース、デキストロース、フルクトース、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、マルトース又はイソマルトース等を含むリストから選択されるような単糖又は二糖を含み得る。

幾つかの実施形態において、送達装置を使用して、肺送達用の製剤を対象に送達することができる。かかる送達装置としては、ネブライザー、定量吸入器（MDI）、乾燥粉末吸入器（DPI）、及びソフトミスト吸入器（SMI）が挙げられ得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「ネブライザー」という用語は、活性物質をミストの形態で肺に投与するために使用される薬物送達装置として理解される。一般に、液体溶液又は懸濁液を直接吸入可能なエアロゾル液滴に変換するために、酸素、圧縮空気、又は超音波出力が使用される。幾つかの実施形態において、上記液体溶液又は懸濁液は、上記ネブライザーを使用して吸入可能なエアロゾル液滴を形成するように、小さなノズルを通して高圧下で噴霧され得る。

噴射剤を含まないネブライザーは、例えばフルオロクロロ炭化水素等の噴射剤ガスの使用を排除するという主な利点を有するネブライザーの1種である。

幾つかの実施形態において、上記吸入可能なエアロゾル液滴は、100 μm、90 μm、80 μm、70 μm、60 μm、50 μm、40 μm、30 μm、20 μm、15 μm、10 μm、9 μm、8 μm、7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm、1 μm、0.5 μm、0.1 μm未満の平均液滴サイズを有し得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「定量吸入器（MDI）」という用語は、活性物質をエアロゾルの形で肺に投与するために使用される薬物送達装置として理解され、噴射剤（例えば、ヒドロフルオロカーボン）及び任意に少なくとも1つの安定化賦形剤が、薬物送達に対応するために製剤に添加される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「乾燥粉末吸入器（DPI）」という用語は、活性物質を乾燥粉末の形態で肺に投与するために使用される薬物送達装置として理解され、上記粉末は、一般に、マイクロメートルサイズ又はナノメートルサイズの粒子と、任意に、薬物送達に対応するための少なくとも1つの安定化賦形剤とを含む。一般に、薬物が肺に入るためには、対象による吸入が必要である。本明細書に開示される実施例（実施例1）は、乾燥粉末吸入器用の製剤がどのように構成され得るかを示す。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「ソフトミスト吸入器（SMI）」という用語は、活性物質を微細なミスト（エアロゾル）の形態で肺に投与するために使用される薬物送達装置として理解される。一般に、薬物が肺に入るためには、対象による吸入が必要である。また、一般に、噴射剤を含まないエアロゾルがSMI装置で使用される。本明細書に開示される実施例（実施例2）は、ソフトミスト吸入器用の製剤がどのように構成され得るかを示す。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤のカンナビノイドの少なくとも1つは、気管支拡張を引き起こし得る。より具体的には、肺送達用の上記製剤が吸入によって（例えば、送達装置によって）対象に送達される場合である。

幾つかの実施形態において、組合せは、1日に複数回、より具体的には1日に少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回投与され得る。

別の実施形態において、組合せは、1日に3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回以下投与され得る。

幾つかの実施形態において、組合せは、対象によって投与され得る。肺送達用の製剤は、一般に、いかなる追加の支援もなしに対象によって投与されるのに適している。しかしながら、対象の状態が自己投与を許さない場合、上記製剤は、他の人（例えば看護師）によって投与され得る。

幾つかの実施形態において、組合せを希釈する必要がある場合がある。希釈は、例えば、一定量の生理学的血清（例えば、0.9%NaCl溶液）を使用して行うことができる。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤内の物質の少なくとも1つは、少なくとも部分的に全身に吸収される。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤内の物質の少なくとも1つは、吸入されると局所効果を有し得る。これらの局所効果は、気管支への効果（例えば、気管支拡張）を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、少なくとも約0.01重量%、0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.、0.5重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、40重量%、50重量%の最小量のTHCを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、少なくとも約0.01重量%、0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.5重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、40重量%、50重量%の最小量のCBDを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%までの最大量のTHCを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%までの最大量のCBDを含み得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「重量%」という用語は、重量百分率とも呼ばれ、成分の質量を混合物の全質量で割ったものに100を乗じたものとして理解される。

以下の実施形態において、本明細書に規定される製剤は、液体製剤、懸濁液、粉末又はエアロゾルを含むリストから選択される。

幾つかの実施形態において、上記粉末製剤は、マイクロメートルサイズ又はナノメートルサイズの粒子を含み得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される製剤は、半固体形態又は結晶化形態で製剤化され得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「液体製剤」という用語は、液体成分と少なくとも1つの活性物質とを含む全てのタイプの製剤と理解される。例としては、例えば、上記液体内に溶解又は懸濁している少なくとも1つの活性物質が挙げられる。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「懸濁液」という用語は、2つの相を含む不均一な系である全てのタイプの製剤として理解され、より具体的には、第2の物質全体（すなわち、連続相）に均一に分布している第1の物質（すなわち分散相）を含むものとして理解され、上記連続相に不溶である。一般に、懸濁液は流体連続相と固体分散相に関係する。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「粉末」という用語は、流動する能力を有する複数の非常に微細な粒子から構成される乾燥したバルク固体として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「エアロゾル」という用語は、気体（例えば空気）中の粒子（すなわち固体又は液体）の懸濁系として理解される。

以下の実施形態において、本明細書に規定される製剤は、吸入による投与用に製剤化される。吸入可能な製剤は、例えば、粉末、蒸気、懸濁液、及びエアロゾルを含むリストから選択することができる。

幾つかの実施形態において、吸入用の上記粉末は、マイクロメートルサイズ又はナノメートルサイズの粒子を含み得る。

疑義を避けるために、「製剤」に関して本明細書において以下に規定される成分、濃度、比率等は、乾燥粉末製剤、液体製剤、懸濁液、又はエアロゾル製剤、及びかかる製剤を製造するための出発材料（又は液体供給物）に対して同じく適用され得る。

本明細書において使用される場合、「液体供給物」という用語は、CBD、THC又はCBD/THC及び任意に1つ以上の他の賦形剤等の医薬品有効成分（API）を含む、液体製剤、懸濁液、粉末、又はエアロゾルに変換される出発材料又は出発液として理解される。

さらに、液体供給物中の成分の濃度は、必ずしも本発明の製剤の最終濃度と同じでなくてもよい。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「賦形剤」という用語は、APIと共に製剤化される物質として理解され、これは、長期安定化、少量の強力な有効成分を含有する製剤を増量するため（したがって、しばしば「増量剤」、「充填剤」、又は「希釈剤」とも呼ばれる）、又は薬物吸収の促進、粘度の低下若しくは溶解性の増強等、最終剤形中の有効成分に治療的増強を付与するために使用され得る。予想される貯蔵寿命にわたる変性又は凝集の防止等のin vitro安定性の補助に加えて、粉体の流動性、非粘着性を促進すること等の活性物質の懸念の処理を補助するために、製造プロセスにおいて賦形剤を使用することもできる。

さらに、本明細書において使用される場合、賦形剤は、薬物投与の選択性、有効性、及び／又は安全性を改善するのに役立つ、薬物送達のプロセスで使用される任意の基質であり得る。吸着、バルク構造への統合、カプセル化、及び共有結合を含む、薬物を賦形剤に結合する様々な方法が実施されている。

更なる実施形態において、本発明の組合せは、1つ以上の賦形剤を更に含んでもよい。本発明の文脈において、賦形剤としては、ナノエマルジョン、デンドリマー、ミセル、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、及び生分解性ポリマーのナノ粒子を挙げることができる。

幾つかの実施形態において、肺送達のための上記製剤は、脂質担体、ポリマー担体、ミクロスフェア担体、好ましくはポリマー担体等の賦形剤を更に含んでもよい。

好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、糖である少なくとも1つの賦形剤を含み得る。

別の実施形態において、肺送達のための上記製剤は、エタノール、ラクトース、グルコース、デキストロース、フルクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース、マルトース又はイソマルトース等の糖及び多糖類を含む糖類；水溶性複合炭水化物、例えば、デンプン、ポリオール又は糖アルコール、マルトデキストリン、（2-ヒドロキシプロピル）-ベータ-シクロデキストリン（HPBCD）、又はランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン（RMBCD）、セルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウム、アカシアガム、キサンタムガム、グアーガム；クエン酸塩、グリシン、L-ロイシン、イソロイシン、トリロイシン等のアミノ酸、酒石酸塩、メチオニン、ビタミンA、ビタミンE、クエン酸亜鉛、クエン酸三ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート80、ジホスホチジルコリンを含むリン脂質；レシチン等の界面活性剤等を含むリストから選択される少なくとも1つの賦形剤を更に含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度で少なくとも1つの賦形剤を含み得る。

例えば、実施例3（CBD製剤）及び実施例4（THC製剤及びCBD/THC製剤）は、ラクトース又はRMBCDを賦形剤として使用して吸入用乾燥粉末を製造する方法を提供する。これらの方法は、成分及び濃度を示すにすぎず、したがって、実施例は、使用されるそれらの特定の成分及び濃度に限定されない。

幾つかの実施形態において、吸入用の上記製剤は、医薬品有効成分（API）（CBD、THC、又はCBD/THC等）及び賦形剤を、約1/1、1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/11、1/13、1/14、1/15、1/16、1/17、1/18、1/19、1/20（重量／重量）～約2/1、3/1、4/1、5/1、6/1、7/1、8/1、9/1、10/1、11/1、12/1、13/1、14/1、15/1、16/1、17/1、18/1、19/1、20/1（重量／重量）、好ましくは約1/12（重量／重量）のAPI/賦形剤比で含み得る。

例えば、実施例3では、CBDとラクトースを1/12（重量／重量）比で含む具体的な液体供給物が提供され、これは液体供給物中のCBDが約7.3%の濃度、ラクトースが約87.9%の濃度を有することを意味する。製剤中のCBD及びラクトースの最終濃度は、最初の供給物濃度以下であってもよい。

賦形剤によっては、賦形剤の量を例えば約1/12（重量／重量）から約1/15（重量／重量）に増やすと、粉末の粘着性が低下し、より良好なAPIのカプセル化、したがってより良好な粒子収率をもたらす可能性がある。

好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、少なくとも1つの糖を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度で少なくとも1つの糖を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でマンニトールを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でマルトデキストリンを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でトレハロースを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でラクトースを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度で（2-ヒドロキシプロピル）-ベータ-シクロデキストリン（HPBCD）を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン（RMBCD）を含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でロイシンを含み得る。

幾つかの実施形態において、肺送達用の製剤は、約0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%の濃度でレシチンを含み得る。

好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、ラクトース及びロイシンを含み得る。

別の好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、約7%（重量／重量）のラクトース及び約5%（重量／重量）のロイシンを含み得る。

別の好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、約7%（重量／重量）のラクトース及び約10%（重量／重量）のロイシンを含み得る。

更に別の好ましい実施形態において、肺送達のための上記製剤は、約7%（重量／重量）のRMBCDを含み得る。

幾つかの実施形態において、吸入用の上記製剤は、凍結乾燥又は液体霧化技術、特にエレクトロスプレー、噴霧乾燥又は凍結乾燥等のバイオ医薬品変換プロセスを使用して、液体供給物を上記製剤に変換することによって得られる。液体霧化技術は、薬物封入ナノ粒子の作製及び乾燥ナノ粒子粉末の製造に適している。

本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、「エレクトロスプレー」という用語は、電界を使用してキャピラリーノズルを通って流れる導電性液体噴射を高い単分散性を有する微細液滴に分解することを可能にする電気流体力学的霧化（EHDA）方法として理解される。エレクトロスプレーは、ナノ粒子及びナノ懸濁液を製造するための用途が広く安価な方法である。

本明細書において使用される場合、特に断りのない限り、「噴霧乾燥」という用語は、液体供給物が単一工程で乾燥粉末に変換されるプロセスとして理解される。このプロセスは、典型的には、最初に溶液を微細な液滴に霧化し、その後大きなチャンバー内で温かいガスを使用して急速に乾燥させてナノ構造微粒子を形成することによって実施される。得られた乾燥粒子をサイクロンで収集する。液体供給物速度、霧化圧力、ノズル空気速度、入口空気流、出口温度、サイクロンガス及び／又は噴霧速度等のプロセスのパラメーターは、粒子サイズ及び形態を調整するために適合させることができるプロセス条件であり、そのようにして適切な製剤を取得する。これらのパラメーターの更なる詳細については、実施例部分に見ることができる。これらのナノ構造微粒子は、例えば錠剤への製剤化が容易であり、ナノ粒子として水に再分散させることができる。

本明細書に開示される実施例は、エレクトロスプレーで得られる乾燥粉末製剤（実施例1）、及び噴霧乾燥で得られる乾燥粉末製剤（実施例3及び実施例4）を示す。

幾つかの実施形態において、吸入用の上記製剤は、液体霧化技術、特にエレクトロスプレー又は噴霧乾燥で生成された粒子を含み得る。

別の実施形態において、吸入用の上記製剤は、エレクトロスプレーで生成された粒子を含み得る。更なる実施形態において、吸入用の上記製剤は、噴霧乾燥で生成された粒子を含んでもよい。

幾つかの実施形態において、吸入用の上記製剤は、マイクロメートルサイズ又はナノメートルサイズの粒子を含み得る。

本明細書において使用される場合、「マイクロメートルサイズの粒子」（μmスケールの範囲の粒子）という用語、及び「ナノメートルサイズの粒子」（nmスケールの範囲の粒子）という用語は、鼻又は口に吸い込むことができる「吸入可能な粒子」を指す。したがって、両方の用語は、吸入可能な粒子との関連で同じ意味で使用することができる。例えば、約0.5 μm（すなわち500 nm）～約10 μm（10000 nm）の直径を有する肺送達用のマイクロメートルサイズの粒子は、肺に到達し、体循環に達して活性剤を送達することができる。喉の回転を通り抜けるためには約10 μm未満の直径が望ましく、約0.5 μm以上の直径が吐き出されるのを避けるために望ましい。一般に、直径が10 μmを超える、又は20 μmを超えるマイクロメートルサイズの粒子は、気道及び肺への局所送達に有用である。約0.5ミクロン～約10ミクロンの直径を有するマイクロメートルサイズの粒子は、肺に到達し、ほとんどの天然のバリアを通過することに成功し得る。

幾つかの実施形態において、肺送達のための上記製剤は、約100 μm、90 μm、80 μm、70 μm、60 μm、50 μm、40 μm、30 μm、20 μm、15 μm、10 μm、9 μm、8 μm、7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm、1 μm、0.5 μm、0.1 μm未満の平均粒径を有するマイクロメートル又はナノメートルサイズの粒子を含む。

好ましい実施形態において、肺送達用の上記製剤は、約0.1 μm～約100 μm、好ましくは約0.1 μm～約50 μm、より好ましくは約0.1 μm～約10 μm、最も好ましくは0.1 μm～5 μmの平均粒径を有するマイクロメートル又はナノメートルサイズの粒子を含む。本明細書に開示される実施例（実施例3及び実施例4）は、CBD又はTHC等の活性成分を含む、約0 μm～5 μmの範囲のマイクロメートル粒子を有する乾燥粉末製剤を示す。

幾つかの実施形態において、肺送達用の上記製剤は、しわのある粒子を含み得る。本明細書において使用される場合、「しわのある粒子（wrinkled particle）」という用語は、しわのある形態を有する粒子、すなわち滑らかな表面を持たない粒子として理解され、これは表面積が著しく拡大し、乾燥粉末吸入におけるエアロゾルの空気力学を向上させる。例えば、ロイシンの存在下で噴霧乾燥されたしわのある粒子は、分散性を高め、細かい粒子の画分が高くなる可能性がある。特に、実施例3に例示されるように、HPBCD又はランダムメチル-BCDを含む製剤を使用すると、これらの大きな分子（すなわち、シクロデキストリン）の拡散速度が小さいために、よりしわのある粒子が得られ、これは、より良好な吸入特性を有する製剤をもたらす可能性がある。

幾つかの実施形態において、肺送達用の上記製剤の形態及び構造は、X線回折を使用して特性評価される。

次の実施形態において、本明細書に規定される製剤は、吸入装置を用いて対象に投与される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「吸入装置」という用語は、対象、より具体的には肺等の呼吸器系への肺送達用の製剤の送達に対応する装置として理解される。吸入装置の例には、例えば、ネブライザー、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、及びソフトミスト吸入器が挙げられる。

幾つかの実施形態において、上記吸入装置は、単回投薬形態又は複数回投薬形態を含むリストから選択される剤形を提供することができる。

次の実施形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される本明細書に規定される組合せを開示し、上記皮膚水疱は、熱傷若しくは他の関連する外傷、又は皮膚アレルギー、種々の形態の湿疹、水疱性類天疱瘡、水疱性膿痂疹、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、表皮水疱症、落葉状天疱瘡若しくは中毒性表皮壊死症を含むリストから選択される障害によって引き起こされる。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「水疱」という用語は、血清又は血漿等の体液で満たされ、一般に例えば感染、熱傷若しくは摩擦、又は他の関連する外傷、又は皮膚アレルギー、種々の形態の湿疹、水疱性類天疱瘡、水疱性膿痂疹、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、表皮水疱症、落葉状天疱瘡若しくは中毒性表皮壊死症を含むリストから選択される障害によって引き起こされる皮膚上層の膨らみとして理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「皮膚アレルギー」という用語は、アレルゲン又は刺激物に対する反応として理解され、これは、かゆみ、皮膚の発赤、発疹及び皮膚の水疱等の症状をもたらし得る。治療は、皮膚アレルギーを引き起こす基礎疾患の治療及び症状の治療を含む。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「湿疹」（皮膚炎とも称される場合がある）という用語は、部分的にしか相互に関連しておらず、皮膚の炎症をもたらし、かゆみ、皮膚の発赤、発疹、皮膚の肥厚及び小さな水疱を特徴とする一群の疾患として理解される。

幾つかの実施形態において、種々の形態の湿疹は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、異汗性湿疹、貨幣状湿疹、脂漏性皮膚炎又は鬱滞性皮膚炎を含むリストから選択され得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「水疱性類天疱瘡」という用語は、自己免疫性掻痒性皮膚疾患として理解される。これは自己免疫性水疱性皮膚疾患のグループである類天疱瘡の一種である。水疱性類天疱瘡は、（上皮）真皮皮膚層内の水疱の形成及び抗ヘミデスモソーム抗体の形成を特徴とし得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「水疱性膿痂疹」という用語は、主に皮膚のひだ領域（例えば鼠径部、脇の下）において大きな水疱を生じる細菌性皮膚感染症として理解される。水疱は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureaus）によって産生される表皮剥脱毒素によって引き起こされ、表皮の細胞間接続を崩壊させる。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「疱疹状皮膚炎」という用語は、流体で満たされた水疱、慢性丘疹性小胞発疹及び激しいかゆみを特徴とする慢性自己免疫性皮膚状態として理解される。疱疹状皮膚炎はセリアック病の皮膚症状であり、症状は慢性であり、摂取されたグルテンの量に関連している。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「尋常性天疱瘡」という用語は、皮膚の水疱形成を特徴とする慢性皮膚疾患として理解される。これは、デスモソームに対する抗体形成を伴うII型過敏症反応である。抗体によるこれらのデスモソームの攻撃は、皮膚層を分離させ、これは水疱に似ている。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「粘膜類天疱瘡」（MMPとも称される場合がある）という用語は、主として粘膜及び時には皮膚を冒す一群の慢性自己免疫性上皮下水疱性疾患として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「妊娠性類天疱瘡」という用語は、妊娠関連自己免疫性皮膚疾患として理解される。多くの場合、かゆみを伴う発疹は水疱に発展する。これは妊娠ヘルペスと呼ばれることもある。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「表皮水疱症」という用語は、粘膜及び皮膚の水疱の形成を特徴とする一群の遺伝的皮膚状態として理解される。創傷ケア及び疼痛の緩和が適用されることが多いが、状態を治癒することはできない。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「落葉状天疱瘡」という用語は、皮膚の自己免疫性水疱性疾患として理解される。皮膚病変は、しばしば紅斑性基部を有する痂皮びらんである。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「毒性表皮壊死症」という用語は、生命を脅かす可能性がある皮膚障害として理解され、皮膚水疱形成をもたらし、粘膜を冒す。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、上記障害の症状の少なくとも1つを軽減し得る。

これらの水疱に関連する症状の例は、皮膚又は口腔粘膜のかゆみ、発赤、発疹、肥厚、過敏症、出血、疼痛を含む。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「神経変性障害」という用語は、主に脳ニューロンに影響を及ぼす多数の状態に対する総称として理解される。これらは不治の衰弱させる状態であることが多く、進行性の変性及び／又は神経細胞の死をもたらすことが多い。

更なる実施形態において、上記神経変性障害は、アルツハイマー病（AD）及び他の認知症、パーキンソン病（PD）及びPD関連障害、本態性振戦、多系統萎縮症、ハンチントン病、又は運動ニューロン疾患（MND）を含むリストから選択される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「アルツハイマー病（AD）」という用語は、慢性神経変性疾患として理解される。この疾患は、とりわけ、見当識障害、気分変動、及び行動上の問題を特徴とすることが多い。それに加えて、ADは認知症の最も一般的な原因である。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「パーキンソン病（PD）」という用語は、運動系に影響を及ぼす中枢神経系の神経変性疾患として理解される。症状としては、硬直、歩行困難、及び揺れが挙げられる。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「PD関連障害」という用語は、PD自体、及び／又はドーパミン欠乏症候群、ドーパミン依存症候群、衝動調節障害及びドーパミン調節障害症候群を含む疾患の薬理学的管理に関連する一群の障害として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「本態性振戦」という用語は、進行性の神経学的障害として理解され、これは身体の全ての部分に影響を及ぼし得る。本態性振戦は、或る特定の筋肉群の不随意でリズミカルな収縮及び弛緩を引き起こす。さらに、これは最も一般的な運動障害である。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「多系統萎縮」という用語は、脳の幾つかの部分（例えば小脳及び大脳基底核）におけるニューロンの進行性変性によって引き起こされる進行性神経変性障害として理解される。多系統萎縮はとりわけ遅い動き、振戦及び自律神経機能障害を特徴とする。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「ハンチントン病」という用語は、脳神経細胞の進行性変性を引き起こし、認知的、身体的及び精神医学的な障害をもたらす遺伝性疾患として理解される。徴候及び症状は30歳～40歳の間に発症する傾向がある。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「運動ニューロン疾患（MND）」という用語は、運動ニューロンに影響を及ぼす、運動関連症状（例えば筋力低下）を引き起こす一群の神経変性疾患として理解される。この群は、進行性球麻痺、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、一側筋萎縮症及び原発性側索硬化症を含む。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、上記障害（の症状の少なくとも1つ）の進行を遅延又は妨害し得る。

神経変性疾患に関連する症状の例は、記憶障害、筋肉協調（coordination）に関する困難、（痛みを伴う）筋痙攣、痙攣、可動性、振戦、硬直、失語症、発話困難、攻撃性、睡眠障害、衰弱、麻痺、食欲不振、鬱病、流涎、幻視、排尿障害、緑内障、気管支喘息、嘔吐及び焦燥を含む。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、機能回復を改善し得る。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、脱髄を減少させ、及び／又は再髄鞘化を誘導し得る。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つを使用して、頭蓋内圧／脳灌流圧の有意に良好な制御を達成することができる。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、神経保護効果を有し得る。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、炎症性サイトカインの分泌を減少させ得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「心的外傷後ストレス症候群（PTSSとも呼ばれる）」という用語は、恐ろしい出来事の経験又は目撃によってしばしば引き起こされる精神的健康状態として理解される。PTSSの症状としては、侵入記憶、思考及び気分の否定的な変化、身体的及び感情的反応に関連する変化並びに回避が含まれる。

幾つかの実施形態において、組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、上記障害（の症状の少なくとも1つ）を少なくとも軽減又は妨害することができる。

PTSS関連の症状の例は、侵入記憶（例えば、トラウマ的な出来事の繰り返される、望ましくない悲惨な記憶、トラウマ的な出来事についてのフラッシュバック、動揺する夢又は悪夢、及びトラウマ的な出来事を誰かに思い出させる要素に対する深刻な感情的苦痛又は身体的反応）、回避（例えば、トラウマ的な出来事に関連する思考又は会話を避けること、トラウマ的な出来事を誰かに思い出させる活動、場所又は人々を避けること）、思考及び気分の否定的な変化（例えば、自分自身又は他人に対する否定的な考え、将来に対する絶望感、記憶障害、親密な人間関係を維持することの難しさ、家族及び友人からの疎外感、特定の活動への関心の欠如、前向きな感情を経験することの難しさ、並びに無感情の感覚）、並びに身体的及び感情的反応の変化（例えば、びっくりしやすい／怖がりやすい、危険を警戒したいという衝動が持続する、自己破壊的な行動（例えば、大量のアルコールを飲む、速すぎる運転をする）、睡眠の問題、集中力の問題、過敏性、怒りの爆発、攻撃性、圧倒的な罪悪感又は羞恥心）を含む。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、不安を軽減し得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、鬱病を軽減し得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、扁桃体の活動亢進の低減に寄与し得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、神経保護効果を有し得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、自殺傾向を減少させ得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に規定される組合せ、又は該組合せのカンナビノイドの少なくとも1つは、重度のストレスを軽減し得る。

明確にするために、疼痛に言及する場合、それは一次性疼痛又は二次性疼痛として理解することができる。本発明の文脈では、「一次性疼痛」又は単に「疼痛」という用語は、疼痛又はその影響を適切に説明する基礎疾患がない重大な感情的苦痛又は機能障害に関連する疼痛として理解される。一次性疼痛状態の例としては、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、頭痛、片頭痛、過敏性腸症候群、又は非特異的腰痛が挙げられる。

本発明の文脈では、「二次性疼痛」という用語は、最初は、根底にある原因である他の疾患の症状とみなされ得る疼痛として理解される。二次性疼痛の例は、癌に関連する疼痛、水疱に関連する疼痛、手術、傷害、内部疾患、筋肉、骨若しくは関節における疾患、頭痛又は神経損傷である。一次性疼痛と二次性疼痛は共存し得る。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「疼痛、痛み」という用語は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する、又はそれに関連するものに類似する苦痛な感覚、又は不快な感覚的若しくは感情的な経験として理解される。疼痛は、例えば組織損傷及び感染に対する人体の生理学的反応と見なすことができる。急性と慢性の2つの反応段階を区別することができる。急性期は、局所的な血管拡張及び毛細血管透過性の増加、間質腔における体液及びタンパク質の蓄積、毛細血管からの好中球の遊走、並びにサイトカイン等の炎症メディエーターの放出を特徴とする初期の非特異的段階である。上記炎症誘発性メディエーターの放出は、とりわけ「疼痛」と定義される人体による知覚につながる。

慢性的な病理学的疼痛は、疼痛源の解決を超えて持続し、それに苦しむ人々の生活の質に深く影響を与えることさえある。

幾つかの実施形態において、疼痛は神経因性疼痛であり得る。かかる神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系の損傷による疼痛として理解され、疼痛の感作は、一般に、有害な刺激がない場合の感覚刺激によって誘発される。

幾つかの実施形態において、一次性疼痛は、頭痛、片頭痛、生理的疼痛、又は身体的不調を含むリストから選択される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「頭痛」という用語は、顔、頭、又は頸部における疼痛の症状として理解される。緊張型頭痛（頭、顔又は頸部に疼痛を引き起こす通常の頭痛）、群発性頭痛、副鼻洞性頭痛、又は片頭痛として発生する可能性がある。群発性頭痛は、頭の片側に発生する重度の痛みを伴う頭痛であり、群発して、すなわち頭痛発作のサイクルとそれに続く頭痛のない期間で発生する。副鼻洞性頭痛は、発熱、鼻づまり、咳、鬱血、及び顔面圧等の副鼻腔感染症の症状を併発する。片頭痛は激しく重度の頭痛であり、頭部の痛みに加えて、吐き気、片眼又は片耳の後ろの痛み、こめかみの痛み、斑点又は点滅する光が見える、光及び／又は音に対する過敏症、一時的な視力喪失、嘔吐等の他の症状を有することが多い。

癌に伴う痛みは、最も深刻な疼痛の形態の1つである。かかる疼痛は、放射線療法及び化学療法を含む癌治療によって更に悪化する可能性がある。本発明の製剤は、筋肉、骨、及び関節における癌関連の痛みを治療するために使用され得る。本発明の製剤はまた、かかる疼痛に対して現在利用可能な治療と組み合せて使用して、増強された及び／又は相加的な緩和効果を提供することもできる。

次の実施の形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される本明細書に規定される組合せを提供し、上記使用は、上記障害によって引き起こされる二次症状の緩和を含む。

幾つかの実施形態において、上記二次症状の緩和のため長期治療が必要な場合がある。上記組合せで治療することができる障害の幾つかは、上記障害に関連する二次症状を十分に緩和するために長期治療を必要とする。

幾つかの実施形態において、これは生涯にわたる治療を伴う可能性がある。他の実施形態において、これは、障害によって引き起こされる二次症状の完全な消失までの治療であり得る。

幾つかの実施形態において、上記二次症状は、慢性症状又は再発症状であり得る。

更なる実施形態において、本発明は、疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用される本明細書に規定される組合せを提供し、上記使用は、二次性疼痛、かゆみ、二次性膿痂疹、腫脹、炎症又は細菌感染を含むリストから選択されるような上記障害によって引き起こされる二次症状の緩和を含む。

幾つかの実施形態において、上記二次的疼痛は、水疱、癌、手術、傷害、内部疾患、筋肉、骨若しくは関節の疾患、又は神経損傷に関連する痛み；特に、筋肉の捻挫、筋肉痛、あざ、関節炎、癌に伴う痛み、肩、膝、肘、腰の痛み等の関節痛；手術の痛み、術前及び術後の痛みを含むリストから選択される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「抗炎症特性」という用語は、例えば炎症又は腫脹を軽減する物質／化合物／治療／薬物に指定される特性として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「鎮痛特性」という用語は、例えば末梢神経系及び中枢神経系に対して様々な方法で相互作用することによって、例えば疼痛を軽減する物質／化合物／治療／薬物に指定される特性として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「鎮痒特性」という用語は、例えばかゆみ（掻痒症とも称される）を阻害する物質／化合物／治療／薬物に指定される特性として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「抗真菌特性」という用語は、例えば様々な真菌状態を予防又は治療する物質／化合物／治療／薬物に指定される特性として理解される。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「抗細菌特性」という用語は、例えば細菌の増殖若しくはそれらの繁殖能力を抑制する、又は細菌を完全に排除する物質／化合物／治療／薬物に指定される特性として理解される。

THCの鎮痛効果は、カンナビノイド受容体CB₁及びCB₂のアゴニズムに関連している。他の効果としては、筋弛緩及び制吐が挙げられる。一方、CBDは、5-HT_1A受容体アゴニズム、GPR55アンタゴニズム、CB₁の負のアロステリック調節、TRPV1活性化、PPARγ活性化及び再取り込み阻害を含む活性を示す。CBDはまた、CB₁受容体とCB₂受容体の両方で活性を示す一方で、内因性カンナビノイドシグナル伝達を間接的に活性化するようである。この全てが、CBDの抗不安特性、神経保護特性、抗炎症特性、及び免疫調節特性をもたらすと考えられている。

また、グラム陽性菌（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス及びストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae））に対するCBDの活性は、従来の抗生物質（例えば、バンコマイシン）と比較して類似していることが研究によって示されており、細菌感染症におけるCBDの役割を更に説明している。

さらに、併用療法で使用されるTHCとCBDの特定の組合せは、相乗的な特性を持ち、例えば、神経炎症を抑制し、筋肉の痙縮を軽減することが示されている。また、CBD又はTHC単独、及び組合せは、抗炎症作用及び抗痛覚過敏作用を有することが示されている。さらに、研究によると、CBD単独又はTHCと組み合せたCBDのいずれかが恐怖記憶を変化させる可能性があり、心的外傷後ストレス症候群の場合、不安にプラスの効果を有する可能性がある。

THCとCBDの組合せは、神経因性疼痛、例えば異痛症の治療に効率的であることが示されている。この場合、CBDはTHCの痛みを和らげる作用を高めることが示されている。

本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、「異痛症（allodynia）」という用語は、通常は疼痛ではない刺激から続く中枢性疼痛感作として理解される。多くの場合、これらの刺激は反復的である。

幾つかの実施形態において、疼痛は神経因性疼痛であり得る。

幾つかの実施形態において、組合せは、抗炎症、鎮痛、鎮痒、抗真菌又は抗細菌剤の特性を含むリストから選択される少なくとも1つの特性を有し得る。

別の実施形態において、本発明は、疼痛、水疱、神経変性障害又は心的外傷後ストレス症候群を含むリストから選択される障害の治療に使用される本明細書に規定される組合せを提供し、上記使用は、上記障害の治療におけるオピオイド消費／依存の低減を含む。

本発明の組合せは、例えばオピオイド物質を含有する医薬の適切な代替手段を提供する。これらのオピオイド物質はかなりの中毒リスクを伴い、致命的な過剰摂取をもたらす可能性があることが示されているため、本発明の組合せは、より具体的にはこの治療分野で、長期的なニーズを満たす代替手段を提供する。本発明の組合せは、特に長期治療が必要な場合に、薬物中毒（例えば、オピオイド中毒）のリスクを軽減する。モルヒネ、オキシコドン、又は他の強力な鎮痛薬等の薬物使用期間が長いほど、中毒のリスクが高くなる。また、これらの鎮痛薬を長く使用するほど、実質的な慣れ量のために用量が高くなる。これは致命的な過剰摂取のリスクに寄与する可能性がある。したがって、本発明の組合せの使用は、従来の薬物（例えば、オピオイド）の使用と比較して薬物中毒のリスクを低減するというプラスの効果を有する適切な代替手段を提供する。

最後に、THCとCBDの組合せで示される抗痛覚過敏効果は、モルヒネ、オキシコドン、及びメタドン等のオピオイドの長期使用に関連するオピオイド誘発痛覚過敏の貴重な治療法を提供する可能性がある。

別の実施形態において、本明細書に規定される使用のための組合せは、上記障害の治療における使用に適した1つ以上の追加の薬学的活性剤を含み得る。

幾つかの実施形態において、追加の薬学的活性剤は、身体性（bodily）カンナビノイド受容体（例えば、カンナビノイド受容体1型（CB₁）、カンナビノイド受容体2型（CB₂））及び他のカンナビノイド受容体のリガンドとして作用し得る。

幾つかの実施形態において、組合せの取り込みは、肺経路を介して起こり得る。

他の実施形態において、追加の薬学的活性剤は、疼痛及び炎症等の二次症状の軽減に寄与する薬物クラスであり得る。

以下の開示は、例示的な実施形態である。本明細書に開示される装置、技術、及び方法が、本開示の実施において良好に機能する代表的な実施形態を明らかにすることは、当業者によって理解される。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、なおも本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく類似する又は同様の結果を得ることができることを理解すべきである。

実施例1：乾燥粉末吸入器で使用される肺製剤
この実施例では、薬物ナノ粒子を製造するために、製剤をエレクトロスプレーで処理する。

表1：乾燥粉末吸入器で使用される1%重量／重量Δ⁹-THC（10 mg/mL）肺製剤の組成。

製剤を、可変高電圧0 kV～30 kV電源を備えたBioinicia S.L.（スペイン国バレンシア）のFluidnatek（商標）LE10ラボラインを使用してエレクトロスプレーによって加工した。製剤を5 mLシリンジに供給し、各溶液をステンレス鋼のニードルインジェクターを通してポンプで送った。試料を、接地された金属平板上で収集した。印加電圧、流量、及びチップからコレクターまでの距離を、テイラーコーン形成の目視観察とコレクターへの液滴堆積がないことに基づいて最適化した。タンパク質含有量80%のホエイタンパク質濃縮物（WPC）、多糖のマルトデキストリン、植物性タンパク質のゼイン、又はプラスチック由来ポリマーのポリビニルピロリドン（PVP）等の異なる起源の異なるバイオポリマーを、電位マトリックスとして評価した。以前の著者らによるその噴霧性を改善するため、界面活性剤を、ポリマー重量に対して6重量%の濃度で全ての溶液に添加した。

実施例2：ソフトミスト吸入装置で使用される肺製剤
ソフトミスト吸入装置からのこの製剤の各単回用量（「パフ」とも称される場合がある）（15マイクロリットルの容量）は、それを必要とする対象に150 μgの有効用量を送達し得る。

表2：ソフトミスト吸入装置で使用される1%重量／重量Δ⁹-THC（10 mg/mL）肺製剤の組成。

実施例3：肺送達用の吸入粒子のためのCBDの噴霧乾燥
機器のセットアップ
噴霧乾燥を、小型サイクロンを備えた噴霧乾燥機（ProCepT噴霧乾燥機）を用いて行った。0.4 mmのオリフィスを備えた二流体ノズルを使用して、液体供給物を霧化した。所望の範囲（例えば、1 μm～5 μm）に近い粒子サイズを得るために、ノズルの空気速度を適合させた。次のパラメーターは、噴霧乾燥中に使用することができる例である：入口気流（0.30 m³/分）、サイクロンガス（100 L/分）、入口温度（120℃）、及び噴霧速度（4 g/分）。

液体供給物の調製
エタノール等の溶媒中のCBD溶液を、水中の別の賦形剤（例えば、マンニトール、マルトデキストリン、トレハロース、ラクトース、（2-ヒドロキシプロピル）-ベータ-シクロデキストリン（HPBCD）、ランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン）と混合することにより、液体供給物を調製した。レシチン等の界面活性剤を懸濁液に添加すると、48時間の保存後に沈降が少なく、より安定した系をもたらす。

エタノール／水の比は1/2（体積／体積）であったが、溶媒比を1/2から1.5/1（体積／体積）又は1/1（体積／体積）の水／エタノールに変更すると、より安定した（すなわち、相分離なし、沈殿なし）1/12（重量／重量）CBD/賦形剤を含む製剤用の液体供給物をもたらすことができる。

様々な製剤賦形剤の評定
CBD/賦形剤の比を1/12（重量／重量）で一定に保つと、シクロデキストリンを賦形剤として含む懸濁液を噴霧乾燥した後、ラクトース、マンニトール、マルトデキストリン及びトレハロース等の他の賦形剤（51%以下）を含むものと比べて、高い収率が得られた（すなわち、賦形剤HPBCD及びランダムメチル-BCDについてそれぞれ62%及び76%）（表3）。

マルトデキストリン、トレハロース、又はラクトースの場合、CBDと賦形剤との合計重量の10%（重量／重量）に相当する表面活性アミノ酸（すなわちロイシン）の添加により、収率が大幅に増加した（表3）。ラクトース、HPBCD、及びRMBCDの場合、CBDと他の賦形剤とを合わせた重量の5%（重量／重量）に相当するロイシンを添加した後、同じ収率の増加が観察された（表3）。特に、5%又は10%（重量／重量）のロイシンを含む製剤は、0%のロイシンを含む製剤（収率47%）と比較して、収率をそれぞれ73%及び74%に増加させた。収率に対するロイシンのプラスの効果は、シクロデキストリンベースの製剤の収率を必ずしも更に高めるわけではない（表3）。ロイシンは、典型的には噴霧乾燥機での乾燥段階の間に液滴の表面に移動し、粒子の凝集性を低下させる外側クラストでのロイシン濃度の増加をもたらす。ロイシンは、吸入粉末の流動性を高める能力を有する。

表3：収率、平均粒子サイズ及びサイズ分率（0 μm～5 μm）。

走査型電子顕微鏡検査
走査型電子顕微鏡（SEM）写真は、賦形剤としてトレハロース及びラクトースを含む粉末から球状粒子を得ることができることを示す（データは示していない）。ロイシンを製剤に添加すると、ロイシンを含まない滑らかな粒子と比較して、より粗い表面を有する粒子が得られたため、乾燥段階の間にロイシンが外側のクラストに移動したことがSEM写真によって確認された（データは示していない）。

HPBCDとランダムメチル-BCDを賦形剤として使用した場合、これらの大きな分子（すなわち、シクロデキストリン）の拡散速度がより小さいため、より多くのしわのある粒子（より良好な吸入特性を提供する）が得られた（SEM写真は示していない）。ロイシンを含む粒子と含まない粒子との表面は類似しており、ロイシンが液滴の外側に移動しなかったことが確認された。この観察は、ロイシンがシクロデキストリン内に捕捉されるという、以前になされた仮定を支持した。得られた粒子の一部は乾燥プロセス中に壊れたように見え、壊れたシェルがSEM写真で見られた。

変調示差走査熱量測定
純粋なCBD及び選択したSD試料を変調示差走査熱量測定（mDSC）により分析し、噴霧乾燥粉末中のCBDの固体状態を評価した。例えば、賦形剤としてラクトース又はランダムメチル-BCDを含む（すなわちロイシンなし）製剤のmDSCグラフ（図1B）には、CBDの融解ピーク（すなわち67℃、図1A）は存在しなかった。

RMBCDを賦形剤として使用するプロセスの最適化
ランダムメチルベータ-シクロデキストリン（RMBCD）を含み、ロイシンを含まない製剤は、評定された全ての製剤の中で最高の収率（すなわち76%）を与える可能性があるが、粉体中に生成物の吸入特性に影響を与える可能性のある壊れた粒子を一定量含む可能性がある。

さらに、5%（重量／重量）のRMBCD賦形剤、及び120℃の入口温度を用いる2/1（体積／体積）の水／エタノール比の製剤は76%の収率を有したが、調製は、調製からわずか5分後に沈降／相分離をもたらし、したがってこれは安定性の低い液体供給物である（表5）。

水／エタノールの溶媒比を2/1から1/1（体積／体積）に変更すると、澄んだままの1/12（重量／重量）CBD/RMBCDの製剤用の、より安定した（すなわち、相分離なし、沈殿なし）液体供給物をもたらすことができる。しかしながら、エタノールの増加は、壊れた粒子の存在量が高くなる可能性があるため（表5、試料2）、溶媒比は、なおも安定した溶液を維持しながら壊れた粒子を回避するために様々な溶媒比を持つことができる（例えば、1.5/1（体積／体積）水／エタノール）。

固形分を下げると、クラスト形成が遅くなる可能性があり、粒子の破壊が回避される可能性がある。固形分は5%（重量／重量）から2.5%（重量／重量）に低下する可能性があるが、必ずしも収率が向上するわけではない（表5、試料3）。

入口温度を下げると（例えば、120℃から100℃）、噴霧乾燥粉末中の壊れた粒子の量が少なくなる場合がある（高収率（71%）及び高い液体供給物安定性によって例示される（表5、試料4））。

表5：賦形剤としてRMBCDを含むCBD製剤の収率及び液体供給物の安定性。

結論
要約すると、CBD溶液、エタノール、水、及び賦形剤溶液（例えば、マンニトール、マルトデキストリン、トレハロース、ラクトース、（2-ヒドロキシプロピル）-ベータ-シクロデキストリン（HPBCD）、ランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン（RMBCD））を含む液体供給物は、吸入用途のための噴霧乾燥製剤を調製するのに適している可能性がある。

特に、1/12（重量／重量）のCBD／ラクトース比でラクトース及び5%（重量／重量）ロイシン（表面活性化合物）を含む製剤、並びに1/12（重量／重量）のCBD/RMBCD比でRMBCDを含み、ロイシンを含まない製剤は、噴霧乾燥プロセス終了時に高い収率及び安定性を示す。より具体的には、ランダムメチル-BCDを含む製剤は、ラクトースを含む懸濁液と比較して優れた安定性を有する可能性があり、高収率のためにロイシンを必要としない。

実施例4：肺送達用の吸入粒子のためのTHC又はCBD/THCの噴霧乾燥
機器のセットアップ
噴霧乾燥を、小型サイクロンを備えた噴霧乾燥機（ProCepT噴霧乾燥機）を用いて行う。0.4 mmのオリフィスを備えた二流体ノズルを使用して、液体供給物を霧化した。所望の範囲（例えば、1 μm～5 μm）に近い粒子サイズを得るために、ノズルの空気速度を適合させた。次のパラメーターは、噴霧乾燥中に使用することができる例である：入口気流（0.30 m³/分）、サイクロンガス（100 L/分）、入口温度（100℃又は120℃）、及び噴霧速度（4 g/分）。

液体供給物の調製
液体供給物を、エタノール中のTHC又はCBD/THC溶液を、水中のラクトース又はランダムメチル-ベータ-シクロデキストリン（RMBCD）（THC又はCBD/THC-1/12（重量／重量）の賦形剤比）等の別の賦形剤と混合することによって調製した。

賦形剤としてラクトースを含むTHC製剤
1/12（重量／重量）のTHC/ラクトース比、1/2（体積／体積）のエタノール／水比、及び入口温度120℃で、ロイシンを含まないTHC及びラクトースを含む製剤（表6）は、ラクトースを含み、0%ロイシンのCBD製剤（47%）と比較して、非常に低い収率（すなわち5%）につながる可能性がある。5%ロイシンの添加は、ラクトース及び5%ロイシンを含むCBD製剤と同じく、THC製剤の収率を76%まで増加させ得る（実施例3及び表6を参照されたい；すなわち73%）。同様の粒子サイズも得られ得る。

活性化合物が5%ロイシンと共に1/1（重量／重量）比でCBD及びTHCを含む製剤は、同様の収率（74%）及び粒子サイズを有し得る（表6）。ロイシンを含む3つの粉末の走査型電子顕微鏡分析により、同一の形態が確認され得る（データは示していない）。

表6：ラクトースを含むCBD製剤とTHC製剤との比較。

賦形剤としてRMBCDを含むTHC製剤
1/12（重量／重量）のTHC/RMBCD比、1/1（体積／体積）のエタノール／水比、及び入口温度120℃で、ロイシンを含まないTHC及びRMBCDを含む製剤（表6）は、混合せずに24時間にわたって安定したままであり、この製剤が確実に噴霧乾燥に適していることを示す。

しかしながら、RMBCDを含むCBD製剤（71%）と比較して、この製剤はわずかに低い収率（すなわち65%）をもたらし、これはおそらく、製品の平均粒子サイズがわずかに小さいためである（すなわち、2.55 μmではなく1.99 μm）（表7）。

活性化合物が1/1（重量／重量）比でCBD及びTHCを含む製剤は、CBD又はTHCのみを含む同様の製剤と比較して、同様の収率（64%）及び粒子サイズを有し得る（表7）。3つの粉末の走査型電子顕微鏡分析は、同一の形態を確認し得るが、THCを含む粉末は、CBDを含む製剤と比較して凝集性が高い可能性があり、これはより大きな凝集体の形成によって例示される（データは示していない）。

表7：RMBCDを含むCBD製剤及びTHC製剤の比較。

結論
ラクトースとロイシン、活性化合物CBD、THC、又はCBD/THCの組合せとを含む製剤は、全ての粉末で同様の収率及び許容され得る流動性が得られる可能性があるため、製剤の様々なパラメーターに影響を与えない可能性がある。

RMBCD、活性化合物THC、又はCBD／THCの組合せを含む製剤は、活性化合物がCBDであるRMBCDを含む製剤と比較して、収率がわずかに低く、凝集性／粘着性が高い可能性がある。

要約
吸入用途向けのCBD、THC又はCBD/THCベースの製剤を取得するには、ラクトース（吸入承認担体）は、製剤に5%のロイシンを添加することで高収率（すなわち約73%）が得られることから、最も関心の高い賦形剤となり得る。或いは、ロイシンを添加しなくても、賦形剤としてランダム-メチル-BCD（すなわち、シクロデキストリン）を用いると、有望な結果が得られた。

図1A
Rev Heat Flow （W/g）可逆熱流（W/g）
Temperature （℃）温度（℃）

図1B
Rev Heat Flow （W/g）可逆熱流（W/g）
Temperature （℃）温度（℃）
Upper two lines 上の2本線
Lower two lines 下の2本線
Lactose ラクトース
Lactose + leucine ラクトース＋ロイシン
Ran Methyl-BCD ランダムメチル-BCD
Ran Methyl-BCD + leucine ランダムメチル-BCD+ロイシン

Claims

疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、前記組合せが、糖である少なくとも1つの賦形剤を含む肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とする、組合せ。
前記肺送達用の製剤が、液体製剤、懸濁液、粉末又はエアロゾルを含むリストから選択される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記賦形剤の濃度が約5%～10%（重量／重量）である、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記賦形剤が、約1/1～約1/20（重量／重量）又は約1/12（重量／重量）のCBD/賦形剤、THC/賦形剤又はCBD-THC/賦形剤の比を有する、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記製剤が粉末製剤である、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記粉末製剤が、約0.1 μm～約100 μm、又は約0.1 μm～約10 μm、又は約0.1 μm～約5 μmの平均粒径を有する粒子を含む、請求項5に記載の使用のための組合せ。
前記粉末製剤が、エレクトロスプレーで製造された粒子を含む、請求項5に記載の使用のための組合せ。
前記エアロゾルが噴射剤を含まないエアロゾルである、請求項2に記載の使用のための組合せ。
前記製剤が吸入による投与用に製剤化されている、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
前記製剤が吸入装置を用いて対象に投与される、請求項1～9のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
前記疼痛が、頭痛、片頭痛、生理的疼痛、又は身体的不調を含むリストから選択される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記水疱が、熱傷若しくは他の関連する外傷、又は皮膚アレルギー、種々の形態の湿疹、水疱性類天疱瘡、水疱性膿痂疹、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、表皮水疱症、落葉状天疱瘡若しくは中毒性表皮壊死症を含むリストから選択される障害によって引き起こされる、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記神経変性障害が、アルツハイマー病（AD）及び他の認知症、パーキンソン病（PD）及びPD関連障害、本態性振戦、多系統萎縮症、ハンチントン病、又は運動ニューロン疾患（MND）を含むリストから選択される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
前記使用が、前記障害によって引き起こされる二次症状の緩和を含む、請求項1～13のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
前記二次症状が、二次性疼痛、かゆみ、二次性膿痂疹、腫脹、炎症又は細菌感染を含むリストから選択される、請求項14に記載の使用のための組合せ。
疼痛、神経変性障害、心的外傷後ストレス症候群、又は水疱を含むリストから選択される障害の治療に使用されるテトラヒドロカンナビノール（THC）及びカンナビジオール（CBD）を含む組合せであって、前記組合せが、肺送達用の製剤に製剤化されることを特徴とし、前記使用が、前記障害の少なくとも1つの治療におけるオピオイド消費／依存の減少を含む、組合せ。
前記障害の治療における使用に適した1つ以上の追加の薬学的活性剤を更に含む、請求項1～16のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。